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Index concours Pharmacologie

Question n° N281
Concours 1993

Analgésiques
Zone Nord : aucun QCM ; aucun
CCQCM ;
aucun dossier
Zone Sud : aucun QCM ; aucun
CCQCM ;
aucun dossier

non morphiniques
Concours 1994
Zone Nord : aucun QCM ; aucun
CCQCM ;
aucun dossier
Zone Sud : 1 QCM ; aucun CCQCM ;
aucun dossier
Concours 1995
Zone Nord : aucun QCM ; aucun
Principes et règles d’utilisation
CCQCM ;
aucun dossier Pr Bernard BANNWARTH
Zone Sud : aucun QCM ; aucun Service de rhumatologie, laboratoire de thérapeutique, hôpital Pellegrin, université de
CCQCM ; Bordeaux II,
aucun dossier 33076 Bordeaux Cedex

Les analgésiques non morphiniques forment une classe hétérogène de médica-


Points Forts ments symptomatiques induisant une sédation des douleurs (antalgie) sans mettre
à comprendre en jeu les récepteurs opioïdes. Ils se caractérisent par leur activité quasi élective
● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●
dans les douleurs par excès de nociception et leur absence d’effet toxicomano-
• Les analgésiques non gène.
morphiniques sont
des médicaments
symptomatiques caractérisés Principes d’utilisation
par leur activité quasi élective
dans les douleurs par excès Présentation des produits
de nociception.
• Leur hétérogénéité conduit Le polymorphisme des antalgiques non morphiniques conduit à leur scission en
à les scinder en 3 groupes selon trois groupes identifiés par leurs propriétés pharmacodynamiques aux posolo-
leurs propriétés gies usuelles.
pharmacodynamiques :
antalgiques purs, antalgiques 1. Antalgiques purs
antipyrétiques, anti- • Les fénines, dont seule subsiste la floctafénine (Idarac) depuis les retraits suc-
inflammatoires non stéroïdiens cessifs, pour mauvaise tolérance, de l’antrafénine (Stakane) et de la glafénine
(AINS). (Glifanan).
• Ils forment le premier niveau • Le néfopam (Acupan), que la structure apparente à un antihistaminique H1, la
de la stratégie par paliers diphénhydramine (Nautamine), expliquant ses effets latéraux anticholinergiques.
préconisée par l’organisation
mondiale de la santé (OMS) 2. Antalgiques antipyrétiques
dans le traitement des douleurs • Les dérivés du para-aminophénol sont représentés par la phénacétine et son
chroniques cancéreuses. métabolite actif, le paracétamol (acetaminophen aux États-Unis).
Ils s’adressent plus La phénacétine, encore disponible dans deux spécialités (Hémagène Tailleur,
généralement aux algies Polypirine) en association avec d’autres principes actifs, tend à disparaître de
communes, aiguës notre pharmacopée. On lui reproche son action méthémoglobinisante et en cas
ou chroniques, de faible d’usage abusif, favorisé par son effet euphorisant, sa toxicité rénale. Elle n’a
ou moyenne intensité. cependant pas l’apanage des néphrites interstitielles chroniques dites « néphro-
pathies aux analgésiques » de sorte qu’il faut décourager l’emploi immodéré des
antalgiques non morphiniques.
Le paracétamol est, à l’inverse, l’antalgique le plus consommé dans le monde,
présent en France dans une soixantaine de spécialités, dont il est parfois l’unique
principe actif (Dafalgan, Doliprane…). Il existe une préparation parentérale, le
propacétamol (Pro-Dafalgan), dont 1 g libère 500 mg de paracétamol dans l’or-
ganisme.
• Les dérivés de la pyrazolone comprennent la phénazone ou antipyrine consti-
tuant de quelques rares spécialités pluricomposées (Migralgine…), et ses déri-
vés, la propyphénazone (contenue dans la Polypirine) et surtout le métamizole,
encore appelé noramidopyrine (dénomination commune française) ou dipyrone.
Seul ce dernier est d’un emploi courant, soit isolément (Novalgine), soit en asso-
ciation avec de la caféine (Optalidon), des antispasmodiques (Avafortan) ou
d’autres analgésiques comme le paracétamol et la codéine (Salgydal).

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ANALGÉSIQUES NON MORPHINIQUES

TABLEAU I
Principaux analgésiques non morphiniques (formes adulte),
à l’exclusion des AINS

Dose maximale

DCI Spécialités Liste Présentation unitaire quotidienne Espacement


(exemples) (exemples) minimal
des doses

Floctafénine Idarac II comprimé sécable 200 mg 400 mg 800 m

Néfopam Acupan I ampoule 20 mg (IM, IV) IM : 40 mg 120 mg 6h


IV : 20 mg 120 mg 4h

Paracétamol Dafalgan néant gélule 500 mg 1g 3g 4h


suppositoire 600 mg 3g 4h
Doliprane néant comprimé sécable ou effervescent
ou sachet 500 mg 1g 3g 4h
suppositoire 1 g 3g 4h
Propacétamol Pro-Dafalgan néant préparation 1 et 2 g pour IM ou IV 2g 8g 4h
Métamizole Novalgine I comprimé sécable 500 mg 3g
sodique Avafortan* I comprimé 210 mg 1,26 g
suppositoire 500 mg 1,5 g
ampoule 1,2 g (IM, IV) 1,2 g 4, 8 g
Optalidon** I comprimé 202 mg 1,212 g
suppositoire 606 mg 1,212 g
* Association à un antispasmodique (camylofine).
** Ou à la caféine.

3. Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)


Leur chef de file est l’aspirine. L’expression de leur activité antalgique requiert
une posologie moindre que celle de leur action antiphlogistique (diminution de
l’œdème). Il s’ensuit que certains AINS sont proposés à des doses unitaires
réduites comme analgésiques et (ou) antipyrétiques. C’est le cas de salicylés
(Aspégic 250, Dolobis), du fénoprofène (Nalgésic), de l’ibuprofène (Nurofen),
du kétoprofène (Toprec)… Ces spécialités partagent néanmoins les effets indé-
Mode d’action sirables, les contre-indications et interactions médicamenteuses potentielles de
leur famille (voir « Les anti-inflammatoires non stéroïdiens »). Leur posologie
• Le néfopam inhibe le recaptage des mono- quotidienne étant restreinte, elles permettent de limiter la fréquence des com-
amines (dopamine, noradrénaline, séroto- plications dose-dépendantes des AINS (hémorragies digestives et insuffisance
nine) dans le système nerveux central. Il rénale hémodynamique notamment).
s’oppose ainsi à la transmission des influx
nociceptifs vers les structures supramédul-
laires.
Effet thérapeutique
• Les autres médicaments de cette classe Les antalgiques non morphiniques s’adressent classiquement aux douleurs aiguës
doivent leur action antalgique à un impact ou chroniques de faible et moyenne intensité, comme les céphalées, les dysmé-
périphérique, au sein du foyer algogène, et norrhées, les douleurs d’origine dentaire, musculaire, ostéo-articulaire ou ten-
central. Il consisterait en l’inhibition de la
synthèse des prostaglandines (PG) – qui dino-ligamentaire. Mais les coliques hépatiques et néphrétiques répondent éga-
sensibilisent les nocicepteurs à leurs média- lement au métamizole et aux AINS. Enfin, ces médicaments forment le premier
teurs (histamine, bradykinine, séroto- échelon de la stratégie par paliers préconisée par l’OMS dans le traitement des
nine…) et facilitent le cheminement du douleurs chroniques cancéreuses, les opioïdes faibles (codéine, dextropropoxy-
message douloureux dans la moelle. Mais
seuls les AINS dépriment substantiellement
phène) et forts (morphine) constituant les deuxième et troisième niveaux, res-
la formation des PG dans d’autres sites, pectivement.
d’où leurs risques propres, digestifs surtout. On considère généralement le métamizole comme la molécule la plus efficace
du groupe cependant que l’aspirine et le paracétamol sont équipotents, ayant,
pour une même dose, une activité similaire. D’autres équivalences analgésiques

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Pharmacologie

ont été proposées sur la base d’essais cliniques comparatifs. Ainsi, 200 mg de
floctafénine et 600 mg d’aspirine ne se différencient guère dans les algies post-
opératoires. Ces données sont purement indicatives. Outre que l’absence de dif-
férence significative entre deux médicaments n’est pas synonyme d’identité, la
susceptibilité individuelle et la nature du processus algogène influent sur l’effet
thérapeutique d’un analgésique.

Caractéristiques propres des principaux médicaments


Principaux
1. Floctafénine
effets indésirables
des antalgiques • Pharmacocinétique : la floctafénine est bien résorbée par le tractus digestif.
Elle est rapidement hydrolysée en acide floctafénique, principale forme circu-
– Floctafénine : allergie (urticaire, œdème lante active. Elle est métabolisée dans le foie et excrétée par la bile (60 %) et les
de Quincke, choc).
urines (40 %). Sa demi-vie d’élimination plasmatique est de 2 h environ et sa
– Néfopam : effets atropiniques.
durée d’action de l’ordre de 6 h.
– Paracétamol : hépatoto xicité (doses
suprathérapeutiques). • Les effets indésirables sont dominés par les manifestations allergiques : urti-
– Métamizole : agranulocytose aiguë et caire, œdème de Quincke, bronchospasme, accidents anaphylactiques pouvant
autres accidents allergiques (chocs après aller jusqu’au choc. Les exceptionnelles insuffisances rénales aiguës relèveraient
injection parentérale). du même mécanisme. Aussi faut-il bannir les prises épisodiques itératives, fac-
teur de sensibilisation.
• Contre-indications : une intolérance antérieure, même mineure (dysesthésies
des extrémités, flush, malaise, picotement laryngé) à l’une des fénines contre-
indique définitivement l’emploi de la floctafénine. Le risque de choc justifie son
interdiction chez les patients atteints d’une cardiopathie ischémique, d’une insuf-
fisance cardiaque sévère, ou traités par des β-bloquants. Son emploi n’est pas
souhaitable pendant la grossesse et il est déconseillé pendant l’allaitement. En
revanche, la floctafénine n’est pas ulcérogène et n’interfère pas avec les anti-
coagulants.
2. Néfopam
• Pharmacocinétique :le néfopam s’administre par voie parentérale. Il est excrété
par les reins après catabolisme hépatique, avec une demi-vie plasmatique de
4 à 6 h. Son effet antalgique persiste pendant 3 à 5 h en moyenne.
• Les effets indésirables découlent surtout des propriétés parasympatholytiques
du néfopam : sécheresse buccale, tachycardie, rétention d’urines, vertiges, irri-
tabilité. Ces effets, dose-dépendants, tendent à s’atténuer avec le temps alors
qu’ils sont majorés par l’association à des anticholinergiques (atropiniques, anti-
dépresseurs imipraminiques, antihistaminiques H1, neuroleptiques phénothia-
ziniques…), voire à des sympathomimétiques. Le néfopam expose par ailleurs
à des nausées ou des vomissements, des sueurs, de la somnolence. Pour limiter
ces incidents, il est recommandé de pratiquer l’injection intraveineuse très len-
tement (O 5 minutes) sur un patient en décubitus.
• Contre-indications : un terrain comitial, une dysurie urétroprostatique, un risque
de glaucome par fermeture de l’angle et une insuffisance coronarienne consti-
tuent, avec l’enfant de moins de 15 ans, les principales contre-indications du
néfopam. La prudence s’impose chez l’insuffisant hépatique ou rénal. Faute de
données suffisantes, on évite ce produit chez la femme enceinte ou allaitante.
3. Paracétamol
• Pharmacocinétique : bien résorbé quelle que soit la voie d’administration, le
paracétamol a une durée d’action de 4 h environ. Aux doses thérapeutiques
(O 3 g/j chez l’adulte et 60 mg/kg/j chez l’enfant), il est surtout conjugué dans
le foie avant d’être éliminé par les reins. Au-delà, une voie oxydative est davan-
Intérêt du paracétamol tage sollicitée : elle aboutit à la formation d’un métabolite réactif, cytotoxique,
– Antalgique non morphinique le plus sûr. neutralisé par le glutathion. Mais ce système de détoxication ne peut faire face
à une ingestion massive de paracétamol de sorte que des doses habituellement
– Administration autorisée en cas d’ulcère
gastroduodénal, de trouble de l’hémostase
supérieures à 10 g chez l’adulte et 150 mg/kg chez l’enfant provoquent une
(dont traitement anticoagulant), de grossesse nécrose hépatocytaire (tableau II). La demi-vie d’élimination de l’antalgique est
et d’allaitement. dose dépendante : de 2-3 h aux posologies usuelles, elle atteint 7 h dans les intoxi-
cations aiguës sévères. Elle est par contre peu influencée par le grand âge, l’exis-

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ANALGÉSIQUES NON MORPHINIQUES

TABLEAU II
Métabolisme hépatique
et élimination du paracétamol
(p 5 %)
PARACÉTAMOL

Glycuroconjugaison et
Dose thérapeutique sulfoconjugaison
(85 %)

Hydroxylation Dérivés conjugués urines


(< 10 %)

(> 10 %)

Métabolite réactif
Surdosage
neutralisation par le saturation des
glutathion endogène enzymes de conjugaison

urines

Glutathion endogène
–V <=N-acétylcystéine
Intoxication massive insuffisant
Nécrose
hépatocytaire

tence d’une cirrhose ou d’une insuffisance rénale. Mais, en raison d’une poten-
tielle accumulation des métabolites conjugués, il y a lieu d’espacer les prises
d’au moins 8 h quand la clairance de la créatinine est inférieure à 10 mL/min.
• Effets indésirables et toxicité : l’intoxication aiguë expose à l’hépatite fulmi-
nante avec encéphalopathie, voire atteinte rénale. La N-acétylcystéine (Fluimu-
cil), qui pallie le manque de glutathion endogène, prévient cette complication si
elle est administrée au cours des 8 voire des 10 premières heures. Passé ce délai,
elle en diminue la sévérité jusque vers la 36e heure, mais son efficacité s’estompe
avec le temps. Ce type d’intoxication est bien plus fréquent dans les pays anglo-
saxons qu’en France où la limitation des conditionnements pour adultes à 8 g et
la mise à disposition de formulations effervescentes assurent une prophylaxie
certaine.
Aux doses thérapeutiques, le paracétamol est parfois responsables d’accidents
allergiques cutanés (érythème, urticaire) ou hématologiques (thrombopénie).
Quelques observations d’hépatites ont été rapportées chez des alcooliques chro-
niques – mais qui souvent dépassaient la posologie de 3 g/j. Par ailleurs, le para-
cétamol n’est pas ulcérogène, ni tératogène. Il n’interfère pas avec l’hémostase ni
avec les anticoagulants. Enfin, le risque d’intolérance croisée avec l’aspirine est
faible. Finalement, le paracétamol reste l’antalgique non morphinique le plus sûr.
• Contre-indications : l’emploi de paracétamol n’est interdit que dans deux cir-
constances : l'insuffisance hépatique et des antécédents d’hypersensibilité au pro-
duit. Il est, à l’inverse, autorisé pendant la grossesse et l’allaitement.
Les formes effervescentes comme celles de Doliprane 500 mg ou d’Efferalgan
500 mg apportent environ 400 mg de sodium par comprimé, à prendre en compte
dans la ration journalière des patients astreints à un régime hyposodé.

4. Métamizole
• Pharmacocinétique : le métamizole sodique s’administre par voie orale, rec-
tale ou parentérale, intramusculaire ou intraveineuse. Après prise orale, il est
hydrolysé dans l’intestin en un dérivé actif (4-méthylamino-antipyrine) qui est
rapidement absorbé. Il se comporte donc comme un pro-médicament. Le méta-

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Pharmacologie

bolisme se poursuit dans le foie et l’excrétion est surtout rénale. La durée d’ac-
tion du métamizole sodique est d’environ 6 heures.
• Les effets indésirables sont des accidents immuno-allergiques, dont certains
mettent en jeu le pronostic vital. C’est le cas de l’agranulocytose aiguë, excep-
tionnelle (1 par million de patients traités pendant 1 semaine), mais imprévi-
sible, susceptible de survenir à n’importe quel moment et sans relation avec la
dose. On a également rapporté des réactions cutanéo-muqueuses (érythème, urti-
caire, œdème de Quincke ou, bien plus rarement, syndromes de Stevens John-
son et de Lyell) et bronchospastiques. Ces dernières se voient surtout chez des
sujets intolérants à l’aspirine ou sur des terrains atopiques, à l’instar des chocs
anaphylactiques après administration parentérale de métamizole. Les sulfites
présents dans certaines préparations, comme les ampoules de Viscéralgine Forte,
pourraient également déclencher ou aggraver des manifestations anaphylactiques.
La chute tensionnelle, voire le collapsus, liés à la voie intraveineuse sont évités
par l’injection lente, en plus de 3 minutes. Enfin, un déficit érythrocytaire en
glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD) prédispose à l’anémie hémoly-
tique et des exacerbations de porphyries hépatiques ont été signalées.
• Les contre-indications sont une allergie aux dérivés de la pyrazolone, une into-
lérance à l’aspirine et aux autres AINS, des antécédents d’agranulocytose quelle
qu’en soit l’étiologie, un déficit en G6PD ou une porphyrie hépatique.
On renonce à l’associer à tout autre produit réputé myélotoxique et on récuse
l’emploi des formes parentérales en cas de terrain allergique.
Cet antalgique est déconseillé pendant l’allaitement et, bien qu’a priori non téra-
togène, on le prescrit avec parcimonie pendant la grossesse, en limitant sa durée
d’utilisation.

Règles d’utilisation
Choix de l’antalgique
Il prend en compte les caractéristiques de la douleur, du médicament et le ter-
rain du patient.

1. Douleur
Pratiquement inopérants dans les douleurs psychogènes et neurogènes, par
désafférentation notamment, les antalgiques non morphiniques ont pour champ
d’activité les douleurs par excès de nociception – qui sont les plus communes.
Leur mécanisme étiopathogénique intervient dans la sélection du produit. Ainsi
le paracétamol peut suffire dans l’arthrose où son efficacité soutient la com-
paraison avec celle des AINS. Ceux-ci lui sont en revanche bien supérieurs
dans les arthrites aiguës microcristallines ou les rhumatismes inflammatoires
chroniques.

2. Médicament
Le rapport bénéfice/risque de chaque molécule est un critère de choix essentiel.
L’utilisation de métamizole se conçoit seulement « lorsque son activité lui confère
un avantage réel face à d’autres antalgiques ». En d’autres termes, c’est plutôt
un médicament de seconde intention, au contraire du paracétamol. Le risque de
sensibilisation lié aux prises réitérées proscrit la floctafénine dans les douleurs
récurrentes (céphalées, dysménorrhées…).

3. Patient
Les antécédents du patient, les affections concomitantes et leur thérapeutique
spécifique peuvent constituer autant de contre-indications à l’une ou l’autre sub-
stance. L’efficacité d’un antalgique sur un symptôme donné varie en outre selon
les sujets, qui parfois apparaissent comme de véritables « non répondeurs » à une
molécule. Cette notion incite à changer de produit quand un soulagement n’est
pas rapidement obtenu.

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ANALGÉSIQUES NON MORPHINIQUES

Modalités d’administration

1. Voie d’administration
La préférence va à la voie orale. La prise du médicament pendant un repas retarde
son absorption (et son action) sans généralement affecter sa biodisponibilité. Les
suppositoires, dont la résorption est plus lente, sont utiles dans les tableaux dou-
loureux associés à des troubles digestifs. Enfin, les formes parentérales ont leur
intérêt dans les douleurs aiguës, sévères, en particulier quand la voie orale est
prohibée (douleurs postopératoires, vomissements…).

2. Rythme d’administration
Il dépend du caractère aigu ou chronique de la douleur. Dans la première hypo-
thèse, on privilégie l’administration « à la demande » ; c’est donc l’évolution
du tableau qui dicte le rythme des prises. Dans le second cas, il faut chercher
à empêcher la résurgence de la douleur et adapter le rythme d’administration
à ce but.
Par ailleurs, pour prévenir tout surdosage, on respectera, si nécessaire, un délai
Association minimal entre 2 doses (tableau I).
d’antalgiques
– Buts : augmenter l’activité antalgique ou Association d’antalgiques
restreindre les effets indésirables (dose-
dépendants). L’association d’antalgiques se conçoit dans le but de réduire la posologie de
– Principe : addition de molécule aux sites et principes actifs dont les effets indésirables sont dose-dépendants (AINS, opia-
(ou) mode d’action distincts. cés) et de combattre plus efficacement la douleur, soit d’emblée dans les algies
– Exemples : intenses, soit en deuxième intention si le résultat d’une monothérapie est jugé
paracétamol et AINS,
AINS ou paracétamol et opiacé. insuffisant.
Pour en tirer le meilleur parti, l’association doit intéresser des molécules aux
modes et (ou) sites d’action distincts, tels qu’un AINS et du paracétamol, ou un
analgésique non morphinique et un opioïde. Enfin, il convient d’administrer
Points Forts chaque principe actif selon sa cinétique propre. Ces règles autorisent la réunion
à retenir de paracétamol et de codéine sous une même formulation galénique. Il est en
● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● revanche des spécialités qui renferment des substances aux demi-vies et durées
d’action disparates (paracétamol et dextropropoxyphène, par exemple). D’autres
• Le choix de l’antalgique doit spécialités antalgiques pluricomposées contiennent des produits aux vertus anal-
prendre en compte gésiques douteuses (belladone) et (ou) de la caféine. Celle-ci a l’avantage de
les caractéristiques potentialiser l’activité des antalgiques non morphiniques. Elle aurait en revanche
de la douleur, le terrain l’inconvénient de favoriser la surconsommation de ces médicaments. Finale-
du malade, les contre- ment, peu de formes commerciales réalisent des associations rationnelles d’an-
indications et le rapport talgiques de sorte que la coprescription de plusieurs spécialités simples offre
bénéfice/risque de chaque souvent la meilleure solution en ce domaine. ■
molécule.
• Le paracétamol apparaît
comme le produit le plus sûr,
volontiers recommandé en
première intention – au
contraire du métamizole. POUR EN SAVOIR PLUS
• Les AINS utilisés à faible dose Bannwarth B, Chaslerie A, Schaeverbeke T et al. Mode d’action des antalgiques
comme antalgiques restent des non morphiniques. Rev Rhum Mal Osteoartic 1992 ; 59 : 267-70.
AINS au sens de leurs effets Bannwarth B, Schaeverbeke T, Dehais J. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens
indésirables et de leurs commercialisés comme antalgiques. Presse Med 1992 ; 21 : 1268-70.
précautions d’emploi. Bannwarth B, Dehais J, Schaeverbeke T et al. Antalgiques. In : Bardin T, Kuntz
• Pour être rationnelle, D (eds). Thérapeutique rhumatologique. Paris : Flammarion, 1995 : 3-10.
l’association d’antalgiques doit Desmeules J, Lantéri-Minet M, Luu M et al. Maniement des analgésiques, la dif-
concerner des médicaments aux ficulté du bon choix. Doul Analg 1992 ; 4 : 119-24.
modes et (ou) aux sites d’action Queneau P, Paille F, Wahl D. Du bon usage des antalgiques. Therapie 1992 ; 47 :
distincts tels que paracétamol 471-2.
et AINS, antalgique non
morphinique et opiacé.

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Gynécologie-obstétrique

Index concours

Question n° N60
Concours 1993
Zone Nord : aucun QCM ; aucun CCQCM ;
aucun dossier
Ménopause
Diagnostic, traitement
Zone Sud : aucun QCM ; aucun CCQCM ;
aucun dossier
Concours 1994
Zone Nord : aucun QCM ; aucun CCQCM ; Pr Jean-Claude COLAU
aucun dossier Service de gynécologie-obstétrique, centre médico-chirurgical Foch, 92151 Suresne Cedex
Zone Sud : 1 QCM ; aucun CCQCM ;
aucun dossier
Concours 1995
Zone Nord : 1 QCM ; aucun CCQCM ;
aucun dossier
Zone Sud : aucun QCM ; aucun CCQCM ;
aucun dossier

Points Forts La ménopause se définit cliniquement comme la disparition définitive du cycle


menstruel.
à comprendre On distingue les ménopauses naturelles survenant parfois précocement, les méno-
● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●
pauses par castration : chimique (chimiothérapie), radique (curiethérapie, radio-
• La ménopause est thérapie externe), chirurgicale (ovariectomie bilatérale).
l’aboutissement d’un processus Son origine est ovarienne avec initialement résistance des follicules restants aux
d’atrésie folliculaire. gonadotrophines, puis disparition du capital folliculaire.
Cette apoptose est contrôlée La période ménopausique se subdivise en :
génétiquement et modulée par – préménopause durant de 2 à 6 ans, avec des cycles anovulatoires de plus en
des hormones anti-apoptoliques. plus fréquents, et insuffisance lutéale. Cette période est précédée d’une insuffi-
• Elle entraîne une insuffisance sance ovarienne « occulte » d’expression biologique pure ;
œstrogénique profonde – période ménopausique ou arrêt de la fonction ovarienne avec anovulation et amé-
et durable dont les conséquences norrhée, mais possibilité pendant 4 à 5 ans de reprises passagères de l’activité ova-
sur les organes cibles sont rienne ; c’est la période des troubles climatériques. Elle survient en moyenne à
différentes de celles 51 ans. Certains facteurs influencent l’âge de sa survenue : avancée par le tabac,
du vieillissement physiologique. retardée par la multiparité et l’alcoolisme. Mais l’évolution naturelle vers l’atré-
• Le traitement hormonal sie et la disparition des follicules n’est pas modifiée par les contraceptifs ;
substitutif (THS) est – post-ménopause avec sécrétion ovarienne résiduelle d’androgènes et carence
globalement très positif œstrogénique profonde.
en termes de bénéfice-risques TABLEAU I
sur les cohortes traitées mais
il atteint qu’une partie encore Période ménopausique
modeste de la population cible
et sa durée est aujourd’hui trop Insuffisance
➱➱➱➱➱
Périménopause ➱➱➱➱➱
➱➱
Post-ménopause ➱➱
brève pour obtenir à grande ovarienne
échelle les protections attendues occulte
à long terme. Ménopause
• Son efficacité à court terme
sur le syndrome climatérique (dernières règles spontanées)
et la qualité de vie liée à la santé
est reconnue. À long terme, ➱➱
Préménopause ➱➱ Période
la morbidité et la mortalité ➱➱
d’installation ➱➱
cardiovasculaire et fracturaire (une année au moins)
apparaissent clairement Cycles normaux Irrégularités Aménorrhée Carence œstrogénique
diminuées. menstruelles
± signes fonctionnels

Diagnostic
Diagnostic clinique
1. Aménorrhée
Le diagnostic clinique de ménopause est donc établi rétrospectivement, sur une
aménorrhée persistante supérieure à 6 à 12 mois, éventuellement associée à un
syndrome climatérique, et survenant à un âge compatible avec le diagnostic.

LA REVUE DU PRATICIEN (Paris) 1259


1996, 46
M É N O PA U S E

2. Syndrome climatérique
Profil biologique Il est inconstant, fréquemment dissocié et d’intensité variable :
de la ménopause – bouffées de chaleur dont la physiopathologie n’est pas élucidée : perturbation
des amines cérébrales induite par la carence œstrogénique. Elles s’observent
Conséquences chez 85 % des femmes ;
Organe – sueurs profuses surtout nocturnes ;
de la ménopause
– céphalées, troubles du psychisme et du sommeil avec nervosité, vertiges et ten-
Hypothalamus Sécrétion pulsatile dance dépressive, discrète altération des fonctions cognitives, atrophie vulvo-
de GNRH ➚ vaginale avec sécheresse.
Ce tableau climatérique est surtout marqué dans la période ménopausique. Ulté-
Hypophyse FSH ➚➚ rieurement, il s’atténue et ne persiste que les manifestations des carences au
LH ➚ niveau des tissus-cibles.
Ovaire Apoptose accélérée On peut évaluer le retentissement du climatère sur la qualité de vie par diffé-
Dysovulation rentes échelles. L’index de Kupperman est couramment utilisé.
Anovulation
➚➚
E2 ➚➚ TABLEAU II
Progestérone
Testostérone = Index de Kupperman
0 1 2 3 Facteur *

Conséquences Bouffées Absentes w Rares (1/j)w Fréquentes w Très fréquentes w x4=


sur les organes cibles de chaleur (2 à 5/j) (> 5/j)
• Vulve-vagin : l’atrophie œstrogénoprive
atteint la vulve, l’orifice vulvaire et le canal Sueurs Absentes w Rares w Fréquentes w Très fréquentes w x2=
vaginal dont l’épithélium malpighien est (1/semaine) (1 à 4/semaine) (O 5/semaine)
aminci, sec et fragile. L’atrésie vaginale
réduit la perméabilité, pouvant empêcher Sommeil Bon w Moyen w Mauvais w Très mauvais w x2=
l’exploration cervicale et les rapports. Le
pH vaginal acide, en période d’activité géni-
tale par présence d’acide lactique, augmente Nervosité Absente w Légère w Modérée w Sévère w x2=
(O 5,5).
La flore de Döderlein par disparition du gly- Humeur Absente w Légère w Modérée w Sévère w x1=
cogène, fait place à une flore où dominent dépressive
les entérobactéries.
Les frottis sont de type ménopausique, avec
atrophie. Vertiges Absents w Rares w Fréquents w Très fréquents w x1=
• Utérus : l’atrophie touche le myomètre
avec diminution du volume et d’éventuels Asthénie Absente w Légère w Modérée w Sévère w x1=
fibromes. La jonction pavimento-cylin-
drique remonte dans le canal cervical et n’est Arthralgies Absentes w Légères w Modérées w Sévères w x1=
plus accessible à la vue. La sécrétion de
glaire se tarit.
Céphalées Absentes w Rares w Fréquentes w Très fréquentes w x1=
Une sténose canalaire peut empêcher toute
exploration endocavitaire.
• Endomètre : il devient atrophique par l’ab- Palpitations Absentes w Rares w Fréquentes w Très fréquentes w x1=
sence d’imprégnation œstrogénique, mais (< 1/semaine) (2 à 5/semaine) (> 5/semaine)
conserve des récepteurs et peut donc
répondre aux séquences de stimulation Sensation de Absente w Peu w Gênante w Très gênante w x1=
œstrogénique (E) et progestative (P).
sécheresse gênante
• Seins : cliniquement, diminution du
volume, et disparition des manifestations vaginale
cycliques. L’involution atteint l’ensemble
des tissus : lobules, galactophores et stroma.
On observe une diminution des mitoses. Diagnostic biologique et histologique
• Peau : la ménopause s’accompagne d’une
accélération des modifications cutanées 1. Diagnostic biologique
observées lors du vieillissement physiolo-
gique : amincissement, déshydratation, perte Le tableau biologique n’est pas spécifique ; c’est celui d’une insuffisance ova-
d’élasticité, diminution de la vascularisation
du derme, modifications du collagène et des
rienne sévère : estradiol (E2) effondré o 50 pg/mL, avec gonadotrophines éle-
fibres élastiques. vées, FSH > 20 mUI/mL avec insuffisance lutéale, progestérone indosable et
• Conséquences sur l’os : la ménopause hyperandrogénie relative par sécrétion de testostérone.
entraîne une accélération linéaire de la perte
osseuse physiologique dont les éventuelles 2. Diagnostic histologique
conséquences fracturaires dépendent de la
.../... L’ovaire ménopausique diminue de volume dans la moitié des cas. La fonction
exocrine est caractérisée par l’absence de follicules matures et de corps jaune.

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Gynécologie-obstétrique

.../... La perte du capital folliculaire est quasi complète.


Les modifications de la fonction endocrine précèdent les signes cliniques et défi-
masse osseuse à maturité et de la vitesse de
résorption post-ménopausique toutes deux nissent l’insuffisance ovarienne « occulte ». En post-ménopause, seules les cel-
variables selon les individus. lules du stroma sécrètent de petites doses de testostérone.
Elles s’observent à différents niveaux :
– ostéoclastes : cette ostéoporose ménopau- Ménopause précoce
sique est due à la stimulation de l’activité de
résorption ostéoclastique dont témoigne Elle survient avant 40 ans. Il s’agit d’une défaillance ovarienne précoce défini-
l’augmentation dans le plasma des phospha- tive d’étiologie variable : inconnue, immunologique, mais aussi iatrogénique,
tases acides tartrate résistantes plasmatiques
et, dans les urines, de la calciurie, hydroxy- infectieuse, génétique... Sa fréquence est de 1 à 4 %. Elle survient brutalement
prolinurie, pyridolinurie ; ou dans un contexte d’insuffisance ovarienne chronique. La symptomatologie
– ostéoblastes : les ostéoblastes possèdent ne diffère pas des autres ménopauses.
des récepteurs aux œstrogènes expliquant la
diminution de l’ostéoformation post-méno- Le tableau biologique est celui d’une insuffisance ovarienne sévère, durable.
pausique ; L’aspect ovarien en échographie est variable : porteur ou non de follicules, le
– collagène : on observe une diminution de caryotype peut révéler différentes formules (45 XO – 47 XXX ou mosaïques...).
la synthèse du collagène de type I qui assure
la matrice protéique de l’os ; celle-ci est régu- La cœlioscopie précise la morphologie et la taille ovarienne : hypotrophique,
lée localement par l’IGF I ; dysgénétique, bandelettes.
– calcium : l’absorption intestinale du cal- Ses conséquences sont la stérilité nécessitant de faire appel aux techniques de
cium est diminuée.
• Conséquences cardiovasculaires : la pri- la procréation médicalement assistée, et l’insuffisance œstrogénique précoce,
vation œstrogénique durable fait disparaître profonde et durable, pathologie imposant le THS.
progressivement la « protection » cardio-
vasculaire spécifique de la femme par rap-
port à l’homme. Le facteur ménopause mul-
tiplie les risques d’accidents coronaires par Traitement
2 pour des femmes de même âge.
L’impact des œstrogènes s’explique par dif- Méthodes
férents mécanismes :
– maintien d’un profil lipidique « cardio- Le traitement de la ménopause repose sur le THS : traitement hormonal substi-
protecteur » retardant l’athérogenèse. tutif.
La carence œstrogénique entraîne des modi-
fications du lipidogramme : élévation du 1. Œstrogènes
cholestérol total, baisse de l’HDL et aug-
mentation des triglycérides et LDL, avec Il est fait appel aux œstrogènes disponibles (à l’exception de l’éthinyl-œstradiol
diminution du rapport HDL/LDL ;
– élévation du fibrinogène, des facteurs VII
dont les effets métaboliques justifient son abandon au-delà de 40 ans à titre
et VIII ainsi que du PAI.1 qui sont des mar- contraceptif). Ceux-ci vont se fixer sur les récepteurs.
queurs du risque cardiovasculaire ; • Différentes voies d’administration sont possibles : orale, percutanée, disposi-
– vasoconstriction dans différents territoires ;
carotidien, coronaire, aortique, utérin, mesu- tifs transdermiques 25 à 100 µg/j, parentérale (Benzo-gynœstryl), vulvo-
rée par l’augmentation des résistances vas- vaginale.
culaires ; • Les molécules disponibles sont :
La LP (a) dont le taux est génétiquement
déterminé, semble peu modifiée par la méno- – E2 (estradiol), benzoate, undecanoate, hexa-hydrobenzoate (retard), microni-
pause et son traitement, de même que l’an- sation, valérate (1 et 2 mg) ;
tithrombine III. – œstrogènes conjugués d’origine équine 0,625 : E3 (estriol) di-hémisuccinate,
La pression artérielle est peu modifiée par la
ménopause. E1 (estrone) ;
Inversement, les bénéfices du THS appa- – promestriène ;
raissent clairement sur les angiographies, les
débits artériels mesurés au doppler, les bilans – 16 α-hydroxyoestrone.
lipidiques, et dans les études épidémiolo-
giques en terme de morbidité-mortalité car- 2. Progestatifs
diovasculaire.
• Fonctions cognitives : il existe dans le cer-
Le rôle des progestatifs au cours du traitement substitutif est d’éviter l’hyper-
veau des récepteurs spécifiques aux œstro- plasie et le cancer de l’endomètre.
gènes et à la progestérone. À court terme et • Différentes voies d’administration sont possibles : orale, vaginale, cutanée
en périménopause, différentes évaluations de
la qualité de vie impliquent la carence œstro- (qui ne permet un passage systémique que pour un petit nombre de progesta-
génique. En post-ménopause, il est plus dif- tifs). Elle n’est pas utilisée actuellement en France.
ficile d’isoler ce qui revient à la ménopause. • Les molécules disponibles sont :
En revanche, les bénéfices du THS sur la
mémoire à court terme et la réversibilité de – progestérone micronisée ;
symptômes psychiatriques mineurs (irritabi- – progestatifs de synthèse : rétroprogestérone, dérivés de la 17-hydroxyproges-
lité, asthénie psychique...) ont été démontrés.
Ses bénéfices dans la détérioration mentale de térone, la 19-norprogestérone, la 17-méthyl progestérone, les norstéroïdes.
l’Alzheimer débutant sont à l’étude. Le choix des molécules est basé sur leur puissance progestomimétique et anti-
• Sexualité : l’impact négatif de la méno- œstrogénique.
pause est bien établi : les hormones endo-
gènes et exogènes jouent un rôle important Les progestatifs non androgéniques ne diminuent pas l’effet protecteur obtenu
direct et indirect dans de nombreux aspects par les œstrogènes.
de la sexualité : entente, satisfaction, parti-
cipation, dyspareunie, libido, sécheresse et 3. Schémas thérapeutiques
atrophie tissulaire.
.../... • Œstrogènes : leur mode d’administration est cyclique, 21 à 25 jours par mois,
ou continu, sans interruption.

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M É N O PA U S E

.../... • Progestatifs : administration séquentielle, 10 à 14 jours consécutifs par mois


entraînant une hémorragie de privation, ou continue (traitement sans règles).
• Tractus urinaire : la privation œstrogé-
nique sur l’urothélium, la vascularisation 4. Traitements non hormonaux
locorégionale et la musculature pelvienne, Ils sont destinés au traitement symptomatique des bouffées de chaleur et des
aboutit à un surcroît de troubles de la conti-
nence et d’infections basses. manifestations psychofonctionnelles : Proxibarbal (sédatif), Véralipride (ben-
Dans les études contrôlées, les effets du THS zodiazépine), β-alanine (acide aminé), clonidine (α-sympathico-mimétique).
sont variables, essentiellement subjectifs
mais également sur l’augmentation de la
pression urétrale maximale. Modalités de prescription et de surveillance
• « Syndrome métabolique » de la méno-
pause : il regroupe différentes altérations qui 1. Indications
apparaissent, ou sont aggravées, à la méno-
pause : moindre tolérance au glucose, Le THS est indiqué pour la correction de la carence œstrogénique ménopausique
moindre sécrétion d’insuline, insulinorésis- et les troubles qui en résultent, la prévention des maladies cardiovasculaires et
tance, et augmentation de l’adiposité cen- de l’ostéoporose. Les progestatifs ne sont pas nécessaires en cas d’hystérec-
trale.
Nos connaissances sur l’impact des œstro- tomie.
gènes sur de nombreux tissus et systèmes sont
encore fragmentaires, en particulier sur l’en- 2. Contre-indications aux traitements systémiques
dothélium : il existe des récepteurs aux œstro-
gènes dans les cellules endothéliales et le sys- Elles ne sont pas superposables à celles des œstroprogestatifs contraceptifs et
tème immunitaire. évoluent vers une plus grande acceptation, en particulier cardiovasculaire. Cepen-
dant, chez les patientes porteuses d’affections cardiovasculaires, les bénéfices
et les risques ne sont pas suffisamment évalués pour ne pas respecter les contre-
indications :
• Absolues : cancers œstrogéno-dépendants (sein, endomètre), tumeurs hypo-
physaires, hyperprolactinémie, hémorragies génitales non diagnostiquées.
• Relatives : antécédents familiaux de cancer du sein, antécédents thrombo-embo-
liques (par analogie avec les œstroprogestatifs contraceptifs), cardiopathies
emboligènes, coronaropathies, maladies métaboliques sévères, diabète, obésité.
Les traitements hormonaux à visée locale pendant une période relativement courte
(quelques années) ne sont pas contre-indiqués.
3. Surveillance
• Les dosages hormonaux pour affirmer la ménopause ne sont habituellement
pas indiqués. Ils peuvent orienter en cas d’hystérectomie et en l’absence de syn-
drome climatérique. Par ailleurs, ils n’ont aucun caractère prédictif.
La mise en route du traitement est justifiée en cas de ménopause confirmée :
aménorrhée de plus de 6 mois et 3 tests mensuels aux progestatifs négatifs.
Dans les premières années d’installation de la ménopause, une reprise passagère
de l’activité ovarienne est possible et impose l’arrêt du traitement.
• En cours de THS, l’adaptation du traitement se fait essentiellement sur la cli-
nique : bouffées de chaleur et carences persistent en cas de sous-dosage, masto-
dynies en cas de surdosage.
Pour certains auteurs, la protection osseuse nécessite des taux circulants de E2
supérieurs à 60 pg/mL mais il ne s’agit que d’une donnée statistique, sans valeur
individuelle.
• L’examen sénologique et une mammographie normale sont nécessaires avant
la mise en route du traitement. La surveillance sénologique ultérieure (mam-
mographie tous les 2 ans) n’a pas de particularité. Biopsie d’endomètre, écho-
graphie pelvienne et doppler utérin n’ont aucune indication chez les patientes
asymptomatiques.
• En cas de métrorragies (à distinguer des hémorragies de privation), une consul-
tation est indiquée. L’enquête étiologique peut comporter une biopsie endomé-
triale, éventuellement sous contrôle hystéroscopique ou une échotomographie
vaginale. Si celle-ci montre une épaisseur endométriale inférieure à 8 mm et une
cavité vide, le risque de cancer endométrial est alors quasi inexistant.
• La surveillance du bilan lipidique n’est pas indiquée, à la différence des réfé-
rences médicales opposables.
• La masse osseuse peut être appréciée indirectement par la densité osseuse. Sa
mesure est un bon critère d’évaluation du risque fracturaire (bonne spécificité –
sensibilité modeste) et se mesure au col fémoral par l’absorptiométrie biphoto-
nique à rayons X.

1262 LA REVUE DU PRATICIEN (Paris)


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Gynécologie-obstétrique

Points Forts Les valeurs sont exprimées en variations du T score (valeur moyenne maximale
chez l’adulte jeune), ou du Z score, moyenne théorique pour l’âge. Il existe un
à retenir risque fracturaire au-delà de 2 déviations standard. On peut ainsi connaître à un
● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●
moment donné le niveau d’ostéoporose. La répétition de la mesure dans un délai
• La ménopause est de 3 à 5 ans détermine la vitesse de perte, et le risque d’atteindre le « seuil fractu-
un phénomène physiologique raire ». Le seuil fracturaire est une notion théorique qui correspond à la densité au-
dont le tableau est celui dessous de laquelle 90 % des patientes présentent des fractures. La densitométrie
d’une aménorrhée secondaire osseuse peut être indiquée chez les sujets à haut risque d’ostéoporose : antécédent
définitive par insuffisance d’insuffisance œstrogénique prolongée, hypercorticisme, ménopause précoce.
ovarienne (FSH élevée,
estradiol E2 effondré). 4. Complications liées au THS
• La ménopause précoce, • La prise de poids est une conséquence de la ménopause et du vieillissement et
quelle qu’en soit la cause, non du traitement hormonal qui améliore le syndrome métabolique ménopausique.
est pathologique. • Les métrorragies sont de causes variables : hyperplasie ou cancer de l’endo-
• La privation œstrogénique mètre en cas de déséquilibre œstroprogestatif prolongé, atrophie muqueuse.
entraîne des conséquences
pathologiques sur les organes Risques liés aux traitements
cibles. Elle constitue donc 1. Cancer du sein
un facteur de risque pour Le risque d’augmentation, du fait d’une œstrogénothérapie de durée supérieure
certaines pathologies. à 10 ans, est évalué dans différentes études épidémiologiques et de méta-ana-
• Le traitement hormonal lyses, et controversé. Il est suggéré un risque relatif compris entre 1,06 et 1,3.
substitutif est globalement Ce discret surcroît disparaîtrait 2 ans après l’arrêt ; un meilleur dépistage chez
bénéfique : à court terme, les femmes traitées et (ou) une stimulation par le THS de la croissance de can-
en confort et en qualité de vie, cers préexistants, a été suggéré. Cependant, les données sont insuffisantes aujour-
et à long terme, en diminuant d’hui pour conclure définitivement, ce qui démontre l’absence de liaison forte
la morbidité et la mortalité liées entre cancer du sein et THS.
à l’ostéoporose et aux maladies Les progestatifs n’ont pas de rôle « protecteur ». Du fait de la grande fréquence
cardiovasculaires. de ce cancer, une surveillance radioclinique régulière est préconisée, surtout en
Ses indications s’élargissent cas de mastodynies.
du fait de la réduction
des contre-indications. 2. Cancer de l’endomètre
Ce risque est fortement corrélé (dose-durée) à l’utilisation des THS non com-
pensés par un progestatif. Le risque relatif est évalué à 2,3 ; il diminue en cas de
traitement équilibré (risque relatif à 0,8).
L’œstrogénothérapie isolée prolongée entraîne une hyperplasie endométriale sus-
ceptible de se transformer en cancer et l’imprégnation progestative nécessite une
dose et une durée suffisantes.
3. Cancer de l’ovaire
Le risque ne semble pas modifié par le THS, mais les études actuelles sont insuf-
fisantes pour conclure définitivement.
4. Risques autres
Aux doses physiologiques, il n’y a pas d’augmentation de la fréquence ni de la
sévérité des accidents thrombo-emboliques.
Il existe chez les femmes traitées un discret surcroît de pathologies vésiculaires.

Bénéfices thérapeutiques
• A court terme, ils apparaissent clairement sur le syndrome climatérique et plus
globalement sur les scores de qualité de vie liée à la santé.
• À long terme, c’est-à-dire au-delà de 7 à 10 ans, la diminution du risque frac-
turaire et de la pathologie cardiovasculaire est également reconnue par des
méthodes indirectes et par les chiffres de morbidité-mortalité. ■

POUR EN SAVOIR PLUS


La ménopause Taurelle R, Tamborini A. Paris : Masson, 1989.
Drapier-Faure E. Ménopause et traitement. Encycl Med chir 1992.

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