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Hémoglobinopathies

Prof. Alain Gervaix


Hémoglobinopathies

Définition:
o  Les hémoglobinopathies sont des maladies
héréditaires du sang qui compromettent le
transport de l’oxygène dans l’organisme

o  Elles se divisent en deux grandes catégories:

o  La drépanocytose

o  Les thalassémies
Hémoglobinopathies

o  L'hémoglobine est une


protéine dont la principale
fonction est le transport de
l’oxygène dans l'organisme
humain

o  L'hémoglobine se trouve
essentiellement à l'intérieur
des globules rouges du
sang, ce qui leur confère
leur couleur rouge.
Hémoglobinopathies

o  L'hémoglobine humaine
est constituée de quatre
chaînes identiques
o  deux chaînes α
o  deux chaînes β

o  Chacune de ces chaînes


est associée à un
groupement prosthétique :
l'hème.

o  Le nom d'hémoglobine
provient de deux mots :
hème et globine. On la
symbolise par « Hb ».
Hémoglobinopathies

L’hème

o  On trouve au cœur de la
molécule un cycle
hétérogène porphyrique,
l'hème, qui contient un ion
fer.

o  Cet ion fer est le site de


fixation de l'oxygène.
Hémoglobinopathies

Les gènes alpha et béta de la globine


sont codés respectivement sur les
chromosomes 16 et 11
Hémoglobinopathies

o  Comme de nombreuses
protéines, les chaines
d'hémoglobine peuvent
présenter diverses
mutations qui n'ont le plus
souvent aucune incidence
clinique.

o  Plus de 500 hémoglobines


anormales ont été
répertoriées
Hémoglobinopathies

Mutations sur le gène codant pour la ß-globine


(chromosome 11)

o  Substitution d’un acide glutamique pour une valine

HbS

Responsable de la drépanocytose
La DREPANOCYTOSE

La drépanocytose
(également appelée hémoglobinose
S, sicklémie ou anémie à cellules
falciformes), est une maladie
héréditaire, autosomale
récessive, qui se caractérise
par une altération de
l'hémoglobine
Drépanocytose
homozygote Hb S/S
La DREPANOCYTOSE

Il existe plusieurs syndromes drépanocytaires


selon le type de mutation

HbS/S: propriétés de l’hémoglobine modifiées


(hémoglobinopathie qualitative)
La DREPANOCYTOSE

Epidémiologie:
o  > 50 millions de personnes atteintes dans le monde
o  >250’000 enfants présentant une forme grave
naissent chaque année
o  Afrique sub-saharienne, moyen-orient, Inde, Brésil

13%
Hémoglobinopathies

La drépanocytose hétérozygote semble


protéger contre les formes graves de la malaria

Distribution de la drépanocytose Distribution de la malaria


La DREPANOCYTOSE

Physio-pathologie
o  Les globules rouges de personnes homozygotes, HbS/S, ne
contiennent pratiquement que de l'HbS.

o  Or, ces molécules ont la propriété de se polymériser


lorsqu'elles sont désoxygénées, donnant lieu à la formation
de fibres qui déforment le globule et lui donnent un aspect
en faucille.
La DREPANOCYTOSE

Stress
o  Hypoxie
o  Froid
o  Déshydratation
o  Infection

HbS polymérisation

falciformation
La DREPANOCYTOSE

Patho-physiologie

Falciformation

Diminution de la résistance mécanique et de l’élasticité des GR

o  Anémie hémolytique
o  Crise vaso-occlusive douloureuse
o  Endommagement des organes
La DREPANOCYTOSE

Manifestations de la maladie
o  Episodes douloureux aigus en raison des
crises vaso-occlusives

Les crises « vaso-occlusives », sont


causées par l’obstruction des
capilaires par les cellules en
“faucille” et se manifestent par des
douleurs vives et brutales dans
certaines parties du corps. Elles
peuvent, à la longue, entraîner la
destruction de certains organes ou
parties d’organes (p.ex la rate)
La DREPANOCYTOSE

o  Episodes douloureux aigus

Ces douleurs peuvent se produire dans toutes les parties du corps

ü  Dos
ü  Thorax
ü  Extrémités
ü  Abdomen

étant les parties les plus souvent atteintes.

Les crises douloureuses, qui durent généralement trois à dix jours,


sont difficilement prévisibles.
La DREPANOCYTOSE

Syndrome pied-main ou dactylite

Ce syndrome concerne
exclusivement l’enfant,
avant l’âge de deux ans.

Le(s) pied(s) et/ou les main(s)


deviennent chauds, gonflés,
et les mouvements sont
douloureux.

Cela peut être la première


manifestation de la maladie
chez les jeunes enfants,
associée ou non
à de la fièvre.
La DREPANOCYTOSE

o  Anémie hémolytique

L’anémie désigne un manque d’hémoglobine (ou de globules


rouges) et se traduit par une fatigue excessive et une sensation
de faiblesse.

Lorsque l’anémie est assez sévère, le malade peut avoir des


difficultés à respirer (essoufflement) et une accélération des
battements du coeur (tachycardie).

Les personnes atteintes sont anémiques en permanence mais s’y


adaptent généralement assez bien.

Parfois, les seuls signes visibles sont la fatigabilité et une couleur


jaune des yeux ou de la peau, (ictère), et une coloration foncée
des urines.
La DREPANOCYTOSE

Aggravation de l’anémie (SÉQUESTRATION SPLÉNIQUE)

Le fonctionnement intensif de la rate est une manifestation qui se


retrouve surtout chez l’enfant.

o  Les manifestations de la séquestration splénique sont :


- des douleurs abdominales ;
-  une augmentation très soudaine du volume de la rate
(splénomégalie) - une pâleur marquée et, de manière générale,
une aggravation de toutes les manifestations de l’anémie.

o  La séquestration splénique est brusque et importante. Elle peut


mettre la vie en danger, surtout chez les enfants de moins de sept
ans.

o  Si le malade ou son entourage pense reconnaître les signes d’une


séquestration splénique, il est conseillé de conduire le malade en
urgence à l’hôpital
La DREPANOCYTOSE

Aggravation de l’anémie (ANEMIE APLASTIQUE)

Chute brutale de l’hémoglobine , non régénérative


(absence de réticulocytose)

Les crises aplasiques se caractérisent par des manifestations telles


que de la fièvre, des maux de tête (céphalées), des douleurs
abdominales, une perte d’appétit ou des vomissements.

Ces manifestations sont transitoires.

Ces crises peuvent être liées à une infection par le parvovirus B19 ou
à un manque en acide folique (vitamine B9) qui doit être prise
régulièrement par les personnes drépanocytaires.
La DREPANOCYTOSE

o  Le syndrome thoracique aïgu


Ce syndrome se manifeste par une fièvre, une gêne ou des difficultés
respiratoires (dyspnée), une respiration rapide, une toux, et des douleurs
dans la poitrine.

La radiographie des poumons montre la


présence anormale de tâches blanches
(infiltrats pulmonaires).

C’est une complication grave et le malade


et/ou son entourage doivent en connaître les
signes car ce syndrome doit être traité en
urgence.

Chez l’enfant il est souvent dû ou associé à


une infection des poumons
La DREPANOCYTOSE

o  ACCIDENT VASCULAIRE CEREBRAL

Les manifestations sont très variables, et peuvent être transitoires (on


parle alors d’accidents ischémiques transitoires ou AIT) : pertes de
sensibilité ou de force dans un bras, une jambe, la moitié du visage,
paralysie d’un côté du corps ou d’un membre (hémiplégie), maux
de tête (céphalées), difficultés soudaines à parler (aphasie), troubles
de l’équilibre, convulsions, parfois coma.

Des maux de tête violents ou des difficultés d’apprentissage


soudaines peuvent être des signes d’alerte.
La DREPANOCYTOSE

o  ACCIDENT VASCULAIRE CEREBRAL

Ces AVC concernent le plus souvent


les enfants surtout entre quatre et six
ans.

Souvent, les symptômes apparaissent


et disparaissent brutalement mais le
risque qu’ils se reproduisent est élevé.

L’enfant peut s’en sortir indemne mais,


dans de nombreux cas, l’AVC
provoque des dommages au cerveau
laissant des séquelles motrices et/ou
intellectuelles.

OHENE-FREMPONG et al. Blood, Vol 91, 1998: pp 288-294


La DREPANOCYTOSE

o  SUSCEPTIBILITE ACCRUE AUX INFECTIONS

o  Les enfants (parfois même dès l’âge de trois mois), et dans une
moindre mesure les adultes, sont très sensibles aux infections
bactériennes qui peuvent se développer de manière fulgurante
et doivent donc être traitées rapidement.

o  Due à la dysfonction splénique

o  Les personnes sont plus spécialement sensibles aux pneumonies, à


la grippe, mais aussi aux hépatites, aux méningites, aux infections
urinaires, aux septicémies et aux infections ostéo-articulaires

o  Bactéries: S pneumoniae, H inflruenzae type B, M pneumoniae,


Salmonella sp …
La DREPANOCYTOSE

o  SUSCEPTIBILITE ACCRUE AUX INFECTIONS

Le risque d’infection est maximal chez les enfants de moins de 5 ans,


mais il perdure toute la vie.

Chez l’enfant, il est très important de prévenir les foyers infectieux


chroniques (au niveau des dents, des amygdales, des os, de la
vésicule, en s’assurant d’une bonne hygiène (brossage de dents
suffisant etc), de maintenir à jour leurs vaccinations, et de s’assurer
qu’ils prennent l’antibiotique qui leur est prescrit (pénicilline) tous les
jours, sans oubli au minimum jusqu’à l’âge de 5 ans
La DREPANOCYTOSE

o  Complications chroniques de la drépanocytose

o  Atteinte cardiaque, rénale,


dermatologique

o  HTAP

o  Retinopathie

o  Priapisme

o  Lithiase biliaire

o  …etc
La DREPANOCYTOSE

Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care, 2006


La DREPANOCYTOSE

o  Comment poser le diagnostic de drépanocytose

Le diagnostic est posé:


o  En examinant la forme des GR

o  En analysant l’hémoglobine
(électrophorèse)

o  Par des tests génétiques.


La DREPANOCYTOSE

o  TRAITEMENT
Il n’existe pas de traitement curatif de cette maladie génétique,
hormis une transplantation de cellules souches hématopoiétiques

Traitement symptômatique:

Crise vaso-occlusive: Antalgiques (paracétamol, AINS, morphine)

Anémie aiguë: Transfusion, acide folique

Infection: Antibiotiques

ü  Prévention: Vaccination,
pénicilline quotidiennement (min 5 ans)
La DREPANOCYTOSE

Parallèlement au traitement médicamenteux, des mesures


simples doivent être prises pour apaiser le malade en cas de
crise :
o  repos au chaud
o  boire beaucoup pour bien s’hydrater
o  calme (l’entourage familial doit essayer autant
que possible de maintenir une atmosphère calme
autour du malade)

Souvent, la mise en place d’une oxygénothérapie est


proposée pendant l’hospitalisation
La DREPANOCYTOSE

o  Traitement de fond

Hydroxyurée

o  Augmentation de la
production HbF

o  Diminution de l’adhésion à
l’endothélium

o  Modulation de
l’inflammation
La DREPANOCYTOSE

La production « forcée » de l’ hémoglobine F foetale permet de


diminuer l’agglomération de l’hémoglobine S.

Chez les personnes qui répondent bien au traitement, la fréquence


des crises douloureuses et des hospitalisations diminuent

Le besoin de transfusion et le risque de survenue d’un syndrome


thoracique aigu sont également diminués

Ce traitement a nettement amélioré la qualité de vie des personnes


atteintes d’une forme sévère ou moyennement sévère (ayant plus de
trois crises douloureuses par an nécessitant une hospitalisation, une
anémie sévère ou un antécédent de syndrome thoracique aigu)

Cependant, il n’agit pas sur les infections pulmonaires ou osseuses et


ne met pas non plus à l’abri des accidents vasculaires cérébraux et
des atteintes osseuses secondaires.
La DREPANOCYTOSE

Références

Diallo DA, Guindo A. “Sickle cell disease in sub-Saharan Africa: stakes and
strategies for control of the disease” Curr Opin Hematol. 2014 May;21(3):
210-4

Bégué P, Castello-Herbreteau B. “Severe infections in children with sickle


cell disease: clinical aspects and prevention”. Arch Pediatr. 2001 Sep;8
Suppl 4:732s-741s

www.orpha.net/

http://www.uptodate.com/contents/overview-of-the-clinical-manifestations-
of-sickle-cell-disease?source=related_link
Les thalassémies

Les THALASSEMIES

Défaut génétique de production


de la chaîne alpha ou béta de la
globine
(Hémoglobinopathie quantitative)
Les thalassémies

Les thalassémies sont des


maladies héréditaires,
autosomales récessives, qui
se caractérisent par un
défaut de production
l'hémoglobine.

o  Béta-thalassémie
o  Alpha-thalassémie
Les thalassémies

La bêta-thalassémie atteint surtout les personnes originaires du


pourtour méditerranéen, du Moyen-Orient, d’Asie (Chine,
Inde, Viêt-Nam, Thaïlande) et d’Afrique noire. Elle atteint autant les
femmes que les hommes.
Les ß-thalassémies

ß-thalassémie

Selon que la production de chaînes ß de la globine est absente


ou seulement réduite, on distingue:

o  La ß-thalassémie majeure (anémie de Cooley)

o  La ß-thalassémie intermédiaire

o  La ß-thalassémie mineure
Les ß-thalassémies

La ß-thalassémie majeure

Les premiers signes de ß-thalassémie majeure ne se révèlent qu’après


l’âge de 6 mois, car le sang du nouveau-né contient toujours
beaucoup d’hémoglobine foetale HbF ( alpha2 / gamma2), sous une
forme souvent très hétérogène selon les individus:

o  Anémie hémolytique sévève


o  Paleur
o  Irritabilité
o  Hépatomégalie
o  Splénomégalie
o  Ictère
o  Retard de développement
Les ß-thalassémies

La ß-thalassémie majeure

Pour compenser une hémolyse massive, l’érythropoïèse est augmentée


dans les os amenant à des déformations osseuses

Chez l’enfant les os du visage s’épaississent (déformation des mâchoires,


aplatissement de la racine du nez, espacement excessif des yeux).
Les ß-thalassémies

La ß-thalassémie majeure

Complications secondaires due à une surcharge en fer


consécutive à l’hémolyse/transfusion continue

o  Anomalies endocrines et métaboliques


ü  Hypogonadisme 40-55%
ü  Retard de croissance 33%
ü  Diabète 6-13%
ü  Hypothyroidisme 10%

o  Complications cardiaques
ü  Insuffisance cardiaque (hémosidérose)
ü  Arythmies

o  Lithiase biliaire
Les ß-thalassémies

La ß-thalassémie majeure

Diagnostic:

o  Suspicion clinique (signes, symptômes, origine…)

o  Frottis sanguin (anémie hypochrome, microcytaire)

Biochimie: Hémolyse (bili libre , LDH , Haptoglobine )


Fer sérique , ferritine

o  Electrophorèse de l’hémoglobine ( HbA2 3.5-8%


HbF 1-2% )
Les ß-thalassémies

La ß-thalassémie majeure

Traitement:

o  Transfusion sanguine

o  (Splénectomie )

o  Acide folique

o  Chélateur du fer
Les ß-thalassémies

La ß-thalassémie intermédiaire
Dans la bêta-thalassémie intermédiaire, les deux gènes bêta sont
altérés, mais ils permettent tout de même la fabrication
d’hémoglobine en quantité réduite. Les symptômes sont
donc beaucoup moins importants que dans l’anémie de Cooley.

o  Anémie microcytaire hypochrome plus


tardive ( 1-2 ans) mois profonde (>7.5 g/dl)

o  Ictère, splénomégalie

o  Anomalies osseuses (+/-)

o  Pas de retard de croissance


Les ß-thalassémies

La ß-thalassémie mineure

o  La bêta-thalassémie mineure est due à la


mutation d’un seul des deux gènes bêta.

o  Généralement, cette forme n’a pas de


conséquence sur la santé, puisque l’autre gène
est capable de compenser l’anomalie et de
fabriquer suffisamment de chaînes bêta pour
produire un taux d’hémoglobine normal ou
proche de la normale

o  Microcytose
Les alpha-thalassémies

Les alpha-thalassémies

L’alpha-thalassémie est très répandue à


travers le monde. Elle affecte surtout les
populations originaires d’Asie (Cambodge,
Laos, Birmanie, Thaïlande notamment), dans
ses formes intermédiaires ou graves, d’Afrique
équatoriale, et du bassin méditerranéen dans
ses formes mineures.
Les alpha-thalassémies

Les alpha-thalassémies

Sur le chromosome 16, 2 gènes


codent pour les chaînes alpha de la
globine
Les alpha-thalassémies

Les alpha-thalassémies

Chr 16p
Chr 16m
αα / αα Sujet normal

αα / -α α thal silencieuse

-α / -α
ou α thal mineure
-- / αα

-- / -α α  thal majeure
(Hémoglobinose H)

-- / -- Hydrops fetalis
Les alpha-thalassémies

Manifestations cliniques
Les alpha-thalassémies

Hémoglobinose H

o  L’anémie (microcytaire hypochrome) est le principal


symptôme

o  Celle-ci est présente dès la naissance mais elle n’est


parfois diagnostiquée qu’à l’âge adulte lorsqu’elle est
modérée.

o  Elle est variable d’une personne à l’autre, et au cours du


temps.
Les alpha-thalassémies

Hémoglobinose H (Hb 4ß)

Signes cliniques
o  Paleur

o  Fatigue

o  Ictère

o  Hépato-splénomégalie

o  Lithiase biliaire
Les alpha-thalassémies

Diagnostic

Frottis sanguin

Electrophorèse de l’hémoglobine

http://www.uptodate.com/
Hémoglobinopathies

Merci pour votre attention !