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ASSOCATION DES PRATICIENS DE GÉNÉTIQUE MOLÉCULAIRE (ANPGM)

DYSTONIES PRIMAIRES : DYSTONIE PRIMAIRE PURE, DYSTONIE SENSIBLE À LA L-DOPA,


DYSTONIE MYOCLONIQUE

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Référence : ANPGM_007 Numéro de version : 1.0

Date de Création : 01/06/2009

Date de validation en assemblée plénière: 15/06/2009

Date de la remise à jour :


Motif :
Validation :

Nom Hôpital Date

Rédacteur(s) Dr. Cécile Cazeneuve Unité Fonctionnelle de Neuro 01/06/2009


génétique Moléculaire et Cellulaire
Centre de Référence des Maladies
Neurogénétiques
Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière
Assistance Publique – Hôpitaux de
Paris

Département de Génétique et
Dr. Alexandra Dürr Cytogénétique
Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière
Assistance Publique – Hôpitaux de
Paris

Vérificateur(s) Sous-groupe Neurodégénératif 01/06/2009

Approbateur(s) Bureau ANPGM : 15/06/2009

Michel GOOSSENS Hôpital Henri Mondor-APHP

Marc DEPLECH Hôpital Cochin-APHP

Michel VIDAUD Hôpital Beaujon-APHP


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SOMMAIRE

I. Rappel sur la pathologie................................................................................................................ 2


A. Dystonie primaire pure (dystonie idiopathique généralisée)..............................................................3
B. Dystonie sensible à la L-DOPA (Maladie de Segawa).......................................................................3
C. Dystonie myoclonique....................................................................................................................... 4
II. Arbres décisionnels de prescription des analyses génétiques en fonction du contexte
clinique........................................................................................................................................... 4
A. Proposant.......................................................................................................................................... 4
B. Apparenté non atteint........................................................................................................................ 6
C. Diagnostic prénatal............................................................................................................................ 6
III. Arbres décisionnels pour l'analyse génétique.......................................................................6
A. Dystonie primaire pure (dystonie idiopathique généralisée)..............................................................6
1. Proposant................................................................................................................................. 6
2. Apparenté non atteint............................................................................................................... 6
3. Diagnostic prénatal................................................................................................................... 6
B. Dystonie sensible à la L-DOPA (Maladie de Segawa).......................................................................7
1. Proposant................................................................................................................................. 7
2. Apparenté non atteint............................................................................................................... 8
3. Diagnostic prénatal................................................................................................................... 8
C. Dystonie myoclonique....................................................................................................................... 9
1. Proposant................................................................................................................................. 9
2. Apparenté non atteint............................................................................................................... 9
3. Diagnostic prénatal................................................................................................................... 9
Annexe : Liste des laboratoires de diagnostic moléculaire des dystonies primaires.......................10
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A. Dystonie primaire pure (dystonie idiopathique généralisée)

La dystonie idiopathique familiale est un trouble rare du mouvement caractérisé par des contractions musculaires ou des
postures involontaires, répétitives et soutenues affectant une ou plusieurs régions du corps. Une étude menée aux
Etats-Unis a estimé la prévalence à environ 1/30 000. La prévalence estimée dans la population générale en Europe
semble plus basse, allant de 1/330 000 à 1/200 000, mais l'on ne dispose pas à ce jour de chiffres précis. La prévalence
estimée dans la population Juive Ashkénaze est cinq et à dix fois plus élevée, en raison d'une mutation fondatrice. Les
symptômes de la dystonie idiopathique familiale apparaissent classiquement d'abord dans un bras ou une jambe au cours
ou à la fin de l'enfance et s'étendent chez environ 30% des patients à d'autres régions du corps (dystonie généralisée)
en 5 ans environ. La distribution et la sévérité des symptômes varient beaucoup entre individus atteints. La plupart des
cas issus de groupes ethniques variés sont dus à la délétion, héritée de manière autosomique dominante, de 3 bp (GAG)
dans le gène TOR1A (DYT1) sur le chromosome 9q34. Le gène TOR1A (DYT1) code pour une protéine appelée torsine A,
qui agit probablement comme une protéine chaperone associée au réticulum endoplasmique et à l'enveloppe nucléaire.
Elle pourrait interagir avec le transporteur de la dopamine et participer au transport intracellulaire, bien que sa
fonction exacte dans la cellule reste à déterminer. (…) Les options thérapeutiques incluent des injections de toxine
botulique pour les symptômes localisés, une thérapie médicamenteuse avec des anticholinergiques (essentiellement le
trihexiphénidyle) pour la dystonie généralisée et des approches chirurgicales comme la stimulation cérébrale profonde
du pallidum interne ou l'injection intrathécale de baclofène pour les cas sévères. Tous les patients ont une fonction
cognitive normale et, en dépit d'un taux élevé de généralisation de la dystonie, 75% d'entre eux parviennent à maintenir
une déambulation autonome et gardent leur indépendance et une relativement bonne qualité de vie, grâce aux
possibilités actuelles de traitement.

Source Orphanet, *Auteur : Dr C. Kamm (novembre 2006) Traduction Orphanet*.


http://www.orpha.net//consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=FR&Expert=256

B. Dystonie sensible à la L-DOPA (Maladie de Segawa)

Critères diagnostiques / définition


La dystonie sensible à la L-Dopa est une entité rare puisqu'elle représente entre 5 à 10 % de la dystonie de l'enfant. Le
"marqueur" diagnostique de la maladie est la disparition de la dystonie avec un traitement par la L-Dopa ; cette réponse
est obtenue avec des doses faibles et se maintient de manière inaltérée tout au long de la vie du patient.
Description clinique
Différents tableaux cliniques sont observés. Dans la première décade, la dystonie débute par les membres inférieurs et
s'étend progressivement. L'enfant marche comme s'il présentait une paraparésie spastique. Les fluctuations diurnes
(aggravation à la fatigue, bénéfice du sommeil) sont des éléments évocateurs mais sont présents dans moins de 25% des
cas. Chez l'adolescent et l'adulte jeune, une dystonie segmentaire (torticolis spasmodique, crampe des écrivains) peut
être la seule manifestation. Plus tard dans la vie, un syndrome parkinsonien juvénile avec des postures dystoniques ou un
syndrome parkinsonien ressemblant à une maladie de Parkinson peuvent être observés. Ces patients ne développent pas
de dyskinésies provoquées par la L-Dopa. Les différentes formes cliniques peuvent être présentes dans une même
famille ainsi que des formes sporadiques, dystonies fluctuantes et des formes très précoces (dans la première année de
vie) ont été rapportées.
Etiologies
Dans les formes à transmission héréditaire autosomique dominante, de nombreuses mutations du gène de la GTP
cyclohydrolase I (chromosome 14) ont été détectées. Chez les hétérozygotes, des mutations différentes peuvent
donner des tableaux cliniques similaires. Les formes homozygotes ressemblent à des formes atypiques de
phénylcétonurie. Dans la forme à transmission récessive, des mutations sur les gènes de la Tyrosine Hydroxylase et de
la Sépiaptérine Réductase ont été détectées. Dans la majorité des cas, la dystonie est souvent associée à d’autres
symptômes comme des crises oculogyres, des encéphalopathies ou des retards mentaux. Pour l'instant, les facteurs
déterminant l'âge d'apparition ou la forme clinique ne sont pas connus.
Traitement
Les anticholinergiques peuvent améliorer les symptômes, mais le médicament de référence reste la L-Dopa. Un
traitement à faible dose permet de faire disparaître, sans effet secondaire, l'ensemble des signes.

Source Orphanet, *Auteur : Pr. M. Vidailhet (mai 2002) ; http://www.orpha.net/data/patho/FR/fr-dopa.html


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C. Dystonie myoclonique

La dystonie myoclonique se traduit par des mouvements myocloniques bilatéraux, souvent améliorés lors de la
consommation d'alcool. Ces mouvements concernent en particulier les bras, le cou, les muscles de la tête et du tronc.
Certains patients présentent également une dystonie relativement modérée - en général, torticolis et/ou crampe de
l'écrivain. Les mouvements anormaux surviennent habituellement avant 20 ans. En plus des symptômes moteurs, les
patients présentent des troubles psychiatriques, y compris crises de panique, comportement obsessionnel-compulsif et
abus d'alcool. La maladie, qui se transmet sur le mode autosomique dominant, est provoquée par des mutations sur le
gène codant pour l'epsilon-sarcoglycane (SGCE), localisé sur le chromosome 7q21. Le mécanisme par lequel les mutations
de l'epsilon-sarcoglycane provoquent la maladie est inconnu. Toutes les mutations identifiées jusqu'à présent pourraient
conduire à une perte de fonction de la protéine. De plus, le mode de transmission de cette pathologie indique que
l'inactivation d'un allèle d'un des parents peut contribuer à un déficit en epsilon-sarcoglycane. L'analyse généalogique
des familles atteintes a mis en évidence une grande différence de pénétrance selon que l'allèle de la maladie provienne
du père ou de la mère, la pénétrance diminuant surtout lorsque l'allèle de la maladie est transmis par la mère ; ce
schéma laisse penser qu'il s'agit d'un mécanisme d'empreinte maternelle (c'est-à-dire inactivation de l'allèle transmis
par la mère, sans doute par méthylation), qui a été mis en évidence sur le gène de l'epsilon-sarcoglycane chez la souris
et aussi plus récemment chez l'homme.

Source Orphanet, *Auteur : Dr T. Gasser (novembre 2004)*


http://www.orpha.net//consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=FR&Expert=36899

II. Arbres décisionnels de prescription des analyses génétiques en fonction du contexte


clinique

A. Proposant

L'orientation pour le diagnostic génétique pour un patient présentant une dystonie primaire est
présenté figure 1.

Figure 1 : Diagnostic génétique des dystonies primaires : arbre décisionnel pour la prescription des analyses génétiques chez
un proposant
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Dystonie primaire

Dystonie Pure Dystonie sensible à la L-Dopa Dystonie myoclonique


= DYT5
amélioration > 75% par de faibles doses de L-Dopa

TOR1A (DYT1) GCH1 SGCE (DYT11)

Si nég, test thérapeutique à la L-DOPA Si nég, et mode de Si nég, test thérapeutique à la L-DOPA
transmission compatible avec
un mode autosomique récéssif

Pas d'amélioration Amélioration > 75% Amélioration > 75% Pas d'amélioration

Dosage des neurotransmetteurs


dans le LCR
STOP - STOP -

Taux bas de HVA Taux bas de HVA et


et taux normaux de 5’HIAA et taux élévé de
5’HIAA et neoptérine néoptérine

TH SPR
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B. Apparenté non atteint

Le diagnostic présymptomatique est réalisé le plus souvent dans le cadre d'une orientation
professionnelle.
Il ne peut être réalisé que si le gène et la mutation en cause dans la famille ont été identifiés.

C. Diagnostic prénatal

Le diagnostic prénatal ne peut être réalisé que si le gène et la mutation en cause dans la famille ont
été identifiés. Un des deux parents doit être porteur (atteint ou non) de la mutation responsable de la
maladie dans sa famille.
Le diagnostic prénatal est rarement demandé dans le cadre des dystonies primaires et seulement
lorsqu'il y a un sujet sévèrement atteint dans la famille (dystonie primaire pure). Il n'est pas envisageable
dans les dystonies sensibles à la L-DOPA en raison de la très grande efficacité du traitement.

III. Arbres décisionnels pour l'analyse génétique

A. Dystonie primaire pure (dystonie idiopathique généralisée)

1. Proposant

Figure 2 : Stratégie diagnostique pour l'analyse du gène TOR1A (DYT1) chez un proposant dans le cadre du diagnostic génétique de
la dystonie idiopathique généralisée.

gène TOR1A : séquençage de l'exon 5 Technique : séquençage

Mutation "946delGAG"

Légende
Présente Absente
Etude moléculaire
Résultat
STOP + STOP -

Remarque : la nomenclature sur le cDNA de la mutation "946delGAG" selon les recommandations de l'HGVS
(http://www.hgvs.org/mutnomen/ ; nucléotide n°1 = "A" de l'ATG initiateur) est c.907_909del. La nomenclature protéique est
p.Glu303del.

2. Apparenté non atteint

Cf. II.B.

3. Diagnostic prénatal

Cf. II.C.
Extraction + recherche de la mutation 946delGAG + étude de la ségrégation de marqueurs
microsatellites pour vérifier l'absence de contamination maternelle.
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B. Dystonie sensible à la L-DOPA (Maladie de Segawa)

1. Proposant

Figures 3A : Stratégie diagnostique chez un proposant dans le cadre du diagnostic génétique de la dystonie sensible à la L-DOPA :
étude moléculaire du gène GCH1

gène GCH1 : séquençage des 6 exons Technique : séquençage

Présence d'une mutation Absence de mutation

gène GCH1 : recherche grand Technique : PCR quantitative (ex : kit


STOP + MLPA (MRCHolland) P099B
réarrangements (GR)

1 GR 0 GR

Multiplication Délétion

Polymorphisme(s) sur le site


STOP + d'hybridation des amorces
ou des sondes utilisées ?

Non Oui

STOP +

Compatible transmission
autosomique récessive ?

Légende Orientation du diagnostic moléculaire en fonction des résultats


Non Oui
du dosage des neurotransmetteurs dans le LCR : Figure 3B
Etude moléculaire
Résultat STOP -
* En cas de délétion, vérifier systématiquement l'absence de variation de séquence sur le site d'hybridation des amorces ou des sondes utilisées

Notes :
 le kit MLPA P099B teste les réarrangements des gènes GCH1, TH et SGCE.
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Figures 3B : Stratégie diagnostique chez un proposant dans le cadre du diagnostic génétique de la dystonie sensible à la L-DOPA en
cas de négativité de la recherche de mutation dans le gène GCH1 : étude moléculaire des gènes TH et/ou SPR

Pas de mutation détectée dans le gène GCH1

HVA : ↓ HVA : ↓
5’HIAA : N 5’HIAA : ↓
neoptérine : N néoptérine : ↑

gène TH : séquençage des 14 exons gène SPR : séquençage des 3 exons

2 mutations 1 mutation 0 mutation 2 mutations 1 mutation 0 mutation


identifiées identifiée identifiée identifiées identifiée identifiée

gène TH : recherche grand Étude des


Étude des
réarrangements (GR)* apparentés
apparentés
pour établir
pour établir
la phase
la phase

Au total : Au total : Au total :


2 mutations 1 mutation 0 mutation
identifiées identifiée identifiée
conclusion :
2 mutations 2 mutations 2 mutations 2 mutations
en trans en cis en trans en cis ???
Étude des
apparentés
STOP +
STOP + pour établir
la phase

Technique : PCR quantitative


conclusion :
2 mutations 2 mutations
en trans en cis ???
STOP +
Légende

Etude moléculaire
Résultat
* En cas de délétion, vérifier systématiquement l'absence de variation de séquence sur le site d'hybridation des amorces ou des sondes utilisées

2. Apparenté non atteint

Cf. II.B.

3. Diagnostic prénatal

Le diagnostic prénatal n'est pas envisageable dans les dystonies sensibles à la L-DOPA en raison de
la très grande efficacité du traitement.
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C. Dystonie myoclonique

1. Proposant

Figure 4 : Stratégie diagnostique pour l'analyse du gène SGCE chez un proposant dans le cadre du diagnostic génétique de la dystonie
myoclonique.

gène SGCE : séquençage des 13 exons Technique : séquençage

Présence d'une mutation Absence de mutation

gène SGCE : recherche grand Technique : PCR quantitative, kit MLPA


STOP + (MRCHolland) P099B
réarrangements (GR)

1 GR 0 GR

Multiplication Délétion

Polymorphisme(s) sur le site


STOP + d'hybridation des amorces
ou des sondes utilisées ?

Légende Non Oui

Etude moléculaire
Résultat STOP + STOP -

2. Apparenté non atteint

Cf. II.B.

3. Diagnostic prénatal

Cf.II.C.
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Annexe : Liste des laboratoires de diagnostic moléculaire des dystonies primaires


(Source : Réseau "Maladies Neurologiques, Musculaires, Neurosensorielles et Retards Mentaux", Etat des lieux 2006)

Gènes étudiés
Ville Responsable DYT1 GCH1 SGCE TH SPR
Lille M. Lhermitte X
Lyon A. Calender X
Montpellier M. Claustres X
Paris, Pitié E. Leguern X X X X X
Rouen T. Frébourg X

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