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Ictères constitutionnels

I Introduction-Généralités :
A. Définition :

Les ictères constitutionnels c’est des ictères liés à une anomalie du métabolisme de la
bilirubine d’origine héréditaire. Il existe deux types :

1. Hyper bilirubinémies liées à une anémie hémolytique congénitale par :


 Excès de production
2. Hyper bilirubinémies non hémolytique constitutionnellespar :
 Défaut de captation
 Défaut de conjugaison
 Anomalies de la sécrétion
 La bilirubinepeut êtreconjuguée ou non conjuguée
 États d’hyper bilirubinémies symptomatiques sans relation avec toute:
 Lésion hépatocytaire,
 Obstruction biliaire,
 Hémolyse(pas de relation mais association possible)

B. Rappel : métabolisme de la bilirubine


 La concentration plasmatique normale de la bilirubine est inférieure à 20 µmol/L.
 Chez le sujet normal, la bilirubine est trouvée dans le plasma sous 2 formes : une
forme non conjuguée dont la concentration ne dépasse pas 15 µmol/L ; et une forme
conjuguée à l’acide glucuronique dont la concentration ne dépasse pas 5 µmol/L.
 A l’état normal, la principale source de bilirubine plasmatique est le macrophage où
prend place la dégradation de l’hémoglobine des hématies sénescentes.
 Chez le sujet normal, la bilirubine totale plasmatique est presque exclusivement
représentée par la bilirubine non-conjuguée. Celle-ci est très peu soluble en milieu
hydrique. Elle est presque totalement liée à l’albumine, ce qui permet son transport
plasmatique. De ce fait, la bilirubine non-conjuguée ne peut franchir la barrière
glomérulaire normale. Il n’y a donc pas de bilirubine non-conjuguée dans les urines.
La bilirubine non-conjuguée transportée par l’albumine est captée au pôle sinusoïdal
des hépatocytes par des transporteurs membranaires spécifiques, alors que
l’albumine reste dans le plasma.
Dans le cytoplasme hépatocytaire, la bilirubine captée est liée à d’autres protéines
(les ligandines). Elle est ainsi acheminée vers le réticulum endoplasmique. La
bilirubine glucuronide transférase (ou bilirubine UDP glucuronosyl transférase 1)
dela membrane du reticulum endoplasmique conjugue la bilirubine avec l’acide
glucuronique.
La bilirubine conjuguée est transportée vers le pôle biliaire de l’hépatocyte
(canalicule biliaire). Elle peut alors être sécrétée dans la bile grâce à un transport
actif, saturable, compétitif et sélectif.

III Hyper bilirubinémies libres non hémolytiques constitutionnelles


Troubles innés de la glucurono-conjugaison

A. Syndrome de Criggler-Najjar
 C’est une affection liée à un déficit complet de l’activité hépatique de la bilirubine
glucuronyl transférase.
 Se révèle dés la période néonatale par un ictère précoce, intense à bilirubine
nonconjuguée.

 Il s’agit d’une affection héréditaire à TAR, hétérogène sur le plan génétique puisque
de très nombreuses mutations ont été rapportées.
 On distingue 2 types : le type I et le type II, la distinction entre ces 2 types repose sur
le test au phénobarbital qui sera efficace en cas de maladie de CrigglerNajjar de type
II, permettant alors de réduire la bilirubinémie de 2/3 du taux initial, alors qu’il est
inefficace en cas du type I de la maladie.
 Le pronostic de la maladie de CrigglerNajjar de type I est grave marqué par la menace
perpétuelle de survenue des complications neurologiques qui peuvent survenir à
n’importe quel âge même à l’âge adulte.

Syndrome de CrigglerNajjar type 1 :


Généralité-Définition

 Trouble rare décrit par Criggler et Najjar 1952


 Hyper bilirubinémies libres sans hémolyse avec décès par ictère nucléaire
 Absence d’activité UGT1A1
 Atteint toutes les races
 Touche : 0,6-1/100000 naissances
 Plus de 30 anomalies génétiques identifiées dans CN-I: mutations, délétions,
altérations, insertions….
 2 types de CN-I sont reconnus
1. Type Ia:
Déficit de la glucuronido-conjugaison de nombreux autres substrats en plus de la
bilirubine
Mutations de l’un des exons communs (2-5) du gène UGT1
2. Type Ib :
Déficit limité à la conjugaison de la bilirubine : mutation sur l’exon spécifique A1
La conjugaison des œstrogènes est médiée par UGT1A et est altérée dans les 2 types
 Clinique:
1. Ictère +/- signes neurologiques(en l’absence de traitement)
2. Pas d’hépatomégalie ou de Splénomégalie
 Biologique:
1. Bilirubinémieindirecte 340-765 micromoles/L (20–45 mg/dL)
2. Pas de cytolyse, ni d’élévation des enzymes de la cholestase et pas d’évidence
d’hémolyse.
 Histologie hépatique :
1. Le plus souvent normale
2. Parfois dépôts de bile dans les canalicules biliaires

 Traitement :
Photothérapie:

1. Agit en transformant une portion de la bilirubine IX-alpha-ZZ en ses isomères


géométriques et structurels, qui sont alors excrétés dans la bile sans nécessité de
conjugaison
2. La technique consiste en l’exposition à des rayons délivrés par des lampes
fluorescentes 12H /j en protégeant les yeux
3. Surtout utilisée chez le nouveau-né
4. A la puberté,elle perd son efficacité (épaississement de la peau, augmentation de
l’indice corporel)

Plasmaphérèses:
Méthode la plus efficace pour réduire rapidement la bilirubine sérique au cours d’une
crise,permet d’extraire la bilirubine liée à l’albumine.
1. Supplémentation en phosphates de Ca++

 Réduit le taux de bilirubine dans le CN-1 en se liant au niveau intestinal aux photo-
produits de la bilirubine excrétés dans la bile les empêchant d’être réabsorbés.
 Réduction modeste (18%) après administration orale et en complément d’une
photothérapie

2. Orlistat:

 inhibiteur da la lipase, réduit la bilirubine en fonction du taux de lipides excrétés dans


les selles et agirait en capturant la bilirubine non conjuguée
 Doses :60 mg matin et 60 mg et 120 mg le pendant les repas
22 mg/m2 le matin et 66 mg/m2 le soir enfant
 Mieux tolérée à ces doses

3. Inhibiteurs de la production de la bilirubine:

 Inhibiteurs de l’hème oxygénase réduisent 76% les taux sériques de bilirubine et


annulent les besoins en photothérapie
 Effet de courte durée à réserver aux urgences

Transplantation hépatique+++:

 Traitement définitif et de choix, normalise rapidement les taux de bilirubine et


certains l’indiquent dans tous les cas avant l’installation d’une encéphalopathie

Transplantation hépatocytaire:

 Prometteuse, bien établie dans les expérimentations animales, tentée chez un


patient mais rattrapée 3 ans après par une TH

Thérapie génique :
 progrès attendus

Syndrome de Criggler-Najjar de type II

 Décrit par Arias en 1962 (Syndrome d’Arias)


 Hyper bilirubinémies libres sans hémolyse moins importantes que dans le Criggler –
Najar de type I
 Réduction marquée de l’activité UGT1A1 (10% de l’activité normale)
 Mutations de l’un des exons communs (2-5) du gène UGT1 consistant en une simple
substitution d’AA réduisant mais n’abolissant pas complètement l’activité UGT1A1
 Atteint toutes les races/Autosomique récessive
 Cliniquement:
1. Ictère apparaissant le plus souvent dans la 1ère année de la vie mais peut survenir
beaucoup plus tardivement(30 ans)
2. Pas d’hépatomégalie ou de Splénomégalie
3. Bile pigmentée
4. L’ictère nucléaire est beaucoup +rare
 Biologiquement:
1. Bilirubinémie indirecte<340 micromoles/L (26 mg/dL)
2. Des exacerbations de l’ictère peuvent se voir durant les périodes de stress, de jeun
ou pendant des infections intercurrentes
3. Pas de cytolyse, Pas de cholestase, pas d’évidence d’hémolyse
4. Amélioration de l’activité UGT1A1et diminution du taux de bilirubine après
administration de phénobarbital(inducteurs enzymatiques)
5. Réduction de plus de 25 % du taux de bilirubine indirecte après test au phénobarbital
(pas de normalisation)
6. Taux de bilirubine indirecte : 51–86 µmol/L (3–5 mg/dL)
 Traitement

Photothérapie

1. Indication exceptionnelle
2. En cas d’exacerbations

Traitement médical :

Si altération de la qualité de vie ou possibilité d’exacerbations :

1. Administration de phénobarbital
o 60-180 mg/j en répartissant les prises ou accessoirement uniquement le soir
au coucher (fonction de l’intensité de l’ictère), réduit la Bilirubine indirecte
d’au moins 25%
o Enfant:2mg/kg 2-3F/j
o Réponse attendue :2-3semaines
2. Effets similaires du clofibrate (contre-indiqué en cas de grossesse)

B. Syndrome de Gilbert ou maladie de Gilbert


 Affection totalement bénigne, doit être considérée comme un polymorphisme non
pathogène.C’est pourquoi le terme « Maladie de Gilbert », souvent employé,
estimpropre. TAR (et non pas dominantcomme il était pensé antérieurement), dû à
une mutation du gène promoteurde la bilirubine glucuronyl transférase. Cette
mutation est nécessairemais non suffisante à l’expression de ce syndrome.
 D’autres facteurs sont nécessairesà l’expression clinique : soit une hyper hémolyse
ou une dysérythropoïèsemineure, soit un défaut de captation de la bilirubine par
l’hépatocyte.
 L’expression est une hyper bilirubinémie portant exclusivement sur la bilirubinenon
conjuguée, modérée (jamais supérieure à 80 μmol/L) et fluctuante.
 Epidémiologie
1. Prévalence 5-10% de la population générale
2. Prédominance masculine :1,5-7 /1femme
3. Sujet jeune le plus souvent
4. Activité UGT1A1 ++ 30-40% de l’activité normale
5. Les sujets caucasiens et noirs américains avec maladie de Gilbert sont homozygotes
pour une séquence (TA) 7 TAA dans la région promotrice du gène UGT1, séquence
normale est (TA) 6 TAA, variante TATAA de ce gène :UGT1A1*28
6. La fréquence de cette anomalie:30% de la population étudiée avec une homozygotie
retrouvée dans 9% des cas
7. Anomalie retrouvée en Europe, EU, Pays du moyen orient et Asie du sud
8. Homozygotie nonsuffisante : tous les sujets homozygotes ne présentent pas de
symptômes, d’autres facteurs interviennent surement
9. Possibilité d’association d’hétérozygoties des 2 gènes :Gilbert+CN valeurs
intermédiaires de bilirubine chez apparentés CN
 Biologie
o Bilan hépatique et NFS corrects, Seule anomalie une bilirubinémie minime, fluctuante
avec possibilité de chiffre normaux
o Certains événements physiologiques ou pathologiques peuvent aggraver les taux de
bilirubine :
1. les infections intercurrentes, le stress, prise d’alcool
2. Hémolyse en augmentant la production de bilirubine
3. Jeunequi augmente2-3fois [bili], après un apport calorique réduit à 400 Kcal pendant
48 H ouRégime normocalorique alipidique,mais la bilirubine se normalise 12-24H
d’arrêt des 2 régimes, mécanisme :
Libération de la bilirubine contenue dans les adipocytes
Diminution de la G-Conjugaison par déplétion enzymatique et suralimentation du
cycle entérohépatique
4. Acide nicotiniqueaugmente la production splénique de la bilirubine

o Le phénobarbital, clofibrates et autres inducteurs enzymatiques normalisent les taux


de bilirubine en 2-3 semaines
 Implications cliniques
1. Patients le plus souvent asymptomatiques ou symptômes mineurs non
spécifiques(malaise, inconfort abdominal, asthénie) sans relation certaine avec les
taux de bilirubine
2. L’ictère est inconstant et variable.
3. Effet protecteur de l’augmentation de la bilirubinémie sur l’incidence de la maladie
cardiaque athérosclérosique, cancer colorectal et la mortalité générale par cancer qui
pourrai être attribuéà un effet antioxydant de la bilirubine
4. Susceptibilité accrue aux effets toxiques des drogues nécessitant une UGT1A1
glucuronido conjugaison hépatique avant leur excrétion comme le Paracétamol et
Irinotécan
 Diagnostic :

Il faut savoir reconnaitre le diagnostic sans devoir recourir à des tests invasifs et inutiles

1. Diagnostic était classiquement posé :


o Contexte d’ hyper bilirubinémie libre minime pouvant être provoquée par les
facteurs déclenchant déjà cités chez des patients sans maladie hépatique apparente
2. Diagnostic peut être fortement évoqué :
o Hyper Bilirubinémie libre répétée + NFS normale + FS normal + reste bilan hépatique
normal
3. Diagnostic est définitivement posé:
o Si les bilans cités restent normaux sur des examens répétés durant 12-18 mois
o l’élimination des autres causes d’hyper bilirubinémie non conjuguée pure.
4. Tests de majoration des taux de bilirubine: rarement nécessaires en pratique
5. Tests génétiques seront nécessaires si doute diagnostique
 Traitement
1. Pas de traitement spécifique requis
2. Le plus important est de savoir reconnaitre la maladie de Gilbert et anticiper sur les
effets secondaires plus accrus si prescription de certains médicaments(CMT
/Irinotécan)
3. Si Bilirubine libre plus sévère en cas de portage d’une mutation additionnelle
hétérozygote du gène UGT1 ou en cas d’anémie hémolytique associée,il faudra
mettre le patient sous traitement Inducteur enzymatique à savoir la Rifampicine
Principales différences entre le Sd de Crigler-Najjar
et la maladie de Gilbert

IV Hyper bilirubinémies conjuguées constitutionnelles


Troubles innés de l’élimination de la bilirubine conjuguée dans la bile

A. Syndrome de Dubin-Johnson (SDJ)

 Décrit en 1954 par Dubin et Johnson et Sprinz et Nelson sous la forme d’une
hyperbilirubinémie conjuguée isolée
 Atteint toutes les races et les 2 sexes
 Rare sauf chez les juifs séfarades : Incidence 1/3000
 Transmission sur le mode autosomique récessif
 Ictère débutant rarementavant la puberté, peut s'accentuer lors d'infections
intercurrentes, sous l'influence de contraceptifs oraux et pendant les grossesses.
 Possibilité de sensibilité abdominale, d’asthénie et parfois d'une
hépatosplénomégalie.
 Pas de prurit ni aucun signe de cholestase
 Hyper bilirubinémie à prédominance conjuguée34-85 µmol/L(2-5 mg/dL)
 Bilirubine conjuguée est majoritairement “Fraction di-glucoronidé”
 NFS,Albuminémie, TP et reste du bilan hépatique corrects
 SDJ caractérisé par un défaut d’excrétion biliaire des substances
glucuronoconjuguées ou gluthation conjuguéesainsi qu’une accumulation
lysosomiale dans les hépatocytes centrolobulairesde pigments noirâtres non éliminés
dans la bile
 Cholécystographie orale si elle est réalisée ne permet pas de visualiser la vésicule
biliaire
 Épreuve à la BSP(bromosulfophtaleine) : Anomalie du transport des anions
organiques
1. On note après une première pente descendante normale, une deuxième pente
ascendante liée au reflux dans la circulation de BSP conjuguée.
2. Réponse retrouvée 90 % des cas
3. Réponse non retrouvée après injection de di-BSP, de rose Bengale, de vert
d'indocyanine, et tous les colorants qui n'ont pas besoin d'être conjugués pour être
excrétés.

 Excrétion urinaire des corpophyrines


o La corporphyrinurie totale est normale mais plus de 80 % des corporphyrines sont
des corporphyrines I alors que chez le sujet normal la corporphyrine III représente 75
% de la corporphyrinurie.
 Macroscopie et microscopie hépatique
1. Le foie en laparoscopie apparaît noir
2. L’examen histologique montre la présence d'un pigment noir prédominant dans les
zones centrolobulaires, pigment qui s'apparente, suivant les auteurs, à la mélanine
ou aux lipofuschines
 Mécanismes moléculaires du SDJ+++
1. L’absence d’excrétion biliaire des substances glucuronoconjuguées ou gluthation
conjuguées est liée à un défaut d’expression de la
«multidrugresistancerelatedprotein(MRP-2) » appelée encore
“canalicularmultispecificorganic anion transporter” (cMOAT)

2. Le gène humain de MRP-2 se trouve sur le chromosome 10q23-q24


3. Plusieurs types de mutations ont été notés

 Diagnostic du SDJ sera posé devant :


1. Hyper bilirubinémie à prédominance directe(au moins 50%)
2. Reste du bilan hépatique normal
3. Épreuve de l’excrétion urinaire de la corpophyrine
 Traitement du SDJ
1. SDJ est une maladie bénigne, qui ne requiert aucun traitement particulier
2. Nécessité de la connaitre et de la reconnaitre afin de ne pas la confondre avec les
autres causes d’hyperbilirubinémie conjuguée
B. Syndrome de Rotor (SR)
 Décrit en 1948 par Rotor,Manahan et Florentin
 Atteint toutes les races et toutes les nationalités
 Maladie rare et bénigne, confondue souvent avec le SDJ
 TAR, anomalie génétique et mécanismes moléculaires non encore élucidés
 Hyperbilirubinémie conjuguéeou mixte avec normalité des autres tests hépatiques
 Pas de prurit ni aucun signe de cholestase
 Défaut du stockage hépatique de la bilirubine conjuguée qui est régurgitée dans le
plasma
 La VB est opacifiée au cours de la cholécystographie orale
 SR et épreuve à la BSP : La disparition plasmatique de la BSP est retardée mais il
n'existe pas d'élévation secondaire ni d'apparition dans le sang de BSP conjuguée
 SR et excrétion urinaire des corpophyrines
o Très élevée par rapport au sujet normal,
o Lacorporphyrine I représentant environ les 2/3 de la corporphyrinurie totale
 Il n’existe pas d’anomalie anatomopathologique au niveau du foie.
 Diagnostic du SR sera posé devant :
1. Bilirubinémie à prédominance directe ou mixte
2. Reste du bilan hépatique normal
3. Épreuve de l’excrétion urinaire de la corpophyrine
 Traitement du SR
o SR est une maladie bénigne, qui ne requiert aucun traitement particulier
o Nécessité de la connaitre et de la reconnaitre afin de ne pas la confondre avec les
autres causes d’hyper bilirubinémie conjuguée
 Similitudes et Différences SDJ et SR
1. Pas de différence clinique
2. Taux de bilirubine moins élevé dans le SR
3. Cholécystographie orale (n’est + réalisée)
4. Épreuve à la BSP
5. Épreuve de l’excrétion urinaire des corpophyrines
6. L’aspect du foie: normal dans le SR mais PBH non nécessaire dans le SDJ
7. Pas de traitement nécessaire pour les 2
8. Accentuation des taux de bilirubine pendant la grossesse comme dans les cholestases
gravidiques(pas de prurit)
C. Cholestase intrahépatique progressive familiale(CIPF)

 Groupe hétérogène caractérisé par un défaut de sécrétion canaliculaire d’origine


génétique des acides biliaires et de la bile apparaissant généralement dés l’enfance
 Coagulopathie par déficit en vitamine K est souvent présente
 Prurit féroce intraitable domine souvent le tableau clinique
 Plusieurs types :

1. CIPF type I:Maladie de Byler


o Liée à une mutation du gène ATPase de type P(ATP8B1) ou FIC-1 localisé sur le
chromosome 18q21
o FIC-1 est localisé sur la membrane canaliculaire et sur les cholangiocytes et couple
l’hydrolyse de l’ATP au cours de la translocation des acides phospholipidiques
o Évolue vers la malnutrition, RSP et maladie hépatique terminale
2. CIPF type II
o Ressemble cliniquement au type I mais survient au moyen orient et en Europe et est
liée à un défaut génétique codant pour la Sister P glycoprotéine (SPGP) connue aussi
sous le nom de la pompe export des sels biliaires
o Gène localisé sur le chromosome 2q24

 Les 2 types sont létaux et associés à des GGT normal ou discrètement élevé
 CHC chez l’enfant dans le type II ont été décrits
 Traitement :TH

3. CIPF type III :


o Liée à une mutation du gène ABC4 appelé encore MDR3
o Se distingue des autres types par une GGT élevée
o La mutation hétérozygote de ce gène induit une [phospholipides biliaires] induisant
une augmentation du risque de lithiases cholestéroliques, de microlithiases et de
sludge
Syndrome de cholestase associée aux phospholipides qui doit être suspecté chez
des patients avec :

 Maladie lithiasique biliaire apparaissant avant l’âgede 40 ans


 Récidivant après cholécystectomie et
 Atteinte microlithiasique intrahépatique

 Traitement des CIPF

1/Correction des troubles nutritionnels induits par la cholestase


2/Traitement du prurit
Le prurit est réfractaire aux traitements médicamenteux et l’interruption du cycle entéro-
hépatique est envisagée
 Dérivation de la bile vers une fistule externe : Régression rapide des paramètres
biologiques
 Exclusion chirurgicale de l’iléon terminal, les phénomènes compensatoires limitent
son efficacité à long terme
3/TH
Maladie hépatique au stade terminale ou prurit réfractaire ne répondant pas aux gestes de
dérivation

D. Cholestase intrahépatique récurrente bénigne

 Décrite la 1ère fois en 1959. Épisodes cholestatiques intermittents, soit Plusieurs


épisodes/an ou 1 épisode /décade
 Age d’apparition: enfance ou adulte jeune
 Épisodes: Bilirubinémie conjuguée, malaise, anorexie,prurit, amaigrissement et
Sd de malabsorption
 Bilan hépatique :Cholestase sans cytolyse conséquente
 Épisodes se ressemblent chez un même individu mais la fréquence et la durée
tendent à diminuer avec l’âge
 PBH:cholestase intrahépatique sans lésions nécrotico-inflammatoires, et sans
fibrose ;la fibrose est absente quelque soit le nombre et la sévérité des épisodes
Restitution histologique complète durant les périodes de rémission
 Maladie autosomique récessive (très probablement)
 Souvent associée CPIF I-II
 Mutation ATP8B1 pour CIRB1on aura une Pancréatite
 Mutation ABCB11 pour CIRB2 on aura une Cholelithiase
 Pas de traitement spécifique vu le caractère épisodique et non progressif de la
maladiemais un drainage nasobiliaire ou prothèse pour améliorer un prurit peut
être proposé.

V Ictères hémolytiques : caractéristiques communes


• Drépanocytose
• B-thalassémies
• Déficit en G6PD
• Sphérocytose héréditaire
1. Augmentation de la bilirubine indirecte, rarement 5mg/dl
2. Urobilinogenurie+bilirubinurie (hémolyses sévères)
3. Augmentation LDH 1,2
4. Diminution haptoglobine
5. LDH/TGO= 12
6. Réticulocytes 20%
7. Splénomégalie : Fréquente
8. Biopsie hépatique : Souvent normale : Dépôts hémosidérine possible
9. Augmentation de l’érythropoïèse médullaire

VI Conclusion
 Les ictères constitutionnels sont liés à des troubles du métabolisme inné de la
bilirubine
 Ils peuvent être d’origine hématologique ou liés à un trouble du métabolisme
hépatique de la bilirubine
 Les troubles du métabolisme hépatiques de la bilirubine peuvent se voir à l’étape de
la glucuronoconjugaison ou après celle-ci
 L’anomalie constitutionnelle hépatique la plus fréquente est la maladie de Gilbert
 Les autres anomalies sont rares, pouvant être létales CN-1/CIPF ou au contraire
bénignes nécessitant rarement un traitement
 Leur diagnostic repose sur le bon sens clinique et des tests hépatiques
simples,parfois sur des explorations hépatiques spécialisées et dans les cas les plus
douteux sur des tests génétiques lorsqu’ils sont disponibles