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Normolipémiants

&
antithyroïdiens de synthèse
Pr. Abdelilah TARIB
HYPOLIPÉMIANTS

Pr. Abdelilah TARIB


Introduction
• La maladie
• La dyslipidémie est une anomalie qualitative ou quantitative d'un ou de plusieurs
lipide(s) plasmatique(s) : cholestérol total (CT) et ses fractions, HDL-cholestérol
(HDL-c), LDL-cholestérol (LDL-c), triglycérides (TG).
• Plusieurs de ces anomalies sont liées au risque cardiovasculaire.
• Physiopathologie
• Le cholestérol a une double origine : exogène (300 à 700 mg/jour) et endogène (700
à 1 250 mg/jour), par biosynthèse essentiellement hépatique.
• La dyslipidémie peut être due à un dysfonctionnement du système de régulation qui
permet à cette synthèse de diminuer lorsque les apports alimentaires augmentent.
• Complications
• L'augmentation du CT et du LDL-c, la baisse du HDL-c et, à un moindre degré,
l'hypertriglycéridémie sont des facteurs de risque d'accident cardiovasculaire
(maladie coronaire, accident vasculaire cérébral ischémique et artériopathie
oblitérante des membres inférieurs).

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Introduction
• L’étiologie cardiovasculaire est la première cause de morbimortalité
des pays industrialisés, notamment chez les sujets de plus de 70 ans.
• Elles résultent entre autres du développement de l’athérosclérose
sous l’influence de multiples facteurs de risque dont
l’hypercholestérolémie.
• Les études épidémiologiques ont mis en évidence
une étroite relation entre le niveau du cholestérol
sanguin et la fréquence de survenue des
complications cardiovasculaires avec une forte
augmentation du risque pour les niveaux élevés de
cholestérol.

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RAPPEL PHYSIOPATHOLOGIQUES
• Dans le plasma, les lipides sont transportés associés à des
protéines spécifiques sous forme de lipoprotéines.
• Les principales lipoprotéines sont les chylomicrons et
VLDL (very-low-density-lipoproteins) riches en
triglycérides, les LDL (low-density-lipoprotéins)
principalement constituées de cholestérol et les HDL
(high-density-lipoproteins).
• Les lipides alimentaires émulsionnés et hydrolysés dans le
tube digestif sont absorbés sous forme de cholestérol,
acides gras et glycérol.
• Dans l’entérocyte, les acides gras estérifiés en
triglycérides s’associent au cholestérol estérifié pour
former les chylomicrons ensuite excrétés par exocytose.
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RAPPEL PHYSIOPATHOLOGIQUES
• Dans les vaisseaux, la lipoprotéine lipase détache certains acides
gras des chylomicrons, puis les restes, riches en cholestérol
subissent une captation hépatique.
• Le foie synthétise les VLDL qui transportent les triglycérides vers
les tissus consommateurs. Les VLDL se transforment sous
l’influence de la lipoprotéine lipase en LDL, riches en cholestérol,
et captées par des récepteurs hépatiques et extra-hépatiques.
• Les tissus extra-hépatiques qui fixent les LDL retiennent une
partie du cholestérol et excrètent le reste sous forme de HDL.
• Ces protéines d’efflux captent les lipides excédentaires au sein
des tissus. Le cholestérol libre qu’elles contiennent est estérifié
par la LCAT plasmatique pour les transformer en LDL capté par le
foie.

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Le but thérapeutique

HDL-c

Cholestérol Total
LDL-c
Triglycérides
Autres lipides

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Homéostasie lipidique
• Bilan lipidique normal chez un patient sans facteur de risque

Cholestérol total 4,10 - 5,20 mmol/L 1,6 - 2,0 g/L


Triglycérides 0,40 - 1,70 mmol/L 0,35 - 1,50 g/L
Cholestérol HDL > 1,0 mmol/L > 0,40 g/L
Cholestérol LDL LDL < 4,1 mmol/L < 1,60 g/L
• Objectifs thérapeutiques : Valeurs attendues du cholestérol LDL

En présence d’un seul facteur de risque < 1,90 g/L


En présence de 2 facteurs de risque < 1,60 g/L
En présence de plus de 2 facteurs de risque < 1,30 g/L
En cas d’antécédent cardiovasculaire < 1,00 g/L

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• Les patients dyslipidémiques ont un risque accru de
développer une athérosclérose responsable de complications
vasculaires, dont la principale localisation est coronaire
(cardiopathies ischémiques).

• Même si l’athérosclérose est une pathologie multifactorielle, la


responsabilité de l’élévation des concentrations sanguines de
cholestérol total, du LDL-C et de la baisse du HDL-C sur
l’évolution de la maladie coronaire est clairement établie.

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• La première étude a avoir montré cette relation a été
la cohorte de Framingham. Cette cohorte, initiée en
1948, a montré dès les années 1960 qu’il existait une
relation entre l’élévation du cholestérol sanguin et la
cardiopathie ischémique.
• Ainsi, l’objectif du traitement hypolipémiant est avant
tout celui de diminuer le risque de survenue d’une
complication cardiovasculaire :
– cardiopathie ischémique (infarctus du myocarde,..),
– artériopathie périphérique,
– accident vasculaire cérébral,
– complications rénales, …
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La pathologie

• Les 3 principaux types de dyslipidémie


rencontrés en médecine courante sont:
– Les hypercholestérolémies pures avec
augmentation du LDL-C (type II de
Frederikson)
– Les hypertriglycéridémies pures (type IV ou
endogène la plus fréquente)
– Les hyperlipidémies mixtes (type IIb et type
III)

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Classification des dyslipidémies

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Les facteurs de risque
cardiovasculaire
• chez un patient dyslipidémique :
– Âge (homme ≥ 50 ans et femme ≥ 60 ans)
– Antécédents familiaux cardiovasculaires ischémiques
(homme ≤ 55 ans et femme ≤ 60 ans)
– Tabagisme actif ou sevré depuis moins de 3 ans
– Hypertension artérielle
– HDL-cholestérol ≤ 0,40 g/L (≤ 1,0 mmol/L)
– Diabète de type 2 ou diabète de type 1 de plus de 15 ans
d’évolution et âge > 40 ans
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Le seuil d'intervention thérapeutique
• défini en fonction de ce risque et est confondu avec
les objectifs thérapeutiques de la concentration de
LDL-cholestérol :
– Risque CV faible : seuil et objectif de LDL-C = 1,9 g/L.
– Risque CV intermédiaire : seuil et objectif de LDL-C = 1,3 g/L,
traitement par statine
– Risque CV élevé : seuil et objectif de LDL-C = 1,0 g/L.
– Risque CV très élevé : seuil et objectif de LDL-C = 0,7 g/L, ou à défaut
une baisse de 50% du LDL-C (mais risque CV résiduel élevé).
• L'objectif est donc d'obtenir et maintenir une concentration de
LDL-C en dessous du seuil d'intervention thérapeutique.

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• Quand la diététique ne permet pas
d’abaisser suffisamment les taux de LDL-C
en prévention primaire, un traitement
médicamenteux doit être associé.
• Dans ce cas, il est nécessaire de confirmer
les anomalies biologiques par 2 dosages à
distance avant d’entreprendre une
intervention pharmacologique.

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L’arsenal thérapeutique

• La prise en charge initiale des dyslipidémies est


diététique.
• Quand un traitement médicamenteux est nécessaire, il
existe actuellement 4 classes médicamenteuses
disponibles :
– des inhibiteurs de l’HMG CoA réductase ou statines
– des agonistes des récepteurs PPAR-alpha ou fibrates
– un inhibiteur de l’absorption intestinale du cholestérol :
l’ézétimibe
– une résine échangeuse d’ions et chélatrice d’acides
biliaires : la colestyramine
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STATINES
• Famille thérapeutique agit en inhibant l’hydroxyméthylglutaryl
(HMG) CoA réductase, une enzyme limitante pour la synthèse
hépatique du cholestérol.
• Cette inhibition stimule secondairement l’expression des
récepteurs aux LDL (Low Density Lipoprotein), permettant leur
entrée dans la cellule cible.
• Au niveau biologique, les statines diminuent le cholestérol
total, le LDL, les triglycérides, les VLDL et augmentent
légèrement le HDL.
• Elles ont également un effet préventif sur les maladies
cardiovasculaires et représentent les seuls traitements
hypolipémiants à avoir montré un bénéfice sur la mortalité
totale.
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STATINES
• Les statines possèdent une tolérance satisfaisante au regard de
leur intérêt clinique mais il est possible d’observer une toxicité au
niveau musculaire et hépatique.
• Ce risque de toxicité peut être particulièrement augmenté par des
interactions médicamenteuses, notamment avec des inhibiteurs
des cytochromes P450.
• Une surveillance particulière est à réaliser concernant la fonction
hépatique et la survenue d’effets indésirables musculaires.
• La prescription de ces médicaments doit être limitée aux strictes
indications définies par l’AMM.
• En particulier, ces molécules ne sont pas indiquées dans l’hyper-
triglycéridémie.
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STATINES
• MÉCANISMES D’ACTION :
Les inhibiteurs de l’hydroxy-méthyl-glutaryl coenzyme A (HMG Co A) réductase
ou statines inhibent de façon compétitive l’activité de HMG-CoA réductase en se
substituant à son substrat naturel, l’HMG CoA, au niveau du site catalytique de
l’enzyme.

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STATINES

DCI Noms commerciaux Dosage


Atorvastatine TAHOR et génériques 10, 20, 40, 80 mg
Fluvastatine LESCOL, FRACTAL et 20, 40, LP 80 mg
génériques
Pravastatine ELISOR, VASTEN et 10, 20, 40 mg
génériques
Rosuvastatine CRESTOR 5, 10, 20 mg
Simvastatine ZOCOR, LODALES et 10, 20, 40 mg
génériques

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STATINES

• Caractéristiques thérapeutiques
• Les statines provoquent une diminution de la
concentration intracellulaire de cholestérol en particulier
dans les hépatocytes.
• D’un point de vue biologique, il en résulte une réduction
de la concentration plasmatique du LDL cholestérol.
• Ainsi, les statines améliorent les fonctions endothéliales
et stabilisent la plaque athéromateuse.

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STATINES
• EFFETS UTILES EN CLINIQUE
• Les statines sont indiquées dans le traitement
– des hypercholestérolémies primaires
– des dyslipidémies mixtes en complément d’un régime alimentaire,
• lorsque la réponse au régime et aux autres traitements non
pharmacologiques (par exemple exercice physique, perte de
poids) s'avère insuffisante .
• Les statines constituent la première ligne du traitement
médicamenteux de l’hypercholestérolémie isolée, lorsque cela
est justifié ; les statines recommandées (meilleur coût-efficacité)
sont la simvastatine et l’atorvastatine.
• Une autre statine peut être utilisée en cas d’intolérance (HAS
2017).

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STATINES
• EFFETS UTILES EN CLINIQUE
• Toutes les statines à l’exception de la fluvastatine sont indiquées
en prévention d’un premier événement cardiovasculaire.
• Seules la pravastatine, la fluvastatine et la simvastatine sont
également indiquées dans la prévention secondaire
cardiovasculaire
– (réduction de la mortalité et de la morbidité cardiovasculaires)
chez les patients ayant une pathologie cardiovasculaire avérée
d'origine athéroscléreuse ou un diabète.

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STATINES
Classification des statines en fonction de leur posologie et de
l'intensité des effets (HAS 2017) :

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STATINES
• Choix de la statine selon le niveau de risque cardiovasculaire (CV) du
patient, le HDL initial et la baisse de LDL visée (rapport HAS 2017) :

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STATINES
• PHARMACODYNAMIE DES EFFETS UTILES EN CLINIQUE
• Effets sur les lipides plasmatiques :
– Diminution du LDL-cholestérol de 20% à 50
– Diminution modérée et inconstamment significative des
triglycérides de 10 à 15%.
– Augmentation modeste des lipoprotéines de haute densité
(HDL) qui dépasse rarement 5%. Cet effet est, dans la plupart
des études, non significatif et moins marqué que celui obtenu
avec les fibrates (15 à 20%).
• Effets sur la prévention cardio-vasculaire :
– les statines sont efficaces pour réduire la survenue
d’événements coronariens, aussi bien en prévention
secondaire que primaire.
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STATINES
• SOURCE DE LA VARIABILITÉ DE LA RÉPONSE
• La simvastatine et l’atorvastatine, métabolisées par le
CYP3A4 sont les molécules pour lesquelles le risque
d’interactions médicamenteuses avec les inhibiteurs
du CYP3A4 est le plus élevé.
• La fluvastatine et la rosuvastatine métabolisées par le
CYP2C9 présentent un potentiel d’interactions
médicamenteuses bien inférieur.

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STATINES

• EFFETS INDÉSIRABLES
• Effets musculaires :
se traduisant par des myalgies, une fatigue musculaire
ou des crampes.
• Effets hépatiques :
Des élévations modérées des transaminases, à
l’instauration du traitement :
• Un bilan biologique hépatique doit être réalisé avant
le début du traitement, puis 12 semaines après son
instauration, ainsi qu’en cas de signes ou de
symptômes évocateurs d’une atteinte hépatique
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FIBRATES
• INTRODUCTION
• Les fibrates sont des hypolipémiants à mécanisme d'action
complexe. Ils agissent sur la concentration et la distribution des
lipoprotéines en diminuant principalement les triglycérides
(contenus dans les VLDL).

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FIBRATES
• Action des fibrates sur le bilan lipidique:
• diminuent l’hypertriglycéridémie (de 30 à 50%) par diminution de la
synthèse hépatique des triglycérides,
• augmentent le HDL-cholestérol (de 10 à 15%) de façon inversement
proportionnelle à la diminution des VLDL-triglycérides
• entraînent, chez les patients hyertriglycéridémiques, une inversion
des proportions de petites et de grosses LDL, au profit des grosses qui
sont moins athérogènes car éliminées plus rapidement du plasma par
le foie.
• Ceci explique en partie la réduction (modérée) des concentrations en
LDL-cholestérol observée dans certaines circonstances avec certains
fibrates (effet variable)

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FIBRATES
• Mécanisme d’action moléculaire :
Les fibrates agissent en activant des récepteurs intra-nucléaires
hormonaux appelés PPARα (peroxisome proliferator activating
receptors alpha)
• ils régulent la transcription des gènes impliqués dans le
métabolisme des lipoprotéines riches en triglycérides
(chylomicrons et VLDL) et des HDL.
• Ainsi, l'activité de la lipoprotéine lipase est augmentée, d'où la
baisse des triglycérides et des VLDL plasmatiques.
• Les PPARα stimulent également la β-oxydation des acides gras
au niveau hépatique, réduisant la synthèse de triglycérides.

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FIBRATES
• EFFETS UTILES EN CLINIQUE
• Les fibrates sont indiqués dans le traitement
des hypertriglycéridémies pures (types IV et V) associant souvent
un HDL-cholestérol bas à l’hypertriglycéridémie (c’est l’indication
préférentielle des fibrates).
• Ils sont également indiqués dans des dyslipidémies mixtes (types
IIb et III), en particulier lorsque l’anomalie prédominante est une
hyper-triglycéridémie ou une hypo-HDL-émie.
• Enfin, les fibrates qui diminuent le LDL-cholestérol (fénofibrate,
ciprofibrate) peuvent être employés, dans certains cas, chez des
patients hyper-cholestérolémiques essentiels (type IIa),
notamment en cas d’intolérance aux statines.
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FIBRATES
• PHARMACODYNAMIE DES EFFETS UTILES EN CLINIQUE
• Le principal intérêt des fibrates par rapport aux statines
est en lien avec leur efficacité à diminuer les
triglycérides (30-50%) et à augmenter la concentration
d'HDL-cholestérol (10-15%).
• Moins efficaces pour abaisser le LDL-cholestérol et
surtout le risque cardiovasculaire, ce qui les place en
2ème intention.
• Aucun bénéfice sur la mortalité totale ou
cardiovasculaire n’a été démontré avec les fibrates.

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FIBRATES
• CARACTÉRISTIQUES PHARMACOCINÉTIQUES UTILES EN CLINIQUE
Caractéristiques PK Bezafibrate Ciprofibrate Fénofibrate Gemfibrozil

Biodisponibilité (%) 60-90 60-90 60-90 100

Liaison aux protéines 95 99 99 97


(%)

Métabolisme Non Glucurono- Acide Complexe


identifié conjuguaison fénofibrique (CYP2C8,
(métabolite CYP2C9,
actif) CYP2C19,
CYP1A2)

Demi-vie 2 17 20 1-2
d’élimination (h)
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FIBRATES
• EFFETS INDÉSIRABLES
– Gastro-intestinaux : de rares effets bénins et transitoires
peuvent survenir à type de constipation et ballonnement
– Musculaires : myalgies diffuses, crampes, faiblesses
musculaires ;
– Hépatiques : augmentation des transaminases
– Risque de pancréatite (fénofibrate, gemfibrozil)
– Réactions cutanées : rash, prurit, photosensibilisation…
– Risque allergique

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INHIBITEURS DE L'ABSORPTION INTESTINALE DES STÉROLS

• Un seul représentant : L’ézétimibe


• L’ezetimibe appartient à une nouvelle classe d’agents
hypolipémiants
• L’ézétimibe a une action hypocholestérolémiante en inhibant
l’absorption intestinale du cholestérol et des phytostérols
apparentés.
• La colestyramine diminue les concentrations plasmatiques de
cholestérol.
• L’ézétimibe est utilisé par voie orale. Son mécanisme d'action
diffère de celui des autres classes d'agents hypocholestérol-
émiants

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INHIBITEURS DE L'ABSORPTION INTESTINALE DES STÉROLS

• La cible moléculaire de l'ézétimibe est le transporteur de stérols,


NPC1L1, qui est responsable de l'absorption intestinale
du cholestérol et des phytostérols.
• Après absorption par les entérocytes, l'ézétimibe se localise au
niveau de la bordure en brosse de l'intestin grêle et inhibe
l'absorption du cholestérol,
– entraînant une diminution des apports au foie du chl intestinal
alors que les statines diminuent la synthèse hépatique du chl.
• Ainsi, ces deux molécules administrées simultanément avec des
mécanismes distincts entraînent une diminution complémentaire
du cholestérol.

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INHIBITEURS DE L'ABSORPTION INTESTINALE DES STÉROLS

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Effets thérapeutiques en
association

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INHIBITEURS DE L'ABSORPTION INTESTINALE DES STÉROLS

• MÉDICAMENTS EXISTANTS

DCI Noms commerciaux Dosage


Ezetimibe EZETROL 10 mg
Ezetimibe + INEGY Ezetimibe 10 mg
Simvastatine Simvastatine 20mg ou
40mg
Ezetimibe + LIPTRUZET Ezetimibe 10 mg
Atorvastatine Atorvastatine 10mg

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INHIBITEURS DE L'ABSORPTION INTESTINALE DES STÉROLS

• EFFETS UTILES EN CLINIQUE


– Dans l'hypercholestérolémie : en association avec une statine comme
traitement adjuvant au régime dans l'hypercholestérolémie primaire et dans
l'hypercholestérolémie familiale homozygote chez les patients non contrôlés
par la statine seule.
– En monothérapie il ne doit être utilisé que lorsque le traitement par statine
est inapproprié ou mal toléré.
– En prévention des événements cardiovasculaires : chez les patients
présentant une maladie coronaire avec un antécédent de syndrome
coronarien aigu, en complément ou de manière simultanée à l'instauration
d’un traitement par statine :
– Comme traitement adjuvant au régime chez les patients ayant une
sitostérolémie familiale homozygote.

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INHIBITEURS DE L'ABSORPTION INTESTINALE DES STÉROLS

• CARACTÉRISTIQUES PHARMACOCINÉTIQUES UTILES EN CLINIQUE

• Après administration orale, l’ézétimibe est rapidement absorbé et subit une


importante glucuronoconjugaison conduisant à un dérivé glucuronide phénolique
pharmacologiquement actif , suivie d’une excrétion biliaire.

• La demi-vie de l’ézétimibe et de l’ézétimibe-glucuronide est d’environ 22 heures.

• Les concentrations d’ézétimibe augmentent en association aux fibrates et


diminuent avec les résines.

• Les effets secondaires = voir les statines

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RÉSINE ÉCHANGEUSE D’IONS

• La colestyramine est une résine échangeuse d’anions qui


abaisse indirectement le cholestérol sanguin.
• Insolubles dans l’eau et non résorbés par le tube digestif,
une seule actuellement utilisée en thérapeutique :
Cholestyramine Questran*
• Elle est indiquée dans les hypercholestérolémies
essentielles, en deuxième intention, du fait de ses effets
indésirables digestifs et de la bonne efficacité des
statines.
• Dans les hypercholestérolémies pures, l’association
colestyramine-statine a démontré un effet synergique.
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RÉSINE ÉCHANGEUSE D’IONS

• MÉCANISMES D’ACTION DES DIFFÉRENTES MOLÉCULES


• La colestyramine est une résine basique synthétique échangeuse
d’ions, possédant une forte affinité pour les acides biliaires.
• Elle fixe les acides biliaires sous forme d’un complexe insoluble,
inhibant ainsi leur cycle entérohépatique et augmentant leur
élimination fécale.
• La colestyramine entraîne au bout d’une quinzaine de jours de
traitement une chute du cholestérol d’environ 20% par abaissement
des LDL.
• Cet abaissement est accompagné d’une élévation, au moins
transitoire, des triglycérides.

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RÉSINE ÉCHANGEUSE D’IONS

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RÉSINE ÉCHANGEUSE D’IONS

Pharmacocinétique:
La cholestyramine n‘est pas absorbée par le tube digestif.
Son effet est seulement intestinal

Indications:
- Hypercholestérolémies de type II
- Cholestases
- Hypercholestérolémies majeures
(association cholestyramine+inhibiteurs de l’HMG-CoA)
- Prévention primaire des hypercholestérolémie de type II

Pour être efficace le traitement suppose:


- une observance stricte, régulière et prolongée
- un régime pauvre en graisse, et rigoureusement suivi

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RÉSINE ÉCHANGEUSE D’IONS

Effets indésirables:
- L’effet indésirable le plus fréquent :
- gastro-intestinal: constipation, sensation de saturation, météorisme, flatulence et
stéatorrhée
- Hypovitaminoses: Déficit d’absorption des vitamines liposolubles essentiellement (A,
D, K)  retentissement sur la croissance et la coagulation
- On peut observer une hyperchlorémie car la résine libère des ions chlorure qui sont
absorbés par le tube digestif
Interactions médicamenteuses:
En raison de sa non spécificité vis-à-vis des acides biliaires, la cholestiramine fixe et empêche
l’absorption intestinale de tous les médicaments a fonction acide (diurétiques, antivitamines K,
AINS, vitamines A, D, K, E dont l’absorption est favorisée par les acides biliaires)

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CONCLUSION
• Les maladies cardiovasculaires étant
multifactorielles, la prise en charge ne peut être
qu’une des composantes d’une stratégie globale
de prévention visant à modifier les facteurs de
risque d’une personne.
• La prise en charge d’une dyslipidémie doit être
personnalisée et prendre en compte le niveau de
risque cardiovasculaire de chaque individu.

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ANTITHYROÏDIENS DE
SYNTHÈSE
Pr. Abdelilah TARIB
Physiopathologie
la thyroïde produit des hormones
essentielles au bon fonctionnement de
nombreux organes vitaux, à tous les âges
de la vie. Mais parfois, ce chef d'orchestre
déraille, donnant un rythme trop rapide
ou trop lent à l'organisme.
Les hormones thyroïdiennes sont sécrétées
par la thyroïde, T3 et T4 (thyroxine), sous le
contrôle d’une hormone hypophysaire :TSH
Lorsque les taux d’hormones thyroïdiennes
diminuent, ceux de la TSH augmentent et
inversement.

La thyroïde fonctionne en surrégime (T3/T4 hautes et TSH basses).

Initialement dosage de TSH ; si anormales, alors dosage de la T4


et/ou la T3 pour évaluer l’ampleur du dysfonctionnement
thyroïdien.
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Les antithyroïdiens de synthèse
• Ces médicaments bloquent la production des hormones
thyroïdiennes par la thyroïde.
• Ils permettent de contrôler efficacement
l’hyperthyroïdie pendant une longue durée (par
exemple lors de maladie de Basedow) ou en attendant
un traitement chirurgical ou par iode radioactif.
• La dose prescrite est individuelle. Elle est en fonction
du résultat des dosages sanguins de T3 et de T4.
• Le retour à un taux normal d’hormones thyroïdiennes
n’est jamais immédiat : deux à quatre mois de
traitement antithyroïdien peuvent être nécessaires.

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Les antithyroïdiens de synthèse
• Lors de traitement contre l'hyperthyroïdie, les
médicaments prescrits visent
– soit à réduire les taux sanguins d'hormones
thyroïdiennes (en bloquant leur production par la
thyroïde),
– soit à soulager les symptômes et, en particulier, à
soutenir le cœur si l'accélération du rythme
cardiaque est trop élevée.
• De plus, chez les patients dont la thyroïde a été
neutralisée ou enlevée, des hormones thyroïdiennes
de synthèse sont administrées pour rétablir leur taux
sanguin normal.
54
La thyroglobuline (Tg) 3-monoiodotyrosine (MIT)
3,5-diiodotyrosine (DIT).

thyroperoxydase (TPO)
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Mécanisme d’action des ATS
• La thyroglobuline (Tg) est une grosse protéine, intervenant dans la
biosynthèse des hormones thyroïdiennes.
• Les résidus tyrosyl présent sur la Tg sont iodés sous l’influence de la
thyroperoxydase (TPO) au pôle apical du thyréocyte.
• Pour agir, la TPO doit être sous forme oxydée (TPOox), grâce à la
présence d’H202.
• L’iodation des résidus tyrosyl (flèches rouges) conduit à la formation
de 3-monoiodotyrosine (MIT) et de 3,5-diiodotyrosine (DIT).
• Le couplage de ces résidus iodés va ensuite constituer les précurseurs
de T3 (MIT+DIT) et de T4 (DIT+DIT).
• La TPO est également impliquée dans le couplage mais le mode
d’action précis demeure inconnu.
• Les thionamides (ATS) inhibent la TPOox, empêchant ainsi l’iodation
et le couplage, ce qui conduit à une diminution de la synthèse de T3
et T4.

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Caractéristiques pharmacologiques
Famille DCI (spécialités) Formes et dosages
Imidazolés Néomercazole® comprimé, 5 et 20 mg
• Les posologies sont variables selon les spécialités, habituellement une dose
d'attaque est mise en place pendant quelques semaines (quatre à six) entre
30 et 60 mg par jour pour le NMZ,
• Puis les doses sont progressivement diminuées, en fonction de l'évolution de
la maladie et des symptômes (en général plusieurs mois de traitement
d'entretien).
• En traitement d'entretien, les imidazolés sont généralement administrés en 1
prise le matin,
• Enfin, ils peuvent être associés à la lévothyroxine pour compenser une
hypothyroïdie induite par les ATS.

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Caractéristiques pharmacologiques
• Le carbimazole est une pro-drogue du méthimazole (aussi appelé
thiamazole) , qui est la substance active.
• EFFETS UTILES EN CLINIQUE
• L'objectif de ces traitement est la résolution des symptômes de
l'hyperthyroïdie (tachycardie, augmentation du métabolisme,
amaigrissement, accélération du transit, agitation
psychomotrice, ...).
• CARACTÉRISTIQUES PHARMACOCINÉTIQUES UTILES EN
CLINIQUE
• Ils nécessitent un délai de 10 à 15 jours environ pour être
efficace, car ils n'empêchent pas l'excretion des hormones déjà
synthétisées.
• La demi-vie sanguine du NMZ varie de 4 à 12 heures selon les
sujets. 58
PRÉCAUTIONS D’EMPLOI
• Grossesse et allaitement
Les ATS passent le placenta. Un syndrome polymalformatif (aplasie du cuir
chevelu, atrésie de l’œsophage, dysmorphie faciales) a été observé chez des
enfants de mère traitée par carbimazole ou thiamazole.
• L’usage des ATS pendant la grossesse peut provoquer la formation d'un goitre
et le développement d'une hypothyroïdie chez le fœtus.
• Interactions
En cas de traitement concomittant par antivitamine K, l'INR devra être
contrôlé attentivement (perturbation de l'INR avec le retour en euthyroïdie).
• Précautions d'emploi
Le diagnostic positif d'hyperthyroïdie devra avoir été confirmée
biologiquement.
• Une potentialisation de l'action des antithyroïdiens de synthèse a aussi été
rapportée en cas d'association avec les sulfamides hypoglycémiants, les
hydantoines, l'iode et les iodures.

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• EFFETS INDÉSIRABLES
• Le principal effet indésirable grave des ATS est l'agranulocytose
(neutropénie sévère : PNN<500/mm3, rare).
• D’origine allergique, elle survient dans 0,3 à 0,7% des cas et est
réversible à l’arrêt du traitement.
• Les patients doivent être informés de ce risque. En cas de fièvre,
d’angine ou de tout signe d’infection, ils doivent avoir été
informé de la nécessité d'arrêter le traitement, de faire réaliser
une NFS en urgence et de consulter.
• De même, les ATS peuvent entrainer des effets indésirables
graves au niveau hépatique, devant faire arrêter le traitement.

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SURVEILLANCE DES EFFETS
• Une surveillance biologique est recommandée :
• – dosage de la T4 libre à 4 semaines (la TSH est plus
lente à revenir à la normale),
• puis surveillance régulière de la T4 libre et de la TSH
(tous les 3-4 mois une fois revenu en euthyroïdie) ;
• – surveillance de la NFS avant le début du traitement
et de façon hebdomadaire (pour le risque
d’agranulocytose) pendant les 6 premières semaines
de traitement.

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Hypothyroïdie
• Les carences en hormones thyroïdiennes sont assez fréquente
• La concentration plasmatique de TSH augmente, et il convient de substituter
les patients en hormones thyroïdiennes de synthèse.
• Les hormones thyroïdiennes de synthèses agissent comme les hormones
naturelles, via des récepteurs nucléaires.
• La lévothyroxine (T4) est la plus utilisée en traitement substitutif
(Levothyrox®)
• Les mêmes effets métaboliques, cardiovasculaires et sur le développement
que les hormones naturelles
• Médicaments à marge thérapeutique étroite.
• Effets indésirables
- Aggravation de toute cardiopathie (insuffisance cardiaque, angor, troubles
du rythme...) au premier plan.

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