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Europâisches P a t e n t a m t

à European Patent Office 0 Numéro de publication 0 032 344


Office européen des brevets A2

© DEMANDE DE BREVET EUROPEEN

© Numéro de dépôt: 80401866.1 © Int. Cl.3: A 61 K 35/54


A 61 K 45/06
^ Date de
© dépôt: 24.12.80

© Priorite: 28.12.79 FR 7931997 © Demandeur: Truffier, Jean-Claude


67, rue Thriers
F-17300 Rochefort(FR)
© Date de publication de la demande:
22.07.81 Bulletin 81 29 © Demandeur: Pinon, Claude
108, Boulevard de Courcelles
© Etatscontractantsdesignes: F-75017 ParislFR)
AT BE CH DE GB IT LI LU NL SE
© Inventeur: Truffier, Jean-Claude
67, rue Thriers
F-17300 Rochefort(FR)
@ Inventeur: Pinon, Claude
108, Boulevard de Courcelles
F-7S017 Paris(FR)
© Mandataire: Hufenus, Christiane et al,
CABINET BEAU DE LOMENIE 55, rue d'Amsterdam
F-75008 ParislFR)

55) Lyophilisât d'oeuf de caille pour le traitement des maladies immuno-allergiques.


L'invention a pour objet, à titre de médicament, utile
notamment pour le traitement des maladies allergiques, le
lyophilisat d'oeufs de cailles administré par voie orale à la
dose unitaire de 2 à 10g, correspondant à une dose de à 5
oeufs lyophilisés.
L'expérimentation clinique et biologique de l ' o e u f
de c a i l l e souche B Mina, rapportée dans "La C l i n i q u e " du 15 mars
1978, a établi l'efficacité du t r a i t e m e n t des maladies immuno-
allergiques par a d m i n i s t r a t i o n orale d'oeuf de c a i l l e cru. On a
trouvé selon l'invention que, pour ce t r a i t e m e n t , on peut remplacer
l'oeuf cru par un l y o p h i l i s a t d'oeuf de c a i l l e souche B Mina, ou
d'autres souches, le lyophilisat ayant le même e f f e t thérapeutique
tout en p r é s e n t a n t par rapport à l'oeuf cru des a v a n t a g e s sur le
plan de l ' a b s o r p t i o n et de la c o n s e r v a t i o n .
Le procédé de p r é p a r a t i o n du l y o p h i l i s a t est, par
exemple, le suivant : le contenu de chaque oeuf est prélevé
séparément par aspiration avec une s e r i n g u e stérile reliée à une
pompe à vide. Il est pasteurisé à 64°C pendant 5 min. Il subit
ensuite une lyophilisation par a b a i s s e m e n t de la température à
-4f"C sous pression négative, puis réchauffement à +40°C pour
éliminer l'eau. Le l y o p h i l i s a t d'oeuf de c a i l l e a subi les
contrôles bactériologiques et mycologiques réglementaires pour
les ovo-produits, avant d'être utilisé. Il a été conditionné en
sachets contenant 6 g de poudre correspondant à 3 oeufs lyophilisés.
Tout a u t r e procédé classique pour la lyophilisation
des oeufs peut être utilisé.

ETUDE TOXICOLOGIQUE
Le l y o p h i l i s a t a fait l'objet d'une étude de t o x i c o -
logie aiguë et chronique chez le r a t , qui a démontré l'absence de
toxicité sur cette espèce.
De plus, on a étudié l'effet sur le r a t et la souris
sensibilisés à l'ovalbumine de poule. Il a été noté l'absence
d'action antihistaminique, mais une d i m i n u t i o n de la production
des IgE s p é c i f i q u e s .

ETUDE CLINIQUE ET BIOLOGIQUE


L'effet thérapeutique du l y o p h i l i s a t a été étudié
chez l'homme et chez le chien allergiques soit comme premier trai-

tement, soit comme t r a i t e m e n t de rappel après des cures d'oeufs

crus chez des sujets rechutant après une a m é l i o r a t i o n de d u r é e


variable.
1) E x p é r i m e n t a t i o n chez l'homme :
Indications thérapeutiques : les principales indications sont :
- allergies de type I : eczéma a t o p i q u e , asthme
allergique, rhinite apériodique et saisonnière, conjonctivite,
trachéite, urticaire, oedème de Quincke, allergies digestives,
quels que s o i e n t les allergènes responsables,
- allergies de types III et IV : allergies solaires,
- autres affections : des a m é l i o r a t i o n s notables des
différentes affections suivantes ont été notées au cours de t r a i -
tements d'allergies par le lyophilisat d'oeuf de c a i l l e : maladies
auto-immunes (P.C.E., lupus érythémateux), ulcus, herpès récidi-
vant, hyper-uricémies, déficit sérique ou s é c r é t o i r e en a n t i -
protéases, cicatrisation, pelade, calvitie, vieillissement cel-
lulaire, cirrhose et séquelles d'hépatite, baisse de la libido et
impuissance, diabète, céphalées, altération de l ' é t a t général.
Posologie : chaque traitement comporte deux cures de 9 j o u r s
séparées d'un arrêt de 9 jours avec
- prise de 8 g de lyophilisat par jour les 3 premiers
jours,
- prise de 10 g de l y o p h i l i s a t par jour les 3 jours
suivants,
- prise de 12 g de l y o p h i l i s a t par jour les 3 derniers
jours.
Le l y o p h i l i s a t peut être absorbé avec du l a i t froid
ou un peu de y a o u r t , purée, jus de f r u i t et sans alcool ni b o i s s o n
chaude.
Dans c e r t a i n s cas, il est nécessaire d'augmenter la
posologie en c o n s e i l l a n t :
- soit 2 à 4 g de l y o p h i l i s a t en plus par jour lors
de la deuxième cure,
- soit de f a i r e u n e mini-cure avec :
8 g de l y o p h i l i s a t par jour pendant 2 jours,
10 g de l y o p h i l i s a t par jour les 2 jours suivants,
12 g de l y o p h i l i s a t par jour les 2 derniers jours.
En cas de r e c h u t e , il est conseillé une cure de
rappel de 9 j o u r s . Les patients doivent rester en c o n t a c t avec
leurs allergènes pendant la durée du t r a i t e m e n t .
Surveillance biologique :
Afin de s u r v e i l l e r la tolérance et l'efficacité du
lyophilisat, les malades ont subi, avant et après le traitement,
les examens suivants :
- numération, formule sanguine,
- IgE s é r i q u e s , totales et spécifiques,
- test de d é g r a n u l a t i o n des basophiles à l'oeuf de
caille et aux a l l e r g è n e s responsables,
- tests cutanés et b i l a n fonctionnel.
Efficacité :
L'effet thérapeutique apparaît généralement chez
l'homme entre le 30e et le 90e jour après le début du t r a i t e m e n t .
Dans les allergies de type I, près de 80% des patients présentent
une a m é l i o r a t i o n des symptômes qui sont atténués de 30 à 100%.
L'amélioration ne porte que sur le facteur allergique. Les compo-
santes infectieuses, psychiques, hormonales et irritatives ne
sont pas influencées par le traitement.
Effets secondaires :
L'effet secondaire le plus fréquemment observé est
une légère accentuation de la maladie survenant le plus souvent
entre le 3e et le 6e jour de t r a i t e m e n t .
D'autres effets secondaires sont plus rares, diarrhée,
céphalée, expectoration, et cessent à l'arrêt du t r a i t e m e n t .
Effets biologiques après 3 mois :
- tests cutanés : ils sont inchangés ou p a r f o i s
légèrement accentués,
- éosinophiles sanguins : ils sont inchangés ou
augmentés, puis diminués,
- IgE s é r i q u e s spécifiques : elles sont inchangées,
parfois augmentées, puis abaissées,
- IgE t o t a l e s : elles subissent des v a r i a t i o n s notables
(élévation ou a b a i s s e m e n t ) non c o r r é l é e s avec
l'amélioration clinique,
- test de d é g r a n u l a t i o n des basophiles humains
(technique BENVENISTE) : on observe une d i m i n u t i o n
significative du taux de p o s i t i v i t é dans 75% des
cas, après parfois une a c c e n t u a t i o n passagère.
Des t e s t s négativés après traitement efficace

par le lyophilisât se sont repositivés en c a s


de r e c h u t e .

2) E x p é r i m e n t a t i o n sur le chien :
Posologie :
Chaque traitement a comporté deux cures de 9 jours
séparées d'un arrêt de 9 j o u r s , avec, lors de chaque cure,
ingestion de 8 g d e l y o p h i l i s â t par jour.
Indications thérapeutiques :
Les chiens traités étaient atteints soit d'eczéma,
avec ou sans pelade, soit d'allergies respiratoires avec r h i n i t e ,
trachéite et a s t h m e .
Efficacité :
Dans l'eczéma, l'amélioration est en g é n é r a l rapide,
dès le 4e j o u r , avec arrêt du p r u r i t , cicatrisation, puis repousse
du p o i l .
Dans l'allergie respiratoire, une a g g r a v a t i o n est
possible vers le 3e j o u r , suivie d'une amélioration qui atteint son
maximum dès la fin de la deuxième cure.
En résumé, le lyophilisat a un effet thérapeutique
comparable à l'oeuf de c a i l l e c r u avec moins d'effets secondaires,
ce qui permet d'augmenter la posologie. On r e t r o u v e , comme pour
l'oeuf cru :
1) la n é c e s s i t é du c o n t a c t a v e c les allergènes
responsables pendant le traitement,
2) la possibilité d'aggravation passagère suivie
d'une amélioration plus ou moins r e t a r d é e ,
3) la possibilité de r e c h u t e avec la p o s o l o g i e
utilisée.
L'oeuf lyophilisé semble a g i r en m o d i f i a n t la r é p o n s e
immunitaire, en provoquant une i m m u n o - s t i m u l a t i o n suivie après un
mois d'une diminution de la réponse immune s p é c i f i q u e .
Il est donc possible d'envisager son a c t i o n par :
1) s t i m u l a t i o n des lymphocytes T suppresseurs,
2) i n h i b i t i o n de la production des IgE par l'action
des a n t i p r o t é a s e s présentes dans le lyophilisat,
3) e f f e t de t a c h y p h y l a x i e .
En c o n c l u s i o n , le lyophilisat d'oeuf de c a i l l e a
une a c t i o n thérapeutique sur les allergies de types I, III, IV,
et sur des a f f e c t i o n s non a l l e r g i q u e s énumérées ci-
d e s s u s , chez l'homme et chez l'animal, à la posologie de 2 à 12 g

par jour, en cures de 9 jours suivies d'arrêt de 9 j o u r s .


Il est possible d'ajouter au l y o p h i l i s a t :
- des substances lipotropes (méthionine, etc.) pour
améliorer la tolérance hépatique,
- des v i t a m i n e s ,
- d'autres substances anti-allergiques pour a t t é n u e r
les effets secondaires et a p p o r t e r un s o u l a g e m e n t
immédiat,
- des a l l e r g è n e s à doses adaptées à la tolérance des
malades.
1. A titre de médicament, notamment pour le traitement
des maladies immuno-allergiques, le lyophilisat d'oeufsde cailles.
2. Compositions pharmaceutiques destinées à l'adminis-
tration par voie orale, caractérisées en ce q u ' e l l e s contiennent
le lyophilisat selon la r e v e n d i c a t i o n 1 à la dose u n i t a i r e de
2 à 10 g, qui correspond à une dose de 1 à 5 oeufs lyophilisés.
3. Compositions pharmaceutiques contenant le lyophilisat
selon la r e v e n d i c a t i o n 1, associé à un agent lipotrope tel que l a
méthionine, ou à des agents antihistaminiques, ou à des c o r t i c o ï d e s ,
ou à des a l l e r g è n e s .