Vous êtes sur la page 1sur 4

Reportage

Vu à
Solutions
Sanofi
Pasteur
MÉ T R O L O G I E

Erreur maximale tolérée :



Dans un processus de mesure, moins un équipement influe sur le résultat de me-
sure, moins il est utile de le vérifier. A l’inverse, si son poids est conséquent dans le
processus, il convient de l’étalonner. Avec cette idée a priori évidente, le site de
production de vaccins de Sanofi Pasteur a divisé par quatre la fréquence d’étalon-
nage de ses micropipettes et a réduit de 80 % ses déclarations de non-conformité.
Concrètement, la société Delta Mu a mis en place une méthode par simulation
numérique pour évaluer l’influence des écarts de la pipette pour chaque applica- Appareil volumé-
tion. Une métrologie sur mesure. trique à piston
ou à pipette : un

P
équipement de
mesure utilisé
lus de 2 700 personnes et 1 700 pi- flexion. » Ainsi, pendant des années, les quel- tous les jours
pettes. A Marcy-l’Etoile dans la que 1 700 micropipettes du site n’ont pas dans l’industrie
région lyonnaise, Sanofi Pasteur est failli à la règle. Chacune d’entre elles fait pharmaceutique.
le plus grand site de production de l’objet d’un étalonnage tous les trois mois
vaccins du groupe Sanofi Aventis. 20 000 chaî- avec un strict respect de la norme souligne Arnaud de Sainte Maresville. Cette
nes de mesure, 5 000 équipements de con- NF EN ISO 8655-2 “Appareil volumétrique application rigoureuse de la norme condui-
trôle, 900 enceintes climatiques sont répar- à piston” qui s’attache, entre autres, à ana- sait le service de métrologie de Sanofi Pasteur
tis dans les 90 bâtiments qui s’étalent sur lyser les différentes erreurs que son usage à déclarer non-conforme bien trop de pipet-
plus de 35 hectares. Les instruments de me- peut produire. La norme fixe des valeurs tes. Conséquences : des coûts très importants
sures sont amenés au service de métrologie d’erreurs maximales tolérées (EMT). Par pour la mise en conformité des pipettes, un
à pied, en voiture ou même à vélo ! Ici exemple, pour des pipettes dont le volume budget “étalonnages” élevé (étalonnages tri-
35 collaborateurs gè- nominal est situé entre 50 et 100 µl, la mestriels), mais aussi des coûts de produc-
L’essentiel rent le parc d’équipe- norme fixe, un EMT de 0,8 µl soit, pour un tion avec le blocage fréquent de lots de fa-
ments et supervisent la volume de 100 µl, ± 0,8 %. « Cette valeur est brication. En effet, la déclaration de
réalisation de évidemment arbitraire et nous n’avions aucune idée non-conformité d’un équipement interve-
 Avant : le site Sanofi Pasteur 21 000 étalonnages de sa pertinence en fonction de leur utilisation », nant dans la chaîne de production entraîne
de Marcy-l’Etoile (69) annuels. « 21 000 éta-
étalonnait ses 1 700 pipettes lonnages, c’est 21 000 éti-
tous les 3 mois avec quettes vertes collées sur
des tolérances fixées par nos équipements de me-
Métrologie et statistique : le pire n’est pas
la norme sure. Ce sont autant de toujours sûr
 Aujourd’hui : le même site petites lumières qui cli- La métrologie, puisqu’elle est confrontée à des phénomènes aléatoires (la tempéra-
a réduit par quatre la gnotent comme des étoiles ture au moment de la mesure, l’échantillon prélevé dans le lot, l’opérateur chargé
fréquence de ses étalon- dans les yeux des auditeurs. de la mesure…), a dû intégrer quelques notions de statistiques. Pendant longtemps,
nages et a baissé de Même pour un auditeur le métrologue a additionné linéairement les différentes erreurs maximales que
80 % ses déclarations de débutant, la question est pouvait produire chacun des facteurs d’un processus de mesure. Néanmoins, il est
non-conformités facile d’admettre que si ce cas extrême peut se présenter, sa probabilité “d’appa-
facile : quelle est la date de
 Entre les deux, une analyse validité de votre certifi- rition” reste très faible. Il est en effet peu probable qu’au moment de la mesure, on ait
de l’historique des données réuni les conditions d’environnement les plus défavorables, le pire échantillon,
cat ? » Arnaud de Sainte
d’étalonnage a été mise l’opérateur le moins expérimenté, l’instrument le plus mauvais… D’un point de vue
Maresville, responsable statistique, ce risque existe évidemment, mais il est très faible, donc acceptable
en œuvre par la société Delta
Mu et une simulation
Excellence opération- dans un grand nombre de cas.
numérique des opérations a nelle à Sanofi Pasteur Le Guide pour l’expression des incertitudes de mesures, publié par l’Afnor sous la
abouti à la définition d’écarts regrette cet état d’es- référence NF ENV 13005, formalise au niveau international les bonnes pratiques
maximaux tolérés en fonction prit : « La métrologie in- pour l’évaluation des incertitudes. Il décrit les outils statistiques utilisés. Il explique
de chaque utilisation dustrielle est beaucoup notamment que ce ne sont pas les erreurs maximales qui s’additionnent
 Une méthode qui demande trop assujettie a des régle- (sous réserve qu’elles ne soient pas systématiques), mais leur variance respective. Il
quelques outils informati- mentations contraignantes, introduit l’idée du “modèle” et, par conséquent, la loi de propagation qui permet
ques, une approche Nous sommes trop dans la d’évaluer les coefficients de sensibilité de chaque facteur et les éventuelles interac-
statistique et du bon sens traçabilité, le contrôle. Et tions (covariances) entre les incertitudes sur la connaissance de ces facteurs.
pas assez dans la ré-

MESURES 803 - MARS 2008 - www.mesures.com


48
Solutions Reportage
Vu à
Sanofi
Pasteur

le juste nécessaire
une enquête sur la production concernée et
ceci jusqu’à la date précédente d’étalonnage.
Pendant ce temps, le lot est alors bloqué. Il
sera ou non libéré après une évaluation de
l’impact de l’anomalie. « Sur un site comme le
nôtre, le blocage de lot est une réalité quotidienne.
D’une manière générale, on estime environ que 1 %
des étalonnages induisent une déclaration de non-
conformité », indique Christophe Delacroix,
responsable du service Métrologie depuis le
mois d’avril dernier. Le site de Marcy-l’Etoile (69)
représente le site de production
A la recherche du bon sens de vaccins le plus important de
Sanofi Pasteur : 2 700 employés
En 2006, son prédécesseur, Arnaud de Sainte et 21 000 étalonnages annuels.
Maresville, tente d’apporter une réponse
plus pragmatique : « Notre intention de départ
était simplement de remettre en cause les périodici-
tés d’étalonnage de nos pipettes. » Dans le milieu
de la métrologie, l’optimisation des périodi-
cités d’étalonnage est une idée qui fait son
chemin depuis quelques années. La norme
FD X07-014 (optimisation des intervalles de
confirmation métrologique des équipements
de mesure) publiée en 2007 reprend la mé-
thode Opperet développée par quelques
experts en métrologie industrielle.
La difficulté, en métrologie, est qu’une ques-
tion en entraîne toujours une autre. A la A Marcy-l’Etoile, 1 700 pipettes
interviennent quotidiennement
question « ma fréquence d’étalonnage est-elle jus- dans 700 opérations (techniques)
tifiée ? » suit « quelle erreur maximale puis-je différentes.
tolérer ? » Et la réponse impose forcément de
prendre en compte l’utilisation des pipettes.
Il ne peut plus alors y avoir de réponse uni-
que et normalisée : tout dépend de l’usage.
Evidemment, les 1 700 micropipettes de
Sanofi ne font pas toute la même chose. Au
total, sur le site de Marcy-l’Etoile, quelque
700 techniques différentes ont été recensées.
Dans le jargon, une technique est une appli-
cation (comme, par exemple, un dosage,
La déclaration non-conforme
une titration, une courbe d’étalonnage…) d’une pipette entraîne, au niveau
qui est un enchaînement plus ou moins de la production, le blocage des
complexe d’opérations (préparation d’une lots. Les déclarations abusives ont
donc des conséquences
solution mère, dilution…). économiques très importantes.
Quelle que soit la technique considérée, la
pipette n’est qu’un des nombreux moyens la dextérité des opérateurs ou encore le pro- donc à rien d’avoir une pipette “ultra-pré-
qui mènent au résultat. D’autres éléments ou duit analysé. Dans le monde du vivant, cise” si d’autres facteurs restent largement
facteurs influent sur la qualité des opéra- comme c’est le cas dans la production de prédominants dans la technique. Il faut donc
tions : les autres moyens utilisés (balances, vaccins, les réactions sont parfois très hété- estimer la contribution réelle de la pipette
fioles…), les conditions environnementales, rogènes pour un même échantillon. Il ne sert au milieu de tous les autres facteurs. Et ➜

MESURES 803 - MARS 2008 - www.mesures.com


49
Reportage
Vu à
Solutions
Sanofi
Pasteur
➜ ceci pour les 700 techniques utilisées sur
le site. Le travail semble gigantesque mais « il
faut simplement de l’informatique, des statistiques
et beaucoup de bon sens », estime Jean-Michel
Pou, directeur de la société Delta Mu, presta-
taire en métrologie qui a été chargé de cette
opération.
A volume fixe ou à volume
« Nous leur avons donné accès à des dizaines de variable, mono ou multicanaux,
boîtes d’archives, se souvient Arnaud de Sainte à piston ou électronique
Maresville. Avec dedans, des valeurs de résultats avec affichage numérique…
les micropipettes
d’étalonnages de milliers de pipettes pendant des ne sont pas toutes pareilles
années. Nous avons passé avec eux un véritable con- et ne font pas toutes

Terri Degradi
trat de confiance. » la même chose : étalonnages
et vérifications doivent
La simulation numérique s’adapter.

Première phase : “l’épluchage” des données. cette première étape a permis de compren- duit à l’abandon de toute forme d’étalon-
Classer et identifier le rôle des pipettes pour dre qu’un grand nombre de pipettes nage. « La connaissance de l’incertitude liée à son
chacune des techniques. « Pour connaître l’uti- n’avaient pas d’impact réel sur le résultat utilisation n’est pas nécessaire et une simple sur-
lisation des équipements, explique Jean-Michel final d’une technique. Une pipette, à titre veillance suffit, précise Jean-Michel Pou. Il faut
Pou, il est très important de rencontrer les utilisa- d’exemple, peut servir à déposer un produit. indiquer clairement sur l’instrument son caractère
teurs. Sans ces discussions, nous serions forcément Ainsi, sur les 700 techniques, plus de 90 % d’indicateur. »
passés à côté d’informations primordiales. » Ainsi, ont été écartées. Dans ces cas-là, ceci a con- La seconde étape a été appliquée à 60 tech-
niques pour lesquelles l’opération de pipe-
tage a paru jouer un rôle significatif sur la
Exemple d’une titration qualité du processus.
La méthode développée par Delta Mu s’ap-
Identification des phases puie sur la simulation numérique. Avec toute
Chaque phase amène son imperfection, ce qui conduit à l’imperfection, l’incertitude la puissance informatique qui va avec, celle-
sur le résultat final : ci permet de faire varier très facilement tous
Reprise d’une solution mère (solution mère, pipette, opérateur, environnement…) les facteurs d’influence et de quantifier leur
Dilutions du standard (reprise solution mère, pipette, opérateur, environnement…) impact. Pour établir cette simulation, il faut
Dilutions du produit (échantillonnage, pipette, opérateur, environnement…) s’appuyer sur des données expérimentales.
Titrage via une courbe d’étalonnage (lecture, incertitude sur les coefficients du Lorsque les données archivées n’étaient pas
modèle…
suffisantes, il a fallu faire appel aux opéra-
Le modèle mathématique teurs qui avaient conservé des historiques ou
ont bien voulu “fabriquer” de nouvelles
données. « Ceux-ci étaient tout à fait motivés,
souligne Arnaud de Sainte Maresville, car ils
subissent eux aussi les conséquences des déclarations
abusives de non-conformités et des blocages des
lots. » Sur la base d’un nuage de points expé-
rimentaux, le modèle numérique estime
phase après phase (exemple dans le cas
d’une titration : préparation d’une solution
mère, dilution…) les incertitudes induites
La simulation numérique par les différents facteurs sur chacun des ré-
Lorsque les limites de variation de chaque acte sont connues (écart type), il est
sultats intermédiaires et sur le résultat final.
possible de faire varier numériquement une cause (la pipette) pour constater ses Ensuite, en faisant varier numériquement
effets sur le résultat final : l’erreur sur une opération, (dans notre cas
l’erreur de la pipette) on voit évoluer l’in-
certitude globale et donc l’impact de la pi-
pette. Dans la majeure partie des cas, il s’est
avéré que des écarts de 4 % pouvaient être
tolérés. Alors que la norme préconise
± 0,8 % !
En X : l’erreur de la Par ailleurs, la méthode n’aboutit pas tou-
pipette qui varie jours à augmenter les tolérances. Elle les ré-
entre 0 et 30 % duit aussi. Toujours selon la norme, une pi-
pette de capacité de 0 à 60 µl se voit ainsi
U = incertitude appliquer, sur tous les volumes, une EMT de

MESURES 803 - MARS 2008 - www.mesures.com


50
Solutions Reportage
Vu à
Sanofi
Pasteur
0,8 µl. Sur un volume pipeté de 2 µl, l’erreur
maximale tolérée représente ainsi en pour-
centage 0,8 µl / 2 µl, soit 40 %. Ce qui est, L’assistance indispensable de l’informatique
dans la plupart des cas, aberrant. La simulation La simulation numérique nécessite des moyens de calculs importants. Mais les PC
numérique lève cette incohérence et diminue disponibles aujourd’hui sont en général largement suffisants. Bien qu’il faille
les tolérances, en fonction du besoin. parfois savoir être patient. Pour que de telles études soient réalisables, il faut disposer
d’un logiciel ad hoc. Delta Mu, avec l’aide de l’Oseo-Anvar, a développé une
Des résultats immédiats application informatique : Six Sigma Designer. Elle est capable de modéliser tout type
Les résultats ne se sont donc pas fait attendre de processus (lorsqu’il est modélisable par partie), d’intégrer les différentes causes
et ont porté leurs fruits dès la première de variation des facteurs qui le composent, de faire varier l’une ou l’autre des causes
pour connaître son impact dans le processus global, après réalisation de toutes
année. En redimensionnant les tolérances, le
ces phases. « Le développement d’une telle application, capable de s’ouvrir sur tout
nombre de déclaration de non-conformité type de problématique, a nécessité d’importantes ressources et restera longtemps
des pipettes a chuté de plus de 80 %. La fré- en développement, tant le périmètre des cas abordables par cette technique est vaste,
quence des contrôles et étalonnages a été précise Jean-Michel Pou. Nous explorons en partenariat avec l’ENSAM de Bordeaux,
divisée par quatre. Ainsi, une pipette qui était l’utilisation de ces techniques dans le cadre du tolérancement en mécanique. »
étalonnée tous les trois mois, ne prend
maintenant le chemin du laboratoire qu’une
fois pas an. année. Ce qui a évidemment permis de convaincre la plupart des cas est tout à fait excessif. » Il faut
En termes de frais d’étalonnage, de gestion la direction plus aisément. » Des projets sont reconnaître, en revanche, que même pris en
(prévoir des pipettes d’avance), de temps aujourd’hui en cours pour étendre cette so- charge par le prestataire, c’est un outil assez
passé, des économies ont été réalisées quasi lution à d’autres processus de mesure. complexe qui demande une formation, des
immédiatement. « Nous identifions tous les jours des sujets qui pour- compétences notamment en statistique, des
« Nous avons eu de la chance, reconnaît Arnaud raient être traités par une approche équivalente, données expérimentales en quantité… et,
de Sainte Maresville, notre parc d’instruments en précise Christophe Delacroix. Prenons nos ba- bien entendu, du temps !
volumétrie est très important. Nous avons ainsi pu lances : nous leur appliquons aujourd’hui un suivi Le prix à payer du juste nécessaire.
avoir un retour sur investissement dès la première selon les exigences de la métrologie légale, qui, dans Marie-Pierre Vivarat-Perrin

MESURES 803 - MARS 2008 - www.mesures.com


51