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Laboratoire de Chimie Thérapeutique

AGENTS ALKYLANTS

Présenté par : Dr. Bouzekri 1


Plan
• Généralités
• Définition-Mécanisme d’action
• Classification
• Moutardes azotées
• Oxazophosphorines
• Aziridines (Ethylène-imines)
• 1,3,5-Triazines

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I-GÉNÉRALITÉS
❑CANCER
▪Définition : Prolifération rapide de cellules anormales qui peuvent essaimer dans d'autres
organes, formant ce qu'on appelle des métastases.

▪Causes : maladie multifactorielle :


Tabac , obésité , régime alimentaire,
manque d’activité physique , exposition
à des agents cancérigène au travail, virus,
terrain génétique , alcool , radiation UV…

❑STRATÉGIES ANTI-CANCER
▪Traitements loco-régionaux :
Chirurgie
Radiothérapie

▪Traitements généraux :
-Chimiothérapie (cytotoxiques)
-Hormonothérapie (Antagonistes des
récepteurs des œstrogènes )
-Thérapie ciblées (anticorps monoclonaux )
-Immunothérapie (interférons, interleukine 2 )
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❑ADN
L’ADN nucléaire est constitué de 2 chaines nucléotidiques antiparallèles et complémentaires.
Chaque nucléotide est constitué d’un phosphate lié à un désoxyribose lui-même lié à une base
purique (adénine –A- ou guanine –G-) ou une base pyrimidique (cytosine –C- ou thymine –T-) :

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La cohésion entre les 2 brins d’ADN est assurée par des liaisons hydrogène entres bases
complémentaires : 2 liaisons H entre adénine et thymine et 3 lisons H entre cytosine et guanine :

l'ADN est enroulé autour des protéines appelées : histones

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❑ANTICANCÉREUX CYTOTOXIQUES
▪Objectif : détruire les cellules tumorales
Action sur les l’ADN des cellules tumorales (ou non tumorales ) en prolifération

▪ Classification :
-Interactions directes avec l'ADN :
Réactions chimiques (agents alkylants)
Modifications de structure (agents intercalants)
Coupures (agents scindants)
-Interactions indirectes avec l'ADN :
Antimétabolites (bloquent la synthèse de l'A.D.N.)
Inhibiteurs enzymatique (inhibiteurs des topoisomérases I et II)
Poisons du fuseau (Les antimitotiques)

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II-AGENTS ALKYLANTS
❑DÉFINITION –MÉCANISME D’ACTION
Entités électrophiles pouvant réagir avec des groupements nucléophiles de l’ADN ou des
protéines et y transférer de manière covalente des groupements alkyles ce qui interfère avec
des processus essentiels à la division cellulaire comme la réplication, ou la transcription.

•Les alkylants monofonctionnels :sont capables d’établir un lien covalent avec la molécule
cible pour former un adduit.
•Les agents alkylants bifonctionnels : ont la capacité d’établir des pontages sur l’ADN (inter-
brins ou intrabrins) , entre deux molécules d’ADN ou entre une molécule d’ADN et une
protéine.

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Positions concernées par l’alkylation :

Base Position
Guanine N7,O6,N1

N1,N3,N7, l’amine en
Adénine
C6

Cytosine N3,O2
Thymine O2,O4

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❑CLASSIFICATION DES AGENTS ALKYLANTS
1. Selon la structure chimique

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2. Selon l’activation de la molécule

Les alkylants directs ou assimilés : moutardes azotées, aziridines , nitrosourées, sulfonates


d’alkyles ,triazènes, complexes de Pt.
Les alkylants actifs après bio-oxydation : Oxazophosphorines, 1.3.5-Triazines
Les alkylants actifs après bio réduction : Mitomycine C. 11
MOUTARDES AZOTÉES
❑DÉCOUVERTE
Découverte fortuite des propriétés leucopéniantes d’un gaz de combat ; le gaz moutarde
échappé d’un navire américain en 1942, lors du bombardement de Bari.

Analogues
Remplacement du souffre
par l’azote méthylé

Trop toxique ( pouvoir vésicant)


Très peu soluble dans l’eau

❑STRUCTURE GÉNÉRALE
Les moutardes à l’azote comportent toutes un
motif bis(2-chloroéthyl)amino responsable de
leur activité alkylante.
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❑SYNTHÈSE DE LA CHLORMÉTINE

2-chloro-N-(2-chloroéthyl)-N-
❑MÉCANISME D’ACTION méthyléthanamine

Le produit subit une réaction de substitution nucléophile intramoléculaire qui aboutit à un


composé cyclisé cationique: éthylène-imonium .
En plus de la charge positive portée par l’N de l’éthylène imonium qui en fait un électrophile, la
tension du cycle trigonal favorise son ouverture , Il est extrêmement réactif vis-à-vis de toute
une série de centres nucléophiles de l’ADN , Il y a réouverture du cycle et fixation du centre
nucléophile.
La réaction peut se poursuivre avec la deuxième chaîne.

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Pont intercaténaire empêchant l’ADN de se
désenrouler lors de la transcription ou de la
❑INDICATIONS réplication
Par voie injectable : Traitement de la maladie de HODGKIN en polychimiothérapie.
Par voie cutanée : traitement du lymphome cutané épidermotrope (Mycosis Fongoïde), et
traitement local du psoriasis de l’adulte. 14
❑ANALOGUES DE LA CHLORMÉTHINE

-Très réactif (instable)


-Action vésicante
-Cycle aromatique attracteur
-Toxicité pour la moelle
d’électron
osseuse
-Nucléophilie atténuée de l’N
-Action non spécifique
-Pouvoir alkylant réduit
-Toxicité diminuée
Diminution de la réactivité de l’N

▪PREMIÈRE STRATÉGIE : liaison N-cycle benzénique

CHLORAMBUCIL MELPHALAN
CHLORAMINOPHENE® ALKERAN ® 15
▪DEUXIÈME STRATÉGIE : liaison N-cycle uracile

-Noyau uracile attracteur d’électrons


-Pouvoir alkylant réduit
-Mimétisme de la base nucléique U
-Se concentre dans les cellules à
multiplications rapide
MOUTARDE À L’URACILE
URAMUSTINE
▪TROISIÈME STRATÉGIE : liaison N-Carbamate (uréthane)

-Groupement carbamate attracteur d’électrons


-Nucléophilie atténuée de l’N
- Pouvoir alkylant réduit
-Cycle Stéroïde hydrophobe
-Capable de traverser la membrane plasmique

ESTRAMUSTINE
ESTRACYT®
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OXAZOPHOSPHORINES
❑STRUCTURE

▪Hétérocycle hexagonal sans insaturation avec trois hétéroatomes vicinaux : O,P,N


▪Les deux atomes d’azote sont porteurs de deux ou trois restes 2-chloroéthyle .

❑PRINCIPAUX REPRÉSENTANTS

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❑SYNTHÈSE DU CYCLOPHOSPHAMIDE
3-Aminopropan-1-ol

Trichlorure de phosphoryle

2-chloro-N-(2-chloroéthyl)éthan-1-amine

❑MÉCANISME D’ACTION

-Les oxasophosphorines constituent des prodrogues qui libèrent des principes alkylants après
bioactivation par le foie.
-Le cyclophosphamide, sous l’influence d’oxydases microsomiales utilisant les CYP450, fournit le
4-hydroxyphosphamide et l’aldophosphamide. Ce dernier, peut conduire par voie non
enzymatique à la moutarde phosphoramide qui se transforme soit spontanément ou sous
l’action de phosphamidase en bis(2-chloroéthyl) amine responsable de l’activité alkylante .
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Cystite hémorragique

Activité Hydrolyse spontanée


alkylante
Phosphoamidase

❑INDICATIONS
Cyclophsphamide =ENDOXAN®
•Traitement adjuvant et en situation métastatique des adénocarcinomes mammaires.
•Traitement des cancers ovariens, bronchiques, des cancers de la vessie, des neuroblastomes,
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des lymphomes malins HODGKINIENS et non HODGKINIENS…
AZIRIDINES (Ethylène-imines)
❑STRUCTURE

❑PRINCIPAUX REPRÉSENTANTS

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❑SYNTHÈSE DU THIOTÉPA

❑MÉCANISME D’ACTION
L’activité alkylante est assurée par les cycles aziridines qui sont fragilisés par la présence du
groupe P=S ayant un caractère électro attracteur ce qui facilite l’ouverture du cycle en
présence d’un nucléophile.
Il a été démontré qu’une partie du thiotépa qui pénètre dans la cellule, s’hydrolyse libérant
l’aziridine qui peut réagir avec l’ADN également.

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❑INDICATIONS

Le Thiotépa est utilisé traitement cancers de l’ovaire, du sein et de la vessie.

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1,3,5-TRIAZINES

R=CH3 : Héxaméthylmélamine Trimélamol Forme tri-iminium


(Altrétamine)
R=H: Pentaméthylmélamine

❑MÉCANISME D’ACTION DE L’ALTRÉTAMINE

Il nécessite une bioactivation par les enzymes hépatiques à CYP450 en mono puis di-iminium.
Il peut conduire à des pontages avec l’ADN selon 2 voies :
•Réaction directe avec les iminiums formés .
•Hydrolyse de l’iminium en formaldéhyde qui réagit avec l’ADN.
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❑INDICATIONS
L’Altrétamine est utilisé pour le traitement des cancers de l’ovaire et du poumon à petites
cellules.
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