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METABOLISME DU FER

PLAN
I – Introduction
II- Apports et besoins en fer
III- Absorption digestive
IV- Transport
V- Stockage
VI- Régulation
VII- Exploration du métabolisme du fer
VIII-Troubles du métabolisme du fer
IX- Conclusion
I- Introduction

 Le fer est un constituant étonnant de l’organisme.

 Ion métal, il est parmi les éléments les plus répandus de


notre planète.

 C’est un élément chimique de symbole Fe et de numéro


atomique 26.
I- Introduction

 Elément paradoxal:

- Indispensable à toute forme de vie (transport d’oxygène,


catalyse des réactions de transfert d’électrons, de fixation
d’azote ou de synthèse d’ADN),

- mais aussi toxique (production de radicaux libres)


I- Introduction

 Existe sous deux formes, le fer ferreux (Fe2+) et le fer


ferrique (Fe3+), très faiblement soluble au pH physiologique
(surtout Fe3+)

 Développement d’une série de protéines permettant


d'assurer son transport, son stockage et sa fonction sous une
forme non toxique.
I- Introduction

 En trop (surcharge en fer), ou en pas assez (déficit en fer), il est


responsable de pathologies pouvant être mortelles.

 Elément constitutif essentiel de l’hémoglobine, de la myoglobine


et de diverses enzymes.
I- Introduction

 Assure le transport d’oxygène via l’hémoglobine:


1g d’Hb  3,4 mg de fer.

 Participe à la fonctionnalité de plus d’une centaine


d’enzymes (catalases, peroxydases).

 Participe à la synthèse d’ADN.


I- Introduction

 Le fer dans l’organisme est réparti dans 3 compartiments :

- Le fer fonctionnel,
- Le fer de transport,
- Le fer de réserve.
I- Introduction

FER FONCTIONNEL
FER DE RESERVE
= contenu dans
= contenu dans la L’HÉMOGLOBINE
FERRITINE FER DE TRANSPORT
- Sang circulant / plasma
= lié à la
− Foie
− Rate TRANSFERRINE Et dans la
− Moelle osseuse MYOGLOBINE
− Sang circulant (macrophages) - Sang circulant / plasma
− Muscles - Muscles
- Enzymes
II- Apports et besoins en fer

 Les apports moyens par 24 h sont de 20 à 30 mg si l'alimentation est


équilibrée.

 En moyenne, seulement 10 % du fer total ingéré franchit la muqueuse


intestinale.

 La balance martiale est positive jusqu'à la puberté (absorption accrue et


mise en réserves); elle devient négative si les spoliations sanguines
augmentent.
II- Apports et besoins en fer

 Le fer est apporté sous deux formes :

- fer héminique : hémoglobine, myoglobine (viandes, poissons)

- fer non héminique : végétaux, œufs, fruits secs


II- Apports et besoins en fer

 Les besoins quotidiens compensent les pertes physiologiques : urines ,


sueur, desquamation des cellules cutanées, de l’épithélium digestif ,
des phanères :

- homme : 1 à 2 mg
- femme en activité génitale ou allaitante : 2 à 4 mg
- femme enceinte : 6 mg
VOIE ENDOGÈNE
Globules rouges = 65%

Macrophages = 10 %

Moelle os = 2%

Foie = 20% FER MOBILISÉ < 1%

Enterocytes = 0.05%

Muscles = 10 %

VOIE EXOGÈNE
III- Absorption digestive

 Maximale au niveau du duodénum et de la partie haute du


jéjunum.

 Ne dépasse pas 10 à 15% du contenu en fer de la ration


alimentaire (seulement 2 à 4 mg par jour).

 Par mécanisme actif et hautement régulé; compense les


pertes quotidiennes.
III- Absorption digestive

 Les protéines héminiques traversent les cellules muqueuses par diffusion et


libèrent leur fer in situ.

 Captation du fer alimentaire par le pôle apical de l’entérocyte:


• Dissociation du fer végétal de ses complexes alimentaires (acidité gastrique)

• Réduction du fer alimentaire (Fe3+) par une Cytochrome B réductase (DcyB)


sous forme de (Fe2+)

• Pénétration de Fe2+ dans le cytoplasme de l’entérocyte grâce au Divalent Metal


Transporter DMT1
III- Absorption digestive

 Dans l’entérocyte, le fer est soit stocké (couplé à une protéine


de stockage= ferritine),
soit
se dirige vers le pôle basal pour être libéré dans le sang.
III- Absorption digestive

 Pour que le fer soit fixé à la transferrine plasmatique,


interviennent:

- la ferroportine, qui assure le transport transmembranaire du fer


vers le plasma

- l’héphaestine et la céruléoplasmine, qui réoxydent le fer en


Fe3+,
III- Absorption digestive

 Les sécrétions intestinales, biliaires et pancréatiques facilitent


l'absorption intestinale,

 mais de nombreux facteurs l'inhibent (phosphoprotéines du


jaune d'oeuf, tannâtes et phytates des végétaux, carbonates,
argiles et pansements digestifs, tétracyclines).
IV - Transport

 Le fer est exporté vers le plasma par l’intermédiaire de la


ferroportine, exprimée au pôle baso-latéral des entérocytes.

 Plusieurs protéines peuvent transporter le fer (lactoferrine des


granulocytes, albumine, lysine, arginine), mais une seule est
capable de le délivrer aux érythroblastes, c'est la transferrine
ou sidérophiline
IV - Transport

 La fixation du fer sur la transferrine plasmatique nécessite son


oxydation préalable en Fe3+, cette étape est catalysée par
l’héphaestine.
Recyclage du fer des globules Mobilisation des réserves de fer
rouges sénescents À partir des réserves des cellules foie, rate…
Macrophages du système réticulo-endothélial
(foie, rate et moelle osseuse) :

Fe3+

LE COUPLE
GR = Globule Rouge
Hb = hémoglobine
HEPCIDINE
Hox = Hème oxygénase FERROPORTINE
Transferrine
IV - Transport

Transferine:
2 monomères liés
par des ponts S-S
Liaison de 2X
[TF/Fe+++]
IV - Transport

 La transferrine est une glycoprotéine de PM 76000 synthétisée


par l'hépatocyte.

 La transferrinémie ne varie qu'avec la synthèse hépatique.


IV - Transport

 Chaque molécule peut transporter deux molécules de fer à l'état


ferrique (Fe3+).

 Physiologiquement, les molécules de transferrine sont saturées


au tiers avec un coefficient de saturation (CS) à 33 % et une
capacité totale de fixation (CTF) de 45 à 75 micromoles/l.
IV - Transport

 Rôle:
 Le rôle essentiel = redistribution du fer en permanence au sein
des différents organes (principalement la moelle érythropoïétique:
70% du fer plasmatique),

 lesecond rôle est de récupérer le fer du tube digestif, de la rate et


du foie après l ’hémolyse physiologique,

 troisième rôle : régularisation de l’absorption


IV - Transport

 Récepteurs de la transferrine:

- Rtf1: présent à la surface de toutes les cellules; 70 à 80% au


niveau des érythroblastes; fixe 2 molécules de transferrine

- Rtf2: exprimé principalement dans le foie, affinité moindre pour


la transferrine
IV - Transport

Captation du fer par les cellules utilisatrices:

1-complexe Tf-Fe +++ circulant


2- captation de ce complexe par le récepteur à la transferrine Rtf
3- internalisation dans un endosome
4- acidification de l’endosome
IV - Transport

5- réduction en Fe++ par la ferriréductase, libération et sortie du


Fe++ (DMT1)
6- transfert mitochondrial pour incorporation dans l’hème grâce à
l’hème synthétase pour les érythroblastes
7- retour de l’endosome à la membrane plasmique et libération de
Tf
IV - Transport

 Devenir intracellulaire du fer:

Après son entrée dans la cellule, le fer rejoint le pool cytoplasmique


labile(carrefour des voies métaboliques):

- Pool fonctionnel pour synthèse des protéines héminiques et non


héminiques ou

- quitter la cellule par l’intermédiaire de la ferroportine ou


V- Stockage

- Les réserves en fer sont parenchymateuses et macrophagiques.


Le fer libre est toxique.

 Le foie est le principal organe de réserves (hépatocytes et


cellules de Kupffer).
V- Stockage

 Il existe deux molécules de réserve : la ferritine et l' hémosidérine.


Le fer de la ferritine est disponible à la différence du fer de
l'hémosiderine.

 L'hémosiderine est de la ferritine dégradée (complexée à différents


pigments cellulaires).
V- Stockage

 Ferritine:

 présente dans tous les tissus et synthétisée par l'hépatocyte en


fonction des besoins.

 15 à 30% du fer total = réserve très rapidement mobilisable.

 Chaque molécule de ferritine contient 4000 à 5000 atomes de fer.


V- Stockage

- La ferritine plasmatique reflète les réserves martiales totales


(1 μg de ferritine plasmatique correspond à 8 mg de fer en
réserves).
V- Stockage

- Chute des réserves:

→ microcytose érythrocytaire,
→ hypochromie
→ une anémie hypochrome microcytaire arégénérative.
V- Stockage

- A l'inverse, les réserves augmentent dans


les syndromes inflammatoires,

les hémochromatoses secondaires (transfusions répétées,


thalassémies, éthylisme)

et dans les hémochromatoses primitives


(liées à une anomalie de l'entérocyte).
V- Stockage

 Hémosidérine:

- Représente une forme de stockage insoluble, de mobilisation


plus lente

- Localisée à l’intérieur des macrophages.


VI- Régulation du métabolisme du fer

 Le métabolisme du fer est régulé par l’interaction de nombreuses protéines


spécifiques.

 Augmentation de l’absorption intestinale en fer en cas de carence en fer, d’hémolyse


ou de saignements importants.

 Régulation fine de l’absorption intestinale


→ éviter une surcharge en fer de l’organisme (pas d’autres moyens pour éliminer le fer en
excès).
VI- Régulation du métabolisme du fer

 IRP: Iron Regulatory Protein, IRP1 et IRP2:

- Protéines se fixant sur l’ARNm des protéines de l’homéostasie du fer


(ferritine, Rtf, DMT1)

- Biosynthèse stimulée ou inhibée en fonction de la concentration du fer


dans la cellule
VI- Régulation du métabolisme du fer

- Régulation post-transcriptionnelle:
Fer↓ → IRP 1et2 actifs → Rtf augmenté
Fer ↑ → IRP 1et2 inactifs → Rtf diminué
VI- Régulation du métabolisme du fer

 Protéine HFE:
- Présente à la surface cellulaire des:
cryptes intestinales, colon, estomac, placenta

- En cas de surcharge en fer circulant lié à la transferrine, le complexe


(HFE-β2microglobuline- Rtf) permet l’entrée du fer circulant dans la
cellule cryptique entérocytaire → Fer circulant↓
VI- Régulation du métabolisme du fer

 Rtf1/ Rtf2:

- Leur synthèse est inversement proportionnelle aux réserves en fer

- Leur taux augmente si carence en fer


VI- Régulation du métabolisme du fer

Hepcidine : l’hormone du fer


- Métabolisme : Hépatocytes, adipocytes, macrophages et cellules rénales.
Inhibe la sortie du fer des cellules dans le plasma …
= Diminue le pool de transport du fer
et donc le pool de fer fonctionnel

 Hepcidine si inflammation, infection


 Hepcidine si anémie, hypoxie, carence en fer..
VII- Exploration du métabolisme du fer

Numération formule sanguine :

 Les paramètres de routine de la numération sanguine (Hb,


VGM, CCMH …) sont modifiés à des stades avancés de la
carence en fer.

 En revanche, la détermination du pourcentage d’érythrocytes


hypochromes ou la mesure du contenu en Hb des réticulocytes
(RET-He) sont des examens plus sensibles et plus spécifiques.
VII- Exploration du métabolisme du fer

Exploration du fer circulant:

 Fer sérique : transporté par la transferrine.

- Sa mesure isolée n’a pas d’intérêt.

- Présente d’importantes variations nycthémérales intra-individuelles


(cycle circadien, post-prandial, prise de traitement par fer).
VII- Exploration du métabolisme du fer

- Augmenté en cas de surcharge en fer, hépatites et cirrhoses, alcoolisme chronique,


hémolyses, syndromes myélodysplasiques.

- Abaissé en cas de carence martiale, mais aussi en situation d’inflammation. C’est


pourquoi, il est important d’y associer la transferrine et le coefficient de saturation de la
transferrine.

 N: H 10 - 30 µmol/L F 8 - 20 µmol/L
(µmol/L = 17,92 x mg/L)
(Variations nycthémérales importantes 30- 40%)
VII- Exploration du métabolisme du fer

 Transferrine

- Sa concentration subit aussi des variations circadiennes.

- Normale ou diminuée dans les états inflammatoires, peut aussi


diminuer en cas de malnutrition.
- N: 2,4 - 3,8 g/L (Corrélation inverse avec état des réserves )
VII- Exploration du métabolisme du fer

 Récepteur soluble de la transferrine

- sTfR: forme protéolysée et circulante du récepteur membranaire de


la transferrine. Il augmente lors d’une carence en fer.

- Intérêt: capacité de diagnostiquer une carence en fer vraie dans un


contexte d’anémie associée à un syndrome inflammatoire.
VII- Exploration du métabolisme du fer

 Capacité totale de saturation en fer de la transferrine


(CTST)
= Transferrine g/L x 25

Corrélation inverse avec état des réserves


VII- Exploration du métabolisme du fer

 Coefficient saturation en fer de la transferrine (CST)

- = quotient du fer sérique et de la transferrine, normalement de 20 à


45%.

- En pratique, considérée comme indicateur du fer disponible pour


l’érythropoïèse.
Corrélation avec état des réserves
VII- Exploration du métabolisme du fer

- Inférieure à 15%, elle prouve un manque de fer (carence ou déficit


fonctionnel dans l’anémie inflammatoire).

- Augmentée dans les conditions où la quantité de fer disponible est


supérieure à la demande : hémochromatose, érythropoïèse
inefficace (syndrome myélodysplasique), hépatopathie.
VII- Exploration du métabolisme du fer

Exploration du fer de réserve

 Ferritinémie :

- Mesurée dans le sérum.


- En l’absence d’inflammation, de pathologie du métabolisme du fer
ou d’atteinte hépatique, sa concentration est le reflet fiable des
réserves en fer.
VII- Exploration du métabolisme du fer

- Le taux de ferritine varie significativement selon l’âge et le sexe.

- Valeur normale :
 Homme de 30 à 300 ng / ml
 Femme de 20 à 200 ng / ml
VII- Exploration du métabolisme du fer

 Coloration de Perls:

- Sur un frottis de moelle osseuse, décèle une accumulation anormale


du fer dans les érythroblastes qu'on nomme alors sidéroblastes.

- Particulièrement utile pour rechercher un trouble de l'incorporation du


fer dénommé "syndromes myélodysplasiques".
VII- Exploration du métabolisme du fer
VII- Exploration du métabolisme du fer

Autres:

 Hepcidine
 Dosage Ferritine érythrocytaire
 Protoporphyrine liée au zinc
VII- Exploration du métabolisme du fer

 Exploration dynamique: cinétique du fer radioactif

- Injection par voie IV du fer radioactif permet une exploration


dynamique du métabolisme du fer

- Se lie à la transferrine et on peut étudier son devenir par des


prélèvements sanguins successifs
VIII- Troubles du métabolisme du fer

1- Carences en fer:
3 stades selon l’importance de la déficience en fer:

- Simple déplétion des réserves tissulaires


- Déplétion des réserves s’accompagnant d’une déficience de
l’érythropoïèse
- L’anémie ferriprive caractérisée par la diminution du taux
d’hémoglobine
VIII- Troubles du métabolisme du fer

 Etiologies:

- Insuffisance d’apport en fer


- Malabsorption digestive
- Pertes excessives
VIII- Troubles du métabolisme du fer

2- Surcharges en fer:
- Hémochromatose génétique (de type1)
Maladie héréditaire, due à une absorption excessive du fer au
niveau du duodénum

- Surcharges acquises: surcharge post-transfusionnelle, apport


excessif en fer, maladie chronique du foie, dysérythropoïèse…
VIII- Troubles du métabolisme du fer

3- Pathologies associées à une répartition anormale du fer:

états inflammatoires, porphyries, …


A retenir

 Le fer est un nutriment nécessaire à la vie, mais si présent en


excès, devient toxique.

 C’est pourquoi le métabolisme du fer doit être finement régulé.


A retenir

 L’absorption digestive du fer représente 10% des apports


en fer.

 Site d’absorption: duodénum et haut du jéjunum.

 Pour être absorbé, le fer ferrique (Fe3+) doit être réduit en


fer ferreux (Fe2+) nécessitant un pH acide.
A retenir

 Les sorties de fer : saignements minimes et desquamation des


cellules intestinales, ne représentent que 1 à 2 mg/j
A retenir

 Quantité du fer dans l'organisme : 3 à 4 g chez l'adulte, se répartit en


plusieurs compartiments, quantitativement inégaux

- Le compartiment fonctionnel: représente 70% du fer total.


Constitué essentiellement par le fer de l'hémoglobine.
Une faible quantité se trouve dans la myoglobine et dans certaines
enzymes cellulaires intervenant dans le métabolisme.
A retenir

- Le compartiment de transport: quantitativement réduit et représente


0,1% du fer total.

Dans le plasma, le fer est presque exclusivement lié à la transferrine.


Son rôle est de transporter le fer aux cellules, sans être consommée lors
des échanges.
A l'état physiologique saturée à 30%.
A retenir

 Le compartiment de réserve:

Représente environ 25% du fer total

Ce fer est stocké dans les cellules du système des phagocytes


mononuclées (du foie, de la rate, de la moelle osseuse) et dans les
hépatocytes, sous deux formes cliniquement différentes (ferritine et
hémosidérine).
A retenir

 Au niveau de l’entérocyte et d’autres cellules, différents


acteurs interviennent dans l’absorption et l’utilisation du fer
(DcytB, DMT1, héphaestine, ferroportine, transferrine…)
A retenir

 Le contrôle du métabolisme du fer doit s’exercer au niveau de


l’ensemble de l’organisme,
mais aussi au niveau cellulaire qui doivent adapter leur
contenu en fer aux besoins vitaux nécessaires.
A retenir

 Ainsi, en situation physiologique, le métabolisme du fer est


principalement lié à des échanges constants entre les différents
compartiments fonctionnels, de transport et de réserve se
régulant quasiment en « circuit fermé ».
A retenir

 Les principales pathologies liées au trouble du métabolisme du


fer sont:

- Les carences en fer;


- les surcharges en fer et
- les perturbations de répartition du fer dans l’organisme.
A retenir

 En pratique, les troubles de ce métabolisme sont évalués par


l’analyse de quelques paramètres hématologiques et
biochimiques.
IX- Conclusion

 Les connaissances concernant le métabolisme du fer ont évolué ces


dernières années.

 Un équilibre parfait du métabolisme du fer, tant au niveau de


l’organisme qu’au niveau cellulaire, est nécessaire. Les mécanismes
fins qui permettent cet équilibre sont multiples.

 Ils nous permettent de mieux comprendre les situations diagnostiques


complexes.