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Université Paris 1 Panthéon-Sorbonne, Ecole Doctorale de Philosophie

THÈSE

pour l'obtention du grade de


docteur en Philosophie de l'Université de Paris 1 Panthéon-Sorbonne

Présentée et soutenue publiquement par

Thomas Pradeu

le 21 novembre 2007

L’immunologie et la définition
de l’identité biologique

Composition du jury

Edgardo D. CAROSELLA Directeur du Service de Recherche en Hémato-Immunologie


(CEA), Hôpital Saint-Louis, Paris (Co-directeur de thèse)

Stéphane CHAUVIER Professeur de Philosophie à l’Université de Caen Basse


Normandie

François DUCHESNEAU Professeur de Philosophie à l’Université de Montréal, Québec,


Canada

Jean GAYON Professeur de Philosophie à l’Université de Paris 1 Panthéon-


Sorbonne. (Directeur de thèse)

Richard C. LEWONTIN Alexander Agassiz Research Professor, Université de Harvard,


Cambridge, Massachusetts, USA

Michel MORANGE Professeur de Biologie à l’Ecole Normale Supérieure de Paris,


Directeur du Centre Cavaillès (ENS)
L’immunologie et la définition
de l’identité biologique

Thomas Pradeu

Thèse
en vue de l’obtention du Doctorat
de l’Université Paris 1
en Philosophie
Sommaire
Remerciements 5

Introduction générale 7

I. Analyse critique de la théorie du soi et du non-soi 21

1. Comment définir l’immunologie et ses deux concepts 23


centraux, le soi et le non-soi ?
2. Pourquoi la théorie du soi et du non-soi s’est-elle imposée 63
à l’immunologie ?
3. Les insuffisances de la théorie du soi et du non-soi 113

II. La théorie de la continuité 177

4. La théorie de la continuité 183


5. La théorie de la continuité face aux autres 247
théories immunologiques

III. L’interactionnisme immunologique et la construction de

l’identité de l’organisme 315

6. Qu’est-ce qu’un organisme ? L’immunité et l’individualité 321


de l’organisme
7. L’intérieur et l’extérieur : l’apport de l’immunologie à la thèse 375
co-constructionniste

Conclusion générale 435

Bibliographie 439
5

Remerciements

Je voudrais commencer par remercier toutes celles et tous ceux qui, au cours des
cinq dernières années, m’ont aidé à préciser mes arguments, en étant des
commentateurs attentifs et, je l’espère, des critiques sans complaisance, de mes
propositions : Eric Bapteste, Anouk Barberousse, Christophe Benoist, Pierre-
Alain Braillard, Cédric Brun, Edgardo Carosella, Hannah-Louise Clark, Melinda
Fagan, Jean Gayon, Charles Girard, Peter Godfrey-Smith, Philippe Huneman,
Richard Lewontin, Marie-Claude Lorne, Francesca Merlin, Michel Morange,
Anne-Marie Moulin, Susan Oyama, Arthur Silverstein, Kim Sterelny, Alfred
Tauber, Guy-Cédric Werlings et Charles Wolfe.

Je remercie tout particulièrement mes deux directeurs de thèse, Jean Gayon et


Edgardo Carosella, qui m’ont fait confiance dans ce projet quelque peu insolite
consistant à tenter d’élaborer une philosophie de l’immunologie. Merci également
à Alfred Tauber qui, sauf erreur de ma part, est, avec Anne-Marie Moulin, le seul
philosophe de l’immunologie dans le monde. Il m’a consacré beaucoup de temps
lorsque je vivais à Boston. Bien que cette thèse exprime sur plusieurs points mes
désaccords avec lui, j’espère que ces derniers apparaîtront pour ce qu’ils sont : des
raffinements (que j’espère utiles, bien entendu) sur fond d’une entente sur
pratiquement tous les points essentiels, au premier rang desquels l’idée qu’il est
nécessaire d’analyser de manière critique le vocabulaire immunologique du soi et
du non-soi.

Tous mes remerciements à mon laboratoire, l’Institut d’Histoire et de


Philosophie des Sciences et des Techniques (IHPST), qui m’a offert
l’environnement de travail que tout jeune chercheur peut espérer. Jacques Dubucs,
son directeur, m’a accompagné pendant trois ans de ses chaleureux
encouragements et de ses constants soutiens. Lui, Jean Gayon, et une poignée
d’autres personnes, ont permis à la philosophie de la biologie de se développer
considérablement à l’IHPST. Je les remercie, notamment, de leur aide au moment
de la création du séminaire de Philosophie de la Biologie en 2005. Peggy Cardon,
ingénieur d’étude, m’a aidé avec une efficacité et une gentillesse remarquables
pendant ces trois années, je lui dis ici toute mon amitié. Anouk Barberousse
s’occupe de tous les doctorants de l’IHPST d’une manière qui force l’admiration.
Les thèses de l’IHPST auraient un tout autre visage sans son aide. Merci enfin à
tous les doctorants et doctorantes de l’IHPST, qui en font un lieu à la fois
convivial et intellectuellement passionné.

Merci à mes étudiants de l’Université de Paris 1, avec qui j’ai eu, je crois, des
rapports amicaux et productifs. J’ai beaucoup appris à leur contact ; j’espère que
la réciproque est au moins partiellement vraie.

J’adresse des remerciements tout particuliers à Peter Godfrey-Smith et à Susan


Oyama. Peter suit mon travail depuis quatre ans, en dépit d’un emploi du temps
6

surchargé. Il m’a aidé plus que je n’étais en droit de l’espérer. Susan a été depuis
deux ans une interlocutrice régulière, patiente et attentive. Je me permets de dire
ici toute l’amitié que j’ai pour eux.

La rencontre avec Richard Lewontin à Harvard en 2004 a été pour moi un grand
événement intellectuel et humain. Je le remercie pour les longues discussions que
nous avons eues dans son bureau du Museum of Comparative Zoology – sous le
regard attentif d’un impressionnant cerf empaillé.

J’exprime mes remerciements très amicaux à Hannah-Louise Clark, qui m’a


constamment aidé à améliorer la qualité de mes productions en anglais et qui m’a
donné accès à toutes les publications scientifiques dont j’avais besoin.

Merci à Patrice et Sibeth.

Enfin, depuis que j’ai commencé à faire de la philosophie des sciences, Michel
Morange a été pour moi un guide et un ami. Au cœur de toutes les tendances de
l’histoire et de la philosophie de la biologie, au-dessus de toutes les mêlées, son
savoir, sa modestie, son goût pour l’argumentation honnête et mesurée me
semblent être un modèle pour nous tous.

Pour finir, merci à Magali, ma compagne, sans qui la rédaction de cette thèse
aurait été beaucoup plus difficile, et merci à Camille, ma fille, sans qui la
rédaction de cette thèse aurait été beaucoup plus facile, mais tellement moins
agréable.
7

Introduction

Deux individus dits « identiques », comme des vrais jumeaux par exemple,
peuvent-ils néanmoins être distingués ? Quelles sont les frontières spatiales d’un
organisme colonial, comme par exemple les coraux des fonds sous-marins : un tel
organisme constitue-t-il un seul ou bien plusieurs individus ? Qu’est-ce qui assure
qu’une larve est le « même » être vivant que la mouche adulte qu’elle devient, en
dépit des considérables changements qu’elle subit ? Toutes ces questions font
partie d’un problème plus général, que l’on peut formuler ainsi : qu’est-ce qui fait
l’identité d’un être vivant ? Tel est le problème, celui de la définition de l’identité
biologique, que nous souhaitons poser ici. Après avoir défini la question de
l’identité biologique telle que nous l’envisagerons ici, nous montrerons pourquoi
une discipline des sciences du vivant contemporaines, l’immunologie, a considéré
cette question comme son domaine propre.

1. Qu’est-ce que l’identité biologique ?

La question « Qu’est-ce qui fait l’identité de X ? » peut se poser à propos de


toute entité, les objets inertes par exemple. Ici, cependant, nous la posons à propos
des êtres vivants, en nous demandant : « Qu’est-ce qui fait l’identité d’un être
vivant ? » L’objectif de ce travail est de tenter d’apporter une réponse à ce
problème, que nous appellerons le problème de l’identité biologique.
Se demander ce qui fait l’identité d’un être vivant revient en réalité à se poser
deux questions. D’une part, celle de savoir ce qui en fait l’unicité, et d’autre part
celle de savoir ce qui en fait l’individualité, c'est-à-dire encore l’unité. La
première question, celle de l’unicité, est celle-ci : qu’est-ce qui fait qu’un être
vivant est différent de tous les autres êtres vivants, y compris ceux qui
appartiennent à la même espèce que lui ? Par exemple, pour reprendre la question
posée ci-dessus, existe-t-il des moyens de distinguer deux vrais jumeaux ? Un
organisme de son « double » obtenu par la technique du clonage ?
8

La deuxième question, celle de l’individualité (ou unité), est la suivante : qu’est-


ce qui compte comme un être vivant ? Ou, en d’autres termes, qu’est-ce qui
constitue une unité discrète et cohésive, clairement délimitée, dans le monde du
vivant ? Le problème de l’individuation est en effet un problème de découpage, de
délimitation, du réel : il consiste à savoir comment déterminer les frontières des
entités que l’on décrit. Il s’agit du problème que l’on appelle parfois celui du
« mobilier du monde » (i. e. qu’est-ce qui compte comme une chose, comme une
entité ?), appliqué, dans notre cas, aux êtres vivants. Dans le domaine du vivant
tout au moins, un individu n’est jamais strictement « indivisible » – contrairement
à l’étymologie du terme « individu ». Par conséquent, comprendre ce qui fait
l’unité d’un être vivant consiste à déterminer en quoi il est l’unité d’une pluralité,
c'est-à-dire pourquoi, bien que formé de constituants divers et partiellement
isolables, il constitue un tout unifié. Pour reprendre, là encore, un exemple évoqué
ci-dessus, on peut se demander ce qui compte comme « un » individu chez un
corail : un corail est-il un seul vaste individu dont les polypes (c'est-à-dire chaque
petit « tube » surmonté d’une bouche et de tentacules) sont autant de « parties »,
ou bien chaque polype doit-il être considéré comme un individu ? On voit par cet
exemple que l’enjeu de l’individuation biologique est de disposer de critères nous
permettant de déterminer avec précision quelles sont les frontières d’un être
vivant.
Ces deux aspects que sont l’unicité et l’individualité, bien que souvent
confondus, sont en droit distincts : deux entités sont deux individus dès lors qu’il
est possible, précisément, de dire qu’elles sont deux, ce qui ne présuppose pas que
chacune doive nécessairement être considérée comme unique. Par exemple, deux
tables qui seraient parfaitement identiques ne seraient par définition pas uniques,
et pourtant elles seraient bien deux individus, puisqu’on les distinguerait et les
compterait comme deux entités. De même, deux êtres vivants qui seraient
9

identiques n’en seraient pas moins deux êtres, et donc la question de l’unicité
biologique et celle de l’individualité biologique doivent être distinguées1.
La question de l’identité biologique, en particulier dans sa dimension de
l’individualité biologique, est l’une des plus débattues parmi les biologistes2 et
philosophes de la biologie3 contemporains. La littérature actuelle sur les niveaux
d’individualité et sur les transitions entre ces différents niveaux est immense4. Du
côté de l’épistémologie historique française, Georges Canguilhem a offert sans
doute les analyses les plus pénétrantes sur le problème de l’individualité
biologique5, tandis que Gilbert Simondon a proposé une théorie générale de
l’individuation, dont la principale application concerne les êtres vivants6. La
question de l’identité biologique est en outre posée par de nombreux philosophes
métaphysiciens, passés et présents, notamment parce que l’être vivant, ou plutôt
un certain type d’être vivant, à savoir l’organisme, a servi d’exemple typique de

1
Bien entendu, on pourrait, avec Leibniz, affirmer que deux entités ne sont jamais complètement
identiques, qu’elles sont toujours uniques d’un certain nombre de points de vue. Cependant, en
pratique, il y a des entités que l’on souhaite qualifier d’ « identiques », tout particulièrement en
biologie : pensons, par exemple, aux membres d’une colonie chez une plante clonale. La question
de l’unicité biologique ne doit donc pas être considérée comme réglée d’avance ; y répondre
présuppose au contraire d’établir des critères biologiquement pertinents, ce que nous nous
efforcerons de faire dans la suite de ce travail.
2
M. T. Ghiselin, « A Radical solution to the species problem » (1974) ; L. Buss, The Evolution of
Individuality (1987) ; S. J. Gould, The Structure of Evolutionary Theory (2002), en particulier la
section intitulée « The Evolutionary Definition of Individuality » (p. 595 sq.)
3
D. Hull « A Matter of Individuality » (1978) et « Individual » (1992) ; J. Wilson, Biological
Individuality. The Identity and Persistence of Living Entities (1999) ; E. Sober, Philosophy of
Biology (2000 [1993]).
4
J. Maynard-Smith and E. Szathmary, The Major Transitions in Evolution (1995) ; R. E. Michod,
Darwinian Dynamics. Evolutionary Transitions in Fitness and Individuality (1999). Ces deux
ouvrages disent leur dette à Leo Buss (op. cit.). Voir également R. E. Michod, « Evolution of the
individual » (1997).
5
Ses analyses se trouvent dans plusieurs textes. Son article sur « La théorie cellulaire » (1965
[1945]), en particulier, pose la question de savoir où se trouve l’individualité biologique véritable
dès lors que l’on conçoit que l’organisme est composé de cellules. Ces dernières sont-elles des
individus indépendants, et doit-on alors voir l’organisme comme une société de cellules ? Ou bien
sont-elles fortement intégrées, et doit-on alors voir l’organisme comme une communauté de
cellules ? Voir D. Lecourt, « La question de l’individu d’après Canguilhem » (1993) et J. Gayon,
« The Concept of Individuality in Canguilhem’s Philosophy of Biology » (1998b). Des trois
périodes que distingue Jean Gayon dans la problématique de l’individualité chez Canguilhem
(axiologique, ontologique, gnoséologique), la deuxième (qui va de 1945 à 1960, et à laquelle
appartient donc le texte cité ci-dessus) est incontestablement la plus importante pour nous.
6
G. Simondon, L’individuation à la lumière des notions de forme et d’information (2005). (Rééd.
de sa thèse complète, dont L’Individu et sa genèse physico-biologique, paru en 1964, ne constituait
qu’une partie).
10

ce qui compte comme un individu, et par là même d’exemple typique d’entité


dont on peut étudier l’identité1.
Les questions et distinctions conceptuelles que nous avons proposées ci-dessus
sont classiques en métaphysique. Pourtant, elles sont rarement posées avec
précision à propos des êtres vivants. Notre ambition, précisément, est de poser une
question d’ordre métaphysique, à savoir « Qu’est-ce qui fait l’identité d’un
être ? », en l’appliquant au monde vivant, en nous demandant : « Qu’est-ce qui
fait l’identité d’un être dans le domaine du vivant ? ». D’où les deux problèmes au
cœur de ce travail : premièrement, qu’est-ce qui compte comme un individu dans
le monde du vivant ? ; deuxièmement, chaque être vivant est-il unique et, dans le
cas où il y a bien unicité, qu’est-ce qui assure cette unicité ?
Il est remarquable que l’une des branches de la biologie contemporaine,
l’immunologie, considère ces questions comme son domaine propre. Au cœur de
l’immunologie, traditionnellement définie comme la science des défenses de
l’organisme contre toute entité étrangère susceptible de pénétrer en lui, se trouvent
les notions de « soi » et de « non-soi ». Or, en proposant de définir
scientifiquement ces deux termes de « soi » et de « non-soi », les immunologistes
prétendent répondre à la fois au problème de l’unicité de chaque être vivant, et à
celui de son individualité. L’un des principaux objectifs de notre travail est
d’établir la signification précise de ces deux notions de « soi » et de « non-soi »,
afin de déterminer si elles peuvent effectivement constituer le fondement d’une
définition de l’identité biologique.

1
Pour prendre seulement deux exemples, cela est vrai aussi bien chez Aristote, chez qui l’exemple
habituel de substance première est « l’homme individuel ou le cheval individuel » (Catégories 5 ;
Métaphysique Z) que chez David Wiggins (Sameness and Substance renewed, 2001), qui reprend
très exactement les mêmes exemples. Bien entendu, de nombreux autres philosophes posent la
question de l’identité biologique, en particulier Locke (Essai concernant l’entendement humain,
1690, II, 27), Leibniz (Nouveaux Essais sur l’entendement humain, 1765, II, 27), William James
(Principles of Psychology), ou encore Hans Reichenbach (The Philosophy of Space and Time,
1958 [1928]). Nous nous situerons par rapport à certains de ces philosophes lorsque nous
argumenterons en faveur d’une « genidentité » biologique (voir le chapitre 6).
11

2. L’identité de l’être vivant, question centrale de l’immunologie

2.1. Du « soi » à l’identité

Qu’est-ce qui permet aux immunologistes d’affirmer que leur discipline pose la
question de l’identité biologique ? Pour le comprendre, il convient de partir des
deux concepts qui sont au centre de cette discipline depuis les années 1950-60,
ceux de « soi » et de « non-soi ». Que signifient ces concepts pour les
immunologistes ? Le soi est le propre de l’organisme, à la fois ce qui le définit et
ce qui lui appartient de manière unique. Le non-soi est tout ce qui n’est pas le soi,
ce qui diffère du contenu du soi. Par exemple, dans le cas d’une transplantation
chez l’animal, une greffe d’un organisme sur lui-même (« autogreffe » ou greffe
de « soi » à « soi ») est tolérée, alors qu’une greffe d’un organisme sur un autre
(« allogreffe » ou greffe de « soi » à « non-soi », ainsi que « xénogreffe » ou
greffe d’un organisme d’une espèce donnée sur un organisme d’une autre espèce)
est, pratiquement dans tous les cas, rejetée. Ainsi, à partir de 1949, avec l’aide de
son confrère Frank Fenner, le virologiste australien Frank Macfarlane Burnet
(1899-1985) a proposé, en s’appuyant tout particulièrement sur les expériences de
transplantation, d’interpréter l’immunité à partir du vocabulaire du « soi » et du
« non-soi »1. Depuis, les immunologistes considèrent que l’organisme est capable
d’une reconnaissance immunitaire du soi et du non-soi, grâce à laquelle il
déclenche une réponse de défense et de rejet contre toute entité étrangère, c'est-à-
dire toute entité différente du soi, alors qu’il n’attaque pas, sauf dans des cas
pathologiques, les constituants du soi. Ainsi, l’immunologiste Jean-Michel
Claverie affirme :
C’est bien le caractère d’individualité qui est en jeu dans ce processus [le rejet de greffe],
puisqu’une greffe de l’individu à lui-même (autogreffe) est toujours tolérée. C’est donc
l’autre, l’étranger qui apparaît, au sens propre, épidermiquement intolérable.2

Le « non-soi » désigne ainsi, pour l’organisme, toute entité étrangère susceptible


de pénétrer en lui. Il peut s’agir aussi bien de pathogènes (bactéries, virus,

1
F. M. Burnet and F. Fenner, The Production of Antibodies, (1949 [1941]).
2
J-M. Claverie, « Soi et non-soi : un point de vue immunologique » (1990), italiques dans
l’original.
12

champignons, macro-parasites, etc.) que d’une greffe. Le texte publié par Burnet
et Fenner en 1949 n’évoque que des « marqueurs du soi », mais peu à peu fut
élaborée ce que l’on a appelé la « théorie du soi et du non-soi », théorie
interprétant les réactions immunitaires à partir de ces deux concepts centraux de
« soi » et de « non-soi ». Cette théorie domine l’immunologie depuis maintenant
soixante ans. Selon ses partisans, l’étude du système immunitaire montre que
l’être vivant connaît sa propre identité et la défend contre toute menace
extérieure : il saurait distinguer entre ses propres constituants et tout constituant
étranger, et éliminerait tout corps étranger qui pénétrerait en lui. La question de
l’identité biologique serait ainsi l’objet propre de l’immunologie. Ainsi, Jan Klein
a appelé l’immunologie « la science de la discrimination entre le soi et le non-
soi »1 ; Jean Dausset a affirmé que le système d’histocompatibilité constituait la
« carte d’identité » de l’organisme (sans cesse surveillée par le système
immunitaire) ; même le philosophe de l’immunologie Alfred Tauber, qui a
pourtant analysé de manière critique l’usage des termes « soi » et « non-soi » en
immunologie, annonce au début de son article sur « La notion biologique du soi et
du non-soi »2 que la définition des caractéristiques de l’identité qui permet de
distinguer deux organismes individuels est précisément ce à quoi est consacrée
l’immunologie3.
La reconnaissance du soi et du non-soi par le système immunitaire ferait donc
de l’identité biologique une question à laquelle l’immunologie pourrait apporter
une réponse. Cependant, nous avons dit que les immunologistes affirmaient que
leur discipline éclairait à la fois la dimension de l’unicité et celle de
l’individualité de l’être vivant. Sur quoi se fonde une telle affirmation ? Nous
allons montrer successivement en quoi l’immunologie répond, ou tente de
répondre, à la question de l’unicité et à celle de l’individualité de l’être vivant.

1
J. Klein, Immunology : the science of self-nonself discrimination (1982).
2
A. I. Tauber, « The Biological Notion of Self and Non-self » (2006 [2002]).
3
Avec la question « des mécanismes qui défendent les organismes contre leurs prédateurs » (Ibid.)
13

2.2. L’immunologie et l’unicité de l’être vivant

L’immunologie s’est appropriée la question de l’unicité biologique, en intégrant


et en prolongeant les investigations de la génétique. Cette dernière montre que,
dans le cas de la reproduction sexuée, deux êtres vivants, à l’exception des vrais
jumeaux, sont toujours différents. En effet, lors de la fécondation, les brassages
interchromosomique et intrachromosomique assurent la singularité de tout
organisme. Tout être vivant issu de la reproduction sexuée, autrement dit, est
génétiquement unique (toujours à l’exception des vrais jumeaux). L’immunologie,
elle, prolonge cette investigation en posant la question de l’unicité à deux niveaux.
Le premier est le niveau immunogénétique : il y a une grande diversité des gènes
de l’immunité, ainsi que de nombreux processus de variation et de recombinaison
génétiques, à tel point que, à partir d’un nombre finalement limité de gènes, il est
possible de créer un nombre considérable de récepteurs immunitaires différents.
En outre, il existe un très important polymorphisme des gènes du CMH ou
« Complexe Majeur d’Histocompatibilité » – souvent appelé « HLA » pour
Human Leucocyte Antigens chez l’être humain1. Le deuxième niveau est d’ordre
phénotypique : il s’exprime par la diversité des récepteurs immunitaires et des
molécules du système d’histocompatibilité. Ainsi, chez les mammifères, les
protéines qui sont les acteurs clés de l’immunité, surtout les immunoglobulines,
les récepteurs de lymphocytes T et les molécules du complexe majeur
d’histocompatibilité (CMH), témoignent d’un très haut degré de diversité
phénotypique. Chez l’être humain2, par exemple, on estime le nombre potentiel
d’immunoglobulines différentes à 51013 et le nombre de récepteurs de
lymphocytes T différents à 1018. Les acteurs de l’immunité permettent donc
d’établir d’une des manières les plus abouties qui soit l’unicité de chaque

1
Nous expliquerons plus loin le fonctionnement du complexe majeur d’histocompatibilité et
montrerons pourquoi il est lié au système immunitaire. Ce qui nous importe pour l’instant est
seulement d’insister sur la grande diversité des gènes impliqués dans l’immunité.
2
C. A. Janeway et al., Immunobiology (2005), p. 151 et 183. Notons bien que en réalité le nombre
d’immunoglobulines et de récepteurs T est immense mais n’atteint pas le nombre potentiel ici
indiqué.
14

organisme1. Autrement dit, les caractéristiques phénotypiques immunitaires sont


l’un des meilleurs moyens, voire le meilleur, pour distinguer entre deux individus,
pour singulariser biologiquement l’individu. Jean Dausset dit ainsi à propos du
système HLA : « Le système HLA est la meilleure définition de l’être par rapport
à un autre individu de la même espèce, puisque l’expérience de la transplantation
nous démontre que c’est la barrière maximale »2.
Un aspect très important de ce deuxième niveau (celui de l’expression
phénotypique de l’unicité) est celui de la construction de l’unicité de l’être vivant
au cours du temps : les récepteurs immunitaires des lymphocytes B et T sont
produits en fonction des antigènes que rencontre l’organisme, en vertu d’un
mécanisme dit de « mémoire immunitaire ». Par ce mécanisme, un organisme qui
réagit à un antigène, par exemple une bactérie, produit des récepteurs
immunitaires spécifiques de cette bactérie, récepteurs qu’il conserve par la suite
durant toute sa vie, de telle sorte qu’il répondra de façon beaucoup plus rapide et
efficace en cas de deuxième rencontre avec ce même antigène. En cela, le système
immunitaire contribue de manière importante à l’unicité diachronique de l’être
vivant, de même que le système nerveux : mon « soi » immunitaire
m’individualise par rapport à tous les autres êtres vivants, y compris au sein de
mon espèce. De fait, même deux vrais jumeaux (appelés pourtant parfois
« identiques », comme nous l’avons dit) sont différents du point de vue de leur
système immunitaire.

2.3. L’immunologie et l’individualité

L’immunologie prétend éclairer la question de l’individualité de l’être vivant en


montrant que les frontières de ce dernier sont définies par son système
immunitaire, qui surveille en permanence ses constituants, et élimine tout ce qui
est différent de lui-même. Comme l’écrit Jean Hamburger, le premier médecin à
avoir réalisé une greffe de rein chez l’homme :

1
La diversité phénotypique exprimée par le système nerveux est très probablement la seule qui
soit comparable à celle du système immunitaire.
2
Jean Dausset, « La définition biologique du soi » (1990), p. 27.
15

Non seulement notre personne physique est tout à fait originale, mais encore cette
originalité est défendue, toute notre vie durant, par un dispositif de surveillance
remarquablement efficace que nous avons en nous. Le détail de la machinerie compliquée
de ce dispositif intéresse le spécialiste, mais quelques faits méritent d’être connus de tous,
car ils apportent un éclairage nouveau sur la personne, le soi, les liens et différences entre
un homme et les hommes1.

Le système immunitaire reposerait sur une connaissance des constituants du soi


et permettrait le maintien de l’identité de l’être vivant grâce au rejet de toute entité
exogène, c'est-à-dire étrangère (les pathogènes en particulier). Il définirait donc
l’individualité de l’être vivant et garantirait le maintien de son identité à travers le
temps, ce que l’on peut appeler, avec Burnet, le « maintien de l’intégrité »2. Le
système immunitaire assurerait que l’on a affaire à un être, et maintiendrait l’unité
de cet être à travers le temps.
La dimension de l’individualité converge avec celle de l’unicité dans les
développements que connaît le domaine de la transplantation dans la première
moitié du XXe siècle. En montrant l’acceptation des autogreffes et des greffes
issues de vrais jumeaux, le champ de la transplantation a permis de définir avec
précision l’expression de l’individualité des organismes, faisant de cette question
un enjeu fondamental de l’immunologie3. Dans son livre intitulé L’Unicité de
l’individu, Peter Medawar écrit ainsi : « Aucune autre propriété ne sépare aussi
finement un individu d’un autre individu que l’incompatibilité »4. Quant à Jean
Hamburger, il écrit:
Au sein d’une même espèce animale, il n’y a pas – hors les jumeaux vrais – deux
individus semblables ; chacun d’entre eux est capable de reconnaître l’un quelconque de
ses congénères comme différent de lui et, ayant reconnu comme étrangers les éléments
provenant de ses frères, de les détruire et de les éliminer, alors qu’à l’inverse il est
capable de reconnaître pour sien un fragment de son propre corps et de ne point le
rejeter5.

1
J. Hamburger, L’Homme et les hommes (1976) p. 29. Italiques dans l’original.
2
F. M. Burnet, The Integrity of the Body (1962).
3
L. Loeb, « Transplantation and Individuality » (1930) ; L. Loeb, The Biological Basis of
Individuality (1945) ; P. B. Medawar, « The Immunology of Transplantation » (1956).
4
P. B. Medawar, The Uniqueness of the Individual (1957).
5
J. Hamburger, L’Homme et les hommes (1976), op. cit., p. 13-14.
16

3. Conflit entre l’immunologie et d’autres domaines de la biologie


sur la définition de l’identité biologique

Les immunologistes s’appuient donc sur des arguments expérimentaux qui


semblent solides lorsqu’ils affirment traiter de l’identité de l’être vivant, au double
sens de son unicité et de son individualité. Il paraît peu probable, en revanche, que
l’immunologie soit la seule discipline biologique susceptible de répondre à ce
problème. Par exemple, la question de l’unicité apparaît bien plus comme le
domaine de la génétique que comme celui de l’immunologie : l’unicité de chaque
être vivant (toujours chez les organismes à reproduction sexuée) est en effet
d’abord d’ordre génétique1. Certes, les immunologistes avancent des arguments
immunogénétiques et phénotypiques pour dire que l’unicité de chaque être vivant
est plus grande encore que ne le dit la génétique, mais peuvent-ils vraiment, dans
ces conditions, considérer la question de l’unicité biologique comme leur domaine
propre ?
Quant à la question de l’individualité, si elle est, comme nous le disions, au
centre de nombreux débats en biologie et philosophie de la biologie depuis plus de
trente ans, c’est uniquement d’un point de vue évolutionnaire2. La théorie de
l’évolution par sélection naturelle permet en effet de répondre à la question de
l’individuation biologique en définissant toute une hiérarchie d’« individus
évolutionnaires », qui sont les entités sur lesquelles s’exerce la sélection
naturelle3. Dans cette hiérarchie de niveaux d’individualités évolutionnaires,
l’organisme n’apparaît que comme l’un des individus biologiques possibles, à

1
Voir par exemple E. Mayr, « The evolution of living systems » (1976) ; R. Lewontin, Human
Diversity (1982) ; F. Jacob, La Souris, la mouche et l’homme (2000) ; F. Gros, « L’individualité
génétique » (2006). Voir aussi G. Simondon, L’individuation à la lumière des notions de forme et
d’information (2005), op. cit., qui pose la question de savoir ce que change la reproduction sexuée
à l’individuation de l’être vivant (section « Individuation et reproduction », p. 174sq.)
2
Il est remarquable que tous les philosophes et biologistes que nous avons cités ci-dessus pour
signaler qu’ils s’intéressaient à la question de l’identité biologique (Buss, Ghiselin, Gould, Hull,
Maynard-Smith, Michod) le font d’un point de vue évolutionnaire. La seule (relative) exception
serait Jack Wilson.
3
R. Lewontin, « The units of selection » (1970) ; D. H. Janzen, « What are dandelions and
aphids? » 1977 ; D. Hull (1978), op. cit. ; S. J. Gould (2002), op. cit.
17

côté du gène, du génome, de la cellule, voire du groupe, de l’espèce, etc. Il semble


difficile pour l’immunologie, par conséquent, de considérer qu’elle seule répond à
la question de l’individuation biologique.
L’immunologie doit donc tenir compte de ces autres disciplines biologiques qui
prétendent elles aussi éclairer la question de l’identité biologique. Nous devrons
déterminer quelles relations le discours immunologique entretient avec ces autres
disciplines : doit-on parler de complémentarité des différentes approches ? De
conflit entre elles ? Ou encore existe-t-il en réalité des différences d’objets, qui
font que les unes et les autres n’entendent pas la même chose par les termes
« unicité » ou « individualité » ?

4. Le problème de l’échelle du vivant à laquelle se pose la question


de l’identité biologique

La confrontation, que nous venons d’esquisser, entre immunologie et biologie


de l’évolution sur la question de l’individuation met en évidence un problème
important, celui de savoir à quelle échelle du vivant se pose la question de
l’identité biologique. En effet, l’individuation par la théorie de l’évolution paraît
s’appliquer à toute une hiérarchie d’êtres vivants (gène, cellule, organisme, etc.),
tandis que l’individuation par l’immunologie semble ne concerner que le niveau
des organismes. Or, rien n’indique que la question de l’identité de l’être vivant
doive se poser uniquement au niveau de l’organisme. Les immunologistes ne
prennent-ils pas le risque de se méprendre sur les conditions générales
d’individuation des êtres vivants en restreignant leur problème aux seuls
organismes ? En conséquence, nous devrons nous demander quels sont les
arguments de l’immunologie pour affirmer que penser l’identité d’un être vivant
revient avant tout ou uniquement à la penser au niveau de l’organisme.
Même si l’on admet que le problème de l’identité biologique se pose au niveau
d’un organisme (et non à un autre niveau du vivant), une question cruciale se
pose : sur quels organismes précisément porte l’immunologie ? Pour que
l’immunologie soit en mesure de nous offrir une conception générale de ce qui
18

fait l’identité d’un organisme individuel, encore faudrait-il qu’elle s’applique à


tous les organismes, ou du moins à la grande majorité d’entre eux. Or, pour
Burnet, qui comme nous l’avons vu est le fondateur de la théorie du soi et du non-
soi, l’immunologie ne portait que sur les vertébrés supérieurs, eux seuls possédant
un véritable « système immunitaire ». Si Burnet a raison, alors l’immunologie ne
peut prétendre éclairer la question de l’identité de l’être vivant que pour une
fraction négligeable des êtres vivants, ce qui est en soi problématique, et qui en
outre mettrait l’immunologie considérablement en retrait par rapport à la biologie
de l’évolution, qui, elle, porte sur de nombreux niveaux du vivant. Dès le prochain
chapitre, cependant, nous montrerons, en nous appuyant en particulier sur les
recherches récentes sur l’immunité innée, que tous ou presque tous les organismes
possèdent un système immunitaire. Cela étant dit, le problème de savoir de quels
êtres vivants parle l’immunologie nous acompagnera tout au long de ce travail.

5. La biologie en quête de l’identité

À partir des analyses qui précèdent se posent les problèmes suivants :


i) La théorie immunologique du soi et du non-soi permet-elle de fonder
une conception satisfaisante de l’identité biologique ? Nous allons montrer que
cette théorie est inadéquate d’un point de vue expérimental et imprécise d’un
point de vue conceptuel. Nous en conclurons qu’elle ne peut pas fonder une
conception satisfaisante de l’identité biologique.
ii) Une autre théorie immunologique permet-elle de fonder une conception
satisfaisante de l’identité biologique ? Nous allons proposer une autre théorie, dite
« théorie de la continuité », en soulignant les arguments expérimentaux qui nous
semblent la valider. Nous montrerons que cette théorie peut permettre de fonder
une conception satisfaisante de l’identité biologique.
iii) Quel sens précis du terme d’ « identité » appliqué aux êtres vivants
l’immunologie peut-elle éclairer ? Nous montrerons que l’immunologie apporte
des éléments précis et décisifs à propos d’un sens particulier du terme, à savoir
celui de l’individualité diachronique des êtres vivants.
19

iv) À quelle échelle du vivant la conception immunologique de l’identité


biologique se situe-t-elle ? Nous montrerons qu’elle se situe au niveau des
organismes seulement, mais qu’elle englobe tous les organismes, des
unicellulaires aux pluricellulaires. Nous verrons que ce domaine est suffisamment
vaste pour que l’utilité de l’immunologie pour traiter la question de l’identité
biologique soit manifeste.
v) À quoi aboutit le recours à l’immunologie pour répondre à la question
de l’identité biologique ? Nous verrons qu’il aboutit à une définition précise de ce
qui compte comme un organisme. L’une de nos thèses sera que l’organisme n’est
pas une réalité endogène, autrement dit que l’organisme n’est pas l’ensemble des
constituants biologiques issus des divisions successives et autonomes d’une
cellule œuf. Nous montrerons pourquoi et en quel sens l’organisme est, au
contraire, une réalité hétérogène, c'est-à-dire faite de constituants d’origines
différentes.
vi) Comment articuler l’apport de l’immunologie et celui d’autres
domaines, en particulier celui de la biologie de l’évolution, pour rendre compte de
l’identité biologique ? Nous montrerons que l’immunologie permet une
individuation physiologique des êtres vivants qui, une fois articulée à
l’individuation évolutionnaire des êtres vivants, permet de préciser cette dernière
et d’affirmer que l’organisme est probablement le meilleur exemple d’individu
biologique qui se trouve dans la nature.

Notre problème est donc de savoir ce qui fait l’identité d’un être vivant. Pour
tenter d’y répondre, nous allons procéder à un examen de l’immunologie
contemporaine. Cet examen sera partiellement historique, centré sur les thèses que
Burnet a proposées des années 1950 aux années 1970. Néanmoins, il consistera
principalement en une investigation conceptuelle et théorique à propos de
l’immunologie actuelle (essentiellement depuis les années 1990 et surtout depuis
les années 2000), ainsi qu’en l’examen d’une question d’ordre métaphysique à
partir d’arguments scientifiques.
20

Notre objectif est de montrer que la compréhension de l’identité biologique ne


peut pas se passer des résultats de l’immunologie contemporaine, autrement dit
que l’immunologie est essentielle à la question de l’identité des êtres vivants.
Nous souhaitons montrer que l’immunologie offre un point d’ancrage original et
fécond pour définir l’identité biologique, sous sa modalité de ce qui fait
l’individualité de l’être vivant à travers le temps.
Pour tenter de montrer ce que l’immunologie contemporaine peut apporter à la
définition de l’identité biologique, et plus précisément pour répondre aux
problèmes posés ci-dessus, nous avons divisé notre travail en trois parties. Dans la
première, nous analysons de manière critique la théorie du soi et du non-soi, qui
domine l’immunologie contemporaine. Dans la deuxième, nous proposons notre
théorie, la théorie de la continuité, en montrant ce qui la fonde et ce qu’elle
apporte. Enfin, dans la troisième partie, nous montrons comment la conception de
l’immunité que nous défendons permet d’offrir une définition de l’organisme en
tant qu’individu biologique, et de repenser certaines interactions entre l’organisme
et son environnement.
21

Première partie
Analyse critique de la
théorie immunologique du
soi et du non-soi
22
23

CHAPITRE 1
Comment définir l’immunologie
et ses deux concepts centraux, le
soi et le non-soi ?

Ce premier chapitre s’efforce de poser deux questions, qui fondent la suite de


notre argumentation :
1) Comment définir l’immunologie ? Nous donnerons de ce terme la
définition courante (celle que les immunologistes donnent le plus fréquemment),
la définition institutionnelle (c'est-à-dire ce qui distingue l’immunologie en tant
que discipline de la biologie), puis notre propre définition. Nous pourrons à partir
de là poser une question qui est impliquée par la question plus générale de la
définition de l’immunologie, à savoir : quels organismes possèdent un système
immunitaire ? Par exemple, existe-t-il un système immunitaire chez les
invertébrés et chez les plantes ?
2) Comment définir les notions centrales de l’immunologie, à savoir le
« soi » et le « non-soi » ?
Ce chapitre fait appel à des données scientifiques récentes et parfois complexes,
mais nous avons essayé de bien mettre en évidence les thèses que nous souhaitons
établir. Par souci de clarté, ces thèses sont rappelées dans la conclusion du
chapitre.

1. Qu’est-ce que l’immunologie ?

1.1. La définition courante de l’immunologie

L’immunologie se définit comme la science de l’immunité. Le mot


« immunité » vient du latin immunitas, « exemption, dispense, remise », dérivé de
immunis, qui, en droit romain, signifiait « dispensé de toute charge, d’impôt ». Il
24

renvoie donc à l’idée d’exception au cas général, de spécificité. En français, le


mot « immunité » désigne d’abord la franchise, puis constitue un terme de droit
constitutionnel (immunité parlementaire) et international (immunité
diplomatique). On retrouve bien dans ces sens l’idée d’exception. Au XIXe siècle
(1865, Littré et Robin), le mot est repris en biologie pour désigner la propriété que
possède un organisme d’être réfractaire à certains agents pathogènes. On
considère généralement que l’immunité biologique renvoie à l’idée selon laquelle
un organisme dispose d’une capacité de réagir à un pathogène afin d’échapper à la
pathologie. L’immunologie apparaît donc comme l’étude des moyens par lesquels
un organisme échappe aux effets pathogènes de certaines substances.
Sur cette base, l’immunologie a traditionnellement été définie comme la
discipline qui étudie les systèmes de défense des êtres vivants contre les
organismes pathogènes, c'est-à-dire susceptibles d’induire des maladies, qu’il
s’agisse de micro-organismes (virus, bactéries) ou de macro-organismes
(macroparasites, champignons). Nous verrons plus loin que cette définition
fonctionnelle de l’immunologie comme science qui étudie les moyens de défense
des organismes pose un certain nombre de difficultés. Néanmoins, il s’agit là de la
définition la plus couramment admise de la discipline, aussi bien par les
immunologistes eux-mêmes1 que par le grand public2. En outre, c’est au sein de
cette définition de l’immunité comme défense que s’est constituée l’immunologie
comme discipline autonome.

1.2. La constitution de l’immunologie comme discipline autonome au


sein des sciences biologiques

À la question « qu’est-ce que l’immunologie ? », on peut répondre qu’il s’agit


de la discipline qui étudie les moyens de défense contre les agents pathogènes,

1
Voir par exemple C. A. Janeway, « How the immune system protects the host from infection »
(2001) : « La fonction principale (main job) du système immunitaire est de protéger contre les
agents infectieux » (p. 1167).
2
Voir le numéro spécial de la revue de vulgarisation scientifique Scientific American intitulé
« Life and Death of the Immune System » (1993). Voir en particulier, dans ce numéro de Scientific
American : Nossal G. « Life, Death and The Immune System » (p. 53-62). En français, voir le
dossier spécial de la revue Pour la Science intitulé « Les défenses de l’organisme », Octobre 2000.
25

mais on peut aussi apporter une réponse de type académique ou institutionnel, en


disant qu’il s’agit d’une branche particulière des sciences biologiques. Pour
autant, répondre à la question « qu’est-ce qui caractérise en propre l’objet de
l’immunologie par rapport aux autres objets de la biologie ? » n’est pas facile.
L’immunologie ne constituait pas, avant les années 1930, une discipline propre,
étudiée comme telle par les médecins ou les biologistes. On peut distinguer trois
étapes dans la constitution de l’immunologie comme science autonome :
l’immunisation, l’élaboration d’une théorie de l’immunité, et enfin la mise en
place de la discipline immunologique (enseignement identifié, spécialisation,
constitution d’une société savante qui témoigne d’une réflexion commune, d’où
l’élaboration de programmes de recherche et la création de centres de recherche et
instituts).

1.2.1. Première étape : l’immunisation ou vaccination

La première étape de la constitution de l’immunologie comme discipline


autonome est celle de l’immunisation ou vaccination scientifique. D’une manière
générale, la vaccination est un acte médical qui a pour but de prévenir le
développement d’une maladie. Plus spécifiquement, l’immunisation est le
processus par lequel le contact d’un organisme avec un agent pathogène lui
permet ultérieurement de résister aux effets destructeurs de celui-ci. Déterminer
les origines historiques de la vaccination est une tâche très difficile1, car on en
trouve des traces en de nombreux endroits du monde, depuis la Chine du Xe siècle
jusqu’à l’Empire ottoman du début du XVIIIe siècle, sans qu’il soit aisé de
déterminer un acte de naissance qui serait accepté par tous.
Ce n’est qu’au XIXe siècle, cependant, que l’immunisation devient
« scientifique », au sens où elle se fait à grande échelle et débouche sur
l’éradication de plusieurs maladies. Les trois figures majeures de cette époque

1
A-M. Moulin (ed.), L’aventure de la vaccination (1996a) et A-M. Moulin, Le dernier langage de
la médecine. Histoire de l’immunologie de Pasteur au Sida (1991a), section intitulée « Le mythe
des origines » (pages 19 à 22).
26

sont l’Anglais Edward Jenner (1749-1823), l’Allemand Robert Koch (1843-1910)


et le Français Louis Pasteur (1822-1895). Jenner est à l’origine de la
« vaccination », au sens de l’inoculation à l’homme du virus de la variole des
vaches (« vaccine ») pour prévenir la variole humaine. L’apport de Robert Koch
est d’une importance majeure : c’est lui et son équipe qui montrent que les
maladies infectieuses sont causées par des micro-organismes, chacun d’entre eux
étant responsable d’une pathologie particulière1. Pasteur, pour sa part, emploie le
terme de « vaccination »2, mais pour désigner, d’une façon générale, toute
inoculation de germes atténués ou inactivés par des procédés de laboratoire qui
prévient l’éruption d’une maladie. L’époque de Pasteur est marquée par de
grandes ambitions et par d’immenses espoirs concernant la possibilité de
supprimer toutes les maladies. Elle reste l’époque la plus importante pour
comprendre ce que les réflexions sur l’immunisation ont apporté à la constitution
de l’immunologie3, et ce bien que de nombreux historiens des sciences
contemporains aient contesté la manière dont Pasteur interprétait ses propres
expériences4.
L’immunisation est une étape très importante car c’est alors que l’on prend
conscience de l’existence de ce qu’on appelle la « mémoire » immunitaire. Cette
dernière désigne la capacité d’un organisme de réagir de façon plus rapide et plus
intense lors d’un deuxième contact avec un antigène donné. Le système
immunitaire semble capable d’« apprendre » à attaquer plus efficacement un
antigène donné. C’est ce phénomène de mémoire immunitaire qui est utilisé dans
le cas des vaccins. Pour autant, la mémoire immunitaire n’est pas un composant
nécessaire de l’immunité : l’immunologie contemporaine distingue deux types
d’immunité, l’une dite « innée » et l’autre dite « adaptative ». Les organismes

1
Les travaux de Robert Koch, parfois insuffisamment mis en valeur en France en raison de l’idée
persistante d’une concurrence avec Pasteur, lui valurent le Prix Nobel de Physiologie-Médecine en
1905. Koch a, en particulier, découvert le bacille de la tuberculose (1882), qui porte son nom.
2
Attesté en 1801, donc bien avant la naissance de Pasteur. (Rey A. Dictionnaire historique de la
langue française, Le Robert, 1992).
3
C. A. Janeway, « How the immune system protects the host from infection » (2001), op. cit.
4
Voir M. D. Grmek, « L'âge héroïque : les vaccins de Pasteur » (1996). Voir aussi B. Latour,
Pasteur : guerre et paix des microbes (1994).
27

dotés d’une immunité adaptative sont ceux qui sont capables de déclencher une
réaction immunitaire plus rapide et plus efficace en cas de deuxième rencontre
avec un antigène – autrement dit ceux qui sont dotés d’une « mémoire »
immunitaire1.
Néanmoins, on ne peut pas encore véritablement parler d’unité et d’autonomie
de l’immunologie à cette époque, puisqu’on ne dispose pas de théorie de
l’immunité.

1.2.2. Deuxième étape : l’élaboration d’une théorie de l’immunité

La deuxième étape correspond à l’amorce de la constitution de l’immunologie


comme science, ce qui ne fut possible que grâce à l’élaboration d’une théorie de
l’immunité, théorie que l’on doit à Elie Metchnikoff, zoologiste russe devenu
directeur de l’Institut Pasteur à Paris. Le rôle décisif qu’a joué Metchnikoff pour
l’immunologie théorique a été bien montré par Alfred Tauber et Leon Chernyak2.
Metchnikoff propose de placer les cellules phagocytaires ou macrophages au
centre du fonctionnement de l’immunité. Ces cellules sont, selon lui et ses
collaborateurs, responsables à la fois de toutes les formes de destruction des
pathogènes, et du maintien de l’équilibre cellulaire de l’organisme (les phagocytes
– du grec ancien fagein, manger – avalant aussi bien les pathogènes que les
cellules mortes de l’organisme, ou même des éléments inertes). Ainsi se constitue
rapidement avec Metchnikoff ce qu’on a appelé la théorie cellulaire de
l’immunité. Cette théorie cellulaire entre en conflit avec sa concurrente, la théorie
humorale de l’immunité, représentée, en particulier, par Robert Koch et Emil von
Behring. Comme l’a montré l’historien de l’immunologie Arthur Silverstein, ce
conflit fut très intense3. C’est l’élaboration théorique due à Metchnikoff,

1
Nous montrons plus bas pourquoi cette distinction doit être relativisée. Nous nous en tenons, ici,
à la manière dont l’immunologie est habituellement présentée.
2
A. I. Tauber and L. Chernyak, Metchnikoff and the origins of immunology (1991a). Nous
revenons sur Metchnikoff au prochain chapitre.
3
A. Silverstein, A History of Immunology (1989). Voir en particulier le chapitre intitulé « Cellular
versus Humoral Immunity: Determinants and Consequences of an Epic Nineteenth-Century
Battle », pp. 38-58.
28

zoologiste profondément darwinien1 s’imposant peu à peu à l’Institut Pasteur,


malgré les réticences qu’il suscitait initialement, quelques années après la mort de
son fondateur, qui donne une première unité véritable à la science
immunologique.

1.2.3. Troisième étape : l’institutionnalisation de la discipline

Ce n’est qu’à partir des années 1930 que l’immunologie commence à être
considérée comme une discipline autonome, identifiée comme une spécialité dans
le parcours universitaire, d’abord pour les médecins, puis pour les biologistes.
Jusqu’alors, on ne saurait parler de l’immunologie comme d’un domaine bien
délimité au sein de l’ensemble des sciences biologiques : elle est, la plupart du
temps, considérée comme une branche de la microbiologie. Il semble en effet que
la première chaire proprement consacrée à l’immunologie au monde ait été celle
d’Arthur Coca, à l’Université de Cornell, en 19252. Cependant, même après la
création de cette première chaire, suivie peu à peu par d’autres à travers le monde,
l’immunologie ne joue, jusque dans les années 1960, qu’un rôle secondaire dans
les cursus universitaires3. Les années 1960 constituent de fait un tournant décisif
pour l’immunologie4, qui s’autonomise tout à fait en devenant l’une des branches
les plus dynamiques, les plus actives, de la biologie – ce qu’elle est encore
aujourd'hui. Les expériences sur la transplantation humaine (notamment la
première greffe de rein en 1959) jouent un rôle majeur dans la constitution de
l’immunologie comme science autonome et influente5. Elles contribuent aussi, à
travers l’idée de « compatibilité » entre donneurs, à forger la thèse selon laquelle

1
À une époque où les savants français n’étaient guère enclins à adopter le darwinisme,
Metchnikoff, formé à l’école russe qui, pour sa part, avait été très influencée par la pensée de
Darwin, parvient au prix de nombreux efforts à imposer une vision darwinienne de l’activité des
cellules immunitaires. Voir A. Silverstein, « Darwinisim and Immunology : from Metchnikoff to
Burnet » (2003).
2
A-M. Moulin, Le dernier langage de la médecine (1991a), op. cit., pp. 121 et 140.
3
A-M. Moulin, Le dernier langage de la médecine (1991a), op. cit., p. 11.
4
T. Söderqvist and C. Stillwell, « Essay Review : The historiography of immunology is still in its
infancy » (1999).
5
P. M. H. Mazumdar, « History of Immunology » (2003). Voir également P. M. H. Mazumdar,
Species and Specificity : an interpretation of the history of immunology (1995).
29

l’objet de l’immunologie est la « défense contre le non-soi », le « non-soi »


désignant tout ce qui est étranger à l’organisme considéré.

1.3. La définition de l’immunologie que nous proposons

La définition de l’immunologie comme science étudiant la défense des


organismes contre leurs pathogènes est fortement liée à la théorie du soi et du
non-soi. Or, dans la suite de ce travail, la validité de la théorie du soi et du non-soi
est critiquée. Il en résulte une possible conséquence négative : si nous refusons
d’adopter la théorie du soi et du non-soi, allons-nous nous retrouver sans
définition structurante de l’immunologie, c'est-à-dire sans une définition de
l’immunologie nous permettant, tout au long de ce travail, de savoir de quoi on
parle exactement quand on emploie ce terme ? Au contraire, nous proposons de
définir l’immunologie d’une manière structurante comme la discipline qui étudie
les interactions spécifiques entre les récepteurs immunitaires et les motifs
antigéniques, interactions susceptibles de conduire à des mécanismes de
destruction ou de prévention de la destruction des antigènes cibles. Cette
définition peut être acceptée par tous les immunologistes, y compris ceux qui
défendent la théorie du soi et du non-soi. Que signifie précisément cette
définition par la reconnaissance spécifique ?
Cette définition consiste à rattacher l’immunité à l’idée de reconnaissance, c'est-
à-dire en réalité à l’idée de réaction spécifique, ce qui permet de comprendre toute
immunité comme une spécificité. L’immunité serait une capacité à échapper de
manière spécifique à des antigènes. Nous devons donc commencer par définir ce
qu’est un antigène. Originellement, on appelait antigène1 toute substance capable
de se lier à un anticorps (les anticorps ou immunoglobulines sont les molécules de
surface des lymphocytes B, ou sécrétées par eux)2. Aujourd'hui, on appelle plus
généralement antigène n’importe quelle molécule susceptible de provoquer une

1
Le terme initial était celui d’antisomatogène.
2
Nous décrivons ci-dessous les principales cellules du système immunitaire : voir section 1.5,
« Présentation du système immunitaire », et le tableau résumant le nom des principales cellules
immunitaires.
30

réaction immunitaire dans un organisme. Deux remarques s’imposent cependant.


Premièrement, tout antigène n’est pas nécessairement immunogène : seuls les
antigènes qui déclenchent effectivement une réponse immunitaire effectrice sont
appelés immunogènes. Deuxièmement, tout antigène (et tout immunogène) n’est
pas nécessairement pathogène : seuls les antigènes qui déclenchent une
destruction ou une maladie sont dits pathogènes.
Selon notre définition, il n’y a proprement immunité que là où il y a une
réaction spécifique entre un antigène et des récepteurs portés par des acteurs du
système immunitaire. Dès lors, la distinction entre immunité « spécifique » et
immunité « non-spécifique » perd, dans notre problématique, de sa pertinence : on
appelle d’ordinaire immunité « spécifique » l’immunité caractérisée par la grande
diversité des récepteurs portés par les cellules concernées, donc essentiellement
l’immunité assurée par les lymphocytes B et T, tandis que l’immunité « non-
spécifique » désigne l’immunité assurée par les surfaces épithéliales, les
macrophages, les cellules dendritiques, le complément, les cellules tueuses
naturelles (ou NK pour « natural killer », qui sont de grands lymphocytes
granulés)1, etc. Or, selon la définition que nous proposons, cette dichotomie se
trouve complètement modifiée : certains acteurs de l’immunité dite « non-
spécifique » seront considérés comme tout simplement en dehors du champ de
l’immunité, car aucune interaction spécifique avec l’antigène ne se produit grâce à
eux (ce qui concerne aussi bien, par exemple, les surfaces épithéliales que les
substances antifongiques indifférenciées), alors que d’autres acteurs de
l’immunité dite « non-spécifique » seront en réalité classés dans l’immunité (par
définition spécifique), au sens où ils disposent bien de récepteurs susceptibles de
réagir avec des antigènes, et où leur prétendue « non-spécificité » n’est en fait que
le signe que le motif qu’ils reconnaissent (de manière proprement spécifique) est
très répandu dans la nature. C’est le cas par exemple des récepteurs « Toll-like »
(« TLR » pour Toll Like Receptors), situés sur les cellules présentatrices
d’antigènes. Ces molécules de surface, nommées à partir des récepteurs

1
W. M. Yokoyama, S. Kim and A. R. French, « The dynamic life of natural killer cells » (2004).
31

découverts chez la mouche drosophile (récepteurs « Toll »), sont susceptibles de


se lier avec des motifs pathogéniques très répétés dans la nature1. Nous incluons
donc dans notre définition de l’immunité les macrophages, les cellules
dendritiques, les cellules tueuses naturelles, etc. – c'est-à-dire toutes les cellules
immunitaires dotées de récepteurs. Il ne faut en effet pas confondre l’absence de
spécificité et la spécificité pour un motif très répété. Toute immunité présuppose
une réaction spécifique entre un antigène et des récepteurs portés par les acteurs
immunitaires.
En résumé, notre définition de l’immunité s’appuie sur deux thèses :
1) Il n’y a immunité que lorsqu’il y a réaction spécifique avec un antigène.
(Autrement dit : toute immunité est spécifique).
2) Il y a immunité dès lors qu’il y a un récepteur susceptible de reconnaître
un motif antigénique (ou ligand), quand bien même ce motif antigénique serait
très répété dans la nature.
L’immunologie est donc l’étude de l’ensemble des réactions spécifiques de
liaison entre les récepteurs immunitaires de l’organisme et des motifs antigéniques
ou ligands. Ici, on pourrait nous faire une objection : le terme « immunitaire »
dans l’expression « récepteurs immunitaires » ne tend-il pas à montrer que notre
définition de l’immunologie est circulaire, puisque l’on définit « l’immunologie »
par « l’immunitaire » ? En réalité, cette définition n’est pas circulaire car les types
de cellules immunitaires sont clairement définis et observables, de même que sont
parfaitement observables les liaisons entre les récepteurs cellulaires et un
antigène. Dès lors, on peut dresser une liste des cellules dont les récepteurs sont
susceptibles de se lier à des antigènes, et définir l’immunologie comme l’étude de
toutes ces liaisons spécifiques. Ces cellules immunitaires sont, chez les
mammifères : les monocytes, qui se différencient en macrophages, les mastocytes,
les cellules dendritiques, les granulocytes ou polynucléaires (neutrophiles,
éosinophiles, basophiles), les lymphocytes (B et T) ainsi que les cellules tueuses

1
C. A. Janeway and R. Medzhitov, « Viral interference with IL-1 and Toll signaling » (2000) ; C.
A. Janeway, « How the immune sytem protects the host from infection » (2001), op. cit. ; R.
Medzhitov, « Toll-like receptors and innate immunity » (2001) ; K. Takeda, T. Kaisho and S.
Akira, « Toll-Like Receptors » (2003).
32

naturelles1. Nous définissons donc l’immunologie par ses objets, ce qui est
souvent le cas quand on efforce de définir une science2. Il s’agit ici d’une
définition d’ordre biochimique, puisque le critère de définition est la spécificité
des interactions entre récepteurs et ligands. Comment, cependant, savoir quelles
sont les cellules que l’on est en droit d’inclure parmi les cellules immunitaires et
celles que l’on va exclure ? Comme nous l’avons dit dans notre définition
préliminaire, c’est leur capacité de réactivité, c'est-à-dire leur capacité de
déclenchement de mécanismes effecteurs (soit activateurs, soit inhibiteurs), qui
permet de définir ces cellules, et donc en définitive leur capacité à détruire ou
prévenir la destruction des cibles avec lesquels elles réagissent. Ainsi, puisque
l’on peut observer et recenser les interactions spécifiques entre les récepteurs
immunitaires et leurs ligands, la définition proposée n’est pas circulaire. Nous
pouvons donc bien maintenir notre définition selon laquelle l’immunologie
désigne l’ensemble des réactions spécifiques de liaison entre les récepteurs portés
par les cellules immunitaires de l’organisme et des motifs antigéniques.

1.4. Quels organismes disposent d’une immunité ?

La définition de l’immunité que nous venons de donner nous permet de préciser


un point décisif, sur lequel nous aurons constamment à revenir dans la suite de
nos analyses : quels sont les organismes qui possèdent une immunité ? Etant
donné qu’il s’agit d’un problème crucial, qui définit le domaine d’extension de
tout notre travail, nous allons ici présenter la thèse de Burnet3 sur cette question,
avant de montrer pourquoi nous allons, pour notre part, adopter une conception
très étendue du domaine de l’immunité, en affirmant que tous les organismes –
unicellulaires comme pluricellulaires – possèdent un système immunitaire.

1
De nouveau, on peut ici se rapporter au tableau des cellules du système immunitaire qui se trouve
dans la section 1.5.
2
Bien entendu, ces objets varient selon les espèces : le système immunitaire d’une mouche
drosophile, par exemple, n’est que partiellement similaire à celui de l’être humain. L’immunologie
comme discipline intègre donc dans son domaine de travail l’ensemble de ces objets. L’important
est en effet que, dans tous les cas, on définit les acteurs de l’immunité à partir d’un seul et même
critère, celui de la spécificité des interactions.
3
Comme nous l’avons souligné dès l’introduction, Burnet, le fondateur de la théorie du soi et du
non-soi, est l’immunologiste qui a eu le plus d’influence sur la discipline.
33

1.4.1. La thèse de Burnet quant au domaine d’extension de l’immunité

La réponse de Burnet sur ce point est que seuls les vertébrés à mâchoires
possèdent un véritable système immunitaire. Sans anticiper sur le prochain
chapitre, qui, à partir d’un examen précis de la théorie du soi et du non-soi,
montrera en détail quel est son domaine d’extension, nous voudrions ici mettre en
évidence trois points qui expliquent que Burnet ait limité l’immunité aux seuls
vertébrés à mâchoires. Premièrement, Burnet pensait que seule l’immunité assurée
par les lymphocytes était réellement spécifique, et donc constituait une véritable
immunité. Deuxièmement, dans une vision de l’immunologie qui était, comme on
l’a vu ci-dessus en décrivant la naissance de la discipline, très marquée par
l’importance des phénomènes de vaccination, il considérait qu’il n’y avait de
véritable immunité que là où existaient des phénomènes de mémoire
immunitaire1. Or, jusqu’à très récemment, il y avait un consensus pour considérer
que, au cours de l’évolution, c’est seulement avec les vertébrés à mâchoires
qu’apparaît la mémoire immunitaire2. Ces trois raisons expliquent en grande
partie pourquoi, dans la pensée de Burnet, l’immunité au sens strict ne pouvait
concerner que les vertébrés supérieurs. Le prochain chapitre nous permettra de
mieux expliquer sa théorie immunologique, il nous suffit ici de signaler comment
l’immunologie contemporaine a modifié la conception de Burnet quant au
domaine d’extension de l’immunité.

1.4.2. L’extension de l’immunité aux animaux à immunité innée dans


l’immunologie contemporaine

La plupart des immunologistes considèrent aujourd'hui, à l’encontre de Burnet,


que l’on peut parler de système immunitaire chez tous les animaux, vertébrés

1
C'est-à-dire, comme on l’a souligné ci-dessus, de mécanisme assurant une réponse immunitaire
plus rapide et plus efficace en cas de deuxième rencontre avec le même antigène.
2
Nous montrons plus bas que cette thèse est en réalité erronée.
34

comme invertébrés. Les invertébrés disposent d’excellents systèmes immunitaires,


souvent aussi efficaces et aussi complexes que ceux des vertébrés, voire
davantage.
L’idée selon laquelle des animaux invertébrés ont une immunité n’a pas été
acceptée sans un long travail de démonstration de la part des premiers
investigateurs de l’immunité dite « innée »1. Les travaux sur les insectes, au
premier rang desquels les mouches drosophiles (Drosophila melanogaster), ont
joué un rôle décisif dans cette mise en évidence d’une immunité chez les
invertébrés. Montrons rapidement pourquoi on peut parler d’une véritable
immunité chez les drosophiles2. Outre les épithelia qui constituent des barrières
physiques à l’entrée des microbes, la drosophile dispose de plusieurs mécanismes
immunitaires3. Il s’agit principalement d’une part d’une réponse de type cellulaire,
à savoir la phagocytose des pathogènes grâce à des cellules appelées
« plasmatocytes »4, et d’autre part d’une réponse de type humoral, assurée par le
« corps gras » (l’équivalent du foie des mammifères). Ces mécanismes impliquent
une véritable interaction spécifique avec des motifs de surface portés par les
cibles5. La réponse cellulaire est principalement réalisée par les plasmatocytes, qui
peuvent éliminer à la fois des micro-organismes et des cellules apoptotiques
(c'est-à-dire subissant une mort cellulaire programmée). Elle repose sur
l’interaction entre des récepteurs spécifiques et des motifs situés en surface des

1
C. A. Janeway and R. Medzhitov, « Innate Immune Recognition » (2002). Voir également
l’article fondateur de Charles Janeway, « Approaching the Asymptote ? Evolution and Revolution
in Immunology » (1989).
2
Dans les pages qui suivent, nous allons décrire les détails cellulaires et moléculaires de
l’immunité des mouches drosophiles, puis des plantes, et enfin des êtres unicellulaires comme les
bactéries et archaebactéries. Il est bien évident qu’il n’est pas nécessaire de suivre tous les détails
de ces descriptions pour comprendre la thèse principale que nous voulons défendre ici, à savoir
que l’immunité est un phénomène ubiquitaire dans la nature.
3
Pour cette analyse de l’immunité des drosophiles, nous nous appuyons ici principalement sur B.
Lemaitre et J. Hoffmann, « The Host Defense of Drosophila melanogaster » (2007).
4
Les plasmatocytes sont une sous-famille des hémocytes de la drosophile, constituant entre 90 et
95% de ces derniers.
5
Les immunologistes emploient le terme de « reconnaissance » pour désigner une telle
interaction : voir C. A. Janeway and R. Medzhitov (2002), op. cit. et C. A. Brennan et K. V.
Anderson, « Drosophila: The Genetics of Innate Immune Recognition and Response » (2004).
35

micro-organismes ou des cellules apoptotiques1. La réponse humorale, quant à


elle, mobilise des récepteurs immunitaires appartenant à plusieurs familles, mais
dont la mieux connue est celle des récepteurs « Toll »2. Contrairement à ce qui se
passe dans le cas de la réponse cellulaire, la reconnaissance qui déclenche la
réponse humorale est dite « indirecte » car elle n’est pas effectuée par les
récepteurs de surface portés par les cellules immunitaires, mais par des protéines
distinctes. De fait, la détection des microbes nécessite un contact direct entre une
protéine de l’hôte que l’on appelle un « récepteur de reconnaissance d’un motif »
(« PRR » pour pattern recognition receptor) et une molécule microbienne. Deux
familles de protéines sont principalement impliquées, les « protéines de
reconnaissance des peptidoglycans » (« PGRP » pour peptidoglycan recognition
proteins)3 et les protéines de liaison à des bactéries à Gram négatif (« GNBPs »
pour Gram-negative binding proteins). Suite à l’interaction avec des pathogènes,
des gènes codant pour des peptides antimicrobiens spécifiques sont activés. Cette
immunité complexe de la mouche drosophile repose sur des voies de
reconnaissance spécifiques et aboutit à la destruction d’une grande variété de
pathogènes. Elle présente en outre de nombreux points communs avec l’immunité
des vertébrés, qui reflètent même parfois la conservation de certains mécanismes à
travers l’évolution4.
Un autre élément décisif pour montrer que les invertébrés ont une immunité est
venu de la démonstration que, contrairement à ce que l’on a cru pendant des
décennies, plusieurs de ces derniers possèdent des mécanismes de « mémoire »
immunitaire, c'est-à-dire peuvent déclencher une réponse immunitaire plus rapide

1
M. Ramet et al. « Drosophila scavenger receptor CI is a pattern recognition receptor for
bacteria » (2001) ; C. Kocks et al., « Eater, a transmembrane protein mediating phagocytosis of
bacterial pathogens in Drosophila » (2005).
2
Comme nous l’avons souligné ci-dessus, des équivalents des récepteurs Toll ont été découverts
chez les vertébrés, et notamment chez l’être humain, d’où leur nom de « Toll-like receptors »
(TLR) dans ce cas.
3
M. Gottar et al., « The Drosophila immune response against Gram-negative bacteria is mediated
by a peptidoglycan recognition protein » (2002) ; K-M. Choe et al., « Requirement for a
Peptidoglycan Recognition Protein (PGRP) in relish activation and antibacterial immune responses
in Drosophila » (2002) ; T. Michel et al., « Drosophila Toll is activated by Gram-positive bacteria
through a circulating peptidoglycan recognition protein » (2001).
4
R. J. Khush, F. Leulier and B. Lemaitre, « Pathogen surveillance – the flies have it » (2002).
36

et plus efficace en cas de deuxième rencontre avec un antigène. En effet,


l’existence de mécanismes d’augmentation de l’intensité et de la rapidité de la
réponse immunitaire a été mise en évidence aussi bien chez des animaux
invertébrés1 que chez de nombreuses plantes2. Plusieurs invertébrés possèdent une
immunité de type adaptatif3, ce qui a privé les vertébrés à mâchoires de ce que
l’on considérait comme l’une de leurs propriétés exclusives.
La thèse selon laquelle les plantes disposent elles aussi d’une immunité, qui
semble évidente depuis longtemps aux agronomes, est aujourd’hui admise de
manière de plus en plus courante par les immunologistes classiques. Nous allons
montrer pourquoi il est indispensable d’admettre cette idée dans le point suivant,
qui est pour nous l’occasion, plus généralement, d’établir notre thèse quant au
domaine d’extension de l’immunité, à savoir que l’on trouve cette dernière aussi
bien chez les invertébrés que chez les vertébrés, mais aussi chez les plantes et
chez les organismes unicellulaires.

1.4.3. Notre thèse : il existe une immunité chez tous les organismes,
unicellulaires comme pluricellulaires

La réponse que nous défendons ici, et qui nous permettra en définitive de


proposer une théorie véritablement générale de l’immunité, est que l’on trouve un
système immunitaire chez tous les organismes, pluricellulaires comme
unicellulaires. Au vu des découvertes très récentes dans le domaine de l’immunité
dite « innée », cette réponse ne devrait pas apparaître comme controversée, du

1
J. Kurtz and K. Franz, « Evidence for memory in invertebrate immunity » (2003). Voir
également G. Hemmrich et al., « The evolution of immunity : a low-life perspective » (2007). Pour
une perspective d’ensemble, voir G. W. Litman and M. D. Cooper, « Why study the evolution of
immunity ? » (2007).
2
S. Ryals et al. « Systemic acquired resistance » (1996). Toutefois, le phénomène de résistance
systémique acquise chez les plantes est non-spécifique et sa durée est seulement de quelques
heures ou quelques jours.
3
J. Kurtz and S. A. O. Armitage, « Alternative adaptive immunity in invertebrates » (2006) ; G.
W. Litman and M. D. Cooper, « Why study the evolution of immunity ? » (2007), op. cit. C’est le
cas également des vertébrés sans mâchoire : M. N. Alder et al., « Diversity and function of
adaptive immune receptors in a jawless vertebrate » (2005).
37

moins en ce qui concerne les organismes pluricellulaires1. L’immunologie


contemporaine, en effet, a trouvé des mécanismes d’interaction spécifique
susceptibles de conduire à la destruction de la cible chez tous les organismes pour
lesquels elle a effectué des recherches. Autrement dit, partout dans le vivant, et
contrairement à ce que l’on croyait il y a encore dix ou quinze ans, des
mécanismes immunitaires sont à l’œuvre. En un sens, cela ne devrait pas nous
surprendre, car tous les organismes, même les plus simples, sont soumis à l’action
de pathogènes2. Cependant, la question est ensuite de savoir si ces organismes
possèdent des mécanismes de reconnaissance spécifique de ces pathogènes,
susceptible de conduire à leur élimination. Nous avons vu comment l’idée qu’il
existe une immunité des insectes était parfaitement acceptée aujourd'hui, après
avoir suscité de nombreuses réticences. Montrons à présent pourquoi on peut
parler d’immunité chez les plantes3.

a) L’existence d’une immunité chez les plantes


Les plantes disposent de nombreux mécanismes immunitaires4, dont certains
sont très spécifiques. Un premier mécanisme immunitaire chez les plantes
consiste en la reconnaissance de motifs moléculaires associés à des pathogènes
(« PAMPs »)5. Cette immunité est induite par la reconnaissance, grâce à des
récepteurs situés sur la surface des cellules des plantes, de motifs microbiens
conservés au cours de l’évolution6. Par exemple, les plantes reconnaissent de
multiples constituants de surface des bactéries à Gram négatif, y compris le

1
Nous pensons que, d’ici peu, tous les immunologistes admettront qu’il existe une immunité chez
tous les organismes pluricellulaires. À l’opposé, la thèse selon laquelle il existe une immunité chez
les unicellulaires nous semble bien fondée, mais ne sera sans doute pas acceptée sans un long
débat.
2
Comme le souligne Edwin Cooper dans un article récent de la revue Science : voir M. Leslie, « A
slimy start for immunity » (2007).
3
Je remercie très chaleureusement Roselyne Richter, qui m’a beaucoup aidé à m’orienter dans la
littérature sur l’immunité des plantes, sujet fondamental pour de nombreux biologistes (en
particulier en agronomie), mais peu traité dans les grandes revues d’immunologie.
4
L. Taiz and E. Zeiger, Plant Physiology (2002).
5
Dans la description de ce mécanisme, nous nous appuyons sur S. T. Chisholm et al. « Host-
microbe interactions : shaping the evolution of the plant immune response » (2006).
6
T. Nurnberger et al. « Innate immunity in plants and animals : striking similarities and obvious
differences » (2004).
38

lipopolysaccharide et la flagelline. Cette reconnaissance de motifs microbiens


s’effectue grâce à des protéines qui se trouvent en surface des cellules de la
plante, comme par exemple, dans le cas d’un récepteur à flagelline que l’on trouve
chez la plante Arabidopsis, une kinase dite « receptor-like kinase », qui consiste
en des motifs extracellulaires riches en leucine (« LRR » pour leucine-rich
repeats) et un domaine intracellulaire serine/threonine.
L’une des réponses que la plante peut déclencher est ce que l’on appelle la
« réponse hypersensible » (hypersensitive response), qui est une forme de mort
cellulaire programmée localisée au niveau du site d’infection. Cette réponse
locale, limitée, est la conséquence d’une interaction spécifique avec le pathogène,
permettant de circonscrire le lieu de déclenchement de la mort cellulaire
programmée.
Un deuxième mécanisme immunitaire chez les plantes consiste en la
reconnaissance spécifique d’effecteurs pathogéniques. Les pathogènes aussi bien
bactériens, viraux que fongiques, sécrètent en effet de nombreux effecteurs, qui
inhibent ou du moins entravent le premier mécanisme immunitaire que nous
venons de décrire (à savoir la reconnaissance des PAMPs). Ce deuxième
mécanisme, connu depuis plus de trente ans et appelé « résistance gène pour
gène » (gene for gene resistance)1, permet aux plantes d’interagir de façon
spécifique avec ces effecteurs pathogéniques (appelés aussi parfois « Avr », pour
avirulence proteins), et de les éliminer. Cette résistance conduit à l’induction
d’une mort cellulaire programmée sur le site de l’infection et à l’inhibition de la
croissance du pathogène. Les plantes possèdent en effet des gènes de résistance
(appelés « R »), qui codent pour des protéines qui reconnaissent les effecteurs
pathogéniques spécialisés. D’un point de vue biochimique, l’application de
l’hypothèse « gène pour gène » est un modèle récepteur-ligand dans lequel les
plantes activent des mécanismes de défense après reconnaissance, grâce aux
protéines R, des produits pathogéniques issus du pathogène2. On peut classer les

1
H. H. Flor, « Current status of the gene-for-gene concept » (1971).
2
E. A. Van der Biezen and J. D. G. Jones, « Plant disease-resistance proteins and the gene-for-
gene » (1998). La première démonstration incontestable d’une interaction directe entre des
39

protéines de résistance de la plante en deux catégories. La première catégorie est


une famille de protéines contenant un site de liaison à un nucléotide (« NBS »
pour nucleotide binding site) et des domaines répétés riches en leucine (« LRR »
pour leucine-rich repeat). Chez la seule Arabidopsis, on compte plus de cent
cinquante protéines de la famille NBS-LRR1. Notons que les protéines NBS-LRR
existent aussi chez les animaux, chez qui elles sont un constituant important du
système immunitaire inné2. La deuxième catégorie est constituée de protéines
avec des domaines répétés riches en leucine extracellulaires (« eLRR »). Toutes
ensembles, ces protéines participent à la résistance à tous les types de pathogènes.
Les plantes possèdent donc des mécanismes d’interaction spécifique avec des
motifs antigéniques, susceptibles d’aboutir à la destruction de la cible, selon un
modèle récepteur-ligand. On peut donc parler d’immunité des plantes, dans le
sens précis du terme d’immunité que nous avons adopté3. En particulier, le
deuxième mécanisme décrit ci-dessus, celui qui implique la reconnaissance
spécifique d’effecteurs pathogéniques, comporte d’importants points communs
avec l’immunité adaptative des vertébrés et notamment des mammifères :
L’évolution des plantes a contré [les pathogènes] avec des protéines qui détectent les
molécules effectrices spécifiques, un mécanisme appelé « immunité induite par les
effecteurs », qui correspond à une deuxième ligne de défense. L’immunité induite par les
effecteurs chez les plantes est plus proche de l’immunité adaptative des mammifères en ce
que des effecteurs pathogéniques, plutôt que des éléments conservés tels que les PAMPs,
sont reconnus de manière spécifique4.

protéines NBS-LRR et des effecteurs pathogéniques n’a été réalisée qu’en 2000, sur le riz : Y. Jia
et al. « Direct interaction of resistance gene and avirulence gene products confers rice blast
resistance » (2000).
1
J. L. Dangl and J. D. G. Jones, « Plant pathogens and integrated defence responses to infection »
(2001).
2
Pour une analyse fine des points communs et des différences entre plante et animal de ce point de
vue, voir G. Rairdan and P. Moffett, « Brothers in arms ? Common and contrasting themes in
pathogen perception by plant NB-LRR and animal NACHT-LRR proteins » (2007).
3
Voir E. A. Van der Biezen and J. D. G. Jones (1998), op. cit., p. 456 : « Chez la plante, les
protéines NB-LRR spécifient la résistance gène-pour-gène aux pathogènes animaux, fongiques,
bactériens et viraux, et, prises ensemble, elles constituent un système de détection des pathogènes.
Cet appareil inné de réponse fondée sur une reconnaissance génétique ressemble au système
immunitaire animal ». (NB : l’expression « NB-LRR » renvoie à la même chose que « NBS-
LRR ».)
4
B. J. DeYoung and R. W. Innes (2006), op. cit., p. 1243.
40

b) La question de l’existence d’une immunité du génome : les différentes formes


du « silence ARN »
De plus en plus d’immunologistes s’accordent à dire que, en plus du système
immunitaire de l’organisme, il existe un système immunitaire propre au génome1.
Cette immunité génétique porte le nom générique de « silence ARN » (RNA
silencing)2. On retrouve ce phénomène chez tous les organismes eucaryotes, c'est-
à-dire possédant des cellules dotées d’un noyau. Le silence ARN nous semble
satisfaire la définition de l’immunité que nous avons donnée, comme nous allons
l’expliquer à présent. En tout état de cause, si les immunologistes des années à
venir confirment la thèse selon laquelle il s’agit bien d’une forme d’immunité, le
domaine de la discipline aura été considérablement étendu.
Sous le terme de « silence ARN », on réunit des mécanismes différents, mais
qui partagent un même principe de fonctionnement, consistant en ce que
l’expression d’un ou plusieurs gènes est partiellement ou complètement inhibée
par l’introduction d’un ARN anti-sens3. Le mécanisme le plus important et le plus
connu de silence ARN est « l’interférence ARN », qui désigne le phénomène par
lequel un micro ARN exprimé de façon endogène (miRNA) ou un petit ARN
interférent exogène (siRNA) induisent la dégradation de l’ARN messager
complémentaire. L’interférence ARN a été découverte chez le nématode
Caenorhabditis elegans en 1998, par Andrew Z. Fire et Craig C. Mello,
récompensés par le Prix Nobel de Physiologie et de Médecine en 2006. Ces deux
chercheurs ont montré que la synthèse de certaines protéines pouvait être réduite
de façon spécifique en introduisant un ARN double brin dans les cellules du
nématode. L’ARN dit « interférent » se lie spécifiquement avec l’ARN messager
cible, conduisant à sa dégradation et donc à l’inhibition de la synthèse de la
protéine correspondante. Il est très rapidement apparu que l’interférence ARN
était un mécanisme immunitaire particulier, situé au niveau du génome, car il
permet d’éliminer des génomes pathogènes, en particulier de virus et des

1
R. H. A. Plasterk, « RNA silencing : the genome’s immune system » (2002).
2
Ibid.
3
Un ARN antisens est un ARN complémentaire d’une portion d’un autre ARN et inhibant sa
fonction. Il peut être naturel ou artificiel (obtenu par génie génétique).
41

bactéries1. Plus généralement, en plus de l’interférence ARN, démontrée chez de


nombreux animaux et de nombreuses plantes, les phénomènes de silence
génétique post-transcriptionnel et de co-suppression chez la plante, de résistance
aux virus par l’intermédiaire de l’ARN également chez la plante, ainsi que
d’autres mécanismes chez les champignons ou les algues, font tous partie du
« silence ARN ». Ces mécanismes jouent un rôle que l’on sait aujourd'hui
essentiel dans l’immunité des plantes2 et des animaux. Par exemple, l’interférence
ARN est le seul mécanisme identifié à ce jour de défense des drosophiles contre
des virus, alors même que, comme nous l’avons souligné, cette espèce doit faire
face à une forte menace virale3.
Nous pensons que notre définition de l’immunologie s’applique au silence ARN
en général, et à l’interférence ARN en particulier. En effet, dans ces phénomènes,
il y a bien reconnaissance spécifique d’un ARN cible, et réponse effectrice en
fonction de cette reconnaissance. Il s’agit donc d’une reconnaissance spécifique
d’acides nucléiques. Autrement dit, il y a certes un changement d’échelle par
rapport à la réponse immunitaire habituelle (on passe d’une reconnaissance
principalement effectuée par des protéines situées en surface des cellules à une
reconnaissance effectuée de manière intra-cellulaire), mais la nature du
phénomène est la même. En outre (c’est un point sur lequel nous reviendrons dans
le chapitre 4, consacré à la théorie de la continuité que nous proposons), le
mécanisme de silence ARN ne fonctionne pas seulement à l’encontre des ARN
« étrangers » ; il semble plutôt s’exercer sur des ARN anormaux, que ces derniers
soient endogènes ou exogènes4.

1
Voir notamment la conférence Nobel d’A. Z. Fire : « Double stranded RNA as a specific
biological effector » (2006).
2
O. Voinnet, « RNA silencing as a plant immune system against viruses » (2001). Voir également
A. Saumet and C-H. Lecellier, « Anti-viral RNA silencing : do we look like plants ? » (2006).
3
Voir B. Lemaitre et J. Hoffmann (2007), op. cit. Les auteurs signalent que 40% des mouches sont
infectées par des virus transmis horizontalement, sachant que la transmission verticale de virus est
elle aussi fréquente chez elles. Plus de 25 virus distincts de la drosophile ont été identifiés, tous
des virus à ARN. Voir l’article fondamental de X-H. Wang et al. « RNA interference directs
innate immunity against viruses in adult Drosophila » (2006).
4
P. D. Zamore, « Ancient pathways programmed by small RNAs » (2002). Voir également E. J.
Sontheimer and R. W. Carthew, « Silence from within: endogenous siRNAs and miRNAs »
(2005).
42

Il importe d’ailleurs de remarquer que, dans l’immunité telle qu’elle est


classiquement comprise aujourd'hui, il existe des liens importants entre le niveau
de la réponse immunitaire impliquant plusieurs cellules spécialisées et le niveau
génétique. Ainsi, de nombreux récepteurs de l’immunité innée, notamment
certains récepteurs « toll-like » (par exemple le TLR91) détectent les pathogènes à
l’intérieur de la cellule2, au niveau des ADN et des ARN. D’une façon générale,
les dix dernières années ont mis en évidence tout un système de surveillance
propre au génome.
L’analyse que nous venons de mener de l’immunité du génome nous conduit à
une question importante : les organismes unicellulaires comme les bactéries
disposent-ils eux aussi d’une immunité génétique, et plus généralement de
mécanismes que l’on pourrait qualifier d’ « immunitaires » ? La réponse à cette
question est difficile et complexe. Nous concentrons ici nos analyses sur les
bactéries et archaebactéries3.

c) L’existence d’une immunité chez les unicellulaires


Notre définition de l’immunité rassemble donc au minimum tous les organismes
pluricellulaires. Mais qu’en est-il, à présent, des organismes unicellulaires, et en
particulier des bactéries et archaebactéries ? Ces dernières sont soumises à la
pression de pathogènes, au premier rang desquels se trouvent des virus que l’on
appelle « bactériophages ». Bien que les bactériophages aient été identifiés par
Frederick William Twort en 19154, le terme lui-même fut introduit par Félix

1
K. J. Ishii and S. Akira, « Innate immune recognition of, and regulation by, DNA » (2006) ; E.
Latz et al., « Ligand-induced conformational changes allosterically activate Toll-like receptor 9 »
(2007).
2
Voir par exemple H. K. Lee and A. Iwasaki, « Innate control of adaptive immunity : dendritic
cells and beyond » (2007).
3
On divise aujourd'hui habituellement le vivant en trois domaines : les eucaryotes, les bactéries et
les archaebactéries (les deux derniers étant constitués d’organismes procaryotes). Cette
classification nouvelle a été proposée par Carl Woese dans les années 1970 : voir C. Woese and G.
Fox, « Phylogenetic structure of the prokaryotic domain: the primary kingdoms » (1977a) et C.
Woese, L. Magrum and G. Fox, « Archaebacteria » (1978). Elle est très largement acceptée de nos
jours.
4
F. W. Twort, « An investigation on the nature of ultra-microscopic viruses » (1915).
43

d’Herelle en 19171. D’Herelle observe des trous arrondis sur des cultures de
bactéries dysentériques, qu’il interprète comme une maladie contagieuse due à un
virus. Corrélativement, à partir des années 1910-1920, est étudiée la lysogénie,
qui désigne le pouvoir que possède et transmet une bactérie de produire du
bactériophage2. Il s’agit d’un phénomène qui a en particulier beaucoup intéressé
Burnet, personnalité au cœur de notre prochain chapitre sur la théorie du soi et du
non-soi3.
L’étude de ces « virus de bactéries » se poursuit tout au long du 20e siècle. Les
bactériophages constituent le plus grand groupe de virus connu, et même
probablement l’entité biologique la plus abondante sur notre planète4. En outre, ils
sont l’une des entités biologiques les plus simples que l’on puisse trouver. C’est
pour cette raison que Max Delbrück, fortement marqué par le raisonnement
atomiste de la physique de Bohr (selon lequel c’est en étudiant un phénomène à
son niveau le plus élémentaire que l’on peut le mieux le comprendre), se propose
à partir des années 1940 de comprendre le « secret de la vie » à l’échelle du
phage. Il donne naissance au « groupe du phage »5.
Les bactériophages connaissent un regain d’intérêt à l’époque actuelle,
notamment parce qu’ils pourraient être un moyen de détruire les bactéries
pathogènes en évitant le risque de sélection des souches les plus pathogènes lié à

1
F. d’Herelle, « Sur un microbe invisible antagoniste des bacilles dysentériques » (1917).
2
A. Lwoff, « The Prophage and I » (1966).
3
Voir en particulier F. M. Burnet, « The bacteriophages » (1934). Sur la question de la lysogénie,
voir J. Gayon and R. Burian, « Lamarckism in Pastorian studies of lysogeny in the 1920s » (2003).
4
S. Chibani-Chennoufi, A. Bruttin, M-L. Dillmann, and H. Brüssow, « Phage-Host Interaction: an
Ecological Perspective » (2004) et M. Breitbart and F. Rohwer, « Here a virus, there a virus,
everywhere the same virus? » (2006). Plus généralement, les virus sont probablement, et de très
loin, les entités biologiques les plus abondantes sur Terre (nous évitons le terme « êtres vivants »,
puisque la plupart des biologistes refuse de voir les virus comme des êtres vivants). À titre
d’exemple, Breibart et ses collaborateurs ont montré que les indices standards de diversité
biologique fondés sur les modèles mathématiques de données métagénomiques prédisent que les
virus situés dans seulement un kilogramme de sédiments de surface marine en bord de mer sont
plus divers que tous les reptiles connus sur Terre : M. Breitbart et al., « Diversity and population
structure of a nearshore marine sediment viral community » (2004). La grande majorité des virus
connus étant des bactériophages, on comprend la forte pression que ces derniers exercent sur les
bactéries.
5
Voir M. Morange, Histoire de la biologie moléculaire (1994), Chapitre 4 « Le groupe du
phage », p. 55-68.
44

l’utilisation d’antibiotiques1. En outre, les bactéries étant très utilisées dans des
applications industrielles, notamment dans le domaine agroalimentaire (pensons
aux yaourts et aux fromages), de nombreux chercheurs voudraient favoriser des
mécanismes de résistance aux bactériophages chez les bactéries2.
Les bactéries ont développé des mécanismes de réponse à ces pathogènes
extrêmement fréquents dans la nature. Il est certain en effet que, dans une « course
aux armements » évolutionnaire, les bactéries ont acquis la capacité d’identifier la
présence d’agents pathogènes ayant pénétré en elles et de les éliminer3. La
question est de savoir par quels mécanismes précis ce phénomène se produit.
Les études sur les bactéries utilisées dans la fermentation du lait industriel ont
apporté depuis quelques années déjà des éclairages importants sur les mécanismes
naturels de résistance des bactéries aux bactériophages4. Ces mécanismes vont du
blocage de l’injection d’ADN par le phage5 à des systèmes d’interférence avec la
réplication de l’ADN, la transcription de l’ARN, le développement et la
morphogenèse du phage6.
Peut-on parler, dans le cas des bactéries, de véritable « système immunitaire » ?
Plusieurs chercheurs, ayant très récemment mis en évidence chez les bactéries un
mécanisme analogue à l’interférence ARN des eucaryotes, répondent clairement
par l’affirmative7. Ils soutiennent que les gènes CRISPR (pour clustered regularly
interspaced short palindromic repeats) et cas (pour CRISPR-associated)
joueraient le rôle clé dans ce mécanisme8. Ils proposent l’hypothèse selon laquelle

1
S. Chibani-Chennoufi et al. (2004), op. cit.
2
J. M. Sturini and T. R. Klaenhammer, « Engineered bacteriophage-defence systems in
bioprocessing » (2006).
3
À titre d’exemple récent, la co-évolution entre la bactérie Prochlorococcus et le cyanophage P-
SSP7 sont étudiés par D. Lindell et al., « Genome-wide expression dynamics of a marine virus and
host reveal features of co-evolution » (2007).
4
S. Chibani-Chennoufi et al. (2004), op. cit.
5
S. McGrath, G. F. Fitzgerald and D. van Sinderen, « Identification and characterization of phage-
resistance genes in temperate lactococcal bacteriophages » (2002).
6
S. Chibani-Chennoufi et al. (2004), op. cit.
7
K. S. Makarova et al., « A putative RNA-interference-based immune system in prokaryotes :
computational analysis of the predicted enzymatic machinery, functional analogies with eukaryotic
RNAi, and hypothetical mechanisms of action » (2006).
8
Les CRISPR sont une classe d’éléments répétés présente dans de nombreux génomes de
procaryotes. Un élément CRISPR consiste en une séquence répétée directe (direct repeat) de 28 à
40 paires de base, les copies étant séparées par une séquence unique de 25 à 40 paires de bases.
45

« le système CRISPR-Cas est un mécanisme de défense contre les phages et les


plasmides susceptibles d’envahir la bactérie, qui fonctionne de manière analogue
aux systèmes d’interférence ARN des eucaryotes »1. Nous ne pouvons pas entrer
ici dans les détails de ce mécanisme complexe, nous souhaitons simplement
donner une idée générale de la raison pour laquelle les spécialistes parlent de
« système immunitaire » à son propos. En outre, il convient d’être
particulièrement prudent dans l’analyse de ces résultats récents, et qui demandent
à être confirmés par d’autres études. Les auteurs eux-mêmes sont d’ailleurs très
prudents dans leurs formulations. On peut noter cependant que leur analogie entre
le système CRISPR et l’interférence ARN (que nous avons décrite ci-dessus) se
fonde sur au moins deux arguments décisifs. Premièrement, le fait qu’au moins
certains des inserts uniques des CRISPR proviennent de gènes de phages ou de
plasmides. Deuxièmement, l’abondance de constituants du système associé aux
CRISPR qui sont clairement impliqués dans la dégradation, la présentation et
peut-être la recombinaison, des acides nucléiques.
Dans des analyses de ce travail publiées en même temps que l’article original,
trois chercheurs – Eric Bapteste, Patrick Forterre et Martjin Huynen – en
confirment l’importance. Le premier, en particulier, souligne les risques
épistémologiques inhérents à toute analogie, mais admet que les raisons sont
fortes en l’occurrence de rapprocher le système associé aux CRISPR du système
d’interférence ARN des eucaryotes2.
L’hypothèse de Makarova et ses collaborateurs vient en outre de recevoir une
confirmation importante dans la revue Science3. Dans cet article, Rodolphe
Barrangou et ses collaborateurs analysent les séquences CRISPR de plusieurs
souches de Streptococcus thermophilus et montrent que :

1
Ibid., p. 1.
2
Je remercie d’ailleurs Eric Bapteste d’avoir bien voulu répondre à mes questions sur le système
associé aux CRISPR.
3
R. Barrangou et al., « CRISPR provides acquired resistance against viruses in prokaryotes »
(2007).
46

i) En devenant résistants aux bactériophages, le locus CRISPR1 des


bactéries est modifié par l’intégration de spacers nouveaux, apparemment dérivés
de l’ADN du bactériophage lui-même.
ii) La présence d’un spacer CRISPR identique à la séquence du phage
apporte une résistance contre les phages contenant cette séquence particulière.
Les auteurs concluent que « les procaryotes semblent avoir acquis un système
d’‘immunité’ fondé sur la reconnaissance d’acides nucléiques, dans lequel la
spécificité est dictée par le contenu du spacer CRISPR, tandis que la résistance est
assurée par la machinerie enzymatique Cas »1.
Nous déduisons de ces analyses que les bactéries, et plus généralement les
unicellulaires, possèdent très certainement un système immunitaire, au sens d’un
ensemble de mécanismes moléculaires permettant l’interaction spécifique avec
des motifs pathogéniques (viraux en particulier) et l’élimination ou l’inactivation
de ces pathogènes. L’hypothèse selon laquelle un tel système immunitaire
s’appuie sur des mécanismes du type interférence ARN nous semble assez
probable, bien que non encore parfaitement établie à l’heure actuelle. James
Shapiro, s’appuyant sur les travaux montrant les réponses des bactéries aux
bactériophages mais également au stress2, va jusqu’à dire que les bactéries
disposent de capacités de perception et de cognition3. Nous ne le suivons pas du
tout dans cette manière de présenter les choses, mais il n’en reste pas moins que
des interactions spécifiques entre les bactéries et leurs pathogènes, conduisant à la
destruction de ces derniers, sont possibles, et qu’en ce sens nous pouvons parler
d’immunité des bactéries.

1
Ibid., p. 1711. Des séquences de résistance liées aux phages rencontrés étant conservés par les
bactéries, les auteurs parlent même d’immunité bactérienne « adaptative », qui de surcroît serait
transmise à la descendance, contrairement à ce qui se passe chez les animaux. Là encore, ils
prolongent les hypothèses de Kira Makarova et ses collaborateurs.
2
G. Rowley et al., « Pushing the envelope: extracytoplasmic stress responses in bacterial
pathogens » (2006).
3
J. A. Shapiro, « Bacteria are small but not stupid: Cognition, natural genetic engineering, and
sociobacteriology » (2007).
47

Bien que nous ayons essayé de présenter les mécanismes immunitaires de la


drosophile, des plantes et des unicellulaires de la manière la plus intelligible, il
n’est pas aisé de décrire en termes simples des phénomènes aussi complexes.
Nous espérons, cependant, que la conclusion de cette analyse est, pour sa part,
parfaitement claire : de notre point de vue, l’immunité est un phénomène
ubiquitaire dans la nature. En particulier, nous pensons qu’il est fort probable que
les études sur les unicellulaires nous permettent d’ici peu de dire qu’ils possèdent
une « immunité » au sens où nous avons défini ce terme. Cela étant dit, même s’il
devait apparaître que notre définition ne s’applique en réalité qu’aux organismes
pluricellulaires, cela serait déjà, si nous ne nous trompons pas, un résultat
remarquable, puisqu’une telle définition nous offrirait une perspective beaucoup
plus large que celle de Burnet sur l’immunité. Un tel domaine d’extension va nous
permettre de proposer une théorie véritablement générale de l’immunité. De fait,
dans ce travail, quand nous parlerons d’immunité, nous aurons à l’esprit tout
autant les plantes et les insectes (voire les unicellulaires eux-mêmes) que l’être
humain1.

1.5. Présentation du « système immunitaire »

À partir de la définition de l’immunologie que nous venons de proposer


comme la discipline qui étudie les réactions de reconnaissance spécifique entre les
récepteurs immunitaires et les motifs antigéniques, susceptibles de conduire à des
mécanismes de destruction ou de prévention de la destruction des antigènes cibles,
nous pouvons mettre en évidence, dans un souci de clarté, l’ensemble des

1
Les immunologistes médecins pensent presque toujours l’immunité de l’être humain et pour
l’être humain. C’est ce que l’on observe en discutant avec des immunologistes et en lisant les
productions scientifiques du domaine. Ce souci est légitime dès lors que l’immunologie est une
science médicale, et qu’elle a été à l’origine d’un grand nombre des progrès de la médecine du 19e
siècle à nos jours (voir AM. Moulin, Le dernier langage de la médecine, 1991). Cependant, nous
pensons que, en tant que philosophe de la biologie, notre perspective doit être différente : il nous
faut comprendre l’immunologie comme une science fondamentalement biologique avant d’être
médicale et tenter de s’extraire en conséquence de son anthropocentrisme. C’est ce que nous nous
efforçons de faire en envisageant la question de l’immunité au niveau de l’ensemble du monde
vivant et en adoptant, en plusieurs points fondamentaux de notre démonstration, une perspective
évolutionniste sur l’immunité.
48

composants de ce que l’on appelle habituellement le « système » immunitaire. Il


s’agit d’un « système » au sens où il est constitué par un ensemble d’éléments
interconnectés. Puisqu’on ne saurait être exhaustif sur cette question, nous nous
contentons ici de dire quelques mots sur le système immunitaire humain, puis sur
celui de la mouche drosophile, et enfin sur celui des plantes.

1.5.1. Le système immunitaire humain

Le système immunitaire humain nous est bien connu car il présente un intérêt
médical évident. Il importe néanmoins de souligner que le système immunitaire de
la plupart des mammifères en est très proche. En particulier, la souris possède des
mécanismes d’immunité et des composants immunitaires qui ressemblent très
fortement à ceux de l’être humain, ce qui explique qu’elle constitue le modèle de
laboratoire le plus utilisé dans la discipline. En conséquence, ce que nous
décrivons ici à propos de l’immunité humaine possède en réalité un certain niveau
de généralité.
Le système immunitaire humain est constitué d’un ensemble d’organes
spécifiques, à savoir la moelle osseuse, le thymus, la rate, les ganglions
lymphatiques ; d’un système de circulation, à savoir le circuit lymphatique, qui
communique avec le circuit sanguin ; de cellules, à savoir les monocytes, qui se
différencient en macrophages (les « éboueurs » de l’organisme), les cellules
dendritiques (cellules présentatrices d’antigène dites « professionnelles »), les
lymphocytes (B et T)1 ainsi que les cellules tueuses naturelles (NK), les
mastocytes, les granulocytes ou polynucléaires (neutrophiles, éosinophiles,
basophiles); de molécules, à savoir principalement les cytokines, mais aussi du
système appelé « complément »2. Le tableau 1 ci-dessous résume quelles sont les

1
Les lymphocytes T sont des cellules lymphoïdes qui terminent leur maturation et leur sélection
dans le thymus, d’où le nom de « T ». Quant aux lymphocytes B, ils furent d’abord mis en
évidence chez les aviaires, chez qui la maturation a lieu dans la bourse de Fabricius, d’où le nom
de « B ». Plus tard, on put garder l’appellation « B » lorsqu’on s’aperçut que la maturation des
lymphocytes B se faisait, chez les mammifères, dans la moelle osseuse (bone marrow).
2
Les molécules du complément peuvent notamment recruter des cellules inflammatoires, faciliter
la phagocytose de la cible ou même la détruire directement.
49

principales cellules immunitaires chez l’être humain1. L’ensemble des éléments de


ce système assure la reconnaissance spécifique par laquelle nous avons défini
l’immunologie.
Que se passe-t-il dans le cas de la pénétration d’un pathogène dans
l’organisme ? La première action est le fait des acteurs de l’immunité « innée » :
les macrophages, les granulocytes, le complément, etc. Cette action se produit le
plus souvent sur le lieu de pénétration du pathogène. Si ce dernier n’a pas été
éliminé de la sorte, la deuxième action, dont les lymphocytes sont les chefs
d’orchestre, peut avoir lieu : les cellules présentatrices d’antigène (principalement
les cellules dendritiques, mais aussi les macrophages) migrent vers les organes
lymphoïdes secondaires où elles présentent des fragments du pathogène aux
lymphocytes B et T circulants. Certains d’entre eux possèdent des récepteurs très
spécifiques de ces antigènes, vont se multiplier, et subir des mécanismes de
sélection qui vont conduire à l’expression de récepteurs susceptibles d’interagir
très fortement avec ces antigènes. Ces lymphocytes immunocompétents rejoignent
alors le site d’infection ou de lésion, où ils organisent la réponse adaptative
effectrice, en association avec les constituants de l’immunité innée : les
lymphocytes T CD8 peuvent tuer directement des cellules infectées par un
pathogène, les lymphocytes T CD4 favorisent la reconnaissance du pathogène par
d’autres cellules immunitaires2, les lymphocytes B deviennent des plasmocytes,
sécréteurs d’anticorps, qui interagissent spécifiquement avec l’antigène par des
mécanismes divers et qui permettent l’ingestion du pathogène par les
macrophages, etc.

1
Certaines cellules de l’immunité innée, en particulier les cellules dendritiques, interviennent dans
l’immunité acquise. Cependant, elles-mêmes n’assurent pas une immunité acquise, au sens d’une
« mémoire immunitaire ».
2
L’abréviation « CD » renvoie à l’expression « cluster of differentiation ».
50

Immunité dite « innée » Immunité dite « acquise »

Granulocytes dits également Lymphocytes B (se développent dans la


polynucléaires (neutrophiles, moelle osseuse ; en cas d’infection, se
basophiles, éosinophiles) transforment en plasmocytes sécréteurs
d’anticorps)

Monocytes (se différencient en Lymphocytes T (se développent dans le


macrophages) thymus). Il en existe plusieurs sous-
populations, mais sont principalement
mentionnés ici :
- Les lymphocytes CD8 cytotoxiques
(tueurs).
- Les lymphocytes CD4, dits
« auxiliaires » (helpers) : permettent
l’activation d’autres cellules
immunitaires, et la sous-population des
lymphocytes régulateurs CD4 +CD25 +
(souvent Foxp3+), qui inhibent la
réponse immunitaire.

Macrophages (« éboueurs de
l’organisme »

Cellules dendritiques (cellules


présentatrices d’antigène
professionnelles)

Mastocytes

Cellules NK (tueuses naturelles)

Tableau 1. Les principales cellules immunitaires chez l’être humain (et plus généralement
chez les mammifères).

1.5.2. Le système immunitaire de la drosophile

Le système immunitaire de la mouche drosophile est assez différent de celui de


l’être humain, bien que des éléments aient été conservés au cours de l’évolution,
comme nous l’avons souligné. En ce qui concerne la réponse cellulaire, les
plasmatocytes, après interaction spécifique avec leur cible, se débarrassent de
51

cette dernière. Il peut s’agir aussi bien d’un pathogène que d’une cellule
apoptotique de la drosophile elle-même. En ce qui concerne la réponse humorale,
on distingue principalement deux voies d’activation immunitaire. La première, la
voie « Toll », est majoritairement dirigée contre les champignons, levures et les
bactéries à Gram positif. Dans cette voie, le récepteur transmembranaire Toll est
activé suite à sa liaison avec une forme clivée de Spätzle (une cytokine
extracelullaire)1 qui est présentée par des cascades protéolytiques, elles-mêmes
activées par des molécules de reconnaissance secrétées. La deuxième voie, dite
voie « Imd », est principalement dirigée contre les bactéries à Gram négatif. Elle
est activée par la liaison directe entre des protéines de reconnaissance des
peptidoglycans (« PGRP ») et des activateurs bactériens. Ces deux voies
conduisent à l’activation de gènes différents et donc à la synthèse de peptides
antimicrobiens qui sont relativement spécifiques du pathogène2. Comme nous
l’avons fait remarquer en parlant des mécanismes de reconnaissance immunitaire
de la drosophile ci-dessus, ce système immunitaire est particulièrement précis et
efficace, lorsque l’on sait le nombre de pathogènes auxquels les drosophiles sont
soumises3.

1.5.3. Le système immunitaire des plantes

Le meilleur moyen de décrire simplement le système immunitaire des plantes


est d’adopter un point de vue évolutionnaire sur les interactions entre plantes et
microbes4. Les plantes sont constamment exposées à des microbes. Pour exercer
une activité pathogénique, les microbes doivent pénétrer à l’intérieur de la plante,
soit par les feuilles ou les racines, soit par des ouvertures (dues à des blessures, ou
bien naturelles, comme les stomates). Une fois l’intérieur de la plante atteint, les

1
A. N. Weber et al. « Binding of the Drosophila cytokine Spätzle to Toll is direct and establishes
signaling » (2003).
2
B. Lemaitre, J. Reichhart and J. Hoffmann, « Drosophila host defense: differential induction of
antimicrobial peptide genes after infection by various classes of microorganisms » (1997).
3
B. Lemaitre and J. Hoffmann, « The host defense of Drosophila melanogaster » (2007), op. cit.
4
S. T. Chisholm et al. (2006), op. cit. Dans ce qui suit, nous nous appuyons principalement sur cet
article.
52

microbes doivent pénétrer dans ses cellules, et pour ce faire passer le « mur
cellulaire », une surface rigide et constituée de cellulose qui entoure toutes les
cellules de la plante. Au moment où il essaie de passer le mur cellulaire, le
microbe est susceptible d’induire une interaction spécifique avec l’hôte, au niveau
des récepteurs extracellulaires de surface. On a vu comment ces récepteurs
extracellulaires pouvaient reconnaître les motifs moléculaires associés aux
pathogènes (PAMPs). Cependant, au cours de l’évolution, les pathogènes ont
développé des moyens de supprimer cette immunité dirigée contre les PAMPs, en
interférant avec la reconnaissance au niveau de la membrane plasmique ou en
sécrétant des protéines effectrices dans le cytosol de la cellule de la plante qui
altèrent la résistance de cette dernière. À leur tour, les plantes ont développé des
mécanismes de reconnaissance spécialisée des pathogènes, qui sont
principalement assurés, comme on l’a vu, par des protéines NBS-LRR. Ces
dernières interagissent de manière spécifique avec les effecteurs pathogéniques ou
avec des protéines de l’hôte qui sont modifiées par l’action du pathogène. Lorsque
la plante détecte le pathogène, elle déclenche une réponse de type mort cellulaire
programmée, qui cible spécifiquement le site de l’infection. Elle peut ainsi
éliminer un très grand nombre de pathogènes.

1.5.4. La question du critère d’immunogénicité

La définition structurante de l’immunologie que nous avons donnée est


volontairement très large. Nous venons de montrer comment elle pouvait
s’appliquer à des très nombreux organismes, et notamment des plantes aux
mammifères. Nous pensons qu’elle pourrait sans problème faire consensus parmi
les immunologistes. La difficulté, cependant, est de savoir si l’on peut s’engager
plus avant, en répondant au problème suivant : on dit que l’immunité se fonde sur
une reconnaissance spécifique, mais de quoi est-elle la reconnaissance ? La
réponse que, au moins depuis Burnet, les immunologistes donnent habituellement
à cette question est : les constituants immunitaires reconnaissent le « non-soi »,
qu’ils différencient du « soi ». À la fin de la première partie de ce travail, nous
53

montrerons pourquoi il nous semble inexact de fonder l’immunogénicité dans la


discrimination entre le soi et le non-soi. Dans la deuxième partie, tout en
conservant notre définition générale de l’immunologie (par la reconnaissance
spécifique), nous la préciserons en montrant qu’il s’agit, selon la théorie de la
continuité que nous proposons, de la reconnaissance d’une différence moléculaire
avec les antigènes présents dans l’organisme. Cependant, avant d’en arriver à
cette proposition concurrente à la théorie du soi et du non-soi, nous devons
comprendre ce que signifient exactement ces termes de « soi » et de « non-soi »
tels qu’ils sont utilisés en immunologie et ce qui a pu justifier leur domination
dans la discipline.

2. Que signifient les termes « soi » et « non-soi » en immunologie ?

2.1. L’immunologie, « science du soi et du non-soi » ?

L’immunologie est couramment définie comme « la science du soi et du non-


soi ». Elle l’est par Frank M. Burnet, rétrospectivement, en 1969, quand il écrit :
« En 1949, Burnet et Fenner […] introduisirent l’idée que la différenciation entre
soi et non-soi était le problème central de l’immunologie »1. Le texte de 1949 dit,
en effet :
C’est une nécessité physiologique évitente et un fait parfaitement établi par l’expérience
que les propres cellules du corps ne doivent pas provoquer la formation d’anticorps. […]
L’échec de la production d’anticorps contre des cellules autologues exige de postuler une
capacité active des cellules réticulo-endothéliales de distinguer motifs du « soi » et motifs
du « non-soi » dans le matériel organique issu de leur substance2.

En outre, l’idée de la discrimination du soi et du non-soi est clairement


exprimée par Burnet en 1962 : « Le problème de savoir pourquoi un motif

1
F. M. Burnet, Self and Not-Self (1969), p. 51.
2
« It is an obvious physiological necessity and a fact fully established by experiment that the
body’s own cells should not provoke antibody formation. […] The failure of antibody production
against autologous cells demands the postulation of an active ability of the reticulo-endothelial
cells to recognize ‘self’ pattern from ‘not-self’ pattern in organic material taken from their
substance » (F. M. Burnet and F. Fenner, 1949, p. 85).
54

chimique n’est pas antigénique chez un animal qui possède ce motif comme partie
de sa structure corporelle est probablement la plus importante de toutes les
questions immunologiques »1, mais aussi en 1969 dans son grand livre sur le soi
et le non-soi, où, s’appuyant sur les greffes de peau et de tissus, Burnet écrit : « Le
temps était venu d’insister sur l’importance du ‘soi’ et du ‘non-soi’ pour
l’immunologie et de rechercher la manière dont la reconnaissance de la différence
pouvait se faire »2. Cette définition comme science du soi et du non-soi est reprise
par les immunologistes des années 1970 et 1980, notamment Jan Klein, qui,
comme on l’a vu, publie en 1982 un ouvrage explicitement intitulé Immunology:
the science of self-nonself discrimination3. Elle devient acceptée par tous, aussi
bien au sein de la communauté des immunologistes que par le grand public4. En
1980, le Prix Nobel Jean Dausset affirmait « La reconnaissance du soi et du non-
soi est le fondement de l’immunologie »5. En 1990, dans un livre important
intitulé Soi et non-soi, sous la direction de Jean Bernard, Marcel Bessis et Claude
Debru, Jean Dausset donnait comme définition de l’immunologie « la science de
la défense contre le non-soi dans le respect de soi »6. L’exemple des greffes est ici
particulièrement éclairant : il semble parfaitement illustrer le fait que l’organisme
reconnaît sa propre individualité (son « soi ») et rejette tout ce qui est étranger à
celle-ci (c'est-à-dire relevant du « non-soi »). Comme l’écrit Burnet : « C’est
comme si le corps pouvait reconnaître sa propre individualité et n’acceptait rien
qui est incompatible avec cette individualité »7. Les phénomènes de rejet de
greffe, qui constituent l’un des thèmes les plus importants de l’immunologie,
paraissent indiquer clairement pourquoi cette discipline considère le soi et le non-

1
« The problem of why a chemical pattern is not antigenic in any animal which possesses that
pattern as part of its bodily structure is probably the most important of all immunological
questions. » (F.M. Burnet, The Integrity of the Body, 1962, p. 36).
2
F. M. Burnet, Self and Not-Self (1969), p. 7.
3
J. Klein, Immunology: the science of self-nonself discrimination (1982).
4
Voir par exemple D. Wilson, The Science of Self: A Report of the New Immunology (1971).
Wilson est alors journaliste scientifique à la BBC. Il publie ce livre en 1971 pour signaler l’intérêt
qu’a selon lui l’immunologie contemporaine pour le grand public.
5
J. Dausset, « Définition biologique du soi : applications et perspectives » (1980), p. 10.
6
J. Dausset, « La définition immunologique du soi » (1990).
7
F. M. Burnet (1962), op. cit., p. 14.
55

soi comme ses objets d’étude centraux1. L’organisme connaîtrait son « soi » et
serait en mesure de le défendre contre toute menace issue du « non-soi » (c'est-à-
dire provenant d’un constituant étranger, qu’il s’agisse d’un micro-organisme ou
d’un organe issu d’un donneur).
Cependant, que signifient exactement les termes de « soi » et de « non-soi » ?
Il est, au moins au premier abord, étonnant, pour un philosophe, de constater
qu’une discipline aussi fortement expérimentale que l’immunologie adopte pour
concepts centraux des termes issus de la psychologie et, en amont, de la
philosophie, et plus précisément de sa branche métaphysique2. En effet, Burnet
reconnaît explicitement3 que l’idée d’employer les termes de « soi » et de « non-
soi » lui est venue à la lecture de l’ouvrage The Science of Life de H.G. Wells, J.S.
Huxley et G .P. Wells, paru en 19294, dans lequel les auteurs parlent du soi
psychologique5. Le terme anglais ‘self’, au-delà, semble bien avoir d’abord été
employé en philosophie : selon le Oxford English Dictionary6, la première
occurrence du terme ‘self’ se trouve dans l’Essai sur l’entendement humain de
John Locke7. Dans sa traduction de l’Essai de Locke parue en 1700, Pierre Coste
a du mal à trouver l’équivalent français de ce terme et, lorsqu’il propose le terme
« soi », il s’en justifie dans une longue note, en précisant bien que s’il emploie un
néologisme en français, c’est parce que Locke lui-même emploie un néologisme
en anglais8. Le terme « soi » utilisé en immunologie trouve donc ses racines en
philosophie puis en psychologie. Rien ne s’opposerait, cependant, à ce que
l’immunologie soit en mesure de donner une définition expérimentale très précise

1
B. D. Kahan « Individuality : the barrier to optimal immunosuppression » (2003).
2
J’ai essayé de préciser les origines du terme immunologique de « soi » dans T. Pradeu, « Les
incertitudes du soi et la question du bon modèle théorique en immunologie » (2005).
3
F. M. Burnet, Biological Aspects of Infectious Disease (1940).
4
H. G. Wells, J. S. Huxley and G. P. Wells, The Science of Life (1929).
5
Nous détaillons cet héritage au prochain chapitre.
6
Oxford English Dictionary, Article « Self ».
7
J. Locke, Essai sur l’entendement humain (1690), Livre II, Chapitre 27.
8
J. Locke, Essai sur l’entendement humain, Traduction par P. Coste [1700], Vrin, 1972, Note 1
page 264 : « Le moi de Mr. Pascal m’autorise en quelque manière à me servir du mot soi, soi-
même, pour exprimer ce sentiment que chacun a en lui-même qu’il est le même ; ou pour mieux
dire j’y suis obligé par une nécessité indispensable ; car je ne saurais exprimer autrement le sens
de mon Auteur, qui a pris la même liberté dans sa Langue. Les périphrases que je pourrais
employer dans cette occasion, embarrasseraient le discours, et le rendraient peut-être tout à fait
inintelligible. »
56

de ces notions initialement non biologiques et non expérimentales. Le cas des


greffes, de nouveau, semble donner un contenu précis au terme de « soi » lorsqu’il
est employé en immunologie. Néanmoins, un examen minutieux de la littérature
immunologique sur le « soi » et le « non-soi » montre que ces deux notions
peuvent être comprises en des sens assez différents, rarement explicités. Par
exemple, peut-on dire que le terme « soi » est synonyme du terme « organisme » ?
Il semble que oui lorsqu’on se penche sur les greffes, mais dans d’autres
contextes, par exemple celui du développement du système immunitaire,
l’organisme et le soi semblent distincts, puisque l’on affirme que « l’organisme
apprend à reconnaître le soi ». Autrement dit, doit-on dire que l’organisme est le
soi, ou bien que l’organisme a ou possède un soi ? Par ailleurs, le soi est-il le
« propre » de l’organisme ? Bien que dans certaines langues, en particulier en
espagnol, le « soi » immunologique se traduise par le « propre » (propio), le
propre se situe plutôt du côté de l’avoir (il est ce que j’ai de manière exclusive),
alors que le soi se situe du côté de l’être (il est ce qui définit mon identité). Mais
s’il y a bien une différence entre le « soi » et le « propre », quelle signification a-t-
elle pour le biologiste ? Un autre enjeu décisif, posé par exemple par Ilana Löwy1
lorsqu’elle analyse la pensée de Ludwik Fleck2, est celui de savoir si le soi est
fixé, « donné » (à la naissance ou peu après la naissance), ou bien le produit d’une
construction progressive, éventuellement par un dialogue avec l’environnement3.
Nous retrouverons ces enjeux, en particulier le dernier, tout au long de ce travail.
Pour l’instant, efforçons-nous de donner les cinq principales significations que le
terme « soi » peut avoir dans le langage des immunologistes.

2.2. Les différents sens du terme « soi » en immunologie

On trouve au moins cinq sens différents du terme « soi » utilisé en


immunologie, sans que ces sens soient, la plupart du temps, distingués et précisés.

1
I. Löwy, « The Immunological Construction of the Self » (1991).
2
L. Fleck, Genèse et développement d’un fait scientifique (2005 [1935]).
3
Dans son article, Ilana Löwy montre bien l’opposition entre Ludwik Fleck (Genèse et
développement d’un fait scientifique) et Charles Richet (L’Anaphylaxie, 1911) sur ce point.
57

Nous reviendrons largement et en détail, dans la suite de ce travail, sur ces


différentes significations, mais il importe ici d’en donner une première définition,
de manière à démontrer que notre problème qui consiste à savoir ce que désignent
les notions immunologiques de « soi » et de « non-soi » ne saurait recevoir de
réponse simple et univoque :
1) Le « soi » défini comme l’organisme dans son ensemble. Le soi serait
alors la somme de tous les constituants (organes, cellules, protéines, etc.) de
l’organisme, et le système immunitaire serait en mesure de reconnaître chacun
d’eux de toutes les entités qui en diffèrent, réagissant aux secondes, mais non aux
premiers. Dans ce cas, le soi est défini principalement au niveau phénotypique.
Comme nous le verrons, les problèmes liés à cette définition du soi sont
nombreux ; ils concernent principalement la question de la tolérance immunitaire :
si le soi est tel organisme, alors comment rendre compte avec la théorie du soi et
du non-soi de l’acceptation, par cet organisme, d’un constituant issu d’un individu
génétiquement identique ?
2) Le « soi » défini comme le génome de l’individu. Le soi est alors conçu
au niveau génétique, et non plus phénotypique. Cette définition permet de rendre
compte, dans le domaine de la transplantation, de la compatibilité entre deux vrais
jumeaux. Burnet lui-même a d’ailleurs été de plus en plus attiré par l’idée de
fonder le soi génétiquement. Cependant, les phénomènes de tolérance
immunitaire, de nouveau, ne sont pas convenablement expliqués si l’on adopte
cette définition du soi : comment comprendre, en effet, l’absence de rejet à l’égard
d’un corps qui est pour moitié génétiquement étranger comme dans le cas de la
tolérance par la mère de son fœtus ? Comment comprendre, de même, la tolérance
à l’égard de bactéries commensales ? Là encore, nous reviendrons sur ces
questions pour montrer la fragilité d’une définition purement génétique de la
notion de « soi ».
3) Le « soi » défini comme l’ensemble des marqueurs du complexe majeur
d’histocompatibilité (CMH), appelé HLA chez l’être humain. Cette définition du
soi est phénotypique, comme la première, mais elle est beaucoup plus précise, car
elle se concentre sur le niveau tissulaire. Il a souvent été remarqué, en particulier à
58

la suite des travaux de Jean Dausset sur le système HLA, que le CMH constituait
une véritable « carte d’identité » moléculaire de l’organisme1. Le « soi » serait
donc l’identité histologique2 de l’organisme3. L’avantage de cette définition tient
à la raison même pour laquelle elle a été proposée : elle permet de penser
correctement les phénomènes de rejet et d’acceptation de greffes. En revanche,
elle ne permet pas davantage que les précédentes de comprendre les phénomènes
de tolérance immunitaire : les tissus du fœtus porté par la mère, par exemple, sont
différents de ceux de l’organisme dans lequel il se trouve, et il n’est pourtant pas
rejeté.
4) Le « soi » défini comme l’ensemble des peptides présentés aux
lymphocytes T lors de leur sélection, qui se produit dans le thymus. Nous pensons
ici à l’interprétation du « soi » immunitaire qui a été proposée au milieu des
années 1980 par Philippe Kourilsky et Jean-Michel Claverie, sous le nom de
« modèle du soi peptidique »4. Comme le montre J-M. Claverie dans son article
« Soi et non-soi : un point de vue immunologique »5, les lymphocytes T, qu’il
décrit comme les chefs d’orchestre de toute réponse immunitaire adaptative,
reconnaissent le soi seulement sous la forme de peptides associés à des molécules
du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH), d’où l’expression de
« restriction CMH ». Les lymphocytes subissent une sélection dans cet organe
spécialisé qu’est le thymus : ils y « apprennent » à ne pas attaquer les peptides du
soi. Puisque, depuis Medawar, on sait que des constituants étrangers introduits
très tôt dans un organisme peuvent ensuite être tolérés par lui, l’idée du modèle du
soi peptidique est que le « soi » immunitaire d’un organisme est l’ensemble des

1
J. Dausset (1990), op. cit.
2
L’expression « identité histologique » renvoie à l’identité de l’individu au niveau de ses tissus, et
non à l’idée que chaque tissu de l’organisme aurait une identité particulière.
3
Jean Dausset lui-même, cependant, n’accepte pas la définition du soi immunologique comme
ensemble des molécules du système HLA : selon lui, HLA n’est pas le soi, il est l’amorce de la
reconnaissance du soi (J. Dausset, 1990, op. cit.) Jean Dausset semble plutôt opter pour la
définition génétique du soi : selon lui, l’individu doit, pour se défendre contre les entités exogènes,
« avoir une connaissance exacte de son propre patrimoine, le soi, afin de pouvoir le différencier de
tout ce qui lui est étranger, c'est-à-dire le non-soi » (J. Dausset, 1980, op. cit., p. 10).
4
P. Kourilsky and J-M. Claverie, « The peptidic self model : a hypothesis on the molecular nature
of the immunological self » (1986). Voir également P. Kourilsky et al., « Working principles in
the immune system implied by the "peptidic self" model » (1987).
5
J-M. Claverie, « Soi et non-soi : un point de vue immunologique » (1990).
59

peptides qui ont été présentés à ses lymphocytes pendant le processus de leur
sélection. Cette définition du soi est utile et féconde, mais, comme nous le
verrons, se heurte à plusieurs difficultés, en particulier la sous-estimation du rôle
des autres acteurs de l’immunité (en particulier ceux de l’immunité dite « innée »,
comme les cellules dendritiques) dans le déroulement de la réponse immunitaire.
5) Le « soi » défini comme ce qui ne déclenche pas de réaction
immunitaire. Cette définition est tautologique : elle consiste à affirmer dans un
même mouvement que le « soi » ne déclenche pas de réaction immunitaire, et que
l’on doit appeler « soi » ce qui ne déclenche pas de réponse immunitaire. Arthur
Silverstein et Noel Rose soutiennent cette conception du soi1. La conséquence est
que l’ensemble des constituants tolérés par un organisme font, par définition,
partie intégrante du « soi » : fœtus porté par la mère, bactéries commensales,
parasites non rejetés, etc. La difficulté est qu’alors le « soi » et le « non-soi » ne
sont que des synonymes des termes « non-immunogène » et « immunogène », et
que, par conséquent, la théorie du soi et du non-soi cesse de fournir une
explication de l’immunité.
Cette liste de cinq sens du terme « soi » n’est pas exhaustive, elle rassemble
simplement les significations les plus souvent données par les immunologistes
lorsqu’ils s’efforcent de définir ce qu’il faut entendre par cette notion. D’autres
définitions du « soi », et plus encore d’autres manières d’analyser ou de diviser le
« soi » en différentes significations, sont possibles. Dans leur article intitulé
« Reconnaissance du soi et du non-soi immunologiques : l’incompatibilité et la
tolérance au sein d’un même système »2, Edgardo D. Carosella et Joël Le Maoult
distinguent cinq types de soi, qui constituent autant de points de vue possibles sur
le soi immunitaire : le « soi peptidique » (ensemble des peptides endogènes et
normaux, donc ne déclenchant pas de réponse immunitaire) ; le « soi individuel »
(ensemble des molécules du système HLA de l’organisme) ; le « soi de l’espèce »

1
A. M. Silverstein and N. R. Rose, « On the mystique of the immunological self » (1997). Ce
même point de vue est repris et approfondi dans A. M. Silverstein, « Sur la mystique du soi
immunologique » (2006).
2
E. D. Carosella et Joël Le Maoult, « Reconnaissance du soi et du non-soi immunologiques :
l’incompatibilité et la tolérance au sein d’un même système » (2006).
60

(molécules HLA-G de l’organisme, qui, en permettant la tolérance du fœtus,


garantissent la survie de l’espèce) ; le « soi emprunté » (apparence du soi dans les
cas de trogocytose, par laquelle des fragments de membrane peuvent être
transférés d’une cellule à une autre, par exemple d’une cellule infectieuse à une
cellule immunitaire) ; et enfin le « soi adopté » (l’identité biologique d’un
organisme consécutive à une modification forte, par laquelle des éléments
étrangers ont été intégrés par cet organisme, comme dans le cas d’une allogreffe
réussie).
Nous nous en tiendrons pour notre part aux cinq significations du terme « soi »
que nous avons dégagées plus haut, car elles sont le reflet du discours des
immunologistes sur le soi depuis les années 1950. Comme nous le montrerons, ces
cinq significations permettent d’illustrer de façon tout à fait claire le fait que
l’immunologie se pose en propre la question de l’identité de l’organisme, dans le
double sens de l’unicité et de l’individualité.

2.3. Burnet face à la problématisation de l’individualité biologique

2.3.1. Questions à partir des cinq sens du « soi »

Toute une série de questions émerge des cinq définitions du soi que nous avons
présentées plus haut. Peut-on distinguer les significations des termes de « soi » et
de « non-soi », qui ne sont pas toujours spécifiées par les immunologistes eux-
mêmes ? Peut-on hiérarchiser les différents sens que nous avons distingués ?
Certains peuvent-ils être exclus, tandis que d’autres seraient préférés ? Certains de
ces sens permettent-ils de donner un fondement solide à la théorie du soi et du
non-soi ? Burnet est celui qui a proposé le vocabulaire du soi et du non-soi, puis la
théorie du soi et du non-soi, en faisant de ce couple de notions, pour la première
fois, un problème. Pour comprendre la signification précise des termes de « soi »
et de « non-soi », ainsi que les fondements, puis les évolutions, de la théorie du
soi et du non-soi, nous nous proposons de mener une analyse conceptuelle de la
pensée de Burnet. Il semble indispensable, en effet, de s’interroger sur celle-ci
pour comprendre ce qu’était dans les années 1950 et ce qu’est devenue
61

aujourd'hui la théorie du soi et du non-soi. Burnet développe-t-il les cinq sens du


terme soi que nous détaillions plus haut ? Dans quel contexte ? Nous allons
explorer les différents sens des termes « soi » et « non-soi » en montrant comment
le fondateur de la théorie du soi et du non-soi, Burnet, évolue sur la question de
savoir comment définir le soi d’un point de vue immunitaire. Mais auparavant il
faut confronter la problématique de Burnet à la nôtre. Notre problème, posé dans
l’introduction, consiste à déterminer quel peut être l’apport de l’immunologie sur
la question de la définition de l’identité d’un être vivant, c'est-à-dire à la fois son
unicité et son individualité. Burnet pose-t-il la même question, ou bien cherche-t-
il à résoudre un problème différent ? Quelle est, en d’autres termes, la
problématique centrale de Burnet ?

2.3.2. La problématique de Burnet est-elle celle de l’identité biologique ?

Chronologiquement, la première problématique d’ensemble que pose Burnet


n’est pas celle de savoir ce qui fait l’identité d’un être vivant mais celle de l’unité
théorique de l’immunologie. Il se demande : dispose-t-on d’une théorie unifiée
correcte pour rendre compte de l’ensemble des données dont nous disposons, en
priorité concernant les anticorps1 ? Cependant, rétrospectivement, Burnet affirme
que sa problématique générale a bien été celle de comprendre comment
l’organisme reconnaît sa propre individualité et maintient son intégrité en
rejetant tout ce qui se distingue de cette individualité2. La réponse de Burnet à
cette problématique va donc consister à formuler la théorie du soi et du non-soi.
Par conséquent, la problématique fondamentale de la pensée de Burnet est bien
celle de savoir ce qui fait l’identité d’un organisme, c'est-à-dire très exactement la
problématique que nous souhaitons traiter ici à propos de l’identité de l’être
vivant, en l’occurrence appliquée au niveau de l’organisme3. On remarque

1
F. M. Burnet and F. Fenner (1949), op. cit.
2
F. M. Burnet, The Integrity of the Body (1962), op. cit. Voir tout particulièrement p. 14. Voir
également F. M. Burnet, Self and Not-Self (1969).
3
Nous reviendrons longuement sur la question de savoir si l’immunologie éclaire l’identité de tout
être vivant ou bien seulement de l’organisme.
62

d’ailleurs qu’il y a un lien fort entre la problématique chronologiquement


première de Burnet et la problématique de l’identité biologique : dès la fin des
années 1950, Burnet s’efforce de montrer que la théorie immunologique qui
permet d’unifier toutes les données est la théorie de la sélection clonale (CST),
théorie qui, comme nous allons le voir, fonde la théorie du soi et du non-soi elle-
même.

Ce chapitre nous a permis d’établir quatre thèses :


1) L’immunologie peut être définie comme la discipline qui étudie les
interactions spécifiques entre les récepteurs immunitaires et les motifs
antigéniques, interactions susceptibles de conduire à des mécanismes de
destruction ou de prévention de la destruction des antigènes cibles.
2) Le domaine d’extension de l’immunologie est très vaste : il s’étend à
tous les organismes pluricellulaires, ainsi probablement qu’aux unicellulaires.
3) L’immunologie prétend répondre à la question de la définition de
l’identité de l’être vivant en proposant les concepts de « soi » et de « non-soi ».
Ces concepts sont au cœur d’une théorie de l’immunité proposée par Burnet,
ultérieurement appelée « théorie du soi et du non-soi ».
4) Les termes de « soi » et de « non-soi » tels qu’ils sont utilisés en
immunologie sont fortement polysémiques. Nous avons distingué cinq sens du
terme « soi ».
En distinguant ainsi plusieurs sens du terme « soi » tel qu’il est employé en
immunologie, nous avons amorcé le travail de clarification conceptuelle que nous
devons mener à présent : pourquoi Burnet introduit-il les notions de « soi » et de
« non-soi » en immunologie ? Préexistent-elles d’une certaine façon à son travail
théorique ? Quelle signification exacte leur donne-t-il ? Comment et sur quels
fondements empiriques s’élabore la théorie du soi et du non-soi, dont on a montré
qu’elle dominait encore aujourd'hui l’immunologie ?
63

CHAPITRE 2
Pourquoi la théorie du soi et du
non-soi s’est-elle imposée à
l’immunologie ?

Nous avons essayé, dans le chapitre précédent, de donner une définition


générale des termes de « soi » et de « non-soi » en immunologie. Cependant, bien
que ces deux notions soient considérées par la majorité des immunologistes
comme centrales à leur discipline, leurs significations sont variables et parfois
imprécises. Ici, nous essayons donc de procéder à une analyse historique des
concepts de « soi » et de « non-soi », avec pour finalité de tenter de clarifier et de
préciser leur sens. Notre objectif principal est de déterminer ce que signifient les
termes de « soi » et de « non-soi » chez celui qui les a pour la première fois érigés
en un problème scientifique, à savoir Frank Macfarlane Burnet. Nous
commencerons cependant par montrer que les concepts de « soi » et de « non-
soi » ont une histoire et que l’idée qui les sous-tend, à savoir que l’étranger est
immunogène, était déjà exprimée chez les prédécesseurs de Burnet,
principalement Elie Metchnikoff, Charles Richet et Paul Ehrlich. Par conséquent,
nous devrons établir quel a été l’apport spécifique de Burnet. Nous verrons qu’il
n’a pas seulement introduit les termes de « soi » et de « non-soi », mais qu’il a,
beaucoup plus fondamentalement, opéré un passage de la simple affirmation de la
connaissance immunitaire du soi à la tentative d’élucidation des mécanismes par
lesquels un organisme apprend à ne pas attaquer le soi. C’est en cela qu’il formule
une véritable théorie, celle dite du soi et du non-soi. Néanmoins, le problème de la
discrimination entre le soi et le non-soi n’était pas historiquement premier pour
Burnet : la question qu’il jugeait fondamentale pour l’immunologie était
64

l’établissement de la théorie de la sélection clonale de l’immunité ; nous


soulignerons comment cette théorie répond selon Burnet au problème de savoir
comment le système immunitaire apprend à reconnaître le soi du non-soi. Les
notions de « soi » et de « non-soi » sont ainsi élaborées par Burnet
progressivement, à partir de la constitution en problème de l’acquisition de la
reconnaissance du soi et de la proposition de la théorie de la sélection clonale.
Nous montrerons donc de quelle manière la définition que donne Burnet du
« soi » et du « non-soi » change entre la première occurrence significative, en
19401, et les développements ultérieurs. Une fois la définition des termes fixée et
la théorie de la sélection clonale bien articulée, Burnet a pu mettre en avant une
véritable théorie du soi et du non-soi. Nous examinerons quels sont les
fondements de cette théorie et quelles sont les expériences qui sont venues la
renforcer, pendant, mais aussi après, la période d’activité scientifique de Burnet
(approximativement des années 1920 aux années 1970). En guise de bilan, nous
montrerons pourquoi la théorie du soi et du non-soi a maintenu sa domination sur
l’immunologie des années 1970 à nos jours, tout en soulignant les doutes
importants qu’elle a fait naître quant à la précision de ses concepts et quant à sa
validité expérimentale.

1. Le soi et le non-soi avant Burnet : l’élaboration progressive de


la théorie du soi et du non-soi

De la fin du 19e siècle à la fin des années 1930, trois grands courants de pensée
ont préparé la conceptualisation du soi et du non-soi par Burnet, en influençant
fortement ce dernier : l’affirmation d’un lien entre immunité et identité chez
Metchnikoff et Richet ; la thèse de l’horror autotoxicus formulée par Ehrlich ;
enfin, les expériences sur le rejet et la tolérance des greffes.

1
F. M. Burnet, Biological Aspects of Infectious Disease (1940).
65

1.1. Immunité, identité et reconnaissance de l’étranger chez


Metchnikoff (fin du 19e siècle, début du 20e siècle)

En dépit de ce que semble dire Burnet à plusieurs reprises, notamment dans son
autobiographie1, il n’est pas du tout le premier à avoir affirmé que l’immunité
avait un rapport avec la définition de l’identité et de l’individualité de
l’organisme. Cette thèse, en effet, s’impose dès la fin du XIXe siècle, avec,
notamment, Elie Metchnikoff et Charles Richet. Que signifie précisément, du
début du XIXe siècle aux années 1930, ce lien entre immunité et identité ? Par
ailleurs, y a-t-il un apport spécifique de Burnet sur ces questions, et si oui quel
est-il ?
Comme nous l’avons vu, en plaçant au cœur de l’immunité les cellules
phagocytaires, Metchnikoff offre à l’immunologie sa première élaboration
théorique. Il lie l’immunité et la question de l’identité de l’organisme à partir du
concept d’intégrité : toute réaction immunitaire est une réponse à une menace à
l’égard de l’intégrité de l’organisme provoquant une inflammation2. Ces menaces
peuvent aussi bien être exogènes (corps étranger) qu’endogènes (cellules
mourantes ou malignes par exemple)3. Les acteurs de l’immunité sont les
phagocytes, qui selon Metchnikoff sont à la fois les responsables de l’ingestion
des entités étrangères et les « éboueurs » de l’organisme puisqu’ils ingèrent
également les cellules mortes qui, en raison de l’activité métabolique de ce même
organisme, sont autant de déchets à éliminer :
Nous avons aussi montré qu’une fonction des cellules amoeboïdes du mésoderme est de
dévorer les parties de l’organisme qui sont devenues inutiles, ainsi que tous les corps

1
Dans cette autobiographie, Burnet affirme avoir « introduit le concept de la différence entre soi et
non-soi » en 1937 : F. M. Burnet, Changing Patterns. An atypical Autobiography (1968), page
190.
2
E. Metchnikoff, Leçons sur la pathologie comparée de l’inflammation (1892).
3
« Les phagocytes sont les éléments destinés à garantir l’intégrité de l’organisme animal » : E.
Metchnikoff, Immunity in infective diseases (1905 [1901]), p. 522. Metchnikoff établit également
un lien entre l’aspect défensif de l’immunité et son rôle dans la réparation des tissus, notamment,
mais pas seulement, chez les plantes : ces deux processus permettent la « préservation de
l’intégrité de l’individu » (ibid., p. 34).
66

étrangers qui auraient transpercé l’ectoderme ; ou, s’il s’avère impossible de dévorer de
tels corps, de les entourer et de les isoler1.

On voit donc que Metchnikoff pensait déjà que ce qui était la cible de
l’immunité était soit l’étranger, soit les cellules mourantes2. La reconnaissance des
constituants étrangers est donc clairement affirmée comme fondement de
l’immunité chez Metchnikoff, bien avant qu’elle ne le soit chez Burnet ;
simplement, chez Metchnikoff, cette reconnaissance de ce qui est étranger n’est
que l’un des aspects de l’immunité, l’autre aspect important étant l’ingestion des
cellules mourantes par les cellules phagocytaires. Il est même remarquable que
l’argumentation de Metchnikoff vis-à-vis de ses contemporains ne porte pas sur le
rôle homéostasique des phagocytes en tant qu’ils ingèrent les cellules mortes,
mais sur leur possible rôle dans l’immunité :
Ces observations montrent toutes clairement que les phagocytes ne doivent pas être vus
comme des cellules capables de saisir seulement les corps morts de micro-organismes et
de cellules animales, toujours effrayés par les poisons et cherchant à les éviter, et
seulement capables de se présenter protégés par quelque autre fonction antitoxique. Sans
conteste, les phagocytes présentent souvent une susceptibilité négative à de nombreux
poisons, lorsque ces derniers sont introduits dans l’organisme animal en quantité trop
importante. Mais ces cellules sont très résistantes aux substances toxiques et protègent les
éléments supérieurs contre le poison. Dans ces conditions, il est assez naturel d’assigner
aux phagocytes, dans l’organisme animal, le rôle de combattants contre les poisons, et
nous pourrions même nous demander si ces éléments ne produisent pas les antitoxines3.

Le concept d’intégrité permet à Metchnikoff d’articuler explicitement immunité


et identité de l’organisme : cette dernière est définie par le phagocyte, car c’est lui
qui discrimine entre ce qui fait partie de l’organisme, et ce qui n’en fait pas partie
et doit en conséquence être ingéré ou détruit4. C’est par l’activité immunitaire des
phagocytes que se construit l’identité de l’organisme, c’est-à-dire qu’est établie la

1
E. Metchnikoff, « Untersuchung ueber die intracellulare Verdauung bei wirbellosen Thieren »
(1884).
2
A.I. Tauber and L. Chernyak, Metchnikoff and the Origins of Immunology (1991).
3
E. Metchnikoff, Immunity in infective diseases (1905 [1901]), op. cit., p. 420. Les pages 526sq.
sont consacrées à la réfutation, par Metchnikoff, de la thèse avancée par ses adversaires, selon
laquelle les phagocytes pourraient effectivement ingérer les bactéries, mais seulement lorsque ces
dernières sont déjà mortes, éliminées par un autre mécanisme.
4
A. I. Tauber, The Immune Self (1994), p. 19.
67

distinction entre ce qui entre dans la cohésion de l’organisme et ce qui n’y entre
pas. Metchnikoff est donc le précurseur de Burnet sur deux idées décisives,
pourtant mises généralement au crédit de ce dernier : d’une part, l’établissement
d’un lien entre l’immunité d’un organisme et la définition de son identité ; d’autre
part, l’affirmation que l’une des causes du déclenchement d’une réponse
immunitaire est la pénétration dans l’organisme de substances qui lui sont
étrangères.
Cette analyse des thèses immunologiques défendues par Metchnikoff confirme
donc que Burnet n’est pas le premier à penser l’immunité : i) à partir de
l’opposition entre ce qui est propre au corps et ce qui lui est étranger ; ii) comme
l’un des principaux fondements de la définition de l’identité de l’organisme
(identité comprise à la fois comme individualité-unicité et comme maintien de
l’intégrité). Cependant, c’est la pensée de Paul Ehrlich qui marque l’étape
décisive : celui-ci n’affirme pas seulement que l’organisme peut distinguer, à
travers ses mécanismes immunitaires, entre ce qui lui est propre et ce qui pour lui
est étranger, il va jusqu’à dire que l’immunité repose sur le principe selon lequel
l’organisme ne peut pas déclencher de réponse immunitaire destructive contre lui-
même (il y aurait, autrement dit, prévention de l’auto-immunité). Qu’affirme
précisément Ehrlich, en quoi est-il l’un des principaux fondateurs de l’idée de
discrimination entre soi et non-soi, et comment ses idées ont-elles été retenues par
les immunologistes ultérieurs ?

1.2. Pourquoi un dogme de l’impossibilité de l’autoréactivité s’est-il


imposé ? Ehrlich et « l’horror autotoxicus » comme ancêtre de la
théorie du soi

Paul Ehrlich, immunologiste allemand (1854-1915), ne se contente pas


d’affirmer qu’une substance étrangère introduite dans un organisme déclenche
une réponse immunitaire, il se pose la question : qu’est-ce qui fait que, en dépit de
la variété des substances susceptibles de déclencher une réponse immunitaire,
l’organisme, dans l’immense majorité des cas, ne prend pas ses propres
68

constituants pour cibles ? Dans son article de 1900 intitulé « On immunity with
special reference to cell life »1 et dans celui de 1901 écrit avec J. Morgenroth2, Il
répond à cette question par sa doctrine de l’horror autotoxicus. Il s’agit par cette
dernière d’affirmer qu’il est tout simplement inconcevable qu’un organisme
puisse s’attaquer lui-même au point de se détruire. On peut dire, par conséquent,
que l’organisme doit se reconnaître lui-même, qu’il doit être capable de distinguer
entre ce qui lui est propre et ce qui lui est étranger. Ehrlich s’appuie donc sur
l’idée que l’organisme a une identité, ce qu’indique clairement l’emploi du terme
« autos », et que ses constituants immunitaires ne sauraient menacer celle-ci.
L’idée d’un organisme qui ne serait pas capable d’auto-identification au sens où il
produirait des « auto-poisons » semblait en effet à Ehrlich complètement « anti-
téléologique »3. L’intuition qui se trouve derrière cette affirmation est que la vie
ne saurait se nuire à elle-même. Néanmoins, comme l’a montré Arthur Silverstein
dans un article consacré à la thèse de l’horror autotoxicus4, Ehrlich ne pensait pas
que des cellules autoréactives étaient par principe impossibles, mais il affirmait
que, si de telles cellules venaient à exister, des mécanismes régulateurs
s’imposeraient immédiatement et supprimeraient l’éventualité de cette
autoréactivité pathologique. En dépit des subtilités de l’analyse d’Ehrlich, l’idée
qui fut rattachée à son nom est bien celle d’une stricte impossibilité du
déclenchement de réponses immunitaires contre les constituants propres de
l’organisme, donnant naissance à ce que l’on est en droit d’appeler le « dogme »
de l’horror autotoxicus, en accord avec Noel Rose5 et avec Anne-Marie Moulin
qui a parlé du « tabou » de l’auto-immunité6. La formulation de ce dogme est
d’autant plus étonnante que l’existence d’auto-anticorps fut démontrée dès le
début du XXe siècle. Cependant, d’une part cette démonstration ne détruisait en

1
P. Ehrlich, « On immunity with special reference to cell life » (1900).
2
P. Ehrlich and J. Morgenroth, « Über Hämolysine : fünfte Mittheilung » (1901).
3
« It would be dysteleologic in the highest degree, if under these circumstances self-poisons of the
parenchyma – autotoxins – were formed » (P. Ehrlich, Collected Studies on Immunity, 1906, p.
388).
4
A. Silverstein, « Autoimmunity versus horror autotoxicus: The struggle for recognition » (2001).
5
N. Rose, « Life amidst the contrivances » (2006).
6
AM. Moulin, « La métaphore du soi et le tabou de l’auto-immunité » (1990).
69

réalité pas la thèse d’Ehrlich, comme nous venons de le voir, et d’autre part elle
ne changeait rien à la pertinence du dogme, aux yeux des immunologistes de cette
époque, tant que ces auto-anticorps étaient vus comme des exceptions
pathologiques au fonctionnement normal de l’immunité de l’organisme.
La thèse de l’horror autotoxicus a non seulement fortement influencé Burnet,
dont nous verrons quelle transformation il lui fait subir, mais aussi l’ensemble des
immunologistes du XXe siècle, puisque l’idée même de discrimination entre le soi
et le non-soi qui se trouve au cœur de « la théorie du soi et du non-soi » est très
souvent interprétée comme l’affirmation de la radicale impossibilité, sauf cas
pathologiques, de l’autoréactivité. De nombreux immunologistes contemporains
font référence, dans leurs articles, à l’horror autotoxicus, voire ont repris à leur
compte cette expression pour décrire des phénomènes de prévention de l’auto-
immunité1.

1.3. Richet : individualité et anaphylaxie

Charles Richet eut une influence importante sur la mise en évidence d’un lien
entre individualité de l’organisme et phénomènes d’immunité. Il découvrit en
1902, avec Paul Portier, l’anaphylaxie, ce qui lui valut le Prix Nobel de
Physiologie-Médecine en 1913. Le terme d’anaphylaxie vient d’une découverte
surprenante : Richet et Portier remarquent qu’une seconde injection d’extraits des
tentacules d’Actinaria n’induit pas une augmentation de la protection d’un animal,
mais au contraire provoque un choc violent, parfois mortel. Cette expérience,
pratiquée pour la première fois sur un chien à bord du yacht du Prince Albert de
Monaco, est ensuite reprise par Richet et son équipe, dans son laboratoire de
Paris. Richet et Portier désignent ce phénomène de choc violent sous le nom
d’« anaphylaxie », aussi appelé « choc anaphylactique », ou encore, plus tard, en
1905, « réaction d'hypersensibilité » par von Pirquet et Schick.

1
R. M. Steinman and M. C. Nussenzweig, « Avoiding Horror Autotoxicus: The Importance of
Dendritic Cells in Peripheral T Cell Tolerance » (2002) ; R. Pedotti and D. Mitchell, « An
unexpected version of horror autotoxicus: anaphylactic shock to a self-peptide » (2001).
70

Ce phénomène d’anaphylaxie remettait en question, d’une certaine manière, le


dogme de l’horror autotoxicus. Néanmoins, l’interprétation de l’anaphylaxie
n’était en rien évidente, et Richet lui-même dut reconnaître qu’il ne comprenait
pas parfaitement les raisons du phénomène. En tout état de cause, il s’agit d’une
réponse excessive par laquelle, certes, l’organisme réagit de façon violente contre
lui-même, mais en réponse à une substance étrangère, en cas de deuxième contact
avec elle. Par conséquent, l’anaphylaxie vient interroger l’horror autoxicus sans
pour autant en remettre en question le fondement, puisqu’elle n’est pas une
« auto-réponse » au sens strict1.
Charles Richet pense que l’immunisation et l’anaphylaxie permettent de penser
l’intégrité et l’individualité de l’organisme : d’une part, l’organisme réagit contre
la pénétration en son sein de « protéines étrangères »2, et ce faisant il maintient sa
constitution initiale propre ; d’autre part, l’individualité de chaque organisme,
c’est-à-dire le fait qu’il soit unique, à nulle autre pareil, se construit en fonction
des antigènes qu’il rencontre au cours de son existence :
L’anaphylaxie, comme l’immunisation, crée des différences humorales entre différents
individus. Les rencontres avec des antigènes forcent la cellule à sécréter des substances
particulières, et ces substances toxiques et ces antitoxines, qui soit circulent dans le sang
soit se fixent elles-mêmes sur les cellules, créent, pour chaque organisme, un état humoral
spécifique, en fonction des antigènes reçus par cet organisme. […] Chacun de nous, par
sa constitution chimique, par dessus tout par son sang et aussi probablement par le
protoplasme de chaque cellule, est lui-même [himself] et personne d’autre. En d’autres
termes, chacun a une personnalité humorale3.

Comme l’écrit Ilana Löwy dans un article spécifiquement dédié à Charles


Richet :
Richet s’est particulièrement intéressé à la vaste variabilité des réponses des individus
lorsqu’ils recevaient une deuxième injection d’une substance stimulatrice. Ses
observations l’ont conduit à développer un nouveau concept : la « personnalité

1
En revanche, il est clair que ces résultats sur l’anaphylaxie remettaient en question la valeur
adaptative de la reconnaissance du soi et du non-soi et de la mémoire immunitaire. (Merci à
Michel Morange de m’avoir signalé cet aspect).
2
C. Richet, « Anaphylaxis » (1913), p. 489. La même idée est exprimée dans C. Richet,
L'Anaphylaxie (1911).
3
C. Richet, « Anaphylaxis » (1913), p. 489. Notre traduction.
71

humorale » formait la constitution chimique spécifique d’un individu, exprimée


(principalement) dans le sang. En tant que telle, elle était un équivalent de la
« personnalité psychologique », c'est-à-dire la constitution psychologique d’une personne,
exprimée (principalement) dans le cerveau. Ces deux personnalités, selon Richet,
reflétaient l’histoire des interactions entre la constitution héréditaire unique de la personne
et l’histoire unique de ses expériences avec des stimuli externes. En étudiant les réponses
anaphylactiques hautement variables de chaque personne, on pouvait évaluer
l’individualité de façon quantitative et la soumettre à des examens contrôlés. Pour Richet,
cela offrait une approche expérimentale à un problème central en médecine, à savoir le
fondement biologique de l’individualité1.

Ainsi, pour Richet, non seulement les phénomènes immunitaires garantissent la


stabilité de la constitution chimique des espèces, mais aussi ils modèlent la
physiologie de chaque individu2. Bien entendu, le « himself » de Richet n’est pas
encore le « self » de Burnet, mais ce terme recouvre très clairement deux des
aspects fondamentaux de la définition du « soi », à savoir d’une part
l’individualité comprise comme unicité de l’organisme et d’autre part la défense
de l’intégrité3.

1
« Richet took special interest in the wide variability of individuals’ responses when they received
a second injection of a stimulating substance. His observations led him to develop a new concept:
the ‘humoral personality’ constituted an individual’s specific chemical make-up expressed
(mainly) in the blood. As such, it paralleled the ‘psychological personality’, that is a person’s
psychological make-up expressed (mainly) in the brain. Both these personalities, Richet argued,
mirrored the history of interactions between the person’s unique hereditary makeup and his/her
unique history of experiences with external stimuli. By studying the person’s highly variable
anaphylactic responses, individuality could be evaluated quantitatively and made subject to
controlled investigations. For Richet, this provided an experimental approach to a central problem
in medicine, namely individuality’s biological basis » (I. Löwy, « On guinea pigs, dogs and men:
anaphylaxis and the study of biological individuality », 2003).
2
I. Löwy, « The Immunological Construction of the Self » (1991).
3
Il faut préciser cependant que, de nos jours, l’allergie et le choc anaphylactique sont certes
considérés comme des processus immunitaires, mais pas comme des processus immunitaires
classiques ou exemplaires : ils sont plutôt des dysfonctionnements de l’immunité, impliquant qui
plus est des entités qui d’ordinaire n’interviennent pas, ou interviennent peu, dans la réponse
immunitaire – immunoglobuline E et mastocytes en particulier.
72

1.4. L’importance des expériences de transplantation dans


l’élaboration de la question de l’identité immunitaire

Le domaine de la transplantation animale, et surtout humaine, en particulier


dans l’après Deuxième Guerre mondiale, révolutionne la conception
immunologique de l’identité de l’organisme. Les médecins comprennent que
l’acceptation et le rejet de greffe impliquent des mécanismes immunitaires,
autrement dit qu’ils constituent une question immunologique, ce qui n’allait pas
de soi auparavant. Dans son Histoire de l’immunologie de la transplantation1,
l’immunologiste Leslie Brent2 a fait le passionnant récit de la constitution de ce
nouveau domaine de la médecine expérimentale. Ici, la question que nous
souhaitons poser est simple : quelle a été l’influence de ces découvertes
concernant la transplantation sur l’élaboration de la théorie immunologique du soi
et du non-soi ? Corrélativement, quelle conception de l’identité de l’organisme ces
expériences suggèrent-elles ?
Dès la fin du XIXe siècle et le début du XXe siècle, le lien entre transplantation
et individualité est affirmé, puisque la distinction entre les résultats d’une
autogreffe (greffe d’un tissu ou d’un organe d’un individu sur lui-même) et d’une
allogreffe (greffe d’un individu sur un autre individu), quoique pressentie bien
avant3, est clairement établie4. Les mécanismes de cette distinction, cependant,
sont méconnus. Dans une période qui s’étend de 1913 à 1925, James B. Murphy5
fait une série d’expériences remarquables, parues dans le Journal of Experimental

1
L. Brent, A History of Transplantation Immunology (1997). Le livre de Silverstein sur l’histoire
générale de l’immunologie contient aussi des analyses importantes sur la transplantation,
divergeant parfois de celles de Brent : A. Silverstein, A History of Immunology (1989).
2
Leslie Brent est une spécialiste de la transplantation. Elle fut, en particulier, co-auteur de l’article
le plus célèbre de Medawar, celui paru en 1953 : R. E. Billingham, L. Brent and P. B. Medawar,
« Actively acquired tolerance of foreign cells » (1953).
3
Leslie Brent cite le chirurgien italien Gaspare Tagliacozzi, qui vivait à Bologne au XVIe siècle :
« The singular character of the individual entirely dissuades us from attempting this work on
another person. For such is the force and the power of individuality, that if any one should believe
that he could accelerate and increase the beauty of the union, nay more, achieve even the least part
of the operation, we consider him plainly superstitious and badly grounded in physical science. »,
in G. Tagliacozzi (1597), De Curorum Chirurgia, Chapter 18, 6, translated by M.T. Gnudi & J.P.
Webster, In The Life and Times of Gaspare Tagliacozzi (1950), p. 285, H. Reichner, N. Y.
4
Leslie Brent la trouve en particulier chez le Français Paul Bert (1833-1886).
5
L’article le plus important et le plus célèbre est J. B. Murphy, « Transplantability of tissues to the
embryo of foreign species » (1913).
73

Medicine. Elles concernent principalement la transplantation allogénique de


tumeurs. Murphy est le premier à affirmer clairement que l’acceptation et le rejet
de greffe sont principalement sous la dépendance des cellules lymphocytaires.
Malheureusement, les expériences de Murphy attirent trop peu l’attention de ses
contemporains, et il faudra attendre plusieurs années pour que soit
« redécouverte » l’idée selon laquelle les lymphocytes jouent un rôle majeur dans
le rejet de greffe.
L’influence expérimentale mais surtout théorique de Leo Loeb1 sur l’idée d’un
lien entre transplantation et identité est décisive, tout particulièrement à travers ses
articles de 19302 et de 19373, mais aussi son ouvrage majeur paru en 1945, The
Biological Basis of Individuality4. La question principale pour lui est celle de la
différence individuelle entre les êtres vivants : dans ses textes majeurs, il souligne
l’unicité de chaque organisme et s’intéresse donc en priorité à la question de
l’identité synchronique. Leo Loeb montre en quoi l’immunologie des années
1930, ayant intégré les résultats d’abord très surprenants des expériences de
transplantation d’organes, devient une discipline biologique majeure pour penser
l’unicité de chaque être vivant et les degrés de différence entre deux organismes
donnés, y compris au sein d’une même espèce :
Il y a de façon inhérente dans tout organisme individuel supérieur quelque chose qui le
différencie de tous les autres individus, et qui peut être découvert en observant les
réactions de certaines cellules et de certains tissus appartenant à un individu à l’égard des
tissus et cellules d’un autre individu de la même espèce. […] En outre, ces cellules ne
reconnaissent pas seulement les différents individus comme tels, elles font plus que cela,
elles reconnaissent, pour parler d’une manière métaphorique, le degré de différence entre
deux individus, sur la base de leurs constitutions génétiques5.

1
Leo Loeb, d’origine allemande, quitte son pays natal en 1897 pour aller s’installer aux Etats-
Unis, où il fait carrière.
2
L. Loeb, « Transplantation and Individuality » (1930).
3
L. Loeb, « The Biological Basis of Individuality » (1937).
4
L. Loeb, The Biological Basis of Individuality (1945). Ce gros ouvrage prolonge les réflexions
amorcées dans l’article de 1937, qui porte le même titre.
5
« There is inherent in every higher individual organism something which differentiates him from
every other individual, which can be discovered by observing the reactions of certain cells and
tissues belonging to one individual towards the tissues and cells of another individual of the same
species. [...] And not only do these cells recognize the different individuals as such, they do more
74

Comme le raconte Brent, Loeb fut critiqué par un généticien très influent,
Clarence Cook Little1. Selon ce dernier, les affirmations de Loeb sur les « degrés
d’individualité » manquent de solidité scientifique car, toujours selon lui, les
possibilités d’accepter une greffe dépendent en fait d’une stricte identité génétique
entre donneur et receveur2. Cette idée selon laquelle la transplantation doit être
fondée dans l’individualité génétique eut beaucoup d’influence sur Burnet.
Néanmoins, celui qui a eu le plus d’influence sur l’élaboration d’une conception
de l’identité immunitaire, à travers son poids sur la pensée du soi et du non-soi de
Burnet, est Sir Peter Medawar, sans doute la figure la plus importante du domaine
de la transplantation au XXe siècle. C’est d’ailleurs l’interprétation que Burnet fit
des expériences de Medawar sur la tolérance immunitaire qui lui valut de partager
le Prix Nobel de Physiologie/Médecine avec ce dernier en 1960.
Dans cette section, nous avons montré que l’idée d’un lien entre transplantation
et individualité était clairement affirmée au début du XXe siècle. Nous allons
montrer à présent que Burnet est l’héritier de cette idée qui, conjuguée aux thèses
immunologiques de Metchnikoff et surtout d’Ehrlich, explique en grande partie
son recours aux termes de « soi » et de « non-soi ». Cependant, il apparaîtra
également que, si l’idée du soi et du non-soi préexiste aux expériences de
Medawar sur le rejet et la tolérance de greffes, ce sont néanmoins ces dernières
qui fondent l’apport réel de Burnet à l’immunologie, à savoir la constitution en un
problème de la discrimination entre le soi et le non-soi.

2. La théorie du soi et du non-soi de Burnet

Du point de vue de la conceptualisation du « soi », il convient de distinguer


deux périodes dans la pensée de Burnet : la première, qui s’étend
approximativement de 1937 à 1945, est celle de l’affirmation de la discrimination

than that, they recognize, to speak in a metaphorical way, the degree of difference between two
individuals as based on their genetic constitution » (L. Loeb, « The Biological Basis of
Individuality » 1937, p. 2). (Notre traduction).
1
C. C. Little, « The genetics of tissue transplantation in mammals » (1924).
2
H. Auchincloss and H. J. Winn, « Clarence Cook Little (1888–1971): The Genetic Basis of
Transplant Immunology » (2003).
75

entre le soi et le non-soi ; la deuxième, qui commence vers 1945, est celle de la
constitution de cette discrimination en un problème scientifique, qui est le
véritable apport de Burnet.

2.1. Le soi et le non-soi avant le problème de la tolérance au soi : la


vision « écologique » (1937-1945)

Comme nous l’avons démontré dans la première partie de ce chapitre, Burnet


n’est pas le premier à proposer la thèse selon laquelle l’organisme peut, à travers
les mécanismes immunitaires, distinguer entre ce qui lui est propre et ce qui lui est
étranger. Cette thèse est en effet présente chez plusieurs de ses prédécesseurs,
sous la forme d’une double affirmation : i) tout organisme attaque ce qui lui est
étranger ; ii) l’organisme ne peut pas se prendre lui-même pour cible dans une
réponse immunitaire. Il n’est pas même évident que l’on doive considérer Burnet
comme le premier à avoir avancé l’idée qui sous-tend le recours au terme de soi,
puisque l’autos d’Ehrlich en est très proche1. Quant aux expériences sur la
transplantation, elles ont démontré l’existence de « marqueurs d’individualité ».
En réalité, l’apport de Burnet n’est pas l’affirmation du fait de la discrimination
entre le soi et le non-soi, dont il parle toujours, dans ses écrits, comme d’une
donnée expérimentale évidente. Par exemple, la distinction entre le soi et le non-
soi apparaît très clairement dans l’ouvrage de 1949 écrit avec Fenner, mais elle est
présentée comme une évidence, et non pas comme une découverte ou une
affirmation nouvelle : « C’est une nécessité physiologique évidente et un fait
complètement établi par l’expérience que les propres cellules du corps ne doivent
pas provoquer la formation d’anticorps »2. Jusqu’à la fin des années 1940, Burnet,

1
Bien qu’Anne Marie Moulin (« La métaphore du soi et le tabou de l’auto-immunité », 1990)
remarque que l’autos marque l’origine de l’impulsion d’un mouvement, là où le soi n’indique
qu’une réflexion. On doit noter d’une part qu’en grec ancien, l’autos peut en réalité aussi marquer
la simple réflexion, et d’autre part que la dimension de l’impulsion n’est pas explicitement mise en
avant par Ehrlich. En conséquence, il semble exact que l’on puisse proposer une différence entre
autos et soi, mais elle ne paraît pas thématisée par Ehrlich et Burnet, et distinguer leurs pensées.
2
F. M. Burnet and F. Fenner, The Production of Antibodies (1949), op. cit., p. 85. Citation
complète : « It is an obvious physiological necessity and a fact fully established by experiment that
the body’s own cells should not provoke antibody formation. […] The failure of antibody
production against autologous cells demands the postulation of an active ability of the reticulo-
76

s’il utilise les termes de « soi » et de « non-soi », ne les prend pas pour l’objet de
sa démonstration, ils servent simplement à désigner cette indéniable donnée
physiologique selon laquelle un organisme ne peut pas se prendre lui-même pour
cible d’une attaque immunitaire.
L’examen attentif des écrits de Burnet nous invite donc à nous méfier de ses
propres reconstructions rétrospectives. Par exemple, il écrit dans son
autobiographie, comme nous l’avons vu, qu’il a « introduit le concept de la
différence entre soi et non-soi » en 19371. En 1969, revenant sur sa démarche
ayant consisté, dans les années 1950, à proposer une théorie sélective de
l’immunité (sur laquelle nous revenons plus bas), il écrit : « Le temps était venu
d’insister sur l’importance du ‘soi’ et du ‘non-soi’ pour l’immunologie et de
rechercher la manière dont la reconnaissance de la différence pouvait se faire »2,
et plus loin : « En 1949, Burnet et Fenner […] introduisirent le concept selon
lequel la différenciation entre le soi et le non-soi était le problème central de
l’immunologie. »3 Enfin, dans un remarquable numéro spécial de la revue
Scientific American consacré à l’immunologie, paru en 1976, et dont la direction
avait été confiée à Burnet lui-même, alors à la toute fin de sa vie scientifique, il
écrit :
Dans toute discussion de l’immunité depuis qu’Ehrlich a parlé pour la première fois
d’horror autotoxicus, le problème de savoir pourquoi et comment le matériel étranger
introduit dans un animal provoque la production d’anticorps et la suppression de ce
matériel étranger a eu comme contrepoids un autre problème, celui de savoir pourquoi et
comment le corps tolère sa propre substance apparemment sans réponse immune. Depuis
de nombreuses années, j’ai laissé entendre que la caractéristique fondamentale de
l’immunité était la capacité à différencier entre le soi et le non-soi4.

endothelial cells to recognize ‘self’ pattern from ‘not-self’ pattern in organic material taken from
their substance ».
1
F. M. Burnet, Changing Patterns. An atypical Autobiography (1968), page 190.
2
F. M. Burnet, Self and Not-Self (1969), p. 7.
3
F. M. Burnet, Self and Not-Self (1969), p. 51.
4
Burnet F. « Tolerance and Unresponsiveness » in Burnet (ed.) Scientific American (1976), p. 114.
77

De tels phénomènes de reconstruction, par les scientifiques, de leurs propres


conceptualisations et expériences, sont fréquents et bien connus1. Il est tout
simplement inexact que Burnet a inventé l’idée d’une discrimination
immunologique entre l’individu et l’étranger. Il importe d’ailleurs de remarquer
que, dans la citation qui précède, Burnet est tout à fait conscient de s’inscrire dans
la continuité de ses prédécesseurs, et tout particulièrement d’Ehrlich.
Pourquoi Burnet prétend-il avoir « introduit le concept de la différence entre soi
et non-soi » en 1937 ? Il fait en réalité ici référence à un texte paru en 1940, mais
écrit en 1937-19382, dans lequel il s’interroge, pour la première fois, sur les
mécanismes qui permettent à tout organisme, aussi simple soit-il, de reconnaître
sa propre individualité de ce qui s’en distingue. Evoquant la compétence qu’a une
amibe à digérer des ingrédients externes, en particulier des microorganismes, sans
digérer sa propre substance, il lui attribue une capacité de discrimination entre le
soi et le non-soi et écrit :
Le fait que l’un soit digéré, tandis que l’autre ne l’est pas, exige que d’une manière ou
d’une autre la substance vivante de l’amibe puisse distinguer entre les caractéristiques de
la structure chimique du « soi » et toute structure chimique suffisamment différente,
reconnue comme « non-soi » 3.

La première vision du soi de Burnet est donc générale au monde vivant (elle
s’applique des unicellulaires à l’être humain), et non spécifique à l’immunologie.
Les deux idées sont complémentaires : l’idée de Burnet est qu’une capacité
minimale de discrimination entre le « soi » et « l’extérieur » est indispensable
pour la nutrition, donc pour la survie, et cela vaut nécessairement pour tous les
organismes à travers l’évolution. On note que, dès la première occurrence du
terme « soi », ce dernier est associé à celui de « non-soi ». S’il utilise, dès le
départ, ce couple de notions, c’est parce que Burnet entend désigner une
différence de comportement physiologique : un organisme ne réagit pas de la
même manière à ses propres éléments et à ce qui lui est extérieur.

1
Georges Canguilhem en a analysé plusieurs facettes, notamment « l’invention des
prédécesseurs » : voir G. Canguilhem, « L’objet de l’histoire des sciences », in Etudes d’histoire et
de philosophie des sciences concernant les vivants et la vie (1994), p. 11.
2
F. M. Burnet, Biological Aspects of Infectious Diseases (1940).
3
F.M. Burnet, Biological Aspects of Infectious Diseases (1940), p. 29.
78

Par ailleurs, il est tout à fait remarquable que Burnet, dans son autobiographie1,
ait pris le soin d’expliquer l’origine de son recours au terme de « soi », qui
marque aussi le contexte intellectuel dans lequel il hérite de l’idée d’identité de
l’organisme. Il dit avoir trouvé une bonne partie de son inspiration biologique, et
le terme de « soi » lui-même, dans l’ouvrage The Science of Life, rédigé par H. G.
Wells, J. S. Huxley et G. P. Wells, et publié en 19292. Il reconnaît même cette
dette intellectuelle dès la préface du texte de 19403. Les auteurs proposent une
vision écologique du monde vivant, insistant, en particulier, sur les interactions
entre l’organisme et son environnement. Ils suggèrent également de voir
l’organisme lui-même comme un écosystème, comme le lieu et le produit
d’interactions multiples entre des espèces différentes. Burnet est séduit par cette
manière de voir, qui fait écho à ses propres préoccupations du moment concernant
les interactions entre l’homme et des virus. Il intitule le premier chapitre de son
ouvrage de 1940 « Le point de vue écologique », puis introduit, dans le deuxième
chapitre, le terme « soi »4. Ce dernier est lui-même tiré de The Science of Life. En
réalité, les auteurs, à partir d’une interprétation de Jung, introduisent ce terme
seulement pour faire référence à une capacité psychologique de connaissance de
soi, que l’on trouve chez l’être humain et, peut-être, chez certains animaux.
Burnet s’approprie le terme « soi », qu’il fait converger avec la vision écologique
de l’organisme, et postule donc une capacité, chez tous les organismes (l’amibe
par exemple, comme on l’a vu), de discriminer entre lui-même et l’extérieur. Ce
« soi » est défini écologiquement, en conséquence il s’agit d’une réalité complexe,
hétérogène, et dynamique, c'est-à-dire en changement permanent. Ainsi, la
première période dans la conceptualisation du soi est avant tout l’affirmation
d’une vision de l’organisme. Burnet revendique à cette époque une telle vision

1
F. M. Burnet, Changing Patterns (1968), p. 23.
2
H. G. Wells, J. S. Huxley and G. P. Wells, The Science of Life (1929).
3
« In its own much more limited field I should like to think that this book expresses the same
general point of view that runs through Wells, Huxley and Wells’s Science of Life » : F. M.
Burnet, Biological Aspects of Infectious Disease (1940).
4
Hyung Wook Park, un jeune historien de l’immunologie, a beaucoup insisté sur l’importance de
la vision écologique de Burnet dans la construction du concept de « soi » : voir H. W. Park,
« Germs, Hosts, and the Origin of Frank Macfarlane Burnet’s Concept of ‘Self’ and ‘Tolerance’,
1936–1949 » (2006).
79

holiste, écologique, « biologique », qu’il tire de Wells et Huxley. En un sens,


Burnet est resté fidèle au dernier point toute sa vie : il ne s’est en effet jamais
départi de l’idée selon laquelle les phénomènes immunologiques ne pouvaient
prendre sens que dans une conception biologique globale1, impliquant pour lui-
même de connaître pratiquement toute la biologie de son temps (ce à quoi il
s’attacha remarquablement) et également de ne jamais oublier qu’un phénomène
biologique ne peut pas s’expliquer sans prendre en compte son histoire évolutive.
En revanche, comme nous allons le voir, Burnet abandonne peu à peu la vision
« écologique » du soi pour lui préférer une définition génétique du soi. Le « soi »
de Burnet durant la période qui s’étend approximativement de 1937 à la deuxième
moitié des années 1940 est : i) organismique (le soi est défini
« phénotypiquement ») ; ii) écologique (l’organisme est un « écosystème ») ; iii)
valable pour tous les organismes, de l’amibe à l’être humain. Or, il deviendra peu
à peu : i) génétiquement défini ; ii) l’expression d’une homogénéité génétique que
le système immunitaire doit maintenir ; iii) important surtout pour les vertébrés
supérieurs, qui selon Burnet possèdent seuls une véritable immunité. Dans la
première période, le terme de « non-soi » est présent mais il n’est pas un terme
clé ; ce qui importe, c’est de mettre en avant une vision de l’organisme, qui peut
être compris comme un « soi ». Dans la deuxième période, le « non-soi » devient
le terme le plus important : il s’agit de montrer que l’immunogène, c'est-à-dire ce
qui vient menacer l’intégrité d’un organisme, se définit par l’étranger, au sens de
la différence génétique ; le « soi » est alors reconnu comme ce que l’organisme
défend, à l’opposé du « non-soi », qui désigne l’ensemble de ce qu’il doit rejeter
pour survivre.
Si l’on met de côté les termes mêmes de « soi » et de « non-soi », qui se sont
maintenus jusqu’à notre époque, l’apport de Burnet à une théorie de l’immunité
est, dans la première période de son activité (jusqu’au milieu des années 1940),
négligeable : il se contente de reprendre ce qu’ont dit ses prédécesseurs, à savoir
que l’étranger, et seulement l’étranger, est immunogène. En réalité, le véritable

1
E. Crist and A. I. Tauber, « Selfhood, Immunity, and the Biological Imagination: The Thought of
Frank Macfarlane Burnet » (2000).
80

apport de Burnet, comme nous allons le voir à présent, est d’avoir érigé la
discrimination entre le soi et le non-soi en problème scientifique.

2.2. La tolérance et le problème de la capacité à distinguer entre le soi


et le non-soi

2.2.1. La discrimination du soi et du non-soi érigée en problème

S’il est faux de croire que Burnet est le premier immunologiste à affirmer que
l’immunité repose sur la distinction entre le « soi » et « l’étranger », en revanche
il est le premier à ériger en problème biologique cette capacité de distinction.
L’apport de Burnet a consisté à faire passer le fait de la discrimination entre le soi
et le non-soi du statut d’explanans à celui d’explanandum. Il est le premier à
affirmer que ce fait lui-même nécessite une explication : comment se fait-il,
demande Burnet, que l’organisme soit capable d’une telle reconnaissance du soi et
du non-soi ? Cette « reconnaissance », doublée d’une « mémoire » (puisque, chez
certains organismes du moins, une deuxième rencontre avec un même antigène
provoque une réponse plus rapide et plus forte), est-elle innée ou acquise ?
Or, ce qui conduit Burnet à une véritable problématisation du soi et du non-soi,
ce sont les expériences sur les greffes et sur la tolérance immunitaire menées par
Ray D. Owen mais aussi surtout par Peter Medawar et ses collègues : elles
montrent que la capacité de discrimination du soi et du non-soi est acquise, et
donc que, loin d’être une évidence physiologique pour le chercheur, elle nécessite
une explication. Dans son autobiographie1, Medawar raconte avoir commencé à
s’intéresser à la question de la transplantation au tout début de la Seconde Guerre
mondiale, après qu’un aviateur anglais se fut écrasé dans son jardin et que le choc
eut occasionné d’importantes blessures corporelles. Medawar part alors à
Glasgow travailler avec le chirurgien Thomas Gibson sur les greffes de peau.
Ensemble, ils publient en 1943 un article qui fait date dans l’histoire de la

1
P. B. Medawar, Memoir of a Thinking Radish (1986), p. 76.
81

transplantation, intitulé « The fate of skin homografts in man »1. Puis, dans deux
articles parus en 19442 et 19453, Medawar montre qu’une allogreffe est
systématiquement rejetée et qu’une deuxième greffe issue d’un même donneur est
toujours rejetée plus rapidement et plus fortement. Il en déduit le caractère
fondamentalement immunologique du mécanisme de rejet de greffe4. Cependant,
en 1945, Owen fait une observation surprenante sur des veaux faux jumeaux5 :
pendant toute leur vie, ces veaux, dont on sait qu’ils partagent le même placenta,
conservent des cellules de l’autre et peuvent accepter ses cellules ou tolérer une
greffe de ses tissus, sans déclencher de réponse immunitaire. Les deux veaux sont
ce que l’on appelle des « chimères », c'est-à-dire des organismes qui possèdent
des cellules génétiquement différentes des leurs, sans qu’il y ait de rejet
immunitaire.
Burnet est au courant de ces expériences, qu’il considère immédiatement
comme très importantes pour ses propres recherches. Dès 1949, Burnet et Fenner
citent l’expérience d’Owen, pourtant très récente, en complément de celle de
Murphy. Burnet y fera d’ailleurs constamment référence dans tous ses ouvrages,
de même qu’aux travaux de Medawar. Dès ce moment-là, il comprend que ce qui,
jusque-là, était vu comme une évidence physiologique, à savoir la capacité, pour
un organisme, à accepter ses propres constituants tout en rejetant tout ce qui en
diffère, est en réalité le résultat d’un processus complexe d’ « apprentissage du
soi », qui exige une explication scientifique.

1
T. Gibson and P. B. Medawar, « The fate of skin homografts in man » (1943).
2
P. B. Medawar, « The behavior and fat of skin autografts and skin homografts in rabbits »
(1944).
3
P. B. Medawar, « A second study of the behavior and fate of skin homografts in rabbits » (1945).
4
Medawar, comme la plupart des scientifiques qui pratiquent la transplantation dans les années
1940, est un zoologiste. Ce n’est qu’à partir du milieu des années 1950 que les immunologistes
acceptent de voir dans les expériences de transplantation un domaine pertinent pour leur discipline.
Voir L. Brent, A History of Transplantation Immunology, op. cit., p. 73. À ce propos, remarquons
également que, dans son ouvrage paru en 1969, donc une vingtaine d’années après les expériences
principales de Medawar, Burnet doit encore convaincre son lecteur du fait que la transplantation
est un phénomène qui relève de l’immunologie : F. M. Burnet, Self and Not-Self (1969), p. 23-25.
5
R. D. Owen, « Immunogenetic consequences of vascular anastomoses between bovine twins »
(1945).
82

2.2.2. L’apprentissage de la tolérance au soi chez Burnet

Burnet opère la synthèse entre des observations venues de l’embryologie – celle


d’une possible immaturité de la capacité de rejet d’un organisme (Owen), et les
démonstrations du rôle des acteurs de l’immunité dans le phénomène de rejet de
greffe (Medawar1). Il pose alors le problème suivant : comment l’organisme
apprend-il à ne pas attaquer le soi, c'est-à-dire à ne pas déclencher de réponse
immunitaire contre le soi ? On le voit, les années 1940-50 constituent un moment
clé de rencontre entre l’immunologie et la biologie du développement : en
s’intéressant aux embryons et aux nouveaux-nés, on va comprendre pourquoi la
discrimination entre le soi et le non-soi est acquise, et non innée2. Cela apparaît
très nettement dès l’ouvrage de 1949, rédigé par Burnet et Fenner, dont le
septième chapitre s’intitule « Le comportement immunologique des jeunes
animaux ».
Selon Burnet, les expériences d’Owen sur les veaux faux jumeaux montrent
qu’une tolérance immunitaire est possible, chez l’embryon mais aussi chez
l’adulte, autrement dit il considère qu’il n’y a rien d’évident ou d’immédiat dans
l’affirmation selon laquelle l’organisme rejette l’étranger tout en tolérant ses
propres constituants. En effet, l’affirmation du principe de l’horror autotoxicus a
bien établi l’idée générale : l’exogène est immunogène, tandis que l’endogène ne
l’est pas. Cependant, puisque des exceptions à cette règle sont observées dans le
cas des transplantations expérimentales, il faut, selon Burnet, comprendre
comment se fait, dans la très grande majorité des cas, l’apprentissage de la
tolérance au soi. Comme Burnet le souligne rétrospectivement, l’idée que le soi
doit être appris n’est en rien évidente. On pourrait même penser qu’il s’agit d’une

1
Medawar insiste beaucoup, pendant une longue période, sur le rôle exclusif des anticorps dans le
rejet de greffe. Puis il se range à l’idée, en réalité proposée dès Murphy en 1913, selon laquelle les
lymphocytes jouent le rôle essentiel dans ce processus. Voir L. Brent, A History of
Transplantation Immunology (1997), op. cit.
2
Malheureusement, en immunologie comme en de nombreux autres domaines, la prééminence de
la génétique dans la deuxième moitié du XXe siècle éclipsera complètement les nombreux apports
possibles de la biologie du développement. Pour une remarquable illustration de ce que peut
donner, aujourd'hui, une articulation entre immunologie et biologie du développement, voir S. F.
Gilbert, « The genome in its ecological context » (2002). Nous revenons sur cette question dans la
troisième partie.
83

nécessité si impérieuse pour tout être vivant qu’une telle reconnaissance du soi
devrait être innée :
À première vue, il semble qu’il n’y ait aucune raison pour laquelle la capacité d’un corps
à opposer son veto à l’action immune contre ses propres composants ne dépende pas
simplement de qualités génétiquement programmées. Il est clairement essentiel qu’une
telle tolérance existe et ce fut presque une surprise de constater que la tolérance n’était
pas fixée génétiquement mais devait être apprise1.

On voit donc bien de quelle manière Burnet nie l’évidence de l’horror


autotoxicus pour l’ériger en question scientifique nécessitant expérimentation et
conceptualisation. En affirmant que Burnet opère le passage du fait de la
discrimination entre le soi et le non-soi au problème de savoir ce qui la rend
possible, nous retrouvons une thèse avancée par Anne Marie Moulin2, selon
laquelle Burnet a transformé le dogme négatif de l’horror autotoxicus en la
question positive de l’apprentissage de la tolérance au soi. En effet, Burnet ne
pose plus la question « Pourquoi est-il impossible qu’un organisme s’attaque lui-
même ? », mais « Comment l’organisme apprend-il à ne pas s’attaquer lui-
même ? ».
Dès 1949, Burnet et Fenner affirment qu’il y a bien apprentissage du soi, et que
l’immunologie doit expliquer les processus qui conduisent à un tel apprentissage.
Ils notent que les fœtus de mammifères et les embryons de poulets sont immatures
sur le plan immunitaire, puisqu’ils ne sont pas capables de produire des anticorps,
et écrivent : « Le processus par lequel le motif du soi devient reconnaissable a lieu
pendant les étapes embryonnaires ou immédiatement post-embryonnaires ».
Burnet et Fenner conçoivent par ailleurs le développement de l’organisme
comme un « durcissement », un « figement » : au cours du développement,
affirment-ils, « les motifs gravés pendant la vie embryonnaire durcissent en
quelque sorte et deviennent des possessions permanentes ». Autrement dit, les
motifs présents dans la vie immature se durcissent, se figent et seront pour
toujours ce que l’organisme ne rejettera pas. C’est pourquoi, toujours selon Burnet

1
F. Burnet, « Tolerance and Unresponsiveness » (1976), op. cit.
2
A-M. Moulin, « La métaphore du soi et le tabou de l’auto-immunité » (1990a).
84

et Fenner, il n’y a pas de réponse immunitaire à des cellules étrangères (c'est-à-


dire génétiquement distinctes) implantées et établies pendant la vie embryonnaire.
Mais c’est également ce qui expliquerait que, si un micro-organisme pathogène
infecte l’embryon in utero, l’animal après la naissance sera incapable de
déclencher une réponse anticorps à l’injection ou à une infection avec ce même
micro-organisme. La vision que Burnet propose du « soi » est donc dynamique, et
non fixiste, comme l’était celle d’Ehrlich : il n’est plus question de simplement
poser l’impossibilité de l’autoimmunité, mais de démontrer quels sont les
processus qui permettent l’acquisition de la tolérance au soi. Cela étant dit, une
fois la maturation immunitaire effectuée, la définition du soi est close, elle ne peut
normalement plus être modifiée.
Le paradoxe est donc que Burnet et Fenner abordent le problème de la
discrimination entre le soi et le non-soi par son opposé, c'est-à-dire la possibilité
qu’il existe une tolérance immunitaire, une absence de rejet contre des
constituants pourtant génétiquement étrangers. Leur réponse consiste à dissoudre
l’évidence de la distinction entre le soi et le non-soi pour finalement mieux en
fonder le principe : ils montrent que cette distinction est acquise, et non innée, et
donc que les événements qui surviennent pendant la phase de développement de
l’organisme sont d’une importance majeure pour comprendre l’élaboration du
soi ; mais en même temps ils construisent la tolérance immunitaire comme un
phénomène restreint et marginal, puisqu’ils affirment d’une part que la tolérance
ne peut être induite que pendant la vie embryonnaire, et d’autre part qu’elle ne se
produit que dans des situations expérimentales de transplantation, ou dans des cas
rarissimes dans la nature de chimérisme (comme avec les veaux jumeaux). Burnet
et Fenner comprennent ainsi que la discrimination entre le soi et le non-soi
constitue un problème scientifique, et ils s’efforcent de proposer une hypothèse
pour en expliquer le mécanisme d’acquisition.
85

C’est ce qui explique que l’expérience la plus célèbre de Medawar et son


équipe, publiée en 19531, donc quatre ans après la deuxième édition de The
Production of Antibodies, ait pu être vue comme une confirmation des thèses de
Burnet et Fenner. Dans la propre reconstruction de Burnet :
Il avait été prédit [par Burnet et Fenner en 1949] que des injections appropriées
d’antigènes dans l’embryon donneraient lieu à une tolérance ultérieure de cet antigène. La
prédiction fut finalement abondamment confirmée2.

En effet, Billingham, Brent et Medawar montrent qu’il est possible d’induire


une tolérance active à des tissus étrangers chez la souris, à condition d’introduire
tôt, pendant la vie fœtale (c'est-à-dire avant la maturité immunitaire), les cellules
étrangères dans l’hôte3. Ils décrivent ce phénomène comme « l’exact inverse » de
« l’immunité acquise activement » et proposent donc le terme de « tolérance
acquise activement ». Medawar qui, durant sa vie scientifique, eut l’occasion de
souligner l’apport des expériences de transplantation à la définition de
l’individualité4, a donc également montré qu’une extension du « soi » était
possible dans des conditions expérimentales, exactement comme l’avaient
proposé Burnet et Fenner quelques années plus tôt.

2.3. Le véritable combat théorique de Burnet : la théorie de la sélection


clonale

Tandis que l’historiographie relative à l’immunologie présente


traditionnellement Burnet comme l’inventeur du soi et du non-soi, ce qui frappe à
la lecture des articles et des ouvrages qu’il publie à partir de 1955, c’est que son
véritable combat théorique semble se trouver ailleurs. Burnet cherche bien à

1
R. E. Billingham, L. Brent and P. B. Medawar, « Actively acquired tolerance of foreign cells »
(1953), op. cit. Soulignons que les auteurs de cet article mentionnent nommément Burnet, pour
dire que leur expérience lui donne raison. Pour un compte rendu rétrospectif, voir L. B. Brent,
« Tolerance revisited » (2001).
2
« It was predicted [by Burnet and Fenner in 1949] that appropriate injections of antigens in the
embryo would give rise to subsequent tolerance of that antigen. Eventually the prediction was
abundantly fulfilled » (F. M. Burnet, Self and Not-Self, 1969, p. 51). (Notre traduction).
3
Ces expériences ont ensuite été renouvelées et confirmées de nombreuses fois : voir par exemple
R. M. Steinman, D. Hawiger and M. C. Nussenzweig, « Tolerogenic dendritic cells » (2003) ; A.
Dakic et al. « Development of the dendritic cell system during mouse ontogeny » (2004).
4
Voir en particulier P. Medawar, The Uniqueness of the Individual (1957).
86

convaincre ses lecteurs de la validité d’une théorie, mais il ne s’agit pas d’une
« théorie du soi et du non-soi ». Dans tous ses textes de 1957 à 1970, Burnet
s’efforce de promouvoir sa « théorie de la sélection clonale ». Comme il l’écrit
dans son autobiographie, parue en 1968 : « A juste titre ou non, je considère le
développement de la théorie de la sélection clonale de l’immunité comme ma
réalisation scientifique la plus importante. »1
Une objection pourrait donc surgir ici : en nous interrogeant sur les concepts de
soi et de non-soi chez Burnet comme s’ils étaient au centre de son élaboration
théorique, ne déforme-t-on pas sa pensée et ne risque-t-on pas de « plaquer » sur
ses thèses une problématique et des affirmations qui n’étaient pas en réalité ses
propres objets de recherche2 ? Nous montrons ici que cette objection peut être
repoussée, car la théorie de la sélection clonale est une réponse au problème de
savoir comment un organisme apprend à reconnaître le « soi », comme Burnet l’a
lui-même affirmé.
Commençons par nous demander quel est le contenu de la théorie de la sélection
clonale. Comme l’indique le titre de l’ouvrage The Production of Antibodies, dont
la première édition paraît en 1941, Burnet cherche à déterminer comment se fait la
synthèse des anticorps. C’est précisément à cette question que la théorie de la
sélection clonale s’efforce de répondre. Jusqu’au milieu des années 1950,
l’immunologie est dominée par la théorie « instructionniste » de la production des
anticorps, dont le représentant le plus important est Linus Pauling3. Selon cette
théorie, lorsqu’un antigène pénètre dans un organisme, il induit chez l’anticorps

1
« Rightly or wrongly I regard the development of the clonal selection theory of immunity as my
most important scientific achievement. » (F. M. Burnet, Changing Patterns, 1968, p. 190). (Notre
traduction).
2
La question de l’articulation entre la théorie de la sélection clonale de Burnet et ses thèses sur le
soi et la tolérance immunitaires est posée très clairement par A. Silverstein, « The Clonal Selection
Theory : what it really is and why modern challenges are misplaced » (2002). Nous sommes
d’accord avec Silverstein lorsqu’il affirme que la théorie de la sélection clonale n’est pas invalidée
par la critique des thèses de Burnet sur le soi. Notre objectif ici est différent : nous voulons
seulement montrer que Burnet considère que sa théorie de la sélection clonale constitue une
réponse au problème du soi et du non-soi. Voir également P. D. Hodgkin, W. R. Heath and A. G.
Baxter, « The clonal selection theory : 50 years since the revolution » (2007).
3
L. Pauling, « A theory of the structure and process of formation of antibodies » (1940). L’autre
artisan majeur de la théorie est Felix Haurowitz : voir F. Haurowitz, « The mechanism of the
immunological response » (1952) et F. Haurowitz, « Antibody Formation » (1965).
87

une structure spécifique complémentaire ; les anticorps adoptent donc une


configuration spatiale moulée sur le « patron » (template) des déterminants
antigéniques, ce qui leur permet de réagir spécifiquement avec l’antigène, d’où en
définitive une réponse immunitaire ciblée conduisant à la destruction de
l’antigène1. Avant que cette théorie ne s’impose, la thèse proposée par Ehrlich en
1897, c'est-à-dire ce que l’on peut considérer comme la première théorie sélective
de la formation des anticorps2, était dominante. Néanmoins, en 1930, F. Breinl et
F. Haurowitz opposèrent à cette théorie qu’elle ne permettait pas de penser le
nombre apparemment infini des anticorps : « Il est inimaginable que l’organisme
puisse fabriquer des anticorps tout prêts correspondant aux milliers de substances
artificielles susceptibles d’être fabriquées. »3 La théorie instructive de Pauling
permettait justement de répondre à cette difficulté. Burnet, cependant, a toujours
été sceptique à l’égard des théories instructionnistes : dès la fin des années 1920,
il exprime de forts doutes à l’égard de l’idée selon laquelle la résistance des
bactéries aux bactériophages serait le produit d’un processus « instructif », et
propose à la place une explication sélective4. Il préférerait une explication
sélective de type darwinien, mais ne parvient pas à formuler clairement une telle
explication. Concernant les anticorps, Burnet va opposer à la théorie
« instructionniste » une théorie « clonale », considérant que les anticorps
préexistent à l’entrée de l’antigène dans l’organisme, et que les cellules portant les
anticorps les plus spécifiques et les plus en affinité avec l’antigène présent dans
l’organisme sont simplement sélectionnées au détriment des autres cellules
immunitaires, moins compétentes. Concernant le principe de la théorie de la

1
A. Silverstein, « A history of antibody formation » (1985), p. 271.
2
A. Silverstein, « Paul Ehrlich’s Passion: The Origins of His Receptor Immunology » (1999). Il
est de ce point de vue important de souligner que David Talmage, l’un des premiers à défendre une
théorie sélectionniste de la formation des anticorps au milieu des années 1950, présente cette
dernière comme un retour à Ehrlich : voir D. W. Talmage, « Allergy and Immunology » (1957).
Cet aspect est bien souligné par A. Silverstein, « The Clonal Selection Theory : what it really is
and why modern challenges are misplaced » (2002), op. cit. Voir également D. R. Forsdyke, « The
Origins of the Clonal Selection Theory of Immunity » (1995).
3
F. Breinl et F. Haurowitz, « Chemische Untersuchungen des Präzipitates aus Hämoglobin und
anti- Hämoglobin Serum and Bemerkungen über die Natur der Antikörper, Hoppe-Seyler
Zeitungschrift » (1930). Cité par AM. Moulin, Le dernier langage de la médecine (1991), p. 266.
4
F. M. Burnet, « ‘Smooth-Rough’ variation in bacteria in its relation to bacteriophage » (1929).
Cité par A. I. Tauber, The Immune Self: Theory or Metaphor? (1994), page 89.
88

sélection clonale, Burnet, en dépit de ses propres intuitions « sélectives » dès les
années 1920 et 1930, a toujours affirmé sa dette à l’égard de Niels Jerne, qui fait
paraître en 1955 un article dont le titre est : « The Natural Selection Theory of
Antibody Formation »1. En 1957, Burnet publie un texte intitulé de façon
significative : « A modification of Jerne’s theory of antibody production using the
concept of clonal selection »2. En parallèle, David W. Talmage fait paraître un
article de synthèse, intitulé « Allergy and Immunology »3, dans lequel il suggère,
sans véritablement l’approfondir, une thèse très proche de celle de Burnet, mais
chacun des deux auteurs n’avait pas connaissance du texte de l’autre au moment
de la rédaction4.
Burnet est séduit par l’explication clonale de l’immunité avancée par Jerne,
mais elle lui paraît insuffisante sur plusieurs points expérimentaux5. Son défaut
principal selon Burnet est qu’elle envisage la sélection au niveau des anticorps.
Pour Burnet, il est clair que ce sont les cellules immunitaires qui sont
sélectionnées, en fonction des anticorps qu’elles portent à leur surface. La théorie
de Burnet est qu’il faut postuler « l’existence de clones multiples de cellules
productrices de globulines » (anticorps)6. Les cellules immunocompétentes

1
N. Jerne, « The Natural Selection Theory of Antibody Formation » (1955).
2
F. M. Burnet, « A modification of Jerne’s theory of antibody production using the concept of
clonal selection » (1957).
3
D. W. Talmage, « Allergy and Immunology » (1957), op. cit.
4
Ce dernier point est cependant à prendre avec précaution : selon Silverstein, Talmage aurait
envoyé son texte à Burnet avant que ce dernier ne publie son propre article en 1957 (voir A.
Silverstein, « The Clonal Selection Theory : what it really is and why modern challenges are
misplaced », op. cit., 2002). Ce qui est certain, c’est que, à cette époque, comme nous l’avons
souligné, Burnet réfléchissait depuis longtemps déjà à l’application d’idées sélectionnistes en
immunologie. Nous laissons aux historiens de l’immunologie le soin de déterminer quelle a été
l’influence exacte de Talmage sur Burnet. Dans un article paru au moment où nous rendons ce
travail, Gustav Nossal, assistant puis successeur de Burnet, remarque que, même si Talmage a
toujours revendiqué la priorité dans la théorie de la sélection clonale, son véritable apport résidait
dans l’idée que l’unité de sélection était la cellule, l’ensemble des autres points fondamentaux
(l’idée qu’à un lymphocyte correspond un seul récepteur, l’explication de la tolérance immunitaire
et de l’auto-immunité, etc.) n’ayant été exprimé que par Burnet lui-même : G. J. V. Nossal, « One
cell – one antibody : prelude and aftermath » (2007). Cet article est paru dans un numéro spécial
de la revue Nature Immunology (octobre 2007), célébrant le cinquantième anniversaire de la
parution de l’article de Burnet.
5
Voir notamment G. L. Ada, « The conception and birth of Burnet’s Clonal Selection Theory »
(1989). Pour un point de vue récent de deux acteurs de premier plan de cette époque, voir F.
Fenner and G. Ada, « Frank Macfarlane Burnet : two personal views » (2007).
6
F. M. Burnet (1959), op. cit., p. 54.
89

porteraient à leur surface des molécules semblables aux anticorps qui sont
synthétisés et qui réagissent avec l’antigène (permettant sa destruction). Ces
cellules seraient ensuite sélectionnées sur la base de la spécificité de leurs
récepteurs à l’égard de déterminants antigéniques. Il n’y a là, dit Burnet, aucun
processus d’ « instruction », mais simplement un processus de sélection
darwinienne, située à un niveau cellulaire1.
Burnet fait paraître son texte, dont il perçoit le caractère peu orthodoxe, dans
une revue scientifique peu connue, The Australian Journal of Science. Il considère
qu’il y a un risque que son hypothèse soit considérée comme scientifiquement
aberrante par ses pairs, et donc qu’il vaut mieux la publier dans un journal plutôt
confidentiel2.
La théorie instructionniste est pourtant bien ancrée dans les esprits, c’est
pourquoi Burnet commence dès 1957 le combat théorique principal de sa vie, qui
est de convaincre ses pairs que seule une théorie sélective de l’immunité peut être
défendue. Cette bataille est encore vive dans les réflexions de Burnet dans les
années 19703. Pendant pratiquement dix ans (approximativement de 1957 à 1967),
Burnet connaît des moments difficiles pour se faire entendre4. Rétrospectivement,
dans un texte écrit pour fêter les dix ans de sa théorie de la sélection clonale,
Burnet se compare même à Galilée :
Comme beaucoup d’entre vous le savent, je me suis trouvé aux Etats-Unis et en Europe la
plupart du temps depuis lors [1958], parlant toujours de la sélection clonale sous une

1
« A strictly Darwinian process at the cellular level » : F. M. Burnet (1959), p. 64. Voir A. M.
Silverstein, « Darwinism and immunology: from Metchnikoff to Burnet » (2003).
2
Burnet le dit clairement dans son autobiographie : si sa proposition s’avérait importante, on le
considérerait comme son inventeur ; si elle était rapidement invalidée, peu de chercheurs en
Angleterre ou aux Etats-Unis seraient au courant (F. M. Burnet, Changing Patterns : An Atypical
Autobiography, 1968, p. 206).
3
F. M. Burnet, Immunological Surveillance (1970) ; numéro spécial de Scientific American dirigé
par Burnet (1979).
4
Ou plus précisément il a l’impression d’être très isolé, même s’il ne l’est pas tant que cela si l’on
observe certaines productions scientifiques de l’époque : voir, par exemple, J. Lederberg « Genes
and Antibodies » (1959). Lederberg ne saurait être considéré comme un artisan de la théorie de la
sélection clonale, car il n’apporte guère d’éléments nouveaux (voir par exemple A. Silverstein,
« The Clonal Selection Theory : what it really is and why modern challenges are misplaced »,
2002, op. cit.); en revanche, son article montre que les idées de Burnet avaient déjà largement
convaincu des scientifiques de premier plan à la fin des années 1950. Il est fort probable, par
conséquent, que Burnet ait quelque peu exagéré sa « solitude dans la vérité » lors de la décennie
1957-1967.
90

forme ou sous une autre. Ce fut un travail plutôt dur, et par moments je me suis senti un
peu comme Galilée affrontant l’Eglise1.

Comme on le voit, la théorie de la sélection clonale des lymphocytes a bel et


bien été le combat théorique principal de la vie scientifique de Burnet, qui
d’ailleurs se termine par une claire victoire pour lui puisque, dès la fin des années
1960, la grande majorité des immunologistes s’étaient ralliés à une telle thèse.
Cependant, il serait erroné de croire que le problème de la théorie de la sélection
clonale exclut celui du soi parce qu’il serait plus fondamental. Les deux questions
sont intrinsèquement liées. La théorie de la sélection clonale se donne pour tâche
d’expliquer la réponse immunitaire à un antigène, mais aussi la tolérance
immunitaire et l’apprentissage du soi, c'est-à-dire le fait qu’initialement (c'est-à-
dire pendant la période fœtale ou immédiatement post-natale) un organisme tolère
n’importe quelle substance (endogène ou exogène), mais qu’ensuite il acquiert
rapidement la compétence de n’accepter que le « soi » et de rejeter le « non-soi ».
Il s’agit là d’un point fondamental, que Burnet affirme dès son ouvrage de 1959 :
à l’idée d’une sélection des cellules immunitaires compétentes suite à la
pénétration d’un antigène dans l’organisme adulte, il faut ajouter une autre idée,
celle d’une sélection qui, pendant la vie embryonnaire, élimine les cellules
immunitaires qui ne reconnaissent pas les constituants du soi2. Autrement dit, au
sein d’une seule et même théorie, celle de la sélection clonale, Burnet associe une
hypothèse relative au développement et une autre relative à l’immunité effectrice.
Concernant le développement, l’idée de Burnet dès 1959 est que les récepteurs
portés par les cellules immunitaires sont générés au hasard, ce qui rend possible
l’apparition de cellules autoréactives, mais qu’ensuite ces dernières sont éliminées
si jamais, toujours pendant cette période de maturation, elles réagissent à un
antigène du « soi ». Burnet écrit ainsi :

1
« As many of you know, I have been in America and Europe most years since then [1958],
always talking clonal selection in one form or another. It was a fairly tough job and at times I felt a
bit like Galileo confronting the Church » (F. M. Burnet, « The impact of ideas on immunology »
1967, p. 3). (Notre traduction).
2
Sont donc ici rapprochés deux usages pourtant distincts du mot « sélection » : la rétention et
l’élimination.
91

La reconnaissance du soi et du non-soi signifie simplement que tous les clones qui
reconnaîtraient (c'est-à-dire, produiraient des anticorps contre) un composant du soi ont
été éliminés pendant la vie embryonnaire. Tous les autres sont conservés1.

Ainsi, Burnet dit lui-même à plusieurs reprises que la théorie de la sélection


clonale est à ses yeux la seule théorie immunologique capable de rendre compte
de la tolérance au soi. Cela est très clair en 1969, dans l’ouvrage de Burnet qui
s’intitule précisément Soi et Non-soi, dans lequel il affirme : « Il y a plus d’une
explication de la tolérance, mais l’existence de ce phénomène fut le stimulus qui
conduisit à l’élaboration de l’approche en terme de sélection clonale de
l’immunité. »2
La théorie de la sélection clonale sert donc à justifier à la fois le mécanisme
sélectif de la réponse immunitaire et la tolérance au soi. Ainsi, elle est le cœur de
la réponse de Burnet au problème de la reconnaissance entre le soi et le non-soi :
Il était immédiatement évident qu’une telle approche [la théorie de la sélection clonale]
fournissait un nouveau mécanisme par lequel la quantité et le type d’anticorps et
d’immunocytes pouvaient être ajustées aux besoins actuels du corps. Elle fournissait aussi
l’interprétation la plus simple possible de la manière dont les propres constituants du
corps sont protégés contre toute attaque immunologique » 3.

2.4. Les évolutions du concept de soi dans la pensée de Burnet : du soi


écologique au soi immunogénétique

On l’a vu, Burnet emprunte la notion de « soi » aux auteurs de The Science of
Life, qui proposent une conception écologique de l’organisme. Malgré l’intérêt de
Burnet pour une telle vision écologique, il rompt peu à peu avec cette dernière,
pour lui préférer une conception génétique du soi. De ce point de vue, il importe
de préciser que Burnet était particulièrement bien informé des avancées
génétiques de son temps et qu’il suivait avec une attention remarquable tous les

1
« Self-not-self recognition means simply that all those clones which would recognize (that is,
produce antibody against) a self component have been eliminated in embryonic life. All the rest
are retained ». (Burnet 1959, p. 59). (Notre traduction).
2
F. M. Burnet, Self and Not-Self (1969), p. 25.
3
« of how the body own constituents are shielded from immunological attack » (F. M. Burnet, Self
and Not-Self, 1969, p. 12).
92

développements scientifiques des années 1950 et 1960 concernant la structure de


l’ADN et son expression dans la synthèse des protéines1. Dans ses écrits, Burnet
cite fréquemment les acteurs clés de ces découvertes (Watson et Crick, plus tard
Monod et Jacob, etc.), à propos desquelles il ne s’interdit pas des commentaires et
dont il anticipe parfois remarquablement les résultats. Burnet compte parmi les
premiers à entrevoir tout ce qu’il y a à attendre du développement du versant
« immunogénétique » de l’immunologie. Dès la fin des années 1950, Burnet pense
fondamentalement que l’identité de l’organisme est définie par son génome. Bien
sûr, l’identité immunitaire joue elle aussi un rôle fondamental pour l’organisme,
dans le rejet des pathogènes, la tolérance au soi et la prévention de l’auto-
immunité ; cependant, elle n’est dans l’immense majorité des cas que le reflet de
l’identité génétique, l’organisme apprenant à reconnaître ses propres constituants,
qui, sauf exception, sont génétiquement définis. Le génome individuel est donc
placé au cœur de l’identité de l’organisme et au cœur du critère
d’immunogénicité.
En effet, bien que Burnet soit parti des expériences sur la tolérance de Medawar,
qui montraient que le « soi » immunitaire ne se réduit pas au « soi »
génétiquement défini, il considère ces processus de tolérance immunitaire comme
des exceptions, dues à de simples manipulations expérimentales, à un principe
général d’immunité qui, lui, est bel et bien génétiquement fondé. On trouve dans
les écrits de Burnet une évolution progressive vers l’idée que l’individualité de
l’organisme se trouve dans ses gènes et qu’un système immunitaire efficace est
celui qui est capable d’apprendre à reconnaître les produits protéiques de cette
individualité génétique. Burnet, dès 1959, conçoit le « soi » immunitaire comme
le reflet de l’individualité génétique de chaque organisme, aux manipulations
expérimentales près2. Le critère d’immunogénicité réside dans la présence ou
l’absence de l’antigène pendant la maturation du système immunitaire : si, durant
cette période, un antigène étranger est présent dans l’organisme, alors il sera toléré

1
A-M. Moulin, Le Dernier langage de la médecine (1991), op. cit. ; Ilana Löwy, « The
immunological construction of the self » (1991).
2
F. M. Burnet, The Clonal Selection Theory of Acquired Immunity (1959), op. cit., p. 33-35.
93

pendant toute la vie de ce dernier. Or, dans pratiquement tous les cas, sont
présents dans l’organisme pendant la période d’immaturité immunitaire seulement
les constituants issus de son matériel génétique, donc on est en droit de considérer
le soi immunitaire comme le reflet antigénique de l’individualité génétique. Ces
antigènes du « soi » ne déclencheront pas de réponse immunitaire. L’ancrage du
soi immunitaire dans les gènes est ce qui permet d’expliquer que des greffes entre
deux vrais jumeaux sont tolérées.
Cela est confirmé dans tous les textes ultérieurs, à commencer par la conférence
prononcée par Burnet lorsque le Prix Nobel lui est remis, le 12 Décembre 1960, et
qui est, de façon significative, le premier texte de Burnet à comporter dans son
titre le terme de « soi »1. En 1962, Burnet relit les résultats du domaine
expérimental de la transplantation dans la première moitié du XXe siècle à l’aune
de cet ancrage génétique : « L’une des affirmations concises de l’immunologie
moderne est que le corps n’acceptera comme sien que ce qui, génétiquement, ne
peut pas être distingué de la partie remplacée »2. Dans l’ouvrage Self and Not-Self
de 1969, Burnet explique clairement l’ancrage génétique et ses possibles
exceptions. Pour lui, les expériences de transplantation montrent ce qu’est le soi et
sur quelle base le soi doit être compris : le cœur du mécanisme est l’identification
d’une différence d’origine génétique :
En premier lieu, nous avons la démonstration du fait que pour qu’un tissu soit rejeté il
doit être possible de le reconnaître comme différent, et que les différences impliquées sont
d’origine génétique3.

Cependant, ajoute Burnet, il peut y avoir tolérance de greffe entre deux


individus qui sont génétiquement différents. Cela est possible dans le cas (et
seulement dans le cas) où des échanges de constituants individuels ont eu lieu

1
F. M. Burnet, « Immunological recognition of self » (1960).
2
« It is one of the concise statements of modern immunology that the body will accept as itself
only what is genetically indistinguishable from the part replaced » (F. M. Burnet, The Integrity of
the Body, 1962, p. 13-14).
3
« In the first place we have the demonstration that for a tissue to be rejected it must be
recognizably different and that the differences involved are genetic in origin » (F. M. Burnet, Self
and Not-Self, 1969, p. 24, italiques de l’auteur). (Notre traduction).
94

pendant le développement des organismes, en l’occurrence avant l’établissement


de l’immunocompétence complète :
L’identité génétique n’est pas, cependant, une condition nécessaire pour l’acceptation
d’une greffe de peau. Le mélange du sang placentaire de deux jumeaux non identiques est
une expérience naturelle qui montre que la tolérance des tissus d’un autre individu est
possible si le corps a fait l’expérience de la présence de cellules étrangères à partir d’une
période précoce de la vie embryonnaire. À partir de cette déduction tout le sujet de la
tolérance immunologique s’est développé, ainsi que, en un sens, l’espoir actuel que la
transplantation d’organes sera un jour possible de manière routinière1.

On voit ici très clairement que la tolérance immunitaire est pour Burnet un objet
d’étude important, mais il n’imagine pas qu’elle puisse se produire après la
période d’ « immaturité », c'est-à-dire la période fœtale ou néo-natale. Pour lui, la
tolérance ne saurait concerner que le développement, au sens étroit de la période
qui conduit l’organisme à l’âge adulte.
Ce mouvement d’un « soi » écologique à un « soi » génétique rend le terme
scientifiquement plus précis. Cependant, il conduit parallèlement à un
« durcissement » du terme, puisque, comme nous venons de le voir, Burnet limite
la possibilité de la tolérance immunitaire à la brève fenêtre d’acquisition de
l’immunité qui correspond à la période fœtale ou néo-natale. Burnet passe d’un
soi ouvert à un soi fermé, c’est-à-dire de la conception d’un organisme comme
l’unité d’une pluralité en interaction avec son environnement et susceptible d’être
influencée par lui à celle d’un organisme comme unité homogène, issue de ses
gènes et dont l’identité est définie à une période précoce de son développement,
puis dont l’intégrité doit être défendue contre toute menace environnementale. On
assiste ainsi à un processus de fermeture ou de figement du « soi », processus qui
a été accompagné, confirmé et amplifié par les immunologistes ultérieurs, comme
nous le montrons plus bas. Néanmoins, avant de nous interroger sur le destin de la

1
« Genetic identity is not, however, a necessary condition for skin graft acceptance. The
intermingling of placental blood of two dissimilar twins is a natural experiment which shows that
tolerance of another individual’s tissues is possible if the body has experienced the presence of
foreign cells from a period early in embryonic life. From this deduction the whole topic of
immunological tolerance has developed and in a sense the present hope that organ transplantation
will one day be regularly possible » (ibid.) (Notre traduction).
95

théorie du soi et du non-soi, nous allons montrer en quoi cette définition précise
du soi à partir de l’ancrage génétique permet à Burnet de proposer le premier
véritable critère d’immunogénicité, c'est-à-dire la première véritable théorie
immunologique explicative, et quelles sont les données expérimentales qui
viennent fonder ce critère.

2.5. La discrimination soi/non-soi comme critère d’immunogénicité

2.5.1. La première élaboration d’un critère d’immunogénicité

L’ambition de Burnet est forte. Il cherche à déterminer un critère


d’immunogénicité, c'est-à-dire une réponse à la question de savoir à quelles
conditions a lieu une réponse immunitaire effectrice. Autrement dit, son objectif
n’est pas purement descriptif, il est de dégager une théorie explicative de
l’immunité : il s’agit d’être en mesure de prévoir et d’expliquer quelle entité va
déclencher une réponse immunitaire si elle est introduite dans un organisme, et
pourquoi1. Burnet propose donc la première théorie scientifique relative au critère
d’immunogénicité. La réponse de Burnet est que le système immunitaire d’un
organisme est capable de distinguer entre le soi et le non-soi. Les deux
affirmations centrales de la théorie sont donc les suivantes :
(1) L’organisme déclenche une réponse immunitaire contre toute entité
étrangère (« non-soi »)
(2) L’organisme ne déclenche pas de réponse immunitaire contre toute
entité qui lui est propre (« soi »)
Cette théorie immunologique, véritablement explicative et prédictive, permet de
rendre compte à la fois d’un phénomène perçu alors comme évidemment
immunitaire, à savoir la défense contre les pathogènes, et d’un phénomène qui
jusqu’ici n’était pas vu comme tel, à savoir le rejet de greffes : la clé du

1
C’est le cas dès 1949. Burnet et Fenner posent bien la question du critère d’immunogénicité
quand ils écrivent : « We may first consider the nature of the effective stimulus needed to set the
immunological processes in action » (p. 84-85). Dans le même sens, il est important de noter que
le paragraphe s’intitule : « Biological requirements for effective immunological response ».
96

déclenchement d’une réponse immunitaire de rejet serait, dans tous les cas,
l’étranger, c'est-à-dire tout ce qui diffère de l’individualité de l’organisme.

2.5.2 Quels sont les fondements expérimentaux de la théorie du soi et du non-


soi de Burnet ?

La question qui se pose ici n’est pas de savoir quels sont les fondements
expérimentaux de la théorie du soi et du non-soi à l’heure actuelle, mais bien ceux
sur lesquels Burnet a pu s’appuyer pour affirmer sa théorie à partir de 1949, et la
maintenir voire la renforcer jusqu’à la fin de sa période scientifique active, au
début des années 1970.
Les principaux fondements expérimentaux de la théorie de Burnet concernent
les greffes. Dans l’immense majorité des cas, chez les vertébrés et en particulier
chez l’être humain, une greffe entre deux individus allogéniques est rejetée. Or,
tandis que l’on peut probablement interpréter la réponse immunitaire aux
pathogènes de diverses manières, le rejet immunitaire d’organes ou de tissus
étrangers qui pourraient pourtant être utiles semble avoir pour seule explication
une capacité de l’organisme à reconnaître son individualité et à combattre tout ce
qui en diffère. L’autre versant de l’ancrage expérimental de la thèse de Burnet
dans les greffes concerne, sans que cela soit paradoxal, la tolérance, c'est-à-dire
l’acceptation, par un organisme, d’organes ou de tissus étrangers. Burnet
accompagne les découvertes d’Owen et de Medawar, et parfois les prédit
remarquablement, notamment dans le cas de l’expérience effectuée en 1953 par
Medawar et son équipe sur l’acquisition de la tolérance immunitaire à des tissus
étrangers. À chaque fois, il s’agit, aux yeux de Burnet, d’exceptions à la règle du
soi et du non-soi, exceptions qui sont presque toujours artificielles, c'est-à-dire
dues à une manipulation expérimentale. Mais ce qui est important à ses yeux,
c’est qu’elles nous aident à comprendre le processus de la discrimination du soi et
du non-soi.
En outre, dès la fin des années 1950, Burnet avance l’idée que les cellules
immunitaires jouent un rôle essentiel dans l’immunité, autrement dit que les
97

anticorps ne sont pas le tout de l’immunité. Il postule qu’au moins certaines


cellules immunitaires subissent leur maturation dans le thymus. Au début des
années 1960, plusieurs expériences, notamment celle de Miller sur la
thymectomie, effectuée en 19611, confirment là encore la théorie de Burnet2.
Ainsi, Burnet fonde expérimentalement son hypothèse dans deux domaines qui,
de son temps, et en partie grâce à lui, convergent : celui de la résistance aux
pathogènes et celui du rejet de greffe. Burnet contribue à ce que le deuxième
domaine soit considéré comme relevant proprement de l’immunologie, et il
propose sa théorie du soi et du non-soi comme une explication structurante de
l’ensemble des données expérimentales disponibles. Toutes les expériences qui
précèdent l’élaboration théorique de Burnet et toutes celles qui lui succèdent
semblent aller dans le même sens, à savoir la nécessité de postuler une capacité,
pour tout organisme, de distinguer entre lui-même et ce qui n’est pas lui, toute
réponse immunitaire étant fondée sur cette discrimination.
Le principe selon lequel l’immunogène est l’étranger préexistant à l’apport
propre de Burnet, on constate que, dès lors que la seule proposition qui était
véritablement controversée, à savoir la théorie de la sélection clonale de Burnet,
devient acceptée, un double figement se produit : la théorie de la sélection clonale
et le principe de la discrimination soi/non-soi « ne sont plus une théorie mais un
fait »3. Burnet lui-même affirme en 1967 que son impression est que
l’immunologie depuis dix ans a suivi le chemin qu’il avait tracé, avant, par
modestie, de se reprendre, en prétextant que l’immunologie aurait été
pratiquement la même sans sa propre influence :
Pour moi, il a été en apparence gratifiant de voir la manière dont la pensée
immunologique a évolué comme si elle suivait le chemin que j’avais tracé, mais je n’y ai
jamais complètement cru. Je soupçonne que si nous étions honnêtes, nous devrions

1
J.F.A.P. Miller, « Effect of neonatal thymectomy on the immunological responsiveness of the
mouse » (1962b). Voir aussi J.F.A.P. Miller, « Immunological function of the thymus » (1961) et
« Immunological significance of the thymus of the adult mouse » (1962a). Enfin, pour une
narration, par Miller lui-même, de ces découvertes, voir J.F.A.P. Miller, « The discovery of
thymus function and of thymus-derived lymphocytes » (2002).
2
Comme Burnet le souligne lui-même avec une certaine satisfaction : F. M. Burnet, « The impact
of ideas on immunology » (1967), p. 3.
3
J. Klein, Immunology (1990), p. 335.
98

admettre que si n’importe lequel d’entre nous n’avait jamais existé, notre science n’aurait
pas été exactement la même, mais il serait horriblement difficile de voir la différence1.

Quant à Niels Jerne, lors du même colloque de 1967, il propose un texte


significativement intitulé « Waiting for the end », dont l’idée d’ensemble est que
l’immunologie a trouvé sa stabilité théorique autour de la théorie de la sélection
clonale de Burnet et qu’il n’y a maintenant plus qu’à attendre que les jeunes
immunologistes découvrent les détails moléculaires restants :
Sir Macfarlane Burnet doit avoir été heureux non seulement d’assister, lors de ce
colloque, à la confirmation de sa Théorie de la Sélection Clonale de l’Immunité Acquise,
mais aussi de voir comment ses idées stimulantes ont conduit à une formidable
prolifération d’immunologistes, et de savoir que le destin de l’immunologie se trouve
entre des mains aussi compétentes.
Cependant que cette génération plus jeune de professionnels est en train d’atteindre
rapidement la solution au problème de l’anticorps, nous les anciens amateurs ferions peut-
être mieux de nous asseoir, à attendre la Fin 2.

À ce moment-là, la discrimination soi/non-soi apparaît comme une évidence


expérimentale, au sujet de laquelle il n’y a plus lieu de s’interroger3.

2.5.3. A quels organismes la théorie du soi et du non-soi s’applique-t-elle ?

En 1940, Burnet affirme, comme on l’a vu, que la distinction entre le soi et le
non-soi doit exister dès le niveau de l’amibe, car toute forme de digestion
reposerait sur un tel mécanisme. Un problème surgit cependant : y a-t-il

1
« To me, it has been superficially gratifying to watch the way that immunological thought moved
as if it were following the path I had laid down, but I never quite believed it. I suspect that if we
were honest we would have to admit that if any one of us had never been, our science would not
have been quite the same but it would be awfully hard to see the difference » (F. M. Burnet, « The
Impact of Ideas on Immunology », 1967, p. 4). (Notre traduction).
2
« Sir Macfarlane Burnet must have been pleased not only to witness at this symposium the
vindication of his Clonal Selection Theory of Acquired Immunity, but also to see how his
stimulating ideas have led to a great proliferation of immunologists, and to know that the fate of
immunology is deposited in so many capable hands. As this younger generation of professionals is
pressing rapidly toward the definitive solution of the antibody problem, we older amateurs had
perhaps better sit back, waiting for the End » (N. Jerne, « Waiting for the End » 1967, p. 601).
(Notre traduction). Voir A-M. Moulin, « Immunology Old and New : the Beginning and the End »
(1989b) et A. Silverstein, « The end of immunology ? » (2001b).
3
Quelques années plus tard, cependant, Jerne serait à la tête d’un renouveau important, à travers la
notion de « système » immunitaire, sur laquelle nous revenons plus loin.
99

réellement apprentissage du soi chez tous les organismes, y compris les plus
simples ? Peut-on parler d’une maturation immunitaire chez ces organismes ?
Burnet n’ignorait pas que chez les plantes et chez certains animaux, les greffes
« prennent » beaucoup plus facilement que chez les vertébrés. Pour prendre un
exemple auquel Burnet lui-même s’est intéressé, une colonie de Botryllus
schlosseri peut fusionner avec une colonie qui ne lui est pas, d’un point de vue
génétique, strictement identique1. Comment Burnet considère-t-il ce problème ?
Affirme-t-il que tout organisme quel qu’il soit est susceptible d’une discrimination
entre le soi et le non-soi ? Que tout organisme est doté d’une immunité ?
Ces questions sont d’autant plus importantes que, pour Burnet, la problématique
évolutionnaire est centrale. En cela, sa démarche intellectuelle tranche avec celle
de pratiquement tous les immunologistes de son temps, et d’ailleurs aussi
d’aujourd'hui, peu enclins à lier leurs travaux aux enjeux évolutifs. De fait, Burnet
a le souci permanent de ne pas laisser l’immunologie dans un cadre strictement
physiologique et de la situer dans un contexte biologique évolutif, ce que devrait
faire, selon lui, toute science du vivant. Il est très constant dans son affirmation
selon laquelle l’immunologie ne prend son véritable sens que dans l’évolution et
par rapport à l’évolution ; par exemple, il écrit en 1962 : « Tout au long de ce
livre, l’accent sera mis sur l’intégration de l’immunologie dans le modèle de la
biologie générale vue d’un point de vue évolutionnaire »2. Or, c’est également un
enjeu fondamental, pour nous, de délimiter le domaine du vivant auquel une
théorie immunologique donnée prétend s’appliquer. Plus loin, nous critiquons la
théorie du soi précisément sur cet aspect, puis la question du domaine
d’application se pose de nouveau lorsque nous proposons, dans la deuxième
partie, la théorie de la continuité.
En réalité, cependant, Burnet oscille sur ces questions sans jamais véritablement
les trancher. Son souhait est manifestement de penser l’immunité de tous les

1
F. M. Burnet, « ‘Self-recognition’ in colonial marine forms and flowering plants in relation to the
evolution of immunity » (1971).
2
« All through this book the emphasis will be on the integration of immunology into the pattern of
general biology as viewed from the evolutionary standpoint » (F.M. Burnet, The Integrity of the
Body, 1962, p. 2).
100

organismes, des unicellulaires aux mammifères. Néanmoins, Burnet s’est à ce


point concentré, dans sa vie scientifique, sur la production des anticorps, pour
laquelle il propose sa théorie maîtresse, à savoir la théorie de la sélection clonale,
qu’il reconnaît bien souvent proposer une théorie de l’immunité qui n’est valable
que pour les vertébrés, voire pour les mammifères1. En fait, le passage du soi
écologique à l’interprétation du soi et du non-soi par la théorie de la sélection
clonale marque aussi le passage d’une théorie biologique générale, valable pour
tous les organismes, à une théorie centrée sur les organismes qui disposent
d’anticorps, à savoir les vertébrés supérieurs. De ce point de vue, la conférence
Nobel de 1960 est, de nouveau, un texte très utile : parallèlement au tournant
génétique concernant la définition du soi, elle opère un tournant phylogénétique
concernant la capacité de discrimination entre le soi et le non-soi, en affirmant
clairement que l’objet scientifique d’investigation de l’immunologie est les
vertébrés2. Et pourtant, la fin de ce texte est consacrée aux origines
évolutionnaires de cette capacité immunitaire. Comment expliquer cela ?
La première explication est que, toute sa vie, Burnet est resté fondamentalement
un médecin, et que, en conséquence, l’immunité était pour lui prioritairement,
sinon exclusivement, une science prenant l’être humain pour objet, quitte bien sûr
à utiliser parfois des animaux pouvant nous éclairer sur l’immunité humaine.
Cette vision « médicale » de l’immunologie est encore très largement partagée
aujourd'hui. Burnet se concentre sur les phénomènes d’immunité dite
« adaptative », c'est-à-dire liés à la possession d’une « mémoire » immunitaire, et
pose qu’on ne peut véritablement parler d’immunité que lorsqu’il existe une telle
immunité adaptative, donc seulement chez les vertébrés à mâchoires.
La deuxième explication est que, même s’il place le soi au cœur de l’immunité,
Burnet dissocie la capacité de discriminer entre le soi et le non-soi d’une part, et la
capacité de déclencher une réponse immunitaire d’autre part. Dès 1960, Burnet

1
Un des exemples les plus clairs de cette restriction du champ de l’immunité est le livre Self and
Not-Self de 1969. Dans le chapitre pourtant intitulé « Le caractère général des phénomènes
immunitaires », Burnet prend immédiatement pour objet : « Les fonctions de la réponse
immunitaire chez les vertébrés » (p. 21).
2
F. M. Burnet, « Immunological recognition of self » (1960), p. 689.
101

affirme que, d’un point de vue évolutionnaire, la protection contre des pathogènes
n’a pas pu être à l’origine d’un mécanisme de reconnaissance de soi, alors que
l’inverse est probable. Ainsi, selon Burnet, un mécanisme de distinction entre le
« soi » et « l’autre » existe chez tous les êtres vivants et a dû apparaître très tôt
dans l’évolution. En 1971, Burnet illustre cette idée par les phénomènes
d’inhibition de l’auto-fécondation que l’on observe parfois chez les plantes : il
suggère que de tels phénomènes montrent que la reconnaissance soi/non-soi est
ubiquitaire dans le monde vivant, contrairement aux défenses immunitaires qui,
elles, n’existent véritablement que chez les vertébrés à mâchoires.
Nous montrerons dans la suite de notre travail que cette position de Burnet ne
résiste pas à l’examen aujourd'hui, l’immunité se retrouvant à travers tout le
vivant et remontant à des temps évolutionnaires très anciens. Cependant, Burnet,
après une brève période d’incertitude, propose une position qui est cohérente :
ayant défini l’immunité à partir de la possession d’anticorps, il la limite à un tout
petit nombre d’êtres vivants (à savoir les vertébrés supérieurs) ; en revanche, en
bon évolutionniste, il cherche à déterminer quelle capacité utile pour la survie a pu
être sélectionnée en amont et donner naissance à la reconnaissance immunitaire, et
il affirme qu’il s’agit de la discrimination soi/non-soi.

2.5.4. Doit-on parler de « modèle », d’ « hypothèse » ou de « théorie » du soi ?

Cette question ne se pose pas véritablement pour les immunologistes, qui, la


plupart du temps, utilisent indifféremment les trois termes, avec une préférence
pour celui de « modèle » du soi et du non-soi. Elle est en revanche importante du
point de vue de la philosophie des sciences. Les réflexions sur le triptyque
hypothèse-modèle-théorie sont extrêmement nombreuses en philosophie générale
des sciences, en particulier dans le sillage de l’empirisme logique, et surtout dans
le domaine de la philosophie de la physique. En philosophie de la biologie, la
question se pose bien entendu, mais les termes sont souvent considérés comme
définis de manière très approximative. Beaucoup de philosophes se sont
interrogés sur la question de savoir s’il y avait des théories et/ou des lois en
102

biologie, mais peu ont défini ces termes avec précision. L’immunologie est de ce
point de vue dans une situation qui pourrait sembler privilégiée, mais qui ne l’est
pas en réalité : on parle souvent, à son propos, de « théories » (théorie de la
sélection clonale) et de « modèles » (modèle du soi et du non-soi)1 ; cependant,
ces termes sont utilisés de façon imprécise, puisqu’on parle indifféremment, par
exemple, de « modèle », de « théorie » ou d’ « hypothèse » du soi et du non-soi.
Nous montrerons au Chapitre 5 qu’il est légitime de parler de théorie du soi et
du non-soi. Si nous devons ainsi repousser notre argumentation pour établir cette
thèse, c’est parce que nous allons devoir passer par l’analyse des diverses
propositions en présence (celle du soi et du non-soi, celle de la continuité que
nous avançons, celle du « réseau » initiée par Niels Jerne, etc.) afin d’établir des
critères précis de ce qui peut compter comme une théorie en biologie en général,
et en biologie moléculaire en particulier.

2.6. Bilan sur la théorie du soi et du non-soi de Burnet

Nous retiendrons de l’analyse détaillée de la théorie du soi et du non-soi de


Burnet à laquelle nous avons procédé les trois points suivants :
1) Burnet n’est pas le premier à décrire le phénomène de l’acceptation de
l’endogène et du rejet de l’exogène. En revanche, son apport véritable est la
formulation du problème de l’acquisition de la compétence à discriminer le soi du
non-soi et d’une théorie destinée à répondre à ce problème.
2) En proposant sa théorie du soi et du non-soi, Burnet propose le premier
véritable critère d’immunogénicité, c'est-à-dire la première véritable tentative de
réponse à la question de savoir quand et pourquoi une réponse immunitaire de
rejet est déclenchée.
3) Burnet passe d’une vision ouverte et imprécise du « soi » (soi
écologique) à une vision fermée et précise (soi défini génétiquement, sauf

1
Voir par exemple L. Darden, Reasoning in Biological Discoveries (2006), p. 195-196 ; K.
Schaffner, « Theory changes in immunology » (1992).
103

exceptions susceptibles d’apparaître seulement pendant la période d’immaturité de


l’organisme).

3. L’immunologie contemporaine et la théorie du soi et du non-


soi : entre hégémonie et doute

3.1. Une théorie dominante des années 1960 à nos jours

3.1.1. De la fin des années 1960 à nos jours : une série de « confirmations
expérimentales » de la théorie du soi et du non-soi ?

On l’a vu, pendant la période d’activité scientifique de Burnet, c'est-à-dire


jusqu’à la fin des années 1960, plusieurs expériences viennent confirmer ses
hypothèses et ses intuitions. Il est plus remarquable encore que, de la fin des
années 1960 à la fin des années 1980, plusieurs découvertes expérimentales
semblent tout autant aller dans le sens de Burnet. C’est le cas particulièrement de
la découverte du complexe majeur d’histocompatibilité chez l’homme et de
l’explicitation des mécanismes de génération de diversité chez les anticorps.

a) Histocompatibilité : l’importance de la diversité et du polymorphisme


La découverte du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) est une étape
très importante dans la consolidation de la théorie du soi. Le CMH est d’abord
mis en évidence chez la souris, par George D. Snell, en 1948, où il est appelé « H-
2 »1. Liant génétique et immunologie, on commence à parler d’ « antigènes
d’histocompatibilité ». Il est ensuite mis en évidence chez l’être humain par Jean
Dausset, ce qui lui vaut le Prix Nobel en 1980, avec Baruj Benacerraf et George
D. Snell. Bien sûr, cette découverte se fait par étapes2 : on passe du système
« Mac » (Dausset, en 1958), au système « 4 » (Van Rood, en 1962), puis au

1
G. D. Snell, « Methods for the study of histocompatibility genes » (1948).
2
Sur cette passionnante histoire, que nous ne pouvons pas détailler ici, voir AM. Moulin, Le
dernier langage de la médecine (1991), op. cit., p. 208-224.
104

système « Human one »1 ; le nom de « HLA » pour « Human Leucocyte


Antigens » est proposé en 1967, lors d’un séminaire international à Turin2. Grâce
aux molécules du CMH, les cellules de l’organisme présentent continûment à leur
surface des fragments peptidiques des protéines qu’elles synthétisent. Par
exemple, une cellule infectée par un virus présentera des peptides anormaux à sa
surface qui, après avoir réagi spécifiquement avec des lymphocytes T, induiront
une réponse immunitaire. Le CMH est donc rapidement interprété comme la
« carte d’identité » de l’organisme, et les lymphocytes T comme son système de
surveillance. Les cellules immunitaires auraient pour tâche de constamment
vérifier que les cellules de l’organisme expriment bien des « peptides du soi » à
leur surface, et de les détruire si tel n’est pas le cas. Le CMH joue bien sûr un rôle
décisif dans le rejet de greffe, c’est même en raison de ce rôle qu’il a été mis en
évidence : la question de « l’histocompatibilité »3 est celle de la possibilité de
trouver des tissus appartenant à un individu mais acceptables par un autre
individu4. Or, les travaux sur le CMH montrent la difficulté de la compatibilité :
mis à part chez des vrais jumeaux, il est extrêmement rare de trouver deux
individus « compatibles » pour une transplantation5. La découverte du CMH
montre donc le polymorphisme des êtres vivants, leur unicité génétique et
phénotypique, et vient ainsi renforcer la théorie du soi et du non-soi. C’est pour
décrire le fonctionnement du CMH que Jean Dausset écrit en 1990 que
l’immunologie est « la science de la défense contre le non-soi dans le respect de
soi »6.

1
J. Dausset et al. « Tissue alloantigens and transplantation » (1965).
2
Nomenclature HLA, cf. Bull. WHO, 1968, 39, 483-486.
3
Voir en particulier F. T. Rapaport and J. Dausset, « Ranks of donor-recipient histocompatibility
for human transplantation » (1970) et J. Dausset, « The Major Histocompatibility Complex in
Man » (1981).
4
Le médecin français J. Hamburger, qui pratique en 1959 la première greffe allogénique de rein,
joue un rôle très important dans les travaux sur la transplantation. Il suit de très près les travaux de
son ami Jean Dausset, et d’autres, sur le système d’histocompatibilité. Voir J. Hamburger,
L’Homme et les hommes (1976).
5
Bien entendu, il existe des degrés de compatibilité, et certains greffes sont pratiquées de manière
courante aujourd’hui, ce qui montre que des transplantations sont tout à fait possibles. Cependant,
d’une part elles impliquent presque toujours l’administration de médicaments
immunosuppresseurs, et d’autre part elles finissent bien souvent par être rejetées.
6
J. Dausset, « La définition immunologique du soi » (1990).
105

b) L’importance des lymphocytes T et la démonstration de leur élimination


clonale
En relation étroite avec les travaux sur le CMH, l’un des plus grands
bouleversements de l’immunologie des années 70-80, auquel ont participé
Zinkernagel, Dausset, et d’autres, est l’affirmation du rôle central des
lymphocytes T dans l’immunité, idée qui s’est maintenue jusqu’à aujourd'hui. Il
s’agit donc d’une idée assez récente ; avant cela, les immunologistes se
préoccupaient d’abord et avant tout des anticorps. Or, les premiers travaux sur les
greffes, puis les travaux sur le CMH (qui sont très liés à la question des greffes)
mettent en évidence l’aspect cellulaire de l’immunité, non plus au sens des
phagocytes (comme c’était le cas lorsque, après Metchnikoff, on parlait
d’immunité « cellulaire »), mais au sens des lymphocytes T1.
Dans les années 1970 et 1980, grâce à une série d’expériences2, la question de
savoir comment la « tolérance au soi » est possible reçoit une réponse claire, qui
va manifestement dans le sens de ce qu’avait proposé Burnet, par la
démonstration de l’élimination des lymphocytes T qui portent à leur surface des
antigènes du « soi ».

c) La génération de la diversité des anticorps


L’autre découverte majeure qui vient conforter la théorie du soi est la réponse
qu’apporte Susumu Tonegawa en 1976 à la question de la génération de la
diversité des anticorps3, ce qui lui vaut le Prix Nobel en 1987. Comme nous

1
Cette rupture due à la découverte du rôle des lymphocytes T apparaît très clairement chez Burnet,
dans son livre Immunological Surveillance (1970) : il insiste beaucoup sur le fait qu’il y a
probablement deux sous-systèmes dans le système immunitaire, c'est-à-dire qu’il y a une immunité
cellulaire, à côté de l’immunité due aux anticorps.
2
R. M. Zinkernagel and P. C. Doherty, « H-2 Compatibility requirements for T cell-mediated lysis
of target cells infected with lymphocytic choriomeningitis virus » (1975) ; R. M. Zinkernagel et
al., « On the thymus in the differenciation of ‘H-2 self-recognition’ by T cells: evidence for dual
recognition? » (1978) ; R. M. Zinkernagel and P. C. Doherty [1979], « MHC-restricted cytotoxic T
cells » (1979) ; J.W. Kappler, N. Roehm and P. T. Marrack, « T cell tolerance by clonal
elimination in the thymus » (1987).
3
Tonegawa démontre la génération somatique des anticorps dès 1974 : S. Tonegawa, « Evidence
for somatic generation of antibody diversity ». En 1976, il montre avec Hozuni que la diversité des
106

l’avons vu, le problème avait été posé à la théorie sélective d’Ehrlich : comment
les anticorps, en nombre nécessairement limité, pourraient-ils reconnaître une
infinité d’antigènes ? Faisant écho à cette difficulté, un doute était apparu comme
de plus en plus menaçant pour l’immunologie des années 1970 : comment est-il
possible de supposer que les cellules immunitaires de l’organisme portent des
récepteurs capables de reconnaître n’importe quel antigène, le nombre d’antigènes
possibles dans la nature étant pratiquement infini, tandis que le nombre de gènes
d’un organisme est nécessairement fini ? Il apparaissait peu à peu que les gènes
d’un organisme n’étaient pas assez nombreux pour coder pour une telle diversité
de récepteurs immunitaires. Plusieurs biologistes avaient constaté que les
anticorps avaient des séquences différentes, et donc correspondaient sans doute à
des gènes différents, mais le mécanisme de cette génération de nouveaux gènes
n’était pas clairement identifié1. En mettant en évidence les mécanismes de
génération de diversité, Tonegawa rend crédible l’idée d’une génération aléatoire
des récepteurs immunitaires, en montrant qu’un nombre peu important de gènes
suffit pour expliquer la synthèse d’un répertoire immunitaire immense. Le
mécanisme principal démontré par Tonegawa est celui de la
recombinaison somatique : la région variable de tout anticorps est en fait codée
par plusieurs fragments de gènes (et non par un seul), qui sont ensuite rassemblés
par recombinaison somatique. Si on tient compte de tous les mécanismes de
diversité au niveau des anticorps, on parvient, chez l’être humain à un nombre
théorique de 5  1013 (en réalité, on ne trouve pas une telle diversité dans chaque
organisme humain, mais tout de même une diversité considérable).
Vues comme des validations des conceptions de Burnet, ces découvertes
contribuent fortement à l’adoption par tous les immunologistes de la théorie du soi
et du non-soi, qui dès lors n’est pratiquement plus du tout remise en question.

anticorps repose sur des mécanismes de recombinaison de fragments de gènes : N. Hozumi and S.
Tonegawa, Evidence for somatic rearrangement of immunoglobulin genes coding for variable and
constant regions (1976). Il présente l’aboutissement de ces travaux en 1983 : S. Tonegawa,
« Somatic generation of antibody diversity » (1983).
1
Voir J. Monod, Le hasard et la nécessité (1970), Chapitre VII « Evolution », p. 140-141 :
« Origine des anticorps ». Merci à Michel Morange d’avoir attiré mon attention sur ce point.
107

3.1.2. Les nombreux prolongements conceptuels de la théorie du soi et du


non-soi de la fin des années 1960 à nos jours

En 1986, Philippe Kourilsky et Jean-Michel Claverie proposent le modèle du


« soi peptidique », qui constitue un prolongement de la vision de Burnet, tout en
proposant une évolution importante de la définition du soi1. Le « soi »
immunitaire doit, selon eux, être défini par rapport aux lymphocytes T, qui sont
les principales cellules surveillant l’organisme et qui jouent le rôle de chefs
d’orchestre de toute réponse immunitaire adaptative. Puisque les lymphocytes T
reconnaissent le soi seulement sous la forme de peptides associés à des molécules
du CMH, le soi immunitaire ne doit pas, selon eux, être défini de façon génétique,
mais de façon « peptidique » : le soi est l’ensemble des peptides présents dans le
thymus au moment de la maturation immunitaire et qui, en conséquence, ne seront
pas la cible d’une réponse immunitaire de la part de l’organisme.
De nombreuses autres conceptualisations montrent la vigueur du vocabulaire du
soi et du principe de discrimination entre le soi et le non-soi, par exemple la
théorie du « soi manquant » de Klas Käre, appliquée aux cellules « tueuses
naturelles »2, ou l’idée, avancée par Janeway, que le système immunitaire réagirait
au « non-soi infectieux », alors qu’il tolérerait le « soi non-infectieux »3. Ces
différents termes et hypothèses tentent de préciser comment comprendre la théorie
de Burnet, mais en se situant explicitement dans son sillage.
Ainsi, dans les années 1960-1990, les concepts immunologiques de soi et de
non-soi se solidifient, au double sens où ils deviennent acceptés par toute la
communauté et où ils ne sont plus interrogés, mais acceptés comme l’explication

1
P. Kourilsky et J-M. Claverie, « The peptidic self model: a hypothesis on the molecular nature of
the immunological self » (1986).
2
L’idée de Käre est que les cellules NK ne reconnaissent pas la présence du non-soi (comme le
font les lymphocytes T), mais reconnaissent l’absence de soi, et donc attaquent toute cellule ne
présentant pas à sa surface les « antigènes du soi ». Voir K. Käre, « Role of target
histocompatibility antigens in regulation of natural killer activity : a reevaluation and a
hypothesis » (1985) ; « How to recognize a foreign submarine » (1997) ; « A Perfect Mismatch »
(2002).
3
C. A. Janeway, « The immune system evolved to discriminate infectious nonself from
noninfectious self » (1992). Voir également C. A. Janeway, « Approaching the Asymptote ?
Evolution and Revolution in Immunology » (1989).
108

adéquate de l’immunogénicité. Néanmoins, plusieurs attaques répétées à


l’encontre de la théorie du soi ont fait naître des incertitudes à l’égard de
l’exactitude terminologique et expérimentale de cette hypothèse.

3.1.3. Une théorie toujours dominante dans l’immunologie contemporaine

La théorie du soi et du non-soi reste tout à fait dominante à l’heure actuelle : mis
à part un tout petit nombre d’exceptions (sur lesquelles nous reviendrons), les
articles immunologiques contemporains en admettent tous la pertinence. C’est ce
qu’indiquent clairement de nombreux articles expérimentaux et revues1, mais
c’est, plus encore, ce que l’on constate dès lors que des immunologistes prennent
le temps de présenter leur conception de l’immunité2. Dans un numéro récent de
Seminars in Immunology consacré au soi3, qui pourtant comprend de très
intéressantes remises en question de la théorie du soi, les éditeurs écrivent :
Etant donné que tout le monde est d’accord avec la proposition selon laquelle un
mécanisme de défense biodestructif doit faire une certaine discrimination soi/non-soi,
nous espérons qu’il y aurait peu de désaccord sur l’idée que cela nécessite un élément de
spécificité qui reconnaît les morceaux de l’univers biologique avec une précision
suffisante pour distinguer les parties qui appartiennent au soi de celles qui appartiennent
au non-soi4.

1
Voir, parmi de très nombreux autres exemples, J-G. Guillet et al. « Immunological self-nonself
discrimination » (1987) ; M. S. Anderson et al., « « Projection of an immunological self shadow
within the thymus by the aire protein » (2002) ; T. B. H. Geijtenbeek, « Self- and Nonself-
recognition by C-type lectins on dendritic cells » (2004) ; N. J. Burroughs, « Discriminating self
from nonself with short peptides from large proteomes » (2004) ; W. M. Yokoyama and S. Kim,
« How do natural killer cells find self to achieve tolerance? » (2006) ; D. C. Wraith, « Avidity and
the art of self non-self discrimination » (2006).
2
Voir notamment R. Medzhitov and C. A. Janeway, « Decoding the Patterns of Self and Nonself
by the Innate Immune System » (2002) ; voir également J. Bernard, M. Bessis et C. Debru (dir.)
Soi et non-soi (1990).
3
R. E. Langman and M. Cohn (ed.) Seminars in Immunology (2000).
4
« Given that everyone agrees with the proposition that a biodestructive defense mechanism must
make some kind of self-nonself discrimination, there will hopefully be little disagreement that this
requires a specificity element that recognizes chunks of the biological universe with sufficient
precision to distinguish those parts that belong to self from those that belong to nonself. » (R. E.
Langman and M. Cohn, « Editorial Introduction », Seminars in Immunology, 2000).
109

Ce propos très assuré, heureusement critiqué au sein du même volume1, est


habituel parmi les immunologistes contemporains2.

3.2. Doutes et indétermination théorique

3.2.1. Premiers doutes concernant le soi et le non-soi

Les premiers doutes ou du moins les premières modifications concernant la


théorie du soi et du non-soi viennent de Burnet lui-même3, mais malheureusement
ces évolutions seront peu prises en comptes par ses contemporains, qui en restent,
dans leur immense majorité, à l’affirmation de la stricte discrimination entre le soi
et le non-soi. Par exemple, vers la fin de sa vie, Burnet s’efforce de comprendre la
réponse immunitaire comme un contrôle sur des modifications endogènes
anormales : mutations dues à l’âge, cancer, etc.4 Il dessine donc un nouveau rôle
pour l’auto-immunité : les cellules immunitaires pourraient, dans certaines
circonstances du moins, réagir à des antigènes issus du « soi » génétique.
Cette réévaluation de la place de l’auto-immunité se poursuit avec les positions
dites « systémiques », c'est-à-dire insistant sur l’idée d’un « système »
immunitaire, qui se réfèrent toutes ou presque à l’article fondateur de Jerne paru
en 19745. Selon ces positions, l’autoréactivité est un processus normal des
organismes, puisque le système immunitaire doit réagir avec les constituants
endogènes de l’organisme pour pouvoir surveiller que rien d’anormal ne se
produit. L’autoréactivité, qui ne devient auto-immunité au sens strict que dans le
cas d’une maladie auto-immune (destruction du « soi »), ne devrait alors plus être

1
I. R. Cohen, « Discrimination and dialogue in the immune system » (2000), mais aussi Z.
Grossman and W. E. Paul, « Self-tolerance: context dependent tuning of T cell antigen
recognition » (2000). Voir également le point de vue critique de Zvi Grossman et William Paul
dans « Autoreactivity, dynamic tuning and selectivity » (2001).
2
Voir par exemple M. Cohn, « The self-nonself discrimination in the context of function »
(1998) ; M. Cohn, « A Reply to Tauber » (1998b) ; R. E. Langman, The Immune system.
Evolutionary principles guide our understanding of this complex biological defense system
(1989).
3
F. M. Burnet, Immunological Surveillance (1970).
4
Voir F. M. Burnet, Immunological Surveillance (1970) ; Immunology, Aging and Cancer :
medical aspects of mutation and selection (1976a) ; Endurance of Life : the implications of
genetics for human life (1978).
5
N. Jerne, « Towards a network theory of the immune system » (1974).
110

considérée comme impossible1. Dans les années 1990, prolongeant en partie les
idées de Jerne, l’immunologiste américaine Polly Matzinger propose son
« modèle du danger », dont le principe est que le système immunitaire réagit non
pas au « non soi », mais à n’importe quel « danger », endogène ou exogène, dans
l’organisme.

3.2.2. Le « soi » maintenu mais mis à l’arrière-plan au profit de descriptions


moléculaires

Face à l’expression de tels doutes ou de telles hypothèses concurrentes, les


immunologistes contemporains restent dans la plupart des cas attachés à la théorie
du soi et du non-soi, mais lui donnent une signification lâche, volontairement
imprécise, et considèrent que c’est dans l’élucidation des mécanismes
moléculaires de l’immunité que se trouve le véritable enjeu de leur travail.
Autrement dit, peu importerait le cadre théorique adopté, pourvu qu’il permette
d’avancer dans le domaine moléculaire.
L’un des aspects les plus significatifs de cette position est le développement
d’une analyse en terme de signaux activateurs et de signaux inhibiteurs,
extrêmement répandue aujourd’hui. Il ne s’agit plus de poser une alternative
radicale entre la situation où une cellule immunitaire est activée par du non-soi et
celle où il n’y a aucune activation : au contraire, on pense alors des degrés
d’activation, chaque acteur de l’immunité intégrant, sur le modèle des cellules
neuronales, de multiples signaux activateurs et inhibiteurs, son état final résultant
de la synthèse de ces intégrations. Entrent dans cette vision l’inhibition due aux
cellules NK2, les interactions cellulaires, la prise en compte croissante du rôle de
cytokines (certaines sont activatrices, d’autres sont inhibitrices), etc. Le
vocabulaire et les principes de la théorie du soi et du non-soi se maintiennent
donc, mais en relation avec ce jeu de signaux activateurs et inhibiteurs. Cette

1
Nous reviendrons au Chapitre 3 sur la signification à donner à l’autoréactivité dans
l’immunologie contemporaine.
2
Opposition entre les signaux inhibiteurs (KIR) et les signaux activateurs (KAR).
111

vision de l’immunité est très certainement exacte : toute réponse immunitaire est
complexe et contextuelle, elle dépend de nombreux signaux issus de
l’environnement cellulaire et moléculaire. Nous n’avons rien à objecter à cette
description, sinon précisément qu’elle n’est qu’une description, et non une
explication, contrairement à l’ambition de la théorie du soi de Burnet.

3.2.3. Le retour à « l’évidence » de la distinction entre le soi et le non-soi

Pour le dire d’une manière un peu abrupte, dans l’immunologie contemporaine,


la discrimination entre le soi et le non-soi, et plus généralement la question du
critère d’immunogénicité, ont cessé d’être des problèmes, pour redevenir ce qu’ils
étaient avant Burnet, c'est-à-dire des évidences sur lesquelles il n’y a pas lieu de
s’interroger. C’est pourquoi les immunologistes contemporains ne conceptualisent
plus le soi et le non-soi, voire parfois n’y « croient » plus, mais, à de très rares
exceptions près, sur lesquelles nous reviendrons, ne proposent pas de concepts
alternatifs, et continuent, dans leurs articles, de penser en ces termes de nos jours
fort imprécis. Cela rend d’autant plus dommageable la caricature que les
immunologistes contemporains font souvent de Burnet, que ce soit parmi les
partisans de la théorie du soi et du non-soi (Melvin Cohn, etc.) ou parmi ses
critiques (Irun Cohen, Polly Matzinger, etc.) Nous espérons avoir montré qu’une
lecture attentive des textes de Burnet prouve qu’il fut un scientifique et plus
généralement un penseur exceptionnel, à la fois inventif et prudent, spécialiste (en
virologie et en immunologie) et généraliste, ferme dans ses apports conceptuels
(la théorie de la sélection clonale) et ouvert à des propositions nouvelles (la
tolérance, l’immunité innée). La pensée de Burnet est bien plus riche et bien plus
subtile que nombre d’immunologistes contemporains ne le croient, et bien plus
même que leur propre vision de l’immunité, souvent très peu conceptualisée et
théorisée, à quelques exceptions près. Pour notre part, c’est précisément parce que
nous pensons que Burnet avait raison dans ses idées les plus fondamentales, à
savoir premièrement que déterminer un critère d’immunogénicité est possible, et
deuxièmement qu’il faut comprendre l’immunité dans une perspective
112

évolutionniste, que nous souhaitons montrer en quoi les réponses qu’il a apportées
à ces deux problèmes ne peuvent plus être considérées comme valides de nos
jours. Acceptant et prenant au sérieux les problèmes immunologiques soulevés
par Burnet, nous allons essayer de montrer en quoi les solutions qu’il a proposées
sont inadéquates (chapitre 3), puis par quoi il serait utile de les remplacer
(deuxième partie).

Ce chapitre nous a permis de montrer que l’idée selon laquelle seul l’exogène
est immunogène préexistait à la formulation par Burnet d’une théorie du soi et du
non-soi et que, même chez ce dernier, ces termes n’étaient pas très précisément
définis et n’étaient pas au cœur de la problématique scientifique.
L’indétermination de ces notions de « soi » et de « non-soi » a permis
l’intégration de nombreux résultats expérimentaux dans une même théorie
structurante, et ce tout au long du XXe siècle. Néanmoins, comme nous allons le
montrer à présent, les données expérimentales accumulées en immunologie au
cours des quinze ou vingt dernières années nous obligent à reconsidérer la validité
de la théorie du soi et du non-soi et la pertinence de ces deux notions pourtant
longtemps considérées comme fondatrices de la discipline.
113

CHAPITRE 3
Les insuffisances de la théorie du
soi et du non-soi

Nous avons montré, dans le précédent chapitre, quels étaient les fondements
conceptuels et expérimentaux de la théorie du soi et du non-soi, qui, de nos jours
encore, domine l’immunologie. Dans ce chapitre, nous présentons les raisons pour
lesquelles nous pensons que cette théorie ne rend pas convenablement compte des
données expérimentales de l’immunologie contemporaine. Nous pensons que
cette dernière met en évidence un grand nombre d’exceptions à la règle de la
discrimination entre le soi et le non-soi. La question que l’on peut alors se poser
est la suivante : n’arrive-t-il pas un moment où les exceptions à une théorie sont si
nombreuses et si fortes qu’il devient nécessaire d’interroger la théorie elle-même,
c'est-à-dire de se demander si elle est réellement en adéquation avec les données
expérimentales disponibles ?
Notre critique1 procède selon deux axes principaux, l’autoréactivité (réaction du
système immunitaire vis-à-vis du « soi ») et la tolérance (absence de réaction du
système immunitaire vis-à-vis du « non-soi »). Après avoir ainsi mis en évidence
les deux principales faiblesses expérimentales de la théorie du soi et du non-soi,
nous montrerons que l’insistance sur la capacité de discrimination entre le soi et le
non-soi est également solidaire d’une vision réductrice de l’immunité, selon
laquelle seuls les vertébrés supérieurs possèderaient un système immunitaire.

1
Nous reprenons ici, en la développant considérablement, l’analyse critique que nous avons
présentée dans quatre textes, dont trois co-écrits avec Edgardo D. Carosella : T. Pradeu et E. D.
Carosella, « Analyse critique du modèle immunologique du soi et du non-soi et de ses fondements
métaphysiques implicites » (2004) ; T. Pradeu, « Les incertitudes du soi et la question du bon
modèle théorique en immunologie » (2005) ; T. Pradeu and E. D. Carosella, « The Self Model and
the Conception of Biological Identity in Immunology » (2006a) ; T. Pradeu and E. D. Carosella,
« On the definition of a criterion of immunogenicity » (2006b).
114

Nous nous appuierons sur des découvertes récentes concernant l’immunité dite
« innée » et sur l’évolution de l’immunité pour mettre en évidence cette autre
difficulté à laquelle est confrontée la théorie du soi et du non-soi. Nous
terminerons par une analyse des imprécisions conceptuelles de la théorie du soi et
suggérerons qu’il est aujourd'hui nécessaire de proposer une autre théorie
immunologique, ce que nous essaierons de faire dans la deuxième partie de cette
thèse.

1. Autoréactivité et auto-immunité normales

Dans cette première sous-section, nous montrons que, contrairement à ce


qu’affirme la théorie du soi et du non-soi, le système immunitaire réagit
continûment aux antigènes endogènes (au « soi », si l’on veut). Cette auto-
immunité normale apparaît comme l’un des composants principaux de
l’homéostasie de l’organisme, définie ici comme un ensemble de mécanismes
internes de régulation consécutifs à une perturbation. L’idée d’auto-immunité
normale a été proposée dès les années 1970, dans le cadre de la vision
« systémique » de l’immunité proposée par Niels Jerne1, qui a donné naissance à
de nombreux développements ultérieurs2. Dans son principe général, la critique
que nous présentons ici3 ne nous est donc pas propre, l’idée ayant été avancée et
approfondie depuis une trentaine d’années. En revanche, le détail des expériences
scientifiques qui viennent confirmer ce principe général ne se trouve pas du tout
chez les immunologistes « systémiques », et, à notre connaissance, aucune analyse
philosophique de ces données récentes n’a jusqu’ici été proposée. Notre critique
s’enracine donc dans une idée relativement ancienne (remontant au milieu des
années 1970), mais en mobilisant des arguments scientifique récents
(principalement les dix ou quinze dernières années). Plus loin, dans la deuxième

1
Nous revenons plus loin sur cette vision et sur cette appellation de « systémique ».
2
Par exemple chez Irun Cohen et Henri Atlan, Zvi Grossman et William E. Paul, Alan Perelson,
etc. Tous ces auteurs se réclament, à des degrés divers, de Niels Jerne. Cependant, leurs thèses
sont parfois assez éloignées les unes des autres.
3
Adressée, donc, à la conception de l’autoréactivité que se fait l’hypothèse du soi et du non-soi.
115

section, lorsque nous parlons de la tolérance immunitaire, nous proposons à la fois


une idée nouvelle et des expériences récentes pour la fonder.

1.1. Une distinction importante : autoréactivité et autoimmunité

L’autoimmunité doit-elle être pensée comme un dysfonctionnement, c'est-à-dire


une exception au fonctionnement normal de l’immunité ? C’est ce que propose la
théorie du soi et du non-soi. Cependant, on peut penser que cette définition est
erronée. Il faut bien distinguer trois concepts que la théorie du soi et du non-soi ne
différencie pas : l’autoréactivité, l’autoimmunité et la maladie auto-immune. Pour
bien comprendre la différence entre ces trois notions, commençons par distinguer,
en général, réaction immunitaire et réponse immunitaire.

1.1.1. Réaction immunitaire et réponse immunitaire

Une réaction immunitaire désigne l’interaction biochimique entre un récepteur


immunitaire et son ligand. En revanche, une cellule déclenche une réponse
immunitaire si et seulement si ses mécanismes immunitaires effecteurs sont
activés. Ces derniers peuvent être classés en deux grandes catégories :
i) d’une part, les mécanismes activateurs, qui comprennent l’activation ou
stimulation de la cellule à proprement parler1, la différenciation des cellules
immunitaires et la destruction de la cible. Ce dernier mécanisme peut se faire par
phagocytose de la cible (macrophages, neutrophiles), lyse de la cible
(lymphocytes T CD8, cellules NK), activation de cellules (par exemple, les
lymphocytes T CD4 activent les macrophages ainsi que les lymphocytes B
lorsqu’ils reconnaissent leur ligand spécifique à leurs surfaces) ou recrutement de
molécules qui assureront ou favoriseront la lyse de la cible ou sa phagocytose
(molécules du complément par exemple).

1
Une cellule immunitaire activée ou stimulée se caractérise par des changements morphologiques
(notamment cytoplasme important, noyau avec nucléoles proéminents, mitochondries abondantes
et présence du réticulum endoplasmique rugueux), parfois l’expression de récepteurs en surface et
la synthèse de cytokines et chimiokines.
116

ii) d’autre part, les mécanismes inhibiteurs, c'est-à-dire conduisant à


l’inhibition de mécanismes immunitaires activateurs (stimulation, différenciation,
destruction) : lymphocytes T régulateurs, HLA-G, nombreuses cytokines comme
TGF-, etc.
Une réponse immunitaire est précédée d’une réaction immunitaire, mais elle
n’en est pas la conséquence nécessaire. Dans la plupart des cas, une condition
indispensable du déclenchement d’une réponse immunitaire est une liaison de
forte spécificité et de forte affinité entre le récepteur immunitaire et le ligand
concernés.

1.1.2. Conséquence : la différence entre autoréactivité, autoimmunité et


maladie auto-immune

Suivant la distinction entre réaction et réponse immunitaire que nous venons de


proposer, on doit parler d’autoréactivité dans tous les cas où les récepteurs d’une
cellule immunitaire interagissent avec un antigène endogène. En revanche, on
utilise le terme d’auto-immunité pour désigner les situations dans lesquelles une
réponse immunitaire effectrice (destruction de la cible ou inhibition de cette
destruction) est déclenchée contre un antigène endogène. L’auto-immunité
présuppose donc l’autoréactivité, mais l’inverse n’est pas vrai. Enfin, on parle de
maladie auto-immune lorsqu’une réponse immunitaire effectrice destructrice est
déclenchée contre des tissus ou des organes spécifiques de l’organisme, ou encore
contre la totalité l’organisme (cas des maladies auto-immunes dites
« systémiques », comme le lupus). Le développement d’une maladie auto-immune
présuppose l’autoréactivité et l’auto-immunité, mais, là encore, la réciproque est
fort heureusement fausse. De fait, l’autoréactivité, l’auto-immunité et la maladie
auto-immune ne sont pas trois niveaux croissants d’une même interaction, mais
trois processus qui se distinguent par leur résultat : il y a autoréactivité quand il y
a interaction, il y a auto-immunité quand il y a destruction de la cible ou inhibition
de cette destruction (autrement dit, activation de fonctions effectrices), et il y a
117

maladie auto-immune quand il y a destruction de tissus ou d’organes de


l’organisme.
À partir de ces distinctions conceptuelles, nous pouvons poser les deux
questions principales de cette section : que sont l’autoréactivité et l’auto-immunité
normales ? Nous allons essayer de détailler ces deux processus, en montrant leur
universalité chez tous les organismes pluricellulaires, des plantes aux vertébrés.

1.2. Qu’est-ce que l’autoréactivité normale ?

1.2.1. La surveillance constante des constituants de l’organisme grâce à la


présentation des antigènes exogènes et endogènes

Au fondement de l’autoréactivité normale se trouve le fait que le système


immunitaire exerce une surveillance constante sur l’ensemble des constituants de
l’organisme. Les cellules immunitaires, en effet, interagissent avec les autres
cellules de l’organisme et, si elles sont activées, elles peuvent provoquer la
destruction de la cible.
Le système de surveillance immunitaire est constitué de plusieurs complexes,
dont le plus important est le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH), qui
comprend le « système HLA » chez l’homme1. Constamment, la plupart des
cellules de l’organisme présentent à leur surface, grâce aux molécules HLA dites
de classe I, des peptides issus des protéines qu’elles synthétisent. Ainsi, par
exemple, une cellule infectée par un virus présente des peptides viraux à sa
surface et peut donc être reconnue comme pathogénique par le système
immunitaire. Ce sont les récepteurs des lymphocytes T qui interagissent avec les
complexes constitués d’une molécule HLA et d’un peptide. Si l’interaction est de
forte spécificité et/ou affinité, alors une réponse effectrice potentiellement
destructrice se produit.

1
On dit souvent que le système HLA est synonyme, chez l’homme, du système CMH. En réalité,
en toute rigueur, le CMH contient davantage de constituants que HLA : les gènes HLA sont le
sous-ensemble des gènes du CMH qui codent pour les protéines de présentation des antigènes qui
se trouvent à la surface des cellules de l’organisme. Outre les molécules HLA de classes I et II, le
CMH comprend MICA et MICB (« MHC class I chain related genes »), CD1, etc.
118

Le système de surveillance immunitaire repose cependant, comme nous l’avons


dit, sur plusieurs mécanismes. Un cas important est celui de la réponse des
cellules dites NK pour natural killers (« tueuses naturelles »). Ces cellules, qui
jouent un rôle décisif dans le rejet de greffe, dans la protection contre les cancers
mais aussi contre les pathogènes1, répondent à toute cellule qui n’exprime pas les
molécules HLA de classe I, autrement dit, elles répondent non pas à la présence
d’un « non-soi », mais à l’absence d’une molécule typique du « soi »2.
Notons que les cellules immunitaires présentatrices d’antigène, pour leur part,
expriment à leur surface à la fois des molécules HLA de classe I et de classe II.
Ces dernières permettent la présentation dite « professionnelle » d’antigènes3,
c'est-à-dire la possibilité, pour les cellules immunitaires qui les portent, d’activer
d’autres cellules immunitaires, donnant naissance à une réponse effectrice
impliquant de nombreux constituants.
Ainsi, chez l’être humain, le système immunitaire, constitué de nombreuses
sous-populations cellulaires (lymphocytes T, cellules NK, etc.) et de molécules
(cytokines, etc.) assure, à tout moment, la surveillance de tous les éléments
présents dans l’organisme.
Qu’en est-il chez d’autres espèces ? Comme nous le verrons dans les sections
suivantes, des mécanismes de surveillance immunitaire existent chez toutes les
espèces végétales et animales, bien que toutes n’aient pas de complexe majeur
d’histocompatibilité. L’autoréactivité normale liée à l’existence d’un CMH existe
en tout cas chez plusieurs vertébrés et invertébrés. Le système H-2 de la souris,
par exemple, est pratiquement identique au système HLA de l’être humain, avec

1
En particulier, les NK sont les premières cellules activées lorsqu’un virus pénètre dans
l’organisme.
2
Telle est l’hypothèse dite du « soi manquant », formulée par Kärre. Voir K. Kärre, « Role of
target histocompatibility antigens in regulation of natural killer activity : a reevaluation and a
hypothesis » (1985).
3
On appelle « cellules présentatrices d’antigène professionnelles » les cellules dont la première
fonction est de présenter les antigènes, comme les cellules dendritiques. D’autres cellules peuvent,
dans certaines circonstances, présenter des antigènes, mais avec une efficacité moindre, par
exemple les lymphocytes B.
119

en particulier des molécules de classes I et II1. Un autre exemple est celui de


l’organisme colonial protochordé Botryllus schlosseri et son système FuHC
(Fusion/Histocompatibility)2, sur lequel nous revenons plus loin, dans la section
sur la tolérance immunitaire.

1.2.2. La sélection des lymphocytes : une fenêtre de réactivité

Comme nous venons de le voir, le système immunitaire surveille en permanence


l’organisme. Les récepteurs des lymphocytes T interagissent avec les molécules
HLA présentant des peptides endogènes de l’organisme, il y a donc bien réaction
immunitaire à des constituants du « soi ». En règle générale, cette réaction n’est
pas de très forte intensité, sans quoi elle pourrait déclencher une réponse
conduisant à la destruction des constituants normaux de l’organisme. Comment se
fait-il, cependant, que des récepteurs de lymphocytes T ne soient jamais (ou
seulement très rarement) susceptibles de déclencher une réponse forte contre de
tels constituants normaux ? On retrouve ici une question ancienne3, celle de savoir
comment, les récepteurs immunitaires étant produits de façon aléatoire, les
destructions auto-immunes ne sont pas plus fréquentes. La réponse est, comme
l’avait bien vu Burnet, que les lymphocytes T subissent, dans le thymus, une
sélection (au sens d’une élimination).
Pendant très longtemps, les immunologistes ont considéré, à la suite de Burnet,
que tout récepteur immunitaire susceptible de réagir avec un antigène du « soi »
était nécessairement éliminé dans le thymus, d’où un répertoire immunitaire

1
Les deux scientifiques qui ont joué le rôle le plus important dans la découverte du système H-2
furent P. A. Gorer et George D. Snell. Gorer obtient ses premiers résultats sur l’histocompatibilité
de la souris dès 1936, mais, selon Leslie Brent (A History of transplantation immunology, op. cit.),
le système H-2 est véritablement mis en évidence en 1948. Voir en particulier : G. D. Snell
« Methods for the study of histocompatibility genes » (1948) et P. A. Gorer, S. Lyman and G. D.
Snell, « Studies on the genetic and antigenic basis of tumour transplantation: linkage between a
histocompatibility gene and ‘Fused’ in mice » (1948). Pour un compte rendu de la nomination des
haplotypes de H-2, voir K. F. Lindahl, « On naming H2 haplotypes: functional significance of
MHC class Ib alleles » (1997).
2
A. W. De Tomaso et al., « Isolation and characterization of a protochordate histocompatibility
locus » (2005).
3
La question que posaient l’horror autotoxicus d’Ehrlich, et certains aspects de la théorie de la
sélection clonale de Burnet.
120

vierge de tout récepteur autoréactif. Or, deux découvertes réalisées au cours des
dix à quinze dernières années ont montré que cette idée était inexacte. La première
a été la mise en évidence de la relative imperfection du mécanisme d’élimination
des lymphocytes significativement autoréactifs : de nombreux lymphocytes qui
réagissent pourtant assez fortement aux antigènes du « soi » survivent au
processus d’élimination dans le thymus1. Comme telle, cette découverte souligne
simplement qu’aucun mécanisme biologique n’est parfait, ce qui est un fait
connu ; cependant, elle a conduit les immunologistes à envisager sérieusement la
nécessité de mécanismes de régulation à la périphérie, ce qui a en particulier
contribué à l’émergence des travaux sur les cellules T régulatrices, sur lesquelles
nous revenons plus bas, car elles remettent en question radicalement la théorie du
soi et du non-soi.
La deuxième découverte a été qu’un lymphocyte dans le thymus est sélectionné
si et seulement s’il réagit faiblement – et non pas s’il ne réagit pas du tout – aux
antigènes du soi qui lui sont présentés. En effet, dans le thymus, des antigènes
endogènes sont présentés aux lymphocytes T en voie de maturation par les
cellules épithéliales corticales, cellules thymiques présentatrices d’antigène
professionnelles. Plus précisément, ce sont des peptides antigéniques endogènes
qui sont présentés aux récepteurs des lymphocytes T en voie de maturation, grâce
à des molécules du CMH. Un lymphocyte T en effet n’interagit pas directement
avec le peptide, mais avec un complexe constitué d’une molécule du CMH et un
peptide. Si le lymphocyte ne réagit pas du tout avec le complexe CMH + peptide
endogène, il meurt par apoptose ; s’il réagit très fortement, il en va de même.
Dans le cas des lymphocytes B, dont les récepteurs (en l’occurrence des
immunoglobulines de surface) se lient directement aux antigènes qu’ils
rencontrent, sans l’intermédiaire d’une association avec une molécule du CMH,

1
C. Bouneaud, P. Kourilsky and P. Bousso, « Impact of negative selection on the T cell repertoire
reactive to a self-peptide : a large fraction of T cell clones escapes clonal deletion » (2000) ; A. M.
Gallegos and M. J. Bevan, « Central tolerance: good but imperfect » (2006).
121

une semblable autoréactivité faible est nécessaire pour leur maturation, qui a lieu
pour sa part dans la moelle osseuse1.
Ainsi, lors de sa maturation, un lymphocyte ne survit que s’il réagit faiblement
aux constituants endogènes qui lui sont présentés, d’où la notion de « fenêtre de
réactivité » : pour être sélectionné (i.e. ne pas être éliminé) dans le thymus ou
dans la moelle osseuse2, un lymphocyte doit porter à sa surface des récepteurs qui
se lient aux antigènes endogènes qui lui sont présentés avec une spécificité et une
affinité faibles3. L’interprétation que l’on donne habituellement de ce phénomène
d’élimination est que les lymphocytes d’un organisme doivent pouvoir reconnaître
ses constituants afin d’en assurer la surveillance, sans pour autant être en situation
de déclencher leur destruction. Ainsi, une certaine dose d’autoréactivité n’est pas
seulement possible dans un organisme sain, mais strictement indispensable à sa
survie.

1.2.3. L’autoréactivité à la périphérie

L’immunité dite « centrale » renvoie aux phénomènes immunitaires qui se


produisent dans les organes lymphoïdes centraux, à savoir la moelle osseuse et le
thymus, qui sont les organes dans lesquels a lieu la maturation des lymphocytes.
En revanche, on appelle « périphérique » l’immunité qui a lieu dans l’ensemble de
l’organisme, principalement déclenchée dans les organes lymphoïdes
périphériques : ganglions lymphatiques, rate, amygdales, et les tissus lymphoïdes
associés aux muqueuses, et qui implique des cellules immunitaires matures.
Au cours des dix dernières années, la surprise née face à l’exigence d’une
autoréactivité faible dans le thymus s’est doublée d’une surprise plus marquée
encore, concernant cette fois l’autoréactivité à la périphérie. Plusieurs équipes ont

1
D. Melamed et al. « Developmental Regulation of B Lymphocyte Immune Tolerance
Compartmentalizes Clonal Selection from Receptor Selection » (1998) ; R. R. Hardy and K.
Hayakawa, « B cell development pathways » (2001).
2
Dans la moelle osseuse pour les lymphocytes B, dans le thymus pour les lymphocytes T.
3
P. G. Ashton-Rickardt, et al., « Evidence for a differential avidity model of T-cell selection in the
thymus » (1994).
122

démontré qu’une cellule immunitaire qui n’est pas régulièrement stimulée par les
antigènes du « soi » dans les organes lymphoïdes périphériques meurt par
apoptose. Nous nous appuyons ici, pour l’essentiel, sur les analyses de plusieurs
chercheurs de l’Institut Pasteur, principalement Antonio Freitas, Benedita Rocha,
Corinne Tanchot, François Lemonnier et Beatrice Pérarnau1. Ces analyses,
effectuées à partir de 1996-1997, ont permis de jeter un regard nouveau sur la
survie des cellules T à la périphérie, en cessant de ne s’intéresser qu’à la sélection
thymique des cellules T. Elles ont apporté la preuve que certaines interactions
cellulaires sont aussi fondamentales pour le maintien des cellules T dans les
organes lymphoïdes périphériques que pour leur sélection dans le thymus – ce que
l’on n’avait pas suspecté jusqu’ici. Autrement dit, il se passerait le même genre
d’interactions entre les récepteurs des lymphocytes T et des complexes CMH +
peptide à la périphérie que celles qui se produisent dans le thymus, au moment de
la sélection des lymphocytes T. Loin donc que ces interactions soient seulement
fondatrices pour la sélection initiale des lymphocytes T, elles continueraient à être
essentielles tout au long de la vie des cellules T, et même elles seules pourraient
garantir leur survie. Notre problème est donc le suivant : quels sont les types
d’interactions cellulaires qui sont requis pour la survie des cellules T (et non plus
pour leur sélection) ?
La thèse essentielle de notre présent propos est la suivante : le maintien des
cellules T naïves à la périphérie nécessite un contact continu entre récepteurs des
lymphocytes T et complexes CMH + peptide. Cela a été démontré à la fois pour
les lymphocytes T CD4 (auxiliaires) et pour les lymphocytes T CD8
(cytotoxiques).
L’une des expériences permettant d’établir cette thèse consiste à prendre des
souris exprimant des CMH de classe I différents (par exemple l’antigène mâle H-
Y chez la souris, qui est un antigène mineur d’histocompatibilité codé par le
chromosome Y, donc présent seulement chez le mâle). Lorsqu’on transfère des

1
Les articles les plus importants de ces chercheurs sont les suivants : C. Tanchot et al.,
« Differential requirements for survival and proliferation of CD8 naive or memory T cells »
(1997); C. Tanchot, et B. Rocha, « Peripheral selection of T cell repertoires : the role of
continuous thymus output » (1997) ; A. Freitas et B. Rocha, « Peripheral T cell survival » (1999).
123

cellules T de souris de CMH I du premier type aux souris de CMH I du second


type, très peu de cellules T survivent. Lorsque, en revanche, on les transfère dans
des cellules de CMH I identique, les cellules T survivent.
Dans leur article paru dans Science en 19971, Corinne Tanchot et ses
collaborateurs ont réalisé les expériences suivantes : premièrement, ils ont pris des
souris transgéniques dont les récepteurs de cellules T étaient spécifiques de
l’antigène mâle H-Y et restreints à la molécule H-2Db qui est de CMH de classe I,
ils ont prélevé des cellules T CD8+ monoclonales et naïves de ces souris, et ils les
ont transférées dans des souris n’exprimant pas H-2Kb mais exprimant des
niveaux normaux de H-2Db (c'est-à-dire que le transfert se fait dans ce premier cas
entre des souris de CMH identiques). Ils ont alors constaté que les cellules T
transférées survivent sans se diviser. Deuxièmement, ils ont transféré ces mêmes
cellules dans des souris exprimant des niveaux plus faibles de H-2Db. Ils ont
observé dans ce cas que seule une fraction des cellules transférées survivait, cette
fraction étant proportionnelle au niveau d’expression de H-2Db. Troisièmement,
ils ont transféré ces mêmes cellules dans des souris H-2Kb+ H-2Db-. Dans ce cas,
les cellules ont rapidement disparu : le phénomène, déjà évident 48 heures après le
transfert, a abouti à la mort de 90% des cellules au bout d’une semaine, et à la
mort de 100% des cellules au bout de deux semaines. Par conséquent, les cellules
T n’ont survécu qu’au contact d’un CMH semblable à celui dans le contexte
duquel elles avaient été sélectionnées.
D’autres expériences venant confirmer cette observation fondamentale2, on
peut en déduire la proposition suivante : la survie des lymphocytes T à la
périphérie nécessite des interactions entre récepteurs des lymphocytes T et
complexes CMH + peptide semblables à celles qui se produisent pour la sélection

1
C. Tanchot et al., « Differential requirements for survival and proliferation of CD8 naive or
memory T cells » (1997), op. cit.
2
A. R. M. Almeida et al. « Homeostasis of T cell numbers: from thymus production to peripheral
compartmentalization and the indexation of regulatory T cells » (2005). La même équipe a
également montré en 2002 que, chez le nouveau-né, les lymphocytes T naïfs prolifèrent fortement
en réponse à des complexes formés de molécules du CMH du « soi » et de peptides du « soi » : A.
Le Campion et al., « Naive T cells proliferate strongly in neonatal mice in response to self-
peptide/self-MHC complexes » (2002).
124

des lymphocytes T dans le thymus. Autrement dit encore, ces interactions ne


garantissent pas seulement la sélection, mais aussi le maintien des lymphocytes T.
Par conséquent, ce qui apparaît nécessaire à la survie des lymphocytes T, c’est un
ensemble d’interactions continues entre les récepteurs de ces lymphocytes T et les
complexes CMH + peptide. Ces interactions qui se produisent à la périphérie sont,
tout comme celles qui ont lieu dans le thymus, des interactions entre les récepteurs
T et des constituants endogènes (constituants du « soi », si l’on veut) : il n’y a rien
d’exogène dans la molécule du CMH de l’individu et dans ses propres peptides
qui sont présentés à la surface des cellules de l’organisme. Ainsi, on peut dire que
seule une interaction continue des lymphocytes T avec les constituants du « soi »
peut assurer leur survie : un lymphocyte T ne se maintient en vie que s’il réagit au
« soi »1. Cela montre bien à quel point la dichotomie « soi / non-soi » est erronée,
puisqu’il apparaît ici que non seulement les cellules du système immunitaire
peuvent réagir au « soi », mais même qu’elles ne survivent qu’en réagissant
continûment au « soi ». L’autoréactivité des lymphocytes T n’est donc pas
simplement une possibilité pour le système immunitaire, elle est une condition
nécessaire de sa survie.
Les lymphocytes T, cependant, ne sont pas le tout de l’immunité, puisque, dans
l’état actuel de nos connaissances, on peut dire qu’ils n’existent pas chez la
plupart des espèces, et que, même chez les vertébrés à mâchoires, ils n’agissent
qu’en conjonction avec d’autres cellules immunitaires. Nous devons donc nous
poser la question suivante : est-ce que des formes d’autoréactivité semblables à
celles que nous avons mises en évidence pour les lymphocytes T (c'est-à-dire des
cas d’interactions avec des constituants endogènes) existent pour d’autres acteurs
de l’immunité ? La réponse est clairement positive, y compris pour des acteurs de
l’immunité dite innée. C’est le cas des Toll-like Receptors (TLR) portés par les
cellules présentatrices d’antigène, les cellules dendritiques en particulier. Ces
récepteurs n’ont pas seulement pour fonction la reconnaissance de motifs
microbiens pathogéniques, ils interviennent dans les processus de surveillance des

1
Pour une excellente revue, voir S. M. Anderton and D. C. Wraith, « Selection and fine tuning of
the autoimmune T cell repertoire » (2002).
125

constituants de l’organisme, en particulier ils réagissent aux motifs exprimés par


des cellules mourantes ou des cellules endommagées de l’organisme1. L’idée
selon laquelle les TLR reconnaîtraient seulement le « non-soi infectieux », et
jamais le « soi »2, est donc de plus en plus remise en question : il semble au
contraire qu’une réactivité aux entités endogènes soit normale pour les TLR3. Ils
peuvent aussi participer au déclenchement d’une réponse activatrice contre des
antigènes endogènes, et jouent un rôle dans certaines maladies auto-immunes4.
D’autre part, les cellules NK (natural killers), qui font également partie de
l’immunité innée, exercent elles aussi une fonction permanente de surveillance
des antigènes portés en surface par les cellules de l’organisme. Comme nous
l’avons souligné ci-dessus, elles répondent à toute cellule qui n’exprime pas les
molécules du CMH de classe I. Elles participent donc bien à l’autoréactivité
normale que nous visons ici5.
Un autre exemple important de cellules qui réagissent avec du « soi » et non pas
avec du « non-soi » est celui des cellules NKT (CD1d restreintes), qui constituent
un lien entre immunité innée et immunité adaptative6. Ces cellules ne sont pas
activées par la reconnaissance de produits étrangers, mais par la conjonction de
deux signaux, tous deux fournis par une cellule dendritique (cellule présentatrice
d’antigène) : d’une part, un antigène endogène et d’autre part l’interleukine 12
(IL-12), synthétisée par la cellule dendritique activée par la présence du
pathogène7. Ainsi, les cellules NKT, qui sont des cellules immunitaires
essentielles dans les réponses aux pathogènes (virus notamment), aux tumeurs,

1
A. Marshak-Rothstein, « Toll-like receptors in systemic autoimmune disease » (2006) ; I. R.
Rifkin et al., « Toll-like receptors, endogenous ligands, and systemic autoimmune disease »
(2005).
2
Nous revenons plus loin sur cette idée, proposée initialement par Charles Janeway.
3
A. A. Beg, « Endogenous ligands of Toll-like receptors: Implications for regulating inflammatory
and immune responses » (2002).
4
A. Marshak-Rothstein (2006), op. cit. ; H. S. Kim et al., « Toll-like Receptor 2 Senses -Cell
Death and Contributes to the Initiation of Autoimmune Diabetes » (2007).
5
D. H. Raulet, R. E. Vance and C. W. McMahon, « Regulation of the Natural Killer Cell Receptor
Repertoire » (2001).
6
M. Taniguchi et al., « The Regulatory Role of V14 NKT Cells in Innate and Acquired Immune
Response » (2003).
7
M. Brigl et al., « Mechanism of CD1d-restricted natural killer T cell activation during microbial
infection » (2003).
126

etc.1, n’interagissent pas avec un quelconque « non-soi », mais reçoivent des


signaux endogènes couplés à des signaux issus d’une cellule présentatrice
d’antigène ayant interagi avec un pathogène2.
Corrélativement, l’autoréactivité, dans ses formes dites « innées », n’est pas du
tout limitée aux vertébrés supérieurs. Par exemple, l’idée selon laquelle des
mécanismes d’autoréactivité normale existent chez la drosophile s’impose peu à
peu3 : les deux principales voies d’activation immunitaire, la voie Toll et la voie
Imd, exercent une surveillance sur les antigènes présents dans l’organisme et sont
capables de déclencher des réponses immunitaires activatrices contre certains
antigènes endogènes, en particulier sur un site de blessure, mais également vis-à-
vis d’une tumeur4, ou encore à l’encontre de certains ADN endogènes5.
On peut donc dire que la fonction de surveillance du système immunitaire
implique une autoréactivité constante. Cette dernière concerne aussi bien les
lymphocytes que les cellules de l’immunité innée, comme les macrophages ou les
cellules dendritiques, qui sont les « déclencheurs » de la réponse immunitaire.
À ce stade, une objection est cependant possible : l’autoréactivité dont nous
parlons ici semble n’être qu’un ensemble de mécanismes d’interaction entre
cellules immunitaires et antigènes endogènes. Autrement dit, il s’agirait en effet
d’autoréactivité (simple adhésion avec des constituants du soi) et non
d’autoimmunité (déclenchement de mécanismes effecteurs à l’encontre de ces
constituants). En réalité, cependant, il existe toute une série de mécanismes
effecteurs s’exerçant sur des constituants endogènes de l’organisme.

1
Elles sont même peut-être strictement indispensables au développement d’une réponse
immunitaire adaptative, car elles sont les principales productrices d’interféron  (IFN-), qui à son
tour active les lymphocytes T CD4 auxiliaires, les T CD8 cytolytiques, les cellules NK et les
macrophages. Voir M. Taniguchi, K-I. Seino, and T. Nakayama, « The NKT cell system: bridging
innate and acquired immunity » (2003).
2
Ibid.
3
B. Lemaitre and J. Hoffmann (2007), op. cit.
4
P. Ligoxygakis et al., « A serpin mutant links Toll activation to melanization in the host defense
of Drosophila » (2002).
5
N. Mukae, H. Yokoyama, T. Yokokura, Y. Sakoyama, S. Nagata, « Activation of the innate
immunity in Drosophila by endogenous chromosomal DNA that escaped apoptotic degradation »
(2002). Voir aussi C. A. Brennan and K. V. Anderson, « The Genetics of Innate Immune
Recognition and Response » (2004), p. 17.
127

1.3. Qu’est-ce que l’auto-immunité normale ?

Nous appelons « auto-immunité normale » l’ensemble des réponses


immunitaires effectrices qui se produisent dans un organisme sain. Ces réponses
ont lieu chez tout organisme, elles sont même nécessaires à sa survie, puisqu’elles
assurent des fonctions homéostatiques indispensables. Il s’agit de véritables
réponses immunitaires et non de réactions, telles que définies précédemment, au
sens où les cellules immunitaires sont ici activées par des antigènes endogènes et
déclenchent des mécanismes soit de lyse soit d’inhibition à leur encontre. Nous
analysons ici les diverses manifestations de cette auto-immunité normale, en
particulier le fonctionnement des macrophages et celui des cellules T régulatrices,
en nous demandant à chaque fois si les mécanismes que nous décrivons sont
présents de façon très importante dans le monde du vivant, ou bien seulement
chez un nombre limité d’espèces.

1.3.1. Les macrophages, « éboueurs de l’organisme »

Comme l’ont montré plusieurs travaux récents, notamment ceux de l’équipe de


Siamon Gordon à l’Université d’Oxford1, les macrophages portent à leur surface
des récepteurs qui réagissent avec des antigènes endogènes. Ces cellules, qui
assurent des réponses immunitaires aux pathogènes, jouent aussi le rôle
d’« éboueurs » des déchets de l’organisme, en particulier des cellules mortes,
comme Metchnikoff l’avait déjà vu. Chaque jour, par exemple, un être humain
génère 5x107 nouveaux lymphocytes T2, d’où un nombre considérable de cellules
qui meurent par apoptose, cellules qui sont « digérées » par les macrophages. Or,
il n’y a pas de différence fondamentale entre la réponse immunitaire d’un
macrophage à une bactérie, par exemple, et à une cellule morte : dans les deux
cas, le macrophage interagit avec des molécules portées à la surface de sa cible
qui activent la phagocytose. Celle-ci se déroule de la manière suivante : le

1
P. R. Taylor et al., « Macrophage receptors and immune recognition » (2005).
2
C. A. Janeway et al. Immunobiology (2005).
128

macrophage enveloppe et enferme sa cible dans une vésicule cytoplasmique, le


phagosome ; d’autres vésicules, les lysosomes, s’accolent au phagosome et y
déversent leur contenu, la cible est alors digérée, les déchets étant rejetés à
l’extérieur par un mécanisme d’exocytose. Les macrophages assurent donc bien
une réponse immunitaire effectrice à des constituants qui ne peuvent en rien être
définis comme du « non-soi ».
Chez quelles espèces trouve-t-on une telle auto-immunité due à des cellules
phagocytaires, macrophages ou leurs équivalents ? En réalité, il s’agit d’un
processus que l’on trouve chez de très nombreux organismes. Par exemple, chez
la drosophile, la phagocytose est assurée par des cellules spécialisées que l’on
appelle les « plasmatocytes »1. Ces cellules assurent l’élimination de bactéries
mais aussi des cellules apoptotiques. Des réponses immunitaires concernent donc
à la fois des constituants du « non-soi » et des constituants du « soi ». Dans les
deux cas, le phagocyte se rapproche et entoure la cible, l’internalise puis la détruit
au sein des phagosomes, selon, donc, un schéma très similaire à celui que l’on
observe chez les mammifères, indiquant un processus immunitaire très conservé
au cours de l’évolution.
Un processus particulier existe chez les plantes, qui pourrait faire penser à
l’ingestion de cellules mortes que nous venons de décrire. Il s’agit en réalité d’un
processus quelque peu différent, par lequel la plante déclenche un mécanisme
apoptotique fort contre ses propres cellules se trouvant autour de la zone
d’infection d’un pathogène2. On parle à ce sujet de « réponse hypersensible ». En
tuant certaines de ses cellules, la plante prive le pathogène de nutriments et
empêche son extension. Il s’agit d’une réponse auto-immune stricte, par laquelle
la plante détruit une partie d’elle-même pour assurer la survie du reste de ses
constituants.
D’une manière générale, les processus de phagocytose des cellules apoptotiques
jouent un rôle fondamental dans le développement et l’homéostasie des
organismes : comme l’a montré en détail Jean-Claude Ameisen, la mort cellulaire

1
B. Lemaitre and J. Hoffmann (2007), op. cit., p. 17.
2
L. Taiz and E. Zeiger, Plant Physiology (2003), p. 303 sq.
129

programmée et la phagocytose des cellules qui la subissent participent à la


construction des êtres vivants1.
Il existe donc une auto-immunité normale relevant de l’immunité innée. La
phagocytose est probablement le phénomène le plus significatif de cette auto-
immunité innée, mais elle se manifeste sans doute dans de nombreux autres
processus, y compris la régulation de l’inflammation et des réponses immunitaires
par les récepteurs Toll-like2, dont nous avons parlé ci-dessus pour rendre compte
de l’autoréactivité normale.

1.3.2. Le cas des cellules T régulatrices

La mise en évidence des cellules T régulatrices est liée à une question


fondamentale : le déclenchement de la réponse immunitaire est bien décrit, mais
les mécanismes qui expliquent comment l’amplitude de la réponse est régulée et
comment cette dernière est arrêtée sont très complexes et, pour la plupart, pas tout
à fait établis. Or, il est tout aussi important, pour un organisme, de mettre un
terme à la réponse immunitaire que de la déclencher, car une réponse immunitaire
non contrôlée aurait des conséquences dévastatrices, notamment à cause de ses
effets pro-inflammatoires et donc finalement destructeurs. Plusieurs
immunologistes avaient parlé, dans les années 1970, de « cellules suppressives »,
puis cette idée avait reflué, avant de repasser sur le devant de la scène au cours
des dix dernières années3.

1
J-C. Ameisen, La Sculpture du vivant. Le suicide cellulaire ou la mort créatrice (1999). Nous
sommes parfaitement d’accord avec Ameisen sur l’importance de l’apoptose. Il n’y a pas lieu,
cependant, d’y voir un phénomène qui expliquerait la quasi-totalité des données embryologiques,
physiologiques et pathologiques (cancers, maladies du vieillissement), ni qui irait à rebours de
toutes nos conceptions antérieures. En outre, nous sommes en désaccord avec l’usage des termes
de « soi » et de « non-soi » fait par Ameisen (voir pp. 72-78 en particulier).
2
A. A. Beg, « Endogenous ligands of Toll-like receptors: Implications for regulating inflammatory
and immune responses » (2002), op. cit.
3
L. Chatenoud, B. Salomon and J. A. Bluestone, « Suppressor T cells – they’re back and critical
for regulation of autoimmunity ! » (2001). Les auteurs de cet article notent que les cellules
« suppressives » (aujourd'hui appelées « régulatrices ») étaient tombées dans un « discrédit
général » dans les années 1980 (voir G. Moller, « Do suppressor T cells exist ? », 1988) et au
début des années 1990, avant d’émerger de nouveau récemment. Voir également, sur cette
question, J-F. Bach, « Regulatory T cells under scrutiny » (2003).
130

Le cas des cellules T régulatrices (TReg) est très intéressant, car ce sont des
cellules dont la fonction est d’inhiber l’activité des autres acteurs de l’immunité1.
Il existe plusieurs populations de cellules régulatrices2, mais nous nous
concentrerons ici sur celles qui sont les mieux connues et qui apparemment jouent
le rôle immunorégulateur le plus important, à savoir les lymphocytes porteurs de
deux molécules, CD4+ et CD25+, et exprimant le facteur de transcription Foxp3
(forkhead box protein 3)3. Ils sont donc appelés CD4+CD25+Foxp3+. Ces
lymphocytes constituent 5 à 10% du total des cellules T matures4. Ils exercent une
activité immunitaire inhibitrice à l’encontre d’autres cellules immunitaires. Ce
sont donc des cellules du « soi » qui réagissent avec d’autres cellules du « soi »
pour réguler une réponse immunitaire5. Il semble en effet qu’elles soient
sélectionnées sur la base d’antigènes du « soi » exprimés dans le thymus6, et que
leur activation dépende de l’exposition à ces mêmes antigènes à la périphérie7.
Les cellules T régulatrices ne respectent donc pas du tout le principe selon lequel
les cellules immunitaires répondent toujours au « non-soi » : au contraire, elles
répondent à des constituants du « soi », sous la forme, en l’occurrence, d’une
inhibition (ou régulation négative). Plus précisément, l’hypothèse la plus

1
Voir Z. Fehervari et S. Sakaguchi, « Système immunitaire : de nouveaux agents », dans le
numéro de la revue Pour la Science intitulé « La police des polices du corps humain » (2006).
2
Les cellules régulatrices actuellement connues incluent les cellules Tr1 (type 1 regulatory T
cells), les cellules Th3 (qui produisent du TGF-), les cellules CD8+ avec activité régulatrice
(notamment CD8+CD28-, aussi appelées « Ts » pour « T suppressor cells » : voir notamment C. C.
Chang et al. « Tolerization of dendritic cells by Ts cells: the crucial role of inhibitory receptors
ILT3 and ILT4 », 2002), les cellules NKT avec activité régulatrice (NK1.1+ T cells), certaines
cellules T double négatives (CD4-CD8-). Voir K. J. Wood and S. Sakaguchi, « Regulatory T cells
in transplantation tolerance » (2003), p. 200. Voir également, pour un article de synthèse, H. Jiang
and L. Chess, « An integrated view of suppressor T cell subsets in immunoregulation » (2004). Il
est hautement probable que de nouvelles sous-populations de cellules régulatrices seront
découvertes dans les années à venir. On peut s’attendre, par ailleurs, à ce que leur classification
change considérablement, la nomenclature actuelle étant plutôt désordonnée.
3
S. Sakaguchi et al., « Foxp3+CD25+CD4+ natural regulatory T cells in dominant self-tolerance
and autoimmune disease » (2006).
4
M. Itoh et al. « Thymus and autoimmunity: production of CD25+CD4+ naturally anergic and
suppressive T cells as a key function of the thymus in maintaining immunologic self-tolerance »
(1999) ; S. M. Kang, Q. Tang, J. A. Bluestone, « CD4+CD25 + regulatory T cells in transplantation:
progress, challenges, and prospects » (2007).
5
P. Romagnoli, D. Hudrisier, J. P. van Meerwijk, « Preferential recognition of self antigens
despite normal thymic delation of CD4+ CD25+ regulatory T cells » (2002).
6
I. Apostolou et al. « Origin of regulatory T cells with known specificity for antigen » (2002).
7
H. von Boehmer, « Dynamics of suppressor T cells: in vivo veritas » (2003).
131

couramment retenue aujourd'hui est qu’il existe deux sous-populations de cellules


régulatrices CD4+CD25+Foxp3+, les cellules régulatrices « naturelles » et les
cellules régulatrices « adaptatives »1 : les premières sont générées dans le thymus,
sur la base de leur capacité à répondre à des antigènes du « soi », les deuxièmes
sont générées à la périphérie, soit à partir de cellules régulatrices naturelles, soit à
partir de lymphocytes normalement activateurs. La génération à la périphérie se
fait en fonction du contexte de présentation de l’antigène, qui peut aussi bien être
un antigène tissulaire qu’un antigène étranger.
L’analyse très récente des récepteurs et des mécanismes des cellules T
régulatrices constitue l’une des démonstrations à nos yeux les plus convaincantes
de l’inexactitude de la proposition de la théorie du soi et du non-soi selon laquelle
le système immunitaire ne répond pas, sauf dans des conditions pathologiques,
aux constituants endogènes de l’organisme. L’immunologiste contemporain qui a
manifestement le plus œuvré à la prise en compte du rôle des cellules T
régulatrices, Shimon Sakaguchi2, le reconnaît volontiers : la théorie du soi a
empêché les immunologistes de voir ce qui était pourtant sous leurs yeux depuis
longtemps. Sakaguchi affirme que, lorsqu’on étudie le système immunitaire, il
faudrait, à côté du mécanisme de « connaissance de soi » (le gnothi seauton grec),
prendre en compte aussi et surtout les mécanismes de régulation – plutôt, cette
fois, selon l’adage grec « rien de trop » (meden agan)3.
Même si les TReg sont présentes seulement chez les vertébrés supérieurs, des
phénomènes d’inhibition immunitaire sont présents dans tout le vivant. Chez la

1
J. A. Bluestone and A. K. Abbas, « Natural versus adaptive regulatory T cells » (2003). En outre,
selon l’hypothèse de ces deux auteurs, les cellules régulatrices naturelles auraient pour fonction
première la prévention des réponses auto-immunes (par l’inhibition de lymphocytes autoréactifs),
tandis que les cellules régulatrices adaptatives auraient pour rôle principal de supprimer des
réponses immunitaires responsables d’une inflammation susceptible d’endommager l’organisme
dans le contexte de la présence de microbes ou d’un tissu transplanté.
2
S. Sakaguchi, « Regulatory T Cells: Key Controllers of Immunologic Self-Tolerance » (2000) ;
S. Sakaguchi et al., « Immunologic tolerance maintained by CD25+ CD4+ regulatory T cells: their
common role in controlling autoimmunity, tumor immunity and transplantation tolerance »
(2001) ; S. Sakaguchi, « Naturally Arising CD4+ Regulatory T Cells for Immunologic Self-
Tolerance » (2004) ; S. Sakaguchi, Naturally arising Foxp3-expressing CD25+CD4+ regulatory T
cells in immunological tolerance to self and non-self (2005).
3
S. Sakaguchi, « Regulatory T cells: Meden Agan » (2006). En outre, dans une communication
personnelle, Sakaguchi m’a confirmé qu’il rejetait la théorie du soi et du non-soi.
132

drosophile, par exemple, on distingue plusieurs mécanismes immunorégulateurs,


comme la molécule inhibitrice « Cactus »1 ou certaines amidases PGRP2. Chez les
plantes, de nombreux mécanismes de régulation interviennent, en particulier au
niveau des domaines LRR (leucine-rich repeats) des protéines NBS-LRR
(nucleotide-binding site – leucine-rich repeats). Le domaine LRR régule de
manière négative certains signaux immunitaires (RPS2, RPS5 et RPP1A), ce que
montre le fait qu’une délétion de ce domaine provoque l’activation constitutive de
réponses de défense3. Il est très important de noter que ces mécanismes sont
conservés au cours de l’évolution, des plantes aux animaux.
Nous pouvons donc conclure que les mécanismes de régulation négative de
l’immunité, qui prouvent que certaines cellules immunitaires répondent à d’autres
cellules du « soi », existent sous plusieurs formes différentes dans les règnes
animal et végétal. En réalité, on ne devrait pas être surpris de l’ubiquité de tels
mécanismes de régulation, car, étant donné les dommages qu’une réponse
immunitaire peut occasionner sur un organisme, il est tout aussi important pour ce
dernier de pouvoir y mettre un terme que de pouvoir la déclencher4.

1.4. Conséquence : il est faux que le système immunitaire ne répond pas


au « soi »

Les données contemporaines de l’immunologie montrent donc premièrement


que l’autoréactivité n’est pas seulement possible mais nécessaire, dans les organes
centraux comme dans les organes périphériques, et deuxièmement que
l’organisme déclenche de nombreuses réponses effectrices contre des constituants
endogènes, qui sont autant d’indispensables mécanismes d’homéostasie. En outre,

1
E. Nicolas, J.M. Reichhart, J. A. Hoffmann and B. Lemaitre, « In vivo regulation of the IB
homologue cactus during the immune response of Drosophila » (1998).
2
A. Zaidman-Remy et al., « The Drosophila amidase PGRP-LB modulates the immune response
to bacterial infection » (2006) ; V. Bischoff et al., « Downregulation of the Drosophila immune
response by peptidoglycan-recognition proteins » (2006). Comme nous l’avons dit au Chapitre 1,
« PGRP » renvoie à « protéines de reconnaissance des peptidoglycans ».
3
B. J. DeYoung and R. W. Innes, « Plant NBS-LRR proteins in pathogen sensing and host
defense » (2006).
4
M. V. Sitkovsky et al., « Physiological control of immune response and inflammatory tissue
damage by hypoxia-inducible factors and adenosine A2A receptors » (2004).
133

nous avons montré que tous les organismes pluricellulaires semblent concernés
par de tels mécanismes d’autoréactivité et d’autoimmunité normale (plantes,
invertébrés, vertébrés). La première affirmation de la théorie du soi et du non-soi,
selon laquelle l’organisme ne déclenche pas de réaction et de réponse
immunitaires contre ses propres constituants est donc erronée. Réactions et
réponses contre le « soi » sont en réalité nécessaires au bon fonctionnement de
l’organisme.
Bien entendu, il ne s’agit pas ici de nier que la plupart des organismes ne s’auto-
détruisent pas, et en particulier qu’ils ne développent pas de maladies auto-
immunes fortes. Mais nous ne pensons pas que l’hypothèse immunologique de la
discrimination soi/non-soi soit susceptible d’expliquer la différence entre auto-
immunité normale et maladie auto-immune puisque, dans les deux cas, on a bien
affaire à des réponses immunitaires effectrices à l’encontre de constituants
endogènes de l’organisme. Il ne s’agit donc pas de nier l’existence des maladies
auto-immunes et leur différence avec l’auto-immunité normale. Les maladies
auto-immunes présupposent l’autoréactivité et l’auto-immunité, mais vont bien
au-delà, puisqu’elles constituent un dysfonctionnement par rapport à
l’autoréactivité et à l’auto-immunité normales. Lorsque nous présenterons notre
théorie de la continuité, concurrente à celle du soi et du non-soi, nous montrerons
comment nous concevons les maladies auto-immunes. Ce qui nous importe pour
l’instant est de souligner que le dogme de l’horror autotoxicus formulé par
Ehrlich a empêché les immunologistes qui, à la suite de Burnet, ont adopté la
théorie du soi et du non-soi, d’opérer des distinctions conceptuelles pourtant
indispensables. La relative rareté et le caractère manifestement pathologique des
maladies auto-immunes ont conduit ces immunologistes à récuser, pendant très
longtemps, la possibilité d’une autoréactivité et d’une auto-immunité normales,
nécessaires au bon fonctionnement de l’organisme. En particulier, la prégnance de
l’idée selon laquelle le « soi » ne saurait déclencher de réponse immunitaire
effectrice a sans doute été un frein majeur à la prise en compte du rôle des cellules
T régulatrices, dont nous avons souligné l’importance ci-dessus.
134

2. La tolérance immunitaire

Dans son acception la plus large, la tolérance immunitaire désigne l’absence de


réponse à un antigène. Selon la théorie du soi et du non-soi, l’organisme
déclenche une réponse immunitaire de rejet contre toute entité qui lui est étrangère
(« non-soi »). Dans ces conditions, la tolérance immunitaire, qui était conçue,
chez Burnet et ses successeurs, de façon extensive comme l’absence de rejet d’un
constituant étranger, ne pouvait être vue que comme une exception, forcément
rare et limitée, à la règle habituelle de la discrimination entre soi et non-soi : dans
ce contexte, le terme de « tolérance immunitaire » renvoie d’abord à la période
d’immaturité immunitaire que l’on observe chez de nombreux animaux, c'est-à-
dire à une période pendant laquelle des éléments étrangers peuvent être acceptés
par l’organisme parce qu’il ne serait pas encore immunocompétent1. En
conséquence, étant donné qu’une telle présence de constituants étrangers dans le
fœtus ou le nouveau-né était vue comme rarissime dans la nature2, l’expression
« tolérance immunitaire » a servi de fait, chez les partisans de la théorie du soi et
du non-soi, à désigner « l’auto-tolérance », c'est-à-dire l’acquisition, par
l’organisme, de la capacité à reconnaître ses propres constituants et à ne pas
déclencher de réponse immunitaire de destruction contre eux (phénomène dit de
« l’apprentissage de la reconnaissance de soi »)3.
Or, comme nous allons le voir, les phénomènes de tolérance immunitaire sont
en fait très fréquents dans la nature, loin de se limiter à une période d’immaturité
initiale. Pourtant, tandis que, pour l’enjeu de l’autoréactivité et de l’auto-immunité
normales, nous avons partiellement repris une idée exprimée par d’autres dans les
années 1970 (et en premier lieu par Jerne), il est surprenant de constater que la
question de la tolérance immunitaire, comprise comme état de tolérance à des
entités exogènes, n’est au cœur d’aucune conceptualisation d’ensemble par des
immunologistes, et même d’aucune des réflexions philosophiques ayant pris

1
F. M. Burnet and F. Fenner, The Production of Antibodies, (1941, 2nd ed. 1949).
2
Autrement dit, il s’agissait simplement d’un artefact expérimental produit en transplantation
animale.
3
F. M. Burnet, Self and Not-Self (1969).
135

l’immunologie pour objet. En particulier, ni Alfred Tauber ni Anne-Marie Moulin


ne place le concept de tolérance immunitaire au centre de ses analyses1. Quant aux
immunologistes contemporains, la plupart continuent de considérer la tolérance
comme un phénomène rarissime et anormal dans la nature, à tel point que le terme
est encore utilisé, dans les articles immunologiques scientifiques, pour désigner
soit la tolérance fœtale ou immédiatement post-natale (comme chez Burnet) – ou
plutôt, la plupart du temps, la tolérance au « soi »2, soit, parfois, les stratégies
immunosuppressives destinées à faire accepter « artificiellement » une greffe par
un receveur. Cette relative négligence à l’égard d’un phénomène pourtant
ubiquitaire s’explique sans doute en grande partie par la forte nouveauté des
études sur la tolérance, la plupart des expériences sur lesquelles nous allons nous
appuyer datant des dix ou quinze dernières années. Néanmoins, l’attachement des
immunologistes à la théorie du soi et du non-soi a aussi contribué à ce que les
données expérimentales sur la tolérance immunitaire ne reçoivent pas
immédiatement toute l’attention de la communauté immunologique. Cette section
poursuit deux objectifs :
i) d’une part, donner une définition précise de la tolérance immunitaire,
qui ne se confonde pas avec l’immunosuppression (c'est-à-dire le recours à des
mécanismes immunosuppresseurs).
ii) d’autre part, à partir de cette définition, proposer, en recourrant à de
nombreuses données expérimentales convergentes issues de l’immunologie, de la
microbiologie et de la biologie du développement, une analyse philosophique de
la tolérance immunitaire montrant la fréquence de ce phénomène et la nécessité de
le prendre pleinement en compte pour évaluer la pertinence de la théorie du soi et
du non-soi.

1
Tous deux l’évoquent, bien sûr, mais ce n’est pas une idée centrale dans leur évaluation critique
de la théorie du soi et du non-soi. Notons que tous deux ont été très influencés par Jerne, tout
particulièrement Anne Marie Moulin. Or, Jerne a joué un rôle très important dans la promotion de
l’idée d’auto-immunité normale, mais pas dans celle de tolérance immunitaire.
2
H. G. Durkin and B. H. Waksman, « Thymus and tolerance. Is regulation the major function of
the thymus? » (2001) ; J. Sprent and C. D. Surh, « Knowing one’s self: central tolerance
revisited » (2003) ; K. A. Hogquist, T. A. Baldwin and S. C. Jameson, « Central tolerance :
learning self-control in the thymus » (2005) ; A. M. Gallegos and M. J. Bevan, « Central tolerance:
good but imperfect » (2006).
136

2.1. Qu’appelle-t-on « tolérance immunitaire » et pourquoi faut-il la


distinguer de phénomènes proches ?

Le terme de « tolérance immunitaire » était initialement défini de façon large


comme l’absence de rejet, chez un organisme donné, d’une entité qui lui est
pourtant étrangère, c'est-à-dire qui diffère génétiquement de lui1. Cependant, cette
définition fait problème, car elle conduit à regrouper sous un même terme de
« tolérance » aussi bien le non-rejet dû à une absence des cellules immunitaires
appropriées (soit parce qu’elles n’ont pas encore achevé leur développement,
comme dans la tolérance fœtale ou immédiatement post-natale, soit en raison du
recours à des médicaments immunosuppresseurs) que la tolérance par
immunorégulation, c'est-à-dire l’inhibition de la réponse immunitaire destructrice
obtenue grâce à l’activation et à la différenciation de certaines cellules
immunitaires. Or, nous pensons qu’il est très important de distinguer les termes, et
en particulier ceux de tolérance et d’immunosuppression, en montrant que la
tolérance est fondamentalement un processus actif de régulation.
Pour bien comprendre cette distinction, il convient de partir du domaine
expérimental qui, grâce notamment aux figures d’Owen, Burnet et Medawar, est à
l’origine du questionnement sur la possibilité d’une tolérance immunitaire, à
savoir celui de la transplantation2. Dans le cas de l’être humain, la thèse de Burnet
sur le soi et le non-soi peut encore aujourd'hui sembler majoritairement exacte, au
sens où la possibilité de greffes allogéniques parfaitement tolérées relève de
l’idéal. Chez l’être humain, les autogreffes (greffe d’un individu sur lui-même) et
les greffes homogéniques (entre vrais jumeaux) sont tolérées, mais les greffes
allogéniques (entre deux individus génétiquement différents) sont pour la plupart
rejetées3. Bien entendu, la « compatibilité » joue un rôle important : les individus
diffèrent plus ou moins du point de vue de leur système d’histocompatibilité (le
système HLA), et les médecins s’efforcent de trouver le donneur le mieux à même

1
F. M. Burnet, Self and Not-Self (1969), Chapitre 2.
2
L. Brent, A History of Transplantation Immunology (1997), op. cit.
3
Nous détaillons les exceptions plus bas.
137

de permettre une greffe réussie sur un patient donné. Cependant, même lorsqu’il y
a compatibilité CMH, des antigènes dits « antigènes mineurs
d’histocompatibilité » pourraient provoquer le rejet de la greffe. Des progrès
remarquables ayant été réalisés au cours des cinquante dernières années dans la
possibilité d’empêcher le rejet de greffe grâce à l’utilisation de médicaments
immunosuppresseurs1, on pourrait être tenté de considérer ce phénomène comme
un cas de tolérance immunitaire. Mais en réalité les médicaments
immunosuppresseurs détruisent les récepteurs immunitaires qui seraient
susceptibles de répondre aux antigènes du donneur, donc il ne s’agit pas d’une
tolérance au sens strict, c'est-à-dire d’un phénomène actif de régulation de la
réponse immunitaire, mais simplement d’une délétion des cellules
immunocompétentes concernées2. Les traitements immunosuppresseurs, par leur
principe d’action, sont souvent très lourds et peuvent, par définition, avoir des
effets néfastes sur la capacité du patient à déclencher des réponses immunitaires
efficaces contre des pathogènes ou des tumeurs. Il est indéniable que ces
traitements ont rendu possible le développement d’un vaste domaine médical de la
transplantation, certaines greffes (de rein par exemple) étant pratiquées de façon
routinière de nos jours3. Ces transplantations ont permis à de nombreux patients
soit tout simplement de survivre, soit, plus récemment, avec les greffes d’organes
visibles – greffes de main et greffes partielles de visage – de reconstruire leur
identité psychologique et sociale4. Néanmoins, on ne peut pas considérer

1
Les médicaments immunosuppresseurs sont des médicaments qui éliminent une ou plusieurs
sous-populations lymphocytaires alloréactives. Les plus connus sont le sérum anti-lymphocytaire
et la ciclosporine, mais il en existe en réalité d’autres. Voir R. I. Lechler et al., « Organ
transplantation – how much of the promise has been realized? » (2005).
2
Au cours des cinquante dernières années, de nombreuses stratégies ont en effet été développées
pour parvenir à inhiber le système immunitaire du receveur en cas de greffe, si possible de façon
spécifique aux antigènes du donneur : voir R. J. Benjamin and H. Waldmann, « Induction of
tolerance by monoclonal antibody therapy » (1986) ; T. E. Starzl and R. M. Zinkernagel,
« Transplantation tolerance from a historical perspective » (2001) ; B. D. Kahan, « Individuality:
the barrier to optimal immunosuppression » (2003) ; R. I. Lechler et al. (2005), op. cit.
3
C’est ainsi que près de 14 000 greffes de rein ont été pratiquées aux Etats-Unis en 2003, avec une
survie à un an de 94% (avec donneur vivant) et une survie à cinq ans de 79% (idem). Pour prendre
un autre exemple, la même année, 2 000 greffes de cœur ont été pratiquées, avec des taux de survie
respectifs de 85 et 71%. Voir de nouveau Lechler et al. (2005). Cela, bien entendu, ne résout pas le
problème du nombre trop faible de donneurs.
4
E. D. Carosella and T. Pradeu, « Transplantation and identity: a dangerous split » (2006).
138

l’immunosuppression comme une forme de tolérance immunitaire, tout


simplement parce que tolérer signifie s’abstenir de rejeter, donc présuppose le fait
de pouvoir rejeter, ce qui n’est de toute évidence pas le cas quand on détruit
cliniquement les récepteurs immunitaires1. La tolérance est le produit d’un
processus d’immunorégulation, c'est-à-dire le résultat d’un équilibre entre des
mécanismes activateurs et inhibiteurs, qui conduit à l’acceptation d’une entité
pourtant étrangère.
De même, des progrès très récents ont été réalisés dans le domaine de
l’induction du chimérisme (à la fois chez le rongeur et, dans une moindre mesure,
chez l’être humain), et ont parfois été considérés comme des cas de tolérance
immunitaire2. Le chimérisme pratiqué en clinique repose sur une technique fondée
sur la transplantation chez le receveur de cellules souches hématopoïétiques, avant
de pratiquer une greffe de tissu ou d’organe. Il existe trois formes de chimérisme
induit en clinique3 : le « macrochimérisme » (irradiation totale du receveur pour
tuer ses cellules immunitaires et transplantation de la moelle osseuse du
donneur)4, le « chimérisme mixte »5 (irradiation de l’organisme et transplantation
d’un mélange de sa propre moelle osseuse et de la moelle osseuse du donneur, ce
qui a pour conséquence que ses propres lymphocytes T nouvellement apparus sont
sélectionnés dans le thymus sur la base de ses propres antigènes et d’antigènes du
donneur, le receveur devenant alors spécifiquement tolérant à toute greffe de
tissus issue du donneur6) et enfin le « microchimérisme » (introduction d’une très
faible quantité de cellules hématopoïétiques du donneur avant de pratiquer la

1
Voir, dans le même sens : T. Fehr and M. Sykes, « Tolerance induction in clinical
transplantation » (2004) ; Z. Yong et al. « Role and mechanisms of CD4+CD25+ regulatory T cells
in the induction and maintenance of transplantation tolerance » (2007).
2
T. Fehr and M. Sykes, « Tolerance induction in clinical transplantation » (2004).
3
F. Claas, « Chimerism as a tool to induce clinical transplantation tolerance » (2004).
4
M. H. Sayegh et al., « Immunological tolerance to renal allografts after bone marrow transplants
from the same donors » (1991).
5
S. T. Ildstad and D. H. Sachs, « Reconstitution with syngeneic plus allogeneic or xenogeneic
bone marrow leads to specific acceptance of allografts or xenografts » (1984). Voir également M.
Sykes and D. H. Sachs, « Mixed allogeneic chimerism as an approach to transplantation
tolerance » (1988).
6
M. Sykes, « Mixed Chimerism and Transplant Tolerance » (2001).
139

greffe de tissu ou d’organe, ce qui, dans certains cas, induit une tolérance
spécifique aux antigènes du donneur)1.
Ces expériences sur le chimérisme induit cliniquement montrent que,
contrairement à ce que pensaient Burnet et pratiquement tous les immunologistes
jusqu’à très récemment, à savoir que la maturation immunitaire était un
événement unique, qui se faisait une bonne fois pour toutes durant la vie fœtale ou
immédiatement post-natale, on peut modifier le système immunitaire adulte2.
Cette possibilité de redéfinir l’identité immunitaire de l’individu même à l’âge
adulte va dans le sens de l’idée, de plus en plus exprimée3, que le développement
dure tout au long de la vie, même si, bien entendu, la plasticité immunitaire de
l’adulte n’est pas aussi importante que celle du fœtus (ou, selon les espèces, du
nouveau-né)4. En revanche, ces expériences de redéfinition des récepteurs
immunitaires de l’individu ne sauraient être considérés comme des exemples de
tolérance immunitaire, cette dernière étant, comme nous l’avons dit, un processus
positif d’activation et de différenciation cellulaires qui conduit à l’inhibition d’une
réponse immunitaire destructrice.
Nous avons donc écarté de notre définition de la tolérance immunitaire deux
phénomènes (l’immunosuppression et l’induction du chimérisme) qui auraient pu
apparaître à tort comme des formes de cette tolérance. Avec la définition
restreinte, forte, du terme de tolérance à laquelle nous sommes parvenus, nous
allons démontrer à présent notre thèse selon laquelle la tolérance immunitaire est
un phénomène biologique fréquent. Cette thèse ne signifie certainement pas que
tout peut être immunologiquement accepté, toléré, par un organisme donné, mais
cela démontre, selon nous, qu’appréhender les processus d’acceptation et de rejet
à l’aune des concepts de soi et de non-soi n’est pas satisfaisant. Après avoir
examiné les évolutions récentes dans le domaine de la transplantation qui tendent
à montrer la possibilité d’une tolérance immunitaire, nous analyserons deux

1
F. Claas (2004), op. cit.
2
H. Waldmann, « Reprogramming the immune system » (2002).
3
S. Oyama, The Ontogeny of Information (1985, 2000).
4
Nous revenons sur cette idée, à nos yeux fondamentale, de développement tout au long de la vie
dans la troisième partie de cette thèse.
140

phénomènes qui prouvent qu’un organisme ne rejette pas toute entité étrangère : la
tolérance foeto-maternelle et la tolérance aux micro et macro-organismes.

2.2. La tolérance aux greffes : le domaine de la transplantation

La difficulté à réaliser des greffes allogéniques semble aller dans le sens de la


théorie du soi et du non-soi, soulignant l’idée que chaque individu est unique et
que, en matière de transplantation, il ne peut tolérer, à moins de recevoir un
traitement immunosuppresseur, que son propre « soi »1. Cependant, trois faits
expérimentaux, que nous allons détailler à présent, mettent en question cette
affirmation : l’existence d’organes immunoprivilégiés, le rôle des mécanismes
régulateurs dans la tolérance aux greffes (cellules T régulatrices et molécule
HLA-G), et enfin le fait que, chez d’autres espèces que chez l’être humain, le rejet
de greffe ne se passe pas du tout de la même façon.

2.2.1. Le cas des organes immunoprivilégiés

Les organes immunoprivilégiés sont des organes qui, lorsqu’ils sont transplantés
d’un individu à un individu différent (allogénique), ne déclenchent pas de réponse
immunitaire de rejet, ou bien une réponse très faible. Selon Elizabeth Simpson,
qui a fait l’histoire de la notion de privilège immun2, ce terme de « privilège » a
été proposé pour la première fois par Billingham, l’élève de Medawar, à propos de
la greffe de cornée3. De nombreux sites ont ensuite été appelés
« immunoprivilégiés », puisqu’il semblait qu’ils ne déclenchaient pas de réponse
immunitaire en cas de greffe d’un tissu ou d’un organe pourtant « étranger » : la
cornée, le cerveau (voire, selon certains chercheurs, le système nerveux tout
entier), le testicule, le fœtus toléré par la mère (question sur laquelle nous
revenons plus bas), la bourse située au niveau de la joue chez le hamster, etc. Il
importe de noter que, dans plusieurs cas, notamment celui des tissus endocriniens,

1
Ou des constituants issus d’un vrai jumeau.
2
E. Simpson, « A historical perspective on immunological privilege » (2006).
3
R. E. Billingham and T. Boswell, « Studies on the problem of corneal homografts » (1953).
141

les immunologistes se sont finalement rendu compte que des réponses


immunitaires avaient bel et bien lieu, mais qu’elles étaient simplement ralenties et
plus faibles que dans d’autres sites de l’organisme1. Cependant, la cornée, par
exemple, est toujours considérée de nos jours comme l’exemple paradigmatique
d’un organe immunoprivilégié2.
Pour expliquer le phénomène du privilège immun, la première hypothèse
proposée fut que le système immunitaire ne pouvait pas accéder à ces sites de
l’organisme, car ils n’auraient pas été vascularisés (exemple de la cornée) ou
parce qu’ils auraient été protégés par des barrières infranchissables par les cellules
immunitaires (exemple du cerveau). En d’autres termes, l’hypothèse était qu’il n’y
avait pas de réponse immunitaire tout simplement parce que le système
immunitaire n’avait pas accès à ces tissus. Or, depuis une dizaine d’années, en
particulier sous l’impulsion des découvertes sur les cellules T régulatrices et sur la
molécule HLA-G, les immunologistes sont passés de cette conception du privilège
immun comme un phénomène passif à l’idée qu’il s’agit au contraire d’un
phénomène actif, impliquant de multiples mécanismes de régulation, en
particulier des cellules comme les TReg, et des cytokines comme TGF, Fas/Fas
ligand, etc.3
En conséquence, le terme de « privilège immun » semble aujourd'hui converger
avec celui de « tolérance immunitaire », sans pour autant se confondre avec lui : le
privilège immun désigne certains états de tolérance constatés au niveau de tissus
ou d’organes transplantés, mais au lieu d’expliquer cette tolérance, comme on l’a
fait pendant longtemps, par l’isolement immunitaire des sites concernés, on
comprend aujourd'hui que les mécanismes qui permettent le privilège immun sont
sans doute très proches de ceux qui assurent, par exemple, la tolérance des micro-
organismes commensaux4.

1
E. Simpson (2006), op. cit., p. 14.
2
J. W. Streilein, « Ocular immune privilege : therapeutic opportunities from an experiment of
nature » (2003).
3
A. Mellor and D. H. Munn, « Immune privilege: a recurrent theme in immunoregulation? »
(2006).
4
Ibid. Nous détaillons ces mécanismes dans la suite de ce chapitre.
142

2.2.2. Le rôle des cellules T régulatrices dans la tolérance aux greffes

À partir du milieu des années 1990, la présence importante de cellules T


régulatrices1 dans le site de l’organisme où la greffe a eu lieu a été démontrée, en
particulier par l’équipe du professeur Herman Waldmann2, à Oxford, l’une des
plus impliquées dans la question de la tolérance aux greffes. Il s’agit
principalement de cellules CD4+CD25+Foxp3+3. Le rôle des cellules T régulatrices
dans la tolérance aux greffes est tout à fait établi chez la souris4. Par exemple, il a
été démontré que la suppression des cellules régulatrices chez la souris augmente
le rejet de greffe, et, réciproquement, que des cellules régulatrices introduites avec
des cellules T naïves chez une souris syngénéique ayant subi une allogreffe
augmentent la survie du greffon5. En ce qui concerne l’être humain, la plupart des
spécialistes pensent que les cellules T régulatrices CD4+CD25+ remplissent la
même fonction6, mais cela n’a été démontré que dans un petit nombre de cas7,

1
Nous allons retrouver les cellules T régulatrices dans plusieurs processus de tolérance
immunitaire. Il est clair qu’il ne s’agit pas ici de la même idée que dans la première section : il ne
s’agit plus de souligner de quelle manière les cellules T régulatrices sont auto-immunes, mais de
montrer comment la régulation qu’elles induisent peut conduire à des phénomènes de tolérance
immunitaire, c'est-à-dire à l’absence de rejet d’une entité pourtant « étrangère ».
2
S. Qin et al. « ‘Infectious’ transplantation tolerance » (1993). Voir également et surtout : L.
Graca, S. P. Cobbold and H. Waldmann, « Identification of Regulatory T Cells in Tolerated
Allografts » (2002).
3
De même qu’en ce qui concerne les mécanismes de régulation de l’auto-immunité, de
nombreuses cellules immunitaires qui semblent pouvoir jouer un rôle dans l’immunorégulation
aux greffes ont été mises en évidence récemment. Néanmoins, dans l’état actuel de nos
connaissances, il semblerait que leur rôle soit négligeable par rapport à celui des cellules
CD4+CD25+Foxp3+.
4
K. J. Wood and S. Sakaguchi, « Regulatory T cells in transplantation tolerance » (2003) ; S.
Sakaguchi, « Taming transplantation with T cells » (2003) ; I. Lee et al. « Recruitment of Foxp3+
T regulatory cells mediating allograft tolerance depends on the CCR4 chemokine receptor »
(2005).
5
S. Sakaguchi et al. « Immunologic tolerance maintained by CD25+ CD4+ regulatory T cells: their
common role in controlling autoimmunity, tumor immunity and transplantation tolerance »
(2001) ; voir également Z, Yong et al. « Role and mechanisms of CD4+CD25+ regulatory T cells
in the induction and maintenance of transplantation tolerance » (2007).
6
K. J. Wood and S. Sakaguchi, « Regulatory T cells in transplantation tolerance » (2003), op. cit. ;
H. Waldmann et al., « Regulatory T cells in transplantation » (2006) ; Kang, Tang and Bluestone
(2007), op. cit.
7
Pour la greffe de cœur en particulier : S. Schenk et al. « Alloreactive T cell responses and acute
rejection of single class II MHC-disparate heart allografts are under strict regulation by
143

suggérant des mécanismes d’activation plus complexes1. Quoi qu’il en soit, ces
observations sur les cellules T régulatrices ont contribué à modifier les anciens
« dogmes » de l’immunologie de la transplantation, selon le mot de Frans Claas2.
Dans deux articles de synthèse récents3, Waldmann et ses collaborateurs mettent
en évidence plusieurs caractéristiques des cellules T régulatrices relativement aux
greffes : premièrement, leurs récepteurs sont spécifiques des antigènes du donneur
présentés par les cellules présentatrices d’antigènes de l’hôte4 ; deuxièmement,
elles sont dépendantes de l’exposition continue à l’antigène pour rester actives5 ;
troisièmement, elles assurent, par un phénomène appelé « suppression liée »
(linked suppression), l’extension du mécanisme de suppression à d’autres
antigènes exprimés au sein du tissu toléré6 ; quatrièmement, elles étendent la
tolérance dominante à d’autres cohortes de lymphocytes T naïfs, un processus que
Waldmann et ses collaborateurs ont appelé la « tolérance infectieuse »7. Ce
dernier phénomène constitue un cas remarquable de tolérance immunitaire : des
antigènes « étrangers » peuvent être tolérés par un organisme grâce au processus
actif de stimulation de ses cellules T régulatrices, ces dernières pouvant étendre
leur capacité de tolérance, à partir d’un antigène initial, à de nombreux autres
antigènes, imposant une tolérance globale à l’égard d’un tissu ou d’un organe

CD4+CD25+ T cells » (2005) ; S. G. Zheng et al. Transfer of regulatroy T cells generated ex vivo
modifies graft rejection through induction of tolerogenic CD4+CD25+ cells in the recipient”
(2006). L’implication des cellules T régulatrices dans la tolérance aux allogreffes a parfois été
soumise à controverse, certaines équipes ayant trouvé des résultats divergents de ceux cités ci-
dessus, notamment dans le cas de la greffe de rein : Y. Zhai and J.W. Kupiec-Weglinski,
« Regulatory T cells in kidney transplant recipients: active players but to what extent? » (2003) ;
H. Chavez et al., « Absence of CD4CD25 regulatory T cell expansion in renal transplanted
patients treated in vivo with Belatacept mediated CD28-CD80/86 blockade » (2007).
1
Kang, Tang and Bluestone (2007), op. cit.
2
F. H. J. Claas, « Transplantation: changing dogmas in clinical transplantation immunology »
(2005).
3
H. Waldmann et al. « Regulatory T cells and organ transplantation » (2004) ; H. Waldmann et
al., « Regulatory T cells in transplantation » (2006), op. cit.
4
M. P. Wise et al. Linked suppression of skin graft rejection can operate through indirect
recognition (1998).
5
R. Scully et al., « Mechanisms in CD4 antibody-mediated transplantation tolerance: kinetics of
induction antigen dependency and role of regulatory T cells » (1994).
6
J. D. Davies et al., « T cell suppression in transplantation tolerance through linked recognition »
(1996).
7
S. Qin et al. (1993), op. cit. Voir également H. Waldmann et al. « Infectious tolerance and the
long-term acceptance of transplanted tissue » (2006), ainsi que S. G. Zheng et al. (2006), op. cit.
144

greffé. Pris dans leur ensemble, les quatre mécanismes par lesquels les TReg
assurent une tolérance à des antigènes exogènes montrent que l’immunogénicité
est une question d’intégration de signaux activateurs et inhibiteurs, et non une
question d’origine intérieure ou extérieure de l’antigène.
L’implication des TReg dans plusieurs phénomènes de tolérance immunitaire a
même conduit certains chercheurs, dont Waldmann et ses collaborateurs, à
envisager cette tolérance due aux TReg comme un cas de « privilège immun »1. Il
semble en effet que, d’une manière similaire à ce que nous avons montré dans le
cas des organes dits « immunoprivilégiés », la greffe elle-même participe
activement à son acceptation par le système immunitaire, en stimulant, notamment
par la synthèse de cytokines, les cellules régulatrices de l’hôte2.
Les chercheurs se sont bien sûr posé la question des applications thérapeutiques
de cette observation selon laquelle des cellules T régulatrices sont présentes dans
les greffes. L’idée serait de stimuler les cellules T régulatrices de l’organisme
ayant subi une greffe, pour que celles-ci inhibent la réponse immunitaire
destructive. Waldmann et son équipe utilisent le terme de « vaccination négative »
pour désigner l’induction ou l’expansion sélectives de lymphocytes T régulateurs
dans les maladies auto-immunes, les allergies, les transplantations et d’autres
formes de pathologies immunes3. Au principe de ces recherches thérapeutiques se
trouve l’idée que non seulement le répertoire de réactivité de l’organisme peut être
partiellement redéfini (comme nous l’avions déjà vu dans le cas du chimérisme
induit cliniquement), mais en outre le type et l’intensité des réponses immunitaires
effectrices déclenchées par un organisme peuvent être modifiés en inhibant cette
activité grâce à des cellules régulatrices. Néanmoins, il importe de souligner que,
chez l’être humain, les chercheurs n’envisagent pas dans un avenir immédiat de se
passer des médicaments immunosuppresseurs, en ne recourrant qu’à la stimulation

1
S. P. Cobbold et al. « Immune privilege induced by regulatory T cells in transplantation
tolerance » (2006).
2
Ibid.
3
H. Waldmann et al. « Regulatory T cells and organ transplantation » (2004), op. cit., p. 124.
145

des cellules T régulatrices1. Il s’agit donc d’une technique très prometteuse pour
l’avenir, permettant d’envisager de diminuer les inconvénients de
l’immunosuppression (voire de les éviter complètement), mais qui doit encore
faire ses preuves. On peut raisonnablement penser que des découvertes majeures,
sur les plans à la fois théorique et thérapeutique, seront faites dans le domaine de
l’immunorégulation de la réponse immunitaire aux greffes par les cellules T
régulatrices, dans l’avenir proche.

2.2.3. Le rôle de HLA-G dans la tolérance aux greffes

L’expression de la molécule HLA-G par une allogreffe chez l’être humain


pourrait favoriser sa tolérance. Avant d’expliquer comment fonctionne cette
tolérance, il est nécessaire de préciser ce qu’est la molécule HLA-G. Les
molécules du système HLA sont composées de deux classes : les molécules de
classe I sont exprimées à la surface de la plupart des cellules de l’organisme2,
alors que celles de classe II sont exprimées seulement à la surface de certaines
cellules, en particulier les monocytes, les lymphocytes B et les lymphocytes T
activés. À son tour, la famille de classe I est divisée en molécules « classiques »
(HLA-A, B et C) et en molécules « non-classiques » (HLA-E, F et G). La protéine
HLA-G est une molécule HLA faiblement polymorphe. Sa fonction n’est pas,
contrairement aux molécules HLA classiques, de présenter des peptides. Comme
nous allons le voir en analysant son rôle dans le cas des greffes puis, plus loin,
dans celui de l’acceptation par la mère du fœtus, HLA-G n’est pas une molécule
de différence et de défense, mais une molécule de tolérance3.

1
H. Waldmann et al. « Regulatory T cells and organ transplantation » (2004), op. cit. ; Kang, Tang
and Bluestone (2007), op. cit. Cependant, l’application à l’être humain n’est, de notre point de vue
non prioritairement médical, qu’un des aspects à prendre en compte dès lors qu’il s’agit de
comprendre les mécanismes de tolérance immunitaire en général (et non pas seulement chez
l’homme).
2
Mais pas de toutes : elles ne sont pas exprimées à la surface des cellules nerveuses par exemple.
3
E. D. Carosella, P. Moreau, J. LeMaoult and N. Rouas-Freiss, « HLA-G : From biology to
clinical benefits » (sous presse). Voir également E. D. Carosella, N. Rouas-Freiss, P. Paul and J.
Dausset, « HLA-G : A Tolerance Molecule from the Major Histocompatibility Complex » (1999).
146

Deux études menées à partir de 2000 par l’équipe d’Edgardo Carosella1 ont
montré que HLA-G était exprimée, de façon stable, par les cellules du myocarde
chez 18% des patients ayant reçu une greffe de cœur. En outre, l’expression de
HLA-G était corrélée à une réduction significative du nombre d’épisodes de rejets
aigus sans rejet chronique. Ces résultats ont ensuite été renforcés par des
expériences sur la tolérance aux greffes de peau chez des souris exprimant HLA-
G. À partir de plusieurs expériences in vitro à partir de xénoréactions, il a été
proposé que la molécule HLA-G pouvait inhiber les cellules tueuses naturelles
(NK), mais aussi les cellules T CD4+ et CD8+, ainsi que les cellules présentatrices
d’antigènes. Plus récemment, l’implication de HLA-G dans l’acceptation des
greffes de rein a été mise en évidence à partir d’une étude sur 711 patients2 et
l’équipe d’Anatolij Horuzsko a montré in vivo que l’expression transgénique de la
molécule HLA-G humaine chez la souris inhibait la maturation des cellules
présentatrices d’antigène et augmentait la tolérance aux allogreffes de peau3. En
conclusion, il semblerait que HLA-G puisse participer à la modulation du rejet de
greffe en agissant à tous les niveaux de l’alloréponse4.
Sur un plan fondamental, la découverte que les cellules T régulatrices et HLA-G
jouent un rôle très important dans le privilège immun et dans la tolérance
spécifique aux greffes suggère que des mécanismes positifs d’induction de
tolérance immunitaire se retrouvent dans de nombreux phénomènes naturels.
Comme nous allons le montrer dans la suite, des mécanismes comme l’inhibition
par les cellules régulatrices, par HLA-G, ou par certaines cytokines, se produisent
en fait aussi bien dans la tolérance foeto-maternelle que dans la tolérance aux
tumeurs, aux micro-organismes commensaux, etc. Cependant, avant de démontrer
l’importance de cette convergence, il convient de se poser une question : tout ce

1
N. Lila et al. « Implication of HLA-G molecule in heart-graft acceptance » (2000) ; N. Lila et al.
« Human Leukocyte Antigen-G Expression After Heart Transplantation Is Associated With a
Reduced Incidence of Rejection » (2002).
2
J. Qiu et al. « Soluble HLA-G expression and renal graft acceptance » (2006).
3
V. Ristich, S. Liang, W. Zhang, J. Wu, A. Horuzsko, « Tolerization of dendritic cells by HLA-
G » (2003).
4
E. D. Carosella et al. « HLA-G Molecules: from Maternal–Fetal Tolerance to Tissue
Acceptance » (2003), p. 232sq.
147

que nous avons décrit jusqu’ici concerne les mammifères, et avant tout l’être
humain (ainsi que les rongeurs, organismes-modèles pour les questions de
transplantation), mais qu’en est-il de la tolérance immunitaire aux greffes chez
d’autres espèces que l’homme ?

2.2.4. Tolérance aux greffes chez d’autres espèces

Il est important de toujours garder à l’esprit que l’immunologie est très


majoritairement une discipline médicale, ce qui permet notamment de comprendre
que les praticiens soient attachés à la théorie du soi et du non-soi, qui rend bien
compte de ce qu’ils constatent quotidiennement lorsqu’ils s’efforcent de pratiquer
des greffes, à savoir l’extraordinaire unicité de l’organisme humain, et plus
généralement de tout mammifère. Cependant, comme nous l’avons dit, la
perspective d’un philosophe de l’immunologie, recherchant les mécanismes
fondamentaux de l’immunité, se doit, elle, de ne pas rester prisonnière d’une
vision exclusivement humaine du système immunitaire. D’où cette question :
comment le rejet et la tolérance de greffes se manifestent-ils chez d’autres
espèces ?
Chez les plantes et chez certains animaux, les greffes ne se passent pas du tout
de la même manière que chez l’être humain, les phénomènes de tolérance étant
beaucoup plus fréquents. C’est le cas chez certains organismes coloniaux, comme
par exemple Botryllus schlosseri, auquel, comme nous l’avons vu, Burnet s’est
intéressé. Chez Botryllus, deux colonies s’étendant sous la mer par reproduction
asexuée (bourgeonnement de zoïdes) peuvent se rencontrer. Deux solutions sont
alors possibles : soit elles fusionnent, donnant naissance à une seule colonie ; soit
elles se rejettent l’une l’autre, une zone de nécrose apparaissant à l’endroit du
contact. Burnet avait déjà remarqué que les fusions entre deux colonies pourtant
allogéniques étaient possibles, et probablement sous la dépendance de la
148

reconnaissance d’un allèle commun aux deux colonies1, ce qui a amplement été
confirmé par la suite, en particulier par l’équipe d’Irving Weissman à l’Université
de Stanford2. Botryllus possède un système d’histocompatibilité, très semblable au
système HLA de l’être humain, appelé FuHC (Fusion Histocompatibility
Complex). Très récemment, le locus de ce gène d’histocompatibilité a été isolé et
caractérisé3. Il est apparu clairement qu’il suffit que deux colonies de Botryllus
aient un des deux allèles en commun pour que leur rencontre conduise à une
fusion, et non à un rejet.
Chez les éponges également les fusions sont fréquentes. Travaillant sur certaines
éponges, Hildemann et Johnson4 avaient constaté de nombreux rejets et en avaient
déduit que la fusion était un bon critère d’identité génétique, autrement dit que si
deux éponges fusionnaient, on pouvait en conclure qu’elles étaient les produits
identiques d’une reproduction asexuée. Cependant, dans un travail sur l’éponge
Ectyoplasia ferox, Curtis et ses collaborateurs montrent que dans pratiquement
50% des cas deux éponges allogéniques fusionnent5. Selon eux, les facteurs à
prendre en compte sont divers : la possibilité qu’un seul allèle en commun suffise
pour qu’il y ait fusion6, mais aussi la proximité géographique des éponges. Ils
notent aussi que les capacités à accepter des greffes allogéniques varient beaucoup
chez les invertébrés, de 0,7% chez la gorgone Eunicella stricta à 82% chez
l’hydrozoaire Hydractinia echinata.
Enfin, chez les plantes, bien entendu, de très nombreuses greffes sont possibles
et sont couramment pratiquées par les botanistes. D’autres greffes se produisent

1
F. M. Burnet, « ‘Self-recognition’ in colonial marine forms and flowering plants in relation to the
evolution of immunity » (1971).
2
D. S. Stoner, B. Rinkevich and I. Weissman, « Heritable germ and somatic cell lineage
competitions in chimeric colonial protochordates » (1999).
3
A. W. De Tomaso et al., « Isolation and characterization of a protochordate histocompatibility
locus » (2005), op. cit. Auparavant, plusieurs caractéristiques de ce locus avaient déjà été mises en
évidence dans l’équipe d’Irving Weissman, par exemple son lien avec des gènes liés à l’expression
des protéines de choc thermiques : M. B. Fagan and I. L. Weissman, « Linkage analysis of HSP70
genes and historecognition locus in Botryllus schlosseri » (1998). Pour un point de vue d’ensemble
sur les travaux d’I. Weissman et ses collaborateurs, voir C. Ainsworth, « The Story of I » (2006).
4
W. H. Hildemann et al., « Immunocompetence in the lowest metazoan phylum: transplantation
immunity in sponges » (1979)
5
A. S. G. Curtis, J. Kerr and N. Knowlton, « Graft Rejection in Sponges » (1982).
6
Hypothèse tout à fait plausible puisque démontrée, comme nous l’avons vu, chez Botryllus
schlosseri.
149

spontanément dans la nature, par exemple chez le fraisier. Des mécanismes de


discrimination entre « soi » et « non-soi » pourraient exister chez les plantes, mais
ils interviendraient dans la reproduction, et non pas dans l’acceptation des
greffes1.
Les mécanismes aboutissant au rejet de greffe chez les différentes espèces
animales sont dans l’ensemble mal connus. En tout cas, il est établi que le rejet de
greffe implique des acteurs de l’immunité innée, ce qui n’est pas surprenant étant
donné que ces mécanismes existent chez la plupart des espèces animales, comme
nous venons de le voir. Par exemple, les récepteurs Toll-like (TLR) jouent un rôle
dans le rejet de greffe chez l’être humain2.
Nous voyons donc que, selon les espèces que l’on étudie, la théorie du soi et du
non-soi, qui affirme que tout « non-soi » est rejeté, semble plus au moins
acceptable, mais tout de même majoritairement inadéquate. Cependant, cette
critique s’adresse davantage aux partisans contemporains de cette théorie qu’à son
fondateur, à savoir Burnet. En effet, il faut prendre garde à ne pas reprocher à
Burnet d’avoir ignoré que les phénomènes de tolérance étaient fréquents dans la
nature, car pour sa part il prétend que sa théorie immunologique du soi et du non-
soi ne s’applique qu’aux vertébrés supérieurs, voire aux mammifères, donc on ne
peut pas lui opposer des contre-exemples relatifs à des espèces qui, précisément,
n’appartiennent pas aux vertébrés supérieurs. Burnet s’efforce de comprendre
l’acquisition, au cours de l’évolution, de ce mécanisme de rejet de l’étranger.
Comme on l’a vu, la thèse de Burnet est que la discrimination entre le soi et le
non-soi existe chez tous les organismes, mais que la reconnaissance immunitaire
du soi est un produit récent de l’évolution (vertébrés à mâchoires)3. En revanche,
l’immunologie contemporaine entend, elle, à la fois tenir un discours unifié sur
tous les animaux, invertébrés compris, et maintenir la théorie immunologique du
soi et du non-soi. Cette dernière est en effet aujourd’hui appliquée aussi bien aux

1
F. M. Burnet (1971), op. cit. ; J. B. Nasrallah, « Recognition and Rejection of Self in Plant
Reproduction » (2002).
2
D. R. Goldstein, « Toll like receptors and acute allograft rejection » (2006).
3
F. M. Burnet (1971), op. cit.
150

insectes1 qu’aux protochordés2 ou encore aux plantes3. En cela, les


immunologistes actuels formulent une affirmation erronée, puisque de nombreux
organismes, comme nous l’avons vu, ne rejettent pas toutes les greffes étrangères.
Il est donc impossible d’appliquer la théorie du soi et du non-soi à l’ensemble des
espèces vivantes, et même à l’ensemble des métazoaires. Pour ne pas se
contredire, les partisans contemporains de la théorie du soi et du non-soi
devraient, comme Burnet lui-même l’a fait, d’une part limiter le domaine de leur
théorie à seulement certains organismes (ce qui l’affaiblit considérablement, étant
donné que les recherches sur l’immunité innée mettent en évidence de plus en
plus de points communs avec l’immunité dite « adaptative »), et d’autre part
expliquer l’histoire évolutive qui a conduit à un mécanisme de rejet immunitaire
du « non-soi » chez ces derniers (ce qui est peu fait).
La concentration des immunologistes sur la transplantation humaine et leur
faible attention aux mécanismes de tolérance et de rejet de greffes chez d’autres
organismes4 font difficulté. Par exemple, les immunologistes contemporains
considèrent que les lymphocytes T sont au cœur de la réponse immunitaire à une
greffe allogénique, ce qui est suggéré par la présence de ces cellules sur les sites
de transplantation. Cependant, le rôle que jouent des cellules de l’immunité innée,
en particulier les macrophages5, dans le rejet de greffe chez les vertébrés aurait
probablement pu être pris en compte plus tôt si les immunologistes s’étaient
davantage penchés sur des organismes phylogénétiquement éloignés de l’homme.
Bien qu’il soit à l’évidence très difficile de tirer des leçons générales des analyses
que nous proposons ici, peut-être est-il possible de suggérer que l’immunologie
aurait beaucoup à gagner à s’intéresser à tous les organismes, y compris lorsqu’il

1
Voir par exemple R. Medzhitov and C. Janeway, « Decoding the Patterns of Self and Nonself by
the Innate Immune System » (2002).
2
G. Litman, « Colonial Match and Mismatch » (2005).
3
T. Boller, « Chemoperception of microbial signals in plant cells » (1995) ; T. Boehm, « Quality
control in self/nonself discrimination » (2006).
4
Il est surprenant de constater à quel point le nombre de publications sur cette question est faible.
Contrastant avec l’immense production scientifique quotidienne en immunologie, je n’ai pas
trouvé, en dépit de mes efforts, plus d’une trentaine d’articles sur les transplantations chez les
invertébrés.
5
E. Furuta, N. Seo and K. Yamaguchi, « Perforin-dependent cell death in skin allograft rejection
of the terrestrial slug Incilaria fruhstorferi » (2006).
151

s’agit de résoudre des questions médicales, comme celle de la transplantation


d’organes. Quoi qu’il en soit, la conclusion que nous tirons des trois dernières
sous-sections est que la théorie du soi et du non-soi est mise en difficulté non
seulement par les récents développements concernant la transplantation chez les
mammifères (et notamment chez l’être humain), mais aussi par l’examen des
mécanismes de la tolérance ou du rejet de greffes dans l’ensemble du vivant. En
examinant, à présent, les deux phénomènes de tolérance immunitaire qui nous
semblent les plus importants, à savoir la tolérance foeto-maternelle et la tolérance
aux micro- et macro-organismes, nous pensons être en mesure de démontrer que
la thèse selon laquelle l’organisme rejette toute entité exogène est tout simplement
inexacte.

2.3. La tolérance foeto-maternelle

2.3.1. Pourquoi la mère ne déclenche-t-elle pas de réaction de rejet contre le


fœtus ?

La grossesse, étant l’implantation d’un tissu sur un autre tissu, est un processus
similaire à une greffe, à tel point qu’elle est généralement conçue comme la greffe
naturelle la plus fréquente1. Or, la mère ne rejette pas le fœtus qu’elle porte, bien
qu’il soit génétiquement pour moitié différent d’elle, et donc relève clairement du
« non-soi ». Le constat a été fait depuis longtemps, mais il était expliqué comme
un processus d’isolement immunitaire, sur le modèle des organes
immunoprivilégiés dont nous avons parlé ci-dessus : les immunologistes pensaient
que le placenta constituait une barrière impénétrable par les cellules immunitaires,
préservant ainsi le fœtus de toute réaction de rejet. Bien entendu, cette explication
était en accord avec la théorie du soi et du non-soi, ou plus exactement permettait
de la sauver ; car si le fœtus était accessible aux cellules immunitaires, alors
comment expliquer une exception aussi massive à la règle du soi et du non-soi ?

1
F. M. Burnet, Self and Not-Self (1969) ; L. Brent, A History of Transplantation Immunology, op.
cit., p. 403 (« The mammalian fetus : nature’s (almost) perfect allograft ») ; C. A. Janeway et al.
Immunobiology (2005). On parle dans le cas de la grossesse d’une greffe semi-allogénique.
152

Or, au cours des dix dernières années il a été démontré que les acteurs de
l’immunité étaient bel et bien présents dans le placenta, mais qu’ils ne
déclenchaient pas de réponse de rejet contre le fœtus. Les cellules appelées
« cytotrophoblastes », qui forment les couches cellulaires externes du placenta,
entourant et enfermant le fœtus tout au long de la grossesse, interagissent
directement avec des éléments du système immunitaire maternel1, parmi lesquels
on trouve des cellules tueuses naturelles (NK), des macrophages, des cellules T
régulatrices CD4+CD25+, ainsi que des cellules dendritiques et des lymphocytes
CD8+, ces deux populations étant présentes en petit nombre.
L’absence de rejet du fœtus par la mère est une énigme immunologique qui a
fasciné plusieurs générations d’immunologistes2. Le plus probable est que ce
phénomène soit le résultat de nombreux mécanismes différents, acquis au cours de
l’évolution3. Néanmoins, au cours des quinze dernières années, deux mécanismes
majeurs impliqués dans la tolérance foeto-maternelle ont été mis en évidence :
l’expression par le fœtus de la molécule HLA-G d’une part, et le rôle inhibiteur
joué par les cellules T régulatrices d’autre part.

2.3.2. L’expression de HLA-G, « molécule de tolérance », par le fœtus

Les tissus du trophoblaste n’expriment pas de molécules du CMH de classe I, ils


ne peuvent donc pas être la cible des lymphocytes T cytotoxiques de la mère. En
revanche, comme nous l’avons vu, les cellules tueuses naturelles (NK) répondent,
pour leur part, à l’absence d’expression de molécules HLA de classe I, donc elles
devraient déclencher une réponse de destruction du fœtus. Or, tel n’est pas le cas.

1
J. S. Hunt, « Stranger in a strange land » (2006).
2
Medawar affirmait déjà qu’il y avait là une question importante à résoudre : P. B. Medawar,
« Some immunological and endocrinological problems raised by evolution of viviparity in
vertebrates » (1953). Pour une revue récente, montrant à la fois les immenses progrès réalisés au
cours des dernières années et les nombreuses questions non encore résolues concernant la
tolérance foeto-maternelle, voir M. G. Petroff, « Immune interactions at the maternal-fetal
interface » (2005). Voir également A. Moffet-King, « Natural killer cells and pregnancy » (2002),
ainsi que P. Luppi, « How immune mechanisms are affected by pregnancy » (2003).
3
M. G. Petroff, « Immune interactions at the maternal-fetal interface » (2005), op. cit. ; J. S. Hunt,
« Stranger in a strange land » (2006), op. cit.
153

Comment expliquer que le fœtus échappe ainsi à une réponse destructrice, alors
même qu’il n’exprime pas les molécules HLA du « soi » ?
Telle a été la question à l’origine de la découverte, par Edgardo D. Carosella et
son équipe, du rôle de la molécule HLA-G dans la tolérance foeto-maternelle1.
Cette molécule s’exprime dès les premiers jours de la fécondation de l’ovule par
le spermatozoïde. Elle permet l’implantation de l’ovule fécondé dans l’endomètre
maternel. A l’état physiologique (sain), la protéine s’exprime seulement au niveau
du placenta, du thymus et de la cornée. Cependant, l’ARN messager
correspondant aux gènes d’HLA-G est exprimé dans la plupart des cellules de
l’organisme. En conséquence, une stimulation, par exemple par l’interleukine 10
(IL-10), peut induire l’expression d’HLA-G, rendant tolérante la cellule en
question. La molécule HLA-G interagit avec trois récepteurs (ILT2, ILT4,
KIR2DL4)2, qui vont se retrouver sur toutes les cellules du système immunitaire :
lymphocytes B, lymphocytes T, cellules NK, cellules présentatrices d’antigènes
(dont les cellules dendritiques). La molécule HLA-G interagit avec toutes ces
cellules en inhibant successivement l’activation NK3, l’activité cytotoxique
spécifique des lymphocytes T, l’activité proliférative allogénique, la
différenciation des cellules présentatrices d’antigènes et la production des
anticorps.
L’implication de HLA-G dans la tolérance foeto-maternelle se fonde sur trois
observations majeures : premièrement, dans les avortements à répétition, il y a
absence d’HLA-G dans le placenta ; deuxièmement, dans la préclampsie, il n’y a
pas expression d’HLA-G ; troisièmement, dans la souris transgénique exprimant
HLA-G, le blocage de cette dernière conduit à des avortements.

1
N. Rouas-Freiss, R. M. Goncalves, C. Menier, J. Dausset and E. D. Carosella, « Direct evidence
to support the role of HLA-G in protecting the fetus from maternal uterine natural killer cytolysis »
(1997) ; voir également : E. D. Carosella, J. Dausset and M. Kirszenbaum, « HLA-G revisited »
(1996), ainsi que N. Rouas-Freiss, M. Kirszenbaum, J. Dausset et E. D. Carosella, « Tolérance
fœtomaternelle : rôle de la molécule HLA-G dans la protection du fœtus contre l’activité natural
killer maternelle » (1997).
2
M. G. Petroff, « Immune interactions at the maternal-fetal interface » (2005), op. cit., p. 7.
3
M. I. Torres et al., « HLA-G Today » (2001).
154

Une découverte remarquable a été de constater que HLA-G pouvait induire


d’autres entités immunorégulatrices et agir en synergie avec elles : en effet, il a
été démontré en 20041 que HLA-G pouvait induire la différenciation de certaines
sous-populations de cellules régulatrices, CD3+CD4low et CD3+CD8low (cellules
régulatrices qui n’existent pas à l’état naturel, contrairement aux cellules
CD4+CD25+Foxp3+). Cela expliquerait que, bien qu’en nombre limité, les
molécules HLA-G puissent avoir des effets inhibiteurs forts : en activant d’autres
mécanismes régulateurs et en rendant certaines cellules tolérogènes, elles
assureraient une tolérance d’ensemble à l’égard des antigènes concernés.
La molécule HLA-G en tant que telle n’existe que chez l’homme. Il en existe un
équivalent chez les primates non-humains2, ainsi qu’un équivalent possible chez
la souris, nommé QA-2. Cependant, Margaret Petroff note « l’absence d’un
homologue murin bien défini de HLA-G »3. En réalité, la plupart des chercheurs
travaillant sur HLA-G le font dans un contexte médical, donc ils se concentrent
tout à fait légitimement sur l’être humain. De notre point de vue, nous ne pouvons
qu’en rester à la conclusion prudente suivante : les progrès considérables réalisés
au cours des dix à quinze dernières années sur HLA-G nous éclairent sur la
grossesse humaine mais sans que l’on puisse dire avec certitude que les choses se
passent de la même manière chez d’autres animaux.
Cette remarque étant faite, la conclusion de notre étude sur le rôle de la
molécule HLA-G dans la tolérance foeto-maternelle, ajouté à celui qu’elle joue
dans la tolérance aux allogreffes, est la suivante : au sein du système
d’histocompatibilité (HLA), qui est traditionnellement défini comme un système
de différence interindividuelle et de défense4, se trouve en réalité une molécule
(HLA-G) qui induit la tolérance, et ce au sens strict que nous avons défini, c'est-à-

1
J. LeMaoult, I. Krawice-Radanne, J. Dausset and E. D. Carosella, « HLA-G1-expressing antigen-
presenting cells induce immunosuppressive CD4+ T cells » (2004).
2
E. D. Carosella et al. « HLA-G Molecules: from Maternal–Fetal Tolerance to Tissue
Acceptance » (2003), op. cit., 202.
3
M. G. Petroff, « Immune interactions at the maternal-fetal interface » (2005), op. cit., p. 7. Voir
également A. Moffet-King, « Natural killer cells and pregnancy » (2002), op. cit., p. 661.
4
Voir par exemple J. Dausset, « La définition biologique du soi » (1990).
155

dire qu’elle inhibe l’activité de cellules immunitaires activatrices, soit par


interaction directe, soit en induisant la différenciation de cellules régulatrices.

2.3.3. Le rôle des lymphocytes T régulateurs

Les premières démonstrations que les cellules T régulatrices CD4+CD25+


peuvent jouer un rôle dans la grossesse humaine ont été proposées par Sasaki et
ses collaborateurs1, et par Somerset et ses collaborateurs2, qui ont constaté une
augmentation régulière du nombre de ces cellules à chaque étape de la grossesse3.
Peu après, Varuna Aluvihare et ses collaborateurs4 ont démontré qu’une telle
présence accrue de cellules T régulatrices pendant la grossesse était également
observable chez la souris, suggérant qu’un même mécanisme de régulation par ces
cellules pourrait s’observer chez tous les mammifères. Utilisant les potentialités
expérimentales de la souris, Aluvihare et son équipe ont montré que le transfert
adoptif de lymphocytes T de la mère sans TReg aboutissait à l’échec de toute
grossesse semi-allogénique, alors que cette même manipulation ne modifiait en
rien le résultat d’une grossesse syngénéique (i.e. résultant de la reproduction d’un
mâle et d’une femelle génétiquement identiques). Cette expérience montre que les
lymphocytes T de la mère représentent une menace mortelle pour le fœtus en
l’absence de TReg maternels.
De nos jours, l’implication des cellules T régulatrices (tout particulièrement des
cellules CD4+CD25+Foxp3+) dans la tolérance foeto-maternelle est admise dans le
cas des souris, et considérée comme très hautement probable dans le cas de l’être

1
Y. Sasaki et al. « CD4+CD25+ regulatory T cells are increased in the human early pregnancy
decidua and have immunosuppressive activity » (2003).
2
D. A. Somerset et al., « Normal human pregnancy is associated with an elevation in the immune
suppressive CD25+ CD4+ regulatory T-cell subset » (2004).
3
Voir également A. L. Mellor and D. Munn, « Policing pregnancy: Tregs help keep the peace »
(2004).
4
V.R. Aluvihare, M. Kallikourdis and A.G. Betz, « Regulatory T cells mediate maternal tolerance
to the fetus » (2004).
156

humain1. On constate en effet chez la femme enceinte une augmentation du


nombre de cellules T régulatrices systémiques et déciduales pendant les deux
premiers trimestres de la grossesse. Ces cellules CD4+CD25+ ont des
caractéristiques structurelles et fonctionnelles similaires à celles de la souris2 :
premièrement, elles expriment CTLA-4, GITR, OX40 et Foxp3 ; deuxièmement,
elles empêchent la prolifération de cellules activatrices CD4+ in vitro ; enfin, on
constate que la proportion de cellules T régulatrices déciduales est
significativement plus faible dans les tissus issus de cas d’avortements spontanés
que dans ceux d’avortements induits3.
Comment ces cellules interviennent-elles dans la tolérance foeto-maternelle ? La
question de savoir si les TReg inhibent de manière directe ou indirecte les réponses
T activatrices n’est pas tranchée. Une possibilité serait que les TReg induisent un
état de tolérance chez les cellules présentatrices d’antigène (APC), qui elles-
mêmes induiraient un état de tolérance chez les lymphocytes T activateurs
(lymphocytes CD4+ et CD8+). Ces mécanismes indirects pourraient impliquer la
production locale de cytokines régulatrices, comme l’interleukine 10 (IL-10) ou
TGF- (transforming growth factor-), qui peuvent d’ailleurs elles-mêmes induire
l’expression de HLA-G.
En conclusion, les mécanismes qui assurent la tolérance foeto-maternelle sont,
comme nous l’avons signalé, divers 4. Ces mécanismes, au premier rang desquels
la molécule HLA-G et les cellules T régulatrices, démontrent que l’organisme
peut très bien, dans certaines circonstances, modifier radicalement, bien que de
façon provisoire, le répertoire des ligands contre lesquels il ne déclenchera pas de

1
A. L. Mellor and D. Munn, « Policing pregnancy: Tregs help keep the peace » (2004) ; S. Saito,
Y. Sasaki and M. Sakai, « CD4+CD25high regulatory T cells in human pregnancy » (2005) ; V. R.
Aluvihare and A. G. Betz, « The role of regulatory T cells in alloantigen tolerance » (2006).
2
V. R. Aluvihare and A. G. Betz (2006), op. cit.
3
Y. Sasaki et al. « Decidual and peripheral blood CD4+CD25+ regulatory T cells in early
pregnancy subjects and spontaneous abortion cases » (2004).
4
Par exemple, plusieurs cytokines et hormones immunosuppressives, comme la progestérone (voir
J. S. Hunt (2006), op. cit.). Seraient également impliqués : des protéines de la famille B7,
l’enzyme IDO (indoleamine-2,3-dioxygenase) et le système Fas-FasL : voir M. G. Petroff,
« Immune interactions at the maternal-fetal interface » (2005), op. cit. Sur IDO, qui est un
inhibiteur des tryptophanes (acides aminés essentiels dans la nutrition humaine), voir également A.
L. Mellor and D. Munn, « Policing pregnancy: Tregs help keep the peace » (2004), op. cit.
157

réponse immunitaire de rejet. Vue pendant longtemps comme la seule exception


majeure à la théorie du soi et du non-soi, qui s’expliquerait par des « raisons
évolutives évidentes », et qui reposerait sur la non-accessibilité du fœtus au
système immunitaire de la mère, la tolérance foeto-maternelle est en fait un
phénomène actif, reposant sur une inhibition spécifique, et impliquant des
constituants immunitaires qui jouent aussi un rôle dans d’autres processus de
tolérance. La tolérance foeto-maternelle a donc cessé d’être une exception tout à
fait énigmatique, pour devenir, au contraire, le domaine d’investigation à partir
duquel la diversité des mécanismes de tolérance pourrait être éclairée.

2.3.4. Au-delà de la tolérance foeto-maternelle : le chimérisme foeto-maternel

On parle de chimérisme, on l’a vu, lorsqu’un organisme contient des cellules


dont les génomes diffèrent. Le chimérisme foeto-maternel désigne le fait que la
mère conserve pendant une longue période – peut-être même pendant toute sa vie
– des cellules de l’enfant qu’elle a porté, constituant donc une forme très
particulière de tolérance immunitaire, s’inscrivant dans la longue durée. On a
retrouvé des cellules fœtales chez la mère jusqu’à vingt-sept ans après la
grossesse1. En réalité, ce chimérisme dû à la grossesse prend plusieurs formes :
outre que la mère garde des cellules de son enfant, l’enfant possède des cellules de
la mère, et parfois même de la grand-mère. Il se produit chez tous les
mammifères : un mammifère est donc toujours une chimère au sens
immunologique du terme.
Quelques phénomènes remarquables associés au chimérisme foeto-maternel ont
été mis en évidence récemment. En particulier, Kiarash Khosrotehrani et ses
collaborateurs ont montré l’existence de cellules progénitrices associées à la
grossesse (pregnancy-associated progenitor cells) chez la mère, capables de se
différencier en différentes lignées (pas seulement hématopoïétiques, mais aussi

1
D. W. Bianchi et al., « Male fetal progenitor cells persist in maternal blood for as long as 27
years post partum » (1996).
158

épithéliales et hépatiques)1. Selon ces auteurs, cela pourrait indiquer que ces
cellules issues du fœtus peuvent jouer un rôle fonctionnel chez la mère, un
possible renouvellement cellulaire, susceptible de permettre, par exemple, la
réparation de tissus chez la mère suite à une lésion. Le fondement de cette
hypothèse est que l’on retrouve plus de cellules chimériques d’origine fœtale dans
les zones lésées quand dans les zones non lésées. Face à de telles expériences
récentes et difficiles à interpréter, il faut être prudent, mais si elles devaient être
confirmées, elles constitueraient un exemple passionnant de tolérance immunitaire
de constituants étrangers qui acquièrent un rôle fonctionnel dans l’organisme2.
On peut tirer de l’ensemble des analyses menées jusqu’ici deux conclusions très
importantes par rapport à la théorie du soi et du non-soi :
i) L’acceptation d’une greffe semble impliquer, chez toutes les espèces, la
ressemblance moléculaire des tissus ou organes transplantés, mais elle n’est pas
conditionnée par une stricte identité génétique.
ii) Par des mécanismes actifs de tolérance, le répertoire des antigènes non-
immunogènes d’un organisme peut être considérablement élargi (cas de la
grossesse par exemple).
Ces deux conclusions nous ont préparé à la formulation de l’objection que nous
considérons comme la plus importante à l’égard de la théorie du soi et du non-soi,
à savoir la tolérance, par tout organisme pluricellulaire, d’un nombre immense de
micro- et macro-organismes en son sein.

1
K. Khosrotehrani et al. (2004) Transfer of Fetal Cells With Multilineage Potential to Maternal
Tissue, JAMA.
2
Le chimérisme foeto-maternel pourrait aussi, cependant, avoir des effets néfastes sur la mère :
certains risques de cancer et de développement de maladies auto-immunes pourraient être liés à ce
phénomène. Voir Aractingi S. et al. (2005) Skin carcinoma arising from donor cells in a kidney
transplant recipient, Cancer Research 65(5):1755-60.
159

2.4. La tolérance des micro-organismes commensaux et symbiotiques

2.4.1. Importance du point de vue immunologique sur la symbiose

La symbiose est un processus biologique majeur, dont l’importance a été


occultée pendant des décennies. De nos jours, grâce aux travaux de plusieurs
chercheurs, notamment Lynn Margulis1, mais également Jan Sapp2, il est de
mieux en mieux admis que les relations symbiotiques sont omniprésentes dans la
nature, comme Ernst Mayr le reconnaît dans sa préface à un livre de Margulis et
Sagan3. La symbiose peut être appréhendée de nombreux points de vue en
biologie, mais, lorsqu’il est question de symbiose intra-organismique (symbiose
endogène4) l’un des plus importants d’entre eux est celui de l’immunologie, car
cette dernière se donne pour objectif de comprendre ce qu’un organisme rejette et
ce qu’il accepte en lui, et doit donc rendre compte de cette forme particulière de
tolérance immunitaire qui se manifeste par une relation bénéfique entre l’hôte et le
symbiote. Pour être précis, la définition de la symbiose que nous adoptons ici est
la suivante : une symbiose est une relation durable entre deux organismes
d’espèces différentes qui est bénéfique pour l’un et neutre ou bénéfique pour
l’autre5. Les termes de commensalisme et de symbiose sont tous deux utilisés

1
L. Margulis, Origin of Eukaryotic Cells (1970) ; L. Margulis (ed.) Symbiosis as a Source of
Evolutionary Innovation: Speciation and Morphogenesis (1991) ; L. Margulis and M. J. Chapman,
« Endosymbioses: cyclical and permanent in evolution » (1998) ; L. Margulis and D. Sagan,
Acquiring genomes: a theory of the origins of species (2002).
2
J. Sapp, Evolution by Association. A History of Symbiosis (1994) ; J. Sapp, Genesis: The
Evolution of Biology ; J. Sapp, « The dynamics of symbiosis: an historical overview » (2004).
3
Voir E. Mayr, Foreword to Margulis and Sagan, Acquiring genomes (2002).
4
Nous préférons utiliser le terme explicite de symbiose dans l’organisme, ou « symbiose intra-
organismique », car il n’existe pas de terme parfaitement satisfaisant pour décrire ce phénomène.
On pourrait par exemple parler d’ « endosymbiose », mais le terme est très souvent utilisé pour
désigner l’endo-cyto-symbiose, c'est-à-dire une symbiose dans la cellule, que l’on observe par
exemple dans le processus par lequel, il y a fort longtemps, les mitochondries ont été intégrées aux
cellules eucaryotes (L. Margulis and M. J. Chapman, « Endosymbioses: cyclical and permanent in
evolution », 1998).
5
Cette définition est en accord avec de très nombreux spécialistes contemporains de la symbiose,
par exemple L. V. Hooper and J. I. Gordon, « Commensal host-bacterial relationships in the gut »
(2001). Nous rejetons la définition adoptée par M. J. McFall-Ngai dans certains de ses articles, par
exemple dans « Unseen Forces: The Influence of Bacteria on Animal Development » (2002) :
toute relation durable entre deux organismes différents, qu’elle soit bénéfique ou dommageable.
Cette définition est beaucoup trop extensive, elle ne permet pas de préciser les caractéristiques
propres de la symbiose.
160

pour désigner ces relations avec des micro-organismes. En réalité, il n’est pas
facile de savoir quand on passe du commensalisme, caractérisé à la fois par
l’absence de dommage et l’absence de bénéfice pour les deux partenaires, à la
symbiose, caractérisée par un bénéfice pour l’un des deux partenaires et au moins
une absence de dommage pour l’autre partenaire (et au mieux, donc, par un
bénéfice réciproque).
Un organisme comme l’être humain est en symbiose avec de très nombreuses
bactéries, situées la plupart du temps aux interfaces de l’organisme : sur la peau,
mais aussi et surtout au niveau des épithelia : dans les poumons, l’intestin, le
vagin, etc. La plupart des organismes pluricellulaires contiennent, de même, un
grand nombre de bactéries symbiotiques : les plantes1, les insectes2, les oiseaux,
les mammifères, etc. Etant donné que les symbioses bactériennes sont très
étudiées chez l’homme, nous décrirons, dans la suite de cette analyse, l’exemple
humain, mais en montrant ses ressemblances avec ce que l’on observe chez la
plupart des organismes pluricellulaires3.

2.4.2. Les bactéries symbiotiques dans l’intestin

Bien que les relations symbiotiques avec des bactéries soient nombreuses et
diverses dans l’organisme humain, la plus importante est celle qui se produit dans
l’intestin, c’est donc par son étude que nous allons commencer notre propos. Un
être humain contient un nombre considérable de bactéries symbiotiques, au moins
dix fois plus que de cellules eucaryotes propres4. La très grande majorité se trouve
dans l’intestin. Ces bactéries intestinales appartiennent à entre 400 et 1000

1
Par exemple la symbiose avec les bactéries Rhizobium est indispensable pour la survie de la
plante hôte : E. Kiers et al. « Host sanctions and the legume-rhizobium mutualism » (2003).
2
Par exemple, on estime que jusqu’à 70% des arthropodes seraient infectés par des bactéries
symbiotiques Wolbachia. Voir M. J. McFall-Ngai, « Unseen Forces: The Influence of Bacteria on
Animal Development » (2002), op. cit., p. 5.
3
Le cas des symbioses internes à l’organisme, notamment humain, sont de plus en plus étudiées, et
ont, surtout depuis le début des années 2000, bénéficié d’avancées technologiques importantes, qui
ont enfin permis de les étudier : voir M. J. McFall-Ngai, « Unseen Forces: The Influence of
Bacteria on Animal Development » (2002), op. cit., p. 2.
4
J. Xu and J. I. Gordon, « Honor thy symbionts » (2003). Voir également J. Xu et al., « Message
from a human gut symbiont: sensitivity is a prerequisite for sharing » (2004).
161

espèces différentes. L’organisme humain est indispensable à leur survie dans plus
de 60% des cas (ces bactéries ne sont donc pas cultivables en dehors de
l’environnement de l’intestin). Certains micro-organismes symbiotiques de
l’intestin sont procaryotes, les autres sont eucaryotes, mais les premiers
dominent1. Les bactéries symbiotiques intestinales sont uniques à chaque
organisme, en conséquence elles constituent l’un des meilleurs moyens pour
l’individualiser. Elles varient dans l’espace, c'est-à-dire que les populations
bactériennes ne sont pas les mêmes selon les endroits de l’intestin. En outre, elles
varient dans le temps, en fonction de l’environnement2, principalement en
fonction du régime alimentaire de l’hôte, des rencontres avec d’autres micro-
organismes (éventuellement pathogènes), de la prise d’antibiotiques. Certaines,
cependant, nous sont très fidèles3. En outre, les bactéries déjà présentes modifient
le milieu (en particulier nutritionnel) et favorisent l’intégration de nouvelles
bactéries utiles à l’hôte, qui à leur tour modifient le milieu, etc.4
L’idée a prévalu pendant longtemps que le système immunitaire n’avait pas
accès aux bactéries résidentes de l’intestin : de même que dans le cas des organes
immunoprivilégiés, cette interprétation, très en accord avec la théorie du soi et du
non-soi, revenait à expliquer la tolérance à ces bactéries par l’incapacité du
système immunitaire à interagir avec elles. Comme dans tous les autres cas où elle
a été avancée5, on sait à présent que cette interprétation est inexacte. Il est vrai
que, grâce à la couche de mucus et de glycocalyx et aux peptides antimicrobiens
qui protègent les cellules épithéliales de l’intestin, les bactéries qui se trouvent
dans le lumen intestinal ne pénètrent pas massivement dans l’intestin à

1
M. C. Noverr and G. B. Huffnagle, « Does the microbiota regulate immune responses outside the
gut? » (2004).
2
« La composition des espèces de symbiotes et commensaux varie le long de l’intestin, change au
fur et à mesure que nous nous développons et vieillissons, et est influencée par notre
environnement » : L. Hooper and J. I. Gordon, « Commensal Host-Bacterial Relationships in the
Gut » (2001).
3
Noverr and Huffnagle (2004), op. cit.
4
Hooper and Gordon (2001), op. cit., p. 1117.
5
Organes immunoprivilégiés, tolérance foeto-maternelle, etc.
162

proprement parler. Cependant, le système immunitaire intestinal1 interagit en


permanence avec ces dernières2 : les antigènes bactériens adhèrent à la surface de
la muqueuse intestinale et sont susceptibles d’interagir avec les récepteurs
immunitaires portés par les enterocytes, les cellules dendritiques et, surtout, les
cellules M (microfold cells) des plaques de Peyer3. Dans le cas des cellules
dendritiques de l’intestin, il a été démontré récemment qu’elles parviennent à
ouvrir les étroites jonctions entre les cellules épithéliales et à envoyer leurs
dendrites en dehors de l’épithélium, ce qui leur permet d’interagir directement
avec les bactéries présentes dans le lumen4. Cette découverte a mis en évidence le
fait que la surface de la muqueuse exposée aux micro-organismes de l’intestin est
bien plus importante que ce que l’on a cru pendant longtemps. Les antigènes
bactériens capturés par les cellules présentatrices d’antigène sont ensuite
transportés vers les ganglions lymphatiques mésentériques, où ils sont présentés
aux lymphocytes T et où ils peuvent éventuellement stimuler la production
d’anticorps par les lymphocytes B présents. Le système immunitaire a donc bien
accès aux antigènes qui se trouvent dans l’intestin et peut réagir avec eux. Notons
qu’il est heureux que ce soit le cas, car sans cela de nombreuses maladies
affecteraient l’organisme, en particulier les maladies inflammatoires chroniques
de l’intestin (inflammatory bowel disease, IBD), notamment la maladie de Crohn.
Le propre du système immunitaire associé à l’intestin est, de fait, de tolérer des
bactéries utiles tout en détruisant les bactéries dangereuses. La compréhension des
mécanismes de régulation par lesquels les bactéries commensales et symbiotiques
ne suscitent pas de réponse immunitaire de rejet est un domaine en pleine
expansion. Cette immunorégulation intestinale implique les cellules dendritiques
de l’intestin et des cellules T régulatrices, en particulier des cellules

1
On parle du « tissu lymphoïde associé à l’intestin » (GALT), qui est une partie du « tissu
lymphoïde associé aux muqueuses » (MALT).
2
J. G. Magalhaes, I. Tattoli, S. E. Girardin, « The intestinal epithelial barrier: How to distinguish
between the microbial flora and pathogens » (2007).
3
T. T. MacDonald and G. Monteleone, « Immunity, inflammation and allergy in the gut » (2005).
Voir également G. W. Tannock, « What immunologists should know about bacterial communities
in the human bowel » (2007).
4
M. Rescigno et al. « Dendritic cells express tight junction proteins and penetrate gut epithelial
monolayers to sample bacteria » (2001).
163

CD4+CD25+Foxp3+ 1. Les premières2 jouent un rôle fondamental en présentant bel


et bien les antigènes bactériens aux cellules immunitaires qui se trouvent dans
l’intestin, mais dans un état stable (steady state), et non pas activé. Autrement dit,
le conditionnement des cellules dendritiques semble être l’une des principales clés
de l’induction de tolérance dans l’intestin3. D’autre part, en l’absence de cellules
T régulatrices, l’organisme développe des maladies inflammatoires de l’intestin en
réponse à des antigènes bactériens pourtant commensaux habituellement. Cette
observation a conduit à la mise en évidence du rôle immunorégulateur de
certaines sous-populations de lymphocytes T dans l’intestin4. Il semble que les
bactéries commensales et symbiotiques de l’intestin, à tout point de vue
« étrangères » et pourtant résidentes et utiles, stimulent des processus de tolérance
qui assurent leur interaction pacifique avec le système immunitaire de l’hôte.
De surcroît, les entités bactériennes « étrangères » que de nombreux organismes,
dont l’homme, accueillent en leur sein ne sont pas simplement présentes à
l’intérieur de ces organismes, elles peuvent aussi y jouer un rôle fonctionnel, et
parfois elles leur sont même indispensables pour se développer, survivre ou se
reproduire5. Cela explique que l’idée de bactéries et de virus « utiles » soit de plus
en plus souvent exprimée aujourd’hui6. Par exemple, dans le cas des bactéries
symbiotiques de l’intestin, la relation de bénéfice réciproque vient de ce que
l’intestin offre aux bactéries des niches leur permettant de se nourrir et de croître,
tandis que les bactéries permettent à l’organisme de digérer certains aliments qu’il
ne pourrait pas digérer sans elles7.
L’une des fonctions les plus surprenantes des bactéries symbiotiques est
cependant leur rôle immunitaire, qui souligne que certaines bactéries, loin d’être

1
J. L. Coombes and K. J. Maloy, « Control of intestinal homeostasis by regulatory T cells and
dendritic cells » (2007).
2
Principalement des cellules dendritiques CD8+ (dans les régions interfolliculaires) et CD11b+
(dans le dôme sub-épithélial).
3
J. L. Coombes and K. J. Maloy (2007), op. cit.
4
Ibid.
5
On parle de « symbiose obligatoire » pour désigner une symbiose indispensable à l’hôte.
6
Voir J. Herrick, Les bactéries sont-elles nos ennemies ? (2004) et « Les virus ennemis utiles »,
Dossier Pour La Science, avril/juin 2007.
7
J. Xu and J. Gordon (2003), op. cit.
164

les « ennemies » que notre système immunitaire devrait combattre, en sont en


réalité des constituants parmi les plus essentiels. Les bactéries résidantes
empêchent d’autres bactéries (qui, pour leur part, seraient nuisibles à l’organisme)
de pénétrer ou de s’installer dans l’organisme. Plusieurs espèces de Bacteroides
provoquent l’expression de molécules anti-microbiennes qui se lient directement à
des bactéries potentiellement pathogènes, et les éliminent1. Plusieurs de ces
bactéries, en outre, protègent l’hôte d’une forte inflammation intestinale2, par
exemple en induisant la production d’interleukine 10. Plus généralement,
l’interaction des récepteurs Toll-like de l’hôte avec ces bactéries commensales est
indispensable à la régulation de l’inflammation et à toute l’homéostasie de
l’intestin3. Récemment, il a également été démontré que les bactéries situées dans
l’intestin étaient responsables de réponses immunitaires locales, mais aussi de
réponses immunitaires dans d’autres endroits de l’organisme4.
Qu’en est-il chez d’autres espèces que l’être humain ? Dans certains cas, les
bactéries peuvent être acquises par transmission verticale, c'est-à-dire héritées
directement de la mère (par opposition à la transmission horizontale, qui
correspond à une acquisition par interaction avec l’environnement à chaque
génération) : c’est le cas par exemple de Wolbachia chez les arthropodes. Les
bactéries symbiotiques sont souvent, comme chez l’homme, indispensables à la
survie de l’hôte, en particulier pour la nutrition (c’est le cas chez de très
nombreuses plantes, par exemple), mais aussi pour le développement. Par

1
H. Cash, C. V. Whitham, C. L. Behrendt and L. V. Hooper, « Symbiotic bacteria direct
expression of an intestinal bactericidal lectin » (2006) ; voir également S. K. Mazmanian and D. L.
Kasper, « The love-hate relationship between bacterial polysaccharides and the host immune
system » (2006).
2
D. Kelly et al. « Commensal anaerobic gut bacteria attenuate inflammation by regulating
nuclear-cytoplasmic shuttling of PPAR- and RelA » (2004).
3
S. Rakoff-Nahoum et al., « Recognition of commensal microflora by Toll-like receptors is
required for intestinal homeostasis » (2004). Voir aussi D. Kelly et al. (2004), op. cit.
4
M. C. Noverr and G. B. Huffnagle (2004), op. cit. Nous reviendrons sur la force de ces relations
symbiotiques dans la troisième partie de cette thèse. Il ne faut cependant pas oublier que des
pathologies peuvent être associées à la présence de bactéries commensales : par exemple, certains
cancers semblent ne se développer qu’en présence de bactéries commensales dans l’intestin (voir
S. Kado et al. « Intestinal microflora are necessary for development of spontaneous
adenocarcinoma of the large intestine in T-cell receptor  chain and p53 double-knockout mice »,
2001). Cependant, cela ne remet en cause en rien leur caractère généralement bénéfique, voire
dans certains cas indispensable.
165

exemple, il a été récemment démontré que, chez le ver parasite Asobara tabida, la
présence des bactéries symbiotiques Wolbachia est indispensable pour
l’ovogenèse, donc pour le développement1. Or, le caractère essentiel de bactéries
symbiotiques dans le développement humain après la naissance a également été
montré2 ; en particulier, le développement normal du tissu lymphoïde associé à
l’intestin (GALT, gut-associated lymphoid tissue) nécessite la colonisation
bactérienne3. Beaucoup de connaissances ont été acquises grâce à l’examen de
l’immunité des individus sans microbes (germ-free) : il apparaît clairement que
ces derniers possèdent une composition cellulaire anormale dans les organes
lymphoïdes secondaires, un métabolisme altéré, une composition sérologique
modifiée, et des changements dans leur physiologie cardiovasculaire ainsi que
dans leur neurophysiologie4.
La tolérance de bactéries symbiotiques dans l’intestin, assurant des fonctions
indispensables à l’hôte (nutrition, développement, immunité) est donc un
phénomène très fréquent, voire ubiquitaire, chez les organismes pluricellulaires.

2.4.3. Autres bactéries symbiotiques et commensales dans l’organisme

Les bactéries symbiotiques sont en nombre important dans toutes les épithélia
de l’organisme, pas seulement dans l’intestin. Comme le montre la spécialiste de
la symbiose Margaret McFall-Ngai, des dix « systèmes » de l’organisme, huit
(tégumentaire, digestif, respiratoire, système d’excrétion, reproductif,
immunitaire, endocrinien, circulatoire) sont en relation étroite et persistance avec
des bactéries normales (les exceptions étant, jusqu’à preuve du contraire, le

1
F. Dedeine et al., « Removing symbiotic Wolbachia bacteria specifically inhibits oogenesis in a
parasitic wasp » (2001).
2
L. Hooper, « Bacterial contributions to mammalian gut development » (2004) et « Resident
bacteria as inductive signals in mammalian gut development » (2005).
3
L. Hooper and J. Gordon (2001), op. cit. ; S. K. Mazmanian and D. L. Kasper (2006), op. cit.
4
A. J. Macpherson, S. Hapfelmeir and K. D. McCoy, « The armed truce between the intestinal
microflora and host mucosal immunity » (2007). Voir également A. J. Macpherson and N. L.
Harris, « Interactions between commensal intestinal bacteria and the immune system » (2004).
166

système nerveux et le système squelettique)1. Les bactéries commensales ou


symbiotiques sont ainsi très nombreuses sur la peau, dans le vagin, dans les
poumons, etc. Pour prendre un seul exemple, la bouche humaine contient un
grand nombre de « communautés microbiennes », situées principalement sur les
dents, les gencives et la langue. Certaines sont susceptibles d’être pathogéniques,
bien sûr, mais d’autres sont commensales et relèvent d’une situation saine2.
Ainsi, comme on le voit, l’organisme humain est fondamentalement hétérogène,
constitué d’entités différentes et d’origines différentes, les bactéries étant très
nombreuses en lui, et jouant souvent un rôle fonctionnel indispensable à sa survie.

2.5. Tolérance et pathologie

Les analyses qui précèdent montrent l’importance des mécanismes de tolérance


pour le fonctionnement d’un organisme sain. Cependant, ces mécanismes peuvent
être détournés et favoriser le développement d’une pathologie, aussi bien dans le
cas d’organismes pathogènes comme les parasites que dans celui des cancers.

2.5.1. Le détournement des mécanismes de tolérance par des pathogènes : le


cas des parasites

Dans la course aux armements entre les pathogènes et leurs hôtes, il est fréquent
que les premiers (bactéries, virus, parasites) aient développé au cours de
l’évolution des stratégies d’évitement de la réponse immunitaire. Nous n’allons
pas ici entrer en détail dans le domaine passionnant des relations hôtes-
pathogènes, domaine qui se situe au carrefour de la microbiologie et de
l’écologie3. D’une part, nous nous concentrons sur les mécanismes de tolérance au

1
M. J. McFall-Ngai, « Unseen Forces: The Influence of Bacteria on Animal Development »
(2002), op. cit., p. 2.
2
H. F. Jenkinson and R. J. Lamont, « Oral microbial communities in sickness and in health »
(2005). Voir aussi L. Hooper and Gordon (2001), op. cit.
3
Sur ce domaine, voir : S. Alizon, Evolution de la virulence des parasites : apports des modèles
emboîtés, thèse soutenue le 24 octobre 2006 à l’Université de Paris 6. Voir également S. Alizon
and M. van Baalen, « Emergence of a Convex Trade-Off between Transmission and Virulence »
167

sens strict d’immunorégulation, et d’autre part nous avons choisi de traiter en


détail seulement des parasites, dont la caractéristique remarquable est que ce sont
souvent des organismes de grande taille et qui peuvent rester dans leur hôte
pendant plusieurs années1.
La plupart des parasites présentent à leur surface d’importantes quantités
d’antigènes et nombre d’entre eux restent longtemps présents chez l’hôte ;
pourtant, dans de très nombreux cas, ils ne provoquent pas de réponse
immunitaire, ou bien pas de réponse immunitaire efficace2.
Un exemple passionnant est celui des schistosomes, parasites infectant 200
millions d’individus dans le monde, et tuant 200 000 personnes par an. Le
schistosome reste très longtemps chez son hôte définitif (dix ans en moyenne) et
ne déclenche pas de forte réaction inflammatoire. Au cours des dernières années,
des preuves d’une induction de tolérance immunitaire par le parasite se sont
accumulées : le schistosome utilise non seulement l’imitation moléculaire, mais
aussi la synthèse de diverses cytokines qui inhibent l’activité lytique du système
immunitaire3. L’acceptation sur le long terme de parasites comme le schistosome
est ainsi de plus en plus comprise, de nos jours, comme l’induction locale d’un
micro-environnement de tolérance immunitaire.
C’est ce que confirment les travaux de Yasmine Belkaid et ses collaborateurs,
effectués sur plusieurs parasites, en particulier sur Leishmania major, responsable
de la leishmaniose. Ces chercheurs ont montré que la présence de cellules T
régulatrices CD4+CD25+ était une condition nécessaire de la persistance de L.
major chez la souris hôte4. Généralisant ces investigations à d’autres pathogènes,

(2005) ; S. Alizon and M. van Baalen, « Immune system modeling in parasite evolution models
(2006). Nous revenons sur cette question au chapitre 7.
1
Mais, bien sûr, nous aurions aussi pu parler des mécanismes de tolérance induits par des bactéries
ou des virus.
2
C’est le cas dans la malaria, qui est due à différentes espèces du genre Plasmodium, et qui infecte
pratiquement 10% de la population mondiale. C’est le cas également de Trypanosoma Cruzi, le
parasite responsable de la maladie de Chagas, qui reste lui aussi plusieurs années dans
l’organisme sans être éliminé par le système immunitaire : C.A. Buscaglia and J. M. Di Noia,
« Trypanosoma cruzi clonal diversity and the epidemiology of Chagas’ disease » (2003).
3
A. Capron, « Le parasitisme ou la tolérance du non-soi. L’exemple des schistosomes » (2006).
4
Y. Belkaid et al. « CD4+CD25+ regulatory T cells control Leishmania major persistence and
immunity » (2002).
168

Yasmine Belkaid et Barry T. Rouse montrent qu’il arrive fréquemment,


notamment dans le cas des parasites, que la persistance du pathogène corresponde
à une situation d’ « entente » entre lui et l’hôte, rendue possible par des
mécanismes immunorégulateurs, dont les TReg1.

2.5.2. La tolérance aux tumeurs

Il est remarquable que la molécule HLA-G, mise en évidence pour son rôle dans
l’acceptation du fœtus par la mère et dans la possible tolérance aux greffes, peut
intervenir également dans un processus néfaste à l’organisme, en l’occurrence le
développement des tumeurs2. Plus fascinant encore, l’équipe d’Edgardo Carosella
a montré très récemment3 que HLA-G pouvait être impliqué dans un phénomène
de trogocytose. La trogocytose (du grec trôgô, ici « ronger ») est un mécanisme de
transfert de fragments de membranes d’une cellule à une autre. Or, il a été
démontré que des cellules tumorales exprimant des molécules HLA-G1 peuvent
les transférer à des cellules tueuses naturelles (NK), faisant que ces dernières,
pendant un temps limité, cessent d’être cytolytiques et même se comportent
comme des cellules suppressives, permettant à la tumeur de ne pas être détruite
par le système immunitaire4. La même chose a en outre été démontrée pour des
lymphocytes T qui, ayant acquis la molécule HLA-G1, passent de l’état effecteur
à l’état régulateur5. La trogocytose de HLA-G1 semble donc assurer une sorte de
suppression immunitaire d’urgence, et de caractère transitoire, permettant à des

1
Y. Belkaid and B. T. Rouse, « Natural regulatory Y cells in infectious disease » (2005). Voir
également Y. Belkaid, R. Blank and I. Suffia, « Natural regulatory T cells and parasites: a
common quest for host homeostasis » (2006).
2
P. Paul et al., « HLA-G expression in melanoma: a way for tumor cells to escape from
immunosurveillance » (1998).
3
J. Caumartin et al., « Trogocytosis-based generation of suppressive NK cells » (2007). Voir
également le compte rendu de cette expérience par S. Ahmad, « Tumour cells tout trogocytosis »
(2007).
4
Pour un article récent sur le changement théorique majeur introduit par la mise en évidence de
l’importance des divers mécanismes de transfert de protéines de surface entre cellules, en
particulier dans l’immunité, voir D. M. Davies, « Intercellular transfer of cell-surface proteins is
common and can affect many stages of an immune response » (2007).
5
J. LeMaoult et al., Immune regulation by pretenders: cell-to-cell transfers of HLA-G make
effector T cells act as regulatory cells (2007).
169

tissus qui expriment HLA-G soit normalement (comme le fœtus), soit de façon
pathologique (comme les tumeurs) d’augmenter rapidement le nombre de cellules
régulatrices, permettant un état de tolérance1.
D’autre part, il a été démontré, à la fois chez la souris et chez l’être humain, que
des cellules T régulatrices CD4+CD25+Foxp3+ s’accumulaient en nombre
important sur le site de développement d’une tumeur. Cette observation, faite
initialement pour le cancer de l’ovaire chez la femme2, a également permis de
démontrer que les cellules régulatrices étaient spécifiques des antigènes tumoraux.
La présence de nombreuses cellules T régulatrices est en outre corrélée à des
chances de survie réduites. Il semble que la tumeur soit donc capable d’induire
une tolérance spécifique, lui permettant d’échapper à la réponse immunitaire3.

2.6. Conclusion : la tolérance immunitaire et la réfutation de la théorie


du soi

2.6.1. Une modification profonde de l’interprétation de la tolérance


immunitaire

Les données immunologiques récentes que nous avons détaillées ci-dessous


démontrent que, en quelques années (principalement depuis le milieu des années
1990), nous sommes passés de la tolérance comme exception (exception à la règle
du soi et du non-soi) à la tolérance comme indispensable régulation. En d’autres
termes, la tolérance doit être comprise à partir de l’idée que l’inhibition
immunitaire est le pendant du mécanisme d’activation, tous deux étant nécessaires
pour assurer l’homéostasie de l’organisme. La tolérance est ainsi le résultat d’un
équilibre entre activation et inhibition Les réponses immunitaires effectrices
s’accompagnent d’une forte réaction inflammatoire, qui peut provoquer des

1
Ibid., p. 2047. Pour un article de synthèse sur l’implication de HLA-G dans la tolérance aux
tumeurs, voir N. Rouas-Freiss et al., « Expression of tolerogenic HLA-G molecules in cancer
prevents antitumor responses » (2007).
2
T. J. Curiel et al., Specific recruitment of regulatory T cells in ovarian carcinoma fosters immune
privilege and predicts reducaed survival (2004).
3
Voir T. Gajewski, « The Expanding Universe of Regulatory T Cell Subsets in Cancer » (2007) et
T. J. Curiel et al. (2004), op. cit.
170

dommages importants sur l’organisme. L’immunité a de fait évolué dans le double


sens d’une forte capacité inflammatoire pour permettre la destruction des éléments
ciblés, et d’une capacité à réguler cette réponse destructrice, permettant d’éviter
des dommages trop importants. Un système immunitaire efficace, ainsi, est le
résultat de mécanismes d’activation et d’inhibition, permettant de se débarrasser
d’antigènes provoquant des dommages (pathogènes, tumeurs, etc.) tout en
maintenant un état de tolérance à l’égard des entités fonctionnelles dans
l’organisme (à savoir aussi bien des constituants endogènes que des éléments
exogènes indispensables, comme les bactéries symbiotiques dont nous avons
décrit le fonctionnement)1.

2.6.2. Il est faux que le système immunitaire déclenche une réponse effectrice
contre tout « non-soi »

Ce que nous venons de dire concernant à la fois les greffes, la tolérance foeto-
maternelle et la tolérance de micro- et macro-organismes remet en cause la
deuxième affirmation de la théorie du soi et du non-soi, selon laquelle le système
immunitaire déclenche une réponse de rejet contre tout « non-soi ». En réalité,
tout organisme est peuplé d’un nombre immense d’entités étrangères,
principalement des bactéries, mais aussi des virus, ou encore des parasites. Seule
une vision de l’organisme comme « pur », parfaitement homogène et construit de
façon endogène, a pu conduire à l’idée qu’il devait immunitairement rejeter toute
entité « étrangère ».
Face à ces recherches sur la tolérance immunitaire – qui, comme nous l’avons
montré, ont progressé à un rythme très intense au cours des dix à quinze dernières
années – la théorie du soi et du non-soi n’a pu se maintenir qu’au prix de
raisonnements proposant de nombreuses exceptions à la règle du soi et du non-
soi : après avoir systématiquement proposé d’expliquer la tolérance immunitaire
par l’ignorance immune, c'est-à-dire l’impossibilité pour les constituants du

1
Nous analysons en détail ces questions dans la troisième partie de cette thèse.
171

système immunitaire d’accéder aux sites concernés, les partisans de la théorie du


soi et du non-soi ont mis en avant une série d’hypothèses ad hoc pour rendre
compte de chacun des phénomènes de tolérance observés. Ainsi, de même qu’ils
parlent dans le cas d’une tumeur de « soi modifié » (comptant comme du non-soi),
les immunologistes tendent à dire de la mère portant le fœtus que son soi est
« étendu ». Ainsi, l’idée de changement du soi peut justifier aussi bien le
déclenchement d’une réponse immunitaire que son inhibition (i.e. aussi bien
l’immunogénicité que la non-immunogénicité). Toutes ces expressions ne font
que dissimuler l’absence de définition précise du « soi » et conduisent à l’idée
tentante, mais scientifiquement inféconde, que le « soi » n’est finalement que le
synonyme du terme « non-immunogène ». La seule manière valide d’évaluer la
pertinence de la théorie du soi et du non-soi est de donner à ces termes l’un des
sens opératoires que nous avons envisagés au Chapitre 11, et de déterminer si le
système immunitaire répond bien au non-soi tout en ne répondant pas au soi. Or,
l’ensemble des données que nous avons analysées ici montre que cette affirmation
est inexacte. Il est donc impropre d’affirmer que l’exogène est toujours, et est le
seul à être, immunogène : le critère de déclenchement d’une réponse immunitaire
de rejet n’est pas l’origine externe de l’antigène.

3. Diversité et évolution de l’immunité

Nous détaillons ici une idée qui se trouve en filigrane dans les analyses qui
précèdent. Il est inadéquat de faire de l’immunité adaptative le tout de l’immunité,
comme la théorie du soi et du non-soi a eu trop tendance à le faire. En réalité, sur
le plan de l’évolution, l’immunité innée est la première à apparaître et par ailleurs
elle est dominante dans le monde vivant actuel. On considère habituellement que
l’immunité adaptative, pour sa part, n’apparaît que chez les vertébrés à

1
Soi-organisme, soi génétique, soi CMH, soi peptidique, à l’exclusion donc du soi défini comme
le non-immunogène, car il y a là un cercle logique.
172

mâchoires1. Cependant, comme nous l’avons montré, l’immunité dite « innée » est
à la fois très spécifique et très efficace. En outre, certains des mécanismes que
l’on pensait propres à l’immunité adaptative, voire définitionnels de cette
dernière, comme la mémoire immunitaire, semblent présents chez des organismes
à immunité « innée »2. Que reste-t-il, dans ces conditions, de la particularité de
l’immunité adaptative ? Tracer la frontière entre immunité innée et adaptative est
donc difficile, et, plus que jamais, limiter le champ de l’immunologie à
l’immunité des vertébrés supérieurs semble insatisfaisant.
Il est intéressant de noter que Burnet avait en partie conscience de cela. Il a
même été un pionnier de l’idée selon laquelle l’immunité ne devait pas être
considérée comme le propre des seuls vertébrés à mâchoires ou, plus incorrect
encore, des seuls mammifères3. Pourtant, il a pensé jusqu’à la fin de sa vie qu’il
était légitime de considérer la question de l’immunité adaptative, et plus
précisément des anticorps, comme l’interrogation centrale de l’immunologie. Cela
est dû en grande partie à ce qui, comme nous l’avons montré, a été le combat
scientifique de sa vie : montrer que la théorie « instructionniste » de la production
des anticorps, élaborée en particulier par Pauling, était inexacte, et devait être
remplacée par une théorie sélective. Ainsi, Burnet écrit en 1976 :
De nombreux aspects de la défense du corps contre une infection ne sont liés que de
manière indirecte à l’action des anticorps. Les animaux invertébrés avaient des défenses
efficaces contre les bactéries usuelles bien avant qu’un système fondé sur les anticorps
n’évolue. Cependant […], pour les pionniers de l’immunologie et leurs successeurs, le
thème central des anticorps spécifiques était la clé pour comprendre la défense contre une
infection et la nature de l’immunité post-infectieuse. Nous savons maintenant que
l’immunologie comprend beaucoup plus de choses que l’on pouvait le rêver il y a
cinquante ans, mais la spécificité et la diversité des anticorps sont restées l’objet central
de fascination.4

1
C. A. Janeway et al. Immunobiology (2005) ; P. Bleyzac et al. « Emergence du système
immunitaire adaptatif : hypothèses en présence » (2005).
2
Nous avons montré au chapitre 1 qu’elle existait chez des animaux invertébrés, et même chez des
plantes.
3
Voir par exemple son article de 1971 sur les protochordés (Burnet 1971, op. cit.).
4
Burnet F. Introduction to Chapter 1 « Antibodies and Receptors », in Burnet (ed.) Scientific
American, 1976. (Notre traduction).
173

Cette première inexactitude est liée à une deuxième, qui consiste à croire que,
chez les vertébrés à mâchoires, les lymphocytes sont au cœur du système
immunitaire. En réalité, l’attention qui a été accordée aux lymphocytes tout au
long de la deuxième moitié du XXe siècle est légitime car les mécanismes de mise
en place des récepteurs et les mécanismes de la réponse immunitaire des
lymphocytes sont fascinants, mais cette attention ne doit pas occulter une donnée
qui est apparue de plus en plus clairement depuis le début des années 1990, à
savoir que les mécanismes effecteurs des lymphocytes ne sont déclenchés qu’à la
condition que les acteurs de l’immunité innée (en particulier les cellules
présentatrices d’antigène telles que les cellules dendritiques) aient eux-mêmes été
activés. Par conséquent, envisager principalement, sinon uniquement, les
lymphocytes lorsqu’on parle d’immunité constitue une perspective trop étroite,
qui commence à être fortement remise en question aujourd’hui1.

4. L’indétermination conceptuelle de la théorie du soi et du non-


soi

Les termes de « soi » et de « non-soi » n’ont pas reçu de définition précise en


immunologie. Le sens le plus précis, ancré dans le génome de l’individu, ne
vérifie pas la règle de la discrimination immunologique entre le soi et le non-soi2.
Aucun des différents sens possibles de ces termes, que nous avions envisagés au
Chapitre 1, ne permet de satisfaire avec précision les exigences de la théorie du
soi et du non-soi. Ainsi, à l’heure actuelle, « soi » signifie bien souvent « non-
immunogène », et « non-soi » signifie « immunogène », ce qui, bien entendu,
dissout le soi et le non-soi en tant que théorie scientifique. Le « soi » et le « non-
soi » sont bien entendu des termes séduisants, qui suggèrent que l’immunologie
est cette branche de la biologie qui tient un discours scientifique sur notre identité.

1
Voir par exemple Vivier E. et Malissen B. Innate and adaptative immunity: specificities and
signaling hierarchies revisited, Nature Immunology 6(1), 2005.
2
Puisque, comme nous l’avons souligné, des cellules tumorales, par exemple, sont du « soi » au
sens génétique, et pourtant elles induisent une réponse immunitaire.
174

Ils ont donc été conservés davantage pour l’attrait qu’ils suscitaient, et parce
qu’ils unifiaient la communauté des immunologistes, que parce qu’ils auraient été
porteurs d’un sens précis. Le mot de « soi » est en effet à la fois très séduisant, car
il semble nous dire quelque chose de nous-mêmes, êtres humains1, et très
plastique, c’est-à-dire susceptible de recevoir des définitions ou des interprétations
très différentes, pas nécessairement explicitées, articulées et cohérentes entre
elles. En réalité, les imprécisions du terme ont contribué au fait qu’il s’impose si
facilement et si durablement : le « soi » ne s’est maintenu jusqu’à aujourd'hui que
parce qu’aucun immunologiste n’a essayé de le définir avec précision.
Alfred Tauber2 et Anne Marie Moulin3 parlent tous deux du soi immunologique
comme d’une « métaphore »4. Ils entendent par là que les immunologistes ont
importé de la philosophie et de la psychologie l’idée d’une réflexivité, en
l’occurrence l’idée que l’organisme doit se connaître immunitairement lui-même
et ne pas répondre à ses propres constituants. L’utilisation de cette idée et de ce
terme a conduit à de nombreuses interprétations peu solides, notamment celle,
assez répandue, concernant la nature cognitive de la reconnaissance immunitaire
du soi5. Une thèse très répandue parmi les biologistes et les épistémologues de la
biologie est que les métaphores et termes flous sont inévitables, et même

1
Les tentatives de lier le « soi » immunologique à la définition de notre identité psychologique
et/ou sociale sont aussi nombreuses que peu convaincantes : M. Howes, « Self, intentionality, and
immunological explanation » (2000) ; A. D. Nazier, The Age of Immunology : Conceiving a
Future in an Alienating World (2003) ; etc. L’une des raisons pour lesquelles ces efforts sont peu
probants est qu’ils présupposent ce qui est en question : après avoir défini le « soi »
immunologique d’une manière anthropocentrique, ils rapprochent celui-ci de notre identité
psychologique ou sociale et ont souvent recours à des raisonnements analogiques suggérant que
l’on peut tirer des conclusions de l’identité immunologique à l’identité psychologique et sociale.
2
A. I. Tauber, The Immune Self: Theory or Metaphor ? (1994) ; A. I. Tauber, « The Elusive
Immune Self: A case of category errors » (1999). Dans ce dernier texte, Tauber écrit : « Nous
commettons une erreur de catégorie quand nous attribuons des descriptions humaines aux
lymphocytes et aux anticorps » (p. 473).
3
A-M. Moulin, « La métaphore du soi et le tabou de l’auto-immunité » (1990).
4
Sur le rôle joué par les métaphores en immunologie, voir E. Cohen, « Figuring Immunity :
Towards the Genealogy of a Metaphor » (2001).
5
Voir en particulier H. Atlan and I. R. Cohen, « Immune information, self-organization and
meaning » (1998), et surtout I. R. Cohen, Tending Adam’s Garden : Evolving the cognitive
immune self (2000). Voir également A. I. Tauber, « Historical and philosophical perspectives on
immune cognition » (1997). Nous reparlons de cette question dans le Chapitre 5.
175

heuristiquement utiles, en science. Concernant le domaine, Ilana Löwy1 et même


Alfred Tauber2 ont soutenu que la force des concepts de soi et de non-soi résidait
justement dans leur imprécision. L’exemple des termes « soi » et « non-soi »
suggèrent les illusions d’une telle position : à accepter comme nécessaire et
féconde l’usage de la métaphore comme tel, on se condamne à ne pas pouvoir
faire la distinction entre différentes métaphores, et surtout à ne pas chercher à
réduire l’imprécision due à l’usage de ces métaphores3. Nous pensons pour notre
part qu’aucune science ne peut se contenter d’une imprécision conceptuelle
radicale, même s’il est vrai qu’une science doit toujours rester ouverte à des
apports terminologiques extérieurs.

Nous pensons avoir démontré que la théorie du soi et du non-soi ne permettait


pas de rendre compte des données expérimentales de l’immunologie
contemporaine. Nous ne saurions, cependant, nous contenter d’une telle
conclusion négative. Il est en effet nécessaire, à présent, de tenter de proposer une
autre théorie immunologique, ancrée dans un autre critère d’immunogénicité, et
qui serait, quant à elle, en adéquation avec les résultats de l’immunologie actuelle.
C’est ce que nous allons essayer de faire dans la deuxième partie.

1
I. Löwy, « The Immunological Construction of the Self » (1991).
2
E. Crist and A. I. Tauber, « Selfhood, Immunity, and the Biological Imagination: The Thought of
Frank Macfarlane Burnet » (1999).
3
Voir les analyses de Michel Morange sur cette question, et leur évolution entre l’ouvrage La part
des gènes (1998) et Les secrets du vivant (2005a).
176
177

Deuxième partie
La théorie de la continuité
178

Après avoir mis en évidence les raisons de la domination de la théorie du soi et


du non-soi dans l’immunologie des soixante dernières années (Chapitre 2), et
après avoir montré pourquoi, selon nous, cette théorie ne pouvait plus à présent
être considérée comme valide (Chapitre 3), il est nécessaire de proposer une autre
théorie immunologique, susceptible, au mieux, de remplacer celle du soi et du
non-soi, ou, tout au moins, d’orienter la réflexion des immunologistes dans des
directions différentes de celles qui ont été suivies jusqu’à présent. C’est ce que
nous essayons de faire ici en proposant une théorie qui nous est propre, dite
théorie de la continuité1. L’objectif que nous nous assignons pourrait sembler à la
fois déplacé et présomptueux : on pourrait penser, en effet, que le philosophe n’a
pas à s’engager sur le terrain scientifique à proprement parler. Nous récusons cette
idée, en soutenant premièrement que, en philosophie des sciences, la frontière
entre philosophie et science particulière est souvent effacée, et que cela est
légitime2 ; deuxièmement que nous avons élaboré notre théorie en dialogue
constant avec un immunologiste, Edgardo Carosella, et en la soumettant à
l’examen d’immunologistes dans des revues scientifiques ; troisièmement, que si
notre proposition contribuait à faire prendre conscience aux immunologistes que
d’autres théories ou hypothèses que celle du soi et du non-soi doivent être
recherchées, nous considérerions qu’elle aurait déjà rempli un objectif important.

1
Cette théorie a été formulée pour la première fois dans le cadre de notre travail de DEA, soutenu
en juillet 2003. Elle a cependant, nous l’espérons, beaucoup évolué depuis cette date. Présentée
dans quatre publications, notre théorie a bénéficié des commentaires et des critiques de nombreux
chercheurs, notamment des arbitres des revues concernées, que nous devons tous remercier. Les
quatre publications, dont trois co-signées avec M. Carosella, ont été les suivantes : T. Pradeu et E.
D. Carosella, « Analyse critique du modèle immunologique du soi et du non-soi et de ses
fondements métaphysiques implicites » (2004) ; T. Pradeu, « Les incertitudes du soi et la question
du bon modèle théorique en immunologie » (2005) ; T. Pradeu and E. D. Carosella, « The Self
Model and the Conception of Biological Identity in Immunology » (2006a) ; T. Pradeu and E. D.
Carosella, « On the definition of a criterion of immunogenicity » (2006b). D’autre part, Anouk
Barberousse, Edgardo D. Carosella, Jean Dausset, Jean Gayon, Charles Girard, Peter Godfrey-
Smith, Richard Lewontin, Susan Oyama, Michel Morange, Anne-Marie Moulin, Arthur
Silverstein, Kim Sterelny, Alfred Tauber, Guy-Cédric Werlings et plusieurs arbitres anonymes ont
tous été de très utiles critiques de cette théorie, contribuant à l’améliorer considérablement sans,
bien sûr, devoir aucunement en assumer l’énoncé.
2
Certains textes de Quine ont contribué à asseoir cette thèse d’une continuité entre science et
philosophie des sciences, en particulier « Two dogmas of empiricism » (1951). Elle nous semble
particulièrement valide en philosophie de la biologie. Nous revenons sur cette question dans le
prochain chapitre, ainsi qu’en conclusion.
179

Nous revendiquons donc ce pas franchi en direction du domaine des scientifiques,


avec toujours pour souci d’amorcer un dialogue avec eux, en se soumettant à leur
critique, et non, bien entendu, en prétendant leur dire ce qu’ils devraient penser1.
Dans le premier chapitre de cette deuxième partie, nous indiquerons le
fondement et les mécanismes de fonctionnement détaillés de la théorie de la
continuité, avant, dans le chapitre suivant, de confronter notre théorie aux autres
théories immunologiques existantes2. Nous pensons cependant utile de donner dès
maintenant une idée générale du contenu de notre théorie, afin de clarifier la
marche de notre démonstration. Selon la théorie de la continuité, le
déclenchement d’une réponse immunitaire effectrice est dû à toute discontinuité
forte dans l’expression des motifs antigéniques (ligands) avec lesquels les
récepteurs immunitaires de l’organisme interagissent, c'est-à-dire à l’apparition
soudaine dans l’organisme de motifs antigéniques différents de ceux avec lesquels
le système immunitaire interagit continûment. Cette formulation ramassée ne doit
pas être interprétée trop hâtivement, notre proposition étant plus complexe qu’on
ne pourrait le croire à la première lecture : en particulier, nous verrons que la
continuité dont nous parlons a une dimension qualitative et une dimension
quantitative. L’ensemble de ce chapitre ayant pour objectif d’expliciter notre
théorie, nous ne pouvons que demander au lecteur de bien vouloir le lire
intégralement avant de se prononcer sur le bien-fondé de notre proposition. Les
récepteurs immunitaires concernés par l’énoncé de la théorie de la continuité sont
ceux portés par les différentes cellules immunitaires : lymphocytes, macrophages,

1
Deux publications médicales se sont fait l’écho de la théorie de la continuité, contribuant ainsi à
amorcer un tel dialogue : dans Medicina, Christiane Pasqualini y a consacré un éditorial intitulé
« Tambalea el dogma Propio/No-propio de la immunologia » (2005), auquel Edgardo Carosella et
moi-même avons répondu (Pradeu et Carosella 2005) ; d’autre part, Le Quotidien du Médecin y a
consacré un article intitulé « Le soi et le non-soi en question » (N°7890, 2 Février 2006). En outre,
j’ai eu des échanges très utiles avec plusieurs immunologistes de renom concernant la théorie de la
continuité, en particulier Christophe Benoist, Gérard Eberl, Donald R. Forsdyke, Neil S.
Greenspan, Philippe Kourilsky, Dennis McGonagle, David Munn, Hans Niller, Shimon Sakaguchi
et Lisa Steiner. Je remercie également Jan Sapp pour ses remarques et ses encouragements à
propos de cette théorie.
2
En effet, outre la théorie du soi et du non-soi, très largement dominante, quelques autres théories
ou hypothèses ont été proposées pour rendre compte du fonctionnement de l’immunité,
principalement la théorie systémique initialement proposée par Jerne, et la théorie du « danger »
proposée au début des années 1990 par l’immunologiste américaine Polly Matzinger.
180

cellules dendritiques, granulocytes, etc. Les motifs antigéniques peuvent aussi


bien être endogènes (« soi ») qu’exogènes (« non-soi »). Selon la théorie de la
continuité, en effet, ce n’est pas le caractère étranger d’un motif antigénique qui
définit l’immunogénicité. Autrement dit, une réponse immunitaire n’est pas
déclenchée à cause de la présence du « non-soi », puisque, comme l’a démontré le
chapitre précédent, il existe de très nombreux cas où une réponse immunitaire est
déclenchée par des antigènes du « soi » et, à l’inverse, de très nombreuses
situations où une réponse immunitaire n’est pas déclenchée en dépit de la
présence d’antigènes du « non-soi ». Par exemple, l’un des objectifs de notre
théorie est d’expliquer les réponses immunitaires aux antigènes tumoraux, qui
sont des antigènes endogènes, mais qui diffèrent des antigènes normaux, ou
encore la tolérance aux très nombreuses bactéries commensales de l’intestin, qui,
bien que relevant du « non-soi », ne sont pas rejetées. Une manière intuitive
d’exprimer le contenu de la théorie de la continuité est de dire qu’une réponse
immunitaire est déclenchée par l’expression de motifs antigéniques inhabituels,
les récepteurs immunitaires répondant à des ligands1 fortement différents de ceux
auxquels ils ont réagi jusqu’ici. Il faut ici prêter attention à une confusion
possible : il ne s’agit pas pour nous de dire que le système immunitaire répond
seulement à des antigènes nouveaux : des antigènes déjà rencontrés peuvent, bien
au contraire, déclencher des réponses immunitaires plus fortes et plus rapides
(cela est au principe même, notamment, de la vaccination). Le critère que nous
proposons est, intuitivement présenté, celui de la présence pendant un temps long
de l’antigène par opposition à son apparition soudaine, et non le « jamais
rencontré » par opposition au « déjà rencontré ». De fait, un antigène rencontré
pour la deuxième fois n’est pas « nouveau » puisqu’il a déjà interagi par le passé
avec certains récepteurs immunitaires de l’organisme, mais il est bien différent
des antigènes avec lesquels le système immunitaire interagit continûment et avec

1
Comme nous l’avons déjà souligné, nous utilisons les termes de « ligand » et d’ « antigène »
comme synonymes. Le terme « ligand » est plus précis, puisqu’un ligand est un antigène dont on
connaît le récepteur, mais dans le contexte de notre discussion les deux termes désignent le même
objet, à savoir les motifs moléculaires avec lesquels les récepteurs immunitaires sont susceptibles
d’interagir biochimiquement.
181

un même degré d’intensité. Cette formulation simplifiée, bien que non strictement
satisfaisante, donne une image assez fidèle de l’idée qui se trouve au fondement
de notre théorie.
Après cette première présentation très générale de notre théorie de la continuité,
nous allons à présent en donner le contenu détaillé. De quelle continuité et de
quelle discontinuité parlons-nous exactement ? Comment celles-ci sont-elles
« perçues » par le système immunitaire ? Où ces interactions entre les récepteurs
immunitaires et leurs ligands se produisent-elles et dans quelles conditions ?
Toute expression d’un motif antigénique inhabituel ne déclenchant pas
nécessairement de réponse immunitaire de rejet, nous avons proposé, dans la
formulation de notre théorie, que seule une discontinuité forte était immunogène ;
mais qu’est-ce qu’une discontinuité « forte » ? Notre théorie ne peut être solide
qu’à la condition de le préciser. Comme nous allons le voir, la théorie de la
continuité s’efforce d’expliquer à la fois l’immunogénicité et la tolérance
immunitaire, cette dernière étant pensée comme le résultat d’une induction de
continuité antigénique.
182
183

CHAPITRE 4

Fondement et détail de la théorie


de la continuité

1. Fondements de la théorie de la continuité

1.1. Pourquoi maintenir l’exigence d’un critère d’immunogénicité ?

La théorie de la continuité s’efforce de proposer un critère d’immunogénicité,


comme le fait la théorie du soi et du non-soi. Un critère d’immunogénicité est une
réponse à la question de savoir quand et à quelles conditions une réponse
immunitaire est déclenchée. Il permet donc de discriminer entre les entités qui
déclenchent une réponse immunitaire et celles qui n’en déclenchent pas. Nous
considérons que le critère offert par la théorie du soi et du non-soi n’est pas
satisfaisant, car il entre en contradiction avec de nombreuses données
expérimentales, mais nous ne voulons pas abandonner l’exigence forte qui
consiste à tenter de proposer un critère d’immunogénicité. L’attitude qui
consisterait à considérer comme impossible, après cette critique du critère offert
par la théorie du soi, de proposer un quelconque critère d’immunogénicité1, ne
doit pas être a priori considérée comme la bonne, car elle est, pour le moins, un
pis-aller, dont les conséquences théoriques, mais aussi thérapeutiques, sont

1
C’est le choix d’Alfred Tauber, qui considère que le système immunitaire est trop complexe pour
que l’on puisse, en considérant un organisme donné et une entité donnée, déterminer si cette
dernière déclenchera ou non une réponse immunitaire de rejet (A. I. Tauber, communication
personnelle ; voir également « The Elusive Immune Self: A case of category errors » [1999] et
« Moving beyond the immune self ? » [2000]). Nous ne partageons pas cette vision, qui, si elle
était exacte, conduirait l’immunologie à être uniquement une discipline expérimentale, dénuée de
toute théorie précise. Cette idée a été exprimée clairement par Russell E. Vance, dans une critique
de la « théorie du danger », dont nous parlerons dans le prochain chapitre : R. E. Vance, « A
Copernician Revolution ? Doubts About the Danger Theory » (2000). Pour cet auteur,
l’immunologie doit se concentrer sur ses aspects moléculaires, sans plus chercher une théorie
structurante.
184

dommageables1. Par conséquent, si le critère d’immunogénicité que nous


proposons ici s’avère inexact, il sera toujours possible soit d’essayer d’en trouver
un plus adéquat, soit d’adopter la solution de dernier recours qui consiste à
abandonner la recherche d’un tel critère.

1.2. Point de départ expérimental : autoréactivité normale et tolérance

La théorie de la continuité prend pour points de départ les deux axes de critique
de la théorie du soi et du non-soi que nous avons proposés, à savoir
l’autoréactivité normale et la tolérance immunitaire. Nous repartons donc de ces
deux idées pour expliciter notre théorie.

1.2.1. Replacer l’autoréactivité au cœur de l’immunité

Nous avons montré que, contrairement à ce qu’affirme la théorie du soi et du


non-soi, l’organisme réagissait de manière continue à ses propres constituants. Un
organisme sans auto-immunité normale ne survit pas. Cette auto-immunité
concerne non seulement les lymphocytes, mais aussi d’autres cellules
immunitaires, dont celles de l’immunité innée (en particulier les cellules
phagocytaires). Elle se met en place dès la maturation du système immunitaire.
Les cellules immunitaires réagissent aux constituants de l’organisme selon un
niveau de réactivité constant, garantissant l’homéostasie immunitaire : une cellule
immunitaire qui ne réagit pas du tout aux constituants du « soi » est éliminée ; une
cellule qui réagit très fortement à sa cible déclenche une réponse immunitaire
effectrice. Ce niveau de réactivité immunitaire qui se maintient constant dans
l’organisme est mesurable en termes d’affinité, de spécificité et d’avidité des
interactions biochimiques entre récepteur et ligands. Il s’agit donc d’une donnée
biochimique précisément quantifiable. La théorie de la continuité cherche donc à

1
L’idée que l’immunologie doit se passer de théorie conduit, selon nous, à une situation dans
laquelle il devient très difficile de formuler des programmes de recherche thérapeutique. Nous
soulignons les possibles conséquences thérapeutiques de la théorie de la continuité dans le
prochain chapitre.
185

comprendre non pas pourquoi il y a de temps en temps des réactions immunitaires


par opposition à une absence de réaction immunitaire, mais bien quelles sont les
conditions qui font que l’on passe du niveau normal, constant, d’autoréactivité, à
un niveau plus fort (toujours en terme de spécificité, d’affinité et d’avidité),
susceptible de conduire à une réponse immunitaire, c'est-à-dire au déclenchement
de mécanismes effecteurs. Il n’y a réponse immunitaire effectrice (de rejet ou de
régulation) que s’il y a interaction biochimique de forte(s) spécificité, affinité
et/ou avidité entre les récepteurs immunitaires et les ligands ; il s’agit donc de
comprendre quand ces interactions biochimiques passent d’un niveau moyen et
constant à un niveau fort et inhabituel.
Cette question ne concerne pas seulement les lymphocytes, mais aussi les
cellules de l’immunité dite « innée », et tout particulièrement les cellules
présentatrices d’antigène comme les cellules dendritiques. Ces cellules
interagissent continûment avec les constituants normaux de l’organisme avec une
intensité moyenne. Qu’est-ce qui fait qu’elles vont interagir avec certaines entités
avec une forte intensité, et donc déclencher une réponse immunitaire effectrice ?
Le cœur de la théorie de la continuité est de supposer que les motifs
antigéniques qui sont présents de façon constante dans l’organisme suscitent des
interactions moyennes constantes avec les récepteurs immunitaires, tandis que
toute expression forte d’un antigène inhabituel donne lieu à une interaction forte,
conduisant à une réponse immunitaire effectrice.

1.2.2. Les enseignements que l’on peut tirer des phénomènes de tolérance
immunitaire

L’examen de la tolérance immunitaire auquel nous avons procédé au chapitre


précédent nous permet de préciser quels sont les constituants normaux de
l’organisme, ceux qui sont en interaction constante et de niveau moyen avec ses
récepteurs immunitaires : il s’agit non pas des antigènes endogènes, mais des
antigènes présents dans l’organisme au moment de sa maturation immunitaire.
C’est ce que l’expérience fondatrice de Medawar et de ses collaborateurs,
186

effectuée en 1953, a démontré1. Des tissus implantés suffisamment tôt chez


l’embryon ou chez le nouveau-né, selon les espèces, peuvent être tolérées
indéfiniment. Cela montre que ce qui est déterminant pour l’immunogénicité n’est
pas le caractère endogène de l’antigène, mais sa présence dans l’organisme. La
théorie de la continuité se construit sur cette idée de présence antigénique. En
outre, nous verrons de quelle manière elle l’étend afin de rendre compte des
nombreux phénomènes de tolérance immunitaire que nous avons décrits2.
À partir de ces deux idées (autoréactivité et tolérance), nous avons vu qu’un
système immunitaire sain reposait non pas sur une absence de réaction
immunitaire, mais sur un état d’équilibre entre des signaux activateurs et
inhibiteurs. Dans ces conditions, une réponse immunitaire effectrice, pouvant
aboutir au rejet de l’entité interagissant avec le système immunitaire, est une
perturbation de cet équilibre entre signaux activateurs et inhibiteurs. Bien entendu,
cette analyse en termes d’équilibre entre activation et inhibition est strictement
descriptive, elle ne propose pas en tant que telle un critère d’immunogénicité,
mais elle constitue un point de départ utile pour comprendre comment le système
immunitaire s’oriente vers le rejet ou la tolérance d’une entité donnée. La théorie
de la continuité part de cette idée de la réponse immunitaire comme rupture
d’équilibre et s’efforce d’en donner une explication en proposant son critère
d’immunogénicité, celui de la discontinuité forte dans les ligands avec lesquels les
récepteurs immunitaires interagissent.

1.3. La recherche du domaine d’extension le plus vaste possible pour la


théorie de la continuité

Une question importante est de savoir quel est le domaine d’extension de la


théorie de la continuité. Notre théorie prétend valoir pour tous les organismes
dotés d’une immunité au sens que nous avons défini au chapitre 1, donc au
minimum pour tous les pluricellulaires (plantes, invertébrés, vertébrés, etc.).

1
R. E. Billingham, L. Brent and P. B. Medawar, « Actively acquired tolerance of foreign cells »
(1953). Voir également L. Brent, A History of transplantation immunology (1997), op. cit.
2
Voir plus loin la section sur « l’induction de tolérance par induction de continuité »
187

Après avoir présenté les principes généraux de notre théorie, nous montrerons
comment ils s’appliquent à des cas précis d’immunité animale et végétale. En
outre, à la fin de ce chapitre, nous abordons une question cruciale, mais qui ne
saurait recevoir de réponse définitive dans l’état actuel de nos connaissances :
peut-on appliquer la théorie de la continuité aux organismes unicellulaires ? Cette
question repose en réalité d’abord sur le problème plus fondamental de savoir si
on peut parler d’immunité chez les unicellulaires (quelle que soit la théorie
adoptée pour rendre compte de l’immunité), question que nous avons abordée au
Chapitre 1. Nos remarques finales visent à répondre, de manière nécessairement
spéculative, à ces questions à nos yeux passionnantes. En tout état de cause, notre
objectif est clairement de proposer une théorie immunologique dotée d’un
domaine d’extension vaste, puisque nous cherchons à comprendre l’immunité de
tous les organismes pluricellulaires, voire de tous les organismes quels qu’ils
soient. En cela, la théorie de la continuité contraste avec la théorie du soi qui,
comme nous l’avons montré, n’a pas su trancher la question de savoir si elle ne
s’appliquait qu’aux vertébrés à mâchoires (comme le voulait Burnet), ou à bien à
tous les organismes (comme les immunologistes contemporains le prétendent).
Ayant à l’esprit ces deux fondements de notre théorie que sont l’autoréactivité
normale et la tolérance, ainsi que l’importance de l’enjeu de son domaine
d’extension, nous pouvons maintenant détailler les mécanismes de la discontinuité
antigénique.

2. La discontinuité antigénique comme fondement de la réponse


immunitaire

2.1. Qu’appelle-t-on « discontinuité antigénique » ? L’énoncé


fondamental de la théorie de la continuité

Selon la théorie du soi et du non-soi, le système immunitaire « perçoit » la


différence dans les motifs exprimés par les antigènes du soi et par ceux du non-
soi. Selon la théorie de la continuité, la théorie du soi et du non-soi a raison
188

d’expliquer l’immunogénicité par la différence antigénique, mais elle a tort de


considérer que ce qui importe est l’origine de cette différence, autrement dit que
ce qui importe est de savoir si elle est endogène ou exogène. La théorie de la
continuité affirme que l’immunogénicité est causée par la différence moléculaire
elle-même. Elle s’en tient à la différence antigénique structurelle (moléculaire),
sans considérer a priori que cette différence serait immunogène seulement
lorsqu’elle est d’origine exogène.
L’affirmation centrale de la théorie de la continuité est la suivante. Le
déclenchement d’une réponse immunitaire effectrice est dû à toute discontinuité
forte dans l’expression des motifs antigéniques avec lesquels les récepteurs
immunitaires de l’organisme interagissent, c'est-à-dire à l’apparition soudaine
dans l’organisme de motifs antigéniques différents de ceux avec lesquels le
système immunitaire interagit continûment (i.e. régulièrement1). Il s’agit donc
d’une rupture de continuité dans les déterminants moléculaires interagissant avec
les cellules immunitaires, puisque c’est l’apparition d’un motif moléculaire
fortement différent qui explique que l’on passe d’un niveau de réactivité moyen et
constant à un niveau de réactivité fort, ce niveau fort de réactivité induisant une
réponse immunitaire effectrice. La discontinuité antigénique dont il est ici
question a une dimension qualitative et une dimension quantitative (voir section
2.4 ci-dessous : « Les facteurs de la discontinuité antigénique »). Les motifs
antigéniques déclenchant une réponse immunitaire peuvent aussi bien être
exogènes (alloantigènes exprimés sur un organe greffé ; antigènes bactériens,
viraux, etc.) qu’endogènes (motifs tumoraux, motifs exprimés par des cellules
apoptotiques, motifs reconnus par des cellules régulatrices, etc.) Une réponse
immunitaire est déclenchée lorsque les récepteurs immunitaires interagissent avec
des antigènes fortement différents de ceux avec lesquels ils interagissent
habituellement, c'est-à-dire de manière répétée (régulière), et qui restent les

1
Les cellules immunitaires ne réagissent pas avec les ligands spécifiques de leurs récepteurs sans
aucune interruption, au contraire elles interagissent avec eux, puis circulent dans le circuit
lymphatique, puis interagissent de nouveau avec eux, etc. La continuité dont il est ici question est
donc bien la répétition régulière d’une même interaction biochimique, et non le maintien sans
aucune interruption de la même interaction.
189

mêmes ou pratiquement les mêmes. Cela se produit aussi bien lorsqu’un


pathogène pénètre dans un organisme que lorsque se développe une tumeur, ou
encore lorsqu’une cellule de l’organisme meurt par apoptose. Dans tous ces cas,
une réponse immunitaire effectrice a bien lieu, et le critère de cette
immunogénicité est, selon notre théorie, la discontinuité antigénique, et non
l’exogénicité1.

2.2. Quels sont les récepteurs immunitaires impliqués ?

La théorie de la continuité affirme qu’une réponse immunitaire est due à une


discontinuité forte des motifs de la cible avec lesquels les récepteurs immunitaires
de l’organisme interagissent. Mais quels sont les récepteurs immunitaires
impliqués ? Il s’agit de tous les récepteurs immunitaires, autrement dit pas
seulement ceux portés par les lymphocytes B (immunoglobulines) et T, mais aussi
ceux que l’on trouve à la surface des cellules de l’immunité dite « innée » :
macrophages, monocytes, cellules dendritiques, polynucléaires, cellules tueuses
naturelles, etc. Comme nous allons le montrer, la théorie de la continuité met
même tout particulièrement l’accent sur certaines de ces cellules de l’immunité
innée, les cellules présentatrices d’antigène (APC), qui jouent le rôle fondamental
dans le déclenchement de la réponse immunitaire et qui sont les plus directement
impliquées dans la réponse à toute discontinuité antigénique. En particulier, les
récepteurs Toll-like (TLR), que nous avons déjà rencontrés plusieurs fois, sont un
excellent exemple de récepteurs immunitaires impliqués dans la détection d’une
discontinuité antigénique. Tout cela va dans le sens de l’importance de plus en
plus grande donnée, dans l’immunologie des dix dernières années, à l’immunité
innée2.

1
Voir la section 4 ci-dessous pour un détail des données bien expliquées par la théorie de la
continuité tandis que la théorie du soi n’en rend pas convenablement compte
2
C. A. Janeway and R. Medzhitov « Innate Immune Recognition » (2002). Voir aussi l’article
fondateur de C. A. Janeway : « Approaching the Asymptote ? Evolution and Revolution in
Immunology » (1989).
190

2.3. Le point de départ de la continuité : ontogénie de l’immunité

La théorie de la continuité repose sur l’idée qu’une réponse immunitaire est


déclenchée lorsque apparaissent dans l’organisme des ligands différents de ceux
avec lesquels les récepteurs immunitaires ont interagi régulièrement jusqu’ici.
Une question, néanmoins, se pose : quel est le point de départ dans le temps de
cette réactivité constante et répétée que la discontinuité antigénique vient
modifier ? Autrement dit, nous opposons la discontinuité à la continuité, mais, est-
on en droit de demander, à partir de quel moment cette continuité est-elle
opérante ? Selon notre théorie, la continuité antigénique commence dès lors que
les cellules immunitaires sont immunocompétentes, c'est-à-dire dès que leurs
récepteurs réagissent efficacement à leurs ligands. Cette immunocompétence
pouvant s’acquérir à des stades variés du développement de l’organisme, nous
devons analyser l’ontogénie du système immunitaire, c'est-à-dire la mise en place,
au cours du développement de l’individu, d’un système immunitaire efficace.
Commençons par le cas des mammifères, en l’occurrence la souris et l’être
humain, dont les systèmes immunitaires sont particulièrement bien connus.
Au moment de la naissance, l’organisme passe soudainement de
l’environnement stérile de la vie fœtale à un environnement riche en pathogènes.
Le développement du système immunitaire commence pendant la période
embryonnaire précoce, dès les premiers jours après la conception chez la souris.
Par exemple, la souris possède des lymphocytes immunocompétents dès le
douzième jour après la conception1. Chez l’homme également, les premiers
lymphocytes immunocompétents apparaissent quelques semaines après la
conception2. Cependant, le système immunitaire met du temps pour devenir
complètement mature. Le fœtus est capable de déclencher des réponses
immunitaires, mais elles sont différentes qualitativement et quantitativement de

1
T. Yokota et al., « Tracing the first waves of lymphopoiesis in mice » (2006). Pour un temps de
gestation compris entre 18 et 21 jours.
2
Probablement autour de onze semaines, mais les évaluations varient. Une étude récente montre
que des fœtus dont la mère est vaccinée contre le virus Influenza à environ trente semaines
développent une réponse immunitaire B et T qui leur est propre (autrement dit, elle n’est pas due à
la mère) : D. Rastogi et al., « Antigen-specific immune responses to influenza vaccine in utero »
(2007).
191

celles de l’adulte. Le système immunitaire du nouveau-né est lui aussi assez


différent de celui de l’adulte ; à bien des égards il s’agit d’un système immunitaire
diminué, et pourtant il permet le plus souvent de faire face à la menace
représentée par les pathogènes1. Par exemple, chez la souris et chez l’homme, le
nouveau-né possède des neutrophiles en faible quantité et qualitativement moins
efficaces que ceux de l’organisme mature2, des réponses TLR diminuées à des
ligands microbiens ainsi qu’à des ligands endogènes tels que ceux impliqués dans
la phagocytose des cellules mortes, etc. Chez la souris, les cellules dendritiques du
nouveau-né sont immatures, leur production d’interleukine 12 est défectueuse et
elles n’induisent pas de réponses immunitaires de type TH1 (réponses des
lymphocytes T auxiliaires de type 1) aussi bien que les cellules adultes.
L’immunité assurée par les cellules dendritiques devient normale vers la
cinquième semaine après la naissance3. Concernant les cellules présentatrices
d’antigène du nouveau-né humain, elles présentent également des défauts dans
l’induction des réponses immunitaires de type TH1. À l’opposé, la production via
les TLR d’interleukines 6, 10 et 23 par les cellules présentatrices d’antigène du
nouveau-né humain est plus importante que celle de l’adulte4.
La situation est quelque peu différente concernant les cellules immunitaires
sélectionnées, c'est-à-dire subissant une élimination lorsqu’elles portent des
récepteurs fortement autoréactifs, à savoir les lymphocytes B, les lymphocytes T
et les cellules NK5. En réalité, comme nous l’avons vu, sont éliminées toutes les
cellules qui portent des récepteurs reconnaissant fortement les motifs antigéniques
présentés dans le thymus, que ceux-ci soient endogènes ou exogènes. Autrement
dit, le système immunitaire prévient, par ce processus de délétion (appelé parfois
« apprentissage »), la possibilité de réponses immunitaires excessives à des

1
O. Levy, « Innate immunity of the newborn : basic mechanisms and clinical correlates » (2007).
2
Pour l’homme, voir R. Carr, « Neutrophil production and function in newborn infants » (2000).
3
A. Dakic et al. « Development of the dendritic cell system during mouse ontogeny » (2004). Sur
le développement des différents types de cellules dendritiques selon leur origine, voir K. Shortman
and S. H. Naik, « Steady-state and inflammatory dendritic cell development » (2007).
4
O. Levy (2007), op. cit.
5
Sur cette dernière population, voir W. M. Yokoyama and S. Kim, « How do natural killer cells
find self to achieve tolerance? » (2006).
192

constituants présents dans l’organisme, et non des constituants du « soi » au sens


d’endogènes. La maturation des cellules immunitaires subissant une sélection
(délétion) est un processus plus long à se mettre en place que celle des cellules
n’en subissant pas. C’est ainsi que le nouveau-né possède une immunité
adaptative défectueuse, et que son immunité repose principalement sur les
mécanismes innés1. Chez la souris, par exemple, le répertoire des lymphocytes
n’est pas complètement constitué à la naissance. Le thymus lui-même n’achève
son développement que vers la 3e ou 4e semaine après la naissance. Chez l’être
humain, en revanche, il est pleinement développé dès la naissance, ce qui
n’implique pas pour autant que ses réponses immunitaires adaptatives soient déjà
parfaitement efficaces. On considère en effet que l’être humain possède des
lymphocytes matures quelques semaines après la naissance. La production de
lymphocytes T continue activement jusqu’à l’adolescence, ensuite le thymus
rétrécit, ce qui induit une réduction, mais non pas un arrêt, de la production de
lymphocytes T.
En 1996, trois articles majeurs ont démontré que le consensus selon lequel le
nouveau-né n’était pas du tout capable de réponses immunitaires adaptatives
(réponses B et T) n’était pas complètement exact2, remettant en question, plus
globalement, l’idée généralement admise que les nouveaux-nés sont immatures ou
immunodéficients. En réalité, le nouveau-né peut déclencher in vivo, dans
certaines circonstances, des réponses cellulaires T de niveau comparable aux
réponses de l’adulte3. Cela est vrai chez la souris et chez l’être humain.
L’élucidation des conditions précises d’induction qui conduisent à une réponse
immunitaire efficace, par opposition aux conditions qui conduisent à des réponses
immunitaires nettement plus faibles que chez l’adulte, est un objet de recherche

1
B. Adkins, C. Leclerc and S. Marshall-Clarke, « Neonatal adaptive immunity comes of age »
(2004).
2
M. Sarzotti, D. S. Robbins, and P. M.Hoffman, « Induction of protective CTL responses in
newborn mice by a murine retrovirus » (1996) ; J. P. Ridge, E. J. Fuchs and P. Matzinger,
« Neonatal Tolerance Revisited: Turning on Newborn T Cells with Dendritic Cells » (1996) ; T.
Forsthuber, H. C. Yip and P. V. Lehmann, « Induction of TH1 and TH2 immunity in neonatal
mice » (1996).
3
B. Adkins, C. Leclerc and S. Marshall-Clarke (2004), op. cit.
193

actif à l’heure actuelle. Il apparaît de plus en plus clairement que cette flexibilité
dans la capacité de déclencher une réponse immunitaire joue un rôle important
dans la protection du fœtus et du nouveau-né contre des réponses inflammatoires
excessives et dans sa capacité de tolérer des antigènes indispensables à son
développement et à sa survie.
Le point qui importe pour l’instant est le suivant : les cellules non sélectionnées
et les cellules sélectionnées commencent à interagir avec les antigènes présents
dans l’organisme soit dès avant la naissance, soit quelques semaines après la
naissance. Elles sont dès ce moment-là, c'est-à-dire dès que leur maturation est
achevée, en mesure d’interagir de façon continue et avec une intensité constante
avec les antigènes présents dans l’organisme. Ainsi, la continuité antigénique
qu’évoque la théorie de la continuité commence dès la maturation du système
immunitaire.
Chez d’autres organismes que les mammifères, la maturation immunitaire est
souvent rapide. Chez les animaux à immunité dite « innée », les récepteurs
immunitaires sont pour la plupart établis dès la naissance. Chez la drosophile, la
plupart des mécanismes immunitaires se mettent même en place dès le stade
larvaire1. Chez les plantes, les différents mécanismes immunitaires (les voies
respectivement « directe » et « indirecte » que nous avons décrites au chapitre 1)
sont établies et sont efficaces très rapidement. Chez les organismes coloniaux,
plantes coloniales par exemple, la question ne se pose bien entendu pas du tout de
la même manière, puisque chaque « plante » est le prolongement de l’organisme
parent, et donc la « maturation » est radicalement différente de chez des
organismes à reproduction sexuée.

1
Concernant l’ontogénie du système immunitaire de la drosophile, voir A. Holz et al., « The two
origins of hemocytes in Drosophila » (2003) et, pour le meilleur article de synthèse disponible à
l’heure actuelle sur l’immunité de la drosophile, voir B. Lemaitre and J. Hoffman, « The host
defense of drosophila melanogaster » (2007).
194

2.4. Les facteurs de la discontinuité antigénique

La réponse immunitaire présuppose, selon notre théorie, une discontinuité forte


des ligands avec lesquels les récepteurs immunitaires interagissent, et non pas
n’importe quelle discontinuité. Cela signifie que la satisfaction de notre critère
d’immunogénicité dépend de plusieurs facteurs. La théorie de la continuité prend
ainsi en compte les éléments suivants.

2.4.1. La quantité d’antigène

Une quantité très faible d’antigène ne provoque pas, dans la plupart des cas, de
réponse immunitaire, ou, parfois, provoque une réponse immunitaire mais qui est
très rapidement interrompue. À l’opposé, une très grande quantité d’antigène peut
paralyser le système immunitaire, qui est alors incapable de réagir. La théorie de
la continuité prend en compte la question de la quantité d’antigène présentée aux
cellules immunitaires, en affirmant qu’il n’y a discontinuité antigénique pour le
système immunitaire que si la quantité d’antigène disponible se situe dans une
fenêtre (ni trop faible, ni trop importante). Cependant, il faut souligner que dans la
très grande majorité des cas l’introduction d’un antigène provoque une réponse
immunitaire. Autrement dit, la plupart des discontinuités antigéniques sont
« perçues » par au moins l’un ou quelques-uns des constituants de l’immunité. La
question est néanmoins de savoir quand on passe d’une réponse au niveau d’une
cellule immunitaire, ou de quelques-unes (cette réponse pouvant être une
activation, une différenciation, une migration, une division, la synthèse de
cytokines, etc.), à une réponse immunitaire systémique, impliquant un ensemble
d’acteurs immunitaires et conduisant finalement à la destruction de la cible. Dans
certains cas, en effet, une réponse immunitaire cellulaire est amorcée, mais des
mécanismes immunitaires régulateurs viennent mettre un terme à cette réponse et
permettent l’induction d’un état de tolérance à l’antigène considéré. C’est là que,
de nouveau, la quantité d’antigène présentée est un facteur important : comme
nous allons le voir en parlant d’induction de tolérance par induction de continuité,
195

une petite quantité d’antigènes présentée de façon répétée aux cellules


immunitaires peut induire un état actif de tolérance immunitaire à cet antigène, et
non une réponse immunitaire systémique. Il nous faudra donc comprendre dans
quels cas et pourquoi on passe d’une réponse immunitaire cellulaire à une réponse
immunitaire globale conduisant à la destruction de la cible ou, au contraire, à un
état de tolérance.

2.4.2. La vitesse d’apparition de l’antigène

De même que la quantité d’antigène présente joue un rôle dans l’induction


d’une réponse immunitaire, la vitesse d’apparition de l’antigène dans l’organisme
est également importante. Des antigènes apparaissant très progressivement dans
l’organisme peuvent ne pas provoquer de réponse immunitaire, et même induire
des mécanismes actifs de tolérance. Des antigènes qui, à l’opposé, apparaissent
soudainement dans l’organisme provoqueront une réponse immunitaire.
Pour tenir compte à la fois de la quantité d’antigène et de la vitesse d’apparition,
on pourrait formuler notre théorie en disant que ce qui importe est non pas chacun
de ces deux aspects pris isolément, mais la relation entre les deux, autrement dit
ce serait le dQ/dt, c'est-à-dire la variation de la quantité d’antigène par rapport au
temps1.

2.4.3. Le degré de différence moléculaire

La discontinuité antigénique est une question de différence moléculaire entre


antigènes habituellement présentés et antigènes apparaissant dans l’organisme à
un moment donné. Ces différences comportent des degrés : si des motifs très
ressemblants aux motifs avec lesquels les récepteurs immunitaires ont interagi

1
Je remercie Michel Morange de m’avoir suggéré cette formulation, qui présente l’avantage
considérable de réunir des aspects de la théorie qui, sans cela, semblent isolés. Je dois encore
réfléchir à cette formulation pour tenter de déterminer si elle regroupe l’ensemble des facteurs de
discontinuité proposés.
196

jusqu’ici sont présentés, alors il n’y aura pas de réponse immunitaire de rejet, la
discontinuité antigénique n’étant pas suffisante pour être « perçue » par le système
immunitaire. C’est ce que l’on constate à propos des phénomènes d’imitation
moléculaire que nous avons décrits chez certains parasites (voir chapitre
précédent), mais aussi à propos de l’histocompatibilité dans le domaine de la
transplantation1.

2.4.4. La régularité de la présentation de l’antigène

Si un antigène est présent de façon continue pendant une durée relativement


longue et interagit régulièrement avec les récepteurs immunitaires de l’organisme,
il peut induire une tolérance, et non une réponse immunitaire.

Les trois derniers points (vitesse d’apparition, degré de différence moléculaire,


régularité de la présentation) permettent de répondre à une possible objection, qui
consisterait à dire que la théorie de la continuité rendrait impossibles à
comprendre les modifications endogènes normales d’un organisme : au fur et à
mesure qu’il mûrit et vieillit, un organisme change, ses tissus se modifient, il subit
quelques mutations génétiques qui ont pour certaines des conséquences
phénotypiques, etc. L’objection serait donc de dire que notre théorie ne permet
pas de rendre compte des changements antigéniques endogènes normaux dans
l’organisme. La réponse est que les antigènes apparaissant suite à ces
changements sont, dans la plupart des cas, très ressemblants aux antigènes
habituels de l’organisme, qu’ils apparaissent de manière lente, et qu’ils sont
présentés de manière régulière aux récepteurs immunitaires de l’organisme. Que
se passe-t-il quand ce n’est pas le cas ? La réponse est que, précisément, nous
constatons alors le déclenchement d’une réponse immunitaire, ciblant des
antigènes endogènes, ce qui est l’un des fondements de la théorie de la continuité :

1
Ce phénomène est rare chez l’être humain, mais, comme nous l’avons vu, il est fréquent chez
certaines espèces, comme les organismes coloniaux. Concernant Botryllus, par exemple, la théorie
de la continuité soutient que l’expression de quelques motifs antigéniques communs (liés au fait de
posséder un seul allèle en commun) suffit pour qu’il y ait tolérance à la greffe.
197

une discontinuité antigénique forte, y compris lorsqu’elle est endogène, déclenche


une réponse immunitaire. C’est en particulier ce que l’on constate dans le
développement des tumeurs, comme nous l’expliquons en détail ci-dessous.
L’objection peut donc être rejetée : la théorie de la continuité permet justement de
rendre compte du caractère non-immunogène de changements antigéniques faibles
et du caractère immunogène de changements antigéniques forts.

2.4.5. Le lieu de l’interaction immunitaire

Les continuités antigéniques sont locales, c'est-à-dire que l’endroit de


l’organisme où se produisent les interactions entre récepteurs immunitaires et
ligands est un élément important pour déterminer s’il va y avoir réponse
immunitaire de rejet. Ainsi, un antigène exprimé par une bactérie commensale
dans l’intestin ou sur la peau et qui est parfaitement toléré là où il se trouve
habituellement peut provoquer une réponse immunitaire s’il est introduit ailleurs
dans l’organisme.
En conséquence, la continuité évoquée par notre théorie est spatio-temporelle,
c'est-à-dire qu’elle intègre la dimension de l’espace (le lieu de l’interaction
immunitaire est important) et du temps (la vitesse de l’apparition de l’antigène et
la régularité des interactions récepteurs immunitaires – motifs antigéniques
comptent). En cela, la théorie de la continuité est en accord avec le Prix Nobel
Rolf Zinkernagel qui, dans des propositions récentes sur la conceptualisation des
réponses immunitaires, a insisté sur leurs dimensions spatiales et temporelles1.

Pris tous ensemble, ces cinq facteurs que nous avons décrits semblent ouvrir la
possibilité de plusieurs états de tolérance immunitaire, seule une discontinuité

1
R. M. Zinkernagel, « Localization dose and time of antigens determine immune reactivity »
(2000) ; R. M. Zinkernagel and H. Hengartner, « Regulation of the Immune Response by
Antigen » (2001) ; R. M. Zinkernagel, « Uncertainties – Discrepancies In Immunology » (2002) ;
R. Zinkernagel, « Credo 2004 » (2004). Sur l’importance du lieu de la réaction pour comprendre la
réponse immunitaire, voir également A. L. Mellor and D. H. Munn, « Immune privilege: a
recurrent theme in immunoregulation? » (2006).
198

antigénique forte (en termes de quantité d’antigène, de rapidité de son apparition,


de différence structurelle par rapport aux antigènes habituellement présents, etc.)
provoquant une réponse immunitaire de rejet. En conséquence, il convient de se
demander quelle est exactement la place accordée à la tolérance immunitaire dans
le cadre de notre théorie.

3. La priorité de la tolérance dans la théorie de la continuité

3.1. Comprendre l’omniprésence des phénomènes de tolérance


immunitaire

À la première lecture, l’énoncé de la théorie de la continuité pourrait sembler


suggérer que, dès lors que l’on entre dans la période de maturité immunitaire, seul
ce qui est toujours (ou pratiquement toujours) pareil1 est accepté par le système
immunitaire. Autrement dit, la théorie de la continuité pourrait donner
l’impression fausse de simplement proposer un principe de conservation de
l’identité de l’organisme, tout changement étant un danger potentiel2. Cependant,
nous avons déjà montré que la théorie de la continuité ne devait pas être
interprétée de cette manière : la description des facteurs d’immunogénicité dans la
section précédente a, en effet, souligné que de nombreuses circonstances
pouvaient conduire à une absence de réponse immunitaire de rejet, même lorsqu’il
y a une certaine discontinuité antigénique, par exemple une faible quantité
d’antigène, l’apparition lente et/ou la présentation répétée d’un antigène, etc. Or,
comme nous allons le voir, cette absence de réponse immunitaire de rejet est dans
de nombreux cas due non pas à une « ignorance immunitaire » (absence
d’interactions entre l’antigène et les récepteurs immunitaires), mais à une
tolérance immunitaire, c'est-à-dire, conformément à notre définition (donnée au
chapitre précédent), des phénomènes actifs d’immunorégulation. De fait, la

1
C'est-à-dire moléculairement identique à travers le temps.
2
C’est ainsi que Mme Pasqualini avait lu la théorie de la continuité (voir son éditorial « Tambalea
el dogma Propio/No-propio de la immunologia », 2005), d’où les précisions et explications
supplémentaires proposées dans notre réponse, publiée sous le même titre (Pradeu et Carosella
2005).
199

théorie de la continuité entend accorder une place centrale aux phénomènes de


tolérance. Nous pensons que ces derniers n’ont pas été correctement intégrés dans
les théorisations immunologiques récentes et dans les réflexions philosophiques
menées à propos de l’immunologie, et nous espérons que la théorie de la
continuité permet, pour sa part, d’expliquer les mécanismes de tolérance et de
rendre compte de leur omniprésence.
En effet, un organisme est constamment exposé et doit être constamment
tolérant aux antigènes oraux (nutrition), aux antigènes aériens (respiration), etc.1
Comme nous l’avons montré au chapitre précédent, le fonctionnement de
l’organisme passe par des « systèmes » (tégumentaire, digestif, respiratoire,
système d’excrétion, reproductif, immunitaire, endocrinien, circulatoire, nerveux,
squelettique) qui sont tous, ou presque tous, des ouvertures (contrôlées) sur
l’environnement extérieur. Nous avons à ce sujet mis en évidence la présence
massive de micro-organismes, notamment bactériens, dans la plupart de ces
« systèmes ». Il convient donc d’inverser la question du soi, c'est-à-dire de
demander non plus « pourquoi tout non-soi doit-il être rejeté ? », mais : « étant
donné qu’un organisme est un système ouvert sur son environnement (nutrition,
respiration, etc.) et donc que son système immunitaire est constamment soumis à
la présence d’antigènes exogènes et pourtant indispensables à la survie de
l’organisme, comment ce système immunitaire distingue-t-il, parmi autant
d’antigènes exogènes, ceux qui sont bénins, voire utiles, de ceux qui sont
dangereux ? »

3.2. La tolérance comme prévention contre les risques de l’immunité

La première étape de notre raisonnement consiste donc à souligner le caractère


fondamental de la tolérance immunitaire dans l’organisme. La théorie du soi
pense l’organisme comme prioritairement fermé à son environnement, puis
s’efforce de dresser la liste des exceptions à cette règle du rejet systématique du

1
Voir par exemple D. W. Smith and C. Nagler-Anderson, « Preventing intolerance : the induction
of nonresponsiveness to dietary and microbial antigens in the intestinal mucosa » (2005).
200

non-soi. La théorie de la continuité considère, à l’opposé, que l’organisme est


prioritairement tolérant à son environnement (i.e. qu’il a besoin de l’être pour se
développer et survivre), mais qu’il est capable de se débarrasser des entités
(endogènes ou exogènes) susceptibles de lui occasionner des dommages ou
mourantes, qui sont donc autant d’exceptions à la règle de la tolérance. En outre,
les organismes ont évolué pour éviter d’être détruits par leur propre système
immunitaire, ce qui implique le phénomène d’autoréactivité normale, loin de
l’exclure : le système immunitaire doit pouvoir être rendu tolérant à des antigènes
se trouvant à la périphérie (et notamment, mais pas seulement, aux antigènes du
« soi »). L’un des fondements de la théorie de la continuité est ainsi que la
tolérance immunitaire est première. Cette proposition est démontrée par deux
phénomènes, que nous allons analyser à présent : d’une part, la tolérance fœtale
ou immédiatement post-natale ; d’autre part, le fait que plusieurs signaux
activateurs sont nécessaires pour qu’une réponse immunitaire de rejet soit
effectivement déclenchée.

3.2.1. Les raisons de la tolérance immunitaire initiale selon la théorie de la


continuité

Comme nous l’avons vu, Medawar et ses collègues démontrent, en 1953, que
des tissus implantés tôt (dans la période immédiatement post-natale) chez la souris
peuvent être indéfiniment tolérés1. Cette expérience, amplement confirmée par la
suite2, démontrait que le fœtus et, chez certaines espèces, le nouveau-né, sont
largement tolérants aux antigènes exogènes. Comment rendre compte de cette
moindre immunité à la naissance ? L’idée avancée par Burnet, et constamment
reprise jusqu’à il y a quelques années, était tout simplement que le système
immunitaire du fœtus et (selon les espèces) du nouveau-né n’était pas encore

1
R. E. Billingham, L. Brent, P. B. Medawar, « Actively acquired tolerance of foreign cells »
(1953), op. cit.
2
R. M. Steinman, D. Hawiger and M. C. Nussenzweig, « Tolerogenic dendritic cells » (2003) ; A.
Dakic et al., « Development of the dendritic cell system during mouse ontogeny » (2004), op. cit. ;
H. Waldmann, « Regulatory T cells in transplantation » (2006).
201

pleinement mature, donc qu’il s’agissait d’une immuno-incompétence provisoire.


Cependant, nous avons vu plus haut, en parlant de l’ontogénie du système
immunitaire, que la situation était plus complexe, le nouveau-né étant tolérant à
certains antigènes, mais en mesure de déclencher des réponses actives de rejet à
l’égard d’autres antigènes. Selon la théorie de la continuité, il faut comprendre
l’ontogénie du système immunitaire non pas comme le passage d’un état déficient
d’immaturité immunitaire (i.e. d’immunodéficience) à un état mature de rejet de
tout ce qui est étranger, mais comme le passage d’une forte tolérance à une
moindre tolérance, au cours de laquelle les récepteurs immunitaires se constituent
précisément sur la base des antigènes (endogènes ou exogènes) qui sont présents
de façon continue ou répétée dans l’organisme. Cela permet de rendre compte à la
fois de la tolérance immunitaire initiale, démontrée par l’expérience de Medawar,
et des formes de tolérance immunitaire susceptibles d’être induites chez
l’organisme adulte. Nous détaillons immédiatement le premier mécanisme, et plus
bas l’induction de tolérance chez l’adulte.
Selon notre théorie, la tolérance immunitaire initiale n’est pas une déficience
(qui serait corrigée par la maturation), elle est nécessaire à la construction de
l’organisme, construction qui se produit dans un environnement, et en partie à
l’aide de constituants issus de cet environnement1. La tolérance initiale est
indispensable à l’organisme parce que, immédiatement après sa naissance, celui-ci
est exposé à un grand nombre de micro-organismes commensaux, qu’il ne doit
pas éliminer car ils sont indispensables à sa nutrition, à sa protection immunitaire
contre d’autres bactéries (pathogènes pour leur part), et à la maturation de son
système immunitaire2. C’est le cas tout particulièrement au niveau de la peau, de
l’appareil respiratoire et de l’appareil digestif3. Rappelons qu’un organisme qui
n’est pas exposé dès sa naissance4 à des bactéries commensales est immature d’un
point de vue immunitaire, que dans de nombreux cas il ne peut pas se développer

1
Nous revenons sur cet aspect dans la troisième partie.
2
Voir la démonstration de ces points au chapitre précédent.
3
O. Levy (2007), op. cit.
4
Parfois dès le stade fœtal, dans le cas d’une transmission verticale de symbiotes, comme dans le
cas de Wolbachia chez de nombreux insectes.
202

normalement, et plus généralement que la plupart de ses fonctions vitales (en


particulier la nutrition) sont défectueuses. Il est remarquable que le système
immunitaire a évolué pour présenter un état de tolérance importante mais
sélective, lui permettant, non pas de discriminer entre le soi et le non-soi, mais de
diminuer les réponses immunitaires aux micro-organismes « utiles » tout en
détruisant ceux qui seraient susceptibles de lui causer des dommages. La théorie
du soi, nous l’avons vu, ne peut pas expliquer ce phénomène. Qu’en est-il de la
théorie de la continuité ?
La première question qui se pose ici est de savoir comment se manifeste la
tolérance immunitaire de l’organisme qui vient de naître à l’égard des bactéries
commensales. Plusieurs processus facilitent leur établissement dans l’organisme.
C’est le cas, en particulier, de la réactivité réduite du récepteur Toll-like 2 chez le
nouveau-né, qui est généralement interprétée comme l’un des moyens facilitant
l’établissement normal des bactéries intestinales bénéfiques pour l’hôte : ce
récepteur, en effet, reconnaît des ligands bactériens comme le
LPS (lipopolysaccharide) que l’on trouve aussi bien sur les bactéries pathogènes
que sur les bactéries commensales1. En outre, les nouveaux-nés, à la fois chez la
souris et chez l’homme, développent des réponses inflammatoires très limitées2,
très probablement pour limiter les risques de réponses immunitaires à des micro-
organismes indispensables à la survie de l’hôte. Corrélativement, on trouve de
nombreuses cellules T régulatrices CD4+CD25+Foxp3+ chez le nouveau-né3, et il
est fort probable que ces cellules jouent un rôle important dans la régulation des
réponses inflammatoires, à la fois pour limiter les risques de destruction des tissus
de l’organisme et pour réduire les réponses immunitaires à des micro-organismes
utiles à l’hôte :

1
O. Levy (2007), op. cit., p. 381.
2
En grande partie en raison du biais TH2 des nouveaux-nés : les nouveaux-nés possèdent des
cytokines qui favorisent le développement de lymphocytes TH2 au détriment des lymphocytes TH1
qui, contrairement aux TH2, stimulent les macrophages, principales cellules médiatrices de
l’inflammation.
3
W. R. Godfrey et al. « Cord blood CD4+CD25+-derived T regulatory cell lines express FoxP3
protein and manifest potent suppressor function » (2005).
203

Durant les premières étapes du développement, l’organisme est exposé à un grand nombre
d’antigènes, d’origines à la fois extrinsèques et intrinsèques. Répondre avec vigueur à
tous ces antigènes conduirait à un état d’hyperinflammation chronique. Cela pourrait être
nuisible pendant la vie précoce pour deux raisons importantes. Premièrement, chez le
nouveau-né, les cellules immunitaires doivent établir un état de tolérance aux antigènes
environnementaux communs, ainsi qu’aux antigènes du soi périphériques nouvellement
rencontrés. Des niveaux élevés de signaux pro-inflammatoires auraient de fortes chances
de contrarier ce processus. Deuxièmement, certains organes se développent après la
naissance à la fois chez la souris et chez l’être humain. Des réponses inflammatoires à des
tissus qui se développent après la naissance, comme les poumons, peuvent être par nature
dangereuses. Globalement, nous pensons que, dans la plupart des circonstances, il
pourrait être avantageux pour les nouveaux-nés de maintenir sous contrôle les réactions
inflammatoires, tout en conservant la capacité de mobiliser complètement le système
immunitaire adaptatif en cas de rencontre avec des agents infectieux menaçants pour la
vie ou hautement nocifs.1

L’état de tolérance relative et sélective du fœtus et du nouveau-né n’est donc pas


le reflet d’une immaturité immunitaire en matière de reconnaissance du soi,
comme on l’a cru pendant longtemps, mais un état d’ouverture partielle à
l’environnement indispensable à l’organisme et permettant la constitution de son
système immunitaire sur la base des antigènes qui sont en contact répété avec ses
récepteurs immunitaires.
La deuxième question est de déterminer si cette tolérance initiale peut être
expliquée par la théorie de la continuité. Nous venons de le voir, le nouveau-né
présente un haut niveau de tolérance immunitaire. Il convient donc de commencer
par se poser la question de savoir à quelles conditions (sans doute assez
restreintes) le nouveau-né est capable de répondre à certains pathogènes. On peut
penser que le système immunitaire de l’organisme nouveau-né rejette les entités
qui premièrement sont présentes dans des zones qui ne sont pas des interfaces
(intestin, poumon, etc.) ; deuxièmement, sont présentées en grande quantité ;
troisièmement, sont présentées de façon non pas continue mais discrète, et de
façon non répétée.

1
B. Adkins, C. Leclerc and S. Marshall-Clarke, « Neonatal adaptive immunity comes of age »
(2004), op. cit., p. 561. (Notre traduction).
204

Par opposition, les entités exogènes, notamment bactériennes, qui sont présentes
dans l’organisme en petite quantité et avec lesquelles le système immunitaire
interagit de façon répétée et progressive sont tolérées. Analysons le cas le plus
massif de colonisation bactérienne de l’hôte, celui qui se produit au niveau de
l’intestin, immédiatement après la naissance. Les bactéries commensales y
arrivent certes en grande quantité, en même temps que des bactéries pathogènes.
Cependant, elles sont présentées au système immunitaire intestinal en petite
quantité, de façon continue, lente et répétée. Le système immunitaire intestinal (en
particulier le mucus et les cellules épithéliales) agit comme un filtre ou un
entonnoir : en dépit d’une présence massive d’antigènes, il ne fait qu’en prélever
certains extraits1, ce qui lui permet à la fois de détecter les antigènes fortement
anormaux et d’induire une tolérance (par induction de continuité) aux antigènes
normaux. Cette explication est partiellement généralisable à l’organisme adulte,
comme nous le démontrons ci-dessous dans la section sur l’induction de tolérance
par induction de continuité.
D’abord fluctuante, la flore intestinale devient ensuite fidèle, autrement dit elle
se stabilise. Une continuité s’est établie, les bactéries commensales résidentes
sont, pour le système immunitaire, des constituants normaux de l’organisme.

3.2.2. La nécessité de plusieurs signaux activateurs pour déclencher une


réponse immunitaire lymphocytaire

Les lymphocytes sont au cœur de la réponse immunitaire adaptative. Une fois


activés, ils sont en outre capables d’induire des réponses immunitaires effectrices
innées, comme la phagocytose. En conséquence, ils sont souvent décrits comme
les « chefs d’orchestre » de la réponse immunitaire, tout particulièrement les
lymphocytes CD4 dits « auxiliaires » (T helpers de types 1 et 2), qui orientent
l’activation des macrophages et des lymphocytes B. Cependant, si les
lymphocytes sont les cellules qui organisent la réponse immunitaire adaptative, ils

1
Voir en particulier M. Rescigno et al., « Dendritic cells express tight junction proteins and
penetrate gut epithelial monolayers to sample bacteria » (2001).
205

ne sont pas du tout celles qui provoquent son déclenchement. En effet, l’activation
des lymphocytes dépend des cellules présentatrices d’antigène, principalement les
cellules dendritiques. La théorie de la continuité, à la suite de plusieurs
immunologistes ayant joué un rôle majeur dans la mise en évidence de
l’importance de l’immunité innée1, insiste donc sur l’idée que la réponse
immunitaire est déclenchée par les cellules présentatrices d’antigène2. Or,
plusieurs expériences ont démontré qu’un lymphocyte n’est activé que s’il reçoit
plusieurs signaux, qui sont autant de confirmations de la présence d’un antigène
« anormal » dans l’organisme. Au moins deux signaux sont nécessaires, comme
l’avaient suggéré Peter Bretscher et Melvin Cohn en 19683. Un lymphocyte T,
pour être activé, doit être stimulé à la fois par son ligand spécifique porté par
l’antigène et par le « second signal » délivré par la cellule présentatrice
d’antigène. Quant aux lymphocytes B, ils doivent être stimulés à la fois par leur
ligand spécifique et par un lymphocyte CD4 auxiliaire, dit lymphocyte T helper 2
(TH2). Depuis que Bretscher et Cohn ont proposé leur théorie des deux signaux,
les connaissances acquises ont permis de montrer que, dans de nombreux cas,
davantage de deux signaux sont nécessaires : on considère par exemple
aujourd’hui que trois signaux sont nécessaires pour activer un lymphocyte B4, et
de nombreuses recherches sont effectuées sur la notion de « synapse
immunologique », zone de contact entre cellule immunitaire et antigène qui

1
Voir, tout particulièrement, C. A. Janeway and R. Medzhitov, « Innate Immune Recognition »
(2002).
2
Ou, en termes plus imagés, tels que Janeway et Medzhitov les emploient, la « décision » de
déclencher une réponse immunitaire est prise par les cellules présentatrices d’antigène. Voir
également T. R. Mosmann and A. M. Livingstone, « Dendritic cells : the immune information
management experts » (2004).
3
P. Bretscher and M. Cohn, « Minimal model for the mechanism of antibody induction and
paralysis by antigen » (1968) ; P. Bretscher and M. Cohn, « A theory of self-nonself
discrimination » (1970). Voir également K. J. Lafferty and A. Cunningham, « A new analysis of
allogenic interactions » (1975). En réalité, comme le montre P. Matzinger (« Tolerance, danger,
and the extended family », 1994), ce sont Lafferty et Cunningham qui, les premiers, ont proposé
l’idée que le second signal était dû à la cellule présentatrice d’antigène. Dans la conception
présentée par Bretscher et Cohn, le second signal était délivré par un autre lymphocyte T (dit
« helper »).
4
H. K. Lee and A. Iwasaki, « Innate control of adaptive immunity : Dendritic cells and beyond »
(2007).
206

impliquerait un grand nombre de récepteurs et co-récepteurs1. Néanmoins, ce qui


importe ici pour nous est que l’un des principaux mécanismes de prévention
contre des réponses immunitaires indésirables (i.e. qui pourraient endommager
l’organisme) est la nécessité, pour un lymphocyte, d’être stimulé par plusieurs
signaux pour devenir activé. Cette nécessité de plusieurs signaux activateurs n’est,
bien entendu, pas du tout spécifique de la théorie de la continuité. Cependant, elle
est en parfait accord avec son postulat du caractère premier de la tolérance
immunitaire. Selon la théorie de la continuité, une discontinuité antigénique forte
suffit à activer les composants de l’immunité dite « innée », et tout
particulièrement les cellules présentatrices d’antigène. En revanche, pour qu’une
réponse immunitaire lymphocytaire (et donc, chez les animaux disposant de
lymphocytes, une réponse immunitaire systémique) se produise, plusieurs
discontinuités sont nécessaires, c'est-à-dire que plusieurs cellules immunitaires
(innées et adaptatives) doivent percevoir l’antigène avec lequel elles interagissent
comme anormal.
Corrélativement, une cellule dendritique qui présente à un lymphocyte son
antigène spécifique mais qui est elle-même au repos2 active ce lymphocyte, qui
commence sa multiplication (« expansion clonale »), mais très rapidement cette
population de lymphocytes spécifiques de l’antigène est éliminée3. Autrement dit,
des lymphocytes qui reconnaîtraient leur antigène spécifique sans que cet antigène
ait également été reconnu au préalable par la cellule présentatrice d’antigène sont
supprimés, par un mécanisme actif de tolérance immunitaire.
Ce mécanisme rend possible l’élimination à la périphérie des lymphocytes qui
seraient susceptibles d’endommager l’organisme : il ne faut pas oublier en effet
que de nombreux antigènes du « soi » ne sont pas présentés dans le thymus lors de

1
P. Friedl, A. Th. den Boer and M. Gunzer, « Tuning immune responses : diversity and adaptation
of the immunological synapse » (2005) ; P. Reichardt, B. Dornbach and M. Gunzer, « Molecular
makeup and function of regulatory and effector synapses » (2007).
2
« Steady-state », c'est-à-dire qu’elle n’est pas elle-même activée.
3
D. Hawiger et al., « Dendritic cells induce peripheral T cell unresponsiveness under steady state
conditions in vivo » (2001) ; M. V. Dhodapkar et al., « Antigen specific inhibition of effector T
cell function in humans after injection of immature dendritic cells » (2001) ; R. M. Steinman, D.
Hawiger and M. C. Nussenzweig, « Tolerogenic dendritic cells » (2003), op. cit. ; H. C. Probst et
al., « Resting DC induce peripheral CD8+ T cell tolerance through PD-1 and CTLA-4 » (2005).
207

la maturation des lymphocytes T, ce qui fait que tout organisme possède des
lymphocytes T fortement auto-immuns. En conséquence, l’organisme doit
apprendre à tolérer ces antigènes, qui vont être présentés à ses cellules
immunitaires à la périphérie. Si une cellule présentatrice d’antigène présente à un
lymphocyte à la périphérie son ligand spécifique mais que celui-ci correspond à
une entité présente de façon continue dans l’organisme (qu’elle soit endogène ou
exogène), alors la cellule présentatrice d’antigène, elle-même non activée, va
provoquer l’élimination du lymphocyte, et non sa prolifération1.
Tout cela montre que de nombreux constituants du système immunitaire
préviennent les risques de dommages qui pourraient être causés par d’autres
constituants immunitaires.

3.2.3. Le passage de la réponse immunitaire cellulaire à la réponse


immunitaire systémique

Une dernière forme de tolérance se produit au niveau immunitaire systémique.


En effet, pour bien comprendre quand il y a rejet d’une entité par le système
immunitaire, il faut distinguer trois niveaux différents d’immunité. Le premier
niveau est celui de la réaction immunitaire, c'est-à-dire de l’interaction entre les
récepteurs immunitaires et leurs ligands. Le deuxième niveau est celui de la
réponse immunitaire cellulaire, qui est le déclenchement de mécanismes
effecteurs chez la cellule qui a interagi avec son ligand spécifique. Certains de ces
mécanismes effecteurs correspondent à la destruction de la cible. Comme nous
l’avons vu, cette réponse immunitaire cellulaire nécessite plusieurs signaux
activateurs. Cependant, il est tout à fait possible que cette réponse activatrice au
niveau cellulaire (qui devrait conduire à la destruction de la cible) soit régulée par
d’autres réponses effectrices, mais cette fois de type inhibiteur, et ce non pas au
niveau de la présentation de l’antigène mais en aval, c'est-à-dire par inhibition
d’une réponse activatrice. Par exemple, la molécule HLA-G ou les cellules

1
R. M. Steinman and M. Nussenzweig, « Avoiding Horror Autotoxicus: The Importance of
Dendritic Cells in Peripheral T Cell Tolerance » (2002).
208

régulatrices peuvent supprimer des réponses immunitaires activatrices. C’est ce


qui nous permet de parler d’un troisième niveau, qui est celui de la réponse
immunitaire systémique : une cible n’est véritablement rejetée par le système
immunitaire que si elle induit une réponse immunitaire de niveau systémique,
autrement dit que si un ensemble d’acteurs immunitaires sont activés par elle.

Nous pouvons donc conclure de ces analyses que, à différentes échelles de


l’immunité dans l’organisme, plusieurs « confirmations » sont nécessaires pour
qu’il y ait activation immunitaire complète. La tolérance n’est pas une exception
rare à un mécanisme majeur qui serait celui de la discrimination contre le non-soi,
elle est un phénomène actif et nécessaire à la survie de l’organisme. Ce dernier
doit prévenir d’excessifs dommages sur ses constituants normaux, qu’ils soient
endogènes ou exogènes. Le système immunitaire déclenche des destructions
indispensables à la survie de l’organisme, mais il porte en lui le risque important
d’être nuisible à ce même organisme, c’est pourquoi il a évolué dans le sens d’une
prévention contre ce risque grâce à des mécanismes actifs de tolérance. Selon la
théorie de la continuité, l’organisme est à sa naissance très ouvert à son
environnement, ce qui lui permet en particulier d’intégrer des micro-organismes
symbiotiques indispensables ; une fois qu’il est immunitairement mature,
l’organisme est nettement moins tolérant, puisqu’il rejette toute entité qui est
fortement différente de celles avec lesquelles ses récepteurs immunitaires
interagissent de façon répétée.
En outre, comme nous allons le voir à présent, les conditions d’immunogénicité
au cœur de la théorie de la continuité rendent possible l’induction, chez l’adulte,
d’une tolérance spécifique à certains antigènes, c'est-à-dire l’établissement d’une
nouvelle continuité antigénique.

3.3. L’induction de tolérance par induction de continuité

L’induction de tolérance désigne l’établissement, dans un organisme, d’une


tolérance spécifique à un antigène. Il est pour le moins difficile d’expliquer ce
phénomène dans le cadre de la théorie du soi. La théorie de la continuité en rend
209

compte grâce à l’idée d’induction de continuité, processus que nous décrivons à


présent.

3.3.1. L’induction de continuité par les cellules dendritiques

La conséquence de ce que nous avons dit plus haut est que les cellules
dendritiques ont avant tout une activité dite tolérogénique1. En d’autres termes, les
cellules dendritiques, qui, en tant que cellules présentatrices d’antigène, sont
considérées comme les plus efficaces pour amorcer la réponse immunitaire
effectrice, sont également capables d’induire une tolérance immunitaire spécifique
de l’antigène qu’elles portent2.
Les cellules dendritiques sont capables d’induire une tolérance spécifique chez
les cellules T à des antigènes qu’elles présentent en petite quantité : c’est le cas
notamment avec des antigènes issus de cellules apoptotiques3 ou d’antigènes issus
de l’environnement et qui ne nuisent pas à l’hôte, voire qui lui sont utiles4. En
outre, des cellules T allogéniques cultivées avec des cellules dendritiques
immatures, peuvent devenir réfractaires à une nouvelle stimulation antigénique,
même par des cellules dendritiques matures5. Il s’agit donc d’une induction de
tolérance spécifique par induction de continuité, c'est-à-dire par présentation
répétée d’un antigène. Autrement dit, la répétition de la présentation immunitaire
dans des conditions de non-activation conduit chez le lymphocyte à une moindre
(et non à une plus importante) probabilité d’être activé par le même antigène. En
conséquence, à côté de la « mémoire immunitaire » connue depuis les origines de

1
R. M. Steinman, D. Hawiger and M. C. Nussenzweig, « Tolerogenic dendritic cells » (2003), op.
cit..
2
K. Shortman and W. R. Heath, « Immunity or tolerance? That is the question for dendritic cells »
(2001).
3
R. M. Steinman, S. Turley, I. Mellman, and K. Inaba, « The induction of tolerance by dendritic
cells that have captured apoptotic cells » (2000).
4
R. M. Steinman et al. « Tolerogenic dendritic cells » (2003), op. cit.
5
H. Jonuleit et al., « Induction of interleukin 10-producing, nonproliferating CD4+ T cells with
regulatory properties by repetitive stimulation with allogeneic immature human dendritic cells »
(2000).
210

l’immunologie1, il existe une forme inverse d’habituation, qui consiste à ce qu’un


antigène présenté de façon répétée aux cellules immunitaires dans des conditions
non-immunogènes (faible quantité, présentation régulière, pas d’inflammation,
etc.) devient toléré par le système immunitaire, qui aura par la suite une
probabilité très faible de déclencher une réponse immunitaire de rejet contre cet
antigène. Autrement dit, l’habituation immunitaire semble fonctionner dans les
deux sens : une réponse immunitaire effectrice conduit (au moins chez certains
organismes) à une réponse secondaire plus forte, la présentation d’un antigène
dans des conditions non-immunogènes conduit à une plus grande tolérance.
Au niveau des ganglions lymphatiques, les cellules dendritiques présentent
continûment aux lymphocytes les antigènes rencontrés dans les tissus2. Elles
induisent ainsi continûment une tolérance aux antigènes endogènes mais
également aux antigènes issus de l’environnement qui sont utiles au
fonctionnement de l’organisme (antigènes issus de la respiration, de la nutrition,
etc.) C’est pourquoi on peut parler, à propos de ces divers antigènes, d’induction
de tolérance par « éducation continue »3, aussi bien, donc, à l’égard d’antigènes
endogènes qu’à l’égard d’antigènes exogènes.
Les cellules dendritiques peuvent ainsi être par elles-mêmes tolérogènes.
Néanmoins, elles peuvent également induire une tolérance par induction de
cellules T régulatrices4. Il apparaît de plus en plus clairement que des cellules
dendritiques même matures présentant des antigènes environnementaux non
destructifs peuvent induire une tolérance immunitaire, sans doute par l’induction
de cellules T régulatrices5. Une telle activité tolérogène pourrait de surcroît ne pas
être limitée aux seules cellules dendritiques et exister chez d’autres cellules de
l’immunité innée, en particulier les mastocytes6.

1
Mais présente seulement chez certains organismes, comme nous l’avons vu.
2
U. H. von Andrian and T. R. Mempel, « Homing and cellular traffic in lymph nodes » (2003).
3
F-P. Huang and G. MacPherson, « Continuing education of the immune system – Dendritic cells,
immune regulation and tolerance » (2001).
4
S. M. Kang, Q. Tang and J. A. Bluestone, « CD4+CD25+ regulatory T cells in transplantation:
progress, challenges, and prospects » (2007).
5
H. H. Smits et al. « Different faces of regulatory DCs in homeostasis and immunity » (2005).
6
L. F. Lu et al., « Mast cells are essential intermediaries in regulatory T-cell tolerance » (2006).
211

3.3.2. L’induction de continuité par les cellules T régulatrices

Comme nous l’avons vu, les cellules T régulatrices, tout particulièrement les
cellules CD4+CD25+Foxp3+, peuvent inhiber des réponses immunitaires
activatrices déclenchées contre des antigènes exogènes ou endogènes. Or, dans
certaines conditions, les cellules T régulatrices sont capables d’induire une
tolérance par induction de continuité. C’est très exactement ce que Waldmann
exprime par son concept de « vaccination négative »1, que nous avons déjà
rencontré au chapitre précédent. Il apparaît en effet que, dans certains cas de
transplantation, l’organe ou le tissu greffé lui-même induit une tolérance
progressive à ses antigènes en stimulant les cellules T régulatrices2. Les
conditions d’induction d’une continuité par les cellules T régulatrices sont, là
encore : une petite quantité d’antigène, introduction progressive, etc.3
Récemment, Harald von Boehmer et Irina Apostolou (Université de Harvard) ont
fait une expérience remarquable : ils ont introduit une petite pompe, qui libérait
régulièrement une petite quantité d’antigène, sous la peau de plusieurs souris
privées de thymus et ne possédant pas de cellules T régulatrices ; ils ont constaté
que les cellules CD4 auxiliaires de la souris (c'est-à-dire CD4+CD25-) pouvaient
grâce à ce mécanisme, et en l’absence de thymus, devenir des cellules T
régulatrices CD4+CD25+Foxp3+ (et CTLA-4+ et CD45Rblow), c'est-à-dire des
cellules régulatrices, qui étaient de fait capables de réguler les réponses
immunitaires activatrices4. Nous détaillons plus bas le mécanisme précis
d’activation des cellules T régulatrices. Pour l’instant, l’essentiel est de noter que

1
H. Waldmann et al. « Regulatory T cells in transplantation » (2006). Voir également H.
Waldmann et al. « Regulatory T cells and organ transplantation » (2004).
2
S. P. Cobbold et al. « Immune privilege induced by regulatory T cells in transplantation
tolerance » (2006).
3
T-C. Chen et al., « Generation of Anergic and Regulatory T Cells following Prolonged Exposure
to a Harmless Antigen » (2004) ; voir également H. Waldmann et al. « Infectious tolerance and the
long-term acceptance of transplanted tissue » (2006) et S. G. Zheng et al. « Transfer of regulatory
T cells generated ex vivo modifies graft rejection through induction of tolerogenic CD4+CD25+
cells in the recipient » (2006).
4
I. Apostolou and H. von Boehmer, « In Vivo Instruction of Suppressor Commitment in Naive T
Cells » (2004).
212

nous retrouvons de nouveau un phénomène de tolérisation par présentation


répétée de l’antigène, comme dans le cas des cellules dendritiques. Une telle
tolérisation est, là encore, l’opposé de l’immunisation (i.e. le rejet de plus en plus
efficace et rapide d’un antigène présenté plusieurs fois au système immunitaire).

3.3.3. Données expérimentales qui semblent corroborer l’idée d’induction de


tolérance par induction de continuité

Les recherches sur les mécanismes d’induction de tolérance par les cellules
dendritiques et les cellules T régulatrices sont en pleine expansion, et toutes les
réponses sont loin d’avoir été trouvées à l’heure actuelle. Nous pensons,
néanmoins, que les mécanismes qui seront mis en évidence à l’avenir pourront
être interprétés dans le cadre de la théorie de la continuité, c'est-à-dire en
l’occurrence à l’aide de la notion d’induction de continuité : il semble probable
qu’une induction de tolérance passe par une habituation antigénique, une
présentation répétée d’un antigène dans des conditions non-immunogènes
conduisant à sa tolérisation prolongée. De fait, même si les mécanismes
d’induction de tolérance ne sont pas de nos jours parfaitement établis, plusieurs
phénomènes tendent à confirmer notre interprétation.
Tout d’abord, il a été démontré au milieu des années 1990 que la mère enceinte
développait une tolérance provisoire aux antigènes du père1. Cette tolérance est
spécifique, et elle cesse après la grossesse. Elle se manifeste par le fait que,
pendant la grossesse, la mère peut, chez la souris, accepter une greffe portant les
antigènes du père2. On peut faire l’hypothèse que cette tolérance se produit grâce
à une induction de continuité. Le fœtus commence son développement dans des
conditions tolérogènes particulières, qui sont les suivantes dans le cas humain :
expression d’HLA-G, absence d’expression de molécules HLA de classe I, etc.
Les cellules immunitaires interagissent avec ces antigènes semi-allogéniques qui
sont initialement en petite quantité et qu’elles rencontrent de façon progressive.

1
A. Tafuri et al. « T cell awareness of paternal alloantigens during pregnancy » (1995).
2
Ibid.
213

Des cellules T régulatrices spécifiques des antigènes du père se multiplient sur le


lieu de développement du fœtus, ce qui constitue un cas d’induction de tolérance
par induction de continuité. Le système immunitaire, en d’autres termes,
« s’habitue » à ces antigène exogènes, qui seront tolérés aussi longtemps qu’ils
persistent dans l’organisme1. Le chimérisme foeto-maternel, qui comme on l’a vu
peut durer plusieurs années, reflète le fait que certaines cellules de l’enfant se sont
déplacées, pendant la grossesse, vers l’extérieur du placenta, et restent présentes
chez la mère en nombre réduit, en interagissant continûment, et à un degré faible,
avec les récepteurs immunitaires de la mère. Dans ces conditions, elles peuvent
être tolérées pendant une très longue période, voire indéfiniment, et elles
pourraient même jouer un rôle fonctionnel chez la mère, comme nous l’avons
envisagé au chapitre précédent.
Un autre exemple particulièrement important est la « tolérance orale », c'est-à-
dire la tolérance, par le système immunitaire, d’un antigène exogène suite à son
ingestion. On peut penser que les antigènes ingérés induisent une continuité
antigénique dans l’intestin, qui permet leur tolérance. Il a ainsi été récemment
démontré2 que de petites quantités d’antigènes ingérés induisent une tolérance par
activation de cellules T régulatrices3. L’induction de tolérance orale à l’égard
d’antigènes d’un organisme pourrait également permettre de faciliter l’acceptation
ultérieure d’antigènes de ce même organisme, dans une greffe par exemple4.
La tolérance des bactéries commensales de l’intestin pourrait également illustrer
l’induction de tolérance par induction de continuité. Ci-dessus, nous avons tenté
d’expliquer la tolérance du nouveau-né à certaines bactéries qui deviennent
commensales ou symbiotiques. Or, s’il est vrai que ces dernières sont

1
Les mêmes antigènes introduits chez la mère après la grossesse déclenchent, pour la plupart
d’entre eux, des réponses immunitaires de rejet.
2
M. Chehade and L. Mayer, « Oral tolerance and its relation to food hypersensitivities » (2005).
3
À la fois des cellules TH3, Tr1 et CD4+CD25+.
4
L. Mayer and L. Shao, « Therapeutic potential of oral tolerance » (2004) ; N. Zavazava et al.,
« Oral feeding of an immunodominant MHC donor-derived synthetic class I peptide prolongs graft
survival of heterotopic cardiac allografts in a high-responder rat strain combination » (2000) ; V.
Holan et al., « Induction of specific transplantation immunity by oral immunization with
allogeneic cells » (2000). Précisons néanmoins que plusieurs résultats, obtenus chez la souris, ne
sont sans doute pas valables comme tels pour l’être humain.
214

majoritairement fixes, d’importants changements dans leurs populations peuvent


se produire pendant la vie d’un organisme. On constate que l’organisme peut
devenir tolérant à certaines bactéries « utiles » qu’il rencontre à l’âge adulte.
Pourquoi est-il ainsi tolérant ? Tout d’abord, il convient de souligner que, plus
encore que le reste de l’organisme, l’intestin est majoritairement tolérant d’un
point de vue immunitaire : il est de fait indispensable à la survie d’un organisme
qu’il ne déclenche pas de réponse immunitaire de rejet contre l’immense majorité
des antigènes issus de la nutrition et des antigènes bactériens présentes dans son
intestin1. Toute une série de mécanismes de tolérance immunitaire est mobilisée :
certaines cellules dendritiques au phénotype particulier2 et facilitant la tolérance
immunitaire sont présentes dans le tissu lymphoïde associé à l’intestin (GALT) ;
les interactions des antigènes avec les TLR sont régulées par de nombreuses
cytokines, notamment IL-2, IL-10 et le TGF- ; le récepteur CTLA-4 permet
souvent d’induire une tolérance orale ; les cellules régulatrices sont nombreuses,
etc.3 L’organisme, cependant, est capable de déclencher une réponse immunitaire
contre des bactéries pathogènes qui pénètrent les barrières intestinales. La
question se pose donc de savoir comment le système immunitaire intestinal est
capable d’opérer la distinction entre bactéries pathogéniques et bactéries utiles.
Une première réponse serait de dire que les premières et les secondes portent des
motifs moléculaires différents, mais cela est tout simplement inexact4. Une
deuxième réponse, assez facile, serait de dire que le système immunitaire est
capable de distinguer entre ce qui est « dangereux » et ce qui est
« inoffensif », mais rien ne permet d’étayer une telle hypothèse générale5. Une

1
D. W. Smith and C. Nagler-Anderson, « Preventing intolerance : the induction of
nonresponsiveness to dietary and microbial antigens in the intestinal mucosa » (2005), op. cit.
2
C’est le cas en particulier des cellules CD11clowCD45Rbhigh, très présentes dans la rate et les
ganglions lymphatiques de l’intestin. Ces cellules sécrètent de l’interleukine 10, qui stimule la
production de cellules T régulatrices de type Tr-1 : A. N. Wakkach et al., « Characterization of
dendritic cells that induce tolerance and T regulatory 1 cell differentiation in vivo » (2003).
3
D. W. Smith and C. Nagler-Anderson (2005), op. cit. ; D. Kelly et al., « Commensal gut
bacteria : mechanisms of immune modulation » (2005).
4
Ibid.
5
Nous revenons sur le caractère insatisfaisant d’une explication par l’existence de « signaux de
danger » dans le prochain chapitre, lorsque nous analysons la « théorie du danger » proposée par
Polly Matzinger.
215

troisième réponse, qui n’est pas tout à fait satisfaisante, a cependant son utilité :
elle consiste à dire que les organismes ont simplement évolué pour ne pas détruire
certaines bactéries « utiles ». L’argument est tout à fait valide lorsqu’il cible des
familles de bactéries qui sont indispensables à la survie : bactéries sans lesquelles
l’hôte ne peut pas digérer1, bactéries qui diminuent l’inflammation et permettent
la réparation des tissus2, etc. Ces réponses nous semblent cependant devoir être
complétées par une explication par l’induction de continuité. Comme de
nombreux travaux récents l’ont montré, il existe une différence majeure dans la
manière dont sont présentées aux cellules immunitaires intestinales les bactéries
commensales et les bactéries pathogènes. Les premières ne sont pas tant
« résidentes » (ou « autochtones »3) parce qu’elles sont tolérées, qu’elles ne sont
tolérées parce qu’elles sont résidentes : c’est leur capacité à occuper des niches
intestinales qui, leur assurant une présence continue et des interactions répétées et
en petite quantité avec le système immunitaire intestinal, leur permet d’être
tolérées. Le mucus, qui tapisse les parois de l’intestin, joue un rôle fondamental
dans ce processus. La plupart des organismes pluricellulaires, en effet, secrètent
du mucus, qui leur permet de « capturer » les micro-organismes qui leur sont
utiles. Pour coloniser l’intestin, les micro-organismes doivent être capables de
pénétrer le mucus, dans lequel ils peuvent ensuite vivre. Un grand nombre
d’antigènes (par exemple les particules de nourriture non digérée, mais aussi un
grand nombre de micro-organismes) ne pénètrent tout simplement pas le mucus.
La plupart des micro-organismes capables de s’installer dans le mucus sont des
commensaux ou symbiotiques, qui y trouvent une niche pour se nourrir, et qui
réciproquement aident l’hôte dans sa digestion (et, souvent, dans d’autres

1
L. V. Hooper and J. I. Gordon, « Commensal host-bacterial relationships in the gut » (2001).
2
S. Rakoff-Nahoum et al., « Recognition of commensal microflora by Toll-like receptors is
required for intestinal homeostasis » (2004). Voir aussi D. Kelly et al., « Commensal anaerobic
gut bacteria attenuate inflammation by regulating nuclear-cytoplasmic shuttling of PPAR- and
RelA » (2003).
3
Selon le mot de D. C. Savage : « Microbial ecology of the gastrointestinal tract » (1977). Depuis
cet article de Savage, l’usage de ce terme est courant parmi les spécialistes de la question : voir par
exemple R. E. Ley et al., « Ecological and evolutionary forces shaping microbial diversity in the
human intestine » (2006).
216

fonctions, comme nous l’avons vu)1. Ces micro-organismes sont en interaction


avec le système immunitaire, mais précisément ils lui sont présentés en quantité
faible et continûment, induisant une tolérance2. Certains pathogènes peuvent bien
entendu pénétrer le mucus, mais, s’ils ne sont pas éliminés par les bactéries
résidentes, pour infecter l’hôte ils doivent pénétrer massivement en lui, ce qui
déclenche une réponse immunitaire de la part du système immunitaire de
l’intestin. En effet, dans leur immense majorité, les bactéries pathogènes : i) ne
s’installent pas dans des niches intestinales (qui sont précisément occupées par
des bactéries commensales et symbiotiques) ; ii) tentent de franchir en masse les
barrières intestinales ; iii) provoquent des dommages à l’hôte, d’où la libération
par ce dernier de cytokines pro-inflammatoires qui facilitent l’activation des
cellules immunitaires. Cette importance de la résidence permanente de certains
micro-organismes (par opposition à un passage transitoire) a conduit plusieurs
chercheurs à interpréter les interactions hôte-micro-organismes de l’intestin sur le
modèle des « bioréacteurs » (instruments permettant le traitement des eaux usées,
qui utilisent de nombreuses bactéries) 3.
L’induction de tolérance par certaines cellules tumorales ou par certains
pathogènes (notamment des parasites), et plus généralement la création de
microenvironnements tolérogéniques4, pourraient également être dus à une
induction de continuité antigénique.
L’induction de continuité pourrait aussi expliquer ce que l’on appelle
« l’épuisement immunitaire » : les lymphocytes T, en particulier, peuvent
s’épuiser après un long contact avec un antigène, comme par exemple dans
l’infection par le virus LCMV (lymphocytic choriomeningitis virus)5. Dans une

1
R. E. Berg, « The indigenous gastrointestinal microflora » (1996) ; J. Xu and J. I. Gordon,
« Honor the symbionts » (2003).
2
D. W. Smith and C. Nagler-Anderson, « Preventing intolerance : the induction of
nonresponsiveness to dietary and microbial antigens in the intestinal mucosa » (2005), op. cit.
3
J. L. Sonnenburg L. T. Angeneut and J. I. Gordon, « Getting a grip on things : how do
communities of bacterial symbionts become established in our intestine ? » (2004).
4
H. Waldmann et al., « Regulatory T cells and organ transplantation » (2004)
5
A. J. Zajac et al. « Viral Immune Evasion Due to Persistence of Activated T Cells Without
Effector Function » (1998) ; A. Gallimore et al. « Induction and Exhaustion of Lymphocytic
217

telle situation, le système immunitaire cesse progressivement de répondre à des


antigènes persistants. Pour décrire l’épuisement de la réponse immunitaire à la
suite de la présence persistante d’un antigène pathogénique1, on parle
d’« épuisement clonal par mort cellulaire induite par l’activation » (AICD,
activation-induced cell death). Comme l’écrivent Yong et ses collaborateurs,
« l’exposition répétée à des antigènes hautement persistants peut être suivie par un
épuisement clonal, l’AICD »2.
On pourrait nous objecter que le phénomène de la vaccination contredit notre
thèse selon laquelle une petite quantité d’antigène introduite dans l’organisme
induit une tolérance, et non une réponse immunitaire de rejet. Il est vrai que, lors
d’une vaccination, on introduit une petite quantité d’antigène, qui induit une
réponse immunitaire qui elle-même permettra une réponse rapide et efficace en
cas de rencontre ultérieure avec cet antigène. Cependant, il est fondamental de
souligner que, pour la très grande majorité des vaccinations, on associe à
l’antigène ce que l’on appelle un « adjuvant », c'est-à-dire une substance ajoutée à
l’antigène pour en renforcer le pouvoir immunogène. Parmi les adjuvants les plus
utilisés, on peut penser à l’adjuvant de Freund. Sans un tel adjuvant, il n’y aurait
pas de réponse immunitaire à cette petite quantité d’antigène3, et donc on peut en
conclure que le phénomène de vaccination n’invalide en rien la thèse de
l’induction de tolérance par introduction d’une petite quantité d’antigène.

Nous avons maintenant dit l’essentiel sur le principe de la théorie de la


continuité. La motivation initiale pour proposer la théorie de la continuité ayant
été les insuffisances de la théorie du soi, il convient à présent de montrer en quoi
la première est supérieure à la seconde.

Choriomeningitis Virus–specific Cytotoxic T Lymphocytes Visualized Using Soluble Tetrameric


Major Histocompatibility Complex Class I–Peptide Complexes » (1998).
1
D. Moskophidis et al., « Virus persistence in acutely infected immunocompetent mice by
exhaustion of antiviral cytotoxic effector cells » (1993)
2
Z. Yong et al., « Role and mechanisms of CD4+CD25+ regulatory T cells in the induction and
maintenance of transplantation tolerance » (2007).
3
C. A. Janeway et al., Immunobiology (2005), p. 686-7.
218

4. Les processus immunitaires que la théorie de la continuité


explique mieux que la théorie du soi

4.1. Les avantages de la théorie de la continuité

Le principal argument pour adopter la théorie de la continuité serait de prouver


sa supériorité sur la théorie qui domine actuellement l’immunologie, à savoir la
théorie du soi et du non-soi. Le prochain chapitre montrera en détail quels sont les
liens et différences entre la théorie de la continuité et la théorie du soi, mais il est
indispensable dès à présent de démontrer que plusieurs données expérimentales
peuvent recevoir une explication très satisfaisante dans le cadre de la théorie de la
continuité, alors que la théorie du soi et du non-soi en rend très mal compte, voire
pas du tout.

4.1.1. Homéostasie, autoréactivité et auto-immunité normales

La théorie du soi et du non-soi ne peut pas expliquer les interactions


immunitaires avec les antigènes endogènes, qui sont cependant indispensables au
fonctionnement de l’organisme, les cellules immunitaires ayant besoin d’être
continûment stimulées par des constituants endogènes. À l’opposé,
l’autoréactivité normale est l’un des fondements de la théorie de la continuité : en
permanence, les cellules immunitaires réagissent faiblement aux constituants
normaux de l’organisme, que ces derniers soient endogènes ou exogènes.
Plus encore, la théorie du soi et du non-soi ne peut pas expliquer les réponses
immunitaires aux antigènes endogènes, que l’on constate pourtant fréquemment
dans le fonctionnement d’un système immunitaire. Par exemple, comme nous
l’avons vu, les cellules apoptotiques ne sont pas du « non-soi », et pourtant elles
sont phagocytées par les cellules phagocytaires1, comme l’est également une
bactérie qui pénètre dans l’organisme. Selon la théorie de la continuité, dans les
deux cas, la réponse immunitaire est due à une discontinuité antigénique, la cible

1
M. L. Albert, « Death-defying immunity: do apoptotic cells influence antigen processing and
presentation? » (2004).
219

exprimant des motifs antigéniques différents de ceux avec lesquels les récepteurs
immunitaires interagissent régulièrement. Ainsi, les cellules mourantes expriment
à leur surface des ligands inhabituels, et sont donc phagocytées par les cellules
phagocytaires, les macrophages en particulier. La théorie de la continuité
rassemble sous un même mécanisme explicatif ce qui correspondait à deux
« fonctions » différentes des cellules phagocytaires dans le cadre de la théorie du
soi. Plus généralement, la théorie de la continuité retrouve l’idée fondamentale de
Metchnikoff selon laquelle l’immunité est l’un des principaux mécanismes
d’homéostasie de l’organisme, comme le montre également l’analyse du rôle des
cellules T régulatrices (dont certaines caractéristiques les désignent comme des
mécanismes d’auto-immunité).

4.1.2. L’activation des cellules T régulatrices selon la théorie de la continuité

Les immunologistes distinguent deux catégories principales de cellules T


régulatrices (TReg), les « naturelles » et les « adaptatives » (ou « induites »)1. Les
premières sont dès leur naissance de phénotype régulateur, tandis que les secondes
sont initialement des cellules T activatrices normales, et acquièrent le phénotype
régulateur à la périphérie, habituellement dans le contexte d’une infection.
Examinons successivement ces deux catégories, afin de rendre compte de leur
activation dans le cadre de la théorie de la continuité.

a) Les cellules T régulatrices « naturelles »


Ces cellules sont appelées ainsi car elles naissent dans le thymus, comme les
autres lymphocytes T. Elles expriment dès le stade thymique des récepteurs CD4,
CD25, et le facteur de transcription Foxp3. Au moins certaines de ces cellules
portent des récepteurs spécifiques de ligands endogènes (ligands du « soi »). Ces
cellules sont, contrairement aux autres lymphocytes, sélectionnées pour leur forte

1
J. A. Bluestone and A. K. Abbas, « Natural versus adaptive regulatory T cells » (2003).
220

capacité à interagir avec des ligands endogènes1. La question de savoir si certaines


TReg naturelles possèdent des récepteurs spécifiques de ligands exogènes est
controversée, certains immunologistes affirmant que toutes ces cellules sont auto-
immunes (c'est-à-dire portent des récepteurs spécifiques de ligands endogènes)2,
tandis que d’autres3 considèrent que certaines de ces cellules portent des
récepteurs spécifiques de ligands exogènes, étant sélectionnées exactement
comme les lymphocytes activateurs4. Soulignons que nous employons ici les
termes « endogènes » et « exogènes » pour rendre compte de cette controverse,
dans laquelle les immunologistes impliqués parlent de « soi » et de « non-soi ». Il
convient de rappeler que, pour la théorie de la continuité, ces lymphocytes T,
qu’ils soient activateurs ou régulateurs, ne sont pas sélectionnés pour leur capacité
à interagir fortement avec des ligands exogènes, mais pour leur capacité à
interagir fortement avec des ligands non présents dans le thymus.
Quoi qu’il en soit, nous pensons que la deuxième hypothèse (celle selon laquelle
certaines TReg ont des récepteurs spécifiques de ligands non présentés dans le
thymus) est la plus probable, car toute une série d’expériences récentes ont montré
que des TReg naturelles (CD4+CD25+ et, dans la plupart des cas, Foxp3+) sont
présentes et exercent des fonctions immunorégulatrices sur les sites de
nombreuses infections. Par exemple, dans le cas d’une infection par Leishmania
major, l’équipe de Y. Belkaid a prouvé que la prolifération des TReg naturelles en
réponse à la présence du parasite était dépendante d’une activation spécifique,
c'est-à-dire de la présentation, par les cellules dendritiques elles-mêmes activées,
de ligands spécifiques du parasite5. Plusieurs autres expériences allant dans le

1
Rappelons que les lymphocytes activateurs (par opposition aux régulateurs) sont sélectionnés
pour leur capacité moyenne à interagir avec des antigènes endogènes. S’ils interagissent fortement
avec le « soi », ils sont éliminés. À l’opposé, donc, les lymphocytes régulateurs ne survivent que
s’ils interagissent fortement avec des antigènes endogènes.
2
J. A. Bluestone and A. K. Abbas (2003), op. cit.
3
Y. Belkaid, R. B. Blank, I. Suffia, « Natural regulatory T cells and parasites: a common quest for
host homeostasis » (2006).
4
Ce qui signifie que certains lymphocytes régulateurs seraient sélectionnés pour leur capacité
moyenne (et non forte) à interagir avec des antigènes endogènes, exactement comme le sont les
lymphocytes activateurs.
5
I. J. Suffia, S. K. Reckling, C. A. Piccirillo, R. S. Goldszmid and Y. Belkaid, « Infected site-
restricted Foxp3+ natural regulatory T cells are specific for microbial antigens » (2006).
221

même sens1, il est peu probable que ces nombreuses TReg soient activées par des
ligands endogènes2. Envisageons cependant les deux possibilités, toujours pour
expliquer comment la théorie de la continuité peut en rendre compte.

a.1. Première hypothèse : toutes les TReg naturelles sont auto-immunes


Si tel est le cas, alors la théorie du soi est clairement réfutée, car l’auto-
immunité jouerait un rôle majeur dans l’immunité, et la thèse selon laquelle toutes
les cellules immunitaires répondent au « non-soi » serait massivement erronée. La
théorie de la continuité, pour sa part, pose la question de l’immunogénicité
principalement au niveau des cellules présentatrices d’antigène. Le mécanisme
d’activation des TReg naturelles serait donc le suivant. Ces cellules seraient
recrutées sur le site de l’infection3 en même temps (parfois légèrement avant) que
les lymphocytes activateurs. Pendant l’infection à proprement parler, elles ne
réguleraient pas du tout la réponse immunitaire au pathogène, puisque leurs
récepteurs sont spécifiques de ligands endogènes. En revanche, elles interagiraient
avec des cellules dendritiques se trouvant à proximité du lieu de l’infection en leur
présentant, comme elles le font habituellement, des antigènes endogènes. Les TReg
inhiberaient en conséquence les lymphocytes T activateurs susceptibles d’interagir
fortement avec ces antigènes endogènes4, et limiteraient donc les risques
d’inflammation et de dommage excessifs pour l’organisme. Dans une deuxième
phase, les lymphocytes activateurs, aidés des constituants de l’immunité innée

1
Voir les données les plus récentes présentées par R. Pacholczyk et al., « Nonself-antigens are the
cognate specificities of Foxp3+ regulatory T cells » (2007).
2
Et, en tout étant de cause, l’hypothèse plusieurs fois avancée selon laquelle les cellules T
régulatrices naturelles ne joueraient un rôle que dans la prévention des maladies auto-immunes
(voir par exemple J. A. Bluestone and A. K. Abbas (2003), op. cit.) doit être rejetée. Comme le
montrent les expériences sur les parasites et autres pathogènes que nous venons de citer, elles
jouent également un rôle dans la régulation de la réponse au « non-soi ».
3
Nous prenons ici le cas d’une infection, consécutive à la présence d’un pathogène, mais la chaîne
des événements serait la même si nous prenions le cas d’une réponse immunitaire à une greffe, par
exemple. D’une façon générale, nous nous posons la question de savoir quel est le rôle des cellules
T régulatrices naturelles lors d’une réponse immunitaire adaptative, c'est-à-dire impliquant des
lymphocytes activateurs.
4
En effet, dans le contexte infectieux, les cellules dendritiques ont toutes les chances d’être à l’état
activé, elles peuvent donc stimuler les lymphocytes activateurs qui peuvent fort bien, par réaction
croisée (cross-reaction) interagir fortement avec des antigènes endogènes, bien que ces derniers ne
soient pas exactement leurs antigènes spécifiques.
222

(macrophages, cellules NK, protéines du complément, etc.), auraient éliminé la


plupart des antigènes. Lorsque la quantité d’antigène devient faible, les cellules
dendritiques acquièrent peu à peu un phénotype de repos, car la discontinuité
antigénique est devenue trop faible. En outre, les cellules immunitaires produisant
des signaux inflammatoires (les macrophages en particulier) cessent peu à peu
d’en produire, puisque l’antigène est à présent en quantités négligeables, et ce
faisant elles renforcent l’état de repos des cellules dendritiques. Ces cellules
dendritiques au repos stimuleraient alors l’expansion des TReg naturelles par la
synthèse de cytokines immunorégulatrices (comme IL-10 ou TGF-). Autrement
dit, elles stimuleraient les TReg de façon non spécifique, puisque les cellules
régulatrices ont des récepteurs spécifiques d’antigènes endogènes. Dans ce cas, la
perception de la discontinuité antigénique serait le seul fait des cellules
présentatrices d’antigène, qui seraient les principaux régulateurs de la réponse
immunitaire en fonction de leur propre état (activé / au repos). Les TReg, elles, ne
répondraient pas à la discontinuité antigénique, mais simplement à la synthèse de
cytokines immunorégulatrices. L’orientation (tolérance / rejet) de la réponse
immunitaire serait donc bien fonction des seules cellules présentatrices
d’antigène, en amont de la réponse des lymphocytes T.
Une possibilité, cependant, serait que les TReg portent des récepteurs spécifiques
de ligands endogènes portés spécifiquement par les lymphocytes activateurs : si
cette possibilité était confirmée, cela voudrait dire que ces TReg interagiraient avec
des cellules dendritiques leur présentant des antigènes issus des lymphocytes T
activateurs. Pendant toute la durée de l’infection, les TReg inhiberaient leur action.
Tant que le pathogène serait en grande quantité, l’activation l’emporterait sur
l’inhibition, mais les TReg éviteraient une expansion excessive des lymphocytes
activateurs (avec les risques d’inflammation et de dommage qu’une telle
expansion représente). Lorsque le pathogène serait en faible quantité, l’action des
TReg, qui interagiraient avec des antigènes endogènes (issus des lymphocytes T
activateurs) en grande quantité, l’emporterait sur celle des lymphocytes T
activateurs. Un tel mécanisme renouvellerait, d’une manière certes détournée, la
thèse de Niels Jerne selon laquelle le système immunitaire est fait de constituants
223

portant des marqueurs qui eux-mêmes sont la cible d’autres constituants


immunitaires, d’où l’idée d’un vaste « système » de contrôles réciproques1. Si
cette hypothèse était exacte, les TReg répondraient bien à une discontinuité
antigénique, c'est-à-dire à l’apparition de leurs ligands spécifiques, portés par des
lymphocytes T activateurs, et habituellement non présents dans l’organisme.
Cependant, dans l’état actuel de nos connaissances, même si cette hypothèse n’est
pas du tout impossible, rien ne vient la valider, et donc nous préférons l’écarter.
Quoi qu’il en soit, les TReg, fortement stimulées, éliminent toutes les cellules
immunitaires activatrices, en particulier les lymphocytes T activateurs2. Dans de
nombreux cas (notamment, mais pas seulement, dans le cas des parasites et des
virus), de petites quantités d’antigènes persistent dans l’organisme3. Il semblerait
donc que les TReg éliminent les cellules immunitaires activatrices avant qu’elles
aient terminé leur propre travail d’élimination du pathogène. Bien que cette
persistance de petites quantités d’antigènes puisse ultérieurement nuire à l’hôte,
une réactivation du pathogène étant possible, elle représente aussi pour lui un
avantage décisif : plusieurs expériences ont en effet démontré qu’une petite
quantité d’antigène est indispensable, pendant la vie de l’organisme, pour stimuler
continûment les cellules immunitaires, tout particulièrement les TReg, et rendre
ainsi possible la « mémoire » immunitaire, c'est-à-dire une réponse immunitaire
plus rapide et plus efficace en cas de deuxième rencontre avec une quantité
importante de ce même antigène4.

a.2. Deuxième hypothèse : certaines TReg naturelles sont spécifiques


d’antigènes exogènes
Notons que la théorie du soi est ici encore réfutée : certaines sont spécifiques du
« soi », et les TReg spécifiques du « non-soi » sont en fait spécifiques d’antigènes

1
Voir les notions d’idiotype et anti-idiotype, dont nous reparlons dans le prochain chapitre.
2
Rappelons que, même lorsqu’elles sont peu nombreuses, les TReg peuvent induire une large
tolérance immunitaire, en rendant tolérogènes d’autres acteurs de l’immunité : voir Z. Yong et al.
« Role and mechanisms of CD4+CD25+ regulatory T cells in the induction and maintenance of
transplantation tolerance » (2007).
3
Y. Belkaid et al. (2006), op. cit.
4
Y. Belkaid et al. (2006), op. cit.
224

différents de ceux présents dans le thymus (exactement comme les lymphocytes T


activateurs). Pour le démontrer, il suffirait de montrer que la présence d’antigènes
exogènes introduits chez un animal au stade fœtal ou néo-natal conduit à
l’élimination des TReg spécifiques de ces antigènes « exogènes »1.
Selon la théorie de la continuité, ces TReg sont activées exactement comme les
lymphocytes T activateurs, c'est-à-dire sur la base d’une discontinuité antigénique
correspondant spécifiquement à leur récepteur. Le mécanisme d’activation des
TReg naturelles posséderait des points communs, mais aussi des différences, avec
celui décrit ci-dessus dans le cadre de la première hypothèse. Les TReg seraient
recrutées sur le site de l’infection. Pendant l’infection, elles pourraient interagir
avec des cellules dendritiques (les principales cellules présentatrices d’antigène)
portant leur ligand spécifique et qui soit ne seraient pas elles-mêmes activées, soit
seraient activées avec un phénotype régulateur, dans les deux cas parce que la
discontinuité antigénique serait trop faible pour placer ces cellules dendritiques
dans un état stimulateur. Les TReg, en conséquence de cette interaction avec leur
ligand spécifique, seraient activées, et donc contrôleraient la prolifération des
lymphocytes activateurs2, permettant de fait d’éviter que ces derniers ne soient
trop nombreux et ne provoquent des dommages excessifs aux tissus de
l’organisme. Notons qu’une telle action des TReg durant la phase d’infection à
proprement parler, bien que vérifiée dans un certain nombre d’infections
notamment parasitaires3, ne peut qu’être limitée, la plupart des cellules
dendritiques étant dans un état activateur. Si la plupart des cellules dendritiques
sur le lieu de l’infection étaient au repos, alors les TReg seraient massivement
stimulées, elles inhiberaient très rapidement les quelques lymphocytes T
activateurs stimulés, et la cible (ici, le pathogène) ne serait pas éliminée. Dans une
deuxième phase, les lymphocytes activateurs, aidés des constituants de l’immunité
innée (macrophages, cellules NK, protéines du complément, etc.), auraient

1
À ma connaissance, cette expérience n’a pas été réalisée, mais son résultat fait peu de doutes,
étant donné ce que l’on sait sur la sélection des lymphocytes dans le thymus en général.
2
Cette régulation des lymphocytes activateurs pourrait se faire par synthèse de cytokines
immunorégulatrices (IL-10 et TGF- en particulier) et/ou par contact direct avec les lymphocytes
activateurs.
3
Y. Belkaid et al. (2006), Op. Cit.
225

éliminé la plupart des antigènes. Lorsque la quantité d’antigène devient faible,


comme dans le cas précédent, les cellules dendritiques acquièrent peu à peu un
phénotype de repos, car la discontinuité antigénique est devenue trop faible, et
elles ne reçoivent plus de signaux inflammatoires1. Or, comme nous l’avons vu,
les cellules dendritiques au repos présentant aux lymphocytes leur ligand
spécifique induisent une forte multiplication des TReg, au détriment des
lymphocytes T activateurs2. Les TReg éliminent donc toutes les cellules
immunitaires activatrices, en particulier les lymphocytes T activateurs. Bien
entendu, là encore, dans de nombreux cas il y a persistance d’une petite quantité
d’antigène dans l’organisme, avec les mêmes effets bénéfiques et potentiellement
dangereux que nous avons décrits ci-dessus.

b) Les TReg « adaptatives »


Ce terme désigne des TReg qui proviennent d’une altération des lymphocytes T
CD4+ activateurs. Un tel passage, pour un lymphocyte CD4, d’un phénotype
activateur à un phénotype régulateur, a été observé dans de nombreuses
expériences3, et semble sous la dépendance du contexte de la réponse
immunitaire, en particulier du type et de la quantité de cytokines synthétisées par
les autres cellules immunitaires. Dans ce cas, le mécanisme d’activation des TReg
est très simple. Les cellules dendritiques sur le lieu de l’infection stimulent les
lymphocytes T activateurs, dont les CD4. Lorsque la quantité d’antigène devient
faibles, les cellules dendritiques, qui de surcroît ne reçoivent pas de signaux
inflammatoires, synthétisent de l’IL-10 et/ou du TGF-, qui induisent chez les

1
Comme nous l’avons vu, il est tout à fait démontré que des quantités faibles d’antigène induisent
la multiplication des cellules T régulatrices : voir L. Graca and H. Waldmann, « Dominant
tolerance : activation thresholds for peripheral generation of regulatory T cells » (2005), D. W.
Smith and C. Nagler-Anderson (2005), op. cit., etc.
2
H. Jonuleit et al. (2000).
3
W. Chen et al., « Conversion of Peripheral CD4+CD25- Naive T Cells to CD4+CD25+ Regulatory
T Cells by TGF-Induction of Transcription Factor Foxp3 » (2003) ; voir aussi J. A. Bluestone and
A. K. Abbas (2003), op. cit. Il a en outre été démontré récemment que, à partir des mêmes
lymphocytes T naïfs, peuvent être induites des cellules T helpers 17 (TH17), qui sont des
lymphocytes fortement inflammatoires nouvellement découverts, ou des TReg, selon le contexte
cytokinique : E. Bettelli et al. « Reciprocal developmental pathways for the generation of
pathogenic effector TH17 and regulatory T cells » (2006) ; E. Bettelli, M. Oukka and V. K.
Kuchroo, « TH-17 cells in the circle of immunity and autoimmunity » (2007).
226

lymphocytes T activateurs CD4 un phénotype CD4+CD25+Foxp3+, c'est-à-dire un


phénotype régulateur. Les mêmes cellules qui étaient activatrices deviennent donc
inhibitrices, et éliminent donc l’ensemble des constituants immunitaires
activateurs.

Nous tirons deux conclusions de l’ensemble de ces analyses :


i) La théorie du soi est incapable d’expliquer l’activation des TReg
ii) La théorie de la continuité, à l’opposé, rend compte de cette activation,
soit en montrant que les TReg elles-mêmes répondent à une discontinuité
antigénique, soit en montrant que les TReg sont induites de façon non-spécifique
par les cellules dendritiques qui, elles, répondent à une discontinuité antigénique.

4.1.3. La réponse immunitaire aux tumeurs

Le système immunitaire peut-il agir contre le développement d’une tumeur


maligne ? On sait aujourd'hui que la réponse est clairement positive : bien que
certaines tumeurs parviennent à échapper au système immunitaire, ce dernier
détecte et élimine la plupart des tumeurs naissantes, empêchant même qu’elles
soient physiologiquement détectables1. Or, dans la plupart des cas, les antigènes
tumoraux sont du « soi » au sens génétique du terme, puisque leur origine est
endogène : l’expression d’antigènes tumoraux est consécutive à une ou plusieurs
mutations génétiques, parfois elles-mêmes corrélées à des influences
environnementales. Pourtant, bien que ces antigènes soient du « soi », il y a dans
la plupart des cas déclenchement d’une réponse immunitaire contre la tumeur2. La
théorie du soi et du non-soi a beaucoup de difficultés à expliquer ce processus. La
première stratégie que peut adopter la théorie du soi est d’insister sur l’origine
virale de certains cancers, ce qui est en effet un fait bien établi pour certaines

1
G. P. Dunn et al. « Cancer immunoediting : from immunosurveillance to tumor escape » (2002) ;
G. P. Dunn et al., « The immunobiology of cancer immunosurveillance and immunoediting »
(2004).
2
D. Pardoll, « Does the immune system see tumors as foreign or self? » (2003).
227

tumeurs. On parle alors de virus « oncogènes », ce qui est le cas par exemple du
Papillomavirus pour le cancer du col de l’utérus1. Cependant, tous les cancers ne
sont pas d’origine virale, beaucoup sont dus à des mutations génétiques
endogènes. Les partisans de la théorie du soi ont donc forgé l’expression de « soi
modifié » pour décrire les antigènes tumoraux endogènes, affirmant par là que le
« soi modifié » fonctionne comme du « non-soi »2. Cependant, il devient alors
impossible de distinguer entre les modifications normales du soi (qui seraient non-
immunogènes) et les modifications anormales du soi (qui correspondraient au
terme de « soi modifié » et qui seraient immunogènes). Le terme de « soi
modifié » a donc seulement pour rôle de dissimuler une insuffisance manifeste de
la théorie du soi, qui n’est pas capable d’expliquer les réponses immunitaires aux
tumeurs.
Les réponses immunitaires aux tumeurs trouvent au contraire dans la théorie de
la continuité une explication parfaitement cohérente. Les cellules immunitaires
répondent à la discontinuité antigénique exprimée par les cellules tumorales de
l’organisme. Ces dernières ne sont pas du « non-soi », mais les antigènes qu’elles
expriment sont différents de ceux avec lesquels les récepteurs immunitaires
interagissent continûment. Les changements qui se produisent dans les cellules
tumorales diffèrent en effet clairement des changements que l’on peut constater
dans des cellules normales de l’organisme : le génome des cellules normales est la
plupart du temps stable, tandis que les cellules tumorales subissent des altérations
génétiques multiples ; le transcriptome dans les cellules normales est stable, tandis
que les cellules tumorales se caractérisent par une instabilité épigénétique
majeure ; aucune invasion tissulaire ne se produit avec les cellules normales, alors
qu’il y a invasion tissulaire et formation de métastases dans le cas des cellules
tumorales ; enfin, les cellules normales expriment des cytokines et des facteurs de
croissance de façon stable, tandis que les cellules tumorales les expriment de

1
A. Storey et al. « Role of a p53 polymorphism in the development of human papillomavirus-
associated cancer » (1998).
2
A. N. Houghton, « Cancer Antigens: Immune Recognition of Self and Altered Self » (1994).
228

façon anormale1. Ainsi, les cellules tumorales expriment des motifs antigéniques
très différents des cellules normales de l’organisme, c’est pourquoi elles suscitent
une réponse immunitaire par discontinuité antigénique.
La théorie de la continuité constitue un renouvellement de l’idée de surveillance
immunitaire. Cette idée fut proposée pour la première fois par Frank M. Burnet et,
indépendamment, par Lewis Thomas, en 19572. Elle consistait à affirmer que le
système immunitaire surveille en permanence tous les tissus de l’organisme, qu’il
est en mesure de détecter les tumeurs et, dans certains cas, de les éliminer3. Cette
hypothèse, après avoir suscité beaucoup d’intérêt, fut abandonnée à la fin des
années 1970. Cependant, dès les années 1980, et surtout au cours des années
1990, on a assisté à une renaissance de cette hypothèse de la surveillance
immunitaire, grâce notamment à la découverte des cellules « tueuses naturelles »
(NK), que certains chercheurs ont alors vues comme les principales médiatrices de
la réponse immunitaire aux tumeurs4. Cependant, tandis que l’interprétation de la
surveillance immunitaire est délicate dans le cadre de la théorie du soi, la théorie
de la continuité place au contraire au cœur de son mécanisme explicatif la
surveillance, par le système immunitaire, de toute discontinuité antigénique. Ce
faisant, elle offre un cadre pertinent d’explication à l’idée de surveillance
immunitaire. Selon la théorie de la continuité, le système immunitaire surveille en
permanence tous les tissus de l’organisme et il répond à toute modification forte
des antigènes avec lesquels ses récepteurs interagissent. Il détecte non pas le
« non-soi », mais tout changement antigénique fort, ce qui est en particulier le cas
dans le développement des tumeurs. Cela rend compte des phénomènes de

1
D. Pardoll, « Does the immune system see tumors as foreign or self? » (2003), op. cit.
2
F. M. Burnet, « Cancer – a biological approach » (1957) ; L. Thomas « Discussion », in H. S.
Lawrence (ed.) Cellular and Humoral Aspects of the Hypersensitive States (1959) ; L. Thomas,
« On immunosurveillance in human cancer » (1982)
3
Burnet réunit ses réflexions sur cette question dans son ouvrage Immunological Surveillance
(1970).
4
R. B. Herberman and H. T. Holden, « Natural cell-mediated immunity » (1978).
229

surveillance immunitaire (ou ses équivalents) observés chez les animaux1 comme
chez les plantes2.
Là encore, par conséquent, la théorie de la continuité unifie sous une même
explication des données qui dans le cadre de la théorie du soi devaient recevoir
des explications différentes. On constate, ici comme dans le cas de l’autoréactivité
et de l’auto-immunité normales, que la théorie de la continuité a un domaine
d’extension plus important que la théorie du soi et qu’elle offre un unique
mécanisme explicatif pour l’ensemble des données dont on dispose, là où la
théorie du soi repose au contraire sur une série d’exceptions et d’hypothèses ad
hoc.

4.1.4. L’activation des cellules tueuses naturelles

Les cellules tueuses naturelles (NK) jouent un rôle majeur dans l’élimination
des pathogènes intra-cellulaires, tout particulièrement les virus. En outre, elles
contribuent de manière essentielle à l’élimination des cellules tumorales. Selon la
vision habituelle, les cellules NK répondent non pas à la présence d’antigènes du
non-soi, mais à l’absence d’antigènes du soi, en l’occurrence à l’absence
d’expression de molécules du complexe majeur d’histocompatibilité de classe I
(CMH I)3. Cette description de l’activation des cellules NK constitue déjà en elle-
même un écart par rapport à la théorie du soi et du non-soi, qui affirme que toute
réponse immunitaire est due à la présence de « non-soi » dans l’organisme. On
peut cependant aller plus loin encore dans cette remise en question : des
expériences récentes ont montré que les cellules NK répondent non pas à
l’absence de molécule du CMH de classe I, mais à une modification de son
expression4. Ainsi, les cellules NK semblent bel et bien répondre à une

1
G. P. Dunn et al. (2002), op. cit.
2
S. T. Chisholm et al., « Host-microbe interactions : shaping the evolution of the plant immune
response » (2006).
3
Il s’agit de la théorie du « soi manquant » proposée par Kärre, et que nous avons déjà signalée au
chapitre précédent. Voir K. Kärre, « Role of target histocompatibility antigens in regulation of
natural killer activity : a reevaluation and a hypothesis » (1985).
4
S. Gasser and D. H. Raulet, « Activation and self-tolerance of natural killer cells » (2006).
230

discontinuité moléculaire, en l’occurrence à une modification moléculaire du


ligand normal de leurs récepteurs, à savoir les molécules de CMH de classe I.
L’activation des NK est l’une des données qui montrent le plus clairement la
supériorité de la théorie de la continuité sur la théorie du soi.

4.1.5. Le caractère immunogénique de certaines mutations

Des expériences récentes ont démontré que certaines mutations génétiques


peuvent, en elles-mêmes, induire une auto-immunité ou une immunité anti-
tumorale lorsqu’elles sont exprimées dans des environnements inflammatoires1.
L’existence de telles mutations immunogéniques semble fortement corroborer
l’idée de la théorie de la continuité selon laquelle c’est le changement moléculaire
qui est la clé du déclenchement d’une réponse immunitaire.

4.1.6. L’altération de constituants endogènes comme déclencheur de


l’immunité

D’une façon plus générale, de nombreuses espèces semblent pouvoir réagir à


des modifications de leurs constituants endogènes, ce qui là encore conforte la
théorie de la continuité. En particulier, les plantes répondent, dans certains cas, à
leur propre « soi altéré »2 :
La détection indirecte se produit quand des molécules endogènes du « soi » ont subi des
modifications structurelles résultant d’une interaction directe avec une protéine
pathogénique effectrice. La protéine de détection indirecte NBS-LRR interagit ensuite
directement avec la molécule du soi altéré pour permettre des réponses inflammatoies
« en aval » 3.

1
M. E. Engelhorn et al., « Autoimmunity and tumor immunity induced by immune responses to
mutations in self » (2006).
2
Nous revenons sur cette question ci-dessous, lorsque nous nous demandons si la théorie de la
continuité s’applique à tous les organismes.
3
« Indirect sensing occurs when endogenous ‘self’ molecules have undergone structural
alterations resulting from direct interaction with a pathogen effector protein. The indirect-sensing
NBS-LRR protein then directly interacts with the altered self molecule to mediate ‘downstream’
inflammatory responses » : « The innate immune system ‘puzzle’ » (2006), Editorial de Nature
231

4.1.7. Les phénomènes de tolérance

Tandis que les phénomènes de tolérance immunitaire, pourtant très nombreux,


sont autant d’exceptions à la théorie du soi et du non-soi, ils trouvent une
explication simple dans le cadre de la théorie de la continuité. De nombreuses
entités étrangères non pathogènes, et notamment les bactéries symbiotiques, sont
tolérées, soit parce qu’elles sont présentes au moment de la maturation du système
immunitaire (et donc elles sont des constituants normaux de l’organisme pour le
système immunitaire)1, soit parce que, bien qu’acquises au cours de la vie de
l’organisme adulte2, elles induisent une continuité en interagissant avec le système
immunitaire de façon répétée, en petite quantité et sans déclencher
d’inflammation. La théorie de la continuité permet ainsi d’expliquer la tolérisation
progressive de nombreuses bactéries utiles (voire indispensables) à l’organisme.
Certains pathogènes, également, sont tolérés, ce qui peut être dû à l’une des quatre
raisons suivantes :
i) ou bien ils ne sont pas présentés dans les conditions minimales
d’activation décrites ci-dessus ;
ii) ou bien ils modifient leurs motifs antigéniques extrêmement
rapidement3 ;
iii) ou bien ils inhibent la réponse immunitaire activatrice ;
iv) ou bien encore ils induisent une tolérance par induction de continuité.
Ce dernier cas se produit avec certains virus et certains parasites, comme nous
l’avons montré ci-dessus.

Immunology 7(12). Pour une description détaillée du phénomène, voir, dans le même numéro, B. J.
DeYoung and R. W. Innes, « Plant NBS-LRR proteins in pathogen sensing and host defense »
(2006).
1
C’est le cas de nombreuses bactéries de l’intestin, de bactéries se trouvant sur la peau, etc.
2
C’est le cas de certaines bactéries de l’intestin. Sur le caractère partiellement fidèle et
partiellement modifiable de ce que l’on appelle généralement la « flore intestinale », voir M. C.
Noverr and G. B. Huffnagle, « Does the microbiota regulate immune responses outside the gut? »
(2004).
3
Le système immunitaire ne peut alors pas interagir de façon suffisamment spécifique avec les
antigènes portés par ce pathogène (en termes plus triviaux, le système immunitaire ne peut pas
percevoir la discontinuité antigénique).
232

De la même manière, la tolérance foeto-maternelle et le chimérisme


s’expliquent par l’induction d’une continuité antigénique.

4.2. Les explications qu’offre la théorie de la continuité aux


phénomènes immunitaires rencontrés jusqu’ici

En plus des avantages de la théorie de la continuité que nous venons de mettre


en évidence, nous pensons que cette théorie permet d’expliquer tous les processus
immunitaires que nous avons rencontrés jusqu’ici d’une manière au moins aussi
satisfaisante que la théorie du soi et du non-soi. En d’autres termes, nous ne
pensons pas devoir payer les avantages de la théorie de la continuité par
l’inconvénient d’explications moins satisfaisantes que celles de la théorie du soi
dans certains domaines.
Ainsi, le rejet des micro- et macro-organismes pathogènes s’explique par le fait
qu’ils expriment à leur surface des antigènes différents de ceux avec lesquels les
récepteurs immunitaires de l’organisme ont continûment réagi jusqu’ici.
Le rejet de greffe s’explique de la même manière, c'est-à-dire par la différence
antigénique. Une autogreffe et une greffe entre vrais jumeaux sont, elles,
acceptées, parce que les antigènes que ces tissus ou organes greffés portent en
surface sont identiques à ceux avec lesquels les récepteurs immunitaires de
l’organisme receveur ont réagi continûment jusqu’ici.

Nous déduisons de tous ces arguments expérimentaux que la théorie de la


continuité explique certains mécanismes immunitaires que la théorie du soi et du
non-soi ne parvient pas du tout à expliquer, et donc que l’immunologie
contemporaine gagnerait à adopter la théorie de la continuité plutôt que de
maintenir la théorie du soi et du non-soi en l’aménageant, comme cela a été fait
depuis maintenant un demi-siècle.
233

5. Le déroulement de la réponse immunitaire selon la théorie de la


continuité

Comment, selon quelles étapes, une réponse immunitaire effectrice se produit-


elle ? La théorie de la continuité suggère qu’il convient de concentrer son
attention sur le déclenchement de la réponse immunitaire, plutôt que de se poser
prioritairement la question de savoir, comme le fait la théorie du soi, quels sont les
acteurs de l’immunité qui sont les plus spécifiques d’un antigène donné. Nous
avons montré que cela nous conduisait à mettre d’abord l’accent sur le rôle des
cellules présentatrices d’antigènes, qui sont toujours à l’origine d’une réponse
immunitaire, plutôt que sur les lymphocytes, dont le rôle est bien entendu très
important pour l’immunité, mais qui n’interviennent que dans un deuxième temps,
et encore de manière facultative1.

5.1. La rencontre entre antigène et cellules phagocytaires

Si un antigène pénètre les épithélia de l’organisme, il rencontre très rapidement


des cellules phagocytaires, principalement des macrophages. Selon la théorie de la
continuité, les cellules phagocytaires interagissent continûment avec les éléments
présents dans les tissus de l’organisme ; si elles rencontrent un antigène différent
de ceux avec lesquels elles ont régulièrement interagi jusqu’ici, elles le
phagocytent, peu importe que cet antigène soit endogène ou exogène. Les
macrophages ayant phagocyté l’antigène provoquent une réaction inflammatoire
et libèrent des cytokines, qui attirent d’autres cellules immunitaires sur le lieu de
la rencontre avec le pathogène, typiquement des neutrophiles et des monocytes2.
L’inflammation est un processus immunitaire d’importance majeure, caractérisé
par les quatre termes latins calor (chaleur), dolor (douleur), rubor (rougeur) et
tumor (grosseur). Il est clair que l’émission de signaux dits « pro-

1
En effet, la plupart des réponses immunitaires n’impliquent pas les lymphocytes, elles sont prises
en charge « en amont » par l’immunité innée.
2
Cette description de la réponse immunitaire concerne, bien entendu, les animaux (aussi bien des
vertébrés que des invertébrés comme la drosophile, conformément à ce que nous avons montré au
chapitre 1). Dans le cas des plantes, toute cellule (et non pas seulement des cellules phagocytaires
spécialisées) exerce une activité de surveillance immunitaire.
234

inflammatoires », autrement dit l’induction d’un contexte inflammatoire, facilite


la réponse immunitaire1, en particulier par le recrutement d’autres cellules
immunitaires. Certains immunologistes, retrouvant ainsi les thèses de
Metchnikoff2, sont allés jusqu’à considérer que l’inflammation était la clé de toute
réponse immunitaire, autrement dit que le système immunitaire était activé dès
lors qu’une forte inflammation se produisait3. Cependant, du point de vue de la
théorie de la continuité, deux remarques s’imposent. D’une part, l’inflammation
est dans la plupart des cas provoquée par des constituants immunitaires activés.
Par exemple, l’une des principales cytokines pro-inflammatoires est le TNF-
(Tumor necrosis factor ), émis par des macrophages ayant phagocyté leur cible
(une bactérie par exemple). De même, les molécules C3a et surtout C5a du
complément4 peuvent susciter des signaux pro-inflammatoires. En conséquence,
l’inflammation n’est pas ce qui déclenche toute réponse immunitaire, puisqu’au
contraire elle est la conséquence de certaines réponses immunitaires activatrices5.
D’autre part, selon la théorie de la continuité, s’il n’y a pas de discontinuité
antigénique, alors il n’y a pas de réponse immunitaire, même en présence de
signaux inflammatoires. Par exemple, des gestes chirurgicaux induisent une
inflammation, et ils peuvent en effet susciter une réponse immunitaire, mais cette
dernière est fort heureusement faible. Or, si l’inflammation était le facteur clé de
la réponse immunitaire, de tels gestes chirurgicaux devraient déclencher une
réponse massive. En outre, il a été récemment démontré que l’expression de
cytokines inflammatoires en l’absence de reconnaissance directe de l’antigène par

1
Par exemple, des stimuli inflammatoires seuls (comme le tumor necrosis factor, TNF) suffisent à
induire les changements qui sont requis pour qu’une cellule dendritique migre de la périphérie vers
les ganglions lymphatiques. Voir F. Sallusto et al. « Rapid and coordinated switch in chemokine
receptor expression during dendritic cell maturation » (1998) ; H. K. Lee and A. Iwasaki, « Innate
control of adaptive immunity : Dendritic cells and beyond » (2007).
2
E. Metchnikoff, Immunity in Infective Diseases (1905).
3
C’est le cas notamment de Polly Matzinger, dont nous analysons les thèses dans le prochain
chapitre.
4
Le complément est, comme nous l’avons vu au chapitre 1, un ensemble de protéines du plasma
qui interagissent pour opsoniser les pathogènes et induire une série de réponses inflammatoires qui
contribuent à combattre une infection.
5
Nous revenons sur cette question dans le prochain chapitre.
235

les cellules dendritiques n’est pas suffisante pour que ces dernières induisent la
différenciation de cellules T CD4 effectrices1.

5.2. Autres réponses cellulaires dites « innées »

Les macrophages et autres cellules phagocytaires sont dans la plupart des cas les
premières cellules de l’organisme à rencontrer un antigène anormal. Il existe
cependant d’autres cellules qui peuvent participer à une élimination rapide de
cette cible, en particulier les cellules tueuses naturelles (NK). Comme nous
l’avons montré, les cellules NK répondent non pas au « non-soi », mais à une
discontinuité antigénique relative aux molécules du CMH de classe I.
Dans une grande majorité de cas, la réponse immunitaire s’arrête là. L’antigène
a été reconnu et détruit par les cellules phagocytaires ou par d’autres cellules
activatrices, comme les cellules NK. Si, cependant, l’antigène n’est pas totalement
éliminé par ces constituants de l’immunité dite « innée », alors, chez les espèces
qui disposent de lymphocytes, ces derniers interviennent, comme nous allons le
montrer à présent.

5.3. La rencontre entre antigène et cellule présentatrice d’antigène dans


les tissus

Dans tous les tissus de l’organisme se trouvent des cellules présentatrices


d’antigène (APC). Il s’agit des cellules dendritiques, des monocytes, des
macrophages (qui trouvent leur origine dans les monocytes), des mastocytes. Ces
cellules interagissent en permanence avec les entités présentes dans les tissus de
l’organisme. Les principales cellules présentatrices d’antigène sont, cependant,
clairement les cellules dendritiques. Ces dernières sont des cellules résidentes se
trouvant dans chaque tissu de l’organisme, exerçant continûment une fonction de
surveillance de ses constituants. Les cellules dendritiques restent dans le tissu de

1
R. Sporri and C. Reis e Sousa, « Inflammatory mediators are insufficient for full dendritic
activation and promote expansion of CD4+ T cell populations lacking helper function » (2005).
236

l’organisme dont elles sont les spécialistes1, puis finissent toujours par rejoindre
les ganglions lymphatiques où elles présentent leur contenu antigénique aux
lymphocytes.
Si, au niveau du tissu où elle réside, la cellule présentatrice d’antigène interagit
avec des ligands avec lesquels elle interagit habituellement, il n’y a pas de réponse
immunitaire, que ces ligands soient exogènes ou endogènes. Si, en revanche, la
cellule présentatrice d’antigène interagit avec un ligand différent de ceux avec
lesquels elle a continûment interagi jusqu’ici, alors elle s’active, dans la plupart
des cas en phagocytant la cible. Les conséquences de cette activation sont
nombreuses : la cellule présentatrice d’antigène exprime de nouveaux récepteurs,
elle libère des cytokines qui peuvent attirer d’autres cellules immunitaire, etc. Une
cellule présentatrice d’antigène activée migre ensuite vers les ganglions
lymphatiques, où elle va être en mesure d’activer les cellules lymphocytaires,
comme nous l’expliquons à présent.

5.4. La migration des cellules présentatrices d’antigène vers les


ganglions lymphatiques

Les cellules présentatrices d’antigène activées migrent vers les ganglions


lymphatiques, lieu dans lequel elles présentent continûment aux lymphocytes
résidents les antigènes qu’elles portent. Chaque lymphocyte porte en surface des
récepteurs capables d’interagir de façon spécifique avec un très petit nombre
d’antigènes, voire avec un seul antigène. Les lymphocytes sont, autrement dit, des
cellules immunitaires hautement spécialisées. Que produit la rencontre entre une
cellule présentatrice d’antigène et le lymphocyte ou les quelques lymphocytes qui
portent des récepteurs spécifiques de cet antigène ? Si la cellule présentatrice
d’antigène n’est pas elle-même activée et que le lymphocyte auquel elle présente
l’antigène s’active parce qu’il a reconnu cet antigène, alors le lymphocyte est

1
Il existe des cellules dendritiques de l’intestin, du thymus, de la peau, etc.
237

anergisé1 ou éliminé (autrement dit, il y a prévention de la réponse immunitaire).


Si la cellule présentatrice d’antigène est activée et que le lymphocyte auquel elle
présente l’antigène interagit lui-même fortement avec l’antigène, alors il y a bien
double signal de discontinuité antigénique, et donc une réponse immunitaire
activatrice se produit. Le lymphocyte répond donc bien à une discontinuité
antigénique, mais au lieu de répondre à toute modification antigénique forte,
comme le font les cellules de l’immunité innée, il répond à un motif moléculaire
particulier, qui est bien différent de ceux portés par les constituants normaux de
l’organisme (peu importe qu’ils soient endogènes ou exogène) et présentés
continûment au système immunitaire, les lymphocytes porteurs de récepteurs
spécifiques d’antigènes normaux de l’organisme ayant été éliminés soit lors de
leur maturation dans les organes lymphoïdes primaires (moelle osseuse et
thymus), soit à la périphérie.
La réponse activatrice lymphocytaire se produit en plusieurs étapes.
Premièrement, le ou les quelques lymphocytes ayant interagi fortement avec
l’antigène s’activent, c'est-à-dire qu’ils subissent des changements phénotypiques
importants : la chromatine dans leur noyau devient moins dense, des nucléoles
apparaissent, le volume du noyau et du cytoplasme augmentent, de nouveaux
ARN et de nouvelles protéines sont synthétisés. En quelques heures, ils
deviennent ainsi des « lymphoblastes ». Deuxièmement, les lymphocytes
prolifèrent alors par un mécanisme d’expansion clonale : ils se divisent, donnant
naissance, dans une durée qui varie de 24h à cinq jours, à toute une population de
lymphocytes identiques, susceptibles d’interagir fortement avec l’antigène qui a
été initialement présenté par la cellule présentatrice d’antigène. Les lymphocytes
concernés sont les lymphocytes T CD4 (auxiliaires), les T CD8 (cytolytiques),
ainsi que les lymphocytes B, etc. Les lymphocytes T sont activés grâce à
l’interaction avec les cellules présentatrices d’antigène, tandis que les
lymphocytes B sont, pour leur part, activés par des lymphocytes T déjà activés.

1
C'est-à-dire paralysée, ou plus précisément incapable de répondre à une quelconque stimulation
immunitaire pendant plusieurs heures.
238

Voyons à présent comment les lymphocytes activés dans les ganglions


lymphatiques (lymphocytes activateurs, mais aussi régulateurs), migrent ensuite
vers le lieu de l’infection où, ensemble, ils éliminent la cible.

5.5. La réponse immunitaire sur le lieu de l’infection

Quand les lymphocytes parviennent sur le lieu de l’infection, ils sont nombreux
et portent des récepteurs de fortes spécificité et affinité à l’égard de l’antigène.
Les lymphocytes B, devenus des plasmocytes, synthétisent des anticorps qui vont
adhérer à l’antigène, d’où trois conséquences : l’antigène ne peut plus pénétrer
dans d’autres cellules ; les anticorps facilitent la phagocytose, par les
macrophages, de la cible ; ils permettent également l’action du complément, qui
détruit la cible.
Les lymphocytes T CD8 interagissent avec une molécule du CMH et un peptide
présenté par la cellule cible. Par exemple, une cellule de l’hôte infectée par un
virus présente à sa surface des peptides viraux, associés à ses propres molécules
du CMH. Les lymphocytes T CD8 tuent directement les cellules infectées. Ces
lymphocytes répondent à une discontinuité antigénique pour laquelle ils portent
un récepteur spécifique. Le peptide qui leur est présenté peut être exogène ou
endogène, l’important est qu’il corresponde à leur récepteur spécifique.
Les lymphocytes T CD4 ont un rôle plus complexe. Comme on l’a vu, ils
portent généralement le nom de lymphocytes T helpers (auxiliaires), parce qu’ils
contribuent à activer les autres cellules immunitaires. Les lymphocytes TH1
activent les macrophages, tandis que les lymphocytes TH2 activent les
lymphocytes B. Dans tous ces cas, la théorie de la continuité considère, là encore,
que les lymphocytes CD4 sont activés par la discontinuité antigénique pour
laquelle ils portent un récepteur spécifique.

5.6. L’arrêt de la réponse immunitaire sur le lieu de l’infection

Une fois que la cible a été éliminée par les cellules immunitaires activatrices (en
particulier les lymphocytes T et B) et par certaines molécules lytiques, que se
239

passe-t-il ? Il est possible que certaines cellules activatrices meurent d’elles-


mêmes en raison de l’absence de leur antigène spécifique (puisqu’il vient d’être
éliminé). Cependant, l’explication la plus probable est que ce soit les cellules T
régulatrices qui mettent un terme à la réponse immunitaire activatrice. Nous avons
déjà expliqué en détail ci-dessus comment ces cellules sont activées, nous n’en
dirons donc pas davantage ici.

6. La théorie de la continuité : des pluricellulaires aux


unicellulaires ?

6.1. La théorie de la continuité s’applique-t-elle à l’ensemble des


organismes pluricellulaires ?

On l’a vu, la théorie de la continuité prétend s’appliquer à tous les organismes


pluricellulaires, pas seulement à ceux disposant d’une immunité adaptative. Nous
illustrons ici cette thèse en prenant deux exemples d’organismes pluricellulaires
pour lesquels nous disposons de suffisamment de données expérimentales, les
plantes d’une part, et les drosophiles (comme exemple d’invertébrés) d’autre part.
Dans quelle mesure est-il possible d’expliquer leur immunité à l’aide de la théorie
la continuité ?
Dans le cas d’une plante, comme Arabidopsis par exemple, la théorie de la
continuité paraît s’appliquer. Les récepteurs immunitaires chez la plante semblent
reconnaître non pas le « non-soi », mais des modifications importantes des
constituants endogènes de la plante (c’est ce que l’on appelle le processus de
« reconnaissance indirecte » chez les plantes). Plus précisément, nous nous
appuyons sur trois données pour affirmer que la théorie de la continuité s’applique
chez la plante :
i) L’existence de plusieurs mécanismes d’auto-immunité normale suggère
que la réponse immunitaire pourrait être dirigée contre des modifications de
constituants endogènes, et non contre des constituants exogènes en tant que tels.
La réponse hypersensible (HR) est une forme de mort cellulaire programmée, qui
240

est déclenchée contre des éléments exogènes, mais aussi endogènes. Par exemple,
elle est déclenchée contre certains pathogènes après reconnaissance des motifs
moléculaires associés aux pathogènes (PAMPs), mais elle joue aussi un rôle
fondamental dans la construction et le fonctionnement normal de la plante, en
particulier dans le développement et la reproduction1. De même, on a vu que le
silence ARN existe chez les plantes, et là encore il est dirigé contre des éléments
endogènes ou exogènes2.
ii) L’immunité se fonde sur la reconnaissance de perturbations, comme
nous l’avons déjà souligné ci-dessus. Les éléments les plus probants pour la
théorie de la continuité sont venus de recherches effectuées au cours des cinq à
dix dernières années sur la plante modèle Arabidopsis3. Ces recherches semblent
établir qu’il existe une véritable surveillance immunitaire chez la plante, qui
consiste en une interaction, non pas avec des éléments étrangers, mais avec des
éléments fortement modifiés4. Le point de départ de ces recherches fut que, dans
de nombreux cas, la reconnaissance, par la plante, du pathogène, semble être
indirecte et non directe5. En effet, dans de nombreux cas, la plante n’interagit pas
avec les motifs des effecteurs pathogéniques eux-mêmes, elle interagit avec ses
propres protéines et répond à toute perturbation forte de ces dernières : « Plutôt
que de développer des récepteurs pour tout effecteur possible, les plantes hôtes
ont développé des mécanismes pour contrôler des cibles de l’hôte communes. En
contrôlant les perturbations, les protéines R détectent de manière indirecte
l’activité enzymatique d’effecteurs multiples. »6

1
J. T. Greenberg, « Programmed cell death : a way of life for plants » (1996).
2
S. T. Chisholm et al., « Host-Microbe Interactions : Shaping the Evolution of the Plant Immune
Response » (2007).
3
F. Shao et al., « Cleavage of Arabidopsis PBS1 by a bacterial type III effector » (2003) ; S. T.
Chisholm et al. (2007), op. cit.
4
E. A. Van der Biezen and J. D. G. Jones, « Plant disease-resistance proteins and the gene-for-
gene » (1998).
5
B. J. DeYoung and R. W. Innes, « Plant NBS-LRR proteins in pathogen sensing and host
defense » (2006).
6
S. T. Chisholm, op. cit., p. 810.
241

Par un tel mécanisme indirect, la plante est capable, à partir d’un nombre limité
de récepteurs, de résister à un grand nombre de pathogènes différents1. Il est très
probable que ce mécanisme de détection des perturbations s’applique aussi à la
reconnaissance d’éléments endogènes « indésirables ». Notre hypothèse est que ce
mécanisme est induit par une modification forte des motifs avec lesquels les
récepteurs immunitaires de la plante interagissent.
iii) Corrélativement, il est très fortement probable que les domaines LRR
aient des fonctions immunorégulatrices, c'est-à-dire qu’ils puissent inhiber une
réponse immunitaire activatrice. Par exemple, dans certains cas, la délétion d’un
domaine LRR chez la pomme de terre conduit à une augmentation de la réponse
hypersensible qui est, comme nous l’avons vu, une forme de mort cellulaire
programmée2. Dans leur article de synthèse, DeYoung et Innes développent l’idée
selon laquelle la réponse immunitaire indirecte des plantes est dirigée contre un
complexe constitué de la protéine ciblée par l’effecteur pathogénique, le domaine
amino-terminal de la protéine NBS-LRR, ainsi que les domaines NBS et LRR.
Les interactions de ce complexe sont immunorégulatrices, mais, lorsqu’un
effecteur pathogénique intervient en ciblant une protéine de la plante, il perturbe
le complexe normal, et c’est cette perturbation qui provoque le déclenchement de
la réponse immunitaire3.
Concernant la drosophile, nous ne pouvons pas affirmer avec certitude que la
théorie de la continuité s’applique à elle, mais nous pensons que la chose est
probable. À tout le moins, il est certain que la théorie du soi et du non-soi ne rend
pas compte de l’immunité de la drosophile. D’une part, la drosophile est capable
d’autoréactivité et d’auto-immunité4, comme les vertébrés. Cette auto-immunité
est multiforme. Tout d’abord la phagocytose permet l’élimination des cellules
apoptotiques, ainsi que de constituants exogènes. On peut penser que la

1
Et de façon spécifique, puisque les réponses varient selon les pathogènes : il s’agit simplement
d’une reconnaissance spécifique indirecte.
2
B. J. DeYoung and R. W. Innes (2006), op. cit.
3
Ibid. Sur l’immunorégulation chez les plantes, voir également H. Yang, Y. Li and J. Hua, « The
C2 domain protein BAP1 negatively regulates defense responses in Arabidopsis » (2006).
4
C. A. Brennan and K. V. Anderson, « The Genetics of Innate Immune Recognition and
Response » (2004) ; B. Lemaitre and J. Hoffmann (2007), op. cit.
242

discrimination entre immunogène et non-immunogène repose donc sur la


discontinuité antigénique, et non entre « soi » et « non-soi ». Ensuite, la
drosophile est aussi capable d’une régulation de ses réponses immunitaires, c'est-
à-dire de déclencher des mécanismes d’inhibition immunitaire1. Une telle
inhibition permet de mettre un terme à la réponse en évitant des dommages
excessifs sur l’hôte (comme chez les vertébrés), mais elle permet également à la
drosophile de tolérer certaines bactéries commensales2. Or, il est remarquable que
le mécanisme d’inhibition appelé « PGRP-LB » est activé par défaut dans certains
endroits de l’organisme, notamment dans l’intestin. Les bactéries commensales de
l’intestin, qui sont en petites quantités et ont un taux de division faible, sont
parfaitement tolérées, selon un processus semblable à ce que nous avons décrit
sous le nom d’induction de tolérance par induction de continuité. Ce n’est que
lorsque des bactéries pénètrent en grand nombre dans l’intestin qu’elles
déclenchent une réponse immunitaire3. Il nous semble fort probable qu’une forme
de « surveillance immunitaire » existe chez la drosophile, permettant de tolérer
des entités exogènes « utiles » présentes continûment et en petite quantité, et de
répondre à tout élément anormal, qu’il soit endogène ou exogène (cellules
apototiques, pathogènes, etc.). Nous conclurons donc de ces observations, que la
théorie du soi et du non-soi ne rend pas du tout compte des données actuelles sur
l’immunité des drosophiles, et que la théorie de la continuité serait, pour sa part,
une explication possible de cette immunité.

1
Voir E. Nicolas et al., « In vivo regulation of the IB homologue cactus during the immune
response of Drosophila » (1998) ; A. Zaidman-Remy et al., « The Drosophila amidase PGRP-LB
modulates the immune response to bacterial infection » (2006) ; V. Bischoff et al.,
« Downregulation of the Drosophila immune response by peptidoglycan-recognition proteins »
(2006). Plus généralement, il est démontré depuis peu que de nombreuses formes d’auto-immunité
innée existent, et sont régulées par plusieurs mécanismes : voir R. S. Green et al., « Mammalian
N-Glycan branching protects against innate immune self-recognition and inflammation in
autoimmune disease pathogenesis » (2007).
2
A. Zaidman-Remy et al. (2006), op. cit.
3
Ibid.
243

6.2. Peut-on appliquer la théorie de la continuité aux unicellulaires ?

La question de savoir si la théorie de la continuité peut s’appliquer, au-delà des


organismes pluricellulaires, aux unicellulaires est difficile. Comme nous l’avons
montré dans le premier chapitre, les organismes unicellulaires possèdent un
système immunitaire, dont l’un des principaux mécanismes est probablement
analogue à l’interférence ARN. Peut-on expliquer le déclenchement d’une réponse
immunitaire chez les unicellulaires par la théorie de la continuité ?
La théorie de la continuité permet de bien rendre compte de l’interférence ARN,
à condition simplement de se placer au niveau génétique (et non plus au niveau de
motifs reconnus par des récepteurs situés, pour la plupart, en surface de cellules
immunitaires). Le génome de l’organisme doit faire face à la menace potentielle
d’un très grand nombre de virus. L’organisme doit identifier les séquences
génétiques virales et prévenir leur intégration dans son propre génome. Selon la
théorie de la continuité, les mécanismes de régulation du génome des cellules
interagissent continûment avec les séquences génétiques présentes et sont
capables de déclencher une réponse de type « interférence ARN » dès lors que des
séquences inhabituelles apparaissent dans le génome. Si la théorie de la continuité
est exacte, alors l’origine exogène ou endogène de ces séquences inhabituelles
n’est pas un critère décisif, et donc on devrait s’attendre dans l’avenir à découvrir
de plus en plus de mécanismes d’interférence ARN ciblant des séquences
génétiques endogènes mais anormales. C’est déjà en grande partie ce que l’on
peut observer aujourd'hui. Il existe deux formes principales d’interférence ARN
chez la plupart des organismes eucaryotes : l’une concerne les petits ARN
interférents (small interfering RNAs) et assure principalement l’élimination des
virus, l’autre concerne les micro ARN (micro RNAs) et assure principalement la
régulation de l’expression des gènes endogènes. Qu’en est-il à présent chez les
procaryotes ? L’analogue fonctionnel des petits ARN interférents serait, selon les
résultats récents analysés dans le chapitre 1, le système CRISPR1. L’analogue des

1
R. Barrangou et al., « CRISPR provides acquired resistance against viruses in prokaryotes »
(2007) et K. S. Makarova et al., « A putative RNA-interference-based immune system in
244

micro ARN est, pour sa part, clairement établi : les procaryotes disposent de
mécanismes de régulation de l’expression de leurs gènes grâce à des petits ARN
anti-sens, notamment grâce à la protéine Hfq pour la présentation des petits ARN
et une RNAse E pour la dégradation1. Ainsi, le système immunitaire des
procaryotes repose fort probablement sur un mécanisme d’interférence ARN
capable d’une activation « exogène » mais aussi d’une activation « endogène ».
Nous proposons que, même si les mécanismes moléculaires réalisant le « silence »
des gènes ne sont pas nécessairement les mêmes dans tous les détails2, le
mécanisme de reconnaissance des gènes est, lui, le même : la cible n’est pas
reconnue en tant qu’endogène ou exogène, mais en tant que constituée d’acides
nucléiques « anormaux », c'est-à-dire différents des acides nucléiques avec
lesquels les protéines effectrices qui déclenchent l’activation de la protéine Dicer3
interagissent continûment.
En conséquence, nous pensons fortement probable que la théorie de la
continuité offre une explication satisfaisante des mécanismes d’interférence ARN
en général, et de sa manifestation chez les unicellulaires en particulier.

7. Bilan sur le contenu scientifique de la théorie de la continuité

Le cœur de la théorie de la continuité est donc que ce n’est pas l’origine


exogène d’un antigène qui explique son immunogénicité, mais le fait qu’il
exprime des antigènes inhabituels dans un contexte fortement modifié.
La théorie de la continuité est une théorie scientifique, relevant de la biologie
moléculaire. Elle n’est en rien une hypothèse sur la définition de la vie en

prokaryotes : computational analysis of the predicted enzymatic machinery, functional analogies


with eukaryotic RNAi, and hypothetical mechanisms of action » (2006).
1
S. Gottesman, « The small RNA regulators of Escherichia coli : roles and mechanisms » (2004) ;
S. Gottesman, « Micros for microbes : non-coding regulatory RNAs in bacteria » (2005).
2
Bien qu’il semble que la protéine Dicer et le complexe RISC soient impliqués dans les deux
voies.
3
« Dicer » est le nom de la protéine qui se lie aux ARN double brin et les découpe en morceaux.
Elle a été découverte par Emily Bernstein en 2001 : voir E. Bernstein et al., « Role for a bidentate
ribonuclease in the initiation step of RNA interference » (2001).
245

général1. Elle contient un certain nombre de propositions hiérarchisées, qui


peuvent être soumises à l’expérience. La confrontation aux données
expérimentales pourrait à l’avenir corroborer ou au contraire invalider la théorie
de la continuité. Depuis la première formulation de la théorie de la continuité,
plusieurs expériences sont venues en renforcer le mécanisme explicatif : caractère
immunogène des mutations, progrès sur la mise en évidence de l’induction de
tolérance, mise en évidence des mécanismes de l’immunité des plantes, etc.
Néanmoins, toute théorie scientifique est nécessairement éphémère, elle n’est que
la moins insatisfaisante des interprétations dont on dispose à un moment donné.
Nous pensons avoir montré que la théorie de la continuité était meilleure que la
théorie du soi et qu’il serait souhaitable qu’elle la remplace, mais bien entendu,
même si ce changement théorique avait lieu, il resterait que notre théorie, comme
toute théorie scientifique, ne pourrait être qu’en attente de réfutation.

1
T. Pradeu et E. D. Carosella, « Tambalea el dogma Propio/No-propio de la immunologia »,
réponse à l’Editorial de la revue Medicina (Buenos Aires) sur la théorie de la continuité.
246
247

CHAPITRE 5

La théorie de la continuité face


aux autres théories
immunologiques

Dans le chapitre précédent, nous avons proposé une analyse détaillée du critère
d’immunogénicité que nous suggérons, le critère de continuité. Dans le présent
chapitre, notre objectif est de procéder à un examen épistémologique de cette
proposition en répondant à deux questions. La première, qui relève de la
philosophie générale des sciences, est celle du statut de notre proposition : s’agit-
il d’une hypothèse, d’un modèle, d’une théorie ? Nous essaierons de démontrer
qu’il s’agit bien d’une théorie. La deuxième question est du domaine de la
comparaison théorique : elle consiste à confronter les différentes propositions
théoriques disponibles de nos jours en immunologie. Nous verrons en effet que,
en plus de la théorie du soi et du non-soi, ont été avancés au cours des trente
dernières années des « théories du réseau (ou système) immunitaire » (amorcées
par Niels Jerne), ainsi qu’un « modèle du danger », proposé par l’immunologiste
américaine Polly Matzinger au début des années 1990, et qui a fait beaucoup
parler de lui. Nous nous demanderons si, dans toutes ces propositions, les
différents termes de « modèle », « hypothèse » et « théorie » se justifient, et
surtout quels sont les points communs et les différences entre elles. Nous
essaierons enfin d’établir des convergences entre notre théorie de la continuité et
les propositions que nous aurons analysées.
248

1. Statut épistémologique de notre proposition sur la continuité

Nous avons proposé, dans le chapitre précédent, une explication du


déclenchement d’une réponse immunitaire. Bien que cela ne soit pas aisé, il
importe de déterminer le statut scientifique de notre proposition : s’agit-il d’une
théorie, d’un modèle, d’une hypothèse ? La littérature sur ces questions en
philosophie des sciences est immense, et nous ne prétendons aucunement en
rendre compte ici ni, encore moins, la renouveler d’une quelconque façon. Les
conceptions des philosophes des sciences sur ce que sont les théories, modèles et
hypothèses ont été en grande partie forgées en relation avec la physique du début
du XXe siècle1, et nombreux sont les philosophes des sciences contemporains qui
ont remarqué que ces conceptions s’appliquaient parfois difficilement à la
biologie2. Soulignons également un point important : il est possible de pratiquer la
philosophie de la biologie sans jamais se poser la question de ce que sont une
théorie, un modèle, une hypothèse, et plus globalement sans jamais se rattacher à
la philosophie générale des sciences, comme le fait l’un des manuels les plus
utilisés (sinon le plus utilisé) du domaine, Sex and Death de Kim Sterelny et Paul
Griffiths3. Nous pensons, pourtant, que la philosophie de la biologie doit
s’efforcer de penser ses liens avec la philosophie générale des sciences, y compris
d’ailleurs pour éventuellement modifier les problématiques de cette dernière à
l’aide de ses propres questionnements et résultats. L’une des manières de penser
ce lien est de se demander s’il y a des théories, modèles et hypothèses en biologie.
Après avoir défini de la façon la plus concise possible les termes d’hypothèse,
modèle et théorie, nous soutiendrons ici quatre thèses structurées par une relation

1
À titre d’exemple particulièrement significatif, notons que, dans le long chapitre que Carl
Hempel consacre aux « Théories et explications théoriques » dans son livre Philosophy of Natural
Science (1966, trad. fr. Eléments d’épistémologie, 1972), il ne parle pas une seule fois de la
biologie, à l’exception d’une mention à « la conception néo-vitaliste des phénomènes
biologiques » dont il montre, précisément, que ce n’est pas une théorie. (Il convient, néanmoins, de
remarquer que Hempel parle de la biologie à propos d’autres questions, notamment celles de la
confirmation et de l’explication).
2
Voir par exemple P. Godfrey-Smith, Theory and Reality (2003) ; F. Duchesneau, Philosophie de
la biologie (1997), Chapitre 4 « La structure des théories biologiques » ; J. Gayon, « La
philosophie et la biologie » (1998a).
3
K. Sterelny and P. Griffiths, Sex and Death (1999). Ce manuel pourtant unanimement reconnu ne
contient strictement aucune discussion classique de philosophie générale des sciences.
249

d’inclusion, autrement dit en « poupée russe » : i) il y a des théories en biologie ;


ii) il y a des théories en biologie moléculaire ; iii) il y a des théories en
immunologie ; iv) notre proposition sur la continuité en immunologie est une
théorie.

1.1. La question de l’existence de théories en biologie

Il est très difficile de déterminer avec précision s’il y a des théories en biologie,
et quel est alors le sens du terme « théorie ». La vision traditionnelle, issue de
l’empirisme logique, est que la biologie n’offre pas de lois1, étant donné qu’elle
ne décrit que les êtres vivants terrestres (et non le vivant en général), donc elle
serait une science « historique » et non « nomologique » car elle ne proposerait
que des généralisations descriptives2. Une version extrême de cette vision
traditionnelle conduit à affirmer que la biologie n’offrirait pas non plus de théories
parce que, selon le même argument que précédemment, une description générale
ne pourrait pas fonder une théorie. Notons tout même que, chez les représentants
et les héritiers du Cercle de Vienne, la thèse prévalait que la biologie était bien
une science expérimentale (comme la physique) et que, même si elle reposait
effectivement sur des descriptions, cela ne l’empêchait pas de formuler de
véritables hypothèses scientifiques (comme en physique)3. Il est vrai néanmoins
que la conception des théories qui se développe avec l’empirisme logique laisse
peu d’espoir de trouver des théories en biologie. Selon cette conception des
théories scientifiques, dite parfois « conception reçue », une théorie est un
système hypothético-déductif4. À partir d’un petit nombre d’axiomes, on doit
pouvoir déduire un grand nombre de propositions. On parle à ce propos de

1
J. J. C. Smart, Philosophy and Scientific Realism (1963).
2
Thèse examinée par David Hull dans The Philosophy of Biological Science (1974, chapitre 3) ;
voir également J. Gayon, « La biologie entre loi et histoire » (1993) ainsi que « Qu’est-ce qu’une
théorie ? » (2002).
3
Voir Felix Mainx, « Foundations of biology » (1955) in O. Neurath, R. Carnap and C. Morris
(eds.) Foundations of the Unity of Science. Mainx écrit à propos des descriptions (telles qu’on les
trouve, notamment, en biologie) qu’elles « présentent le caractère complet d’une hypothèse
appartenant aux sciences empiriques ».
4
C. G. Hempel and P. Oppenheim, « Studies in the Logic of Explanation » (1948) ; C. G. Hempel
Aspects of Scientific Explanation and Other Essays in the Philosophy of Science (1965).
250

conception syntaxique (ou, plus rarement, de conception « langagière ») des


théories. Dans la conception syntaxique, les théories sont des systèmes
axiomatisés. Cette conception est héritée des sciences formelles : pour prendre un
exemple très simple, la géométrie euclidienne déduit, à partir de cinq postulats, un
grand nombre de théorèmes. La conception syntaxique, qui s’accorde très bien
avec le modèle déductif-nomologique de la science1, s’applique assez bien à la
physique, tout particulièrement lorsqu’elle se présente sous la forme de lois à
partir desquelles on peut déduire l’explication de nombreux phénomènes, comme
c’est le cas par exemple de la physique newtonienne. Néanmoins, comme l’ont
montré plusieurs philosophes de la biologie, la conception syntaxique des théories
ne s’applique pas bien à la biologie, même dans le cas de la théorie de l’évolution
par sélection naturelle2. Il y a eu des tentatives pour axiomatiser la théorie de
l’évolution par sélection naturelle, en particulier par Mary B. Williams3, mais
elles n’ont été que partielles4. Richard Lewontin, quant à lui, a proposé d’exposer
le « noyau » structurel de la théorie de l’évolution par sélection naturelle, dans un
des articles les plus cités de la biologie et de la philosophie de la biologie5.
Cependant, l’objectif d’une telle réflexion est de mettre en évidence la structure
de la théorie de l’évolution par sélection naturelle6, et non de poser des axiomes à

1
C. G. Hempel (1965), op. cit.
2
E. Lloyd, The structure and confirmation of evolutionary theory (1988). Voir en particulier le
Chapitre 2 : « The Semantic Approach and Evolutionary Theory ».
3
« Deducing the consequences of evolution: A mathematical model » (1970) ; « The logical status
of the theory of natural selection and other evolutionary controversies » (1973). François
Duchesneau examine en détail la modélisation de la théorie de l’évolution proposée par Michael
Ruse (The Philosophy of Biology, 1973), puis celle de Mary B. Williams, reprise par Alexander
Rosenberg (The Structure of Biological Science, 1985). S’appuyant sur plusieurs arguments de
John Beatty (en particulier son article « What’s wrong with the received view of evolutionary
theory ? », 1981), notamment sur la difficulté qu’il y a à considérer le terme de fitness comme
primitif, François Duchesneau met en évidence les obstacles presque insurmontables pour une
conception syntaxique de la théorie de l’évolution. Voir F. Duchesneau, Philosophie de la biologie
(1997), op. cit., Chapitre 4 « La structure des théories biologiques », en particulier pp. 267-272.
4
M. B. Williams, « Similarities and differences between evolutionary theory and the theories of
physics » (1981).
5
R. Lewontin, « The Units of selection » (1970).
6
En soulignant plusieurs caractéristiques comme l’absence d’un mécanisme d’hérédité
particulier, l’applicabilité à plusieurs échelles du vivant, ainsi que l’applicabilité à de nombreux
objets, y compris éventuellement à des artefacts.
251

partir desquels des lois pourraient être déduites. La conception syntaxique des
théories comme telle s’applique donc mal au travail des biologistes.
Il existe cependant une deuxième conception des théories, dite « conception
sémantique »1, défendue en particulier, mais pas exclusivement, par van
Fraassen2. Selon cette deuxième conception, une théorie est une collection de
modèles : « la fonction principale d’une théorie scientifique est de nous fournir
une famille de modèles, qui doit servir à la représentation de phénomènes
empiriques »3. Qu’entendre alors par « modèle » ? Un modèle est un exemple ou
plutôt une réalisation de la théorie. Pour prendre, là encore, un exemple très
simple, si l’on considère la théorie T suivante :
1. Pour deux droites quelconques, au plus un point appartient aux deux
droites
2. Pour deux points quelconques, exactement une seule droite passe par
ces deux points
3. Toute droite passe par au moins deux points,
alors un modèle de la théorie T est l’espace à sept points4, qui apparaît dans la
Figure 1 ci-dessous :

1
Je remercie Alexandre Guay pour les longs échanges que nous avons eus sur la définition des
théories et des modèles en philosophie des sciences. Si les lignes qui suivent ont quelque chose de
pertinent, elles le lui doivent.
2
B. C. van Fraassen, « A formal approach to the philosophy of science » (1972).
3
B. C. van Fraassen (1972), Op. cit. Voir également P. Suppes, « A comparison of the meaning
and uses of models in mathematics and the empirical sciences » (1960) et F. Suppe (ed.) The
Structure of Scientific Theories (1977 [1974]).
4
B. C. van Fraassen, Laws and Symmetry (1989). Là encore, je dois à Alexandre Guay de m’avoir
signalé cet exemple.
252

Le modèle est donc une « instance », une réalisation de la théorie. Décrire une
théorie consiste à présenter une classe de modèles et à spécifier la manière dont
ces modèles reflètent la réalité.
La conception sémantique se veut beaucoup plus proche de la pratique
scientifique, en particulier en science expérimentale. En outre, elle résout
certaines difficultés inhérentes à la conception syntaxique1. La conception
sémantique, plus libérale, permet de parler de théories dans la plupart des
sciences, y compris biologiques, économiques et sociales, etc.2
Dès lors que l’on adopte une conception sémantique des théories scientifiques, il
n’y a guère de doute que la théorie de l’évolution par sélection naturelle est bel et

1
F. Suppe (1977), op. cit.
2
François Duchesneau (Philosophie de la biologie, 1997, op. cit., pp. 272-300) montre en détail,
en s’appuyant principalement sur les travaux de Paul Thompson, d’Elizabeth Lloyd et de Richard
Lewontin, en quoi la conception sémantique des théories s’applique particulièrement bien à la
théorie de l’évolution, qui est plus un ensemble de théories articulées qu’une théorie clairement
unifiée sur la base d’un nombre déterminé d’axiomes et de lois (voir en particulier p. 278).
253

bien une « théorie »1. En conséquence, une vision assez répandue aujourd’hui en
biologie et en philosophie des sciences est de considérer que la théorie de
l’évolution par sélection naturelle est soit la seule théorie en biologie, soit la plus
puissante des théories biologiques, en vertu de son extension très grande (tout le
vivant), de son pouvoir explicatif et des nombreuses confirmations expérimentales
qu’elle a reçues. Nous sommes d’accord sur le deuxième point, mais pas sur le
premier. La théorie de l’évolution par sélection naturelle est en effet la théorie la
plus puissante dont nous disposions en biologie, mais nous soutenons plus loin
qu’il existe également des théories en biologie moléculaire, et notamment en
immunologie.
Définissons à présent de la manière la plus simple possible les termes
d’hypothèse, de théorie et de modèle.

1.2. Hypothèse, théorie, modèle

1.2.1. Hypothèse

Nous appellerons « hypothèse » une proposition plausible sur la manière dont se


déroule un phénomène2. Une hypothèse peut être fortement spéculative et peut
n’avoir que peu de fondements expérimentaux au moment de sa formulation.
Personne ne conteste qu’il y ait des hypothèses en biologie au sens que nous
avons défini. L’hypothèse biologique la plus célèbre est évidemment l’hypothèse
de la sélection naturelle de Darwin3.

1
Voir E. Lloyd (1988), op. cit. Lloyd cite Beckner : « Selection theory is a family of related
models that explain or quasi-explain empirical generalizations and particular facts of evotution. »
(Morton Beckner, The Biological Way of Thought, 1959, p. 161, cité par E. Lloyd 1988, op. cit., p.
21). Lloyd s’appuie également sur la conception des modèles et théories proposées en 1963 par
Richard Lewontin, conception très proche de la conception sémantique : R. Lewontin, « Models,
mathematics, and metaphors » (1963).
2
Cette définition ne s’applique pas, bien entendu, aux sciences mathématiques dont le terme
d’hypothèse est pourtant issu. Nous proposons simplement ici une définition du terme qui peut
recouvre ce que l’on appelle « hypothèse » en sciences biologiques.
3
Voir J. Gayon, Darwin et l’après-Darwin. Une histoire de l’hypothèse de sélection naturelle
(1992).
254

1.2.2. Théorie

Nous appellerons « théorie » une explication portant sur un ensemble de


phénomènes naturels en interaction qui à la fois est fondée sur des données
expérimentales et formule des prédictions testables. Une théorie présente donc
plusieurs caractéristiques : i) elle possède un domaine d’extension bien défini (elle
porte sur des objets bien définis) ; ii) souvent, elle est constituée par un ensemble
structuré d’hypothèses1 ; iii) elle ne propose pas seulement une description, mais
une explication, du phénomène envisagé ; iv) elle est compatible avec les données
expérimentales disponibles ; v) elle fait des prédictions qui sont testables
empiriquement.
Une manière adéquate de concevoir les théories scientifiques est de dire qu’une
bonne théorie est une limitation sur les phénomènes qui peuvent se produire dans
le monde2. Comme le dit Karl Popper, « Toute ‘bonne’ théorie scientifique
consiste à proscrire : à interdire à certains faits de se produire. Sa valeur est
proportionnelle à l’envergure de l’interdiction »3.
La formalisation ne nous semble pas un constituant essentiel d’une théorie
scientifique. La formalisation joue un rôle majeur dans les théories en physique,
moindre en biologie. Cela n’implique pas que la biologie n’est jamais formalisée
(il existe de nombreuses formalisations en biologie, par exemple en génétique des
populations4), mais simplement que la structure de ses théories ne se présente pas
sous la forme de descriptions mathématisées (si la formalisation intervient, elle le
fait en aval).
D’autre part, l’aspect historique de l’objet de la biologie (les êtres vivants) n’est
pas un obstacle à sa scientificité, ni à la possibilité d’élaborer des théories.
Reprocher à la biologie de ne porter que sur le vivant tel qu’il se présente sur

1
Il y a donc un rapport étroit entre théorie et hypothèse : un ensemble hiérarchisé d’hypothèses
peut former une théorie. Dans la plupart des cas, une théorie porte sur plus de phénomènes qu’une
hypothèse.
2
Je remercie Anouk Barberousse d’avoir attiré mon attention sur ce point.
3
K. Popper, Conjectures et réfutations (1979 [1963]), p. 64.
4
Voir R. Lewontin, « Models, mathematics, and metaphors » (1963), op. cit., ainsi que R.
Lewontin, The genetic basis of evolutionary change (1974a).
255

Terre et s’est présenté dans l’histoire de cette planète, et non sur l’univers tout
entier, est partiellement déplacé. La biologie porte sur la totalité des phénomènes
vivants qui nous sont connus. De surcroît, si l’exobiologie (étude de la vie hors de
la planète Terre) réussit à obtenir des résultats tangibles à l’avenir1, alors
l’argument de la limitation à l’histoire terrestre sera complètement invalidé.
L’idée selon laquelle avoir un objet spatio-temporellement situé empêcherait une
science d’élaborer de véritables théories ne nous semble donc pas exacte. Après
tout, plusieurs sciences physiques sont également historiques, l’astronomie en
particulier, et cela ne les empêche pas d’élaborer des théories2.
Un dernier point que nous voudrions souligner à propos des théories
scientifiques est qu’une théorie offre une ontologie. Même indépendamment de la
question très débattue du réalisme scientifique (les théories scientifiques
décrivent-elles le monde « réel » ?3), une théorie scientifique est toujours une
représentation du monde en ce qu’elle définit un « mobilier du monde », c'est-à-
dire les objets (atomes, particules, gènes, organismes…) qui composent le monde
si l’on en croit cette théorie scientifique. En conséquence, si l’on comprend la
métaphysique comme une description générale du monde, alors les théories des
sciences expérimentales nous offrent un éclairage métaphysique important. Nous
soulignons ce point car il aura une importance cruciale dans le prochain chapitre,
où nous montrerons comment nos théories biologiques structurent la conception
que l’on peut se faire de ce qu’est un individu dans le monde du vivant.

1
Voir M. Morange, La vie expliquée ? Cinquante ans après la double hélice (2003). Michel
Morange note que le terme d’exobiologie est de plus en plus remplacé par celui d’astrobiologie.
2
Si, cependant, la question est de savoir si, à partir des théories disponibles, il est possible de faire
des inférences de portée universelle, alors la réponse est que ce n’est pas possible avec les théories
biologiques. Les propositions de la biologie (même lorsqu’elles ressemblent à des lois) sont des
descriptions généralisées, et non des énoncés dont il est impossible qu’ils ne soient pas vérifiés
(comme devraient l’être les lois idéales de la physique) : voir D. Hull, Philosophy of Biological
Science (1974), op. cit. et J. Gayon, « La biologie entre loi et histoire » (1993), op. cit. Néanmoins,
il est fort probable que l’historicité soit fondamentale aussi en physique, non seulement dans ses
branches proprement historiques (comme l’astronomie), mais même au-delà (J. Gayon, Ibid.).
3
Les références sur cette question sont innombrables, et de très importantes distinctions entre
différentes formes de réalismes ont été proposées. Parmi les textes les plus importants, on trouve :
R. Boyd, « On the Current Status of the Issue of Scientific Realism » (1983) ; I. Hacking,
« Experimentation and Scientific Realism » (1982) ; H. Putnam, Le réalisme à visage humain
(1999 [1990]) ; B. C. van Fraassen, The Scientific Image (1980).
256

1.2.3. Modèle

Le terme de « modèle » en philosophie des sciences est au moins aussi difficile


à définir que celui de « théorie ». On peut distinguer de nombreux types de
modèles, se présentant comme des objets physiques, des objets fictionnels, des
structures théoriques, des descriptions ou encore des équations1. Ici, nous ne
cherchons pas du tout à apporter une contribution à ce débat très vif et qui a déjà
suscité une littérature pléthorique2. Nous nous contentons de donner une
définition générale du terme de « modèle » et d’expliquer en quel sens il est utilisé
en biologie, puis plus précisément en immunologie.
D’une façon générale, un modèle est une structure idéalisée que nous utilisons
pour représenter le monde3. Un modèle implique une abstraction et une
idéalisation, consistant souvent à délibérément simplifier les propriétés de l’objet
à étudier, la plupart du temps en en négligeant certaines.
Existe-t-il des « modèle » en biologie ? Le terme de « modèle » y est
particulièrement polysémique. On trouve des modèles concrets comme dans
l’expression « organisme-modèle », qui désigne un organisme supposé
représentatif d’un grand nombre de cas, suggérant que l’on peut tirer des
conclusions analogues pour d’autres organismes4. On peut penser à la drosophile,
au ver C. elegans, ou encore à la souris5. On trouve également des modèles
abstraits et parfois fortement mathématisés qui sont, conformément à la
conception sémantique décrite ci-dessus, des réalisations d’une théorie : un bon
exemple sont les modèles de génétique des populations pour la théorie de

1
Voir R. Frigg and S. Hartmann, « Models in Science » (2006). Pour une autre classification, voir
M. Thomson-Jones, « Models, the semantic view, and scientific representation » (2004).
2
Parmi les textes les plus importants se trouvent : P. Suppes, « A comparison of the meaning and
uses of models in mathematics and the empirical sciences » (1960) ; R. N. Giere, Explaining
science: a cognitive approach (1988) ; R. N. Giere, « Using models to represent reality » (1999) ;
R. N. Giere, « How Models Are Used to Represent Reality » (2004).
3
R. N. Giere (1988), op. cit.
4
J. Gayon, « Les organismes modèles en biologie et en médecine » (2006a).
5
Pour un exemple récent de discussion de la souris comme organisme modèle en immunologie,
voir l’éditorial de Nature Immunology (vol. 8, July 2007, p. 657) intitulé « Making the most of
mouse models ».
257

l’évolution1. Peter Godfrey-Smith a, néanmoins, souligné que la conception


sémantique générale des modèles proposée par Giere et d’autres ne s’appliquait
pas toujours aux théories biologiques, qui ne peuvent donc pas toujours être
définies comme des collections de modèles2. On ne saurait nier que, en biologie
d’une façon générale et en biologie moléculaire en particulier, le terme de
« modèle » est utilisé d’une manière très lâche.
En immunologie, les termes de « théorie » et de « modèle » sont tous deux
utilisés. Le terme « modèle » peut être employé pour faire référence à des
organismes-modèles ou à des modèles informatiques. Mais, le plus souvent, il est
employé comme synonyme de « théorie » : ainsi, Polly Matzinger propose le
« modèle du danger »3 (analysé ci-dessous), qui a également été discuté sous le
nom de « théorie du danger »4. Pour notre part, en raison de la polysémie que nous
venons de souligner, nous préférons éviter d’utiliser le terme de « modèle » en
immunologie. Nous nous contentons de donner les raisons pour lesquelles, selon
nous, certaines propositions en immunologie peuvent être considérées comme des
théories, et d’autres non.
Une fois ces définitions posées, nous pouvons tenter de répondre à la
question de savoir quel est le statut scientifique de notre proposition sur la
continuité.

1.3. Pourquoi peut-on parler d’une théorie de la continuité ?

Nous pensons que notre proposition sur la continuité réunit tous les critères
d’une théorie tels que nous les avons définis ci-dessus :
i) Elle porte sur un domaine d’extension bien défini, et par ailleurs très
vaste, ce qui en fait une théorie d’un haut niveau de généralité : son domaine est
tous les organismes pluricellulaires, voire également les unicellulaires. Tous, en
effet, possèdent des mécanismes d’interaction spécifique avec des motifs

1
E. Lloyd (1988), op. cit., Chapitre 3 : « The Structure of Population Genetics ».
2
P. Godfrey-Smith, « The strategy of model-based science » (2006a).
3
P. Matzinger, « The Danger Model : A Renewed Sense of Self » (2002).
4
R. E. Vance, « A Copernician Revolution ? Doubts About the Danger Theory » (2000).
258

moléculaires susceptibles de conduire à la destruction de la cible ou à la


prévention de cette destruction1.
ii) Elle constitue un ensemble structuré d’hypothèses : elle propose un
principal général d’explication du déclenchement d’une réponse immunitaire
(discontinuité antigénique forte), puis précise ce principe à l’aide d’hypothèses
complémentaires quant à ce qui constitue une discontinuité pouvant être qualifiée
de « forte » : ces facteurs concernent, comme on l’a vu, les quantités d’antigène,
la rapidité de leur apparition dans l’organisme, etc. L’hypothèse d’induction de
tolérance par induction de continuité est une conséquence de la description de ces
facteurs.
iii) Elle propose une explication, et non pas une simple description des
phénomènes immunitaires. Nous l’avons vu, face à la complexité des réponses
immunitaires, plusieurs immunologistes ont proposé d’abandonner la recherche
d’un critère d’immunogénicité et de se contenter de décrire le fonctionnement du
système immunitaire2. Nous avons montré pourquoi cette conception ne nous
semblait pas tenable. La théorie de la continuité reprend l’ambition de la théorie
du soi et du non-soi de déterminer un critère d’immunogénicité, c'est-à-dire une
explication des facteurs de déclenchement d’une réponse immunitaire effectrice
par un organisme.
iv) Elle est compatible avec les données expérimentales disponibles. Si
nous ne faisons pas erreur, elle est même, de toutes les propositions actuellement
en présence en immunologie, la plus compatible avec ces données, puisque,
comme nous l’avons montré dans le chapitre précédent, elle rassemble sous une
même explication des phénomènes qui recevaient des explications distinctes dans
le cadre de la théorie du soi et du non-soi.
v) Elle propose des prédictions testables. Nous en décrivons ici certaines,
que nous considérons comme particulièrement significatives et discriminantes par
rapport aux autres théories disponibles. Le critère d’immunogénicité que la

1
Comme nous l’avons montré dans le Chapitre 1.
2
C’est le cas, par exemple, de R. E. Vance, « A Copernician Revolution ? Doubts About the
Danger Theory » (2000), dont nous avons parlé.
259

théorie de la continuité propose est celui de la discontinuité antigénique forte. Si


cette théorie est exacte, alors aucune réponse immunitaire ne peut se faire sans
l’apparition dans l’organisme de motifs moléculaires inhabituels. Cette prédiction
est forte, car elle exclut ce que certains immunologistes considèrent comme des
conditions suffisantes d’immunogénicité comme par exemple l’inflammation et
les dommages causés à l’organisme1. De même, la prédiction de la théorie de la
continuité est qu’aucune tumeur ne déclenche de réponse immunitaire sans
exprimer des antigènes inhabituels. Il est même possible (bien que non certain, car
nous nous trouvons alors dans une situation de dysfonctionnement immunitaire)
que certaines maladies auto-immunes soient déclenchées par des mutations
anormales conduisant à l’expression de déterminants antigéniques anormaux. La
théorie de la continuité prédit également que des quantités très faibles d’antigène,
introduites de manière répétée dans l’organisme, induisent une tolérance, et non
une réponse immunitaire de rejet. Cette prédiction a des conséquences
thérapeutiques importantes, par exemple dans le domaine de la transplantation.
Elle conduit également à postuler que la différence entre les tumeurs qui sont
éliminées par le système immunitaire et celle qui ne le sont pas réside dans le
degré et la rapidité des modifications antigéniques (par rapport aux motifs
habituels) exprimées par ces tumeurs. Symétriquement, la théorie de la continuité
prédit que l’apparition rapide de quantités importantes d’antigènes différents de
ceux avec lesquels les récepteurs immunitaires ont interagi jusqu’ici est
immunogène. Par exemple, elle prédit que de plus en plus d’expériences mettront
en évidence que des mutations endogènes sont immunogènes, à condition qu’elles
induisent un phénotype inhabituel et partiellement stable2 ; de même, elle prédit
que de plus en plus d’expériences montreront que, à la source de réponses auto-
immunes normales, en particulier la phagocytose, on trouve des modifications
antigéniques de surface.

1
Voir la « théorie du danger » de Matzinger ci-dessous.
2
Comme nous l’avons vu, des mutations extrêmement rapides conduisant à des changements
antigéniques tout aussi rapides ne permettent pas une interaction biochimique stable avec les
récepteurs immunitaires, et peut même constituer un moyen d’échappement immunitaire.
Cependant, la théorie de la continuité prédit que dès que l’expression d’un motif antigénique
inhabituel est stable pendant quelques heures, elle induit une réponse immunitaire.
260

Une autre conception serait de dire qu’une proposition scientifique (quelle que
soit sa structure, son extension, etc.) reste une hypothèse tant qu’elle n’a pas été
testée et corroborée de multiples manières. En ce sens, notre proposition serait une
hypothèse, et non une théorie, car aucune expérience de laboratoire ne l’a
spécifiquement testée. Cependant, nous préférons adopter un raisonnement
symétrique : de toutes les propositions disponibles en immunologie, la théorie de
la continuité nous semble être la mieux à même de rendre compte de l’ensemble
des données expérimentales disponibles, elle est donc une théorie
expérimentalement fondée et en attente de réfutation ou de corroboration
expérimentales – comme toute théorie scientifique.

1.4. La possibilité de théories en biologie cellulaire et moléculaire

Plus généralement, je voudrais montrer que, avec la conception des théories


présentée ici, ce n’est pas seulement la biologie de l’évolution, mais aussi la
biologie cellulaire et moléculaire qui peuvent être dites proposer des théories.
Cette position est très rarement soutenue en philosophie générale des sciences, et
pourtant elle semble s’imposer d’elle-même dès lors que le philosophe ou
l’historien examine des domaines particuliers de la biologie cellulaire et
moléculaire. On peut en effet donner plusieurs exemples très probants de théories
dans ces domaines, qui ne sont pas de simples généralisations spéculatives1. Un
premier exemple est celui de la théorie cellulaire formulée au 19e siècle2. Cette

1
J. Gayon, « De la biologie à la philosophie de la biologie » (à paraître) ; J. Gayon, « La
philosophie et la biologie » (1998a).
2
F. Duchesneau, Genèse de la théorie cellulaire (1987). En particulier, François Duchesneau
distingue chez Schwann une étape analytique d’une étape synthétique, dans laquelle il y a
intégration de lois empiriques, mais dans laquelle il pourrait aussi y avoir génération de prémisses
« à partir desquelles on pourrait tenter de déduire les lois empiriques formulées et formulables »
(voir p. 156, et plus généralement pp. 154-163). En fait, la théorie est plutôt présentée par
Schwann comme l’occasion de « procéder rationnellement à de nouvelles découvertes, qui
sanctionneront ou réfuteront l’explication » (cité par Duchesneau, p. 158). Plus généralement,
Duchesneau montre qu’un schématisme est au cœur de la théorie cellulaire : « Les concepts et les
lois sont au service d’un schématisme qui permette de dévoiler une configuration, voire la
configuration essentielle des unités vitales » (p. 360). Voir également G. Canguilhem, « La théorie
cellulaire » (1965 [1945]). Canguilhelm propose une généalogie de la théorie cellulaire,
« pressentie » par Buffon et « anticipée » (au sens d’une intuition scientifique forte) par Lorenz
Oken (voir en particulier p. 58).
261

théorie majeure, qui a révolutionné la biologie en contribuant grandement à la


réflexion sur l’unité du vivant1, affirme que tous les êtres vivants sont constitués
de cellules. Un deuxième exemple particulièrement important est ce que l’on peut
appeler la « théorie moléculaire du vivant »2, développée en biologie moléculaire
et biochimie3. Elle aussi contribue à la réflexion sur l’unité du vivant, en
soulignant que l’on retrouve chez tous les êtres vivants certaines macromolécules
et certains schémas métaboliques. Cette théorie a mis en évidence des mécanismes
moléculaires généraux, comme la transcription et la traduction génétiques, que
l’on retrouve partout dans le vivant, chez les virus, les bactéries, les plantes, les
animaux4.
On peut ajouter à ces deux exemples particulièrement importants celui de la
génétique, qui s’est elle-même présentée comme une théorie après la
« redécouverte » des lois de Mendel5. Enfin, afin de souligner que la formulation
de théories fait partie de l’activité normale des biologistes, soulignons que
plusieurs théories ont été proposées récemment en biologie : c’est le cas par
exemple de la théorie de l’endosymbiose de Lynn Margulis, qui affirme que les
cellules eucaryotes ont évolué à partir d’une relation symbiotique entre deux types
différents de cellules bactériennes6.

1
A. Fagot-Largeault, « Le vivant » (1995).
2
Ce que Jean Gayon appelle « la théorie matérielle de la vie » (J. Gayon, « De la biologie à la
philosophie de la biologie », op. cit.).
3
M. Morange, Une lecture du vivant (1986). Bien qu’il exprime quelques doutes sur le rôle que
peuvent jouer les théories en biologie, et surtout en biologie moléculaire (« on rencontre dans cette
science [la biologie moléculaire] très peu de théories et ce ne sont pas elles qui lui donnent ses
caractères et sa spécificité », p. 70), Michel Morange montre qu’au cœur de la « théorie » de la
biologie moléculaire se trouve la macromolécule, unité d’explication fondamentale dans ce
domaine. Il prend ensuite quelques exemples de théories biologiques, notamment
immunologiques. Bien que je sois d’accord avec Michel Morange sur le caractère profondément
expérimental de la biologie moléculaire (op. cit., p. 119), je ne pense pas qu’il ait des réticences à
affirmer l’existence de théories en biologie moléculaire étant donné le sens que nous avons donné
ci-dessus au terme « théorie ».
4
Avec, bien entendu, des variantes et même des révisions de dogme. Par exemple, avec la
découverte des rétrovirus, les biologistes se sont rendu compte que l’idée selon laquelle l’ADN
donne naissance à un ARN, mais que l’inverse n’est jamais vrai était inexacte. Cela, néanmoins,
ne change rien à la puissance de la théorie moléculaire du vivant.
5
Voir T. H. Morgan, The Theory of the gene (1926). Voir, tout particulièrement, le premier
chapitre, intitulé « The fundamental principles of genetics ».
6
L. Margulis, Origin of Eukaryotic Cells (1970). Cette théorie, très audacieuse lors de sa première
formulation, fait aujourd'hui consensus.
262

Tout se passe donc comme si l’affirmation régulièrement répétée, en


philosophie générale des sciences, d’une absence de théories en biologie à
l’exception de la théorie de l’évolution par sélection naturelle, n’était due qu’au
peu d’attention que les philosophes ont accordé jusqu’ici à la biologie
moléculaire1. Dès lors que l’on étudie les champs de la biologie moléculaire avec
attention, on y trouve des théories, selon la définition relativement restrictive que
nous avons proposée ci-dessus2.
Ainsi, pour prendre le cas de l’immunologie elle-même, les historiens des
sciences et philosophes des sciences qui se sont penchés sur elle l’ont tous
considérée comme un exemple paradigmatique de discipline formulant des
théories, tout particulièrement la « théorie de la sélection clonale » proposée par
Burnet3. Kenneth Schaffner a même construit ses réflexions sur les théories
biologiques et médicales en ancrant principalement ses réflexions dans
l’immunologie4. Quant à Lindley Darden, elle s’est régulièrement servie de
l’exemple de l’immunologie pour comprendre la manière dont les théories
changent5.
Notre soutenons donc qu’il existe des théories en biologie, y compris en
biologie moléculaire. En particulier, nous soutenons que notre proposition sur la
continuité peut être considérée comme une théorie. Il en va de même de la

1
Nous écrivons « jusqu’ici » car la situation semble en train de changer. Les philosophes de la
biologie sont de plus en plus nombreux à s’intéresser à la biologie moléculaire, de la génétique
moléculaire (qui était déjà le domaine qui avait reçu le plus d’attention, notamment pour la
question de la définition du gène) aux mécanismes moléculaires du développement, en passant par
la microbiologie. Voir L. Darden and J. Tabery « Molecular Biology » (2005), ainsi que S. Sarkar,
Molecular models of life : philosophical papers on molecular biology (2005). Pour des raisons
qu’il serait intéressant d’étudier en détails, et qui tiennent peut-être à l’importance de grands
biologistes moléculaires comme Jacob, Monod, et bien d’autres, la philosophie de la biologie
moléculaire paraît fortement représentée en France.
2
Voir par exemple ce que dit, dans un texte déjà ancien, Kenneth Schaffner, l’un des philosophes
des sciences qui s’est intéressé à la biologie moléculaire : il y a des théories en biologie, non
seulement dans des domaines biochimiques, mais aussi dans des domaines « non-chimiques »
comme en physiologie générale : K. F. Schaffner, « Theories and Explanations in Biology »
(1969).
3
F. M. Burnet, The Clonal Selection Theory of Acquired Immunity (1959).
4
K. F. Schaffner, Discovery and Explanation in Biology and Medicine (1993). Voir aussi « Theory
changes in immunology » (1992).
5
L. Darden, Reasoning in Biological Discoveries (2006). On notera que Michel Morange, dans
son ouvrage Une lecture du vivant (1986, op. cit., p. 75-76), prend également comme exemple de
théorie biologique la théorie sélective en immunologie (ainsi que la théorie de l’Allostérie).
263

proposition de Burnet sur le soi et le non-soi, ancrée dans ce que Burnet lui-même
a toujours appelé la « théorie de la sélection clonale », c’est pourquoi nous avons
parlé, tout au long des chapitres qui précèdent, de « théorie du soi et du non-soi ».
Nous voudrions à présent procéder à une analyse comparative des propositions
contemporaines visant à expliquer le fonctionnement du système immunitaire (soi
et non-soi ; « système » ou « réseau » ; « danger ») en posant deux questions :
d’une part, celle de savoir quel est le statut épistémologique de chacune de ces
propositions (s’agit-il de théories au sens que nous avons défini ?), et d’autre part
celle de déterminer ce que la théorie de la continuité doit aux propositions qui
l’ont précédée et en quoi elle en diffère.

2. Comparaison avec les autres théories disponibles en


immunologie

Dans cette section, nous procédons à une comparaison systématique de la


théorie de la continuité avec toutes ses concurrentes, à savoir aussi bien la théorie
du soi et du non-soi que les théories qui ont été proposées comme des critiques de
cette dernière. Notre objectif, par cette comparaison, est de mettre en évidence les
avantages de la théorie de la continuité, mais aussi ses sources, plusieurs éléments
qui ont été proposés par des théories antérieures ayant clairement inspiré notre
formulation de la théorie de la continuité.

2.1. Comparaison avec la théorie du soi et du non-soi

La justification première de la formulation de la théorie de la continuité était


l’ensemble des insuffisances que nous avions constatées dans la théorie du soi et
du non-soi. Comme nous l’avons montré, la théorie du soi ne s’est maintenue
pendant soixante ans qu’au prix de l’usage de termes flous, fortement teintés
d’anthropocentrisme, et en cela certes séduisants mais aussi et surtout
scientifiquement beaucoup trop imprécis. Pour prendre un seul exemple, lorsqu’il
fut clair que les tumeurs endogènes pouvaient déclencher des réponses
264

immunitaires, la théorie du soi et du non-soi appela « soi modifié » les motifs


exprimés par des cellules tumorales. Cependant, cette expression ne constitue en
rien un terme scientifique : elle n’est qu’une manière de dissimuler le constat qui
s’imposa alors, à savoir que le « soi » pouvait parfois être immunogène, en dehors
du cas déjà connu des maladies auto-immunes. Nous avons présenté au chapitre
précédent les données expérimentales qui démontrent la supériorité scientifique de
la théorie de la continuité sur la théorie du soi et du non-soi. Pourtant, la plasticité
conceptuelle du « soi » et du « non-soi » peut émerger ici de nouveau : ce que
nous appelons « continuité » n’est-il pas en un sens ce que le terme « soi »
s’efforce de décrire, de même que la « discontinuité » ne serait qu’une autre
manière de parler du « non-soi » ? La théorie de la continuité, autrement dit, n’est-
elle pas une simple reformulation de la théorie du soi ? Il s’agit là d’une objection
que nous avons souvent entendue depuis que nous avons formulé la théorie de la
continuité, et nous pensons crucial d’y répondre1. Nous montrons ici : i) que la
théorie de la continuité ne doit pas être considérée comme une nouvelle manière
de présenter la théorie du soi et du non-soi ; ii) que, quand bien même ce serait le
cas, il serait souhaitable d’adopter les termes de « continuité » et de
« discontinuité » plutôt que de conserver les termes imprécis de « soi » et de
« non-soi ».

2.1.1. Si le « soi » est synonyme d’ « organisme », alors la théorie du soi et


celle de la continuité ne sont-elles pas équivalentes ?

Examinons une première manière de soutenir que la théorie du soi et la théorie


de la continuité sont équivalentes. La théorie de la continuité affirme que des
entités qui, bien que d’origine extérieure à l’organisme, sont en interaction

1
Il ne s’agit certainement pas d’un argument en faveur de la théorie de la continuité, mais, comme
le remarque Susan Oyama (Ontogeny of Information, 2000 [1985]), une proposition théorique
nouvelle est souvent accueillie par deux objections coexistantes et pourtant incompatibles :
premièrement, ce que vous dites est infondé, et deuxièmement ce que vous avancez, nous le
savions déjà. Il est pour le moins paradoxal d’attaquer une théorie à la fois pour sa fausseté et pour
sa conformité avec les théories déjà en vigueur.
265

continue et de niveau moyen avec ses récepteurs immunitaires, font partie de cet
organisme. L’objection est alors la suivante : qu’est-ce qui nous empêche
d’appeler « soi » cet organisme, incluant ces entités « étrangères » qu’il tolère ?
Par exemple, pourquoi ne dirait-on pas que les bactéries commensales font partie
du « soi » de l’organisme, de même que les tissus implantés tôt chez le nouveau-
né de la souris et tolérés pendant toute la vie de l’organisme (expérience de
Medawar) ? Cela nous permettrait de rendre compte du caractère non-
immunogène de ces bactéries, tout en conservant la théorie du soi et du non-soi.
On pourrait appeler « étrangère » toute entité qui, précisément, viendrait rompre la
continuité des ligands avec lesquels les récepteurs immunitaires interagissent.
Cela reviendrait effectivement à dire que le « soi » d’un organisme comprend
l’ensemble des entités étrangères qu’il ne rejette pas immunitairement.
En un sens, il s’agit de la thèse que nous défendons, comme le prochain chapitre
le montrera en détail : l’organisme doit être défini à partir de ses interactions
immunitaires continues et de niveau moyen. Cependant, ce premier argument pour
affirmer que la théorie de la continuité et la théorie du soi sont équivalentes est
très faible, pour une raison que nous avons déjà signalée. Le « soi » ainsi défini
n’est synonyme d’ « organisme » que parce qu’il désigne en réalité le « non-
immunogène ». Ce raisonnement présuppose ce qui est en question. Les termes de
« soi » et de « non-soi », en effet, deviennent uniquement descriptifs, ils ne sont
en rien des termes scientifiques, qui pourraient être au fondement d’une
explication scientifique. On appellera « non-soi » tout ce qui déclenche une
réponse immunitaire de rejet, tout en affirmant que toute réponse immunitaire de
rejet s’explique par la pénétration de « non-soi » dans l’organisme. Autrement dit,
nous retrouvons là le cercle que nous avons déjà rencontré, et dont nous avons
montré qu’il faisait sortir le « soi » et le « non-soi » du domaine de l’explication
scientifique. Ainsi, affirmer que le « soi » et l’organisme désignent une même
réalité est acceptable, mais cette affirmation ne nous donne en rien un critère
d’immunogénicité, c'est-à-dire une explication du déclenchement d’une réponse
immunitaire – ce qui est, à l’opposé, l’objet même de la théorie de la continuité.
266

2.1.2. La théorie du soi ne comprend-elle pas déjà le « non-soi » comme une


discontinuité antigénique ?

Il existe une deuxième manière de soutenir l’équivalence de la théorie du soi et


de la théorie de la continuité, qui est beaucoup plus solide que la première. Elle
consiste à affirmer que par « non-soi » les théoriciens du soi et du non-soi
voulaient très exactement désigner une discontinuité moléculaire au niveau des
ligands avec lesquels les récepteurs immunitaires interagissent. En d’autres
termes, nous n’aurions fait que substituer un terme (« discontinuité antigénique »)
à un autre (« non-soi »). Il n’est pas facile d’évaluer la pertinence de cette
objection, car on ne peut pas étudier toutes les occurrences du terme « non-soi »
dans la littérature immunologique pour déterminer si, à chaque fois, il est possible
qu’il signifie « discontinuité antigénique ». Cependant, au moins deux textes
portant sur le soi immunologique semblent permettre de soutenir cette thèse selon
laquelle, dans la théorie du soi et du non-soi, le terme « non-soi » ne veut rien dire
d’autre que « discontinuité antigénique ». Le premier est la formulation du
« modèle du soi peptidique » par Phillipe Kourilsky et Jean-Michel Claverie.
Dans le résumé qu’en fait ce dernier en 1990, il écrit :
Par simple opposition au soi, le seul dénominateur commun au non-soi c’est son caractère
transitoire, épisodique, sa confrontation soudaine à un système immunitaire mature1.
Le deuxième texte est de Burnet lui-même, ce qui semble menacer plus encore
la distinction stricte que nous avons établie entre notre théorie de la continuité et
la théorie du soi. À plusieurs reprises vers la fin de sa vie scientifique, et en
particulier dans Self and Not-Self paru en 1969, Burnet semble concevoir le « non-
soi » comme une discontinuité moléculaire. Il affirme qu’un déterminant
antigénique est en fait « étranger » quand il est absent, et il relève du « soi »
quand il est présent dès le stade embryonnaire et persiste dans l’organisme :
La reconnaissance d’un déterminant antigénique comme étranger requiert qu’il n’ait pas
été présent dans le corps pendant la vie embryonnaire. Réciproquement, toutes les cellules

1
J-M. Claverie, « Soi et non-soi : un point de vue immunologique » (1990). Souligné dans
l’original.
267

étrangères introduites suffisamment tôt dans la vie seront acceptées comme si elles étaient
les propres cellules du corps, aussi longtemps qu’elles persistent.1
Cela est en conformité avec son hypothèse de la « surveillance immunitaire »,
qu’il développe à ce moment là. Il écrit en particulier :
Discuter du mécanisme immunitaire des vertébrés, et spécifiquement des mammifères,
conduit presque inévitablement à la conclusion que ce mécanisme renvoie plus
fondamentalement au contrôle de l’intégrité des tissus et à la réaction contre une anomalie
reconnue dans les tissus qu’à la défense contre les micro-organismes et la production des
anticorps. (Self and Not-Self, p. 22-23).
Bien entendu, nous pourrions faire la remarque que Burnet est loin d’avoir
toujours tenu de tels propos. Cependant, l’objection est tout à fait fondée, dès lors
qu’on la formule ainsi : la théorie de la continuité n’est-elle pas une simple
reformulation de la théorie du soi telle que Burnet la concevait à la fin de sa vie
scientifique, et telle que la concevaient plusieurs immunologistes théoriciens,
comme Claverie et Kourilsky, dans les années 1980 ?
Pour répondre à cette objection, revenons au cœur de la modification proposée
par la théorie de la continuité. Cette dernière affirme que la raison de
l’immunogénicité réside dans une différence moléculaire dans les cibles des
récepteurs immunitaires, et non pas dans le caractère exogène (« étranger ») de
cette différence. Cette différence doit être comprise dans la construction de
l’organisme tout au long de sa vie, par opposition à ce que dit la théorie du soi,
qui est que le « soi » est éventuellement modifiable, mais seulement durant la
période d’immaturité immunitaire. Par exemple, dans l’expérience de Medawar,
on appellera « étranger » tout ce qui diffère des propres tissus de la souris et des
tissus (exogènes) qui ont été implantés tôt chez elle. L’« étranger » est donc bien,
en partie, un terme (mal choisi) servant à désigner ce qui diffère d’une identité
moléculaire susceptible d’avoir accueilli des éléments exogènes, mais cette
identité de référence est définie une fois pour toutes à la naissance ou peu après la
naissance. Pour anticiper légèrement sur le prochain chapitre, il en va tout

1
« Recognition that an antigenic determinant is foreign requires that it shall not have been present
in the body during embryonic life. Conversely, any foreign cells introduced early enough in life
will be accepted as if they were the body’s own cells for as long as they persist. » (F. M. Burnet,
Self and Not-Self, p. 25).
268

autrement de l’identité de l’organisme telle qu’elle est conçue par la théorie de la


continuité : comme nous l’avons montré à l’aide de la notion d’induction de
tolérance par induction de continuité, l’identité de référence par rapport à laquelle
il peut y avoir discontinuité antigénique se construit, et donc peut varier, tout au
long de la vie de l’organisme. Cela, bien entendu, n’est qu’une autre manière de
dire ce que nous avons déjà dit : alors que la tolérance immunitaire se limite à
l’immaturité de l’organisme dans la théorie du soi, elle peut être induite tout au
long de la vie dans la théorie de la continuité.
C’est le cas clairement dans le modèle du soi peptidique1. C’est le cas
également, nous l’avons vu, chez Burnet, comme le prouvent d’autres citations
issues du même ouvrage de 19692.
Notre conclusion est donc la suivante :
i) le terme immunologique de « non-soi » est, comme celui de « soi », très
mal défini
ii) dans certaines de ses occurrences, mais certainement pas dans toutes, il
pourrait apparaître comme un synonyme du terme de « discontinuité
antigénique », ce qui semble suggérer que la théorie du soi et la théorie de la
continuité proposent une même explication de l’immunogénicité
iii) cependant, même dans ces cas, la différence à laquelle réfère le terme
« non-soi » est une différence par rapport à une identité initiale qui est ensuite
fixée pour toute la vie, ce qui n’est pas le cas dans la théorie de la continuité.
Nous en déduisons que la théorie de la continuité n’est pas une simple
reformulation de la théorie du soi.

1
Dans le même texte de 1990, J-M. Claverie écrit : « la connaissance de soi est acquise au cours
du développement de l’individu et de son système immunitaire » (op. cit., p. 36).
2
« Le mélange du sang placentaire de deux jumeaux non identiques est une expérience naturelle
qui montre que la tolérance des tissus d’un autre individu est possible si le corps a fait l’expérience
de la présence de cellules étrangères à partir d’une période précoce de la vie embryonnaire »
(« The intermingling of placental blood of two dissimilar twins is a natural experiment which
shows that tolerance of another individual’s tissues is possible if the body has experienced the
presence of foreign cells from a period early in embryonic life. », F. M. Burnet, Self and Not-Self,
1969, p. 24).
269

2.1.3. Les avantages d’une théorie plus économique et conceptuellement plus


précise

En dépit de la démonstration proposée au point précédent, supposons que la


théorie de la continuité ne soit qu’une autre manière de formuler le contenu de la
théorie du soi et du non-soi. Nous montrons ici que, même dans ce cas, il vaut
mieux employer le langage de la continuité et de la discontinuité, car la théorie de
la continuité est plus économique que la théorie du soi. Il s’agit d’une stricte
application du rasoir d’Occam. En réalité, nous pouvons distinguer deux
applications différentes du rasoir d’Occam, toutes deux réalisées par la théorie de
la continuité.
1) Une application strictement épistémologique : il s’agit alors d’éliminer
les hypothèses inutiles. C’est ce que nous pensons avoir fait au chapitre précédent,
lorsque nous avons démontré que la théorie du soi et du non-soi était contrainte
d’adopter toute une série d’hypothèses ad hoc souvent contradictoires avec son
noyau théorique. Nous pouvons penser, par exemple, au « soi modifié » (dont
nous avons parlé ci-dessus), à l’exception constituée par les cellules T régulatrices
(qui répondent au « soi » pour mieux le défendre), etc. La théorie de la continuité
est donc une application du rasoir d’Occam dans ce sens : elle remplace une
longue série d’hypothèses hétérogènes et parfois même en tension par une
explication unique, celle du caractère immunogène de toute discontinuité
antigénique forte. Comme l’ont montré de nombreux philosophes des sciences, ce
type de généralité et de simplicité sont des signes clairs de la supériorité d’une
théorie1.
2) Une application métaphysique. L’idée est alors qu’une hypothèse plus
économique sur le plan ontologique doit toujours être préférée. Les termes
immunologiques de soi et de non-soi sont très chargés métaphysiquement2 : ils
impliquent une dimension réflexive, cognitive, l’idée d’une clôture et d’un
maintien d’un noyau d’identité à travers le temps – autant d’aspects dont les

1
Voir par exemple C. Hempel, Eléments d’épistémologie, op. cit., p. 147.
2
T. Pradeu et E. D. Carosella, « L’identité immunologique : soi ou continuité ? » (2006c).
270

immunologistes n’ont eu de cesse de chercher des équivalents dans le système


immunitaire1. Cela a incontestablement contribué à la popularité de la théorie du
soi et du non-soi2, mais, dès lors qu’on met en évidence l’inadéquation de ces
termes avec de nombreuses données expérimentales, cela peut justifier que l’on
propose une déflation métaphysique, par laquelle on s’efforcerait de remplacer le
« soi » et le « non-soi » par des termes plus précis et plus conformes à
l’expérience3.
Nous pouvons donc conclure de nos analyses que la comparaison entre la
théorie de la continuité et celle du soi montre : i) que la première est
expérimentalement plus satisfaisante que la deuxième ; ii) que la première utilise
un langage scientifiquement plus précis, donc préférable ; iii) que la traduction de
la première dans la deuxième ne pourrait se faire qu’au prix d’un retour à des
termes approximatifs, et donc qu’elle n’est pas souhaitable.
Nous ne pouvons pas, cependant, nous contenter de montrer la supériorité de la
théorie de la continuité sur celle du soi, tout simplement parce que, comme nous
l’avons déjà souligné, nous ne sommes certainement pas les premiers à considérer
que la théorie du soi est insatisfaisante, et donc doit être soit amendée, soit
remplacée par une autre. Plusieurs théories concurrentes de celle du soi existent
aujourd'hui, et il nous semble nécessaire de les analyser. En effet, d’une part nous
ne pouvons pas nous dispenser d’une comparaison entre elles et la théorie de la
continuité, et d’autre part il est indispensable d’admettre que la théorie de la
continuité prend appui sur certains des arguments avancés par ces théories.

1
Nous espérons montrer, dans ce chapitre et dans le suivant, qu’ils n’ont, dans cette recherche,
guère rencontré de succès.
2
I. Löwy, « The Immunological Construction of the Self » (1991) ; E. Crist and A. I. Tauber,
« Selfhood, Immunity, and the Biological Imagination: The Thought of Frank Macfarlane Burnet »
(1999). Ce recours aux termes de « soi » et de « non-soi » a permis de donner l’impression que
l’immunologie disait quelque chose sur notre « soi » psychologique, sur notre identité personnelle
– ce qui a en effet donné lieu à de nombreuses analogies fort spéculatives (comme nous le
signalons au prochain chapitre), mais qui n’a jamais été démontré. Alfred Tauber s’est même
efforcé d’établir, d’une façon convaincante, que l’immunologie ne nous disait strictement rien sur
notre identité personnelle d’êtres humains (A. I. Tauber, The Immune Self, 1994).
3
Voir T. Pradeu et E. D. Carosella, « Analyse critique du modèle du soi et du non-soi et de ses
fondements métaphysiques implicites » (2004).
271

2.2. Comparaison avec les théories systémiques de l’immunité

La première critique importante de la théorie du soi et du non-soi a été suggérée


dès le milieu des années 1970 par les théories immunologiques dites
« systémiques » ou théories du « réseau » immunitaire. L’article fondateur de
cette approche est celui de Niels Jerne, « Towards a Network Theory of the
Immune System », publié en 19741. L’axe principal de cet article est de définir le
système immunitaire comme auto-centré, c'est-à-dire comme fondamentalement
autoréactif, réagissant la plupart du temps au « soi », et non au « non-soi »2. La
vision systémique de Jerne est d’autant plus importante qu’elle a structuré toutes
les critiques et toutes les propositions théoriques positives avancées en
immunologie jusqu’à nos jours, tout particulièrement les thèses sur l’autopoïèse
(Humberto Maturana et Francisco Varela, mais aussi Antonio Coutinho), celles
sur l’auto-organisation (en particulier Irun Cohen et Henri Atlan), et enfin, en
partie, la théorie du danger (Polly Matzinger). L’idée générale retenue par tous les
partisans d’une vision systémique de l’immunité est que le système immunitaire
ne discrimine pas entre le soi et le non-soi car il n’a affaire qu’au « soi »3. Le
paradoxe est que cette vision systémique de Jerne, qui a constitué le fondement
argumentatif de toutes les critiques de la théorie du soi et du non-soi à partir des
années 1970, ne se présentait pas du tout elle-même comme une critique du soi et
du non-soi. Jerne ne s’est jamais pensé comme un contempteur du soi et du non-
soi. C’est ainsi par exemple qu’il écrit en 1984 : « La discrimination entre le soi et
le non-soi pourrait bien être le problème le plus important auquel doit faire face
l’évolution du système immunitaire »4 .
Nous allons analyser en détail la conception systémique, puis montrer ce que la
théorie de la continuité lui doit et en quoi elle en diffère.

1
N. K. Jerne, « Towards a Network Theory of the Immune System » (1974).
2
Voir A-M. Moulin, « The Immune System : A Key Concept for the History of Immunology »
(1989a).
3
Alfred Tauber a bien montré qu’il s’agissait là de la proposition théorique fondamentale des
théories systémiques, et a en outre analysé certaines des différences entre les divers représentants
de ce courant dans A. I. Tauber, « The elusive immune self: A case of category errors » (1999).
4
N. K. Jerne, « Idiotypic networks and other preconceived ideas », 1984, p. 17.
272

2.2.1. La définition du système immunitaire comme réseau auto-centré par


Jerne

Niels Jerne, qui a reçu le Prix Nobel en 1984 pour ses « théories concernant la
spécificité dans le développement et dans le contrôle du système immunitaire et
pour la découverte du principe de la production des anticorps monoclonaux »1, a
marqué l’immunologie principalement par son esprit très théorique, de surcroît
pénétré de philosophie2. Outre qu’il eut, nous l’avons vu, la première intuition sur
une possible explication sélectionniste de la production des anticorps3, il proposa,
dans les années 1970, une vision systémique de l’immunité, qui séduisit ses
contemporains et eut une influence considérable sur l’immunologie théorique, au
moins jusqu’au début des années 19904.
L’article de 1974 se présente comme une anticipation théorique : Jerne cherche
à prévoir quelles seront les grandes orientations de l’immunologie dans les années
1970 à 1990. Sa thèse principale est que l’immunologie va dépasser la théorie de
la sélection clonale (dont il rappelle, avec raison, qu’il en est l’un des initiateurs)
en l’intégrant dans une perspective beaucoup plus large, consistant à concevoir le
système immunitaire comme un « réseau ». Cette nouvelle manière de penser le
système immunitaire comporte deux aspects. D’une part, elle consiste à passer de
l’idée que l’immunité se joue au niveau de cellules individuelles et même
d’anticorps individuels à l’idée qu’elle se produit en fait à partir de multiples
interactions entre de très nombreuses cellules différentes (presque uniquement des
lymphocytes, cependant, dans la vision de Jerne). D’autre part, elle implique que
le système immunitaire est principalement tourné vers lui-même (vers le « soi »),
au sens où premièrement les anticorps de l’organisme sont initialement produits

1
Prix Nobel partagé avec Georges J. F. Köhler et César Milstein.
2
Notamment kierkegaardienne : voir N. K. Jerne, « The natural selection theory of antibody
formation ; ten years later » (1967). Anne-Marie Moulin a évoqué l’influence de Kierkegaard sur
Jerne dans Le dernier langage de la médecine (1991), p. 277-278.
3
N. K. Jerne, « The Natural Selection Theory of Antibody Formation » (1955).
4
L’abondance, durant cette période, dans les titres d’articles immunologiques, de termes
proprement jerniens, comme « idiotype », « anti-idiotype », etc. le montre très bien.
273

dans un contexte d’absence du « non-soi »1, et où deuxièmement les anticorps


réagissent continûment aux constituants normaux de l’organisme, mais subissent
simplement une régulation qui fait qu’ils ne provoquent pas la destruction de
l’organisme. En effet, dans son article de 1974 et dans ses publications ultérieures,
Jerne exprime trois idées principales, qui ont eu une forte influence sur
l’immunologie contemporaine, et que nous nous proposons d’analyser et de
critiquer.

a) Un apport important mais imprécis concernant l’autoréactivité immunitaire


La première et la plus fondamentale des idées proposées par Jerne est que le
système immunitaire est fondamentalement auto-centré, autrement dit qu’il n’a
affaire qu’à du « soi ». Qu’est-ce que cela signifie précisément ? Jerne le dit dès
1974 en s’appuyant sur la notion de « eigen-value » (ou « eigen-behavior »)2 alors
utilisée en informatique et en cybernétique : tout anticorps qui est susceptible de
reconnaître des antigènes est lui-même antigénique, c'est-à-dire peut susciter la
production d’anticorps spécifiques3. En d’autres termes, nous avons dans notre
organisme des anticorps qui sont reconnus par des auto-anticorps qui eux-mêmes
sont reconnus par des auto-auto-anticorps, et ainsi de suite à l’infini. Il se produit
ensuite un jeu de stimulation et d’inhibition, qui fait que le système immunitaire
réagit continûment à ses propres constituants mais sans provoquer d’auto-
destruction de l’organisme. En outre, d’un point de vue systémique, la réponse
immunitaire ne commence pas par la reconnaissance d’antigènes étrangers, mais
par la réaction d’auto-anticorps suscitée par la multiplication de leurs anticorps
spécifiques (qui conduit, comme nous l’avons dit, à une réaction en cascade). Le
système immunitaire réagit non pas à des antigènes environnementaux, mais à ce

1
C’est le cœur de la théorie de la sélection clonale : les anticorps ne sont pas produits en fonction
des antigènes rencontrés par l’organisme (thèse de type « instructiviste »), ils sont produits
massivement et au hasard avant de rencontrer leur antigène spécifique.
2
Notion utilisée par Heinz von Förster, qui a inspiré la plupart des penseurs de l’auto-organisation.
3
En réalité, Jerne lui-même utilise les termes d’épitope (pour « déterminant antigénique »), de
paratope (pour « site de liaison de l’anticorps), d’idiotype (ensemble d’épitopes exprimés par les
régions variables d’un ensemble de molécules d’anticorps) et d’idiotope (chaque épitope
idiotypique particulier), mais j’ai choisi de ne pas utiliser ces termes ici pour prévenir toute
confusion.
274

que Jerne appelle l’ « image interne » de ces antigènes, et ce d’une part parce que
les anticorps du système immunitaire expriment déjà en puissance tous les
antigènes possibles, comme un miroir de l’univers des antigènes, et parce que
d’autre part une réaction immunitaire systémique est une réaction à des anticorps
de l’organisme (et non aux antigènes eux-mêmes).
Jerne dit les choses plus radicalement encore un peu plus d’une décennie plus
tard, à l’occasion de la réception du Prix Nobel :
J’aimerais par conséquent conclure que, dans son état dynamique, notre système
immunitaire est principalement auto-centré, générant des anticorps anti-idiotypiques
contre ses propres anticorps, qui constituent l’écrasante majorité des antigènes présents
dans le corps. Le système maintient aussi en quelque sorte un équilibre précaire avec les
autres constituants normaux du soi de notre corps, tout en réagissant vigoureusement aux
invasions à l’intérieur de notre corps de particules, protéines, virus ou bactéries étrangers,
qui se trouvent perturber l’harmonie dynamique du système. 1

Ces deux textes (de 1974 et de 1985) sont très utiles car à la fois ils soulignent
l’idée principale de Jerne, à savoir que le système immunitaire ne réagit jamais
qu’à ses propres perturbations, et ils montrent que Jerne n’avait pas pour intention
de nier que le caractère étranger d’un antigène fût le facteur décisif pour
comprendre son immunogénicité. En d’autres termes, Jerne veut davantage
montrer que toute réponse immunitaire présuppose une autoréactivité qu’affirmer
que la discrimination entre le « soi » et « l’étranger » n’est pas le bon critère
d’immunogénicité2. C’est précisément ce que nous voudrions souligner ici : Jerne
est à l’origine d’une idée très importante pour la critique de la théorie du soi et du
non-soi (celle selon laquelle l’autoréactivité est normale et nécessaire dans
l’organisme), mais lui-même ne considère pas qu’il réfute la théorie du soi et du

1
« I should therefore like to conclude that, in its dynamic state, our immune system is mainly self-
centered, generating anti-idiotypic antibodies to its own antibodies, which constitute the
overwhelming majority of antigens present in the body. The system also somehow maintains a
precarious equilibrium with the other normal self-constituents of our body, while reacting
vigorously to invasions into our body of foreign particles, proteins, viruses, or bacteria, which
incidentally disturb the dynamic harmony of the system. » (N. K. Jerne, « The Generative
Grammar of the Immune System », Conférence pour la réception du Prix Nobel, 1985). (Notre
traduction).
2
N. K. Jerne (1984), op. cit.
275

non-soi, et donc il est probablement exagéré de le considérer comme le principal


critique de la théorie du soi au 20e siècle, comme le fait Alfred Tauber1.
Jerne remet bien en question une affirmation centrale de la théorie du soi et du
non-soi, mais sans critiquer le critère d’immunogénicité proposé par cette
dernière. Il refuse la proposition selon laquelle les propres constituants de
l’organisme (« soi ») ne suscitent pas de réactions immunitaires : pour lui au
contraire les auto-réactions sont fréquentes, et même sont la norme du
fonctionnement du système immunitaire. En réalité, Jerne ne nie pas du tout que
l’étranger soit immunogène, mais il affirme que l’étranger n’est immunogène
qu’en tant qu’il constitue une perturbation du système immunitaire, qui passe d’un
état auto-réactif à un autre état auto-réactif2. Ce faisant, et notamment à travers sa
notion d’ « image interne »3, Jerne ne fait que renforcer l’internalisme qui
s’exprime déjà chez Burnet. Nous avons en effet montré, au Chapitre 2, comment
Burnet était passé d’un soi ouvert à un soi fermé, ou en d’autres termes de la
conception d’un organisme comme l’unité d’une pluralité en interaction avec son
environnement et susceptible d’être influencée par lui à celle d’un organisme
comme unité homogène, issue de ses gènes et dont l’identité est définie
précocement, puis dont l’intégrité doit être défendue contre toute menace
extérieure. Or, Jerne affirme que non seulement le système immunitaire défend
l’intégrité du « soi », mais qu’il n’a en réalité jamais affaire qu’au « soi »,
puisqu’il réagit à des perturbations de l’équilibre auto-réactif.
Que penser de cette conception avancée par Jerne ? Elle a joué un rôle
fondamental dans l’immunologie des années 1970 à nos jours en ce qu’elle a
donné naissance à l’idée d’autoréactivité normale. De ce point de vue, son apport
ne saurait être sous-estimé : il est possible que sans cette prise de position de
Jerne, peu d’expérimentateurs se seraient essayé à mettre en évidence la réactivité
immunitaire normale de l’organisme à ses propres constituants. Il est clair en tout

1
A. I. Tauber, « Moving beyond the immune self ? » (2000) ; voir les critiques que Anderson et
Matzinger adressent à Tauber, « Anderson and Matzinger: round 3 » (2000c).
2
Le système passe d’un équilibre à un autre équilibre. Notons que Heinz von Förster a été
profondément influencé par la pensée de Jean Piaget, dont on observe des échos clairs chez Jerne.
3
N. K. Jerne (1974), op. cit., p. 383.
276

cas que la théorie de la continuité a hérité de Jerne le souci de rendre compte de


l’autoréactivité et de l’auto-immunité normales. Cependant, la proposition
qu’avance Jerne en 1974 souffre de son caractère excessivement vague. Jerne le
dit d’ailleurs lui-même : « La faiblesse de cette théorie du réseau naissante se situe
dans son manque de précision »1. Il considère que les efforts des immunologistes
ultérieurs devront consister à clarifier cette théorie ; néanmoins, si l’on en juge par
les héritiers directs de Jerne, dont nous analysons ci-dessous les thèses, on peut
être tenté de penser que la clarification n’a, pour le moins, pas été totale. Il
convient de surcroît de remarquer que, si l’idée générale de Jerne (celle de
l’existence d’une autoréactivité immunitaire normale) a été féconde, les
fondements expérimentaux qu’il propose (et dont on peut dire qu’ils étaient
extrêmement minces) ne sont pas du tout ceux qui ont été retenus. L’autoréactivité
qui a été mise en évidence par les immunologistes des années 1980 concernait les
lymphocytes T et non les anticorps (produits par les plasmocytes issus des
lymphocytes B), contrairement à ce que proposait Jerne.
En outre, avec Jerne se dessine une tendance de l’immunologie systémique qui
fait difficulté : Jerne est très clair sur le fait que le système immunitaire est
exclusivement, ou presque exclusivement, constitué de lymphocytes : « les
lymphocytes sont le système immunitaire, ou du moins 98% de ce dernier »2 Cette
tendance qui, là encore, ne fait que renforcer une thèse de Burnet, est très
largement démentie par l’immunologie contemporaine. Selon cette dernière,
comme nous l’avons vu, les lymphocytes sont incontestablement importants chez
les organismes vertébrés à mâchoires, mais précisément ils ne sont présents que
chez ces organismes3, et de surcroît, même chez les vertébrés à mâchoires, les
lymphocytes ne sont que l’un des acteurs de l’immunité, finalement peu souvent
mobilisé. Or, dès lors que l’on a mis en évidence que l’activation de l’immunité
adaptive est sous la dépendance de l’immunité innée, la question essentielle

1
N. K. Jerne (1974), op. cit., p. 386.
2
N. K. Jerne (1974), op. cit., p. 377. Voir également N. K. Jerne, « The Immune System : A
network of lymphocyte interactions » (1976).
3
Ce qui ne veut pas dire que certains mécanismes que l’on croyait auparavant spécifiques des
lymphocytes, comme par exemple la mémoire immunitaire, ne se retrouvent pas ailleurs que chez
les vertébrés à mâchoires.
277

devient : une autoréactivité normale chez les constituants de l’immunité innée est-
elle possible ? Cette question, à laquelle nous avons essayé de répondre dans le
chapitre précédent, n’est jamais posée par Jerne, ni par les partisans de
l’autopoïèse et de l’auto-organisation, car tous font l’erreur de penser qu’il y a une
équivalence entre système immunitaire et système lymphocytaire.

b) Un rapprochement critiquable entre système immunitaire et système nerveux


La deuxième idée principale de Jerne, exprimée elle aussi dès l’article de 19741,
est que le fonctionnement du système immunitaire est très proche de celui du
système nerveux. Les raisons de ce rapprochement sont les suivantes : les deux
systèmes sont très complexes, intégrant des millions de stimuli à chaque seconde ;
tous deux sont capables de répondre à ces stimuli par une activation ou une
inhibition ; tous deux s’étendent à tout l’organisme. Mais immédiatement Jerne
glisse vers un rapprochement entre système immunitaire et système cognitif, ce
qui n’est pas la même chose : ce rapprochement serait fondé sur le fait que les
récepteurs immunitaires sont capables de « reconnaître » des antigènes, au double
sens d’identifier ces antigènes (en discriminant entre leurs motifs propres et
d’autres motifs) et de se souvenir d’eux pour une réponse plus efficace en cas de
deuxième rencontre (mémoire immunitaire). À la suite de Jerne, de nombreux
rapprochements entre le système immunitaire et le système nerveux compris
comme système cognitif ont été proposés, tout particulièrement dans les années
1980 et 1990 : l’idée souvent affirmée était que l’immunologie allait passer d’un
paradigme « défensif » à un paradigme « cognitif »2. On retrouve ce

1
N. K. Jerne (1974), op. cit., p. 387 : cette vision du système immunitaire comme réseau
fonctionnel, écrit Jerne, « ressemble de manière frappante au système nerveux ».
2
A. I. Tauber, « Historical and philosophical perspectives on immune cognition » (1997).
278

rapprochement chez Coutinho, Maturana et Varela1, Irun Cohen2, et même chez


Anne Marie Moulin3, elle-même très influencée par Jerne.
Selon nous, ce rapprochement est à considérer avec une grande prudence. Les
interactions immunitaires sont d’ordre biochimique, et l’on peut certes, pour
simplifier, employer des termes cognitifs pour les décrire – le terme le plus
fréquemment utilisé par les immunologistes étant celui de « reconnaissance » –
mais cette facilité de langage ne doit évidemment pas nous laisser croire qu’un
quelconque acte cognitif se produit dans les réactions immunitaires. De même, il
n’existe pas de « mémoire » immunitaire au sens strict, ce terme n’est qu’un
moyen d’indiquer que certains mécanismes assurent une réponse immunitaire plus
rapide et plus efficace en cas de deuxième rencontre avec un même antigène.
L’usage de ces métaphores n’est pas en tant que tel problématique tant que l’on
peut substituer au terme métaphorique l’expression la plus précise possible
scientifiquement qui lui correspond. Néanmoins, et comme on pouvait s’y
attendre, ce rapprochement entre immunité et cognition a considérablement
favorisé l’idée très critiquable selon laquelle l’étude du système immunitaire nous
dit quelque chose sur notre identité d’êtres connaissants, et finalement sur notre
identité personnelle4. Nous critiquons cette idée, qui ne fait que renforcer les
ambiguïtés du terme « soi », dans le prochain chapitre. On soulignera ici que, pour
notre part, en présentant la théorie de la continuité dans le chapitre précédent,
nous avons essayé d’éviter le plus possible les termes de « reconnaissance »,
« apprentissage », « mémoire », etc.5

1
H. R. Maturana and F. J. Varela, Autopoiesis and Cognition – The Realization of the Living
(1980).
2
I. R. Cohen, « The cognitive principle challenges clonal selection » (1992a) ; « The cognitive
paradigm and the immunological homunculus » (1992b) ; Tending Adam's Garden – Evolving the
Cognitive Immune Self (2000a).
3
A. M. Moulin, Le dernier langage de la médecine (1991). Anne-Marie Moulin affirme encore
cette idée dans son article « Immunologie » du Dictionnaire de la pensée médicale (2004).
4
M. Howes, « Self, intentionality, and immunological explanation » (2000).
5
À l’exception de deux ou trois occurrences, destinées à clarifier le contraste entre la théorie de la
continuité et la théorie du soi, et de surcroît toujours accompagnées d’une formulation non
« épistémique » (respectivement : « interactions » au lieu de « reconnaissance », « élimination
thymique des lymphocytes fortement autoréactifs » au lieu d’ « apprentissage », « deuxième
réponse plus rapide et plus efficace en cas de deuxième rencontre avec le même antigène » au lieu
de « mémoire immunitaire », etc.).
279

c) L’idée d’un « langage » immunitaire


Corrélativement, la troisième idée de Jerne est que les interactions immunitaires
fonctionnent comme un « langage ». Chez lui, le concept d’ « information » est
central. En 1985, Jerne suggère même un rapprochement entre le fonctionnement
du système immunitaire et le concept de « grammaire générative » proposé vingt
ans auparavant par Noam Chomsky dans le strict domaine de la
psycholinguistique1. Dans les deux cas, dit Jerne, on a affaire à un système de
génération infinie, « sans limite » (open-ended)2. Là encore, tant qu’il s’agit d’une
métaphore destinée à souligner les immenses potentialités de production de
récepteurs par le système immunitaire, ce rapprochement entre immunité et
langage ne prête guère à conséquence. Quand, en revanche, il se transforme en
l’idée que l’immunité elle-même est un langage, comme c’est le cas chez Cohen
et Atlan dont nous analysons la pensée ci-dessous, alors ce rapprochement nous
semble nuisible à la clarté de la conceptualisation immunologique.
Comme nous l’avons dit, ces idées de Jerne ont eu une influence considérable
sur l’immunologie contemporaine, au moins jusqu’au début des années 1990.
L’évolution principale entre Jerne et ses successeurs immédiats3 est le passage de
l’idée que le système immunitaire répond majoritairement aux constituants du
« soi » à l’idée qu’il répond seulement au « soi », et donc que le « non-soi »
immunologique n’existe pas. Principalement deux tendances sont nées de la thèse
du réseau immunitaire de Jerne : la première, celle de l’autopoïèse, est très
fortement internaliste ; la deuxième, celle de l’auto-organisation, radicalise les
aspects cognitifs et langagiers de la pensée de Jerne. Nous allons examiner ces
deux tendances en montrant pourquoi toutes deux d’une part renforcent
l’imprécision qui se manifestait déjà chez Jerne et d’autre part ne peuvent pas être
considérées comme des théories immunologiques au sens strict.

1
N. Chomksy, Current Issues in Linguistic Theory, Mouton, The Hague (1964). Voir également
N. Chomksy, Language and Mind (1972).
2
N. Jerne, « The Generative Grammar of the Immune System » (1985), op. cit., p. 1058.
3
Bien souvent, en réalité, contemporains : Jerne meurt en 1994, et certains de ses « successeurs »
que nous évoquons, Coutinho en particulier, ont directement travaillé avec lui. Ils sont donc ses
successeurs au sens où ils développent leurs thèses à partir de la fin des années 1970, en
reconnaissant leur dette intellectuelle à l’égard de Jerne.
280

2.2.2. L’immunologie et le concept d’autopoïèse

L’un des prolongements majeurs des idées de Jerne est la thèse de l’autopoïèse
proposée principalement par Humberto Maturana et Francisco Varela. Les
partisans de l’autopoïèse se sont beaucoup servi de l’immunologie pour soutenir
leurs thèses, mais l’autopoïèse constitue une vision plus générale de toute la
biologie, rassemblant questions immunologiques, neurologiques, et autres1. Il
s’agit de l’une des plus influentes théories « systémiques » du vivant proposées
dans les années 1970 et 1980, même si, de nos jours, la thèse de l’autopoïèse est
pratiquement complètement abandonnée.
Les partisans de l’autopoïèse affirment que l’organisme est « auto-construit » et
« auto-nome », c'est-à-dire qu’il régule lui-même son activité. Les partisans de
l’autopoïèse ont radicalisé la clôture du « soi » qui apparaissait déjà chez Jerne2.
Pour Varela et ses collaborateurs, l’organisme est toujours le produit de sa propre
création, et rien ne peut l’influencer « du dehors » : l’organisme module et
interprète toute influence externe, si bien que toute interaction, y compris
immunitaire, est en fait une modification endogène. Il n’y a pas de discrimination
immunitaire entre le soi et le non-soi parce qu’il n’y a que le soi. Ce dernier peut
être perturbé, du dedans ou du dehors, peu importe, mais en tout cas rien ne peut
l’affecter sans être pris dans le réseau complexe des interactions immunitaires
endogènes qui le précèdent :
Selon le raisonnement développé dans les sections précédentes, tous les événements
immunitaires sont dirigés vers l’intérieur, et non vers l’extérieur, et l’organisme perçoit la
pénétration de substances étrangères non pas en les connaissant comme étrangères, mais
plutôt parce que les substances étrangères interfèrent avec les réactions en cours qui
existent comme des liens dans un réseau complexe d’interactions. L’organisme répond à
une « image interne » de la molécule étrangère, à sa signification traduite dans les termes
du langage utilisé auparavant par le réseau. Ainsi, d’une certaine façon, toutes les

1
H. R. Maturana and F. J. Varela, Autopoiesis and Cognition – The Realization of the Living
(1980). En réalité, c’est principalement Varela, aidé de l’immunologiste Nelson Vaz, qui a parlé
spécifiquement de l’immunologie, c’est pourquoi nous nous intéressons à ses écrits, et non à la
perspective générale sur l’autopoïèse présentée dans le livre de 1980.
2
Vaz et Varela disent leur dette à Jerne dans leur article de 1978 : N. M. Vaz and F. Varela, « Self
and non-sense : an organism-centered approach to immunology » (1978).
281

réactions immunitaires sont « auto-immunes » (dirigées vers l’intérieur) et les antigènes


exogènes sont reconnus par des « réactions croisées ».1

Clairement, on peut définir le « soi » à partir d’un fondement biochimique, génétique, ou


même d’une manière a priori. Mais de notre poste d’observation, le seul sens valide du
soi immunologique est celui défini par la dynamique du réseau lui-même. Ce qui n’entre
pas dans son domaine cognitif est ignoré (i.e., c’est du non-sens). Cela est en contraste
clair avec la notion traditionnelle selon laquelle le système immunitaire établit une
frontière entre le soi par opposition à un supposé non-soi. Dans notre perspective, il n’y a
que le soi et ses légères variations2.

Antonio Coutinho, qui se présente explicitement comme un héritier de Jerne et


que ce dernier a cité de nombreuses fois3, a prolongé les thèses de l’autopoïèse4
dans un sens plus expérimental. Il fut influent à l’Institut Pasteur à Paris dans les
années 1980, au point que l’on parle parfois d’ « Ecole de Paris » pour désigner
les partisans de l’autopoïèse en particulier en immunologie5.
Coutinho et ses collaborateurs considèrent que le système immunitaire est en
liaison avec tous les événements biochimiques de l’organisme, dont il régulerait
l’activité, et reprennent la thèse centrale de l’autopoïèse, en optant pour le terme
d’autonomie (c'est-à-dire d’auto-régulation) :

1
« According to the reasoning developed in the previous sections, all immune events are directed
inward, not outward, and the organism perceives the penetration of foreign materials not by
recognizing them as foreign, but rather because the foreign materials interfere with ongoing
reactions which exist as links in a complex network of interactions. The organism responds to an
‘internal image’ of the foreign molecule, to its meaning translated in terms of the language
previously utilized by the network. Thus, in a way, all immune reactions are ‘auto-immune’
(directed inward) and exogenous antigens are recognized by "cross-reactions. » (N. M. Vaz and F.
Varela, 1978, op. cit., p. 251-252). (Notre traduction).
2
« Clearly, one can define ‘self’ from a biochemical or genetic or even a priori basis. But from our
vantage point, the only valid sense of immunological self is the one defined by the dynamics of
network itself. What does not enter into its cognitive domain is ignored (i.e., it is non-sense). This
is in clear contrast to the traditional notion that IS [immune system] sets a boundary between self
in contradistinction to a supposed non-self. From our perspective, there is only self and its slight
variations » (F. J. Varela, A. Coutinho, B. Dupire, and N. N. Vaz, « Cognitive Networks :
Immune, neural and otherwise », In Theoretical Immunology, Part Two, edited by A.S. Perelson,
Redwood City : Addison-Wesley, 1988, p. 365). (Notre traduction).
3
Voir par exemple N. K. Jerne (1984), op. cit.
4
Il a co-écrit avec Valera comme l’indique la citation qui précède.
5
A. I. Tauber, The Immune Self (1994), op. cit. ; « Historical and philosophical perspectives on
immune cognition » (1997).
282

Nous avons précédemment proposé des arguments en faveur de la possibilité que le


système immunitaire participe à la modulation de toutes les autres interactions
moléculaires dans l’organisme (Vaz et al. 1984) et, par conséquent, nous considérons une
telle autoréactivité comme physiologique, et la pathologie auto-immune comme un
argument fort en faveur de l’idée selon laquelle le système immunitaire a, de façon
normale, affaire à d’autres organes et tissus de l’organisme. Il est manifeste qu’une telle
autoréactivité immunitaire physiologique ne conduit pas à la destruction de ses propres
cibles (soi) parce qu’elle ne représente pas des réponses immunitaires, mais la
manifestation d’équilibres atteints dans le développement ontogénétique continu d’eigen-
states dans l’activité autonome.1

La thèse de l’autopoïèse, cependant, nous semble difficilement recevable.


Premièrement, se pose la question de savoir jusqu’à quel point il faut interpréter la
thèse de l’autoréactivité comme innovante. En effet, soit les partisans de
l’autopoïèse se content de réaffirmer la thèse de Jerne, à savoir que toute auto-
immunité n’est pas délétère, ce qui est exact mais qui n’apporte rien de nouveau.
Soit ils radicalisent la thèse de Jerne en disant qu’il n’y a que de l’autoréactivité,
c'est-à-dire que les récepteurs immunitaires ne répondent qu’au soi2, ce qui, cette
fois, est une thèse originale, mais qui n’est tout simplement pas exacte. Il est, en
effet, illégitime d’affirmer que le système immunitaire ne peut jamais avoir affaire
à des antigènes exogènes : dire que le système immunitaire ne répond à ces
antigènes exogènes qu’après les avoir « traités »3 est un truisme, mais dire que le
système immunitaire ne rencontre jamais que ses propres constituants est erroné4.

1
« We have previously argued for the possibility that the immune system participates in the
modulation of all other molecular interactions in the organism (Vaz et al. 1984) and, consequently,
we consider such autoreactivity as physiological, and auto-immune pathology as a strong
argument that, normally, the immune system is involved with other organs and tissues in the
organism. It is obvious that such physiologic immune auto-reactivity does not lead to destruction
of its (self) targets because it does not represent immune responses but the manifestation of
equilibria reached in the continuous ontogenic development of eigen-states in the autonomous
activity » (A. Coutinho, L. Forni, D. Holmberg, F. Ivars and N. Vaz, « From an antigen-centered,
clonal perspective of immune responses to an organism-centered network perspective of
autonomous reactivity of self-referential immune systems », 1984, italiques dans l’original).
(Notre traduction).
2
Voir par exemple A. Coutinho et al. (1984), op. cit. : « Il est absolument indéniable qu’une
fraction considérable des anticorps naturels (tous ?) chez les individus nouveaux-nés et adultes
normaux sont des auto-anticorps » (p. 164, souligné par les auteurs).
3
Au sens du terme anglais « processed ».
4
Pensons par exemple à un récepteur Toll-like interagissant avec du lipopolysaccharide exprimé
par une bactérie.
283

La thèse de l’exclusivité de l’autoréactivité est donc fausse dès lors qu’on


l’interprète dans son sens audacieux.
Deuxièmement, les partisans de l’autopoïèse radicalisent une difficulté qui
apparaissait chez Jerne, à savoir l’attention exclusive aux lymphocytes1. De
nouveau, se pose ici la question de savoir si l’on peut appliquer la thèse de
l’autopoïèse aux constituants de l’immunité innée2.
Troisièmement, on peut dire qu’en réalité, la thèse de Maturana et Varela d’une
part, celle de Coutinho et collaborateurs d’autre part, ne constituent pas du tout
une théorie immunologique, au sens d’une proposition structurée et testable. Ils
commencent par affirmer que l’immunologie ne doit pas se préoccuper du détail
des mécanismes moléculaires et cellulaires, mais doit au contraire adopter une
perspective « holiste ». Toute la difficulté, cependant, est que ce holisme les
conduit à affirmer que les différences moléculaires des motifs exprimés par les
antigènes ne sont pas le critère adéquat pour comprendre le déclenchement d’une
réponse immunitaire. Mais précisément ils ne proposent aucun autre critère
d’immunogénicité : on ne peut pas se contenter de dire que le système
immunitaire répond à des « perturbations du système » car, comme nous l’avons
dit, une telle proposition n’est, au mieux, qu’une description d’une réponse
immunitaire effectrice, et non une tentative d’en donner une explication. Les
partisans de l’autopoïèse n’offrent pas de critère d’immunogénicité, ils ne
cherchent pas à dire quand et pourquoi une réponse immunitaire est déclenchée,
ils ne cherchent pas à proposer des expériences qui pourraient invalider ou
corroborer leurs hypothèses, et par conséquent on peut dire qu’ils ne proposent
pas une théorie de l’immunité, selon la définition que nous avons proposée ci-
dessus.

1
Voir N. M. Vaz and F. Varela (1978), op. cit., article dans lequel les expressions de « système
immunitaire » et « système lymphoïde » sont considérées comme synonymes. En outre, les auteurs
écrivent (p. 242) : « Il est évident que tous les événements immunologiques dépendent des
activités spécifiques des cellules lymphoïdes ».
2
Ce qui est fort improbable, étant donné, par exemple, ce que nous venons de dire que dire sur les
récepteurs Toll-like. Nous avons montré qu’ils étaient en partie autoréactifs, mais pas
exclusivement. C’est pour cela que nous proposons d’interpréter leur réactivité à partir de l’idée de
discontinuité antigénique, qui remplace la distinction exogène/endogène.
284

Ainsi, la thèse de l’autopoïèse d’une part emploie des termes métaphoriques et


mal définis, et d’autre part radicalise la clôture du « soi » qui apparaissait déjà
chez Jerne. Elle propose non pas une théorie immunologique testable, mais une
série de thèses souvent très peu argumentées relevant d’une métaphysique de la
vie et d’une biologie générale mêlant explication du fonctionnement de la pensée
et analyse de processus moléculaires comme les interactions entre un antigène et
un anticorps. Ces difficultés expliquent sans doute ce que nous soulignions plus
haut, à savoir que cette thèse est pratiquement complètement abandonnée de nos
jours1.

2.2.3. L’auto-immunité, l’auto-organisation et le langage du soi (Cohen,


Atlan)

Irun Cohen, immunologiste au Weizmann Institute of Science en Israël, est un


autre représentant des théories systémiques en immunologie. Dès les années 1980,
à la suite de Jerne, Cohen insiste sur l’importance de l’auto-immunité dans
l’immunité normale. Rejoint à la fin des années 1980 par Henri Atlan2, Cohen
propose d’interpréter l’immunité à l’aide du concept d’auto-organisation3. Il y a
deux manières très différentes de présenter les travaux de Cohen et Atlan. Une
première manière est de considérer qu’ils font partie des scientifiques qui, dans les
années 1980, ont attiré l’attention de la communauté des immunologistes sur
l’importance de l’autoréactivité normale. Or, de ce point de vue, leur apport est
valide, mais plutôt modeste : les concepts avaient été proposés par Jerne
longtemps avant et, bien que Cohen ait mis au point quelques expériences qui ont
contribué à la mise en évidence de ce phénomène d’autoréactivité4, les

1
Coutinho reste scientifiquement actif mais, de façon tout à fait intéressante, il se consacre
maintenant aux neurosciences.
2
H. Atlan and I. R. Cohen (eds.) Theories of Immune Networks (1989a).
3
H. Atlan and I. R. Cohen, « Immune information, self-organization and meaning » (1998).
4
R. Maron et al., « Autoantibodies to the insulin receptor in juvenile onset insulin-dependent
diabetes » (1983) ; G. Moalem, « Autoimmune T cells protect neurons from secondary
degeneration after central nervous system axotomy » (1999) ; E. Hauben et al., « Autoimmune T
cells: a potential neuroprotective therapy for spinal cord injury » (2000).
285

manipulations qui ont établi clairement cette idée ne sont pas de son fait. Selon
cette première manière de voir, donc, la perspective auto-organisationnelle de
Cohen et Atlan ne serait pas inutile, mais en même temps peu innovante. Une
deuxième manière de considérer leurs travaux, cependant, est de s’intéresser non
pas à l’idée générale (l’autoréactivité normale), mais aux thèses précises qu’ils
disent soutenir. Nous pensons que seule cette deuxième manière de procéder peut
permettre d’évaluer leur contribution à l’immunologie contemporaine. Or, de ce
point de vue, il nous semble que les propositions de Cohen et Atlan sont souvent
imprécises ou inexactes. Ensemble, en effet, Cohen et Atlan1 proposent les thèses
suivantes :
i) L’auto-immunité est normale et indispensable au fonctionnement de
l’organisme2.
ii) Le déclenchement d’une réponse immunitaire est dû à de très nombreux
facteurs, pas à un mécanisme dichotomique simple (comme le soi / non-soi)3.
iii) La fonction des cellules immunitaires n’est pas de rejeter le non-soi,
mais de maintenir le fonctionnement du corps4.
iv) Les interactions immunitaires sont de type cognitif et reposent sur la
connaissance immunitaire de soi par l’organisme, en particulier sur l’expression et
la connaissance de ce que Cohen appelle « l’homoncule » (homunculus)5, et qui
désigne en fait un ensemble limité d’antigènes dominants autoréactifs.

1
Il est clair qu’Irun Cohen a contribué beaucoup plus nettement que Henri Atlan à ces thèses qui
concernent l’immunologie (Henri Atlan n’est pas immunologiste). Cependant, Irun Cohen rend
presque toujours hommage, dans ses publications, à Henri Atlan, qui lui a suggéré d’adopter la
théorie de l’auto-organisation pour interpréter ses idées concernant l’auto-immunité normale.
2
Atlan et Cohen reconnaissent qu’ils suivent en cela Jerne : voir H. Atlan and I. R. Cohen,
« Introduction to Immune Networks » (1989b).
3
I. R. Cohen, « Discrimination and dialogue in the immune system » (2000b).
4
Ibid.
5
I. R. Cohen, « Natural Id-Anti-Id networks and the Immunological Homunculus » (1989) ; I. R.
Cohen, « The cognitive paradigm and the immunological homunculus » (1992b) ; I. R. Cohen,
Tending Adam's Garden – Evolving the Cognitive Immune Self (2000a), p. 204 sq. Le terme
« homoncule » trouve son origine dans l’alchimie. Il fut utilisé pour expliquer le développement de
l’organisme à la Renaissance (on considérait qu’un œuf fertilisé contenait déjà « en petit »
l’homme qu’il allait devenir : voir R. Lewontin, The Triple Helix, 2000). Irun Cohen précise que
ce n’est pas en ce sens qu’il utilise le terme. Il emprunte le terme à la neurologie, où il désigne la
correspondance entre zones du cerveau et parties du corps. En immunologie, le terme désigne donc
un ensemble d’antigènes du « soi » qui sont reconnus avec une haute affinité par un grand nombre
de lymphocytes B et T de l’organisme. Comme Cohen le reconnaît lui-même, l’existence de
286

v) L’immunité est un langage1.


Ces cinq thèses nous semblent critiquables. Concernant la première thèse,
Cohen et Atlan confondent auto-immunité et autoréactivité : leur suggestion est
que les lymphocytes répondent constamment au « soi » sous la forme de
véritables réponses immunitaires, mais que ces réponses sont inhibées par toute
une série de mécanismes, qui font que l’organisme ne se détruit pas lui-même. Or,
ce qu’a démontré l’immunologie des années 1990 est bien différent : elle a établi
que les lymphocytes sont autoréactifs, c'est-à-dire qu’ils sont en interactions
continues et d’un niveau faible à moyen avec les antigènes du « soi ». Autrement
dit, il y a, pour ces lymphocytes activateurs, autoréactivité mais pas auto-
immunité au sens où il y aurait déclenchement d’une réponse immunitaire
effectrice, qui serait ensuite inhibée. Donc Cohen et Atlan n’ont pas du tout été
confirmés dans leur idée d’une auto-immunité lymphocytaire normale telle qu’ils
l’entendent2.
La deuxième et la troisième thèses ne sont pas critiquables pour leur fausseté,
mais plutôt pour leur imprécision. Refuser les explications « simplistes »,
« dichotomiques » est aisé et laisse peu de place au risque d’erreur. Rien,
cependant, n’est plus éloigné d’une théorie scientifique que de telles déclarations
sur l’extrême complexité du système immunitaire. Cohen insiste en effet souvent
sur la nature multi-factorielle d’une réponse immunitaire :
Une simple discrimination entre telle entité ou telle autre entité ne suffit pas pour le
maintien quotidien ; le système immunitaire doit juger des circonstances qui entourent
les antigènes qu’il voit, pour le soi comme pour le non-soi. […] Le système immunitaire

l’homoncule n’est pas du tout prouvée, il s’agit « principalement d’une prescription pour un
programme de recherche » (I. R. Cohen, 2000a, p. 204).
1
H. Atlan and I. R. Cohen (1998), op. cit.
2
Bien sûr, nous avons pour notre part insisté (au Chapitre 3) sur l’importance de l’autoréactivité
mais également de l’auto-immunité. Cependant, l’auto-immunité dont nous avons parlé concerne
précisément le déclenchement de réponses immunitaires effectrices, par exemple la phagocytose
dans le cas de l’élimination des cellules apoptotiques ou la régulation négative de la part des
cellules T régulatrices. Ces éléments ne confirment en rien l’idée d’une auto-immunité normale
des lymphocytes B et T, telle que la proposent Cohen et Atlan.
287

est un système compliqué parce que la régulation de l’inflammation exige un jugement


1
compliqué.

Face à une telle complexité, on ne peut que conclure que le déclenchement


d’une réponse immunitaire est scientifiquement imprévisible. En d’autres termes,
Cohen et Atlan abandonnent, eux aussi, toute recherche d’un critère
d’immunogénicité. Ils ne proposent pas une théorie de l’immunité, mais une
« manière de voir »2 les phénomènes immunitaires insistant sur leur complexité,
leur réflexivité et leur auto-organisation. Comme le disent Anderson et Matzinger
dans leur évaluation critique de l’article de Cohen que nous avons cité3, « cela ne
fait pas un modèle très utile qui soit facile à tester »4. Et même : « étant donné que
Cohen ne propose aucune règle, ne fait aucune prédiction, ne suggère aucune
interaction cellulaire, et dit seulement que le système immunitaire doit d’une
certaine façon juger le contexte dans lequel il voit un antigène, nous ne pouvons
pas analyser et commenter correctement son modèle. Ce n’est pas un modèle. Ce
n’est même pas une cartographie [du système immunitaire] »5.
Concernant la quatrième et la cinquième thèses, l’utilité des métaphores de la
cognition et du langage n’apparaît jamais clairement. En quoi est-ce que ces
métaphores très fortement anthropomorphiques et téléologiques (de surcroît dans
un domaine déjà fortement marqué par l’influence des notions philosophiques et

1
« Simple discrimination between this or that entity will not suffice for day-to-day maintenance;
the immune system has to judge the circumstances surrounding the antigens it sees, the self and
the nonself equally. […] The immune system is a complicated system because the regulation of
inflammation requires complicated judgement » (I. R. Cohen, 2000b, op. cit.)
2
Dans le prologue de son ouvrage Tending Adam’s Garden (2000a), Cohen dit que l’immunologie
n’a certainement pas besoin de nouvelles données moléculaires, mais de nouvelles idées et de
nouveaux paradigmes. Lui propose une vision « synthétique » (par opposition à la vision
« analytique » qu’il attribue à l’immunologie moléculaire et en particulier à la théorie de la
sélection clonale de Burnet) qui s’appuierait sur « l’idée que le système immunitaire est un
système cognitif » (p. xvii). Son objectif est donc bien de proposer une conception de l’immunité,
et non une nouvelle théorie fondée sur l’analyse précise de nouvelles données. Pour notre part,
nous pensons que l’immunologie a certes besoin de réflexions théoriques, mais que ces dernières
doivent nécessairement être ancrées dans des données expérimentales, probablement au niveau
moléculaire. Par ailleurs, nous espérons avoir démontré au Chapitre 2 qu’il est pour le moins
étonnant d’attribuer à Burnet et à sa théorie de la sélection clonale le qualificatif d’ « analytique ».
3
I. R. Cohen (2000b), op. cit.
4
C. C. Anderson and P. Matzinger, « Anderson and Matzinger: round 2 » (2000b), p. 288.
5
Puis les auteurs concluent : « Il peut être plus confortable de s’abandonner à la complexité sans
bornes, et c’est certainement plus sûr, mais il est moins probable que cela suscite des expériences
claires » (C. C. Anderson and P. Matzinger 2000b, op. cit., p. 290).
288

psychologiques de « soi » et de « non-soi ») aident-elles à comprendre le


fonctionnement du système immunitaire ? Si elles constituent un moyen de
rappeler l’existence de l’autoréactivité1 et la « mémoire » immunitaire, alors elles
sont inutiles, ces deux phénomènes étant bien connus2. Si elles constituent les
fondements d’une vision fortement informationnelle du vivant, alors nous pensons
qu’elles doivent être rejetées, car elles conduisent à des idées erronées. Dans leur
article de 1998, Atlan et Cohen parlent ainsi à propos du système immunitaire de
« création cognitive de signification » et écrivent :
La réponse particulière que nous observons est le résultat d’un processus interne
consistant à peser et à intégrer des informations concernant l’antigène. […] Un système
immunitaire cognitif organise les informations portées par le stimulus antigénique dans un
contexte donné et crée un format approprié pour un traitement interne ; l’antigène et son
contexte sont traduits à l’intérieur dans le « langage chimique » du système immunitaire.3

Cette conception du fonctionnement de l’immunité contribue en effet à une


vision fortement informationnelle du vivant, caractéristique de la biologie
moléculaire des années 1960 et 19704, dont Henri Atlan est l’héritier bien plus que
le critique5. Cette vision repose sur une définition très imprécise de la notion
d’information6, est très fortement internaliste7, occulte les aspects structurels de la

1
Avec bien sûr la réserve émise ci-dessus sur la confusion entre autoréactivité et auto-immunité.
2
Et souvent déjà formulé, de surcroît, dans des termes métaphoriques que nous préférerions
éviter : nous l’avons vu à propos de la notion de « mémoire immunitaire », que l’on gagnerait à
systématiquement remplacer par « deuxième réponse plus rapide et plus efficace ».
3
« The particular response we observe is the outcome of an internal process of weighing and
integrating information about the antigen. . . . A cognitive immune system organizes the
information borne by the antigen stimulus within a given context and creates a format suitable for
internal processing; the antigen and its context are transcribed internally into the 'chemical
language' of the immune system » (H. Atlan and I. R. Cohen, 1998, op. cit., p. 714.)
4
Jacques Monod et surtout François Jacob comptent bien entendu parmi les plus importants et plus
influents représentants de cette vision. Voir F. Jacob, La Logique du vivant, 1970 (en particulier
l’Introduction : « Le programme ») et J. Monod, Le hasard et la nécessité, 1970.
5
M. Morange, « Henri Atlan’s early writings » (2005b).
6
Voir par exemple P. E. Griffiths and R. D. Gray, « Developmental Systems and Evolutionary
Explanation » (1994).
7
S. Oyama, The Ontogeny of Information (2000 [1985]).
289

biologie moléculaire qui sont en réalité les plus importants1 – et pour toutes ces
raisons nous considérons qu’elle est inadéquate et devrait être rejetée2.
Nous considérons donc que, si l’on prend au sérieux les thèses avancées par
Cohen et Atlan, elles offrent une vision peu précise et souvent invalide du
fonctionnement du système immunitaire.

2.2.4. Bilan : quels sont les apports majeurs de la thèse systémique et quelles
sont ses différences avec la théorie de la continuité ?

Du point de vue de la mise en évidence de l’autoréactivité, les théories


systémiques ont joué un rôle très utile, et la théorie de la continuité s’est inspirée
d’elles. La thèse générale que le système immunitaire ne fonctionne que s’il est
constamment stimulé par les constituants endogènes s’est révélée profondément
exacte. Pourtant, à propos de cette thèse, il convient de faire deux remarques. La
première est que les partisans des théories systémiques ont offert une idée plus
qu’une démonstration : ils ont suivi Jerne dans l’idée que le système immunitaire
pouvait être vu comme un réseau autoréactif, mais peu d’entre eux ont été à
l’origine des démonstrations expérimentales majeures de l’autoréactivité3.
Deuxièmement, ils ont souvent été imprécis sur les termes, en particulier sur
l’idée d’auto-immunité elle-même, qui ne fut pas distinguée de celle
d’autoréactivité.
En outre, en ne critiquant que l’une des deux affirmations centrales de la théorie
du soi (« L’organisme ne déclenche pas de réponse immunitaire contre ses propres
constituants »), les immunologistes systémiques ont renforcé la seconde
(« L’organisme déclenche une réponse immunitaire de rejet contre toute entité

1
M. Morange, « The ambiguous place of structural biology in the historiography of molecular
biology » (2005d).
2
Voir également S. Sarkar, « Biological Information: A Skeptical Look at some Central Dogmas
of Molecular Biology » (1996) et G. Boniolo, « Biology without information » (2003).
3
L’exception la plus notable est probablement Antonio Freitas qui, après avoir collaboré avec
Antonio Coutinho, a largement contribué, à l’Institut Pasteur, à la démonstration de
l’autoréactivité des lymphocytes à la périphérie : voir en particulier C. Tanchot et al.,
« Differential requirements for survival and proliferation of CD8 naive or memory T cells » (1997)
et A. A. Freitas and B. Rocha, « Peripheral T cell survival » (1999).
290

étrangère ») et ont exacerbé le privilège du « soi », comme nous l’avons montré


en soulignant la manière dont ils ont renforcé l’internalisme du soi en affirmant
qu’il n’y a que le soi. L’objectif de la théorie de la continuité par rapport à ces
visions systémiques est d’ouvrir le système immunitaire à son environnement au
lieu de le concevoir comme uniquement auto-centré. Le système immunitaire ne
saurait être clos et auto-centré précisément à cause de la mise en évidence, au
cours des années 1990, des phénomènes de tolérance sur lesquels nous nous
sommes appuyés1, mise en évidence dont nous considérons qu’elle a constitué la
révolution la plus importante de l’immunologie contemporaine, alors qu’elle n’a
aucunement suscité l’intérêt des immunologistes systémiques, en particulier ceux
appartenant au courant auto-organisationnel2.
Enfin, et plus fondamentalement encore, les conceptions systémiques ne
donnent pas de critère d’immunogénicité. Elles en restent à un niveau descriptif,
et même plutôt interprétatif, mais elles n’expliquent pas les raisons du
déclenchement d’une réponse immunitaire.
Il était indispensable pour nous de confronter la théorie de la continuité à ces
visions systémiques de l’immunité qui ont eu une influence majeure dans les
années 1970 et 1980. Cependant, nous constatons que les thèses des successeurs
de Jerne dont nous venons de parler ne sont pas au cœur d’un quelconque débat
dans l’immunologie contemporaine. C’est un fait que les thèses de Maturana et
Varela, de Coutinho, d’Atlan et de Cohen n’ont à peu près aucun écho dans
l’immunologie contemporaine. Il en va très différemment du « modèle du
danger », que nous allons examiner à présent.

1
Nous pensons, en particulier, aux travaux sur les cellules régulatrices et sur la molécule HLA-G,
ainsi que sur la mise en évidence de la tolérance comme état « par défaut » induit par les cellules
dendritiques. Pour deux exemples particulièrement significatifs que nous avons longuement
analysés dans les chapitres précédents, voir S. Sakaguchi, « Naturally arising Foxp3-expressing
CD25+CD4+ regulatory T cells in immunological tolerance to self and non-self » (2005) et E. D.
Carosella et al. « HLA-G: From biology to clinical benefits » (2007).
2
Henri Atlan, communication personnelle. On le constate en outre aisément au fait qu’il n’y a pas
un mot sur la tolérance immunitaire (à part comprise comme auto-tolérance) dans le livre Tending
Adam’s Garden d’Irun Cohen.
291

2.3. Comparaison avec le « modèle du danger »

À partir du début des années 1990, sous l’influence de son ami Ephraim Fuchs,
l’immunologiste américaine Polly Matzinger a proposé une conception de
l’immunité destinée à remplacer la théorie du soi et du non-soi et qu’elle a appelée
le « modèle du danger »1. Cette proposition a rencontré beaucoup d’écho et de
succès, donnant lieu à des publications par Matzinger et ses collaborateurs2 ainsi
qu’à des commentaires par des observateurs3, dans les revues internationales les
plus renommées. Même s’il faut bien admettre que l’enthousiasme autour des
propositions de Matzinger est fortement retombé aujourd'hui, on ne peut pas
s’abstenir de se situer par rapport à elles, car elles reposent sur des expériences et
des concepts nouveaux et constituent une tentative importante de critique du soi et
du non-soi.
Matzinger présente sa proposition comme un « modèle ». Elle entend souligner
par là qu’il ne s’agit pas d’une théorie de l’immunité, mais simplement d’une
nouvelle manière de voir les phénomènes immunitaires4. Cependant, il s’agit d’un
ensemble d’hypothèses structurées, proposant des expériences et des stratégies
thérapeutiques nouvelles, et donc, pour les raisons évoquées ci-dessus à propos de
la théorie de la continuité, nous parlerons ici de théorie du danger.
La proposition fondamentale de la théorie du danger est que toute réponse
immunitaire est due non pas à la présence de « non-soi », mais à l’émission, dans
l’organisme, de « signaux de danger ». Après avoir présenté les principes de la
proposition de Matzinger, nous montrerons qu’elle est insatisfaisante parce qu’elle
ne donne aucune définition précise de la notion de « danger » qu’elle met en
avant. La théorie du danger prétend résoudre le problème du critère

1
P. Matzinger, « Tolerance, danger, and the extended family » (1994).
2
Voir par exemple S. Gallucci, M. Lolkema, and P. Matzinger, « Natural adjuvants: Endogenous
activators of dendritic cells » (1999) et P. Matzinger, « The Danger Model : A Renewed Sense of
Self » (2002).
3
E. Pennisi, « Teetering on the brink of danger » (1996) ; M. Larkin, « Polly Matzinger :
immunology’s dangerous thinker » (1997) ; J. M. Austyn, « Death, destuction, danger and
dendritic cells » (1999).
4
P. Matzinger (1994), op. cit.
292

d’immunogénicité à l’aide d’un terme (le « danger ») qui en réalité n’explique


rien, et qui au contraire nécessiterait d’être expliqué.

2.3.1. Les principes de la théorie du danger

L’article fondateur concernant la théorie du danger est celui que Matzinger a


publié en 19941. Elle y soutient que si l’on passe d’une vision de l’immunité en
terme de discrimination entre le soi et le non-soi à l’idée que toute réponse
immunitaire est en réalité due à l’émission de signaux de danger, alors la plupart
des énigmes de l’immunologie contemporaine se résolvent. Le système
immunitaire réagirait à un ensemble de signaux de danger émis par les cellules ou
les tissus endommagés, la plupart du temps en réponse à des agents exogènes,
mais qui pourraient aussi être émis en réponse à des agents endogènes (stress
cellulaire, autogreffe, etc.). Par exemple, la tolérance foeto-maternelle
s’expliquerait par le fait que le fœtus n’est pas « dangereux » pour la mère, et il en
irait de même pour la tolérance des bactéries commensales ou symbiotiques,
l’auto-immunité normale, etc.
Il est important de souligner que le point de départ de la théorie du danger est la
question de savoir ce qui déclenche l’activation des lymphocytes B et T. Au cœur
de tous les écrits théoriques de Matzinger se trouve la question dite des « deux
signaux ». Comme nous l’avons vu, en 1970, Brescher et Cohn proposent que
deux signaux sont nécessaires pour activer un lymphocyte. En 1975, Lafferty et
Cunningham affirment la même idée, mais en précisant que le second signal vient
d’une cellule présentatrice d’antigène. Matzinger s’appuie sur cette dernière
proposition pour affirmer la thèse suivante : puisque toute réponse immunitaire
débute par l’activation d’une cellule présentatrice d’antigène, nous devons
comprendre les mécanismes de cette activation2. Selon elle, le grand nombre
d’exceptions à la règle de la discrimination entre le soi et le non-soi montre que

1
P. Matzinger (1994), op. cit.
2
Sur ce point, la théorie de la continuité est en accord (et imite) la théorie du danger.
293

les cellules présentatrices d’antigène ne reconnaissent pas le « non-soi », mais le


« danger ».
Dans un article récapitulatif de 2002 publié dans la revue Science1, Matzinger
présente de manière synthétique les apports de sa théorie. Selon elle, cette
dernière se comprend à partir d’une double opposition : à la théorie classique du
soi et du non-soi d’une part (celle de Burnet et de ses successeurs), et à la théorie
du non-soi infectieux d’autre part. Cette dernière théorie fut proposée en 1989 par
l’immunologiste Charles Janeway comme un prolongement (et non comme une
critique) de la théorie du soi et du non-soi2. Selon Janeway, les cellules
présentatrices d’antigènes (APC) ont leur propre forme de discrimination entre le
soi et le non-soi et peuvent reconnaître des pathogènes distants sur le plan de
l’évolution. Ces cellules auraient évolué pour interagir avec des motifs microbiens
présents de façon répétée dans la nature, comme par exemple le
lipopolysaccharide. Elles ne reconnaîtraient pas tout « non-soi », mais seulement
ces motifs étrangers fidèlement conservés au cours de l’évolution. Aussi Janeway
propose-t-il comme distinction pertinente en immunologie celle entre « non-soi
infectieux » et « soi non-infectieux ». La théorie de Matzinger s’appuie sur celle
de Janeway, mais s’efforce de la dépasser, en se débarrassant complètement du
vocabulaire du soi et du non-soi. En effet, les affirmations de la théorie du danger
sont les suivantes : premièrement, la distinction entre soi et non-soi n’est pas
pertinente en immunologie ; deuxièmement, à la place de cette distinction entre
soi et non-soi, il faut recourir à la distinction entre le bénin et le dangereux
(émission de signaux d’alarme ou « signaux de danger » par des cellules ou des
tissus endommagés) ; troisièmement, ces « signaux de danger » permettent
d’expliquer des phénomènes que la théorie du soi ne peut pas expliquer, comme
par exemple la tolérance au fœtus, l’auto-immunité, les différences dans
l’acceptation des greffes, etc.
Passons maintenant à l’examen critique de la théorie du danger.

1
P. Matzinger (2002), op. cit.
2
C. A. Janeway, « Approaching the Asymptote ? Evolution and Revolution in Immunology »
(1989) ; C. A. Janeway, « The immune system evolved to discriminate infectious nonself from
noninfectious self » (1992).
294

2.3.2. Les apports de la théorie du danger

La théorie du danger présente des avancées très importantes par rapport aux
théories qui l’ont précédée. Elle a proposé des arguments et des résultats
expérimentaux1 pour montrer que la distinction entre le soi et le non-soi n’était
pas le mécanisme d’activation d’une réponse immunitaire2. Prolongeant les thèses
de Janeway, elle a placé les cellules présentatrices d’antigène (APC) au centre du
déclenchement de la réponse immunitaire. Enfin et surtout, d’un point de vue
scientifique, les textes les plus aboutis de Matzinger et de ses collaborateurs
présentent les avantages considérables de rechercher un critère d’immunogénicité
(contrairement aux théories systémiques)3, et de s’efforcer de proposer des
expériences qui permettraient de trancher entre différentes théories4.

2.3.3. Une théorie très critiquable

a) L’absence de définition du « danger »


Dans sa version littérale (celle-là même qui a suscité beaucoup d’enthousiasme
mais également de critiques), la théorie du danger affirme que toute réponse
immunitaire est déclenchée par l’émission de signaux de danger par des cellules
immunitaires. Mais comment définir le « danger » ? Matzinger et ses
collaborateurs ne le disent jamais avec précision. Ils préfèrent recourir à plusieurs
termes, supposés équivalents : « danger », « dommage », « stress », « nécrose »,
« mauvaise mort cellulaire »5, etc. Cependant, ces termes ne sont pas équivalents,
car, par exemple, une cellule peut tout à fait mourir de façon nécrotique sans pour

1
P. Matzinger (1994), p. cit. ; S. Gallucci, M. Lolkema, and P. Matzinger (1999), op. cit.
2
P. Matzinger (2002), op. cit.
3
Même si nous conclurons que l’imprécision des concepts utilisés (« danger », « alarme », etc.)
fait que finalement Matzinger et ses collaborateurs n’apportent pas de réponse stricte à cette
question du critère d’immunogénicité.
4
Voir en particulier C. C. Anderson and P. Matzinger, « Anderson and Matzinger: round 2 »
(2000b) et « Anderson and Matzinger: round 3 » (2000c).
5
« To die badly » : voir P. Matzinger, « An innate sense of danger » (1998).
295

autant que des dommages soient causés aux tissus de l’organisme. En


conséquence, l’accumulation de ces termes hétérogènes apparaît comme un
moyen de toujours pouvoir rendre compte a posteriori du déclenchement d’une
réponse immunitaire. Il semblerait que Matzinger et ses collaborateurs aient voulu
proposer une idée (celle selon laquelle est immunogène tout « danger »), mais en
se réservant la possibilité de définir ce terme avec précision ultérieurement. Par
exemple, au moment où de nombreux travaux étaient effectués sur les protéines
de choc thermique (HSP pour heat-shock proteins), Matzinger a suggéré que ces
protéines pourraient bien être les « signaux de danger » qu’elle décrivait1.
Cependant, pour être réellement testables, les propositions de la théorie du danger
doivent s’appuyer sur une détermination beaucoup plus précise de ce qui compte
comme un « signal de danger ».
En plus d’être beaucoup trop vague, ce terme de « danger » est au plus haut
point anthropomorphique, ce qui ne va pas sans poser de problème pour une
théorie dont l’une des prétentions est précisément de critiquer
l’anthropomorphisme de la théorie du soi et du non-soi. On ne voit pas comment
les cellules immunitaires pourraient percevoir le « danger » comme tel2. Tout
indique que la discrimination entre le « dangereux » et le « non-dangereux » est
dans le regard du chercheur, et non pas assurée par le système immunitaire lui-
même.
Par exemple, il est aisé d’admettre qu’une bactérie ou un virus sont
« dangereux » (c’est pratiquement la définition d’un pathogène), et que des
bactéries commensales ne sont pas dangereuses (c’est ce que signifie
« commensal »), mais comment comprendre, entre autres phénomènes, les
réponses immunitaires aux greffes ? La transplantation d’un organe est utile pour
le receveur, mais Matzinger dit qu’elle est « dangereuse » parce que le geste
chirurgical provoque des dommages sur le patient. Comment en outre expliquer
avec la notion de « danger » les réponses du système immunitaire à des antigènes
pourtant inoffensifs comme des allergènes ou des antigènes issus de la nutrition ?

1
P. Matzinger (1998), op. cit.
2
A. M. Silverstein and N. R. Rose, « On the mystique of the immunological self » (1997).
296

On pourrait répondre que le système immunitaire les « voit » comme dangereux,


mais la circularité du raisonnement apparaîtrait alors manifeste.
Ainsi, toute la difficulté est que le terme de danger comme tel ne permet pas de
fonder une théorie de l’immunité car il est beaucoup trop imprécis pour offrir un
critère d’immunogénicité. Cependant, une autre conception de la théorie du
danger est possible et permet de proposer une explication beaucoup plus
pertinente du fonctionnement du système immunitaire.

b) Les dommages ne sont pas la cause de la réponse immunitaire


Bien que Polly Matzinger ait toujours tenu à la rhétorique du « danger », sa
théorie est beaucoup plus pertinente si on l’interprète de la manière suivante :
toute réponse immunitaire est due à des dommages causés aux cellules ou aux
tissus de l’organisme. C’est en réalité l’interprétation que Matzinger elle-même
propose de sa théorie lorsqu’elle en présente les détails moléculaires1. De fait, si
on la présente ainsi, la théorie de Matzinger est certes moins originale, mais elle
est beaucoup plus solide. Elle est moins originale parce qu’elle constitue en
grande partie un retour à des idées anciennes, celle de Metchnikoff2 et de Ehrlich3.
Alfred Tauber, qui est, avec son collaborateur Leon Chernyak, le principal
historien des théories immunologiques de Metchnikoff4, a écrit à plusieurs
reprises qu’il était d’accord avec la théorie du danger de Matzinger, notamment en
raison de cette convergence entre elle et Metchnikoff sur le caractère central
accordé aux dommages occasionnés aux tissus de l’organisme5. D’autre part,
Matzinger et ses collaborateurs admettent que leurs thèses constituent une manière
de « retrouver » certaines idées de Ehrlich, qui avaient été négligées parce que la

1
P. Matzinger (1994), op. cit. ; C. C. Anderson and P. Matzinger, « Danger, the view from the
bottom of the cliff » (2000) ; P. Matzinger (2002), op. cit.
2
E. Metchnikoff, Leçons sur la pathologie comparée de l’inflammation (1892).
3
P. Ehrlich, « The Assay of the Activity of Diphtheria-Curative Serum and Its Theoretical Basis »
(1897). Le lien entre la théorie du danger et la théorie d’Ehrlich sur la formation des anticorps a été
bien souligné par Arthur Silverstein : A. Silverstein « Immunological Tolerance » (1996). (Arthur
Silverstein reproche beaucoup à la « théorie du danger » de présenter avec un air de nouveauté des
idées selon lui très anciennes).
4
A. I. Tauber and L. Chernyak, Metchnikoff and the Origins of Immunology (1991).
5
Voir par exemple A. I. Tauber, « Moving beyond the immune self ? » (2000).
297

thèse de Burnet sur le soi et le non-soi était devenue dominante1. Cette moindre
originalité des propositions de Matzinger et de ses collaborateurs contraste avec
certaines de leurs proclamations sur la nécessité d’un changement radical de
paradigme, sur le modèle copernicien2, proclamations dont on est en droit de
penser qu’elles expliquent en grande partie la publication de nombreux articles
ayant critiqué, souvent d’un ton agacé, la théorie du danger3.
Cependant, la question de l’originalité du propos est de peu d’importance.
L’enjeu pour nous est d’évaluer la pertinence de la proposition « toute réponse
immunitaire est due à des dommages occasionnés sur des des tissus de
l’organisme » en tant que telle. Cette thèse est bien plus précise et bien plus
pertinente que la précédente (« toute réponse immunitaire est due à l’émission de
signaux de danger dans l’organisme »), car, comme nous l’avons montré,
l’inflammation, et plus généralement les dommages sur l’organisme,
accompagnent un grand nombre de réponses immunitaires activatrices.
Ainsi exprimée, la théorie de Matzinger nous semble claire, mais erronée, et ce
pour les raisons suivantes :
i) L’imprécision sur la définition des signaux de dommage. En dépit de la
clarté de la thèse générale, ce qui compte, d’un point de vue moléculaire, comme
un « signal de dommage » n’est pas défini de façon satisfaisante par les partisans
de la théorie du danger. Par exemple, si l’on prend le dommage comme critère
d’immunogénicité, on ne peut pas, comme le fait pourtant Matzinger, passer sans
transition à l’idée que toute mort cellulaire nécrotique est immunogène. Matzinger
ne dit jamais comment les cellules immunitaires pourraient « percevoir » les
dommages occasionnés sur les tissus de l’organisme. Nous retrouvons donc là la
question que nous avons signalée concernant les « signaux de danger » : que sont

1
E. J. Fuchs, J. P. Ridge and P. Matzinger, P., « Immunological Tolerance, Response to A. M.
Silverstein » (1996).
2
La référence à Thomas Kuhn, à son concept de « paradigme » et à sa conception du changement
scientifique (T. S. Kuhn, La structure des révolutions scientifiques, 1962) est explicite chez les
partisans du modèle du danger : E. J. Fuchs, J. P. Ridge and P. Matzinger, P. (1996), op. cit.
3
A. M. Silverstein and N. R. Rose, « On the mystique of the immunological self » (1997), op. cit. ;
C. A. Janeway et al., « Immunological tolerance: Danger – pathogen on the premises! » (1996) ; R.
E. Vance, « A Copernician Revolution ? Doubts About the Danger Theory » (2000).
298

exactement, d’un point de vue moléculaire, les « signaux de dommage » ?


Néanmoins, on peut accepter la thèse comme telle (les dommages aux tissus sont
la condition nécessaire et suffisante de toute réponse immunitaire), en attendant,
comme le font Matzinger et ses collaborateurs, une possible mise en évidence de
ces « signaux de dommage ».
ii) La possibilité de réponse immunitaire sans dommage. Certains
antigènes semblent provoquer une réponse immunitaire sans qu’il soit nécessaire
qu’un dommage ait lieu : c’est le cas par exemple de l’interaction avec les
« motifs moléculaires associés à des pathogènes » (« PAMP » pour pathogen-
associated molecular patterns »)1, qui jouent un rôle de premier plan dans
l’immunité innée (qui elle-même est centrale chez Matzinger, en tant qu’elle
déclenche la réponse adaptative2). Les dommages n’expliquent pas l’activation
des premières cellules immunitaires qui répondent aux antigènes, les macrophages
et les cellules dendritiques. Comme nous l’avons vu, et contrairement à une
affirmation centrale de Matzinger, des signaux pro-inflammatoires ne sont pas
suffisants pour activer les cellules dendritiques3, l’interaction spécifique avec un
antigène étant nécessaire. En outre, plusieurs expériences suggèrent que des
greffes effectuées sans inflammation ni dommage provoquent néanmoins une
forte réponse immunitaire de rejet, soulignant que les seuls dommages ne
sauraient être un critère d’immunogénicité valide4.
iii) L’origine la plupart du temps immunitaire des dommages. Les
dommages causés sur les tissus de l’organisme sont dus dans la plupart des cas
aux cellules immunitaires elles-mêmes. Typiquement ils sont provoqués par
l’action des macrophages, qui libèrent des cytokines pro-inflammatoires, et puis
par les lymphocytes activés qui provoquent toujours quelques dégâts à

1
R. Medzhitov and C. A. Janeway, « Innate immunity : the virtues of a nonclonal system of
recognition » (1997) ; voir également R. E. Vance, « A Copernician Revolution ? Doubts About
the Danger Theory » (2000).
2
Et donc ne pas prendre en compte cette stimulation par les « motifs moléculaires associés à des
pathogènes » fait particulièrement difficulté pour la théorie de Matzinger.
3
R. Spörri and C. Reis e Sousa, « Inflammatory mediators are insufficient for full dendritic cell
activation and promote expansion of CD4+ T cell populations lacking helper function » (2005).
4
A. W. Bingaman et al., « Vigorous allograft rejection in the absence of danger » (2000).
299

l’organisme et qui en l’absence de mécanismes régulateurs comme les cellules T


régulatrices, provoqueraient des dommages majeurs. Par exemple, les
lymphocytes T helpers 17, qui produisent de l’interleukine 17, sont des
médiateurs majeurs de l’inflammation1. En outre, il a été récemment démontré
que certains mécanismes immunitaires (activation du complément via les
immunoglobulines M) sont responsables de l’aggravation des dommages sur
l’organisme dus à des brûlures2. Ainsi, le système immunitaire est une source de
dommage bien plus qu’un détecteur et un suppresseur de dommages. Il y a donc
deux difficultés majeures ici. D’une part, si toute réponse immunitaire est due à
un dommage et que toute réponse immunitaire provoque un dommage, alors
l’organisme devrait entrer dans un cercle vicieux d’activation immunitaire,
presque indépendamment de la présence d’un antigène. D’autre part, les premières
cellules immunitaires de l’organisme à réagir à un antigène (principalement les
macrophages) libèrent les premiers signaux pro-inflammatoires, donc la question
pour l’immunologiste est : qu’est-ce qui a activé ces cellules qui sont elles-mêmes
à l’origine des dommages ? Cela ne peut pas être les dommages eux-mêmes. Dans
la théorie de la continuité, cette activation des premières cellules s’explique par la
discontinuité antigénique. La théorie du danger, elle, confond une caractéristique
seconde de la réponse immunitaire avec sa cause : l’inflammation et les
dommages aux tissus de l’organisme accompagnent bien la réponse immunitaire,
mais ils ne la provoquent pas.
iv) L’impossibilité de remplacer strictement le « non-soi » par les
« dommages ». Matzinger se méprend sans aucun doute possible lorsqu’elle
prétend systématiquement remplacer l’argument du non-soi par l’argument des
dommages causés à l’organisme. Par exemple, elle prétend que les réponses
immunitaires de rejet aux greffes ne sont pas dues à la reconnaissance d’une
différence antigénique3, mais aux dommages provoqués par le geste chirurgical

1
E. Bettelli et al., « TH-17 cells in the circle of immunity and autoimmunity » (2007).
2
F. Suber et al., « Innate response to self-antigen significantly exacerbates burn wound depth »
(2007).
3
Point sur lequel la théorie du soi et la théorie de la continuité sont d’accord (et s’opposent toutes
deux à la théorie du danger), sachant qu’elles divergent sur le point de savoir si ce qui est
300

qui réalise la transplantation1. Si cela était vrai, comment expliquer qu’une auto-
greffe pratiquée chirurgicalement ne provoque pas de rejet ? En outre, comment
expliquer le rejet de greffe dans la nature (sans intervention chirurgicale), comme
dans le cas d’une réaction de rejet entre deux colonies de Botryllus schlosseri ?
v) L’erreur sur des données expérimentales majeures. Matzinger et ses
collègues se trompent concernant plusieurs données expérimentales d’importance
considérable. Leur erreur la plus significative concerne les cancers. Ils prétendent
que le point sur lequel la théorie du danger montre le mieux sa supériorité sur les
autres théories est le domaine des tumeurs : seule la théorie du danger expliquerait
pourquoi il n’y a pas de réponse immunitaire aux tumeurs. Tout d’abord, notons
que cette proposition est inexacte : la théorie du soi elle-même a commencé par
affirmer qu’il était normal qu’il n’y ait pas de réponse immunitaire aux tumeurs,
car ces dernières sont du « soi » en ce qu’elles proviennent du génome de
l’organisme2, avant de proposer que les motifs tumoraux étaient du « soi
modifié » provoquant une réponse immunitaire. Ensuite et surtout, comme nous
l’avons déjà souligné, le système immunit