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Sous la direction de

Frédéric Baud, Philippe Hantson,


Hafedh Thabet

Intoxications
aiguës

Collection de la SRLF
Références
en réanimation
Intoxications aiguës
Springer
Paris
Berlin
Heidelberg
New York
Hong Kong
Londres
Milan
Tokyo
Sous la direction de
Frédéric Baud, Philippe Hantson
et Hafedh Thabet

Intoxications aiguës

Springer
Frédéric Baud
Université Paris-Diderot, Sorbonne Paris Cité
APHP, Hôpital Lariboisière
Réanimation médicale et toxicologique
2, rue Ambroise-Paré
75010 Paris

Philippe Hantson
Louvain Centre for Toxicology and Applied Pharmacology
Université catholique de Louvain
Cliniques St-Luc
Avenue Hippocrate, 10
1200 Bruxelles, Belgique

Hafedh Thabet
Service de réanimation médicale et de toxicologie
Centre d’assistance médicale urgente
12, rue Abou Kacem Chebbi
1008 Montfleury Tunis,Tunisie

ISBN 978-2-8178-0300-5 Springer Paris Berlin Heidelberg New York


ISSN : 2115-8509

© Springer-Verlag France, Paris, 2013

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informations données par comparaison à la littérature existante.

Maquette de couverture : Jean-François Montmarché


Mise en page : S-PAO Service, Caroline Trabouyer – Saint-Galmier (42)
Sommaire

1. Prise en charge préhospitalière des intoxications aiguës graves ...... 1


V. Danel, M. Maignan
2. Évolution de 1997 à 2008 des intoxications admises
en réanimation. Données franciliennes (CUBRéa) ........................... 13
F. J. Baud, P. Martel, P. Aegerter, B. Guidet
3. Rôle du laboratoire dans le suivi et le traitement des intoxications
admises en réanimation ............................................................................ 25
P. Wallemacq, P. Hantson
4. Évolution des mécanismes et circonstances des intoxications ........ 41
R. Bédry
5. Conduite à tenir devant les encéphalopathies et les comas toxiques . 47
P. Hantson
6. Mécanismes d’action, indications et modalités d’administration
des antidotes ............................................................................................... 65
A. Larocque, B. Bailey, F. J. Baud
7. Intoxications par les stabilisants de membrane .................................. 97
B. Mégarbane
8. Intoxications aiguës par les bêtabloquants .......................................... 117
N. Deye, B. Mégarbane, F. J. Baud
9. Intoxications par inhibiteurs calciques ................................................ 133
P. Sauder, O. Martinet, X. Delabranche, F. Ganster
10. Intoxications digitaliques ........................................................................ 149
F. Lapostolle
11. Intoxications graves par les nouveaux antidépresseurs
non polycycliques ...................................................................................... 161
A. Delahaye
12. Implications thérapeutiques des différents modes d’intoxication
au paracétamol chez l’adulte ................................................................... 179
A. Larocque
13. Intoxications graves par la théophylline .............................................. 197
N. Brahmi, H. Thabet, H. Elghord, N. Kouraichi, M. Amamou
14. Intoxications par les alcools et glycols .................................................. 205
B. Mégarbane
vi Intoxications aiguës

15. Intoxications graves par le monoxyde de carbone ............................. 223


J. Aboab, D. Annane, J.-C. Raphaël
16. Les différentes formes de l’intoxication cyanhydrique ..................... 237
F. J. Baud
17. Intoxications graves par les raticides ..................................................... 253
N. Kouraichi, S. Souissi, H. Thabet, N. Brahmi, H. Elghord, M. Amamou
18. Ingestion de corrosifs ................................................................................ 269
P. Nisse
19. Intoxications par les insecticides organophosphorés
et carbamates .............................................................................................. 281
H. Thabet, N. Brahmi, H. Elghord, N. Kouraichi, M. Amamou
20. Critères de gravité des intoxications par les champignons :
implications thérapeutiques .................................................................... 297
P. Saviuc, P. Harry
21. Critères de gravité des morsures de serpents : implications
thérapeutiques ............................................................................................ 313
S. Larréché, M. Chani, S. Ramsang, G. Mion
22. Envenimation scorpionique grave en réanimation ............................ 329
M. Bouaziz, A. Chaari, M. Bahloul
23. La dissimulation intracorporelle de stupéfiants
et ses complications .................................................................................... 343
P. Lheureux
24. Particularités des intoxications de l’enfant .......................................... 357
B. Bailey
Prise en charge préhospitalière
des intoxications aiguës graves
1
V. DANEL, M. MAIGNAN

Très peu d’études ont été réalisées sur la prise en charge préhospitalière
des intoxications aiguës en général et des intoxications aiguës graves en
particulier.
Quelques études rétrospectives françaises, quelques cas cliniques,
quelques recommandations, résument à peu près ce que l’on peut trou-
ver dans la littérature. Il n’est de toute façon pas facile de définir la
gravité préhospitalière d’une intoxication aiguë  : elle peut être grave
initialement mais évoluer favorablement (exemple quotidien des psy-
chotropes) ou être en apparence bénigne et évoluer défavorablement
secondairement (ingestion aiguë de doses massives de paracétamol par
exemple). S’agissant de prise en charge préhospitalière, on admettra que
l’intoxication aiguë grave est celle qui nécessite une admission en réani-
mation, soit immédiate, soit différée de quelques heures et/ou celle qui
doit être prise en charge dans une filière spécifique et/ou bénéficier d’un
traitement antidotique urgent.
Ce chapitre est une tentative de synthèse de ce qui est admis par la majorité
des auteurs, en insistant sur les quelques points qui méritent une attention
particulière. Les intoxications aiguës graves, décrites ailleurs dans ce livre,
ne seront pas détaillées ici.

Régulation médicale
La prise en charge préhospitalière des intoxications aiguës commence
par la régulation médicale des appels effectués en urgence au Centre 15
ou transférés depuis un centre de traitement de l’alerte des sapeurs-pom-
piers. Les intoxications aiguës représentent entre 3 % et 6 % des appels
à un Centre 15, toutes gravités confondues ; il n’existe pas de statistiques
concernant les seules intoxications graves.
V. Danel ( ) – Service d’aide médicale urgente, Pôle Urgences SAMU-SMUR, Centre hospitalier
universitaire, BP 217, 38043 Grenoble Cedex 9 – Email : VDanel@chu-grenoble.fr
M. Maignan – Pôle Urgences SAMU-SMUR, Centre hospitalier universitaire, BP 217, 38043 Grenoble Cedex 9
Sous la direction de Frédéric Baud, Philippe Hantson et Hafedh Thabet, Intoxications aiguës.
ISBN : 978-2-8178-0300-5 © Springer-Verlag Paris 2013
1
2 Intoxications aiguës

La régulation médicale est un acte médical qui repose sur trois axes : prio-
1 risation de la réponse aux cas les plus graves, envoi rapide de moyens
nécessaires, orientation directe vers l’unité de soins la mieux adaptée.
Le médecin régulateur dispose de moyens non médicalisés (ambulances
privées, sapeurs-pompiers) et de moyens médicalisés (SMUR terrestre et
héliporté). Ces moyens sont finis, non extensibles, et c’est bien là la diffi-
culté de la régulation médicale que de donner la réponse la mieux adaptée
dans les meilleurs délais.
Le médecin régulateur est en permanence pris entre deux logiques, celle
de la réponse individuelle, la plus recommandable le plus souvent, et celle
d’une logique communautaire qui peut inciter à restreindre l’envoi de
moyens dans l’idée d’en garder toujours à disposition.
Le choix des moyens à envoyer lors d’un appel pour intoxication aiguë n’est
pas simple et n’a jamais pu être codifié définitivement. On peut exclure
de la réflexion la détresse vitale évidente à l’appel qui justifie le départ
rapide de moyens médicalisés ; on se trouve là dans le cas commun de la
réponse adaptée à une détresse vitale. En toxicologie, il peut s’agir d’une
dépression neurologique centrale avec état de coma, de convulsions voire
même d’un état de mal épileptique, d’une détresse respiratoire aiguë de
mécanisme varié, d’un état de choc, d’un arrêt cardiaque, etc. En somme,
la gravité immédiate d’une intoxication aiguë ne pose normalement pas
de problème au médecin régulateur.
En l’absence de détresse vitale évidente à l’appel, la bonne décision est
plus difficile à prendre. Il faut d’ailleurs souligner ici que la mortalité hos-
pitalière des intoxications aiguës serait globalement faible, même en réa-
nimation ; l’expérience suggère que la plupart des décès sont dus soit à des
toxiques lésionnels dont la toxicité est différée de plusieurs jours (fibrose
pulmonaire, insuffisance hépatique aiguë, séquelles neurologiques…),
soit à des complications secondaires de l’intoxication, respiratoires et
infectieuses en particulier, même si de telles affirmations ne peuvent pas
actuellement être étayées par des données épidémiologiques acquises sur
les années passées. Ainsi, il n’est jamais très facile pour le médecin régula-
teur de prévoir le pronostic vital lors de l’appel. Le seul score pronostique
largement décrit et encore recommandé par SAMU-Urgences de France
est le score ETC associant des critères épidémiologiques, toxicologiques
et cliniques (tableau I) : il a fait l’objet d’une étude prospective incluant
dix SAMU dans six régions pendant six mois. Un score élevé indique la
nécessité de l’envoi d’une équipe médicale. Il faut néanmoins souligner
que sa valeur prédictive positive est faible alors que sa valeur prédictive
négative est élevée : il aide donc plutôt à discerner les cas où il ne faut pas
envoyer d’équipe médicale, ce qui explique sans doute qu’il soit un peu
tombé en désuétude. Le score ETC a le mérite de souligner la difficulté
d’évaluer une détresse potentielle là où se mêlent souvent urgence cli-
nique, urgence toxicologique, et urgence psychiatrique ainsi que facteurs
sociaux.
Prise en charge préhospitalière des intoxications aiguës graves 3
Tableau I – Score ETC.

Critères Critères Critères


épidémiologiques toxicologiques cliniques
Association
Antécédents médicaux
Âge > 50 ans : 2 médicamenteuse 2 2
chroniques personnels :
ou avec de l’alcool :
Imprécision sur la Antécédents médicaux
Âge < 19 ans : 1 nature des toxiques 1 chroniques 2
absorbés : de l’entourage :
ATCD psychiatriques graves : Apparition depuis
Dose toxique
(récidive, suivi 2 3 l’absorption de signes 2
supposée ingérée :
psychiatrique) cliniques mineurs :
Activité professionnelle
Apparition depuis
à risque : (pharmacie, Délai d’absorption
2 2 l’absorption de signes 2
médecine, paramédical, > 1 h 30 :
cliniques majeurs :
chimie…)
Contexte socio- Toxique à haut risque
1 9
économique défavorable : supposé absorbé :
Facteur déclenchant : 1
Gravité certaine si score ≥ 9 : envoi d’une équipe médicalisée

Quelques réflexions peuvent aider à prendre la décision :


– une intoxication aiguë est un processus dynamique dont la cinétique
est plus ou moins rapide en fonction du (ou des) toxique(s) en cause.
Il est utile de connaître la durée approximative de chacune des phases
évolutives des principales intoxications aiguës, de la phase d’inter-
valle libre en particulier pour le médecin régulateur (fig. 1). Certains
produits ont une toxicité fonctionnelle d’apparition rapide presque
parallèle à l’évolution cinétique du produit dans l’organisme, les psy-
chotropes par exemple ou bien bon nombre de médicaments cardio-
toxiques (chloroquine, bêtabloquants, inhibiteurs calciques, etc.). À
l’inverse, certains produits ont une toxicité lésionnelle retardée pour
laquelle l’envoi de moyens médicalisés ne se justifie généralement pas,
comme le paracétamol par exemple. Cependant, cette affirmation
peut avoir quelques exceptions : ainsi, l’intoxication par le paraquat,
que l’on ne devrait plus voir ou presque, où la décontamination di-
gestive est urgentissime, seul moyen d’essayer de prévenir la gravité
potentielle de cette intoxication dramatique ;
– certains produits sont synergiques et peuvent expliquer une aggrava-
tion rapide et inattendue de la situation. C’est le cas assez fréquent de
l’association psychotropes et alcool qui pourrait justifier dans un bon
nombre de cas l’envoi de moyens médicalisés, quel que soit l’état du
patient lors de l’appel ;
4 Intoxications aiguës

Fig. 1 – L’intoxication aiguë est un processus dynamique.

– les circonstances de l’intoxication, accidentelle ou volontaire, indi-


viduelle ou collective, sont des éléments qu’il faut intégrer dans la
réflexion ; de même que certains facteurs de risques comme la profes-
sion (médecin, pharmacien, vétérinaire, chimiste, technicien de labo-
ratoire…), l’âge (jeune enfant, personne âgée suicidaire) ;
– la dose supposée ingérée, quand elle est connue, peut être un moyen
d’évaluation du risque encouru. Encore faut-il qu’une dose toxique
théorique ait été validée en clinique humaine pour être une aide réelle à
la décision. Il faut indiquer ici que la signification d’une dose toxique est
rarement précisée : mise en jeu du pronostic vital ? Apparition des pre-
miers signes cliniques ou biologiques ? Indication d’un traitement spéci-
fique ? Son principal intérêt concerne les toxiques fonctionnels d’action
puissante et rapide et les toxiques lésionnels. Le médecin régulateur doit
avoir accès à des bases de connaissance en toxicologie ; en l’absence de
connaissance, l’appel au centre antipoison régional est indispensable ;
– l’absence de troubles de conscience lors de l’appel ne doit pas rassu-
rer. De très nombreuses molécules hautement toxiques n’ont pas de
toxicité neurologique directe. Ceci ne s’oppose pas au fait que toutes
causes confondues une relation a été établie entre score de Glasgow et
mortalité des intoxications ;
– certaines intoxications sans signes de gravité à l’appel ont pourtant une
gravité potentielle importante avec des délais d’apparition des signes
de gravité assez courts ; c’est le cas par exemple de la plupart des mo-
lécules cardiotoxiques, en dehors des formes à libération prolongée.
À l’inverse, certaines intoxications aiguës d’apparence initiale « ba-
nale » à l’appel ont en réalité d’emblée une gravité immédiate majeure
très souvent sous-estimée : c’est le cas par exemple de l’ingestion vo-
lontaire d’un produit corrosif ;
– la distinction doit être faite entre nécessité d’hospitalisation assez
précoce par des moyens non médicalisés (intoxication monomédica-
menteuse par le paracétamol pour réalisation de la paracétamolémie
à partir de la 4e heure) et envoi de moyens médicalisés compte tenu
Prise en charge préhospitalière des intoxications aiguës graves 5

de la gravité potentielle de l’intoxication où tout retard à la prise en


charge serait préjudiciable (chloroquine par exemple pour mise en
œuvre d’un protocole thérapeutique « préventif ») ;
– certaines intoxications peuvent bénéficier de l’administration préhos-
pitalière précoce d’un antidote : exposition à des fumées d’incendie
(hydroxocobalamine), digitaliques (fragments d’anticorps antidigita-
liques), envenimation par vipère avec signes de gravité (immunsérum
antivipérin). Certains antidotes ont des indications plus discutables,
comme la naloxone ou le flumazénil : l’approche mécanique de la
prise en charge d’une dépression respiratoire est souvent privilégiée
par rapport à l’approche pharmacologique ;
– la gravité immédiate ou potentielle d’une intoxication aiguë par pro-
duits cardiotoxiques peut justifier le déclenchement précoce d’une
procédure de mise en place préhospitalière d’un dispositif d’assistance
circulatoire par ECLS (Extracorporeal Life Support).
Comme toujours en matière de régulation médicale, le doute et l’éloigne-
ment doivent faire privilégier l’envoi de moyens médicalisés : un retard à
la prise en charge d’une détresse vitale ne se rattrape pas toujours ! L’al-
ternative peut être l’envoi d’un médecin correspondant de SAMU avec
déclenchement simultané d’une équipe de SMUR que l’on pourra tou-
jours annuler en cours de route en fonction des données supplémentaires
obtenues. La pauvreté de l’information doit faire déclencher des moyens
secouristes sapeurs-pompiers dans tous les cas.
En conclusion, l’envoi de secours médicalisés lors d’un appel pour intoxi-
cation aiguë repose sur deux situations :
– il existe une détresse vitale immédiate ;
– il n’existe pas de détresse vitale immédiate mais l’anamnèse toxicolo-
gique laisse présager une évolution défavorable rapide qui nécessiterait
des soins médicaux urgents (traitement symptomatique, antidotique
ou prise en charge dans une filière spécialisée).
Dans les autres situations, des moyens secouristes sont engagés. Il faut
noter que du fait du potentiel évolutif des intoxications aiguës, le médecin
régulateur doit pouvoir obtenir des bilans secouristes répétés afin d’en-
gager si besoin des secours médicalisés ou pour réorienter l’accueil du
patient vers une structure adaptée.

Prise en charge préhospitalière

La prise en charge d’une intoxication aiguë par l’équipe médicale d’un


SMUR représente 5 % à 10 % environ de l’activité d’un SMUR. Là encore
aucune statistique ne permet de faire la part entre la totalité des intoxica-
tions aiguës et les seules intoxications aiguës graves. On peut simplement
indiquer que très peu d’intoxications aiguës, trop peu peut-être, sont ad-
mises directement en réanimation et que la majorité des admissions en réa-
6 Intoxications aiguës

nimation se font de façon différée après une première admission dans une
1 structure d’urgence. Cela illustre bien la difficulté à prévoir correctement la
gravité potentielle d’une intoxication ; cela devrait inciter à beaucoup plus
étudier la filière de soins des intoxications aiguës de façon à éviter ces cas
assez fréquents de patients dont le statut clinique se dégrade brusquement
dans une structure d’urgence alors qu’ils auraient peut-être dû être admis
dans un service de réanimation quand ils allaient encore à peu près « bien ».
La prise en charge d’une intoxication aiguë grave « sur le terrain » n’ap-
pelle en fait que peu de commentaires spécifiques. Seuls quelques points
particuliers parfois méconnus font l’objet de commentaires.
Il faut tout d’abord rappeler avec insistance que la priorité du traitement
est au traitement symptomatique. La prise en charge des détresses vitales
est conforme aux recommandations actuelles des différentes sociétés
savantes. La prise en charge d’une détresse respiratoire en particulier doit
faire appel aux techniques bien assimilées maintenant de l’intubation en
séquence rapide sur estomac plein (tableau II). La seule différence peut
venir de l’utilisation associée de certains antidotes dans certains cas bien
définis, de la mise en œuvre de protocoles médicamenteux très spécifiques
(chloroquine) ou de mise en œuvre de procédures plus lourdes comme
l’ECLS actuellement.
Tableau II – Principaux toxiques associés à une détresse respiratoire aiguë.
Barbituriques hypnotiques (retirés du marché, toxicomanie ?)
Benzodiazépines hypnotiques et sédatives (association avec l’alcool, sujet âgé, insuffisant
respiratoire)
Chloroquine (décompensation cardiovasculaire)
Cocaïne (formes graves)
Colchicine (formes graves évoluées)
Cyanures (fumées d’incendie surtout, sels de cyanures exceptionnels)
Fumées d’incendie (nombreux facteurs associés)
Héroïne (survenue rapide d’un arrêt respiratoire)
Hydrocarbures et solvants pétroliers (ingestion massive)
Monoxyde de carbone (formes graves comateuses)
Morphine et dérivés (dont héroïne)
Organophosphorés (insecticides, neurotoxiques)
Paraquat (exceptionnel maintenant)
Salicylées (formes graves – épuisement respiratoire)
Les indications de décontamination digestive préhospitalière par admi-
nistration de charbon activé dans des cas d’indications potentiellement
graves alors que le sujet est encore parfaitement conscient, sans détresse
vitale, font toujours l’objet de discussions ; aucunes recommandations
n’ont été formellement validées à ce jour.
L’intoxication aiguë par la chloroquine est un bon exemple de prise en
charge très spécifique. Alors que l’effet stabilisant de membrane était déjà
connu, c’est la démonstration d’une intense vasodilatation provoquée
par la chloroquine qui a permis de proposer un protocole thérapeutique
associant ventilation assistée, adrénaline et diazépam, à un patient encore
Prise en charge préhospitalière des intoxications aiguës graves 7

conscient, sur des critères de dose supposée ingérée, de valeur de la pres-


sion artérielle systolique et de durée du complexe QRS. Ce protocole a
fait chuter la mortalité de l’intoxication de façon très significative.
La prise en charge de l’intoxication digitalique aiguë, ou plus souvent en
fait maintenant d’un surdosage thérapeutique, est aussi un exemple de
l’évolution des pratiques. Longtemps réservés à des situations extrêmes,
les anticorps antidigitaliques devraient être utilisés plus largement en
préhospitalier, soit simplement de façon préventive devant les critères
pronostiques de gravité largement décrits, soit bien sûr devant toutes les
formes graves de l’intoxication.
L’intoxication par produits cardiotropes est d’actualité, en particulier de
par l’augmentation de prescription de certains médicaments comme les
bêtabloquants ou les inhibiteurs calciques. La liste des toxiques cardio-
tropes ne s’arrête pas seulement à celle des médicaments à visée cardio-
vasculaire ; elle comprend également d’autres médicaments et un certain
nombre de produits chimiques. Ces intoxications sont à l’origine d’une
surmortalité ; elles peuvent en effet conduire à la survenue précoce d’un
état de choc réfractaire ou d’un arrêt cardiaque dès la phase préhospi-
talière. Le traitement de l’état de choc fait appel pour l’essentiel aux
catécholamines à fortes doses (adrénaline, noradrénaline) ; d’autres théra-
peutiques comme le glucagon, les inhibiteurs des phosphodiestérases, les
sels de calcium ou l’hyperinsulinisme euglycémique n’ont pas montré une
efficacité constante reproductible. L’assistance circulatoire périphérique
artérioveineuse par ECLS peut constituer une thérapeutique d’exception
et permettre la survie de patients qui décéderaient autrement (tableau III).
Tableau III – Principaux toxiques cardiotropes pouvant nécessiter une assistance circulatoire.
Classes pharmacologiques Produits
Toxiques avec effet stabilisant de membrane
Antiarythmiques de la classe I Quinidine, lidocaïne, phénytoïne, mexilétine, cibenzo-
de Vaughan Williams line, tocaïnide, procaïnamide, disopyramide, flécaïnide,
propafénone
Bêtabloquants Propranolol, acébutolol, nadoxolol, pindolol, penbutolol,
labétalol, métoprolol, oxprénolol
Antidépresseurs polycycliques Amitriptyline, imipramine, clomipramine, dosulépine,
maprotiline
Antiépileptique Carbamazépine
Neuroleptiques Phénothiazines
Antalgique Dextropropoxyphène (retiré du marché)
Antipaludéens Chloroquine, quinine
Récréatif Cocaïne
Toxiques sans effet stabilisant de membrane
Inhibiteurs calciques Nifédipine, nicardipine, vérapamil, diltiazem, nimodi-
pine, amlodipine, nitrendipine, bépridil, perhexilline
Autres cardiotropes Méprobamate, colchicine, bêtabloquants sans effet
stabilisant de membrane, certains antihistaminiques
H1, buflomédil (retiré du marché), insecticides organo-
phosphorés, aconit …
8 Intoxications aiguës

La possibilité de recourir à l’ECLS en préhospitalier présuppose que des


1 procédures locales existent, prévoyant l’envoi de spécialistes et du maté-
riel adéquat dans un hôpital général par exemple, un véhicule du SMUR
étant équipé pour permettre ensuite le transfert interhospitalier d’un
patient sous ECLS vers le plateau technique adéquat.
L’exposition à des fumées d’incendie expose à de nombreux facteurs
d’agression synergiques : température des gaz et vapeurs (effet thermique),
suies (effet mécanique d’obstruction), hypoxie de confinement (différents
gaz rares, dioxyde de carbone), monoxyde de carbone, cyanures. La toxi-
cité des cyanures est bien connue et se traduit par des signes d’hypoxie
pouvant aller d’une simple désorientation temporo-spatiale jusqu’à l’arrêt
circulatoire. L’hydroxocobalamine chélate les ions cyanures pour former
de la cyanocobalamine atoxique éliminée par les urines. Sans effet secon-
daire remarquable à part une coloration temporaire rose des téguments et
des urines, l’hydroxocobalamine devrait être d’utilisation très large lors de
la prise en charge de victimes de fumée d’incendie.
Certains oxymètres de pouls permettent la mesure continue non inva-
sive de la méthémoglobinémie (SpMet). Cette mesure peut permettre de
confirmer une méthémoglobinémie devant une cyanose généralisée « gris-
ardoise » sans cause cardiopulmonaire dans un contexte évocateur. Le
traitement spécifique par bleu de méthylène peut être ainsi institué rapi-
dement dès l’admission dans une structure d’urgence ou de réanimation.

Disponibilité et utilisation des antidotes

La disponibilité des antidotes dans les services d’urgence et dans les


SMUR est un sujet récurrent de discussions. Ce sujet comprend en fait
plusieurs éléments souvent intriqués : le coût du produit, sa disponibilité
en termes de délai de livraison et de réapprovisionnement par le labora-
toire pharmaceutique, sa durée de conservation et son délai de péremp-
tion, ses conditions de stockage et de conservation, la plus ou moins
bonne connaissance de ses indications. Il faut également distinguer parmi
les antidotes ceux qui doivent être présents en permanence dans la do-
tation médicale du SMUR (naloxone, flumazénil…), ceux qui doivent
être prêts à être emportés au cas par cas par le SMUR (hydroxocobala-
mine…), ceux qui ne seront disponibles le plus souvent qu’après appel
de la pharmacie hospitalière (anticorps antidigitaliques, immunsérum
antivipérin). On peut ajouter au débat les stocks zonaux présents dans
certains établissements publics de santé dans le cadre de la prise en charge
d’une intoxication collective d’origine criminelle.
Paradoxalement, certains antidotes n’ont pas de place dans les formes
graves ou associées de l’intoxication : overdose par dérivés de la morphine
avec complications neurologiques, respiratoires ou cardiovasculaires,
intoxication par benzodiazépines associée à d’autres psychotropes comme
Prise en charge préhospitalière des intoxications aiguës graves 9

les antidépresseurs en particulier. Seul un traitement symptomatique pré-


coce et « agressif » doit être considéré dans ces formes graves.
Au contraire, certains antidotes devraient maintenant être considérés
comme indispensables dès la phase de prise en charge préhospitalière
(tableau IV) :
Tableau IV – Prise en charge préhospitalière et antidotes.

Contre-indications/
Antidote Indications Commentaires
risques
Anticorps Glycosides Aucune CI Doivent être facile-
antidigitaliques cardiotoniques ment disponibles au
Complications départ de l’interven-
graves précoces tion ou doivent pou-
voir être acheminés
sur place rapidement
Flumazénil Antagoniste des Survenue de convulsions Indispensable, mais…
benzodiazépines lors d’une association Peu utilisé (dépression
(BZD) et molécules BZD et agents procon- respiratoire modérée,
apparentées (zolpi- vulsivants approche mécanique
dem, zopiclone) Réapparition des mani- souvent privilégiée)
festations sédatives (sauf
réinjections)
Hydroxo- Intoxication par Aucune CI Indispensable
cobalamine cyanures Indications larges
Fumées d’incendie
Immunsérum Envenimation par Une seule dose seringue Doit être facilement
antivipérin vipère de 4 mL suffit. disponible au départ
Grades 2 et 3 : Risque allergique poten- de l’intervention ou
œdème régional, tielle. doit pouvoir être
signes généraux Pas de CI chez la femme acheminé sur place
enceinte rapidement
Naloxone Antagoniste de la Survenue d’un état de Indispensable, mais…
morphine et de ses manque Peu utilisé (approche
dérivés Remorphinisation sauf mécanique souvent
Overdose simple perfusion continue ou privilégiée)
réinjections
CI : overdose compliquée
Sels de sodium Effet stabilisant de Charge sodée, En dotation en SMUR
hypertoniques membrane hypokaliémie Indication posée sur
(élargissement du tracé ECG papier
QRS)
– l’hydroxocobalamine pour la prise en charge des victimes de fumée
d’incendie où la toxicité des cyanures peut s’exprimer par des troubles
cardiovasculaires sévères ;
– les anticorps antidigitaliques dont l’utilisation devrait être sans doute
plus fréquente qu’il y a quelques années. Leurs indications sont bien
codifiées, qu’il s’agisse d’une semi-neutralisation devant certains fac-
teurs de risque ou d’une neutralisation complète devant des signes de
gravité immédiate ;
10 Intoxications aiguës

– l’immunsérum antivipérin. Son utilisation peu fréquente en préhos-


1 pitalier est pourtant parfaitement justifiée devant des signes régionaux
et généraux d’envenimation sévère.

Filières de soins

L’importance du respect de la bonne filière de soins est une évidence


pour le médecin régulateur depuis longtemps, en cardiologie (syndrome
coronarien aigu) ou en traumatologie (neurochirurgie, polytraumatisme)
par exemple. Plus récemment, la filière neurologique est apparue pour la
prise en charge précoce de l’accident vasculaire cérébral, avec admission
du patient le plus tôt possible dans une unité neurovasculaire. Le prin-
cipe est simple : il ne s’agit pas d’amener le patient dans l’établissement
de soins le plus proche, il faut l’orienter vers le plateau technique ca-
pable d’assurer les soins appropriés. Il appartient au médecin régulateur
de choisir la bonne filière de soins ; les moyens de transport actuels et la
médicalisation du transport doivent favoriser l’admission directe au bon
endroit alors que le transfert interhospitalier secondaire peut entraîner un
retard de traitement préjudiciable.
Cette notion de filières de soins en toxicologie est moins bien connue
alors qu’elle est importante.
Ainsi, quelques intoxications aiguës graves doivent être prises en charge
dans des filières de soins bien précises :
– l’ingestion d’une quantité importante de produit corrosif doit être
prise en charge rapidement par une équipe médico-chirurgicale en-
traînée et familière de ce type d’intoxication, dans un établissement
de soins disposant d’un service de réanimation chirurgicale ou poly-
valente. Dans les situations de détresse vitale aiguë avec atteinte sévère
prévisible du tube digestif, le patient devra parfois être admis direc-
tement au bloc opératoire. En l’absence de détresse vitale immédiate,
l’endoscopie digestive devra être réalisée par un endoscopiste entraîné
à observer ces lésions caustiques particulières ; une endoscopie traché-
obronchique complétera parfois les données de l’endoscopie digestive ;
– une intoxication grave par produit méthémoglobinisant et/ou hémo-
lysant (chlorates de sodium ou potassium par exemple) peut nécessiter
une exsanguino-transfusion précoce devant l’importance de la méthé-
moglobinémie ou de l’hémolyse associée. Cette thérapeutique n’est
disponible que dans certains établissements de soins ;
– les intoxications graves par lithium, aspirine, méthanol ou éthylène-
glycol peuvent nécessiter des séances répétées d’hémodialyse. Le pa-
tient bénéficiera d’être orienté directement vers un service disposant
de techniques d’épuration extracorporelle ;
– certaines intoxications graves par molécules cardiotoxiques peuvent
nécessiter un monitorage hémodynamique de bonne qualité, y com-
pris par échographie cardiaque, et peuvent justifier la mise en place
Prise en charge préhospitalière des intoxications aiguës graves 11

d’un dispositif d’ECLS devant un choc cardiogénique réfractaire ou


un arrêt cardiaque.

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Évolution de 1997 à 2008 des intoxications
admises en réanimation.
2
Données franciliennes (CUBRéa)
F. J. BAUD, P. MARTEL, P. AEGERTER, B. GUIDET

Introduction

Les intoxications aiguës sont considérées comme une cause fréquente


d’admission en réanimation. Cependant, à notre connaissance, des don-
nées ne sont pas disponibles pour étayer cette affirmation, d’autant que
des efforts ont été menés et sont toujours menés pour mettre sur le mar-
ché des médicaments et des produits domestiques et phytosanitaires aussi
efficaces, voire plus, mais présentant une toxicité moindre. L’essor de la
prescription des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine tient en par-
tie à leur plus grande innocuité lors des intoxications aiguës en comparai-
son avec celle des antidépresseurs polycycliques. La fin des années 1990 a
vu le développement des traitements de substitution de la toxicomanie à
l’héroïne et l’effet plafond de la buprénorphine sur l’appareil respiratoire
a été intégré dans les motifs de ce choix.
Le Collège des utilisateurs de bases de données en réanimation
(CUBRéa) réunit depuis 1992 une trentaine de services de réanimation
d’Île-de-France et regroupe des données sur environ 340 000 séjours
actuellement.
Il nous est apparu intéressant d’utiliser les potentialités d’une telle base
de données pour essayer de quantifier la problématique des intoxications
admises en réanimation et de dégager des tendances sur une période de
temps de douze ans.

F. J. Baud ( ) – Université Paris-Diderot, Sorbonne Paris Cité, APHP, Hôpital Lariboisière, Réanimation
médicale et toxicologique, 2, rue Ambroise-Paré, 75010 Paris – E-mail : frederic.baud@lrb.aphp.fr
P. Martel – Unité de recherche clinique Paris-Ouest (URCPO)
P. Aegerter – PU-PH responsable de l’unité de recherche clinique Paris-Ouest (URCPO)
B. Guidet – Inserm, Unité de recherche en épidémiologie, Systèmes d’information et modélisation (U707),
75012 Paris – UPMC Univ Paris 06 – Assistance Publique - Hôpitaux de Paris – Hôpital Saint-Antoine,
Service de réanimation médicale, 184, rue du Faubourg Saint-Antoine, 75012 Paris
Sous la direction de Frédéric Baud, Philippe Hantson et Hafedh Thabet, Intoxications aiguës.
ISBN : 978-2-8178-0300-5 © Springer-Verlag Paris 2013
13
14 Intoxications aiguës

2 Méthode

Base de données
Les informations disponibles par séjour (anonymisées) comprennent
les informations concernant le patient (l’âge et le sexe), et le séjour (du-
rées de séjour en réanimation et à l’hôpital, les modes d’entrée et de sor-
tie, le type d’admission, l’indice de gravité IGS II), les diagnostics codés
en CIM10 et les actes codés – avec le champ Omega du CDAM (cata-
logue des actes médicaux) jusqu’en 2003, puis avec la CCAM (classi-
fication commune des actes médicaux) – avec l’indication de la durée
(ou du nombre de réalisations de l’acte). Cette étude porte sur l’activité
de 12 services de réanimation, les deux tiers appartenant à l’Assistance
publique-Hôpitaux de Paris et un tiers sont des services hors Assistance
publique-Hôpitaux de Paris. Sur les 225 947 séjours présents entre 1997
et 2008, nous avons retenu 144 779 séjours.

Identification des patients


Les codes sélectionnés pour définir une intoxication sont les suivants :
– T36 à T50 : intoxications par des médicaments et des substances bio-
logiques ;
– T51 à T65 : effets toxiques de substances d’origine essentiellement
non médicinale ;
– F10. à F19 (uniquement .0) : troubles mentaux et du comportement
liés à l’utilisation de substances psycho-actives (le .0 correspond à l’in-
toxication aiguë).
Le caractère accidentel (X40 à X49) ou volontaire (X60 à X84) de l’intoxi-
cation n’est pas très bien renseigné et ne sera donc pas analysé.
Durant une même hospitalisation, si l’état du patient a nécessité une réad-
mission en réanimation, ce séjour n’a été compté qu’une fois. En revanche,
un même patient a pu être admis plusieurs fois pour intoxication donnant
lieu chaque fois à une hospitalisation différente.
Dans le texte, lors de la référence à une classe pharmaco-toxicologique, la
présence d’une lettre suivie de trois chiffres entre parenthèses réfère à la
cotation de la CIM 10.

Analyse statistique
Nous avons travaillé sur l’évolution au cours des douze ans du nombre
d’intoxications, ainsi que sur l’évolution de différents facteurs classique-
ment étudiés en réanimation. Nous avons procédé, dans un premier
temps, à une analyse globale en considérant tous les types d’intoxications,
Évolution de 1997 à 2008 des intoxications admises en réanimation. 15

puis nous avons réalisé une analyse plus spécifique en nous intéressant à
trois types d’intoxication : les intoxications médicamenteuses ; les intoxi-
cations non médicamenteuses ; et les troubles mentaux et du comporte-
ment liés à l’utilisation de substances psychoactives qui seront appelés
dans la suite « intoxications par les substances récréatives et addictives ».
D’une année par rapport à une autre, le test du Chi 2 a été utilisé pour
comparer les distributions des variables qualitatives, tandis que l’analyse
de variance a été utilisée pour comparer les distributions des variables
quantitatives continues, les variables ordinales étant comparées par une
méthode non paramétrique de Kruskal-Wallis. Les tests de tendance
(trend tests) nous ont permis de rechercher si la variable à expliquer variait
au cours du temps. La régression linéaire est un test de tendance pour les
variables continues et le test d’Armitage permet de mettre en évidence la
tendance évolutive d’un pourcentage au cours des années.
Les résultats sont exprimés en moyenne et écart-type.

Résultats
Durant la période de l’étude, le nombre de lits de réanimation est resté
stable. Il en est de même du coefficient d’occupation et, globalement, de
la durée moyenne de séjour des patients.

Population étudiée
Le groupe « intoxication » correspond à environ 21 000 séjours conte-
nant au moins l’un de ces codes, soit 14 % de l’activité des réanimations.
Parmi ces 21 000 séjours, 17 000 (80 %) résultaient d’une intoxication
médicamenteuse, environ 5 000 (23 %) d’une intoxication par substance
récréative ou addictive et environ 1 500 (7 %) d’une intoxication par subs-
tance non médicamenteuse. Le total dépasse 100 % car certains patients
avaient une polyintoxication.
Une attention particulière a été portée aux
ré-hospitalisations des mêmes patients pour intoxication. Ce problème
des hospitalisations répétées n’est pas spécifique aux intoxications mais
se rencontre dans l’évolution des affections chroniques graves. La base
de données n’ayant pas été construite pour répondre spécifiquement à ce
problème, l’exhaustivité des résultats est sujette à caution. De façon glo-
bale dans la base de données, 4 328 patients ont présenté une ou des ré-
hospitalisations. Des hospitalisations répétées n’ont été observées que chez
475 patients admis pour intoxication et réadmis pour le même motif.
Dans la mesure où le nombre des ré-hospitalisations est apparemment
faible, ce problème n’a pas été exploré plus avant.

Profil de l’intoxiqué admis en réanimation


Les patients ayant un diagnostic d’intoxication sont, avec une courte
majorité, des femmes (54 %) d’âge moyen 43 ans (± 16) ; 12 % des pa-
16 Intoxications aiguës

tients avec intoxications ont moins de 25 ans. Les patients étudiés ont
2 un IGS2 de 34,7 ± 18,5 et une large majorité d’entre eux (92 %) n’a
aucune comorbidité. 88 % des séjours proviennent d’une entrée directe
aux urgences. La durée moyenne de séjour est de 3 jours en réanimation
et de 8 jours à l’hôpital. Une ventilation mécanique a été mise en œuvre
chez 53 % des séjours dont la durée moyenne a été de 3,6 + 6,4 jours.
Fait intéressant, une ventilation non invasive n’a été utilisée que chez
3 % des sujets intoxiqués. Il est à noter que 56 % des sujets intoxiqués
étaient comateux. Des catécholamines ont été prescrites chez 13 % et une
hémodialyse pour insuffisance rénale en dehors d’une insuffisance rénale
chronique chez un peu moins de 3 % des patients intoxiqués, quelles que
soient les causes d’intoxication. La mortalité en réanimation est d’un peu
moins de 5 % et la mortalité hospitalière est d’un peu plus de 5 %.

Évolution du profil de l’intoxiqué admis en réanimation toutes causes confondues


Durant la période d’intérêt, sur douze ans, le nombre annuel d’ad-
missions pour intoxications, toutes causes confondues, a eu une tendance
statistiquement significative à augmenter légèrement passant d’environ
1 500 en 1997 à 1 567 en 2008. La proportion d’hommes a légèrement
crû, passant de 45 à 48 %. Les patients intoxiqués ont vieilli avec un âge
moyen qui est passé de 41 + 15 à 46 + 17 ans. À noter la diminution de
la proportion de patients de moins de 25 ans qui est passée de 14 à 11 %
et qui doit faire rechercher une augmentation concomitante des intoxica-
tions chez des personnes âgées. Effectivement, le pourcentage de patients
âgés de 80 ans et plus est passé de 2,4 à 5,1 %. Ceci est par ailleurs confir-
mé par la diminution parallèle légère mais significative de la proportion
de patients intoxiqués sans comorbidité diminuant de 95 à 92 %. Il est
important de noter que la gravité des patients intoxiqués admis en réani-
mation a augmenté de façon significative comme en témoigne l’augmen-
tation de l’IGS2 passant de 29 + 17 à 40 + 19. Le mode d’entrée est resté
majoritairement par les urgences et les SAMU avec une tendance signi-
ficative à l’augmentation passant de 86 à 89 %. De façon surprenante, la
proportion de patients intoxiqués nécessitant une ventilation mécanique
a augmenté très fortement passant de 40 à 68 %. En fait, il est à noter
que, dans le même temps, la proportion d’intoxiqués comateux est passée
de 46 % en 1997 à 62 % en 2008 ce qui est statistiquement significatif.
En revanche, la durée de cette ventilation mécanique ne s’est pas modifiée
restant à 3,7 + 7,6 et 3,4 + 4,9 jours. L’utilisation de drogues vaso-actives
a doublé durant la période d’intérêt passant de 9 à 18 % des patients
intoxiqués. Il en est de même du recours à l’hémodialyse, même si cette
thérapeutique représente un traitement rare, passant de 1,4 % à 3,0 %
des patients intoxiqués avec insuffisance rénale aiguë sans insuffisance
rénale chronique. Il existe une tendance à l’augmentation statistiquement
significative de toutes les durées, qu’il s’agisse de la durée moyenne de sé-
jour en réanimation passant de 3 + 8 à 4 + 5 jours, de la durée du séjour
hospitalier passant de 7,0 + 12 à 7,5 + 12 jours. Enfin, tant la mortalité
Évolution de 1997 à 2008 des intoxications admises en réanimation. 17

en réanimation que la mortalité hospitalière a fait plus que doubler sur


cette période de douze ans passant respectivement de 2,8 à 6,8 % et de
3,6 à 8,4 %. Ces données d’augmentation de mortalité sont corroborées
par l’augmentation simultanée du taux de mortalité standardisé (ratio
mortalité observée/mortalité prédite), mortalité prédite par l’IGS2.

Évolution du profil des intoxications médicamenteuses (T36 à T50)


Durant la période d’intérêt, sur douze ans, le nombre annuel
d’admissions pour intoxications médicamenteuses a eu une tendance
statistiquement significative à diminuer légèrement, passant d’environ 1
300 en 1997 à 1 200 en 2008. Les classes pharmacologiques prédomi-
nantes sont les médicaments antiépileptiques, sédatifs, hypnotiques et
antiparkinsoniens (T42), les psychotropes non classés ailleurs (T43) et
les médicaments agissant sur le système cardiovasculaire. La légère dimi-
nution ne met pas en cause une classe particulière.
La proportion d’hommes est restée stable passant de 42 à 40 % et la
moyenne d’âge est passée de 41 + 16 à 47 + 17 ans. À noter la diminution
de la proportion de patients de moins de 25 ans qui est passée de 14 à
10 % tandis que le pourcentage des intoxications médicamenteuses chez
les personnes âgées de 80 ans et plus est passé de 2,5 à 5,3 %. Ceci est par
ailleurs suggéré par la diminution légère mais significative de la proportion
de patients intoxiqués sans comorbidité diminuant de 94 à 92 %. Il est
important de noter que la gravité des patients intoxiqués par des médica-
ments et admis en réanimation a augmenté de façon significative comme
en témoigne l’augmentation de l’IGS2 passant de 29 + 17 à 41 + 19. Le
mode d’entrée est resté majoritairement par les urgences et les SAMU avec
une tendance significative à l’augmentation, 86 puis 90 %. La proportion
de patients intoxiqués nécessitant une ventilation mécanique a augmenté
très fortement passant de 39 à 67 %. Dans le même temps, la proportion
d’intoxiqués comateux est passée de 47 % à 62 %, ce qui est statistique-
ment significatif. En revanche, la durée de cette ventilation mécanique
ne s’est pas modifiée, restant à 3,4 + 6,8 et 3,5 + 5,1 jours. L’utilisation
de drogues vaso-actives a doublé durant la période d’intérêt passant de
9 à 19 % des patients intoxiqués en nécessitant. Il en est de même du
recours à l’hémodialyse, même si cette thérapeutique représente un trai-
tement rare, passant de 1,4 % à environ 3,0 % des patients intoxiqués
avec insuffisance rénale aiguë sans insuffisance rénale chronique. Il existe
une tendance à l’augmentation statistiquement significative de la durée de
séjour en réanimation passant de 2,9 + 8 à 4 + 5 jours, alors que la durée
du séjour hospitalier reste à 7 + 12 et 7 + 11 jours. Enfin, tant la mortalité
en réanimation que la mortalité hospitalière doublent sur cette période de
douze ans, passant respectivement de 2,4 à 6,0 % et de 3,3 à 7,2 %.

Évolution du profil des intoxications par des substances non médicinales


Durant la période d’intérêt, sur douze ans, le nombre annuel d’ad-
missions pour intoxications non médicamenteuses a eu une tendance
18 Intoxications aiguës

statistiquement significative à augmenter, passant d’environ 100 en 1997


2 à 140 en  2008. Les classes toxicologiques prédominantes sont le mo-
noxyde de carbone (T58) et les autres gaz (T59), l’alcool (T51) et les
caustiques (T54). Les trois premières causes sont en augmentation alors
que le nombre annuel d’intoxications par les caustiques diminue.
Lors des intoxications par des substances non médicamenteuses, la pro-
portion élevée d’hommes est restée stable, respectivement de 57 et 59 %.
Notre intoxiqué par ces substances non médicamenteuses a aussi vieilli
avec un âge moyen qui est passé de 42 + 16 à 48 + 18 ans. À noter la
diminution significative de la proportion de patients de moins de 25 ans
qui est passée de 13 à 9 %. Parallèlement, le pourcentage de patients
âgés de 80 ans et plus est passé de 4 à 6 %. La proportion de patients
intoxiqués sans comorbidité a diminué de 98 à 90 %. La gravité des
patients intoxiqués par des substances non médicamenteuses et admis
en réanimation a augmenté de façon significative comme en témoigne
l’augmentation de l’IGS passant de 26 + 20 à 36 + 23. Le mode d’entrée
reste par les urgences et les SAMU avec une tendance significative à l’aug-
mentation, 79 puis 87 %. La proportion de patients intoxiqués par des
substances non médicamenteuses nécessitant une ventilation mécanique
a augmenté, passant de 41 à 65 %. Ceci est en contraste avec, dans le
même temps, la proportion d’intoxiqués comateux qui est passée de 31
à 39 %, ce qui est statistiquement significatif mais n’explique pas l’aug-
mentation du besoin de recours à la ventilation mécanique pour des rai-
sons neurologiques, l’attention devra se porter vers d’autres indications,
défaillance respiratoire ou circulatoire dans le futur. La durée de ventila-
tion mécanique ne s’est pas modifiée de façon statistiquement significa-
tive, elle était de 9 + 15 en 1997 et 5 + 4 jours en 2008. L’utilisation de
drogues vaso-actives a augmenté durant la période d’intérêt passant de 12
à 22 % des patients intoxiqués, sans que cette différence soit significative.
Il en est de même du recours à l’hémodialyse, passant de 2 à environ
6 % des patients intoxiqués par des substances non médicamenteuses. La
durée de séjour en réanimation reste stable, de l’ordre 5 + 6 jours, celle
du séjour hospitalier reste à 10 + 16 jours. Les taux de mortalité en réa-
nimation et hospitalière augmentent de façon non significative, passant
respectivement de 7 à 12 % et de 7 à 16 %.

Évolution du profil des intoxications par les substances addictives et récréatives


Durant la période d’intérêt, sur douze ans, le nombre annuel d’ad-
missions pour intoxications par substances addictives et récréatives a eu
une tendance statistiquement significative à augmenter, passant d’envi-
ron 290 en 1997 à 449 en 2008. Les classes prédominantes sont l’alcool
(F100), les opioïdes (F110) et la cocaïne (F140). Les deux premières
classes sont en augmentation constante et ceci de façon contemporaine
au développement des traitements de substitution de la toxicomanie
à l’héroïne. L’admission pour surdose par la cocaïne n’est rapportée
qu’à partir de 2002, elle reste encore anecdotique (entre 4 et 7 cas par
Évolution de 1997 à 2008 des intoxications admises en réanimation. 19

an). Fait intéressant, pendant neuf ans aucune admission pour troubles
mentaux et du comportement liés à l’utilisation du cannabis (F120) n’a
été notée durant les huit premières années, un cas a été rapporté par
an durant les quatre années suivantes. Ces données confirment que le
cannabis n’induit pas de défaillance vitale. Il est à noter que les troubles
mentaux et du comportement liés à l’utilisation de stimulants (F150)
ou d’hallucinogènes (F160) ne sont pas une cause d’amission en réani-
mation. Il faut remarquer la très forte probabilité que le codage de ces
intoxications par substances récréatives ou addictives ait été sous-estimé
car le diagnostic de certitude ne peut venir que de l’analyse toxico-
logique qui est rarement demandée et nécessite des techniques analy-
tiques sophistiquées pour apporter une contribution réelle décisive.
Lors des intoxications par des substances addictives ou récréatives, la
proportion particulièrement élevée d’hommes doit être notée. Elle s’est
encore affirmée passant de 60 et 68 %. Le patient a aussi vieilli avec
un âge moyen qui a significativement augmenté passant de 39 + 11 à
42 + 14 ans. Deux évolutions sont à noter, dans cette classe et à l’inverse
des autres, l’augmentation significative de la proportion de patients de
moins de 25 ans qui est passée de 11 à 15 %. De plus, la proportion de
patients âgés de 80 ans et plus est passée de 0,35 à 2,23 %. La gravité des
patients intoxiqués par des substances addictives ou récréatives et admis en
réanimation a augmenté de façon significative comme en témoigne l’aug-
mentation de l’IGS passant de 29 + 16 à 40 + 17 %. Le mode d’entrée est
et reste par les urgences et les SAMU de l’ordre de 92 %. La proportion
de patients intoxiqués par des substances addictives ou récréatives nécessi-
tant une ventilation mécanique a augmenté de façon significative, passant
de 44 à 69 %. Dans le même temps, la proportion d’intoxiqués comateux
a augmenté de façon significative, passant de 53 à 73 %. La durée de ven-
tilation mécanique ne s’est pas modifiée, de l’ordre de 2,2 + 4 jours. L’uti-
lisation de drogues vaso-actives lors des intoxications par des substances
addictives ou récréatives a augmenté significativement, passant de 7 à
13 % des patients intoxiqués. Concernant l’hémodialyse, elle n’est requise
que de façon exceptionnelle lors des intoxications par des substances
addictives ou récréatives. La durée de séjour en réanimation présente une
tendance statistiquement significative à augmenter, passant de 1,7 + 4,1 à
3,3 + 5,4 jours. Il en est de même de la durée du séjour hospitalier, pas-
sant de 5 + 10 à 6 + 10 jours. Lors des intoxications par des substances
addictives ou récréatives, les taux de mortalité en réanimation et hospita-
lière augmentent de façon significative, passant respectivement de 1,7 à
5,6 % et de 1,7 à 6,7 %.

Discussion

En France et dans de nombreux pays possédant plus d’un centre an-


tipoison, l’exposition des populations aux xénobiotiques, qu’il s’agisse de
20 Intoxications aiguës

médicaments, de substances non médicinales ou de produits addictifs ou


2 récréatifs ne font pas l’objet d’un rapport synthétique périodique permet-
tant d’appréhender de façon globale la morbi-mortalité qui leur est liée.
Le système le plus exhaustif est probablement le rapport nord-américain,
le Toxic Exposure Surveillance System (TESS : bilan annuel d’activité des
centres antipoison nord-américain), publié annuellement depuis 1985.
Pour appréhender le problème de santé publique représenté par les intoxi-
cations, il faudrait faire appel aux différentes sources de données provenant
notamment des centres antipoison dont le TESS, des services d’urgence et
des instituts médico-légaux. Pour les intoxications toutes causes confon-
dues, nous nous intéresserons aux deux premiers, en effet le taux de décès
des données médico-légales est de 100 % mais sans information clinique
dans l’immense majorité des cas rapportés qui bénéficient en revanche
d’une très forte documentation analytique sur les causes du décès. Ces dif-
férences limitent toute comparaison des données médico-légales avec les
données CUBRéa. Par contre dans le domaine des substances récréatives
et addictives, il apparaît intéressant de rapporter l’expérience nord-améri-
caine, notamment concernant l’évolution annuelle du nombre, du mode
et de la nature des substances impliquées, en raison des interrogations que
ces résultats soulèvent concernant l’état de ce problème dans les réanima-
tions en France.
Concernant la charge de travail représentée par le pourcentage d’admis-
sions de patients exposés/intoxiqués par rapport aux patients présentant
d’autres pathologies, il existe des données provenant des services d’ur-
gence ainsi que de services de réanimation. Une étude multicentrique
réalisée en Espagne de février à avril 2000 et rassemblant 14 services
révèle que les intoxications représentent 0,66 % (419 cas) des consul-
tants aux urgences avec une petite prédominance des hommes (56 %)
d’un âge moyen 33 ans. Dans 78 % des intoxications, celles-ci étaient
auto-infligées, impliquant des benzodiazépines (57 %), des inhibiteurs
de la recapture de la sérotonine (7 %), du paracétamol (4 %) et de l’al-
cool (26 %). Les drogues illicites étaient rapportées chez 6 % des patients
comprenant la cocaïne (52 %), l’héroïne (25 %), l’ecstasy (15 %). Un
seul patient est décédé (0,2 %) [1]. Une étude monocentrique en Grèce
s’est intéressée aux admissions d’urgence dans le département de méde-
cine interne des parasuicides tels que définis par la CIM 10. Les auteurs
ont rapporté une augmentation des intoxications auto-infligées pas-
sant de 1 044 cas en 1980 à 5 025 cas en 1996. En 2003, les intoxi-
cations auto-infligées représentaient 3,8 % des admissions d’urgence en
médecine interne. Ces services sont ceux recevant en première ligne les
intoxications ne justifiant pas de la réanimation. Dans 37 % des cas des
barbituriques et/ou des benzodiazépines étaient impliquées, dans 33 %
des cas des analgésiques non morphiniques, dans 3 % des cas des opiacés.
Les auteurs rapportaient que l’alcool était associé dans 8 % des cas. L’âge
des patients influençait leur mode de parasuicide, les patients de moins
de 40 ans utilisaient des analgésiques tandis que les patients âgés recour-
raient aux psychotropes [2]. Une étude monocentrique longitudinale
Évolution de 1997 à 2008 des intoxications admises en réanimation. 21

allemande s’est intéressée aux admissions en réanimation pour intoxica-


tions des personnes dites très âgées (> 65 ans). Cette étude longitudinale
a porté sur 55 991 patients de réanimation inclus durant les années 1982,
1992 et 1997. Les patients âgés d’au moins 65 ans représentaient 5,9 %
des patients admis pour intoxication. L’âge moyen était de 75,0 + 7,3 ans
(extrêmes : 65-97 ans). 40 % des admissions des sujets âgés résultaient
d’une intoxication médicamenteuse dont les circonstances pouvaient être
un suicide, une tentative de suicide, une surdose aiguë accidentelle ou des
effets adverses des médicaments (EAM). Chez les personnes très âgées, un
surdosage accidentel (52 %) était un peu plus fréquent que les tentatives
de suicide (48 %) [3].
Concernant le pourcentage de patients admis en réanimation à partir des
services d’urgence, l’étude multicentrique espagnole rapporte un taux de
transfert de 3,7 % [1]. Dans le cas du travail grec sur les parasuicides,
le taux de transfert en réanimation atteignait 11,4 %, reflétant proba-
blement le caractère auto-infligé des intoxications étudiées [2]. Les don-
nées de CUBRéa indiquent que le mode d’entrée essentiel des patients
intoxiqués en réanimation vient des urgences entendues au sens large et
regroupant, au moins en Île-de-France, les SAMU primaires et les services
d’urgence des établissements sanitaires.
Les taux de mortalité des intoxications rapportés dans la littérature sont
respectivement de 0,1 %, 0,2 et 3 % pour les centres antipoison français
en 2006 [4], les services d’urgence dans une étude multicentrique espa-
gnole [1] et les admissions pour suicide à l’hôpital de Penang en Malaisie
durant la période 2000-2004. Le caractère suicidaire des intoxications
étudiées est certainement à l’origine de la surmortalité constatée en Malai-
sie. Ces taux de mortalité étaient respectivement de 0,24 et 3 % en réa-
nimation dans une étude monocentrique longitudinale en Allemagne [3]
et dans une étude portant sur les unités de soins intensifs à Hong Kong
durant la période 2000-2008 ainsi que dans l’étude grecque portant sur
les patients admis pour parasuicide (tel que défini par la CIMX) dans un
service de médecine interne entre 1998 et 2000 [2]. Sur la période d’inté-
rêt, les données de CUBRéa indiquent une mortalité globale des patients
intoxiqués admis en réanimation toutes causes confondues de 5 %. Elle
se situe dans les valeurs hautes de mortalité rapportées par les services de
réanimation de par le monde. Concernant la mortalité des intoxications
chez les sujets âgés, les taux varient selon les séries, allant de 14 % pour
les sujets âgés de plus de 70 ans [5] à 2,2 % pour les sujets âgés de plus de
60 ans [3]. La mortalité chez les sujets âgés intoxiqués était globalement
9 fois plus importante que celle chez les sujets intoxiqués plus jeunes. Le
problème majeur des EAM chez les sujets âgés, identifié par les auteurs,
vient de l’altération physiologique de la fonction rénale avec l’âge. Ce
déclin dépendant de l’âge de l’élimination rénale des médicaments est un
fait majeur des intoxications du sujet âgé [3].
L’évolution temporelle du nombre, de la gravité et de la mortalité rappor-
tée par l’étude CUBRéa ne peut être comparée qu’aux données du TESS.
En effet, la structuration du TESS permet aussi la comparaison des années
22 Intoxications aiguës

de 1997 à 2008. Cette comparaison révèle que le nombre d’appels suite à


2 une exposition à un xénobiotique, quelle que soit sa nature en Amérique
du Nord, a été de 2 192 088 en 1997 [6] passant à 2 491 049 en 2008
[7]. Ceci correspond à une augmentation de 13,6 % des appels. Durant
ces mêmes années, la mortalité rapportée par le TESS a été respectivement
de 786 en 1997 et de 1 535 en 2008, soit un peu plus qu’un doublement
de la mortalité sur la période d’intérêt. Les résultats de la présente étude
CUBRéa sont en étroit agrément avec les résultats du TESS durant la
même période concernant le doublement de la mortalité. L’augmentation
du nombre des admissions en réanimation, toutes causes confondues,
durant la même période n’a été que d’environ 4 % dans CUBRéa. Que
ce soit pour les données TESS ou celles rapportées dans la présente étude,
l’augmentation de mortalité n’est pas expliquée par la seule augmentation
du nombre de patients pris en charge durant ces douze années.
Selon la classe de produits toxiques, médicaments, substances addictives
ou récréatives et produits non médicamenteux, sur la période de douze
ans, les données CUBRéa montrent une augmentation significative du
nombre annuel des intoxications par les substances addictives ou récréa-
tives et produits non médicamenteux avec, parallèlement, une légère
baisse des intoxications médicamenteuses. L’un des principaux items des
intoxications non médicamenteuses concerne les ivresses alcooliques. Ces
données laissent penser que malgré le développement des traitements de
substitution de la toxicomanie aux opiacés depuis 1996 avec l’avènement
de la buprénorphine haut dosage et l’élargissement des prescriptions de la
méthadone, la morbi-mortalité de ces intoxications reste une préoccupa-
tion non maîtrisée. Seules des études plus poussées, basées sur une véri-
table « autopsie analytique » des intoxications admises en réanimation,
permettraient de donner corps aux nombreuses hypothèses qui peuvent
être avancées, notamment la substitution par l’alcool liée à une prescrip-
tion plus contrôlée de tous les anxiolytiques et notamment des benzo-
diazépines, le mésusage des traitements de substitution et l’usage accru
des produits récréatifs comme le gamma-hydroxybutyrate (GHB) et la
gamma-butyrolactone. Il est à noter qu’alors même que de très nombreux
médicaments autrefois classés dans les sédatifs-hypnotiques ont été retirés
du marché, le pourcentage de patients comateux a augmenté significati-
vement lors des intoxications par médicaments et substances addictives
ou récréatives. Cette donnée est d’ailleurs corroborée par l’augmentation
parallèle et significative du recours à la ventilation artificielle. La gravité
de ces intoxications pourrait aussi résulter d’interactions pharmacociné-
tiques ou pharmacodynamiques méconnues. L’autopsie analytique est
un concept clinique utilisant les moyens modernes de la toxicologie ana-
lytique qui repose sur le dosage systématique non seulement des subs-
tances suspectes d’intoxication aiguës mais aussi des métabolites, actifs ou
non, ainsi que de tout médicament co-ingéré, toxique ou non, lors d’une
intoxication ou simplement prescrits. C’est ainsi que dans notre expé-
rience récente à Lariboisière, un inhibiteur du cytochrome D26 comme
la paroxétine a été à l’origine d’une intoxication mortelle par inhibition
Évolution de 1997 à 2008 des intoxications admises en réanimation. 23

du métabolisme du tramadol et d’une intoxication grave par le carvédilol.


Des inhibiteurs du cytochrome 3A4 comme de nombreux macrolides, la
fluoxétine, sans parler du banal jus de pamplemousse, peuvent interférer
de façon significative avec le métabolisme de nombreux médicaments.
Nous avons eu récemment à déplorer deux intoxications impliquant des
doses modérées de colchicine associées l’une à un macrolide, l’autre à de la
fluoxétine ayant pris la forme clinique d’une intoxication mortelle.
Malgré les efforts de pharmacovigilance, tous les indicateurs s’accordent
pour montrer une augmentation significative de la gravité des intoxica-
tions médicamenteuses et par substances addictives ou récréatives, que
ce soit par l’augmentation de l’IGS, le pourcentage de recours aux caté-
cholamines, aux techniques d’épuration extrarénale chez le sujet intoxi-
qué et finalement de la mortalité tant en réanimation qu’hospitalière.
Les données recueillies dans la base CUBRéa ne permettent pas de relier
cette aggravation à une (des) classe(s) pharmaco-toxicologique(s). Mais
ceci montre que ces données permettent d’exercer une activité de veille
sanitaire actuellement complètement méconnue par les pouvoirs publics.
Cette augmentation importante de gravité et ce doublement de mortalité
ne sont pas expliqués par le vieillissement significatif mais très modéré, de
3 à 6 ans, de cette population durant la période d’intérêt.

Conclusion

Les intoxications par les médicaments, les substances addictives ou


récréatives et les produits non médicamenteux représentent 14 % de
l’activité des services de réanimation universitaires et non universitaires
en Île-de-France. Cette fréquence justifie un enseignement spécifique de
toxicologie aiguë lors du cursus diplômant en réanimation. Une veille
sanitaire sur une période de douze ans, allant de 1997 à 2008, montre
des modifications significatives touchant les trois grandes classes avec une
augmentation significative de morbidité et de mortalité. Seule une ap-
proche méthodique par une véritable autopsie analytique permettrait de
faire le lien de causalité entre substance et sévérité de la pathologie. Quoi
qu’il en soit, CUBRéa est un moyen efficace mais méconnu de veille
sanitaire de la fréquence et de la gravité des intoxications aiguës admises
en réanimation.

Références
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acute intoxication in emergency departments of Spain. Eur J Emerg Med 10(2): 101-4
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24 Intoxications aiguës

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the American Association of Poison Control Centers’ National Poison Data System
(NPDS): 26th Annual Report. Clin Toxicol (Phila) 47(10): 911-1084

Annexe 1 – Liste des services retenus dans l’étude CUBRéa.

serv hop_serv ch type_serv


APR Ambroise Paré AP-HP réanimation médicale
ABC Antoine Béclère AP-HP réanimation médicale
Pitié-Salpêtrière Cardiologie ex-Bichat
BHG AP-HP réanimation médicale
(G)
VDP Victor Dupouy CHG réanimation médico-chirurgicale
RPC Raymond Poincaré AP-HP réanimation médicale
AVC Avicenne AP-HP réanimation médico-chirurgicale
SLO Saint-Louis Réa Méd AP-HP réanimation médicale
CCH Cochin AP-HP réanimation médico-chirurgicale
LRB Lariboisière AP-HP réanimation médicale
SAN Saint-Antoine AP-HP réanimation médicale
BHV Bichat (V) AP-HP réanimation médicale
HTD Hôtel-dieu AP-HP réanimation pneumologique
LMR Louis Mourier AP-HP réanimation médicale
HMD Henri Mondor AP-HP réanimation médicale
JVR Jean Verdier AP-HP réanimation médico-chirurgicale
BCT Bicêtre AP-HP réanimation médicale
MNT Montreuil CHG réanimation polyvalente
PSP Pitié-Salpêtrière réanimation médicale AP-HP réanimation pneumologique
SJO Saint-Joseph PSPH réanimation médicale
TNN Tenon AP-HP réanimation pneumologique
EGP Hôpital Européen George Pompidou AP-HP réanimation médicale
Rôle du laboratoire dans le suivi et le traitement
des intoxications admises en réanimation
3
P. WALLEMACQ, P. HANTSON

L’activité et le rôle d’un laboratoire de toxicologie analytique ont consi-


dérablement évolué durant ces deux dernières décennies. Cette évolution
concerne tant les médicaments disponibles actuellement sur le marché,
que la prise en charge du patient intoxiqué, et enfin les techniques ana-
lytiques. Elle se justifie essentiellement par la prise de conscience que
pour la majorité des toxiques fréquents, appartenant principalement à
la classe des psychotropes au sens large, la symptomatologie clinique ob-
servée correspond à celle qui était attendue lorsque les produits ingérés
étaient connus. La prise en charge immédiate du patient n’est alors pas
directement influencée par la connaissance du résultat de l’analyse toxi-
cologique, qui garde une valeur de confirmation a posteriori du diagnostic
clinique initial. Il reste évidemment des situations pour lesquelles l’ana-
lyse toxicologique doit être réalisée en urgence ; il s’agit le plus souvent de
substances qui ont une toxicité lésionnelle ou qui exercent une toxicité
retardée (paracétamol, monoxyde de carbone…). La conférence d’experts
de la Société de réanimation de langue française (SRLF), se rapportant
aux intoxications graves par médicaments et substances illicites admises
en réanimation, avait conclu en 2006 que les toxiques pour lesquels un
dosage sanguin devait impérativement être réalisé étaient l’acide val-
proïque, la carbamazépine, le fer, la digoxine, la digitoxine, le lithium, le
paracétamol, le phénobarbital et la théophylline [1]. La recherche large
dans le sang ou les urines de toxiques par méthode chromatographique
doit être réservée aux patients avec troubles neurologiques graves ou
coma inexpliqué, en l’absence d’orientation précise.
L’objectif de ce chapitre ne sera pas de discuter de l’intérêt du dépistage
toxicologique en urgence, mais de présenter une réflexion sur l’utilisa-
tion des données pertinentes de laboratoire (étendues à celles fournies par
les analyses biologiques de routine) utiles ou indispensables à la prise en
charge du patient intoxiqué admis en réanimation.

P. Wallemacq ( ), P. Hantson – Louvain Centre for Toxicology and Applied Pharmacology,


Université catholique de Louvain, Bruxelles, Belgique – Email : pierre.wallemacq@uclouvain.be
Sous la direction de Frédéric Baud, Philippe Hantson et Hafedh Thabet, Intoxications aiguës.
ISBN : 978-2-8178-0300-5 © Springer-Verlag Paris 2013
25
26 Intoxications aiguës

3 Utilisation rationnelle des données du laboratoire de routine

Pour un nombre important d’intoxications, le suivi biologique de va-


leurs facilement accessibles en routine apportera souvent des informa-
tions plus pertinentes que la détermination du toxique lui-même dans un
milieu biologique.

Glycémie

Hyperglycémies
Les hyperglycémies d’origine toxique sont rarement majeures. Elles
peuvent être la conséquence d’agents adrénergiques (théophylline, am-
phétamines, cocaïne…). L’interprétation de l’hyperglycémie doit cepen-
dant tenir compte des médicaments éventuellement utilisés pendant la
réanimation (catécholamines). L’hyperglycémie peut également être le
témoin d’un mécanisme de toxicité. Par exemple, lors des intoxications
par inhibiteurs calciques, l’hyperglycémie peut être présente d’emblée ou
n’apparaître qu’avec retard lors de l’ingestion de préparations à résorption
prolongée [2]. Cette hyperglycémie est la résultante d’une diminution de
la libération pancréatique et d’une résistance tissulaire à l’insuline suite
au blocage des canaux calciques de type L par des doses excessives d’inhi-
biteurs calciques. Une étude rétrospective récente a montré une relation
directe entre le degré d’hyperglycémie et la sévérité de l’intoxication par
le diltiazem ou le vérapamil. Le pourcentage d’élévation de la glycémie
(entre la valeur d’admission et la valeur de pic) est également un reflet
plus fidèle de la sévérité de l’intoxication que les variations des valeurs hé-
modynamiques. Cette constatation peut donner une assise physiopatho-
logique au traitement récemment proposé et basé sur une administration
intraveineuse de hautes doses d’insuline en maintenant des concentra-
tions de glucose et de potassium normales (traitement hyperinsuliné-
mique euglycémique).

Hypoglycémie
L’hypoglycémie peut être particulièrement prolongée et profonde lors
des intoxications volontaires par les insulines à action prolongée ou par
les sulfonylurées. Le dosage de la glycémie dispense de la mesure de la
concentration sanguine des substances spécifiques.

Osmolarité sanguine et « trou osmolaire »


La détermination de l’osmolarité sanguine peut être rapidement ob-
tenue par les méthodes automatisées d’analyse de la biochimie sanguine.
Rôle du laboratoire dans le suivi et le traitement des intoxications admises en réanimation 27

La détermination de l’osmolarité sanguine est particulièrement utile


pour le diagnostic précoce et pour le suivi des intoxications par les alcools
(éthanol, méthanol, éthylène glycol). Le trou osmolaire correspond à la
différence entre l’osmolalité plasmatique mesurée et l’osmolalité calculée
selon la formule :
Osmolalité sérique calculée =
(1,86 ⫻ natrémie) + glucose (mmol/L) + urée (mmol/L)
ou = (1,86 ⫻ natrémie) + glucose (mg/dL)/18 + urée (mg/dL)/2,8
La valeur « normale » du trou osmolaire dans une population non sélec-
tionnée est de 5 ± 7 mOsm/kg H2O. L’osmolalité sanguine doit être
déterminée par la technique de l’abaissement du point de congélation qui
est la seule valable en présence d’alcools volatiles.
Tous les alcools sont susceptibles de modifier la charge osmotique. Une
concentration de méthanol sérique de 1 g/L est responsable d’une contri-
bution osmolaire de 34 mOsm/kg H2O, alors qu’une concentration
sérique d’éthylène-glycol de 1 g/L augmente cette même charge osmolaire
de 17 mOsm/kg H2O. L’éthanol lui-même influence le trou osmolaire à
raison de 24 mOsm/kg H2O pour une concentration de 1 g/L.
La détermination du trou osmolaire prend tout son intérêt à la phase
précoce de l’intoxication, lorsque la métabolisation n’a pas eu lieu ou a été
ralentie par la présence simultanée d’éthanol (qui lui-même augmentera
l’osmolarité plasmatique dans la proportion de sa concentration).

Désordres acido-basiques et « trou anionique »


Les acidoses métaboliques avec augmentation du trou anionique plas-
matique sont dans la plupart des cas secondaires à une surcharge acide
endogène, mais elles peuvent aussi être dues à une absorption de toxiques
responsables d’une surcharge acide exogène. Dans l’attente de la déter-
mination du toxique spécifique, il faut songer à une intoxication par les
alcools ou les salicylés. Le trou anionique est déterminé par l’équation :
Trou anionique = ([Na +K]) – ([Cl + HCO3)]
La valeur « normale » du trou anionique dans une population non sélec-
tionnée est de 13 ± 4 mmol/L. La présence d’un trou anionique augmenté
oriente soit vers une surcharge endogène d’acides non volatils (insuffi-
sance rénale, acidocétoses, acidoses lactiques), soit vers la présence d’une
surcharge acide exogène (méthanol, éthylène-glycol, paraldéhyde, salicy-
lés). La présence d’un trou anionique augmenté dans les intoxications par
le méthanol ou l’éthylène glycol témoigne du caractère tardif de l’observa-
tion, puisqu’une métabolisation significative (respectivement en formate
ou en glycolate) est nécessaire à l’apparition du trou anionique. L’acidose
métabolique des intoxications par le méthanol ou l’éthylène-glycol fait
rarement intervenir les lactates (situations hémodynamiques précaires).
28 Intoxications aiguës

Lactatémie
3
Pour rappel, le lactate est formé dans le cytosol à partir du pyruvate
qui est réduit grâce à une enzyme, la lacticodéshydrogénase. Il s’agit d’une
réaction réversible qui suit la loi d’action de masse. La lactatémie est une
concentration résultant du flux de production et du flux d’utilisation du
lactate. L’hyperlactatémie est généralement due à la fois à une augmenta-
tion de sa production et à une réduction de sa clairance. Classiquement,
les acidoses lactiques acquises sont classées en deux grandes classes, selon
l’existence ou non d’une hypoxie tissulaire. Le type A correspond aux
acidoses lactiques dues à un défaut d’oxygénation tissulaire avec surpro-
duction de lactate, alors que le type B est dû à un défaut de sa méta-
bolisation. Les causes d’élévation de la lactatémie en cas d’intoxication
aiguë sont multiples (tableau I). L’interprétation de la lactatémie devra
en tenir compte. Des déterminations itératives seront plus intéressantes
qu’une détermination unique et ponctuelle. Souvent, l’interprétation de
la lactatémie devra être couplée à des mesures hémodynamiques et de
transport et d’utilisation de l’oxygène (détermination de la saturation vei-
neuse en oxygène (SvO2) dans l’artère pulmonaire ou dans la veine cave
supérieure). Enfin, l’interprétation de la lactatémie doit tenir compte des
thérapeutiques en cours, et notamment de l’administration de hautes
doses de catécholamines qui peut elle-même entraîner une élévation de
la lactatémie.
La valeur pronostique de la lactatémie (en termes de facteur de risque de
mortalité) a été principalement établie dans certains types de patholo-
gie (septique, traumatique, cardiogénique). Dans certaines intoxications
(metformine, paracétamol, cyanure), la lactatémie est un marqueur de
sévérité ou de pronostic. La détermination du lactate ne fait pas partie du
bilan de routine lors de l’admission du patient intoxiqué. Une étude rétros-
pective récente portant sur 50 décès toxiques, comparés à 100 patients
survivants, retrouvait une valeur prédictive de mortalité de la lactatémie à
l’admission [3]. La valeur critique optimale (84 % de sensibilité, 75 % de
spécificité) était de 3,0 mol/L. Parmi les toxiques incriminés, cette étude
incluait essentiellement des psychotropes et de l’éthanol (souvent en co-
ingestion), ainsi que du paracétamol. La valeur prédictive de la lactaté-
mie devrait être évaluée dans des sous-classes de toxiques (cardiotropes
notamment). Dans les intoxications par bêtabloquants, cette même valeur
seuil de 3,0 mmol/L de lactate possède une sensibilité de 55 % et une
spécificité de 80 %. L’élévation de la lactatémie est relativement modeste
dans les intoxications par bêtabloquants alors même que certains patients
présentent déjà des modifications hémodynamiques significatives. La
valeur de la lactatémie n’est pas un marqueur absolu de mortalité dans
l’intoxication par bêtabloquants.
La metformine peut également être associée à des acidoses métaboliques
sévères, avec accumulation de lactate. La sévérité des formes accidentelles
de l’intoxication (accumulation de metformine en présence d’une fonc-
tion rénale altérée) est bien documentée, par rapport aux intoxications
Rôle du laboratoire dans le suivi et le traitement des intoxications admises en réanimation 29

volontaires. La lactatémie est un facteur prédictif de mortalité, au même


titre que la présence d’une ou plusieurs dysfonctions d’organes.
Dans l’intoxication aiguë par le paracétamol, l’augmentation de la lacta-
témie peut avoir des étiologies multiples [4]. Il semble possible de distin-
guer deux situations d’évolution différente. Une première situation est
celle d’une admission précoce (souvent dans les 8 heures), après l’inges-
tion d’une dose habituellement massive (plusieurs dizaines de grammes)
de paracétamol. Les patients présentent un état de conscience profon-
dément altéré, des concentrations plasmatiques de paracétamol très éle-
vées (parfois au-delà de 1 000  μg/mL), une acidose métabolique avec
accumulation de lactate ; il est important de noter qu’aucune dysfonction
hépatique n’est détectable à ce stade. Des données expérimentales mon-
trent que le principal métabolite toxique du paracétamol, la N-acétyl-p-
benzo-quinone-imine (NAPQI), inhibe le transport d’électrons dans la
chaîne respiratoire mitochondriale et donc inhibe la respiration aérobie.
La deuxième situation, plus classique, est celle de l’apparition d’une aci-
dose lactique plus tardivement dans le décours de l’intoxication (souvent
chez des patients vus et traités tardivement), au moment du développe-
ment de l’insuffisance hépatique aiguë. Chez ces patients, l’augmentation
de la lactatémie est principalement due à une réduction de la clairance
hépatique du lactate. Cependant, lorsque la situation se complique d’un
choc, la lactatémie peut également être le reflet d’une respiration péri-
phérique anaérobie due à une hypoperfusion tissulaire. Chez les patients
admis en réanimation dans ce contexte, la concentration artérielle de lac-
tate obtenue après les manœuvres de stabilisation habituelle du patient
(remplissage vasculaire) est un puissant marqueur de mortalité qui a été
inclus dans les critères modifiés du King’s College qui indiquent la néces-
sité d’une transplantation hépatique.
Enfin, dans l’intoxication cyanhydrique pure, avant toute administration
d’antidotes, il existe une corrélation significative entre la concentration
plasmatique de lactate et la concentration sanguine de cyanure, et une
corrélation inverse entre la lactatémie et la pression artérielle systolique,
la fréquence respiratoire spontanée et le pH artériel. Chez les victimes de
fumées d’incendies, une concentration plasmatique de lactate supérieure
à 10 mmol/L est un marqueur sensible et spécifique d’intoxication cyan-
hydrique. Même si la cause d’augmentation de la lactatémie est multifac-
torielle, ce marqueur biologique simple peut donc guider le réanimateur
dans sa décision d’administrer un traitement spécifique.
Il existe de fausses hyperlactatémies dans certains types d’intoxication.
C’est le cas de l’intoxication par l’éthylène glycol lorsque la mesure
du lactate artériel est effectuée par certains analyseurs de gaz sanguins
(méthode enzymatique utilisant la lactate oxydase) qui ne peuvent dis-
tinguer le glycolate du L-lactate ou lors de la production de D-lactate
pris pour du L-lactate dans des ingestions massives de propylène glycol.
Les valeurs réelles de lactatémie doivent alors être déterminées par une
autre méthode, basée sur l’utilisation de la lactate déshydrogénase. Cette
situation aboutit à la création d’un « trou de lactate » correspondant à la
30 Intoxications aiguës

différence de concentration observée entre les deux méthodes. Il n’existe


3 cependant pas de stricte linéarité entre l’élévation artificielle du lactate et
les concentrations réelles de glycolate (pas de concordance équimolaire).
Cependant, l’observation de ce trou de lactate au service d’urgence ou
de réanimation pourrait guider le diagnostic d’intoxication par l’éthylène
glycol, ainsi que les thérapeutiques appropriées (hémodialyse, antidote).

Kaliémie
Les dyskaliémies sont fréquentes en cas d’intoxication. Certaines mo-
difications sont directement en rapport avec le mécanisme de toxicité et
peuvent donc être utiles pour le diagnostic ou le suivi de l’intoxication.
Les hypokaliémies résultent le plus souvent de pertes digestives (vomisse-
ments, diarrhées) qui peuvent être provoquées par de nombreux toxiques.
Le mécanisme le plus important à connaître pour le réanimateur est celui
des hypokaliémies par transfert du potassium du milieu extracellulaire
vers le milieu intracellulaire. Ce mécanisme est impliqué lors de l’éléva-
tion du pH extracellulaire et dans les intoxications par insuline, par les
agents bêta-adrénergiques, par le baryum, par la chloroquine. Dans cette
dernière intoxication, il existe une corrélation directe entre l’hypokalié-
mie et la sévérité de l’intoxication (hypotension artérielle, élargissement
du QRS à l’électrocardiogramme). Les thérapeutiques engagées peuvent
également induire ce transfert de potassium (catécholamines, administra-
tion de bicarbonate). Puisque le capital total en potassium de l’organisme
n’est pas modifié, toute correction éventuelle de l’hypokaliémie (en cas de
troubles du rythme menaçant) doit être extrêmement prudente. Enfin,
certaines intoxications peuvent s’accompagner d’une hypokaliémie para-
doxale ; dans l’intoxication aiguë par le méthanol, l’acidose métabolique
sévère (pH artériel souvent inférieur à 7,0) peut être associée à une hypo-
kaliémie (par formation de formate de potassium éliminé dans les urines).
Pour les hyperkaliémies d’origine toxique, l’intoxication par les digita-
liques est celle qui se complique le plus souvent d’une hyperkaliémie (qui
peut être atténuée par les vomissements initiaux). Elle est le résultat de
l’inhibition de la pompe Na/K ATPase. L’hyperkaliémie est un meilleur
marqueur de la sévérité de l’intoxication que le dosage de la digoxinémie.
La baisse de la kaliémie sous traitement spécifique (fragments Fab d’anti-
corps antidigitaliques) témoigne de la correction de l’intoxication.

Facteurs de coagulation
L’analyse des facteurs de coagulation dans les insuffisances hépatiques
aiguës d’origine toxique est indispensable pour l’estimation de la sévérité
de l’intoxication et pour la prise de décision de traitements lourds (greffe
hépatique). Les deux toxiques représentés sont essentiellement le paracé-
tamol et l’amanite phalloïde. Dans les formes sévères, la chute du taux
de prothrombine estimée par l’augmentation de l’INR > 7 est un mar-
Rôle du laboratoire dans le suivi et le traitement des intoxications admises en réanimation 31

queur disponible et fiable de la dysfonction hépatique. Il est intéressant


de disposer du dosage du facteur V qui est un reflet fidèle de la fonction
de synthèse. L’abaissement du facteur V à des valeurs de 20-30 %, associé
à des signes d’encéphalopathie sévère, doit permettre de poser les indica-
tions d’une transplantation hépatique. Ces anomalies de la coagulation
ne doivent pas être corrigées en l’absence de manifestations cliniques in-
quiétantes ou de la nécessité d’un geste technique invasif, car elles consti-
tuent le meilleur moyen de surveillance de progression ou de régression
de l’intoxication. Lorsque la décision de transplantation hépatique est
prise, l’administration de plasma est autorisée afin d’amener le patient
dans les meilleures conditions à l’intervention.

Ammoniémie
Au même titre que la détermination des enzymes hépatiques, le do-
sage de l’ammoniémie ne fait pas partie des critères de sévérité dans l’in-
suffisance hépatique aiguë d’origine toxique. Le dosage de l’ammoniémie
est intéressant dans les intoxications aiguës par l’acide valproïque, pou-
vant indiquer l’administration de carnitine.

Activité cholinestérasique
Le diagnostic d’intoxication par organophosphorés est confirmé par
la mise en évidence d’une réduction significative de l’activité de la choli-
nestérase dans les globules rouges préférentiellement ou dans le plasma.
L’interprétation isolée du dosage de l’activité cholinestérasique plasma-
tique est problématique, car il peut exister une très grande variabilité
interindividuelle du taux normal. Le dosage quantitatif du pesticide spé-
cifique n’est pratiquement jamais disponible en routine et n’est pas utile
pour le diagnostic ou le traitement immédiat. L’efficacité du traitement
(atropine et réactivateurs des cholinestérases) se juge essentiellement par
l’obtention d’une amélioration clinique manifeste et durable.

Détermination de toxiques spécifiques

Alcools toxiques
La détermination de la concentration sanguine en méthanol ou en
éthylène glycol est réalisée en chromatographie en phase gazeuse. L’obten-
tion d’un résultat en urgence peut cependant parfois poser un problème
en fonction de la disponibilité ou du niveau d’expertise du laboratoire
qui traitera l’échantillon. La concentration plasmatique de méthanol ou
32 Intoxications aiguës

d’éthylène-glycol n’est pas corrélée avec la sévérité ou le pronostic de l’in-


3 toxication, au contraire de la profondeur de l’acidose métabolique. La
concentration initiale de méthanol ou d’éthylène-glycol peut permettre
d’évaluer la durée théorique d’une hémodialyse efficace. Le dosage spéci-
fique des métabolites (formate, glycolate) n’est pas disponible en routine.
Les études ont cependant bien démontré la corrélation inverse entre leur
concentration sérique et celle des bicarbonates sanguins. La décroissance
des concentrations de méthanol ou d’éthylène glycol doit être vérifiée
toutes les 2 à 4 heures, jusqu’à la non-détection de la substance qui per-
met d’arrêter le traitement antidotique.
Lorsque l’éthanol est choisi comme antidote, une détermination horaire
de l’éthanolémie (qui doit être comprise entre 1 et 2 g/L est indispensable
(variations inter et intra-individuelles). Cette surveillance est primordiale
pendant la période d’hémodialyse. En l’absence d’hémodialyse, la ciné-
tique d’élimination du méthanol et de l’éthylène-glycol va être prolongée.
Lorsque les résultats des concentrations en méthanol ou en éthylène-gly-
col ne sont pas disponibles rapidement, la correction de l’acidose métabo-
lique témoigne de l’efficacité des thérapeutiques (correction de l’acidose
et élimination de l’alcool toxique et de ses métabolites par l’hémodialyse,
blocage de la métabolisation par l’antidote).

Médicaments cardiotropes
Le diagnostic et la sévérité des intoxications par cardiotropes sont es-
sentiellement fondés sur des critères cliniques (choc circulatoire, aryth-
mies) et électrocardiographiques.
La digoxine est encore impliquée dans un nombre significatif d’accidents
thérapeutiques. Les facteurs pronostiques ne sont pas liés à la digoxiné-
mie et l’interprétation de la kaliémie est plus importante pour la prise de
décision d’administration d’un traitement spécifique par anticorps Fab
antidigitaliques. La concentration sanguine de digoxine permet cepen-
dant d’estimer la quantité de digoxine circulante qui devrait être neutra-
lisée. Le taux plasmatique de digoxine est multiplié par 10 à 20 en fin de
perfusion des fragments Fab mais la fraction libre a disparu. Le dosage de
digoxine ne redevient interprétable que 2 à 3 jours après l’administration
des anticorps.
Les intoxications par bêtabloquants ne justifient pas la réalisation d’ana-
lyses toxicologiques spécifiques. En effet, aucune corrélation claire n’existe
entre la concentration plasmatique et l’issue de l’intoxication. Par ailleurs,
le caractère hautement lipophile de certaines molécules explique une dif-
fusion tissulaire rapide.
En ce qui concerne les principaux inhibiteurs calciques, ils présentent des
caractéristiques communes : effet de premier passage hépatique impor-
tant, forte fixation protéique, volume de distribution et clairance corpo-
relle totale élevée, demi-vie plasmatique rapide avec de larges variations
interindividuelles, métabolisation hépatique importante. Certains travaux
suggèrent une corrélation entre des concentrations sériques et la sévérité.
Rôle du laboratoire dans le suivi et le traitement des intoxications admises en réanimation 33

Même si le dosage n’est pas disponible en urgence, ni dans tous les centres,
une analyse toxicocinétique rétrospective peut être intéressante pour éva-
luer l’impact de certains traitements spécifiques (antidotes, épuration).
De même pour la chloroquine, la concentration sur le sang total semble
corrélée avec la sévérité de l’intoxication lors d’analyses rétrospectives. Le
dosage n’est pas indispensable en urgence pour guider la thérapeutique en
réanimation.

Médicaments psychotropes
La plupart des intoxications par des agents psychotropes peuvent être
traitées en réanimation sans recourir à des analyses toxicologiques. Pour la
classe pharmacologique la plus commune des benzodiazépines, il n’y a pas
de corrélation stricte entre les concentrations plasmatiques et l’évolution
de la symptomatologie clinique (durée du coma, durée de ventilation,
durée de séjour…). De nombreux facteurs rentrent en jeu : variabilité in-
terindividuelle, tolérance cinétique et dynamique, co-ingestions d’autres
substances toxiques… Le dosage toxicologique n’est éventuellement jus-
tifié qu’en cas de symptomatologie atypique (éveil retardé faisant suspec-
ter par exemple une résorption prolongée). La prise en charge symptoma-
tique ne tient pas compte du résultat de l’analyse toxicologique.
Les intoxications par phénobarbital ou méprobamate ne sont pas fréquentes,
mais n’ont pas totalement disparu. Il existe pour ces deux toxiques une
relation entre les concentrations sanguines et la symptomatologie clinique
(durée du coma, complications hémodynamiques).
Le laboratoire est sollicité dans la prise en charge des intoxications par
le lithium. La connaissance des circonstances de l’intoxication est indis-
pensable à une interprétation correcte des données toxicologiques, en
fonction des trois situations communément rencontrées : surdosage aigu
volontaire chez le patient traité, chez le patient non traité, et surdosage
thérapeutique. La lithémie doit être réalisée sur un tube approprié afin
d’éviter de faux positifs dus à la présence d’héparinate de lithium. Le
dosage du lithium érythrocytaire, meilleur reflet de l’imprégnation tissu-
laire, n’est plus disponible en routine. Le laboratoire est particulièrement
utile pour attirer l’attention du clinicien sur les anomalies biologiques qui
sont fréquemment associées : insuffisance rénale fonctionnelle ou orga-
nique, acidose métabolique, hyponatrémie ou hypernatrémie par diabète
insipide néphrogénique. L’interprétation isolée de la lithémie est de peu
de poids dans l’interprétation de la sévérité de l’intoxication. Elle peut être
isolément élevée dans l’intoxication aiguë volontaire du sujet non traité ;
à l’inverse, un surdosage thérapeutique peut s’accompagner de manifesta-
tions cliniques graves en dépit d’un taux sanguin modestement augmenté.
La détermination de l’excrétion urinaire du lithium sur une période déter-
minée est particulièrement utile pour déterminer la clairance rénale spon-
tanée du patient qui sera comparée à une clairance extrarénale théorique
qui pourrait être obtenue par une hémodialyse.
34 Intoxications aiguës

La concentration sérique de lithium doit être vérifiée à la fin de la séance


3 d’hémodialyse. Une remontée des taux sanguins est habituelle en raison
de la redistribution à partir des compartiments profonds. Elle peut être
l’indication d’une séance supplémentaire d’épuration.
Les intoxications ou les accidents thérapeutiques liés à l’utilisation des
inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou d’antipsycho-
tiques anciens ou de nouvelles générations ne font pas l’objet en routine
d’un dosage toxicologique spécifique. En cas de symptomatologie inhabi-
tuelle (coma prolongé, toxicité cardiocirculatoire), il pourrait être utile de
réaliser des prélèvements itératifs, avec des déterminations quantitatives,
afin de dépister d’éventuelles variations dans la métabolisation.

Antiépileptiques
Dans l’intoxication aiguë par l’acide valproïque, il n’existe pas de corré-
lation stricte entre la concentration plasmatique et la sévérité. Toutefois,
une concentration supérieure à 850 mg/L est habituellement associée à
un coma profond ou à des complications sévères (œdème cérébral, aci-
dose, hypotension). Enfin, dans les intoxications par la carbamazépine,
la concentration plasmatique n’est habituellement pas corrélée avec la
sévérité clinique, car le principal métabolite actif n’est pas dosé. Il faut
se souvenir que, par les méthodes immunologiques, il existe une réaction
croisée entre la carbamazépine et les antidépresseurs tricycliques.

Antalgiques, substances apparentées


L’intoxication aiguë par une dose unique de paracétamol fait l’objet
d’une prise en charge analytique bien codifiée dès l’admission du patient
aux urgences. L’évaluation du risque de développement d’une atteinte
hépatique aiguë et les indications du traitement par l’antidote spécifique
sont réglées par l’interprétation du nomogramme de Rumack-Matthew
pour autant que l’ingestion de paracétamol soit unique et que le délai par
rapport à l’ingestion soit connu. Il a été récemment proposé d’utiliser le
produit de la concentration plasmatique de paracétamol et de la concen-
tration des transaminases (ASAT ou ALAT), déterminé à l’admission et
plusieurs heures après le début du traitement antidotique, pour essayer
de stratifier le risque de développer une atteinte hépatique aiguë et des
troubles de la coagulation [5]. Cette approche doit cependant être véri-
fiée sur une plus grande série de patients et dans d’autres contextes (prise
multiple, présentation tardive…).
L’analyse toxicologique n’apporte rien à la prise en charge en réanimation
des intoxications par la méthadone ou le dextropropoxyphène.
L’intoxication aiguë par la colchicine est rare, mais potentiellement sévère
et mortelle. La détermination de la concentration sérique de colchicine
n’a pas de valeur pronostique. En revanche, les anomalies de la biologie
courante sont plus utiles au suivi de l’intoxication. On note initialement
Rôle du laboratoire dans le suivi et le traitement des intoxications admises en réanimation 35

souvent une hyperleucocytose neutrophile qui précède la pancytopénie


qui apparaît à partir de la 48e heure. Le suivi biologique doit s’intéresser
à la fonction rénale, aux signes de coagulopathie, à l’élévation des tests
hépatiques, des enzymes musculaires et aux désordres hydroélectroly-
tiques.

Hypoglycémiants
La metformine est un biguanide déjà ancien mais de plus en plus uti-
lisé dans la prise en charge de la maladie diabétique. Le dosage sanguin de
metformine n’est pas largement disponible. Même si globalement la mor-
talité n’est pas corrélée avec la concentration de metformine, il paraît utile
de réaliser une détermination de la concentration de metformine chez les
patients qui présentent une insuffisance rénale associée à des dysfonctions
d’organes et à une acidose lactique importante pour impliquer l’accu-
mulation de la metformine dans la progression du tableau clinique. Ceci
peut également aider à la décision de recourir à l’hémodialyse et d’en esti-
mer la durée théorique idéale. Si le dosage du pyruvate est disponible, on
observera essentiellement une augmentation du rapport lactate/pyruvate.
Les sulfonylurées sont responsables d’hypoglycémies souvent prolongées.
La détection et la détermination des concentrations plasmatiques ne sont
pas disponibles en routine ; elles confirmeront le diagnostic mais ne sont
pas indispensables au traitement.
Les intoxications volontaires ou criminelles par l’insuline peuvent poser
des problèmes de diagnostic. En cas d’exposition à de l’insuline exogène,
les concentrations sanguines de C-peptide sont basses. Puisque le C-pep-
tide a une demi-vie plus longue que celle de l’insuline, le rapport molaire
insuline/C-peptide est habituellement inférieur à 1, sauf lorsque de l’in-
suline exogène a été administrée. Enfin, la pro-insuline est habituellement
plus élevée que la concentration circulante d’insuline, lorsque l’hypogly-
cémie est due à un excès d’insuline endogène (insulinome).

Monoxyde de carbone
Dans les milieux biologiques, le monoxyde de carbone peut être me-
suré sous forme native ou sous forme de carboxyhémoglobine (HbCO).
Cette dernière méthode est la plus utilisée en raison de la facilité de l’ap-
pareillage (co-oxymètre) et de la rapidité d’obtention des résultats. Il
existe cependant des interférences possibles (sérum lactescent, composés
exogènes absorbants…). Il faut toujours garder à l’esprit que l’HbCO ne
mesure qu’une partie du CO sanguin, ce qui explique que la valeur de
l’HbCO mesurée par oxymétrie soit toujours inférieure à celle dosée par
une méthode directe du gaz. Si la sensibilité du taux d’HbCO est bonne
(un taux supérieur à 10 % est un critère diagnostique généralement ad-
mis pour les intoxications aiguës), sa spécificité est mauvaise (un taux
inférieur à 10 % ne permet pas d’éliminer le diagnostic puisque ce taux
36 Intoxications aiguës

dépend du délai du prélèvement sanguin par rapport à l’exposition et


3 d’une éventuelle oxygénothérapie).

Substances illicites
La recherche urinaire des substances illicites (opiacés, cocaïne, amphé-
tamines, cannabis…) ne modifie en rien la prise en charge en réanima-
tion des complications de ces expositions toxiques.

Faut-il répéter l’analyse toxicologique en réanimation ?

La répétition de l’analyse toxicologique pourrait être justifiée dans cer-


taines situations :
– impact sur la prise en charge : confirmation éventuelle d’un diagnostic
préliminaire établi en service d’urgences, lorsque le toxique est inha-
bituel, nécessite une technique analytique particulière non disponible
en urgence, et lorsque le résultat de cette analyse est susceptible de
modifier la prise en charge du patient ;
– facteurs pronostiques de sévérité de l’intoxication : une analyse peut
apporter une information utile lorsqu’une relation claire existe bien
entre les concentrations sanguines et les effets cliniques et/ou l’évolu-
tion (relation toxicocinétique-toxicodynamique ou TK-TD) ;
– analyse toxicocinétique : cette analyse peut contribuer à évaluer la du-
rée d’intoxication et/ou à prédire la durée d’hospitalisation. Cette éva-
luation nécessite une bonne compréhension de toutes les situations
où l’évolution des concentrations s’écarte du profil « concentrations/
temps » habituel (effet rebond, insuffisance rénale/hépatique, inte-
ractions médicamenteuses, expressions polymorphiques de certaines
enzymes hépatiques, métaboliseur lent ou rapide, estimation de l’effi-
cacité d’une épuration extracorporelle…) ;
– évaluation de l’efficacité d’une thérapeutique : appréciation de l’effi-
cacité de certains traitements épurateurs tels l’hémodialyse et l’hémo-
perfusion, ou de certains chélateurs et antidotes.

Rappels de toxicocinétique

La biodisponibilité (F) d’un xénobiotique se définit comme étant la


fraction de la dose administrée qui atteint la circulation sanguine. En
cas d’injection intraveineuse, elle sera de 100 %. On peut la calculer au
moyen de l’équation suivante :
Rôle du laboratoire dans le suivi et le traitement des intoxications admises en réanimation 37

F = AUCo ⫻ Div/AUCiv ⫻ Do
où AUC0 et AUCiv = surfaces sous la courbe après administration orale
et IV ;
Div et D0 = doses intraveineuse et orale.
Plusieurs causes peuvent expliquer une faible biodisponibilité : molécule
se trouvant sous forme polaire ou ionisée dans l’intestin avec faible pas-
sage transmembranaire, effet de premier passage hépatique (ou intestinal),
protéines d’efflux dans la muqueuse intestinale, etc.
La plupart des médicaments présentent une cinétique d’ordre 1 : la
concentration du toxique diminue de manière logarithmique en fonction
du temps, l’élimination étant proportionnelle à sa concentration. Dans ce
genre de situation, la demi-vie d’élimination ne change pas en fonction de
la dose ingérée. L’équation de la courbe des concentrations plasmatiques
est calculée par régression linéaire :
Cpt = Cp0 (e–ke.t)
où Cpt et Cp0 = concentrations au temps t et au temps 0 ;
ke = constante d’élimination = – 0,693/t1/2.
La courbe des concentrations plasmatiques présente parfois un aspect
multi-exponentiel traduisant une cinétique multi-compartimentale com-
portant par exemple une phase de distribution (phase _), une phase d’éli-
mination rapide (phase `) et une phase d’élimination lente (phase a).
La clairance corporelle totale (Cltot) représente le volume de sang ou de
plasma épuré du toxique par unité de temps (mL/min). Elle correspond
principalement à la somme des clairances rénales et hépatiques, éventuel-
lement complétées par une autre clairance extracorporelle (ex. hémodia-
lyse). Elle peut se calculer à partir de la dose ingérée (D) et la surface
sous la courbe concentrations/temps (AUC). Ainsi, pour une administra-
tion IV, Cl = D/AUC0-’, et pour une prise orale, Cl/F = D/AUC0-’, où
malheureusement la biodisponibilité F n’est pas toujours bien connue.
Le volume de distribution (Vd) représente le rapport entre la quantité
de toxique présente dans l’organisme à un temps t, et sa concentration
plasmatique à ce même temps t. Au plus faible est la concentration plas-
matique et élevée la quantité présente, au plus large sera le volume virtuel
dans lequel se distribuera le toxique. Il s’agit donc d’un excellent indica-
teur du degré de diffusion du toxique. En général au plus grande est la
fraction libre et au plus apolaire et/ou hydrophobe est le toxique, au plus
élevé sera le Vd. Il s’exprime en L/kg.
Lorsque le xénobiotique est introduit en surdosage, chacune des étapes
vues peut s’écarter sensiblement du modèle bien documenté. Cet écart
peut être causé par de multiples facteurs : modification de la biodispo-
nibilité (ex. précipitation dans le tractus digestif ), saturation de nom-
breux processus (ex. protéines de transport, compartiments tissulaires,
enzymes), développement d’acidose, modification de l’hémodynamique,
38 Intoxications aiguës

etc. En cas de surdosage, de nombreux médicaments peuvent s’appro-


3 cher d’une cinétique d’ordre 0 (quantité éliminée constante par unité
de temps, par saturation enzymatique). La phénytoïne, la théophylline,
le paracétamol en sont de bons exemples. En outre, pour certains xéno-
biotiques, le surdosage peut se caractériser par un retard dans la vitesse
de vidange gastrique ou motilité intestinale (opiacés, aspirine, fer, tricy-
cliques, antiépileptiques…). La biodisponibilité (F) peut augmenter par
saturation de l’effet de premier passage hépatique. Les volumes de distri-
bution (Vd) sont fréquemment augmentés et les clairances (Cl) réduites,
avec en conséquence généralement une prolongation des demi-vies d’éli-
mination (t1/2). Cette prolongation risque d’être encore plus importante
chez la personne âgée, chez qui les fonctions d’épurations (reins, foie)
sont souvent déjà amoindries. Si la littérature scientifique abonde de réfé-
rences sur les valeurs normales des paramètres pharmacocinétiques (t1/2,
F, Cl, Vd, fraction libre fu, surface sous la courbe AUC…) aux doses
thérapeutiques, il n’en est pas de même malheureusement en cas de sur-
dosage.
L’estimation de la décroissance des concentrations sanguines ou plas-
matiques d’une substance toxique suppose la réalisation de 3-6 prélève-
ments sanguins sur 24-48 heures. La demi-vie d’élimination correspond
au temps qu’il faut attendre pour observer la concentration diminuer de
moitié. Il n’est pas toujours évident de calculer ce temps avec précision.
Idéalement dans une cinétique d’ordre I, en coordonnées semilogarith-
miques, il faut obtenir une droite (Y = aX + b) identifiée dans la phase
d’élimination dont la pente (a) correspond à la constante d’élimination
ke (h–1), et la constante b au ln(conc)t=0. Y correspond au logarithme (en
base n) des concentrations et X aux divers temps de prélèvements (h). La
demi-vie d’élimination ou t1/2 sera obtenue par l’équation suivante :

t1/2 = –0,693/ke

Les concentrations d’un xénobiotique peuvent présenter un pic secon-


daire (« effet rebond ») pour plusieurs raisons. La première raison est
bien entendu liée à une résorption en plusieurs phases par exemple
consécutive à une précipitation-dissolution. Une autre cause peut être
liée à un cycle entéro-hépatique. Le xénobiotique peut en effet repasser
dans le tractus gastro-intestinal via une sécrétion biliaire. Enfin, une
dernière cause peut être consécutive à une clairance corporelle ou extra-
corporelle plus élevée (à partir du compartiment central ou sanguin,
par exemple suite à une hémodialyse) que la cinétique d’équilibre avec
les compartiments périphériques. Il en résulte une migration du xéno-
biotique massivement vers le compartiment central créant ainsi un pic
secondaire ou rebond.
Rôle du laboratoire dans le suivi et le traitement des intoxications admises en réanimation 39

Influence des techniques d’épuration sur la toxicocinétique

Le réanimateur qui pose l’indication d’une épuration extracorporelle


par hémodialyse (ou hémofiltration) doit pouvoir estimer la fraction du
toxique éliminée par cette technique, ainsi que la clairance sanguine liée
à la dialyse (ClsD). Cette dernière va dépendre des critères suivants : le
type de membrane utilisée et les conditions de dialyse en termes de dé-
bit (Q) et de durée (T), la fraction du toxique non liée aux protéines
plasmatiques (fu), la masse moléculaire du toxique (mw) et le volume de
distribution du toxique (Vd).
Une première approche nécessite de connaître les valeurs du débit san-
guin et la concentration du toxique entrant dans le système de dialyse
(Qs,in et Cs,in), celles du débit sanguin et la concentration sanguine sor-
tant du système (Qs,out et Cs,out). Dans une deuxième approche, il faut
connaître les valeurs de débit de dialysat sortant ainsi que la concen-
tration de toxique dans le liquide de dialysat sortant (QD,out et CD,out),
et la concentration sanguine du toxique dans le sang entrant dans le
système (Cs,in). Dans une autre approche, il faudrait connaître la quan-
tité de toxique récupérée dans le dialysat (CD ⫻ VD), ainsi que la surface
sous la courbe du toxique dans le sang (AUC). Enfin, dans la dernière
approche, il faudrait disposer de la clairance de la créatinine par hémo-
dialyse (Clcr,D), la masse moléculaire du toxique (mw) et de la créati-
nine, et la fraction libre plasmatique du toxique (fu). Notons que, la
plupart du temps, ce seront les concentrations plasmatiques qui seront
déterminées et, par conséquent, ce qui importe ce sera surtout le débit
plasmatique qui pourra être déduit à partir de l’hématocrite. Ainsi, si
l’on considère que le débit sanguin rénal est de 1 200 mL/min chez un
patient caractérisé par un hématocrite de 40 %, le débit plasmatique
rénal sera de 720 mL/min.
Cls,D = (Qs,in ⫻ Cs,in – Qs,out ⫻ Cs,out)/Cs,in
Cls,D = (QD,out ⫻ CD,out)/ Cs,in
Cls,D = VD ⫻ CD/AUC
Cls,D = ClcrD ⫻ (113/mw)-2. fu
Dans la plupart des cas, la clairance par hémodialyse du toxique est bien
inférieure à celle de la créatinine, parce que le toxique possède une masse
moléculaire souvent supérieure à celle de la créatinine, et qu’il est fré-
quemment lié aux protéines plasmatiques.
40 Intoxications aiguës
Tableau I
3
Mécanismes Toxiques
Hypoperfusion
• vasoconstriction Ergotamine
• hypotension Bêtabloquants
Convulsions et activité musculaire anormale Cocaïne
Myoclonies Syndrome sérotoninergique
Augmentation de la production de lactate Propylène glycol
Diminution de la clairance de lactate Metformine
Modifications de l’ADN mitochondrial Inhibiteurs nucléosidiques
Inhibition de la glycolyse Arsenic
Inhibition du cycle de Krebs Monofluoroacétate
Inhibition du transport d’électrons Monoxyde de carbone
Découplage des phosphorylations oxydatives Salicylés

Conclusion

Le réanimateur doit veiller à une utilisation optimale des données de


laboratoire de routine et de toxicologie et comprendre leur intérêt dia-
gnostique, pronostique et thérapeutique. Elles participent à l’évaluation
des pratiques médicales, surtout lorsque des techniques ou des traite-
ments d’exception sont mis en jeu.

Références
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et substances illicites. Réanimation 15: 332-42
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notransferase by the acetaminophen concentration to predict toxicity following over-
dose. Clin Toxicol 48: 793-9
Évolution des mécanismes et circonstances
des intoxications
4
R. BÉDRY

Le monde change. À toute allure. Ainsi dans le domaine de la toxico-


logie, cette évolution a un impact significatif : de nouveaux médicaments
voient le jour chaque année , apportant leur cortège d’effets secondaires
imprévisibles avec l’augmentation des prescriptions. Quant aux anciens
médicaments, ils livrent leurs secrets au travers d’incroyables atteintes de
tissus que l’on croyait inertes comme les valves cardiaques. Le réchauf-
fement climatique bouleverse la répartition géographique habituelle des
animaux venimeux, l’apparition d’Internet rend possible des moyens
d’intoxications dont nous n’avons pas l’habitude car les réglementations
de nos pays les ont bannis, les pollutions notamment maritimes conta-
minent certains de nos moyens de subsistance. Cette évolution n’est per-
çue que par l’épidémiologie des intoxications en France, épidémiologie
mal connue jusqu’en 2006 où a été mise en place une banque nationale
de cas et de compositions regroupant les données des centres antipoi-
sons français. Mais, après ce millésime, les données des années écoulées
se font attendre. Une connaissance de l’évolution de cette épidémiologie
est importante car la formation des médecins aux intoxications les plus
fréquentes et la gestion des stocks d’antidotes dans les services d’urgence
en dépendent, à condition que ces données enregistrées et régulièrement
actualisées soient disponibles pour tous et non confinées dans un cime-
tière d’informations.
Les intoxications par les « barbituriques » ont complètement disparu au
profit des intoxications par les antidépresseurs non tricycliques, les médi-
caments de substitution des toxicomanies et les cardiotropes. De même,
l’évolution de la consommation de substances illicites a vu l’irruption de
dérivés amphétaminiques (ecstasy, MDMA) et de la cocaïne dans nos
espaces festifs, au détriment des overdoses par l’héroïne.
La distinction entre intoxication et surdosage, erreur thérapeutique ou
effet indésirable d’une thérapeutique est très souvent difficile à faire dans

R. Bédry ( ) – Unité Hospitalière Sécurisée Interrégionale de Bordeaux, Hôpital Pellegrin, 33076 Bordeaux
cedex – Email : regis.bedry@chu-bordeaux.fr
Sous la direction de Frédéric Baud, Philippe Hantson et Hafedh Thabet, Intoxications aiguës.
ISBN : 978-2-8178-0300-5 © Springer-Verlag Paris 2013
41
42 Intoxications aiguës

la pratique courante, à l’admission d’un patient en service d’urgence ou


4 lors d’un appel téléphonique au centre antipoison. C’est pourquoi une
distinction nette n’est volontairement pas réalisée ici, car elle n’a aucun
intérêt pour la prise en charge effective du patient. Elle aura en revanche
une importance pour la prévention d’effets adverses s’ils résultent d’inte-
raction entre substances ainsi qu’en termes de morbi-mortalité et de santé
publique.

Circonstances d’intoxication

Certes nombreuses, elles sont globalement séparées en volontaires et


non volontaires. Cette distinction peut sembler simpliste, mais reste im-
portante dans la prise en charge globale du patient, et concerne surtout
sa prise en charge au décours des soins somatiques. Cette différence est
également marquée dans les intoxications mortelles où les suicides sont
majoritairement le fait de médicaments, et les décès involontaires font
suite une exposition à des substances non médicamenteuses (pollution
dont le CO, accidents industriels comme la catastrophe de Bhopal en
Inde, voire terrorisme avec l’attaque au sarin à Tokyo…).
La multiplicité des circonstances d’intoxications oblige à être exhaustif
sur la chronologie des événements qui ont conduit aux manifestations cli-
niques rencontrées. C’est sans doute le point le plus important de l’anam-
nèse. Les exemples donnés ci-après montrent l’étendue des tableaux
possibles d’intoxications, et la nécessité d’une vigilance et d’un maintien
des connaissances dans des domaines qui dépassent la médecine.

Exposition accidentelle
– Lorsqu’elle concerne un médicament, il s’agit le plus souvent d’une
prise médicamenteuse par erreur (chez le jeune enfant notamment)
ou d’une erreur d’administration. Dans le premier cas, le risque vital
est rarement présent, sauf avec les substances suivantes chez le jeune
enfant : antidépresseur tricyclique, anticalcique, chloroquine, nou-
veaux neuroleptiques (clozapine, olanzapine, loxapine), flécaïnide,
opioïdes, certaines phénothiazines (chlorpromazine, thioridazine),
quinine, sulfonylurées, théophylline, patches médicamenteux.
– Le second cas aboutit à ce que l’on appelle un accident thérapeutique
et peut avoir des conséquences gravissimes. L’exemple le plus connu
est l’administration d’un soluté huileux en intraveineux responsable
d’une embolie graisseuse, ou l’injection intrathécale d’une chimiothé-
rapie anticancéreuse destinée à la voie intraveineuse exclusive : les cas
publiés d’administration intrathécale de vincristine ne sont hélas pas
rares, et aboutissent invariablement au décès ou à des séquelles neuro-
logiques gravissimes.
Évolution des mécanismes et circonstances des intoxications 43

– Une autre circonstance est l’élévation des concentrations sanguines


d’un médicament jusqu’à un seuil toxique en fonction de circons-
tances particulières. Ceci est particulièrement remarqué avec les
médicaments dont les concentrations sanguines thérapeutiques sont
proches des concentrations toxiques. Le cas le plus parlant est le traite-
ment par le lithium, où une réabsorption tubulaire survient lors d’une
déshydratation provoquée par une température extérieure élevée, un
co-traitement par diurétiques, ou une pathologie intercurrente entraî-
nant des pertes digestives importantes (gastro-entérite virale, intoxica-
tion par des champignons ) et toutes causes d’insuffisance rénale fonc-
tionnelle. Les digitaliques, les anticoagulants de la famille des AVK,
certains antidiabétiques oraux et les médicaments anti-arythmiques
sont également touchés par ce phénomène.
– En ce qui concerne les intoxications ou les surdosages par médica-
ments, la frontière est quelquefois mince entre les deux sur le plan pra-
tique mais suffisamment importante sur le plan institutionnel pour
être comptabilisées par des centres de référence distincts : les centres
anti-poisons (CAP) dans le premier cas et les centres régionaux de
pharmaco-vigilance (CRPV) dans le second.
– La iatrogénie est maintenant recensée dans les services d’urgence et
de réanimation, atteignant jusqu’à 39 % des patients de réanimation
(au moins 1 effet indésirable) sur la période 1997-2003, d’après la
base de données Outcome réa. C’est donc un motif d’admission sup-
plémentaire que l’on doit connaître dans les services concernés. Ainsi
le surdosage en AVK est en tête de liste des effets secondaires amenant
un patient aux urgences des hôpitaux, allant même jusqu’à nécessiter
la publication de recommandations thérapeutiques. L’automédication
de nos patients, en augmentation avec les problèmes financiers po-
sés par les temps de crise économique, participe à cette pathologie
induite. Un exemple chez les diabétiques traités par antidiabétiques
oraux est l’automédication par des AINS, pouvant amener, par une
interaction d’ordre pharmacocinétique, à une dégradation de la fonc-
tion rénale avec le risque d’une acidose lactique aux biguanides. La
méconnaissance de certains médicaments utilisés comme antidotes
risque également de transformer une intoxication modérément grave
en catastrophe  : risque de survenue de troubles cardiaques chez un
patient hypoxique traité par naloxone pour overdose aux opioïdes
et récidive du trouble de la vigilance chez un patient intoxiqué par
une benzodiazépine à demi-vie longue et traité par flumazénil sans
surveillance rapprochée ultérieure.
– En ce qui concerne les substances non médicamenteuses, l’évolution
des possibilités de rencontre d’un animal venimeux ou vénéneux est
influencée par le réchauffement climatique de notre planète : ainsi
assiste-t-on actuellement à une expansion de l’aire de répartition des
chenilles processionnaires qui atteint la région Île-de-France (popula-
tions remarquées en 2009 en Sologne, en Beauce et dans la forêt de
Fontainebleau) beaucoup plus tôt que prévu d’après les spécialistes de
44 Intoxications aiguës

l’Office national des forêts, et à une modification temporelle du cycle de


4 développement de ces papillons de nuit : le pic d’exposition des victimes
n’est plus le mois d’avril mais le mois de février ! Ces modifications tou-
chent également les espèces marines : la migration d’espèces marines
toxiques originaires de mer Rouge ou indo-pacifiques, par le biais du
canal de Suez. Un exemple récent est le poisson herbivore Lagocephalus
sceleratus de la famille des Tetraodontidae (vénéneux par la production
de tétrodotoxine), responsable de plusieurs intoxications en Israël. Par
ailleurs, on assiste actuellement à une explosion du nombre de collec-
tionneurs de nouveaux animaux de compagnie, terme donné par les
vétérinaires aux animaux exotiques détenus par des particuliers, dont
certains sont particulièrement venimeux et nécessitent des antidotes
spécifiques (crotales, scorpions ou araignées exotiques du genre Atrax
ou Latrodectus…), disponibles pour certains d’entre eux au sein de la
toute nouvelle banque des sérums anti-venimeux et accessibles après un
contact avec les centres antipoisons d’Angers ou de Marseille.
– Enfin, on ne peut passer sous silence certains types d’intoxica-
tions hétéro-infligées individuelles à l’instar des cas de soumission
chimique dont la reconnaissance et la prise en charge ont fait l’objet
d’une conférence de consensus par la Société française de toxicologie
analytique. Le risque d’attentat chimique, autrefois relégué au rang
de romans policiers, est entré dans nos perspectives de prise en charge
d’accidents collectifs et oblige les urgentistes et réanimateurs à suivre
une formation particulière. L’attentat au sarin dans le métro de To-
kyo en 1995, les découvertes d’explosifs chimiques par les forces de
police en France et de façon très fréquente de sels de cyanure dans les
milieux terroristes, la vaporisation par les forces de police de dérivés
morphiniques hyperconcentrés lors de la prise d’otages dans le théâtre
de la Dubrovka en 2002 à Moscou sont des exemples récents qui nous
obligent à élargir le champ de nos connaissances en termes de toxiques
de guerre. Un cas particulier d’intoxication hétéro-infligée est la pol-
lution alimentaire pouvant aboutir à des centaines voire des milliers
d’intoxiqués comme l’épidémie d’intoxications au lait contaminé à la
mélamine en 2008 en Chine, voire médicamenteuse avec 81 décès aux
États-Unis et en Allemagne en 2008 suite à des réactions sévères lors
du traitement par des héparines contrefaites avec de forts pourcen-
tages de chondoïtine persulfatée en provenance de Chine.

Mécanismes d’intoxication

Les mécanismes des défaillances d’organes consécutives aux intoxi-


cations sont polymorphes : plusieurs mécanismes peuvent aboutir à
une même défaillance d’organe pour un même toxique, et un méca-
nisme d’action peut être commun à plusieurs toxiques. C’est pourquoi
l’on parle maintenant de toxidromes, qui sont des syndromes d’origine
Évolution des mécanismes et circonstances des intoxications 45

toxique évocateurs d’une action toxicodynamique. Leur connaissance


permet d’évaluer le potentiel évolutif d’une intoxication, de diminuer
l’éventail de toxiques à rechercher, et d’envisager un traitement antido-
tique. Un exemple est le syndrome opioïde : sa manifestation lors d’une
intoxication va permettre d’anticiper l’apparition d’un coma avec brady-
pnée, donc d’orienter le patient en réanimation, de focaliser la recherche
de toxiques dans les liquides biologiques sur non seulement les opiacés
(codéine, codéthyline, pholcodine et morphine) mais aussi opioïdes (bu-
prénorphine, méthadone, fentanyl), et d’inclure l’utilisation de naloxone
dans l’arsenal thérapeutique nécessaire à sa prise en charge.
Les principaux toxidromes utiles aux réanimateurs sont représentés par
le syndrome opioïde, de myorelaxation, anticholinergique, adrénergique,
stabilisant de membrane, sérotoninergique et d’hyperthermie maligne.
Il est essentiel de les connaître afin d’adapter au mieux nos stratégies thé-
rapeutiques. Par exemple, les intoxications graves par organophosphorés
entraînent un coma par atteinte toxique centrale, détresse respiratoire
(hypersécrétion) et bas débit cérébral consécutif à un collapsus et/ou un
trouble du rythme. C’est pourquoi il est le plus souvent indispensable
d’intuber le patient même si de l’atropine ou une oxime a été administrée.
La détresse respiratoire induite par les fumées d’incendie provient de plu-
sieurs éléments : une asphyxie par manque d’oxygène dans l’air ambiant,
une intoxication par le monoxyde de carbone, une inhalation de suies,
une brûlure des voies aériennes par des gaz, un empoisonnement par
le cyanure ou d’autres substances chimiques en fonction des matériaux
consumés. L’action thérapeutique doit prendre en considération chacun
de ces mécanismes qu’il faudra enrayer ; oxygénation, antidotes, fibro-
aspiration bronchique et ventilation artificielle vont répondre à la cascade
des manifestations induite par ces émanations.
Enfin, on assiste actuellement à une prise de conscience des événements
indésirables liés aux thérapeutiques que nous utilisons. Il est de plus en
plus fréquent de constater une pathologie grave liée à un effet médica-
menteux, et les livres d’urgence ou de cas cliniques prennent actuelle-
ment la mesure de cette reconnaissance : la mise en page de ces ouvrages
ne sépare plus les intoxications des surdosages médicamenteux, mais offre
un accès aléatoire à telle ou telle situation, comme cela arrive lors de
l’accueil d’un patient en salle d’urgence ou de réanimation. Ainsi un sur-
dosage en digitaliques chez la personne âgée est beaucoup plus fréquent
qu’une tentative de suicide à cette classe thérapeutique, et des troubles de
la conscience liés à la prise de benzodiazépines chez un insuffisant respira-
toire, ou chez un patient agité qui a été calmé en salle d’urgence, est une
situation qui n’est pas rare dans notre pratique. Il s’en suit un rapproche-
ment, pour les praticiens au contact des patients et ceux exerçant dans les
centres antipoisons, des connaissances à actualiser dans le domaine des
intoxications et des effets secondaires des médicaments et des interactions
médicamenteuses.
Conduite à tenir devant les encéphalopathies
et les comas toxiques
5
P. HANTSON

Introduction

Les complications neurologiques sont souvent à l’avant-plan des in-


toxications aiguës volontaires ou accidentelles. En effet, les intoxications
volontaires impliquent le plus souvent des médicaments psychotropes
(anxiolytiques-hypnotiques, antidépresseurs, antipsychotiques…) ainsi
que l’éthanol dont la cible thérapeutique et toxique essentielle est le sys-
tème nerveux central. Si l’altération de l’état de conscience est une com-
plication fréquente des intoxications, la mortalité directement imputable
à l’atteinte neurologique est faible en comparaison avec d’autres étiolo-
gies (traumatiques, vasculaires…) et doit être recherchée dans d’autres
défaillances vitales associées, principalement cardiovasculaires et respira-
toires. En effet, l’altération de la conscience est le plus souvent de nature
fonctionnelle et réversible. Elle résulte alors d’une interaction avec un ou
plusieurs neurotransmetteurs essentiels (acide gamma-aminobutyrique,
sérotonine, dopamine…). Une atteinte lésionnelle reste toutefois possible
en cas d’exposition à un toxique s’opposant à l’utilisation cellulaire de
l’oxygène (le monoxyde de carbone par exemple), lorsque les circons-
tances de découverte tardive ou les complications de la réanimation car-
diorespiratoire débouchent sur des lésions cérébrales anoxiques ou isché-
miques, ou enfin lorsque l’exposition au toxique provoque des lésions
neurovasculaires.
Il existe un continuum dans les altérations de l’état de conscience, allant
de la léthargie au coma le plus profond, voire exceptionnellement la
situation de mort encéphalique. On comprend aussi intuitivement que
le coma recouvre à la fois une altération quantitative (éveil) et qualitative
(perception et intégration) de la conscience.
La confirmation de l’origine toxique de l’altération de l’état de conscience
ne pourra être obtenue que sur la base de signes positifs (analyse toxi-
P. Hantson ( ) – Louvain Centre for Toxicology and Applied Pharmacology, Université Catholique de Louvain,
1200 Bruxelles, Belgique – Email : philippe.hantson@uclouvain.be
Sous la direction de Frédéric Baud, Philippe Hantson et Hafedh Thabet, Intoxications aiguës.
ISBN : 978-2-8178-0300-5 © Springer-Verlag Paris 2013
47
48 Intoxications aiguës

cologique), après avoir écarté les éléments orientant vers une pathologie
5 neurologique structurelle, une pathologie métabolique ou une pathologie
psychiatrique. Une même symptomatologie neurologique peut cependant
être observée dans ces différentes étiologies.
Dans la démarche diagnostique, l’approche clinique sémiologique revêt
une importance particulière car elle permet souvent d’orienter le diagnos-
tic vers une classe particulière de toxiques.

Sémiologie neurologique

L’examen neurologique initial se focalisera sur les éléments permettant


d’écarter une atteinte de type structurel ; l’examen des réflexes du tronc
cérébral est important car cette structure n’est que rarement impliquée
dans les intoxications (coma barbiturique profond). Un autre élément
d’orientation majeur est l’existence de signes de latéralisation, qui, si elle
n’exclut pas formellement l’origine toxique (les comas hypoglycémiquex
et oxycarbonés peuvent s’accompagner de signes focaux), plaide égale-
ment davantage pour une atteinte organique.
L’utilisation de l’échelle de coma de Glasgow (GCS), bien que détournée
de son indication première dans les étiologies traumatiques, est admise,
ne serait-ce que pour obtenir une description simple et uniforme de l’évo-
lution de l’état de conscience du patient ; il ne faut pas lui attribuer une
quelconque valeur pronostique.
Certains signes cliniques orientent vers des groupes particuliers de subs-
tances toxiques  : le mode de présentation du coma, l’appréciation du
tonus musculaire, l’observation du diamètre pupillaire et de la réactivité
à la lumière.
De manière schématique, il est permis de faire une distinction entre un
mode de présentation calme, avec une hypotonie globale et une hypo-
réflexie ostéo-tendineuse, par opposition à une présentation agitée avec
hypertonie et hyperréflexie. Il est évident qu’en cas d’intoxication polymé-
dicamenteuse, le tableau séméiologique sera d’interprétation plus difficile.
L’examen ophtalmologique se focalisera sur la taille des pupilles, leur réac-
tivité et l’existence d’un nystagmus.
L’existence de mouvements anormaux doit aussi être recherchée. Ils peu-
vent être présents en dehors de toute altération de l’état de conscience.
Outre les mouvements convulsifs, qui seront abordés séparément, ces
anomalies appartiennent au groupe des akinésies ou dyskinésies.
L’akinésie est un symptôme extrapyramidal fréquent en cas d’exposition
aux neuroleptiques. Les dyskinésies se répartissent en tremblements, cho-
rée, dystonie, akathisie, myoclonies ou fasciculations. Lors d’intoxications
aiguës, les antidépresseurs, les antiépileptiques, les sels de lithium, la théo-
phylline et bien d’autres composés peuvent être associés à ces manifesta-
tions pathologiques.
Conduite à tenir devant les encéphalopathies et les comas toxiques 49

Approche syndromique

Les complications neurologiques aiguës se prêtent particulièrement


bien à une approche par toxidromes. Pour rappel, les toxidromes ou syn-
dromes toxiques regroupent un ensemble de symptômes et de signes cli-
niques orientant l’examen clinique vers une classe particulière de toxiques
[1]. Ces symptômes peuvent être dus à une intoxication aiguë par un
médicament, une drogue ou à leur absence (syndrome de sevrage). Cette
aide au diagnostic et à la thérapeutique dans des situations difficiles ou
douteuses a cependant de nombreuses limites. Il s’agit essentiellement
des cas de poly-intoxications qui ne rentrent plus dans le cadre strict d’un
toxidrome défini. Il sera toujours indispensable de réaliser un examen cli-
nique détaillé qui dépasse la recherche des seuls éléments d’un toxidrome.
Les principaux toxidromes neurologiques et les toxiques auxquels ils sont
les plus fréquemment associés sont présentés dans le tableau I.
L’attention doit être attirée sur certains tableaux particuliers et notam-
ment les syndromes de sevrage et les syndromes hyperthermiques.
Les syndromes de sevrage surviennent dans le contexte d’une dépendance
médicamenteuse ou d’une addiction. Les produits le plus souvent en
cause sont les benzodiazépines, les opiacés et l’alcool. Le mécanisme d’ac-
tion s’explique selon le produit soit par une hyperstimulation adréner-
gique et sérotoninergique, soit par une dysrégulation des systèmes GABA
inhibiteur et glutamate excitateur. Les symptômes sont variables dans leur
sévérité : insomnie, sueurs, diarrhées, tachycardie, agitation, agressivité,
hallucinations visuelles et auditives, confusion, coma, convulsions. Le
délai d’apparition s’étend de quelques heures à quelques jours. Le trai-
tement comporte la prescription d’une sédation ou l’introduction d’un
substitutif. Cependant, pour les intoxications aiguës communes par psy-
chotropes (surdosage volontaire d’un traitement habituel), la réintroduc-
tion de la substance après la phase aiguë (et après évaluation psychiatrique
du risque ultérieur) est souvent l’option la plus logique.
Les syndromes hyperthermiques peuvent constituer des urgences vitales. Ils
impliquent essentiellement une dysrégulation de la transmission sérotoni-
nergique (syndrome sérotoninergique) ou dopaminergique (syndrome malin
des neuroleptiques) et se distinguent de l’hyperthermie maligne per-anes-
thésique qui résulte d’une anomalie de la régulation du calcium dans les
cellules musculaires squelettiques.
Le syndrome sérotoninergique est une entité caractérisée par une exagération
de l’activité neurotransmettrice dépendante de la sérotonine au niveau de
récepteurs localisés dans le tronc cérébral et dans la moelle. Les circons-
tances de survenue sont très variées : intoxication aiguë, introduction d’un
traitement, interactions médicamenteuses, ou addiction (cocaïne, dérivés
amphétaminiques). La liste des substances potentiellement en cause est
plus large que les seuls inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine
(ISRS). Le syndrome sérotoninergique est caractérisé par une triade de
manifestations cliniques : une excitabilité neuromusculaire, des troubles
50 Intoxications aiguës
Tableau I – Toxidromes se manifestant entre autres par des signes neurologiques centraux.
5 Syndrome cholinergique Syndrome adrénergique
Signes neurologiques centraux Signes neurologiques centraux
– Agitation – Agitation
– Confusion – Tremblements
– Léthargie – Convulsions
– Coma Signes périphériques
– Convulsions – Tachycardie
Signes nicotiniques – Tachypnée
– Mydriase – Hypertension
– Tachycardie – Fièvre
– Bronchodilatation – Mydriase
– Hypertension – Sueurs
– Sueurs Toxiques à envisager
– Faiblesse musculaire – Xanthines, `2-mimétiques, amphéta-
Signes muscariniques mines, cocaïne, éphédrine
– Myosis
– Bradycardie Syndrome sérotoninergique
– Bronchorrhée, bronchospasme Signes neurologiques centraux
– Vomissements, diarrhée – Délire
– Sialorrhée – Agitation
– Incontinence urinaire – Coma
Toxiques à envisager – Convulsions
– Insecticides organophosphorés, carba- Signes périphériques
mates anticholinestérasiques, certains
– Rigidité
champignons
– Tremblements
Syndrome anticholinergique – Myoclonies
Signes neurologiques centraux – Fièvre
– Tachycardie, pression artérielle fluc-
– Agitation
tuante
– Altérations de la conscience
– Coma, convulsions Toxiques à envisager
– Délire, paranoïa, psychose – Inhibiteurs de la monoamine oxydase,
– Mouvements anormaux : ataxie, cho- inhibiteurs sélectifs de la recapture de
réoathétose, manifestations extrapy- la sérotonine, lithium, antidépresseurs
ramidales tricycliques, cocaïne, ecstasy
Signes périphériques
– Sécheresse de bouche et des mu- Syndrome opioïde
queuses Récepteurs centraux
– Tachycardie – Coma
– Rougeurs – Myosis
– Mydriase – Dépression respiratoire avec bradypnée
– Hyperthermie Récepteurs périphériques
– Rétention urinaire, diminution bruits – Bradycardie
intestinaux – Hypotension
Toxiques à envisager – Diminution des bruits intestinaux
– Antidépresseurs tri- et tétracycliques, Toxiques à envisager
phénothiazines, butyrophénones, – Morphiniques naturels et de synthèse
quinine, atropine, antihistaminiques, (méthadone…), _2-mimétiques pré-
antiparkinsoniens, Datura synaptiques (clonidine)
Conduite à tenir devant les encéphalopathies et les comas toxiques 51

Syndrome de myorelaxation Syndrome des stabilisants


de membrane
Signes neurologiques centraux
Signes neurologiques centraux
– Coma calme
– Coma
– Hypotonie
– Convulsions
– Hyporéflexie
– Dépression respiratoire modérée
Toxiques à envisager
Signes cardiovasculaires
Benzodiazépines et apparentés, barbitu-
riques, carbamates, certaines phénothia- – Hypotension
zines et alcools – Troubles de conduction
– Choc
Toxiques à envisager
– Antidépresseurs tri-et tétracycliques,
chloroquine, `-bloquants, antiaryth-
miques de classe I, cocaïne, carbama-
zépine, phénothiazines

dysautonomiques et une altération variable de l’état de conscience. Le


délai d’apparition des symptômes varie de 4 à 24 heures dans la majo-
rité des cas. La forme la plus sévère associe toujours une hyperthermie
et une hypertonie qui peuvent mener à des complications graves (rhab-
domyolyse, insuffisance rénale, coagulation intravasculaire) et au décès.
Les formes sévères sont rarement consécutives au surdosage volontaire
par un seul ISRS, mais sont plutôt le fait d’interactions médicamenteuses
(notamment avec la classe des inhibiteurs de la monoamine oxydase). Un
certain nombre de critères diagnostiques ont été proposés. Les critères his-
toriquement proposés par Sternbach manquaient de spécificité. Il semble
préférable de rechercher parmi une série de sept caractéristiques cliniques
(clonus, agitation, transpiration profuse, tremblements, hyperréflexie,
hypertonie, hyperthermie) quelles sont les combinaisons qui orientent
davantage vers une toxicité sérotoninergique significative (critères de
Hunter, tableau II) [2].
Le syndrome «  malin des neuroleptiques  » devrait être plus logiquement
répertorié parmi les syndromes d’hyperthermie centrale induite par des
médicaments, puisque d’autres médicaments que les neuroleptiques (des
antidépresseurs, des antiépileptiques, des antiparkinsoniens…) ont éga-
lement été associés à sa survenue [3]. Il s’agit d’une réaction idiosyn-
crasique qui n’est pas liée à la dose ni à la durée de l’exposition. Son
mécanisme est essentiellement lié à une réduction de la transmission
dopaminergique dans le système nerveux central. Les antipsychotiques
d’ancienne génération agissaient principalement sur les récepteurs dopa-
minergiques D2, alors que les antipsychotiques atypiques, plus récents,
ont une plus grande affinité pour les récepteurs D3 et D4 [4]. L’incidence
du syndrome malin des neuroleptiques dans une population traitée serait
de 0,02 à 2,44 % selon des évaluations prospectives. Il n’y a cependant
pas de données spécifiques d’incidence, de prévalence ou de mortalité
chez les patients critiques.
Le diagnostic de syndrome malin des neuroleptiques doit pouvoir être
évoqué devant un tableau associant une hyperthermie, une altération
52 Intoxications aiguës
Tableau II – Critères cliniques suggestifs d’une symptomatologie sérotoninergique (d’après
5 Dunkley et al.).

variable de l’état de conscience, des manifestations de dysautonomie


(tachycardie, labilité tensionnelle) et une rigidité musculaire très marquée.
Ce tableau clinique peut parfois être incomplet dans sa présentation et
s’installe habituellement en 24-72 heures. La symptomatologie rencon-
trée avec les antipsychotiques de nouvelle génération n’est pas différente.
Les causes de mortalité (estimée à 10  % dans les formes sévères) sont
en rapport avec l’hyperthermie, la dysautonomie cardiaque, les troubles
ioniques en rapport avec l’insuffisance rénale aiguë ou les troubles de la
coagulation. L’incidence d’embolies pulmonaires paraît étonnamment
élevée. Des séquelles neurologiques, cérébelleuses, sont possibles.

Comas convulsifs

Étiologie, incidence et manifestations cliniques


Les manifestations épileptiques constituent une complication sévère
de certaines formes d’intoxication avec altération de l’état de conscience.
Les crises d’épilepsie d’origine toxique sont le plus souvent généralisées
d’emblée ; leur gravité relative est liée à leur caractère isolé ou répétitif.
Conduite à tenir devant les encéphalopathies et les comas toxiques 53

La survenue d’un état de mal épileptique expose aussi à d’autres compli-


cations (hyperthermie, insuffisance rénale aiguë par rhabdomyolyse liée à
l’hyperactivité musculaire).
Les facteurs étiologiques sont multiples [5]. Nombre de ces complications
surviennent dans un contexte de sevrage éthylique ou de sevrage médica-
menteux (benzodiazépines, barbituriques, carbamate). Certains médica-
ments antiépileptiques ont eux-mêmes un pouvoir épileptogène en cas de
surdosage volontaire ou accidentel. Enfin, les complications métaboliques
(hypoglycémie, acidose, hyponatrémie…) sont fréquentes en cas d’intoxi-
cations aiguës et peuvent favoriser les épisodes convulsifs. L’anoxie peut
être le facteur déclenchant de manifestations convulsives en cas d’exposi-
tion au monoxyde de carbone, au cyanure, à l’hydrogène sulfuré.
Un certain nombre de facteurs de risque peuvent être identifiés. Citons
l’âge avancé du patient, avec le déclin de la fonction rénale, la notion
d’antécédents épileptiques, les interactions médicamenteuses, le mode
d’administration de la substance (voie intrathécale ou intraveineuse), la
dose totale ingérée.
Une des caractéristiques des crises convulsives d’origine toxique est leur
apparition en l’absence de signes annonciateurs (l’«  aura  » épileptique
est habituellement absente), ou en l’absence d’une altération de l’état
de conscience. C’était le cas historiquement avec les antidépresseurs
tricycliques. Ces dernières molécules ont vu leur volume de prescription
réduit notablement au profit d’une nouvelle classe pharmacologique, les
inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine. Le risque de mani-
festations épileptiques en cas d’intoxication aiguë a été réduit par l’intro-
duction de ces nouvelles substances, mais n’a pas disparu. Il persiste des
différences significatives, y compris entre des molécules proches (moins de
crises convulsives avec l’escitalopram qu’avec le citalopram). La liste des
toxiques pouvant avoir une action proconvulsivante, parfois d’apparition
brutale, est longue. Citons encore l’isoniazide, l’amoxapine, la clozapine,
les anesthésiques locaux, les insecticides organochlorés… C’est potentiel-
lement le cas également lors d’intoxications chroniques, notamment par
le bupropion ou par le tramadol.
Les crises d’épilepsie sont le plus souvent généralisées d’emblée, de type
tonico-clonique (grand mal). Les crises focales ne surviendraient que chez
des patients déjà porteurs d’un foyer épileptogène. On parlera de myo-
clonies en présence de brèves secousses musculaires de 0,1 seconde, fré-
quentes lors des surdosages en pénicilline ou en inhibiteurs sélectifs de la
recapture de la sérotonine. Ces myoclonies n’ont pas la même valeur pro-
nostique que les myoclonies postanoxiques non épileptiques, incessantes
et péri-orificielles, qui accompagnent les intoxications compliquées d’un
arrêt cardiocirculatoire ou d’une hypoxie prolongée.
Dans la grande majorité des situations, les crises d’épilepsie d’origine
toxique sont de courte durée. Elles peuvent céder parfois spontanément
(exposition à la cocaïne notamment) ou répondre très rapidement au
traitement de première ligne. L’évolution vers un véritable état de mal
épileptique est une éventualité plutôt rare. Dans l’intérêt du patient, la
54 Intoxications aiguës

définition la plus restrictive de l’état de mal épileptique doit être préférée


5 (crises tonico-cloniques généralisées pendant plus de 5 minutes, ou surve-
nue de deux crises au moins sans reprise de l’état de conscience). Lorsque
les crises d’épilepsie sont prolongées, récurrentes ou réfractaires au traite-
ment de première ligne, il faut songer à certains toxiques en particulier :
théophylline, isoniazide, amoxapine, insecticides organochlorés.
Les conséquences de crises d’épilepsie sévères ou prolongées ne sont pas
que neurologiques. L’étude de Olson et al. portant sur pratiquement
200 épisodes convulsifs toxiques avait montré une incidence de compli-
cations respiratoires de 34 %, d’arythmies cardiaques de 22 %, d’hypo-
tension artérielle de 16 %, de fièvre de 7 %, de rhabdomyolyse de 6 %
et de décès de 9  % [6]. L’hyperthermie est particulièrement fréquente
(jusqu’à 79 % des cas) dans l’état de mal épileptique. Elle peut contribuer
directement au décès par les arythmies cardiaques ou par les troubles de la
coagulation qu’elle induit. Dans une étude rétrospective récente portant
sur des sujets admis pour une crise d’épilepsie d’origine toxique (le plus
souvent après une tentative de suicide), les facteurs le plus fréquemment
associés à des complications (durée de séjour prolongé, intubation, état de
mal épileptique, anoxie cérébrale, décès) étaient l’exposition à des subs-
tances psychostimulantes, les tentatives de suicide, l’hypotension initiale,
l’acidose à l’admission et l’hyperglycémie.

Encéphalopathies et altérations qualitatives

L’étiologie toxique la plus fréquente est l’encéphalopathie hépatique


qui complique l’intoxication par le paracétamol. Le tableau clinique
s’étend depuis les troubles neuropsychiatriques, la confusion, la déso-
rientation, jusqu’au coma avec œdème cérébral et hypertension intra-
crânienne. L’hypertension intracrânienne est responsable de 20 à 25 %
des décès. La physiopathologie de l’encéphalopathie dans la défaillance
hépatique aiguë est encore imparfaitement élucidée. Elle doit être mise
en relation avec une élévation de substances neurotoxiques circulantes,
dont fait partie l’ammoniac. Le développement de l’encéphalopathie hé-
patique est souvent favorisé par une réaction inflammatoire systémique
ou une infection. La stadification de l’encéphalopathie hépatique se
base sur les anomalies cliniques et les anomalies électrophysiologiques.
L’encéphalopathie ou le coma hyperammoniémique peuvent également
accompagner les intoxications aiguës ou même l’utilisation de doses thé-
rapeutiques d’acide valproïque.
On classera parmi les altérations qualitatives de la conscience, certaines
manifestations psychiatriques qui ne doivent pas détourner d’une étio-
logie toxique (notamment lors de l’intoxication par le monoxyde de car-
bone).
Conduite à tenir devant les encéphalopathies et les comas toxiques 55

Investigations des états de conscience altérée

Les circonstances de la découverte du patient doivent toujours être


analysées, et notamment les facteurs de l’environnement (température,
locaux professionnels, installations de chauffage…). L’anamnèse doit se
focaliser sur la disponibilité de médicaments dans l’entourage immédiat
du patient ou sur l’existence d’une addiction.
La réalisation d’investigations complémentaires ne doit pas retarder l’ins-
tauration d’un traitement symptomatique des fonctions vitales.
Les quatre paramètres qui doivent figurer dans le dossier du patient sont
la fréquence cardiaque, la pression artérielle, la fréquence respiratoire et la
température. Il peut exister une discordance entre l’altération respiratoire
et neurologique (œdème pulmonaire lésionnel sur opiacés, complications
respiratoires des benzodiazépines chez les patients souffrant de broncho-
pneumopathie chronique obstructive). La mesure de la température per-
met de dépister des hypothermies habituellement modérées (fréquentes
avec l’alcool, les benzodiazépines, et en fonction des circonstances de l’in-
toxication) ou des hyperthermies d’évolution parfois dramatique.
Certaines analyses biologiques peuvent être réalisées à un stade précoce
de l’intervention médicalisée (mesure de la glycémie au bout du doigt).
Les examens biologiques comporteront l’analyse des gaz sanguins artériels
(possibilité d’estimation de la carboxyhémoglobine et de la methémoglo-
bine) et de la lactacidémie, la mesure de la concentration de l’urée et de
la créatinine sanguine, des électrolytes, la recherche de corps cétoniques
sanguins et urinaires, la détermination de l’osmolalité plasmatique, du
temps de prothrombine… D’autres analyses seront ajoutées en fonction
du contexte clinique. Le dosage des enzymes musculaires (CPK) est utile
dans un contexte d’hypertonie et de rigidité musculaire.
L’analyse toxicologique qualitative permet d’améliorer la précision dia-
gnostique, surtout chez le patient comateux. Les limites d’une recherche
qualitative réalisée en urgence (screening) doivent être bien perçues par
le clinicien. Les techniques basées sur les méthodes colorimétriques ou
sur des immuno-essais rapides ne dépistent pas toutes les substances. Le
recours à des techniques chromatographiques accroît la précision, mais
avec un délai et un coût supplémentaires. C’est probablement chez le
patient inconscient que la possibilité d’une discordance entre la clinique
et les résultats analytiques est la plus grande, soit que l’analyse découvre
des substances non suspectées par la clinique, soit que les drogues sus-
pectées par la clinique ne puissent être retrouvées par le laboratoire. Une
recherche toxicologique extensive négative chez un patient comateux
garde toute sa valeur car elle doit éventuellement orienter le clinicien vers
d’autres étiologies.
Il est cependant certain que le traitement immédiat du patient n’est
qu’exceptionnellement influencé par le résultat de l’analyse toxicologique
qualitative. Des relations toxicocinétiques-toxicodynamiques peuvent
être décrites pour certains toxiques. Cependant, pour le monoxyde de
56 Intoxications aiguës

carbone, la relation dose-effet reste encore débattue. La symptomatologie


5 clinique, et en particulier neurologique, constitue la meilleure indication
de l’oxygénothérapie hyperbare.
L’électrocardiogramme fait également partie des examens à réaliser en
priorité car de nombreuses substances associent une toxicité neurologique
et cardiovasculaire (tricycliques, carbamate, monoxyde de carbone…).
Son interprétation correcte (troubles de conduction, ischémiques, allon-
gement espace QT) permet parfois d’obtenir une orientation étiologique
et de définir la gravité de l’intoxication (tricycliques).

Investigations radiologiques
L’examen par tomodensitométrie cérébrale a pour objectif essentiel d’ex-
clure une lésion organique hémorragique qui serait justifiable d’un traite-
ment neurochirurgical immédiat. Les psychostimulants illicites (cocaïne,
metamphétamine et dérivés) sont également responsables de lésions is-
chémiques consécutives à un vasospasme ou à des lésions de vascularite.
L’imagerie par résonance magnétique (IRM) peut être utile pour investiguer
des lésions dans des territoires particuliers (noyaux gris centraux), moins
bien visualisés par l’examen tomodensitométrique. En règle générale, les
étiologies toxiques sont responsables d’anomalies diffuses des noyaux
gris centraux et du cortex cérébral. Les intoxications qui bénéficieraient
d’une IRM sont principalement celles provoquées par le monoxyde de
carbone, le méthanol, l’éthylène glycol ou les encéphalopathies métabo-
liques (hypoglycémie, hyperammoniémie). Les lésions n’ont toutefois pas
de caractère spécifique et leur valeur pronostique est discutable.

Investigations électrophysiologiques
De nombreuses substances psychotropes peuvent influencer l’élec-
troencéphalogramme (EEG) de manière non spécifique. Les anomalies
les plus fréquemment observées sont un ralentissement diffus du tracé
et son absence de réactivité aux stimulations. Les surdosages en benzo-
diazépines s’accompagnent d’une prédominance d’un rythme bêta. Lors
d’intoxications massives, notamment par les barbituriques, un aplatisse-
ment complet mais réversible du tracé (tracé isoélectrique) est possible,
également favorisé par la présence d’une hypothermie.
Dans certaines encéphalopathies médicamenteuses, l’EEG peut être
d’interprétation plus difficile, en raison de la présence de complexes
d’allure épileptiforme (intoxication par le baclofène) ; l’interprétation par
le neurophysiologiste devra permettre d’affirmer ou d’infirmer le caractère
irritatif et d’adapter le traitement en conséquence.
L’EEG sera également utilisé pour la gradation des encéphalopathies
hépatiques consécutives aux intoxications par le paracétamol ou l’amanite
phalloïde.
Conduite à tenir devant les encéphalopathies et les comas toxiques 57

Le recours à l’EEG est utile pour évaluer l’efficacité de la thérapeutique


antiépileptique, principalement lorsque les crises se répètent ou devien-
nent réfractaires au traitement. Il serait particulièrement indiqué si le
patient est traité par des agents curarisants, même si l’usage de ces médica-
ments est fortement limité aux cas d’hypertonie ou d’hyperthermie réfrac-
taires. Il existe un intérêt croissant en réanimation pour une surveillance
continue de l’EEG. Le bénéfice réel reste encore indéterminé, notam-
ment pour les états de mal non convulsifs qui peuvent être responsables
d’une altération prolongée de la conscience. Il existe de fait en réanima-
tion un risque de voir les manifestations cliniques s’estomper sous l’effet
des traitements ou devenir atypiques. La surveillance prolongée de l’EEG
permettrait alors la mise en évidence d’activités électriques anormales per-
sistantes chez certains patients exprimant une symptomatologie fruste ou
au contraire d’écarter tout diagnostic d’épilepsie devant des manifesta-
tions neuromusculaires trompeuses. L’enregistrement continu de l’EEG,
pour être utile, nécessite cependant une interprétation en temps réel par
un personnel qualifié.
L’utilisation des potentiels évoqués en réanimation est moins répandue.
L’examen complet nécessite l’analyse de trois modalités : visuelles (PEV),
auditives (PEA) et somesthésiques (PES). Les potentiels visuels sont per-
turbés de façon précoce dans l’intoxication par le méthanol. Par ailleurs,
les PEA et PES sont relativement résistants à l’influence des agents séda-
tifs et à l’hypothermie, notamment dans leur composante sous-corticale.
L’examen par potentiels évoqués peut constituer une aide au diagnostic de
mort encéphalique. Dans le contexte de la stadification de l’encéphalopa-
thie hépatique, l’utilisation des potentiels évoqués somesthésiques et audi-
tifs devrait permettre de mieux évaluer la gravité et la réversibilité des
atteintes structurelles corticales et sous-corticales, en particulier lorsque
l’EEG est déjà sévèrement altéré.

Thérapeutique

Principes généraux
La priorité chez le patient inconscient est le maintien des fonctions
vitales. L’administration d’oxygène ne connaît pas de contre-indication
et constitue par ailleurs un traitement prioritaire dans l’intoxication par
le monoxyde de carbone et le cyanure. La sécurité des voies aériennes
doit être assurée et le recours à une intubation endotrachéale précoce se
justifie lorsque le niveau de conscience est altéré, compte tenu du risque
de pneumopathie par inhalation du contenu gastrique. Plus que le score
de Glasgow, l’élément déterminant à prendre en considération dans la
prévention des complications pulmonaires est la façon dont le patient
protège ses voies aériennes (réflexes de toux et de déglutition). L’utili-
58 Intoxications aiguës

sation d’un oxymètre de pouls pour mesurer la saturation artérielle en


5 oxygène est appropriée pour autant qu’on en connaisse les limites (intoxi-
cation par le monoxyde de carbone et méthémoglobinémie).
Un remplissage vasculaire est rarement indiqué dans les formes non com-
pliquées des intoxications par des agents sédatifs. L’existence d’un collap-
sus doit faire suspecter la présence de barbituriques ou de carbamates, ou
d’un agent cardiotoxique.

Situations particulières
Comme dans les manifestations épileptiques répondant à d’autres
étiologies, la priorité thérapeutique est l’arrêt et la suppression de toute
activité critique. De façon générale, une réponse à plus de 80 % au trai-
tement de première ligne est obtenue lorsque celui-ci est administré dans
les 30 minutes qui suivent le début de la crise, alors que le taux de réussite
tombe à moins de 40 % lorsqu’un délai de plus de 2 heures s’est écoulé.
En raison de l’implication préférentielle de l’antagonisme de la trans-
mission GABAergique dans la genèse des crises d’épilepsie toxiques, le
recours empirique à une benzodiazépine injectable se justifie pour la pre-
mière ligne de traitement. Le choix de la molécule peut dépendre des
données expérimentales ou cliniques accumulées dans certaines situa-
tions, mais aussi parfois de la disponibilité de la substance ou de l’expé-
rience du clinicien. Il n’y a cependant aucune étude randomisée contrôlée
qui permette d’affirmer la supériorité des benzodiazépines. Le lorazépam
et le diazépam ont une rapidité d’action identique, avec cependant un
avantage pour le lorazépam pour la durée de l’action thérapeutique. Le
diazépam bénéficie d’une bonne documentation de son efficacité dans
le traitement des manifestations neurologiques des intoxications par les
agents neurotoxiques (soman) ou par la chloroquine. La dose initiale de
lorazépam par voie intraveineuse est de 0,05 à 0,2 mg/kg à la vitesse de
2 mg/min, jusqu’à une dose initiale totale de 8 mg. Pour le diazépam, la
dose initiale est de 0,15 à 0,25 mg/kg (0,1 à 1 mg/kg chez l’enfant), à
une vitesse qui ne dépasse pas 5 mg/min. Le choix d’une molécule pour
le traitement de deuxième ligne ne repose également sur aucune étude
contrôlée randomisée. Il existe une certaine réticence à considérer la phé-
nytoïne comme médicament de choix pour la seconde ligne. En effet, des
données expérimentales suggèrent que la phénytoïne est inefficace dans
le traitement de manifestations convulsives induites par de nombreuses
substances (pénicilline, théophylline, cocaïne, anesthésiques locaux…).
Il existe également la crainte d’une majoration des complications car-
diovasculaires déjà fréquentes en cas de convulsions toxiques ; la phény-
toïne présente également des effets proconvulsivants. Le choix pour la
deuxième ligne devrait alors se porter plus logiquement vers le phénobar-
bital, sans davantage de preuves scientifiques cependant. L’avantage serait
une potentialisation des effets sur la transmission GABAergique. La dose
de phénobarbital par voie intraveineuse est de 20 mg/kg à administrer à
Conduite à tenir devant les encéphalopathies et les comas toxiques 59

la vitesse de 50 à 75 mg/min, la dose de charge devant être administrée en


20 à 30 minutes. En cas de situation réfractaire au traitement de deuxième
ligne, les alternatives habituelles font appel au thiopental, au propofol ou
au midazolam en administration continue ; il n’existe pas de validation
scientifique de ces choix.
Enfin, il existe quelques spécificités à respecter. Les convulsions induites
par l’isoniazide répondent à l’administration (gramme pour gramme) de
pyridoxine (vitamine B6) qui est un co-facteur important de la synthèse
du GABA.
Après l’épisode aigu, un traitement de fond de l’épilepsie n’est pratique-
ment jamais indiqué.
Le traitement de toutes les formes du syndrome sérotoninergique est pure-
ment symptomatique et implique évidemment l’éviction de la substance
en cause en cas d’effet adverse de médicament. La priorité doit être
donnée à la stabilité de la fonction respiratoire et cardiocirculatoire. Le
refroidissement passif et actif du patient est primordial et fera appel le plus
souvent à une sédation lourde sous protection d’une intubation endo-
trachéale et d’une ventilation mécanique. Les benzodiazépines paraissent
être l’agent sédatif de premier choix. Lorsque l’hypertonie est majeure,
avec notamment une rigidité thoracique importante, le recours transitoire
à la curarisation sera souvent nécessaire. Même si des données animales
semblent montrer une certaine efficacité des antagonistes 5-HT2A sur la
toxicité induite par la sérotonine, il n’y a aucune évidence chez l’homme
que l’utilisation de ces substances puisse modifier significativement le pro-
nostic des formes sévères. Certains auteurs proposent la cyproheptadine
mais les arguments en faveur d’une efficacité clinique ne sont pas nom-
breux et par ailleurs la cyproheptadine n’est pas très disponible.
Les patients suspects de présenter un syndrome malin des neuroleptiques
doivent être admis en réanimation. Il n’existe pas de preuve qu’un traite-
ment pharmacologique soit supérieur au traitement symptomatique qui
comportera réhydratation, nutrition, manœuvres agressives de refroidisse-
ment, et utilisation de benzodiazépines pour obtenir une myorelaxation.
Le dantrolène et la bromocriptine sont les deux molécules dont l’utilisa-
tion et l’efficacité dans le syndrome malin des neuroleptiques ont été le
mieux documentées. Si un traitement pharmacologique est instauré, il
sera poursuivi pendant au moins 10 jours après le début de la symptoma-
tologie, puis progressivement réduit. Le dantrolène induit une relaxation
des muscles squelettiques en entravant le couplage excitation-contraction.
Il n’est pas démontré que le dantrolène puisse réduire la durée de l’épi-
sode, la morbidité ou la mortalité. La dose habituelle se base sur le schéma
utilisé pour traiter l’hyperthermie maligne induite par les agents anesthé-
siques (1 mg/kg par voie intraveineuse, jusqu’à 10 mg/kg selon la réponse
clinique). La bromocriptine est un agoniste dopaminergique d’action
centrale disponible sous forme orale. La dose initiale est de 2,5 mg deux
à trois fois par jour jusqu’à une dose maximale journalière de 40 mg. La
durée du traitement par dantrolène ou bromocriptine lorsque le syndrome
malin est lié à des neuroleptiques à effet différé n’est pas déterminée.
60 Intoxications aiguës

Après une évaluation soigneuse des états d’agitation, l’administration de


5 substances sédatives (benzodiazépines) ou de neuroleptiques sera pru-
dente pour ne pas majorer les effets de dépression du système nerveux
central et cardiovasculaire par les substances déjà absorbées par le patient.
Le dropéridol à la dose de 5 mg a une action rapide et peu d’effets secon-
daires. Une surveillance des fonctions vitales s’impose après toute admi-
nistration de ces substances psychotropes. Les réactions de sevrage de type
delirium tremens constituent des urgences thérapeutiques.

Administration d’antidotes

Naloxone

Indications et contre-indications
Chez les patients présentant une dépression neurologique et/ou respi-
ratoire, et une faible probabilité d’intoxication polymédicamenteuse ou
de dépendance aux opiacés, la naloxone peut être administrée sans risque
important. Certains signes cliniques (fréquence respiratoire inférieure à
12/min, myosis…) possèdent une valeur prédictive d’une réponse à la
naloxone.
Dans un contexte d’intoxication polymédicamenteuse, l’abstention de
prescription de la naloxone est l’attitude la plus logique. Il en est de même
lorsqu’une défaillance d’organes (autre que respiratoire ou neurologique)
est diagnostiquée.
Dans un contexte d’addiction, l’attitude la plus raisonnable, si l’on choisit
d’administrer de la naloxone, est de débuter par de faibles doses (0,1 à
0,2 mg) en augmentant par paliers jusqu’à obtenir une amélioration jugée
suffisante de la fonction neurologique et respiratoire. Dans des situations
limites d’autonomie respiratoire, le recours à une intubation endotra-
chéale par un personnel compétent est préférable à une brutale escalade
des doses.

Mode d’administration et surveillance


La naloxone peut s’administrer par voie intraveineuse (à privilégier),
intramusculaire ou intratrachéale. Une ampoule contient 0,4  mg et il
est prudent de procéder à des injections par paliers de 0,1 à 0,2 mg en
suivant les signes de réveil et d’amélioration de la fonction respiratoire
avec notamment normalisation de la fréquence respiratoire. La dose
cumulative à ne pas dépasser est de l’ordre de 10 mg, au-delà de laquelle
le diagnostic de surdosage isolé en opiacés devient improbable. La dose
moyenne à utiliser peut être élevée avec certaines substances (dextropro-
poxyphène). Certains opioïdes, comme la buprénorphine, ne répondent
pas à la naloxone, même à forte dose.
Conduite à tenir devant les encéphalopathies et les comas toxiques 61

La naloxone possédant une courte durée d’action (demi-vie de 20 à


30 minutes), une surveillance clinique stricte s’impose après la première
injection, en particulier des paramètres respiratoires.

Flumazénil

Indications et contre-indications
Les patients présentant des signes cliniques compatibles avec une in-
toxication isolée aux benzodiazépines et un électrocardiogramme non
modifié peuvent, en l’absence de défaillance des fonctions vitales (hy-
poxie, hypotension, hypothermie, acidose…), recevoir sans risque ma-
jeur du flumazénil si le bénéfice diagnostique ou thérapeutique est jugé
important.
Lorsqu’une dépression respiratoire intense est d’emblée présente, avec
risque d’hypoxie, le recours à l’intubation endotrachéale est indispen-
sable ; à ce stade, l’administration de flumazénil n’est plus justifiée.
Les principales contre-indications à l’administration de flumazénil sont :
antécédents épileptiques, pour certains la prise chronique de benzodia-
zépines, suspicion clinique et électrocardiographique d’intoxication par
antidépresseurs tricycliques ou par des produits épileptogènes [7].

Mode d’administration et surveillance


Le flumazénil se présente sous la forme d’ampoules à 0,1 mg/mL. Il
est prudent de procéder à une première injection de 0,2 mg en minimum
30 secondes, puis au besoin de poursuivre par des doses complémentaires
de 0,1 mg par minute en suivant attentivement les signes de réveil. La
dose cumulative à ne pas dépasser est de l’ordre de 1,5 à 2 mg. Si cette
dose est atteinte sans réponse clinique franche, il n’y a aucune raison de
penser que le coma soit dû aux benzodiazépines. Par ailleurs, la durée
d’action du flumazénil est brève (T½ élimination  60 min) et le risque
de réendormissement est bien réel, de 15 minutes à 4 heures après une
injection unique.

Physostigmine

Indications et contre-indications
Les indications de la physostigmine sont rares et se limitent aux cas
sévères d’agitation ou de délire sous l’influence d’une substance dont la
toxicité prédominante est un effet anticholinergique central (atropine,
Datura stramonium…). De nombreux autres toxiques partagent certaines
propriétés anticholinergiques (antidépresseurs tricycliques, carbamazépine,
certaines phénothiazines…). Cependant, l’utilisation de la physostigmine
dans ce contexte expose à des effets secondaires sérieux, notamment de
bradycardie et de manifestations convulsives.
62 Intoxications aiguës

Mode d’administration et surveillance


5 La dose de physostigmine recommandée chez l’adulte est de 1 à 2 mg,
toujours à administrer par voie intraveineuse lente, en 2 à 4 minutes. La
réponse clinique peut apparaître avec un délai de 10 à 15 minutes. La
durée d’action de la physostigmine se situe entre 20 et 60 minutes ; l’in-
jection de doses répétées n’est pas à recommander. Les benzodiazépines
restent l’agent thérapeutique de premier choix dans les états d’agitation
secondaires aux effets anticholinergiques.

Carnitine

Indications et contre-indications
La carnitine peut être proposée dans les encéphalopathies hyperam-
moniémiques sévères qui peuvent compliquer les intoxications par l’acide
valproïque. Ce dernier inhibe la synthèse de carnitine en diminuant la
concentration d’_-cétoglutarate. L’hypothèse est qu’un supplément en
carnitine pourrait accroître la `-oxydation de l’acide valproïque, et dès
lors limiter l’t-oxydation et la production de métabolites toxiques im-
pliqués dans la toxicité hépatique et l’accumulation d’ammoniac. Cepen-
dant, même si la correction de l’hyperammoniémie paraît favorisée par ce
traitement, le bénéfice clinique (durée du coma, durée de séjour…) n’est
pas démontré.

Mode d’administration et surveillance


La dose habituellement recommandée de carnitine est de 50-
100 mg/kg/j, à administrer par voie intraveineuse de préférence. Cette
dose journalière peut être répétée pendant plusieurs jours. La tolérance
est excellente.

Techniques particulières
Dans les intoxications par psychotropes avec altération de l’état de
conscience, les indications d’hémodialyse sont devenues exceptionnelles.
Historiquement, les intoxications par phénobarbital constituaient une
indication relative (diminution de la durée du coma), qui ne serait plus
retenue actuellement. Certaines intoxications sévères par l’acide val-
proïque (coma, œdème cérébral, collapsus, acidose métabolique) ont été
traitées par hémodialyse ; l’efficacité de la thérapeutique ne peut cepen-
dant être affirmée sur quelques observations isolées. L’hémodialyse reste
indiquée dans certaines formes sévères d’intoxication par le lithium (in-
toxications chroniques, intoxications aiguës sur fond chronique). Les cri-
tères d’hémodialyse restent discutés. Plus que sur la lithémie, il faudra se
baser sur une symptomatologie neurologique grave (coma, myoclonies,
convulsions) et sur l’absence d’une élimination efficace par voie rénale.
Les séances d’hémodialyse devront être répétées en raison de la lenteur de
Conduite à tenir devant les encéphalopathies et les comas toxiques 63

la diffusion tissulaire. Dans l’intoxication aiguë par l’éthylène glycol ou


le méthanol, la sévérité de l’atteinte neurologique ou oculaire constitue
également un critère d’hémodialyse.
Des techniques d’assistance hépatique extracorporelle (basées sur un prin-
cipe de dialyse à l’albumine) sont actuellement en cours d’investigation
dans le traitement de l’insuffisance hépatique aiguë, en particulier d’ori-
gine toxique (paracétamol, amanite phalloïde). Il n’existe actuellement
aucune preuve de leur efficacité sur la mortalité. Elles pourraient contri-
buer à une amélioration de la fonction neurologique (et hémodynamique)
dans l’attente d’un greffon hépatique.
Enfin, l’hypothermie thérapeutique a été intégrée comme facteur de neu-
roprotection dans le traitement de l’arrêt cardiocirculatoire. Elle a été
proposée dans les formes graves de coma hépatique avec hypertension
intracrânienne, dans l’attente de la transplantation hépatique, mais seule
une étude multicentrique devrait permettre de juger de son utilité.

Conclusion

L’altération de l’état de conscience est un mode de présentation très


fréquent du patient victime d’une intoxication, volontaire ou non, par
des agents médicamenteux ou de l’environnement. Cette situation peut
actuellement être bien maîtrisée par des techniques de réanimation bien
conduites et la mortalité neurologique est faible ; elle est plus particuliè-
rement le fait de certains toxiques (monoxyde de carbone, cyanure) ou
de certaines situations réfractaires à la thérapeutique (état de mal épilep-
tique). En revanche, la survenue de complications associées (cardiovascu-
laires, respiratoires, thermiques, métaboliques…) reste préoccupante et
doit influencer la prise en charge.
L’examen neurologique initial a une importante valeur d’orientation et
doit guider la réalisation d’examens complémentaires judicieux.
Le traitement doit essentiellement veiller au maintien des fonctions
vitales. Le recours à des substances spécifiques destinées à antagoniser
les effets des substances toxiques sur le système nerveux central doit être
rigoureusement analysé. La place de techniques d’épuration des toxiques
est également limitée.

Références
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64 Intoxications aiguës

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6. Olson KR, Kearney TE, Dyer JE, et al. (1994) Seizures associated with poisoning and
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7. Seger DL (2004) Flumazenil -Treatment or Toxin. Clin Toxicol 42: 209-16
Mécanismes d’action, indications et modalités
d’administration des antidotes
6
A. LAROCQUE, B. BAILEY, F. J. BAUD

Introduction

Le terme antidote désigne les substances utilisées spécifiquement lors


du traitement des intoxications. Les antidotes sont des substances ca-
pables de modifier soit la cinétique du toxique, soit ses effets, soit les
deux, et dont l’administration apporte un bénéfice pour le patient. Il
est possible de classer les antidotes en huit catégories réparties en deux
groupes :

Antidotes modifiant la cinétique du toxique


1. Redistribution extracellulaire du toxique : anticorps spécifiques anti-
digitaliques, anticolchicine, hydroxocobalamine.
2. Promotion de l’élimination sous forme inchangée  : dans les urines
(chélateurs  : BAL, DMSA, DMPS, sels d’EDTA, DTPA, TRIEN,
diurèse alcaline) ou par les poumons (oxygène iso- et hyperbare).
3. Blocage d’un métabolisme activateur : fomépizole (4-méthylpyrazole).
4. Promotion d’un métabolisme inactivateur : N-acétylcystéine, thiosul-
fate de sodium, carboxypeptidase G2.
5. Diminution de la biodisponibilité : de façon non spécifique (ex. char-
bon de bois activé) ou spécifique (ex : bleu de Prusse).

A. Larocque ( ) – Département de médecine d’urgence, Centre hospitalier de l’université de Montréal,


3840 rue St-Urbain, Montréal, Québec, Canada, H2W 1T8 – Email : alexandrelarocque@hotmail.com
B. Bailey – Section de l’urgence et Section de pharmacologie et toxicologie cliniques, Département
de pédiatrie, CHU Sainte-Justine, Université de Montréal, Montréal, Québec – Et Consultant Centre antipoison
du Québec, Québec
F. J. Baud – Réanimation médicale et toxicologique, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris – Université Paris
Diderot - Hôpital Lariboisière, 2, rue Ambroise-Paré, 75010 Paris
Sous la direction de Frédéric Baud, Philippe Hantson et Hafedh Thabet, Intoxications aiguës.
ISBN : 978-2-8178-0300-5 © Springer-Verlag Paris 2013
65
66 Intoxications aiguës

Antidotes modifiant les effets (toxicodynamiques) du toxique


6
1. Antagonisme compétitif (naloxone, flumazénil, atropine, catéchola-
mines et, à l’inverse, bêta- ou alpha-bloquant, selon les intoxications)
ou non compétitif (pralidoxime).
2. Court-circuit de la liaison toxique-récepteur : glucagon.
3. Corrections des effets périphériques du toxique  : glucose, calcium,
correction d’un état de choc, d’une insuffisance respiratoire.
Bien que les antidotes soient spontanément associés à la prise en charge
des intoxications, rappelons que comme groupe ils ne constituent pas
nécessairement une panacée. L’approche systématique et globale du patient
intoxiqué donnant priorité aux gestes standards de réanimation et de stabi-
lisation, auxquels pourra venir s’ajouter l’utilisation d’un antidote donné,
assure les meilleures chances de succès. Il s’avère cependant avec les anti-
dotes modernes de type N-acétylcystéine ou anticorps spécifiques que l’ef-
ficacité est d’autant plus grande que le traitement spécifique est institué
précocement. Ces antidotes obligent le médecin urgentiste à une double
réflexion immédiate supportive et spécifique : existe-t-il un antidote ?

Antidotes

Acétylcystéine
Synonyme : N-acétylcystéine, NAC.

Indications et mécanismes d’action


Elle est indiquée pour la prévention de l’hépatotoxicité provoquée par
le paracétamol, le tétrachlorure de carbone et les champignons contenant
de l’amatoxine (type Amanite phalloïde). L’acétylcystéine agit à plusieurs
niveaux : elle potentialise la voie métabolique de sulfation, elle constitue
un précurseur de même qu’un substitut du glutathion et limite la toxicité
hépatique une fois installée par divers mécanismes (effet antioxydant, en
piégeant les radicaux libres, en modifiant le tonus de la microcirculation,
en augmentant l’apport d’oxygène).

Posologie
Par voie veineuse, chez l’adulte et chez l’enfant :
– 1re perfusion : 150 mg/kg de NAC dilués dans 3 mL/kg (maximum de
200 mL) de G5 % perfusés en 1 h ;
– 2e perfusion : 50 mg/kg de NAC dilués dans 10 mL/kg (maximum de
500 mL) de G5 % perfusés en 4 heures ;
– 3e perfusion : 100 mg/kg de NAC dilués dans 20 mL/kg (maximum
de 1 000 mL) de G5 % perfusés en 16 h.
Mécanismes d’action, indications et modalités d’administration des antidotes 67

Au besoin, le traitement peut être poursuivi en perfusion continue (on


utilise alors la posologie de la 3e perfusion) jusqu’à ce que la paracétamo-
lémie devienne indétectable, que les AST/ALT soient stables ou en amé-
lioration sur deux prélèvements consécutifs et que le ratio international
normalisé (INR), si anormal, soit 25  % inférieur au maximum atteint
(sans utilisation de facteurs de coagulation ou de vitamine K1).
En cas d’insuffisance rénale sévère (taux de filtration glomérulaire
< 10 mL/min) : administrer 75 % de la dose théorique.

Acide dimercaptoproprane sulfonique


Synonymes : DMPS, unithiol.

Indications et mécanisme d’action


Il est utilisé pour les intoxications par le mercure inorganique et or-
ganique, l’arsenic et le cadmium. Chélateur aussi efficace que le DMSA,
voire même un peu plus, il est actuellement non disponible en France.

Posologie
Administrable par voie intraveineuse et par voie orale :
– par voie intraveineuse : dose totale quotidienne : 20-30 mg/kg/jour
fractionnée en six doses, avec administration toutes les 4 heures en
perfusion lente sur 20 min ;
– par voie orale : 1,2 à 2,4 g/jour en administration fractionnée ; dans
certains protocoles : 100 à 200 mg toutes les 2 heures, dans d’autres 4
à 8 mg/kg toutes les 6 à 8 heures.

Acide dimercaptosuccinique
Synonymes : DMSA, succimer.

Indications et mécanisme d’action


On le recommande pour les intoxications par le plomb, l’arsenic, le
mercure inorganique et organique et l’or. On l’utilise aussi accessoire-
ment pour les intoxications par l’antimoine et le bismuth. Chélateur des
métaux lourds, il présente l’avantage d’être actif par voie orale.

Posologie
Par voie orale : 30 mg/kg/jour en administration fractionnée toutes les
8 heures, pendant 5 jours sans dépasser 1,8 g/jour. Par la suite, adminis-
trer la même dose par 12 heures pendant 2 semaines.
68 Intoxications aiguës

Acide folinique
6
Synonymes : folinate, leucovorine.

Indications et mécanismes d’action


L’acide folinique est utilisé dans le traitement des intoxications par le
méthotrexate car il constitue une forme active d’acide folique ne nécessi-
tant pas de réduction par la dihydrofolate réductase, enzyme bloquée par
le méthotrexate. On l’utilise aussi comme adjuvant dans l’intoxication
par le méthanol pour accélérer le métabolisme des formates.

Posologie

• Intoxication par le méthotrexate :


La dose d’acide folinique devrait être égale à celle de méthotrexate
ingérée.
– Si cette dose est inconnue : administrer 100 mg/m2 par voie veineuse,
puis la même dose est répétée 6 heures après la première en attendant
le résultat du dosage du méthotrexate.
– Si la concentration est connue, le protocole suivant est recommandé :
• < 0,5 μmol/L : 10 mg/m2 par voie veineuse toutes les 6 h ;
• 0,5 à 5 μmol/L : 30 mg/m2 par voie veineuse toutes les 6 h ;
• 5 à 50 μmol/L : 100 mg/m2 par voie veineuse toutes les 3 h ;
• > 50 μmol/L : 1 000 mg/m2 par voie veineuse toutes les 6 h.
L’administration est arrêtée lorsque la concentration sanguine de mé-
thotrexate devient < 0,01 μmol/L et que le patient ne démontre aucun
signe de dépression médullaire.
L’acide folinique est administré par voie veineuse le plus tôt possible
sur une période de 15 à 30  minutes, sans dépasser 160  mg/min chez
l’adulte.
• Intoxication par le méthanol :
1  mg/kg/dose (max 50  mg) par voie veineuse en 30 à 60  minutes
toutes les 4 à 6 heures pendant 24 heures. L’administration est arrêtée
lorsque la méthanolémie devient inférieure à 6 mmol/L et en l’absence
d’acidose métabolique.

Anticorps antidigitaliques

Indications et mécanisme d’action


Intoxication digitalique grave ou à d’autres substances contenant des
glycosides cardiaques :
– bradyarythmie symptomatique ;
– bloc auriculoventriculaire de 2e ou 3e degré résistant à l’atropine ;
Mécanismes d’action, indications et modalités d’administration des antidotes 69

– tachycardie ventriculaire ou fibrillation ventriculaire ;


– digoxinémie >  6,5 nmol/L mesurée >  6  heures suivant la dernière
prise ;
– kaliémie > 5 mmol/L (en intoxication aiguë) ;
– ingestion d’une dose > 0,3 mg/kg par un enfant ;
– ingestion d’une dose > 10 mg par un adulte.
Il s’agit d’immunoglobulines fractionnées (fragment Fab) d’origine ovine
qui forment avec les digitaliques membranaires un complexe atoxique et
filtrable par le rein.

Posologie
– Si la dose est connue :
Quantité d’anticorps (mg) = quantité ingérée (mg) ⫻ biodisponibilité
Biodisponibilité : digoxine = 0,6 ; digitoxine = 1
– Si la dose n’est pas connue mais que la concentration plasmatique est
connue :
Quantité d’anticorps (mg) = Concentration (ng/mL) ⫻ volume dis-
tribution ⫻ poids (kg) ⫻ 80
Volume de distribution : digoxine = 5,6 mL/kg ; digitoxine = 0,56 mL/kg
– Si ni la dose ni la concentration ne sont connues, administrer 320 à
480 mg d’anticorps pour des arythmies ventriculaires ou 160 mg dans
les autres cas.
Chaque ampoule de Digidot® contient 80  mg d’anticorps et chaque
ampoule de Digibind® 40 mg d’anticorps.

Atropine

Indication et mécanisme d’action


L’atropine, comme antagoniste muscarinique, est l’antidote du syn-
drome muscarinique induit par les inhibiteurs irréversibles (insecticides
organophosphorés et armes chimiques neurotoxiques) ou réversibles (in-
secticides carbamates et médicaments à effets anticholinestérasiques) des
cholinestérases. Notez que l’atropine ne corrige pas les effets nicotiniques
de ces toxines.

Posologie
L’atropine est utilisée à forte dose. Chez l’adulte : 2 mg par voie IM
ou IV répétée toutes les 10 à 20 minutes jusqu’au contrôle du syndrome
muscarinique (tarissement des sécrétions bronchiques, disparition du
bronchospasme, fréquence cardiaque > 80/min). La posologie initiale IV
chez l’enfant est de 0,02 mg/kg, que l’on peut également répéter pour
obtenir les mêmes objectifs.
70 Intoxications aiguës

Diazépam
6

Indications et mécanisme d’action


Il s’utilise en première instance dans le traitement des convulsions et
de l’agitation secondaires à n’importe quelle toxine. Il constitue aussi le
premier choix dans le traitement de l’hypertension artérielle secondaire
à une intoxication par un sympathomimétique. Il est également indiqué
pour les intoxications sévères à la chloroquine ou à l’hydroxochloroquine
(ingestion > 5 g chez l’adulte et > 30 mg/kg chez l’enfant ou si présence
de convulsions, d’arythmies, d’hypotension, de prolongation du QRS ou
de collapsus cardiovasculaire). Notons que l’utilisation dans ce contexte a
été décrite en combinaison avec l’utilisation d’épinéphrine. Le diazépam,
appartenant à la classe des benzodiazépines, potentialise l’effet du neuro-
transmetteur inhibiteur GABA en augmentant la fréquence d’ouverture
du canal au chlore du récepteur GABAA.

Posologie
– Convulsions, agitation et hypertension artérielle secondaire aux sym-
pathomimétiques :
• adulte : 2,5 – 5 mg IV à toutes les 10 minutes jusqu’à obtention
de l’effet désiré ;
• pédiatrique : 0,1 mg/kg (max 5 mg) IV à toutes les 10 minutes
jusqu’à obtention de l’effet désiré.
– Intoxication à la chloroquine ou à l’hydroxochloroquine :
• 1-2  mg/kg IV sur 30 minutes suivi d’une perfusion à raison de
2 mg/kg/jour.

Bicarbonate de sodium

Indications et mécanismes d’action


On utilise le bicarbonate de sodium pour le traitement de la cardio-
toxicité dans un contexte d’intoxication à des inhibiteurs des canaux so-
diques (stabilisants de membrane) manifestée par une prolongation du
QRS avec retard droit, par des arythmies ventriculaires ou une hypoten-
sion. Le bicarbonate de sodium exerce ses effets en constituant une charge
sodée hypertonique tout en alcalinisant le pH. On l’utilise aussi pour
l’alcalinisation urinaire (voir la section intitulée « diurèse alcaline »). Fina-
lement, on l’utilise pour réduire la distribution des salicylés au niveau du
système nerveux central lorsque le pH sanguin devient inférieur à 7,40.
Mécanismes d’action, indications et modalités d’administration des antidotes 71

Posologie
– Cardiotoxicité  : 1-2 mmol/kg IV en 1-2 minutes à répéter jusqu’à
effet désiré ou pH sanguin de 7,45-7,55.
– Alcalinisation urinaire : voir section « diurèse alcaline ».
– Diminution de la distribution des salicylés au niveau du système ner-
veux central : 1-2 mmol/kg IV en 1-2 minutes puis débuter la per-
fusion telle que décrite pour l’alcalinisation urinaire en visant pour
certain un pH sanguin autour de 7,50.

Bleu de méthylène

Indication et mécanisme d’action


Le bleu de méthylène est utilisé pour le traitement des intoxications
sévères par les agents méthémoglobinisants (soit une méthémoglobiné-
mie > 20 % ou < 20 % si la méthémoglobinémie est symptomatique). Le
bleu de méthylène est un agent oxydant qui est réduit en bleu de leuco-
méthylène en présence de NADPH et de la NADPH méthémoglobine
réductase. La formation de bleu de leucométhylène permet ensuite la
réduction de la méthémoglobine en hémoglobine.

Posologie
1 à 2 mg/kg par voie veineuse en 5 minutes à répéter selon la correc-
tion de la méthémoglobinémie, sans dépasser une dose totale de 7 mg/
kg. L’administration de dose de 7 mg/kg et plus peut être en soi associée
avec une méthémogloginémie.

Bleu de Prusse

Indication et mécanismes d’action


Il est indiqué pour les intoxications sévères par le thallium. Le bleu
de Prusse a la capacité de lier les cations monovalents et permet donc,
lorsqu’administré per os, de lier le thallium non absorbé et de prévenir son
absorption tout en favorisant l’accélération de l’élimination par effet de
dialyse intestinale en renversant le gradient de concentration.

Posologie
– Par voie orale uniquement : 250 mg/kg/jour.
– Lors de contamination interne par l’isotope radioactif du thallium, le
bleu de Prusse a été administré à des posologies de 3 g trois fois par
jour pour les personnes de 12 ans et plus pour une durée minimale de
30 jours (1 g trois fois par jour pour les enfants de moins de 12 ans
mais plus de 2 ans).
72 Intoxications aiguës

Bromocriptine
6
Indication et mécanisme d’action
La bromocriptine est utilisée dans le traitement du syndrome malin
des neuroleptiques causé par un agent antipsychotique ou par un sevrage
du traitement antiparkinsonien. Elle exerce son effet en agissant comme
agoniste direct des récepteurs dopaminergiques (principalement les ré-
cepteurs D2).

Posologie
– Adulte : 2,5-10 mg PO ou via tube nasogastrique toutes les 6-8 heures.
Il est possible d’augmenter la dose jusqu’à 20 mg toutes les 6-8 heures
pour un maximum de 80 mg par jour.
– Pédiatrique : une dose de 0,08 mg/kg PO toutes les 8 heures a été
rapportée dans un cas en pédiatrie.

Calcitétracémate disodique
Synonymes : EDTA calcico-sodique.

Indication et mécanisme d’action


Chélateur indiqué pour les intoxications sévères par le plomb, le co-
balt, le chrome et le zinc. L’EDTA calcico-sodique lie le métal et le com-
plexe est éliminé inchangé dans les urines.

Posologie
1  000  mg/m2/jour en perfusion IV continue par cure de 5  jours
espacées de 7  jours si une 2e  cure est nécessaire (dose maximale de
75 mg/kg/jour).

Calcium

Indications et mécanisme d’action


On utilise ces solutions dans le traitement de la toxicité (bradycardie,
troubles de conduction, hypotension) secondaire aux inhibiteurs des ca-
naux calciques. Bien que le calcium pénètre dans la cellule de différentes
façons, les inhibiteurs des canaux calciques n’agissent que sur les canaux
voltage-dépendants de type L et l’administration de calcium pourrait po-
tentialiser l’entrée du calcium et son action intracellulaire. Le calcium
est aussi utilisé dans le traitement des intoxications avec l’acide fluorhy-
drique. Dans cette situation, le calcium replète l’organisme privé de cet
ion en raison de sa chélation par le fluor.
Mécanismes d’action, indications et modalités d’administration des antidotes 73

Posologie
Les solutions de calcium disponibles sont le chlorure de calcium 10 %
(100 mg/mL contenant 27 mg de calcium par mL) et le gluconate de cal-
cium 10 % (100 mg/mL contenant 9,3 mg de calcium par mL). Le chlo-
rure de calcium, à la différence du gluconate de calcium, est très irritant
pour les veines, voire nécrosant. Sa perfusion continue nécessite un abord
veineux central.

Traitement des intoxications avec atteinte cardiovasculaire


– Chlorure de calcium 10 %
• Adulte  : 1-2  g (10-20  ml) IV en 5 minutes à répéter au besoin
toutes les 10  minutes jusqu’à un maximum de 4  doses. Si l’ad-
ministration en bolus s’avère efficace, considérer une perfusion à
raison de 0,4 mL/kg/h.
• Enfant : 10-20 mg/kg (0,1-0,2 mL/kg) IV en 5 minutes à répéter
au besoin toutes les 10 minutes jusqu’à un maximum de 4 doses.
Si l’administration en bolus s’avère efficace, considérer une perfu-
sion à raison de 0,4 mL/kg/h.
– Gluconate de calcium 10 %
• Adulte : 3 à 6 g (30-60 mL) IV en 5 min. Répéter au besoin toutes
les 10 minutes pour un maximum de 4 doses. Si efficace, considé-
rer une perfusion de 1,2 mL/kg/h.
• Enfant : 20-30 mg/kg (0,2-0,3 mL/kg) IV en 5 minutes Répéter
au besoin toutes les 10 minutes pour un maximum de 4 doses. Si
efficace, considérer une perfusion de 1,2 mL/kg/h.

Traitement des intoxications avec l’acide fluorhydrique


On doit procéder à l’application topique de solutions de gluconate de
calcium (3,5 g de gluconate de calcium pour 140 g de gel). L’efficacité du
traitement est jugée sur la disparition des douleurs. En cas de persistance
chez l’adulte, une perfusion intra-artérielle du membre atteint doit être
amorcée à raison de 10 mL de gluconate de calcium à 10 % administré
dans 40 mL de sérum physiologique sur 4 heures Chez l’enfant, on uti-
liserait la dose suivante : 0,1 mL/kg jusqu’à un maximum de 10 mL de
gluconate de calcium.
Lors d’intoxications importantes avec l’acide fluohydrique, une réplétion
intraveineuse de calcium pourrait être nécessaire.

L-carnitine
Synonyme : carnitine.

Indication et mécanisme d’action


On l’utilise lors d’intoxication aiguë sévère à l’acide valproïque dans
laquelle la supplémentation en carnitine permet de corriger le déficit
74 Intoxications aiguës

induit par l’acide valproïque et causant l’inhibition de la `-oxydation


6 mitochondriale des acides gras et de l’acide valproïque.

Posologie
– 25  mg/kg IV sur 10-30 minutes toutes les 6  heures (maximum de
3 g/jour).
– En revanche,si le patient présente une hyperammoniémie sympto-
matique ou une hépatotoxicité, la posologie est la suivante : dose
de charge de 100  mg/kg  IV sur 30  minutes (maximum de 6  g)
suivi d’une dose d’entretien de 15  mg/kg IV sur 10-30  minutes
toutes les 4 heures (maximum de 6 g par jour en excluant la dose
de charge).

Carboxypeptidase G2

Indications et mécanisme d’action


Elle est recommandée pour les intoxications par le méthotrexate. Les
indications exactes sont encore mal définies mais retenons  : mucosite,
atteinte gastro-intestinale sévère, myélosuppression, hépatite, neurotoxi-
cité, surdosage ou exposition accidentelle intrathécale. Il s’agit d’une pep-
tidase (métalloenzyme d’origine bactérienne) qui hydrolyse le méthot-
rexate en métabolites inactifs. L’expérience avec cette molécule est limitée
et elle est en attente d’approbation pour mise en marché en Europe de
même qu’en Amérique du Nord.

Posologie
– Intraveineuse : dose unique de 50 unités/kg IV en 5 minutes après re-
constitution avec du salin 0,9 %. Une seconde dose peut être adminis-
trée 24-48 heures après la première administration s’il y a persistance
de niveaux sanguins significatifs de méthotrexate (redistribution du
méthotrexate intracellulaire).
– Intrathécale : dose fixe de 2 000 unités après reconstitution avec du
salin 0,9 % stérile pour administration intrathécale en 5 minutes.
Notons que la carboxypeptidase G2 n’est pas un substitut mais bien un
traitement à utiliser en association avec l’acide folinique. En revanche,
puisque la carboxypeptidase G2 clive aussi bien les folates que le métho-
trexate, on suggère de se donner un délai de 2 à 4 heures avant et après
l’administration de carboxypeptidase G2 pour administrer l’acide foli-
nique.
Mécanismes d’action, indications et modalités d’administration des antidotes 75

Charbon activé

Indications et mécanismes d’action


– L’administration d’une dose unique de charbon activé est indiquée
devant l’ingestion d’un produit toxique, à dose toxique, avec un délai
d’ingestion de moins de 1-2 heures. L’administration de doses répé-
tées de charbon activé est aussi à considérer dans une perspective de
réduction de l’absorption lors de toute intoxication par médicament
dans sa forme galénique à libération prolongée.
– L’administration de doses répétées de charbon activé est discutée dans
une perspective d’accélération de l’élimination devant les intoxica-
tions par carbamazépine, phénobarbital, dapsone, quinine ou quini-
dine et théophylline.
Administré lors des intoxications par ingestion, le charbon de bois activé
diminue la disponibilité de nombreux toxiques médicamenteux et autres
par adsorption et prévention de leur absorption. En doses répétées, il peut
également inverser le gradient de concentration et ramener vers la lumière
du tube digestif des substances (mentionnées ci-dessus) déjà en circula-
tion par un effet de dialyse intestinale.
Dans la mesure où il n’a jamais été démontré que le charbon activé, quel
que soit son mode d’administration, en dose unique ou répétée, amé-
liore le pronostic des intoxications, les contre-indications doivent être res-
pectées : trouble de conscience même léger chez un sujet dont les voies
aériennes ne sont pas protégées, ingestion de produits caustiques, mous-
sants ou d’hydrocarbures. Notons également que bien que non contre-
indiqué d’un point de vue formel, le charbon activé est inefficace pour
l’adsorption de métaux (fer, lithium, etc.).

Posologie
– Prévention de l’absorption :
• adulte : 50 g PO ;
• enfant : 1 g/kg PO (sans dépasser 50 g).
– Augmentation de l’élimination 
• adulte : 50 g PO toutes les 4 heures ou 25 g PO toutes les 2 heures ;
• enfant : 1 g/kg (maximum 50 g) toutes les 4 heures ou 0,5 g/kg
(maximum 25 g) toutes les 2 heures.

Cyproheptadine

Indication et mécanisme d’action


Elle peut être utilisée dans le traitement du syndrome sérotoniner-
gique sévère. La cyproheptadine possède en effet des propriétés d’antago-
niste sérotoninergique non sélectif.
76 Intoxications aiguës

Posologie
6 Les doses sont encore mal établies. On suggère de débuter par une
dose de 12 mg PO puis 2 mg PO toutes les 2 heures si les symptômes
persistent (maximum de 32 mg par 24 heures). Comme traitement d’en-
tretien, on peut utiliser 8 mg PO toutes les 6 heures. Chez l’enfant, des
doses de 1 à 2 mg PO toutes les 1 à 4 heures ont été utilisées (maximum
de 12 mg par 24 heures).
Notons que la chlorpromazine a aussi été utilisée avec succès dans le trai-
tement du syndrome sérotoninergique avec l’avantage d’être disponible
pour administration parentérale. L’olanzapine a aussi été utilisée avec suc-
cès pour traiter cette condition.

Dantrolène

Indication et mécanisme d’action


Le dantrolène (Dantrium®) est le traitement spécifique de l’hyperther-
mie peranesthésique. Il exerce son effet en réduisant de façon dose-dé-
pendante le relarguage de calcium par le réticulum sarcoplasmique des
muscles striés en bloquant le récepteur à ryanodine de type 1 (RYR-1).

Posologie
– Dose de charge : par voie orale ou IV, 1 mg/kg, à poursuivre jusqu’à
régression des signes d’hyperthermie, si nécessaire jusqu’à une dose
cumulée de 10 mg/kg.
– Dose d’entretien : 1 à 2 mg/kg PO ou IV toutes les 6 h pendant 1 à
3 jours.

Desferrioxamine
Synonyme : déféroxamine.

Indications et mécanisme d’action


On l’utilise pour les intoxications par le fer en fonction des critères
suivants :
– Cliniquement devant l’ingestion d’une dose > 40 mg/kg de fer élé-
mentaire avec symptômes gastro-intestinaux (douleurs abdominales,
vomissements répétés, diarrhée profuse) ou léthargie.
– En fonction de la mesure du fer sérique :
• fer sérique > 90 μmol/L ;
• ou fer sérique >  63  μmol/L avec symptomatologie digestive ou
cardiovasculaire ;
• ou fer sérique > 63 μmol/L avec acidose métabolique.
La desferrioxamine fonctionne en liant le fer libre en un complexe très
stable, la ferrioxamine, qui est éliminée par voie rénale.
Mécanismes d’action, indications et modalités d’administration des antidotes 77

Posologie
Par voie veineuse : 15 à 50 mg/kg/jour. La dose totale par jour ne doit
pas dépasser 6 à 8 g. En revanche, des doses cumulatives de 16 à 37 g ont
été administrées sur plusieurs jours sans problème rapporté.

Dimercaprol
Synonymes : British anti-lewisite, BAL.

Indications et mécanisme d’action


Il est utilisé pour les intoxications par l’arsenic, le mercure et l’or.
On l’emploie accessoirement pour les intoxications par l’antimoine, le
bismuth et le plomb. Le 2-3 dimercaptopropanol est un chélateur des
métaux lourds : il forme avec eux des complexes non toxiques, solubles et
capables d’être éliminés par les reins.

Posologie
Injection IM de 3  mg/kg de poids corporel, 1  injection toutes les
4 heures ; doses décroissantes à partir du 3e jour. Le dimercaprol est di-
lué dans l’huile d’arachides et est donc contre-indiqué chez les individus
hypersensibles aux arachides.

Diphenhydramine

Indications et mécanismes d’action


La diphenhydramine est utilisée pour le traitement du syndrome ex-
trapyramidal car ses propriétés anticholinergiques permettraient de ré-
tablir la balance entre la stimulation cholinergique et dopaminergique
en présence d’antagonistes dopaminergiques. À titre d’agent antihista-
minique, on l’utilise aussi pour soulager les symptômes histaminiques
rencontrés avec les réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes ou
encore suite à la consommation de poissons avariés de la famille des
scombridés.

Posologie
– Syndrome extrapyramidal :
• adulte  : dose de 50  mg IV avec administration subséquente de
25-50 mg PO aux 4-6 heures pour 24-48 heures suivant le traite-
ment initial;
• enfant : dose de 1 mg/kg IV (max 50 mg) suivie par une adminis-
tration de 1 mg/kg/dose PO aux 4-6 heures pendant 24-48 heures
suivant le traitement initial (pour un maximum de 5 mg/kg/jour).
78 Intoxications aiguës

– Symptômes histaminiques;
6 • adulte : 25-50 mg PO aux 4-6 heures;
• enfant : 1 mg/kg/dose PO aux 4-6 heures (pour un maximum de
5 mg/kg/jour).

Diurèse alcaline

Indications et mécanisme d’action


Elle est prescrite lors des intoxications par les salicylés, le phénobarbi-
tal (si les doses répétées de charbon de bois activé sont contre-indiquées),
le chlorpropamide, le mécoprop et les herbicides dérivés de l’acide chlo-
rophénoxyacétique (2,4-D). Le but est d’augmenter le pH urinaire dans
des valeurs supérieures à 7,5. Les substances mentionnées ci-dessus sont
des acides faibles qui adoptent une forme ionisée en présence d’un pH
alcalin. Une fois ces molécules filtrées par le rein, un pH urinaire alcalin
favorise la forme ionisée, limite la réabsorption tubulaire et contribue
donc à accélérer l’excrétion. Notons que pour réellement être capable
d’alcaliniser les urines avec le bicarbonate de sodium, la kaliémie doit être
aux alentours de 4 mmol/L.

Posologie
On doit ajouter 3 ampoules de 50 mmol de bicarbonate à 1 litre de
dextrosé 5 % et administrer à 2-3 mL/kg/h jusqu’à un maximum de 150
à 200  mL/h. Avec ce soluté, on doit également administrer un soluté
contenant le potassium : on doit ajouter 40 mmol de KCl à 1 litre de
soluté NaCl 0,9 % et administrer à 2-3 mL/kg/h jusqu’à un maximum de
150 mL/h. Lors des intoxications par mécoprop et les herbicides dérivés
de l’acide chlorophénoxyacétique (2,4-D), le but est d’obtenir un débit
urinaire de l’ordre de 3 à 4 mL/kg/h avec un pH > 7.5.

DTPA

Indications et mécanisme d’action


Il s’agit d’un chélateur non soufré actif sur quelques radioéléments tels
que le plutonium et le cobalt. On l’utilise lors de contamination interne
par ces radioéléments.

Posologie
Par voie veineuse lente : 1 g/jour chez l’adulte. Chez l’enfant on pour-
rait utiliser une dose de 20 mg/kg/jour. Les doses peuvent être ajustées
selon l’exposition.
Mécanismes d’action, indications et modalités d’administration des antidotes 79

EDTA sels

Indications et mécanisme d’action


– Chélateur non soufré, ses sels sont utilisés pour leurs propriétés ché-
latrices uniquement par voie parentérale de certains métaux toxiques
et du cyanure.
– Principaux sels utilisés en thérapeutique :
• sel calcico-disodique (calcitétracémate) qui chélate les métaux
lourds. Voir section « calcitétracémate disodique » pour détails et
posologie ;
• sel dicobaltique qui chélate les cyanures. Voir section « tétracémate
dicolbatique » pour détails et posologie.
– Attention, il existe une forme d’EDTA sodique dont la seule indica-
tion est le traitement de l’hypercalcémie et qui n’a pas d’indication
toxicologique.

Émulsions lipidiques

Indications et mécanismes d’action


Les émulsions lipidiques ont récemment fait leur apparition à titre
d’antidote. On peut les utiliser à cette fin lors d’un surdosage accidentel
par un anesthésique local lors d’une anesthésie locale ou locorégionale
(essentiellement par la bupivacaïne et la mépivacaïne, mais aussi la prilo-
caïne, la rovipacaïne et la lidocaïne), ou encore comme mesure héroïque
lors d’une intoxication par un médicament à effet stabilisant de mem-
brane ou un médicament liposoluble devant une asystolie ou un collap-
sus cardiovasculaire réfractaires aux tentatives standards de réanimation.
Cette dernière indication reste à prouver. Si une assistance circulatoire est
faisable en urgence, l’administration d’émulsion lipidique ne doit pas re-
tarder la mise en œuvre d’une assistance circulatoire périphérique devant
un choc cardiogénique réfractaire ou un arrêt cardiaque persistant. Le
mécanisme d’action exact demeure sujet de controverse. Ces émulsions
pourraient notamment moduler le métabolisme intracellulaire, lier les
molécules lipophiles en créant un compartiment fortement lipidique ou
encore activer certains canaux ioniques.

Posologie
Intralipid®, émulsion lipidique injectable à 20 % : bolus de 1,5 mg/kg
IV en 1 minute suivi d’une perfusion de 15 à 30 mL/kg/h pendant 30 à
60 minutes. Devant une asystolie persistante, la dose de charge en bolus
peut être répétée 1 à 2 fois à 3 à 5 minutes d’intervalle.
80 Intoxications aiguës

Éthanol
6
Indications et mécanisme d’action
Il est utilisé lors d’intoxication par les alcools toxiques (méthanol ou
éthylène glycol) lorsque le fomépizole n’est pas disponible. Pour voir les
indications, consulter la section « fomépizole ». L’éthanol, en concentra-
tion suffisante, bloque le métabolisme des alcools toxiques puisqu’il est
un substrat compétitif de l’alcool déshydrogénase.

Posologie
L’administration d’éthanol vise à obtenir une éthanolémie d’environ
1 g/L (22 mmol/L).
– Par voie veineuse, avec une solution à 10 % vol/vol : dose de charge de
8 à 10 mL/kg perfusée en 30 min puis dose d’entretien de 1 à 2 mL/
kg/h.
– Par voie orale :
• en utilisant une solution d’éthanol à 95 % vol/vol diluée à parts
égales avec un jus de fruit : dose de charge 0,8 à 1 mL/kg puis dose
d’entretien de 0,1 à 0,2 mL/kg/h ;
• en utilisant une solution d’éthanol à 40 % vol/vol diluée à parts
égales avec un jus de fruit : dose de charge 1,8 à 2 mL/kg puis dose
d’entretien de 0,2 à 0,4 mL/kg/h.
Chez le sujet dialysé, l’éthanol, petite molécule à volume de distribution
limité, est dialysé. La perte par la dialyse doit être compensée durant le
temps de celle-ci, par voie veineuse avec une solution d’éthanol à 10 % vol/
vol par une dose de 2 à 3,5 mL/kg/h ; par voie orale, pour une solution
d’éthanol à 95 % vol/vol diluée à parts égales avec un jus de fruit par une
dose de 0,3 à 0,4 mL/kg/h ; ou par voie orale pour une solution d’éthanol
à 40 % vol/vol diluée à parts égales avec un jus de fruit par une dose de 0,4
à 0,7 mL/kg/h. L’autre possibilité est de mettre de l’éthanol dans le dialysat.

Flumazenil

Indication et mécanisme d’action


Il s’agit de l’antidote des benzodiazépines en anesthésiologie et en
toxicologie. Le flumazénil exerce ses propriétés car il est un antagoniste
compétitif du récepteur aux benzodiazépines sur le récepteur GABAA.
L’efficacité du médicament a valeur de test diagnostique en cas de ré-
veil complet d’un coma supposé toxique. Le flumazénil est le type même
d’antidote qui simplifie la réanimation (par exemple éviter l’intubation)
mais qui ne doit pas éviter cette intubation au risque de récidive du coma
et de pneumopathie d’inhalation voire d’arrêt cardiorespiratoire pour un
coma qui ne bénéficierait pas d’une surveillance suffisante. Il n’a pas sa
place dans les intoxications polymédicamenteuses.
Mécanismes d’action, indications et modalités d’administration des antidotes 81

Posologie
Chez l’adulte, injection IV de 0,2 mg en 15 secondes, puis de 0,1 mg
toutes les 2 à 3 minutes jusqu’à une dose cumulée de 1 mg si le réveil
n’est pas obtenu. D’autres auteurs proposent une dose maximale initiale
de 5 mg. Dans notre expérience, les intoxications qui nécessitent de telles
doses de flumazénil finissent par être intubées, en raison de la récidive du
coma. En effet, pour l’immense majorité des benzodiazépines commer-
cialisées en France, une perfusion continue est nécessaire. Une récidive
de coma survient dans les 90 minutes après la première administration.
La dose d’entretien est estimée sur l’administration horaire de la dose
cumulée initiale ayant été efficace. Le sevrage en flumazénil est considéré
comme réussi en l’absence de récidive d’un coma 2 heures après l’arrêt de
la perfusion.
Chez l’enfant, dose de 0,01  mg/kg (maximum de 0,2  mg) IV en
30 secondes, à répéter au besoin aux 60 secondes jusqu’à 4 doses, avec
une dose cumulative maximale de 1 mg.

Fomépizole
Synonyme : 4-méthylpyrazole.

Indications et mécanisme d’action


Il est utilisé comme antidote de choix lors des intoxications par les al-
cools toxiques (méthanol ou éthylène glycol). La dose de charge est don-
née devant toute suspicion d’intoxication par ces alcools toxiques, même
et surtout chez un sujet asymptomatique et vu précocement. L’antidote
est efficace pendant 12 heures ce qui permet d’obtenir dans l’intervalle
le dosage plasmatique de l’alcool toxique pour déterminer la nécessité de
poursuivre le traitement. Les autres indications sont similaires à celles
indiquées pour l’utilisation d’éthanol, c’est-à-dire :
– intoxication au méthanol et concentration sérique > 6 mmol/L ;
– intoxication à l’éthylène glycol et concentration sérique > 3 mmol/L ;
– suspicion d’intoxication au méthanol ou à l’éthylène glycol lorsqu’il
y a acidose métabolique avec trou osmolaire > 10 inexpliqué et une
symptomatologie compatible en attendant les niveaux sériques ou
lorsque ceux-ci ne sont pas disponibles ;
– à considérer lors d’une intoxication par les différents éthers de glycol
si une acidose métabolique se développe.
Le fomépizole bloque le métabolisme des alcools toxiques puisqu’il est un
inhibiteur compétitif de l’alcool déshydrogénase.

Posologie
Par voie veineuse  : dose de charge de 15  mg/kg diluée dans du
sérum salé isotonique et perfusé en 45  minutes puis 10  mg/kg toutes
les 12 heures. En raison de l’induction hépatique de son propre méta-
82 Intoxications aiguës

bolisme, les protocoles américains recommandent l’augmentation des


6 doses après la deuxième dose. Le protocole européen n’a jamais observé
d’échappement lié à une telle induction du métabolisme de l’antidote.
Chez le sujet dialysé, le fomépizole, petite molécule à volume de dis-
tribution limité, est dialysé. La perte par dialyse est compensée par une
perfusion continue de 1 mg/kg/h de dialyse.

Glucagon

Indications et mécanisme d’action


Son usage est primairement destiné aux intoxications sévères par les
`-bloquants induisant un collapsus cardiovasculaire, une bradycardie ou
un trouble de conduction auriculoventriculaire. Il peut cependant aussi
être considéré face à une présentation clinique similaire dans un contexte
d’intoxication par un bloqueur des canaux calciques. Il existe des récep-
teurs spécifiques au glucagon sur les cellules cardiaques (entre autres) qui,
lorsque stimulés, favorisent la production d’AMPc via un système de pro-
téines G normalement aussi activées par la stimulation des récepteurs `.
Le glucagon permet donc l’activation de voies de signalisation intracellu-
laires malgré l’antagonisme des récepteurs `.

Posologie
– Adulte : bolus de 3 à 5 mg IV en 2 à 3 minutes suivi d’une perfusion
continue de 1 à 5 mg/h.
– Enfant : bolus de 0,15 mg/kg IV en 2 à 3 minutes suivi d’une perfu-
sion continue de 0,05 à 0,1 mg/kg/h (pour un maximum de 5 mg/h).

Hémodialyse

Indications
L’hémodialyse devrait être considérée comme technique d’accéléra-
tion de l’élimination dans les situations suivantes :
– Les alcools toxiques (éthylène glycol et méthanol) à la phase tardive
symptomatique. Les critères amenant à poser l’indication d’hémodia-
lyse sont pour l’éthylène glycol : 1. une insuffisance rénale ; 2. une
concentration plasmatique ou un trou osmolaire > 8 mmol/L ; 3. un
pH artériel < 7,25. Pour le méthanol : 1. l’existence de symptômes vi-
suels ; 2. une méthanolémie ou un trou osmolaire > 15 mmol/L ; 3. un
pH artériel < 7,25. En l’absence de possibilité de doser la concentra-
tion sanguine en alcool toxique, une durée d’hémodialyse de 8 heures
est recommandée.
Mécanismes d’action, indications et modalités d’administration des antidotes 83

– Le lithium, surtout quand coexiste une insuffisance rénale organique


malgré une hydratation optimale.
– Les formes graves d’intoxication salicylée définie par une acidose mé-
tabolique persistante, une insuffisance rénale ou des manifestations
neurologiques. La salicylémie est habituellement > 7,2 mmol/L lors
d’intoxications aiguës et > 4,4 mmol/L lors d’intoxications chroniques
(mmol/L ⫻ 137 = mg/L).
– Les formes graves d’intoxication par la théophylline définie par
l’existence d’arythmies, de convulsions, d’une hypotension, d’une
théophyllinémie à interpréter selon le contexte : en intoxication ai-
guë >  550  μmol/L, en intoxication chronique >  330  μmol/L, ou
chez un enfant de moins de 6 mois ou un patient de plus de 60 ans
> 220 μmol/L (μmol/L ⫻ 0,18 = mg/L).
– Les formes graves d’intoxication par l’acide valproïque, indication qui
reste controversée mais qui peut être discutée lorsque la valproatémie
est > 5 000 μmol/L (μmol/L ⫻ 0,144 = mg/L).

Hydroxocobalamine

Indications et mécanisme d’action


L’hydroxocobalamine est utilisée pour les intoxications suspectées
par le cyanure, ses sels et les produits cyanogènes. L’hydroxocobalamine
exerce son effet car l’ion cobalt qu’elle contient vient se lier au cyanure
pour former le composé non toxique cyanocobalamine (vitamine B12).

Posologie
– Acidose lactique, coma persistant sous oxygène, sans perturbation des
paramètres vitaux : 5 g par voie IV en 20 minutes chez l’adulte. Chez
l’enfant : 70 mg/kg par voie veineuse.
– Altération des fonctions vitales : bradypnée, apnée, hypotension, état
de choc, arrêt cardiaque : 5 g par voie IV en 20 minutes chez l’adulte
à renouveler une fois. Chez l’enfant : 70 mg/kg IV en 20 minutes à
renouveler une fois.
En cas d’intoxication massive par le cyanure ou les cyanogènes (notam-
ment les nitriles), il y a intérêt de lui associer une perfusion continue de
thiosulfate de sodium. L’hydroxocobalamine et le thiosulfate ne doivent
pas être mélangés dans le même flacon de perfusion en raison de la forma-
tion de sulfocobalamines.
Notons que l’hydroxocobalamine entraînera de façon quasi constante une
coloration rosée de la peau et des muqueuses de même qu’une coloration
rouge Bordeaux des urines qui peut inquiéter des personnes non aver-
ties et faire redouter une hémolyse intravasculaire ou une rhabdomyolyse
massive. Par ailleurs, il y a une excellente tolérance, même chez les sujets
non intoxiqués par le cyanure. Les effets secondaires rapportés sont une
84 Intoxications aiguës

hypertension artérielle transitoire et l’acné. Notons qu’il y a interférence


6 significative et transitoire avec certaines mesures biochimiques (créati-
nine, bilirubine) sans impact clinique, mis à part la glycémie capillaire.

Insuline rapide

Indications et mécanisme d’action


On recommande l’instauration d’hyperinsulinémie/euglycémie à l’aide
d’insuline rapide lors des intoxications par les inhibiteurs calciques réfrac-
taires au traitement conventionnel par sels de calcium et catécholamines.
Une extension a été faite aux intoxications par `-bloquants réfractaires au
traitement conventionnel par catécholamines et glucagon. Le mécanisme
d’action exact reste controversé mais l’insuline semble exercer un effet ino-
tropique par potentialisation métabolique en favorisant l’utilisation des
hydrates de carbone par le cœur lors d’un état de choc hypodynamique.

Posologie
– Dose de charge  : 1 unité/kg par voie veineuse en 5  minutes avec
charge en glucose : 0,5 g/kg en utilisant du glucosé hypertonique à
50 % (soit 1 mL/kg).
– Dose d’entretien : perfusion continue de 0,5 à 1 unité/kg/h associée à
une perfusion continue de 0,5 g/kg/h en utilisant du glucosé hyperto-
nique à 50 % (soit 1 mL/kg).
Avec cet antidote, il faut vérifier la glycémie aux 20 minutes pendant la
première heure, puis aux heures par la suite. Il faut également vérifier la
kaliémie aux 1-2 heures, et remplacer si < 3 mmol/L.

Iodure de potassium

Indication et mécanisme d’action


Il est utilisé lors d’une exposition à l’iode radioactif. Pour être pleinement
efficace, l’administration devrait avoir lieu sur instruction formelle des au-
torités compétentes dès l’alerte donnée, au mieux avant la propagation du
nuage radioactif et au pire dans les toutes premières heures après l’exposition.
L’iodure de potassium bloque l’absorption d’iode radioactif par le tissu thy-
roïdien par compétition directe pour les mécanismes de transport.

Posologie
– L’iodure de potassium est disponible sous forme de comprimés. Les
posologies ont été récemment modifiées :
• adultes : 130 mg d’iodure de potassium par jour correspondant à
100 mg d’élément iode ;
Mécanismes d’action, indications et modalités d’administration des antidotes 85

• enfants de plus de 36 mois et de moins de 12 ans : 65 mg d’iodure


de potassium par jour correspondant à 50 mg d’élément iode ;
• nourrissons âgés de 1 à 36 mois : 16,25 mg d’iodure de potassium
par jour correspondant à 12,5 mg d’élément iode.
– En cas de comprimé indisponible, utiliser un soluté de lugol à 2  g
d’iodure de potasium pour 100 mL à raison de 10 mL/jour.

Irrigation intestinale totale (whole bowel irrigation)

Indications et mécanisme d’action


Cette méthode de décontamination gastro-intestinale est recomman-
dée pour prévenir l’absorption dans les intoxications par le fer, le lithium,
le plomb et d’une façon générale tous les métaux, pour le trafic in corpore
de produits stupéfiants (héroïne, cocaïne, cannabis) de même que pour
les intoxications par les médicaments à forme libération prolongée. Elle
consiste essentiellement à instiller une grande quantité de liquide isoto-
nique dans le tube digestif afin d’en évacuer le contenu le plus rapide-
ment possible afin de prévenir ou de limiter l’absorption.

Posologie
Ingestion ou instillation chez le sujet inconscient et intubé de
25 mL/kg/h sans dépasser 1,5 à 2 L/h de PEG jusqu’à ce que l’effluent
rectal devienne clair, ce qui peut prendre plus de 24 heures dans certains
cas.
Notons que cette méthode de décontamination est contre-indiquée en
présence de troubles de conscience chez le sujet non intubé, d’ingestion
de corrosifs ou d’hydrocarbures aliphatiques, d’occlusion intestinale ou
d’instabilité hémodynamique.

Lavage gastrique

Indications et mécanisme d’action


Le lavage gastrique n’est plus la méthode de référence de déconta-
mination digestive. La méthode de choix est plutôt le charbon de bois
activé per os. L’utilisation du lavage gastrique est donc rarissime de nos
jours. Il pourrait être considéré pour des quantités ingérées importantes
de toxines non adsorbées par le charbon de bois comme le lithium, les
alcools toxiques, le fer et le plomb. Cette technique consiste à aller récu-
pérer une toxine encore présente dans l’estomac avant qu’elle ne progresse
dans le tractus gastro-intestinal et qu’elle ne soit absorbée.
86 Intoxications aiguës

Posologie
6 Chez un sujet conscient coopérant, administration répétée prudente
par gravité de soluté physiologique (NaCl 0,9  %) à raison de 250 à
300 mL chez l’adulte ou 50 à 100 mL chez l’enfant par tube orogastrique
30-40 « French » chez l’adulte ou 16-18 « French » chez l’enfant.
Notons que cette méthode de décontamination est contre-indiquée en
présence de troubles de conscience chez le sujet non intubé, d’ingestion
de corrosifs ou d’hydrocarbures aliphatiques, d’occlusion intestinale ou
d’instabilité hémodynamique.

Naloxone

Indications et mécanisme d’action


La naloxone est l’antidote des intoxications opioïdes : réversion du coma
et/ou de l’insuffisance respiratoire marquée par une grande bradypnée voire
une apnée. La naloxone exerce son effet comme antagoniste compétitif des
récepteurs + (et à forte dose elle exerce aussi un effet d’antagonisme au ni-
veau des récepteurs g et b). La buprénorphine possède une affinité pour les
récepteurs μ supérieure à celle de la naloxone, ce qui explique l’inefficacité
de la naloxone lors des intoxications par la buprénorphine. La naloxone peut
aussi être considérée pour le traitement de l’altération de l’état de conscience
ou de la dépression respiratoire associées à l’intoxication à la clonidine.

Posologie
– Adulte et enfant : par voie veineuse, la naloxone doit être adminis-
trée par titration, 0,1 mg à 0,4 mg à répéter jusqu’à correction des
symptômes. Si la voie veineuse n’est pas utilisable, la voie sous-cutanée
ou intramusculaire peut être utilisée. La dose diagnostique maximale
suggérée par la littérature est de 10 mg.
– Si suspicion de dépendance aux opiacés ou présence de
contre-indication à la levée brutale d’une analgésie, commen-
cer par 0,1  mg puis titrer jusqu’à correction des symptômes.
Une perfusion continue peut être nécessaire en raison de la demi-vie brève
de la naloxone en comparaison avec celle de nombreux opioïdes : 0,2 à
0,4 mg/h ou une dose horaire égale aux 2/3 de la dose ayant induit une
amélioration de l’état du patient.

Octréotide

Indications et mécanisme d’action


On l’utilise dans les intoxications graves par les sulfamides hypoglycé-
miants ou par la quinine ne répondant pas ou partiellement à l’adminis-
Mécanismes d’action, indications et modalités d’administration des antidotes 87

tration de glucosé hypertonique. L’octréotide inhibe la sécrétion d’insu-


line par les cellules ` du pancréas en inhibant l’influx de calcium.

Posologie
– Adulte  : par voie veineuse ou sous-cutanée, 50 à 100  μg toutes les
6 à 8 heures. En cas d’intoxication sévère, considérer une perfusion
continue de 15 ng/kg/min.
– Enfant : par voie veineuse ou sous-cutanée, 1 μg/kg (pour un maxi-
mum de 50 μg) toutes les 6 à 8 heures. En cas d’intoxication sévère,
considérer une perfusion continue de 15 ng/kg/min.

Olanzapine

Indication et mécanisme d’action


Elle peut être utilisée comme traitement adjuvant dans les syndromes
sérotoninergiques sévères avec agitation. En effet, l’olanzapine possède
des propriétés d’antagoniste au niveau des récepteurs sérotoninergiques
5-HT2A.

Posologie
– Adulte : dose unique de 2,5 à 10 mg PO ou IM ; la voie sublinguale
est possible mais nécessite la coopération du patient.
– Pédiatrique : peu d’expérience mais des doses uniques de 2,5 mg sont
rapportées chez des enfants de plus de 8 ans.

Oxygénothérapie isobare

Indication et mécanisme d’action


Il s’agit du traitement de première ligne de toutes les intoxications
suspectées ou confirmées au monoxyde de carbone dans le but de po-
tentialiser la saturation en oxygène de l’hémoglobine et d’augmenter la
proportion d’oxygène dissout dans le sang.

Posologie
Administration immédiate d’oxygène à 100 % avec un masque à ré-
servoir pour une durée minimale de 6 heures ou jusqu’à résolution des
symptômes pour les patients ne répondant pas aux critères de traitement
par oxygénothérapie hyperbare (voir section ci-dessous).
88 Intoxications aiguës

Oxygénothérapie hyperbare
6
Indications et mécanismes d’action
Il s’agit du traitement controversé de deuxième ligne après l’oxygé-
nothérapie isobare pour les intoxications graves par le monoxyde de car-
bone :
– syncope ou coma ;
– altération des fonctions cognitives : confusion, agitation, état psychia-
trique aigu ;
– signes cliniques et/ou à l’ECG d’ischémie myocardique ;
– femme enceinte avec ou sans signe neurologique ou cardiaque.
Il existe en France un consensus pour ne pas porter d’indication d’oxy-
génothérapie hyperbare sur la seule valeur de la carboxyhémoglobine.
Cependant, un examen « normal » avec une carboxyhémoglobine élevée
doit faire rechercher avec attention une altération des fonctions cognitives
sur laquelle est souvent basé le diagnostic de sévérité de l’intoxication.
L’oxygénothérapie hyperbare est la respiration d’oxygène dans une
enceinte où la pression est portée à une valeur supérieure à la pression
atmosphérique. L’élévation de la pression partielle de 1’O2 alvéolaire ainsi
créée est suivie de la saturation complète de l’hémoglobine en O2 et sur-
tout de l’augmentation de 1’O2 dissout dans le sang, qui croit de façon
presque linéaire avec la pression partielle d’O2 alvéolaire. C’est l’élévation
de l’oxygène dissout dans le sang qui est bénéfique. L’oxygénothérapie
hyperbare est toutefois limitée par la toxicité de l’oxygène qui oblige à ne
pas dépasser une pression de 3 atmosphères absolues et à ne pas prolonger
les séances au-delà de 1 h 30.

Mode d’emploi
Séances d’une heure en caisson, à une pression de 2 ou 3 atmosphères
absolues.

Pénicillamine
Synonyme : D-pénicillamine.

Indications et mécanisme d’action


Son utilisation est décrite pour les intoxications par le cuivre ou l’ar-
senic. Notons qu’il existe aujourd’hui des chélateurs aussi efficaces et sur-
tout induisant moins d’effets secondaires.

Posologie
– Adulte : environ 1 g/jour pendant 5 jours.
– Pédiatrique : 20 mg/kg/jour jusqu’à un maximum de 500 mg/jour.
Mécanismes d’action, indications et modalités d’administration des antidotes 89

Phentolamine

Indications et mécanisme d’action


La phentolamine est un antagoniste des récepteurs alpha indiquée
pour le traitement de l’hypertension artérielle secondaire à l’eff
l’effet
et vaso-
constricteur (agonisme au niveau des récepteurs alpha) des drogues sti-
mulantes (ex. cocaïne, amphétamines) et des amines sympathomimé-
tiques. Elle peut aussi être utilisée dans le traitement de l’extravasation
d’agents vasopresseurs.

Posologie
– Traitement antihypertenseur :
• adulte : 1-5 mg IV en 15 secondes et répéter aux 5-10 minutes au
besoin jusqu’à obtention de l’effet désiré ;
• pédiatrique : 0,02-0,1 mg/kg (max 5 mg) IV en 15 secondes et ré-
péter aux 5-10 minutes au besoin jusqu’à obtention de l’effet désiré.
– Traitement de l’extravasation :
• adulte : 5-10 mg dilués dans 10 mL de salin 0,9 % à infiltrer dans
la région affectée avec une aiguille de calibre 25 ou 27 ;
• enfant : 0,1-0,2 mg/kg (max 5 mg) dilués dans 10 mL de salin
0,9 % à infiltrer dans la région affectée avec une aiguille de calibre
25 ou 27.

Physostigmine salicylate

Indication et mécanisme d’action


On l’utilise dans les intoxications par les toxiques anticholinergiques
purs, sévères et réfractaires au traitement usuel. La physostigmine inhibe
de façon réversible la cholinestérase et sa structure d’amine tertiaire lui
permet d’agir à la fois dans le système nerveux central et périphérique.
Cette inhibition favorise l’accumulation d’acétylcholine qui peut alors
faire compétition aux anticholinergiques au niveau des récepteurs. Elle
est contre-indiquée en présence de troubles de conduction, lors d’une
intoxication d’étiologie indéterminée ou en présence d’effets anticholi-
nergiques secondaires à un stabilisant de membranes (ex. antidépresseur
tricyclique).

Posologie
– Adulte : 0,5 à 2 mg IV sans dépasser une vitesse d’administration de
1 mg/min. Cette dose peut être répétée 10 à 30 minutes plus tard. La
dose cumulative maximale est de 4 mg.
90 Intoxications aiguës

– Enfant : 0,02 mg/kg (max 0,5 mg) IV sans dépasser une vitesse d’ad-


6 ministration de 0,5 mg/min. Cette dose peut être répétée 10 à 30 mi-
nutes plus tard. La dose cumulative maximale est de 2 mg.

Pralidoxime
Synonymes : méthylsulfate d’hydroxy-iminométhyl-2, méthyl-1 py-
ridinium.

Indications et mécanisme d’action


Il s’agit d’un réactivateur de la cholinestérase qu’on utilise principa-
lement comme antidote des intoxications par les organophosphorés. La
pralidoxime est aussi utilisée pour traiter le surdosage en anticholinesté-
rasiques au cours de la myasthénie.

Posologie
– Adulte : intoxication organophosphorée : dans les formes graves : dose
de charge de 2  g IV administrée en 1  heure suivie de la perfusion
continue de 1 g/h pendant 48 heures. Puis 1 g IV toutes les 4 heures
jusqu’au sevrage du respirateur. Associer l’atropine.
– Enfant  : dose de charge de 25-50  mg/kg IV (maximum de 2  g)
administrée en 1 heure, suivie d’une perfusion de 10 mg/kg/h (max.
1 g/h) pendant 48 heures, puis 10 mg/kg (max 1 g/h) IV aux 4 heures,
si nécessaire.
– Adulte et enfant  : surdosage en anticholinestérasiques  : 20 à
40 mg/kg, puis 5 mg/kg toutes les 5 min.
Réduire ces doses en cas d’insuffisance rénale sévère.

Protamine sulfate

Indication et mécanisme d’action


On l’utilise pour les surdosages en héparine non fractionnée. Elle peut
aussi être utile dans la réversibilité au moins partielle de l’effet des hépa-
rines fractionnées. La protamine est constituée d’un groupe de protéines
cationiques qui viennent former un complexe (sel inactif ) avec l’héparine
qui est une substance électronégativement chargée.

Posologie
– Adulte et enfant : théoriquement adaptée à l’allongement du TCA :
• TCA 150-200 secondes : protamine non indiquée ;
• TCA 200-300 secondes : 0,6 mg/kg IV sur > 15 minutes ;
• TCA 300-400 secondes : 1,2 mg/kg IV sur > 15 minutes.
Mécanismes d’action, indications et modalités d’administration des antidotes 91

– Devant un saignement actif et sans mesure du TCA : administration


de 25 à 50 mg IV de protamine, lentement sur 15 minutes (0,5 mg/
kg pour un maximum de 25 mg en pédiatrie). Mesurer le TCA 15 mi-
nutes après la fin de l’injection et à > 2 h en raison de la possibilité
d’un effet rebond de l’héparine.

Sérum antivipérin

Indications et mécanisme d’action


Envenimations par morsure de vipère d’Europe, en cas de signes lo-
caux extensifs, régionaux ou de signes systémiques (hypotension, troubles
digestifs, saignements diffus). Commercialisé sous le nom de Viperfav®
constitué de fragments F(ab’)2 d’IgG équines injectables (ampoules de
2 mL) contre les vipères d’Europe. Il a été démontré que le Viperfav® est
efficace et induit moins souvent de maladie sérique que les sérums faits
autrefois à base d’IgG.

Posologie
Enfants et adultes : 2 ampoules diluées dans 100 mL de soluté isoto-
nique en perfusion IV lente. Renouveler la dose quelques heures plus tard
selon l’évolution clinique.

Silibinine

Indications et mécanisme d’action


La sibiline serait indiquée pour les syndromes phalloïdiens. La silibi-
nine est le principal composé de la silymarine, extraite du chardon Marie
et limiterait le transport intrahépatocytaire des amatoxines. Elle aurait
également une action bénéfique sur l’ARN polymérase.

Posologie
– Adulte : 1,4 g par jour (20 mg/kg/jour en 4 perfusions intraveineuses
de 2 heures).
– La posologie chez l’enfant n’est pas établie mais la dose de 20 mg/kg/j
en 4 perfusions pourrait être utilisée.

Tétracémate dicolbatique
Synonymes : EDTA dicobaltique, edetate dicobaltique, Kélocyanor®.
92 Intoxications aiguës

Indication et mécanisme d’action


6 Il est utilisé dans l’intoxication certaine par le cyanure. Il forme avec
les ions cyanures des complexes stables éliminés dans les urines.

Posologie
– Par voie veineuse directe  : une ampoule de 300  mg suivie de l’in-
jection de 50 mL de glucosé hypertonique, à renouveler une fois si
besoin. La dose n’est pas établie chez l’enfant.
– Notons que le tétracémate dicobaltique est le plus puissant des an-
tidotes du cyanure mais son utilisation est très fréquemment asso-
ciée à des effets adverses potentiellement sévères, plus fréquents chez
les sujets non intoxiqués par le cyanure  : rash cutané, œdème de
Quincke.

Thiosulfate de sodium
Synonymes : hyposulfite de sodium, Hyposulfène®.

Indications et mécanisme d’action


Il est utilisé dans les intoxications par les produits cyanogènes (nitro-
prussiate de sodium, nitriles). Il est également indiqué dans les intoxi-
cations cyanhydriques graves, en complément de l’hydroxocobalamine
(avec laquelle il ne doit pas être mélangé, voir section «  hydroxocoba-
lamine » ci-dessus). En effet, le thiosulfate de sodium lie le cyanure par
voie enzymatique pour former un composé beaucoup moins toxique et
éliminé par voie rénale, le thiocyanate. Finalement, on utilise le thiosul-
fate de sodium dans les intoxications par les oxydants (permanganate de
potassium bichromate, hypochlorite).

Posologie
– Intoxication par le cyanure et les produits cyanogènes :
• adulte : 8 à 12,5 g IV sur 10 minutes. Possibilité de répéter une
demi-dose une seule fois, 30 à 60 minutes plus tard ;
• enfant : 400 mg/kg (pour un maximum de 12,5 g) IV sur 10 mi-
nutes. Possibilité de répéter une demi-dose une seule fois, 30 à
60 minutes plus tard.
– Intoxication par les oxydants :
• administration PO uniquement : 50 mL d’une solution à 20 %.

Trientine
Synonymes : triéthylène tétramine, TRIEN.
Mécanismes d’action, indications et modalités d’administration des antidotes 93

Indication et mécanisme d’action


Elle est utilisée dans le traitement de la maladie de Wilson. Il s’agit
d’un chélateur non soufré, proche de l’EDTA et du DTPA, qui présente
une affinité particulière pour le cuivre. Notons que son utilisation n’a
jamais été décrite dans les intoxications aiguës au cuivre.

Posologie
– Adulte : 750-1 500 mg/jour PO divisé en 2-3 doses puis dose d’entre-
tien de 750-1 000 mg/jour ;
– Pédiatrique (enfants < 12 ans) : 20 mg/kg/jour PO (arrondi à 250 mg
près) divisé en 2-3 doses.

Vitamine B1
Synonyme : thiamine.

Indications et mécanisme d’action


On l’utilise comme adjuvant dans le traitement de l’intoxication
par l’éthylène glycol car elle augmente la conversion du glyoxylate en
_-hydroxy-`-cétoadipate. Elle est aussi utilisée pour la prévention du
syndrome de Wernicke chez les patients souffrant d’éthylisme chronique
ou d’un état de malnutrition.

Posologies
– Intoxication à l’éthylène glycol :
• adulte : 100 mg IV en 5 minutes ou IM le premier jour de l’in-
toxication ;
• enfant : 50 mg IV en 5 minutes ou IM le premier jour de l’intoxi-
cation.
– Prévention du syndrome de Wernicke :
• adulte : 100 mg IV en 5 minutes ou IM toutes les 8 heures ;
• enfant : 50 mg IV en 5 minutes ou IM toutes les 8 heures.

Vitamine B6
Synonyme : pyridoxine.

Indications et mécanismes d’action


La vitamine B6 est utilisée pour les intoxications symptomatiques
par l’isoniazide ou pour les intoxications encore asymptomatiques, vues
précocement, mais avec ingestion d’une forte dose, notamment
>  80  mg/kg. Elle est aussi l’antidote des convulsions induites par
l’hydrazine et la monométhylhydrazine, toxine des champignons
94 Intoxications aiguës

Gyromitra esculenta. Pour ces deux indications, la vitamine  B6 admi-


6 nistrée vise à surpasser l’inhibition exercée par l’isoniazide, l’hydrazine
et la monométhylhydrazine sur le métabolisme de la pyridoxine qui
est nécessaire pour la synthèse du neurotransmetteur inhibiteur GABA.
Finalement, elle est recommandée comme traitement adjuvant de l’in-
toxication à l’éthylène glycol. Dans ce cas, elle agit en favorisant la voie
convertissant l’acide glycolique en des composés sans oxalates.

Posologie
– Intoxication à l’isoniazide :
• adulte : administration par voie IV d’une dose de vitamine B6 égale
à la dose d’isoniazide supposée ingérée sans dépasser 5 g. Si la dose
d’isoniazide est inconnue, administrer d’emblée 5 g ;
• enfant : 70 mg/kg IV sans dépasser 5 g.
– Intoxication par gyromitra :
• 25 mg/kg IV en 10 minutes. La dose peut être répétée si récidive
de convulsions jusqu’à un maximum de 15 à 20 g chez l’adulte ou
5 g chez l’enfant.
– Intoxication par l’hydrazine :
• la dose n’est pas établie. Administrer 5  g par voie veineuse en
10 min ou jusqu’à l’arrêt des convulsions. Le reste de la dose est
alors administré pendant les 4  heures suivantes. La dose de 5  g
peut être répétée une fois si récidive des convulsions. Chez l’en-
fant, on pourrait utiliser une dose de 70 mg/kg jusqu’à un maxi-
mum de 5 g.
– Traitement adjuvant de l’intoxication à l’éthylène glycol :
• adulte et pédiatrique : 50 mg IV toutes les 6 heures.
Notons qu’il est sous-optimal d’utiliser la vitamine B6 seule dans les cas
de convulsions dans un contexte d’intoxication à l’isoniazide, à l’hydra-
zine ou à la monométhylhydrazine. Un traitement concomitant avec
benzodiazépines est recommandé, les deux substances ayant un effet
synergique.

Vitamine C
Synonyme : acide ascorbique.

Indication et mécanisme d’action


On l’utilise dans l’intoxication par les méthémoglobinisants, notam-
ment quand le bleu de méthylène est contre-indiqué ou en complément
de celui-ci dans les méthémoglobinémies sévères. La vitamine  C a des
propriétés antioxydantes.
Mécanismes d’action, indications et modalités d’administration des antidotes 95

Posologie
Administration par voie IV lente d’une dose initiale de 1 g renouvelée
selon le taux de méthémoglobinémie sans dépasser 4  g. Des doses de
250 mg pourraient être utilisées chez l’enfant.

Vitamine K1
Synonyme : phytonadione.

Indication et mécanisme d’action


On l’utilise pour les intoxications par les antivitamines  K (médica-
ments ou rodenticides) avec allongement du taux de prothrombine ou
de l’INR. La vitamine K1 est une forme active de vitamine K permettant
l’activation des facteurs de coagulation vitamine K dépendants (II, VII,
IX, X) même en présence des antivitamines K qui agissent sur le cycle de
recyclage et de réactivation de la vitamine K.

Posologie
Administration par voie IV lente ou sous-cutanée d’une dose initiale
de 0,25  mg/kg. Répétition en fonction de la surveillance du taux de
prothrombine qui est mesuré 6 à 8 heures après l’administration de la
vitamine K1.

Références
1. Bailey B, Blais R, Gaudreault P, et al. (2009) Les antidotes en toxicologie d’urgence.
Québec : Centre antipoison du Québec
2. Nelson LS, Lewin NA, Howland MA, et al. (2010) Goldfrank’s Toxicologic Emergen-
cies. 9th ed. New York: McGraw Hill
3. Olson K (2006) Poisoning & Drug Overdose, 5th ed. New York: McGraw Hill
4. Trientine  : drug information. UpToDate (Lexicomp) version 18.3, www.uptodate.
com, accès le 15 janvier 2011
5. (2011) Drugs. Version 1.1.5.646. Denver: Thomson Reuter Micromedex
6. Tournoud C, Nisse P, Saviuc P, et al. (2006) Antidotes aux urgences. Journal Européen
d’Urgence et de Réanimation 19: 43-50
7. Baud FJ (1998) Pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships. How are they
useful in human toxicology? Toxicology Letters 102-103:643-8.
Intoxications par les stabilisants de membrane
7
B. MÉGARBANE

Les intoxications avec effet stabilisant de membrane (ESM) ou quini-


dine-like sont les plus fréquentes parmi les intoxications par cardiotropes
après les bêtabloquants 1. Elles sont responsables d’une surmortalité en
raison du risque de survenue brutale d’un arrêt cardiaque ou de l’évolu-
tion vers un état de choc réfractaire 2. De nombreux toxiques ont la
capacité de donner cet effet à doses élevées. La prise en charge de ces pa-
tients intoxiqués ne peut se faire en dehors d’un service de réanimation.
Les spécificités cliniques et les facteurs pronostiques de chacun de ces
toxiques sont utiles à connaître pour optimiser la prise ne charge qui est
essentiellement symptomatique. Les émulsions lipidiques et l’assistance
circulatoire périphérique ont contribué au cours des dernières années à
améliorer le pronostic de ces intoxications.

Mécanismes de toxicité

Le potentiel d’action des cellules contractiles est généré par les mou-
vements ioniques transmembranaires (fig.  1A)  : entrée massive de so-
dium dans la cellule à la phase  0, puis entrée de calcium à la phase  2
et sortie de potassium à la phase 3. Le potentiel de repos est rétabli par
les pompes Na+/K+-APTPase et Na+/Ca++ membranaires. L’ESM est lié à
l’inhibition des canaux sodiques par de nombreux toxiques (tableau I)
1. Les conséquences en sont une diminution de la vitesse d’ascension
du potentiel d’action, un ralentissement de la vitesse de propagation et
un allongement de la période réfractaire (fig. 1B). L’effet sur la durée du
potentiel d’action varie selon la classe d’anti-arythmique de classe I (ta-
bleau II). Globalement, la conduction et l’automaticité sont diminuées
et le seuil d’excitabilité augmenté. Ceci entraîne des modifications sur

B. Mégarbane ( ) – Réanimation médicale et toxicologique, INSERM U705, Université Paris-Diderot,


Hôpital Lariboisière, 2, rue Ambroise Paré, 75010 Paris – E-mail : bruno-megarbane@wanadoo.fr
Sous la direction de Frédéric Baud, Philippe Hantson et Hafedh Thabet, Intoxications aiguës.
ISBN : 978-2-8178-0300-5 © Springer-Verlag Paris 2013
97
98 Intoxications aiguës

l’électrocardiogramme (ECG) qui s’associent au cours des intoxications


7 les plus graves à des troubles cardiovasculaires, neurologiques et métabo-
liques mettant en jeu le pronostic vital.

Fig. 1 – 1A : Potentiel d’action et ECG normaux ; 1B : modification du potentiel d’action et de
l’ECG par le toxique avec effet stabilisant de membrane.

Tableau I – Principaux toxiques avec effet stabilisant de membrane.


Classes pharmacologiques Produits
Toxiques avec effet stabilisant de membrane
Anti-arythmiques de la classe I quinidine, lidocaïne, phénytoïne, mexilétine, cibenzo-
de Vaughan Williams line, tocaïnide, procaïnamide, disopyramide, flécaïnide,
propafénone…
`-bloquants propranolol, acébutolol, nadoxolol, pindolol, penbuto-
lol, labétalol, métoprolol, oxprénolol
Antidépresseurs polycycliques  amitritptyline, imipramine, clomipramine, dosulépine,
maprotiline
Antiépileptique carbamazépine
Neuroleptiques phénothiazines
Antalgiques dextropropoxyphène, tramadol
Antipaludéens chloroquine, quinine
Récréatifs cocaïne
Intoxications par les stabilisants de membrane 99
Tableau II – Principaux anti-arythmiques de classe I par sous-classes.
IA. Allongement : durée PA, période réfractaire efficace et durée repolarisation
Quinidine : Cardioquine®, Longacor®, Quinidurule®, Sérécor®
Disopyramide : Isorythm®, Rythmodan®
IB. Raccourcissement : durée PA et période réfractaire efficace
Lidocaïne : Xylocaïne®, Xylocard®
Mexilétine : Mexitil®
Phénytoïne : Dihydan®
IC. Peu d’effet sur PA et repolarisation
Flécaïnide : Flécaïne®
Propafénone : Rythmol®
I non classés
Aprindine : Fiboran®®
Cibenzoline : Cipralan®, Exacor®
Nadoxolol : Bradyl®
PA : potentiel d’action.
Les effets cardiaques des toxiques avec ESM se traduisent sur l’ECG par
un aplatissement des ondes T, un allongement du QT (sauf pour les anti-
arythmiques de classe IC) et un élargissement des QRS signant un trouble
de conduction intraventriculaire (fig. 2 et tableau III). La gravité est d’au-
tant plus importante que les QRS sont élargis, en raison du risque de sur-
venue d’arythmies ventriculaires (devenant très significatifs au-delà d’une
largeur de 0,160 s). Les modifications de l’ECG précèdent l’apparition du
collapsus, constituant un élément d’évaluation et de surveillance précieux.
Les troubles du rythme ventriculaire sont dus aux phénomènes de réen-
trée et non à une hyperautomaticité. L’existence d’un rythme à complexes
QRS larges pose un problème de diagnostic différentiel entre un rythme

Fig. 2 – ECG typiques d’une intoxication par flécaïne, à l’admission en réanimation (2A) puis
après administration de bicarbonates molaires de sodium (2B) permettant l’affinement des
complexes QRS.
100 Intoxications aiguës
Tableau III – Principaux signes à l’électrocardiogramme de l’effet stabilisant de membrane.
7 • Le signe le plus précoce est un aplatissement diffus des ondes T
• Un allongement du QT avec QT/QTc > 1 est très spécifique et relativement précoce
• Un élargissement de la durée du QRS (à mesurer dans la dérivation D2)
• Autres signes :
– Déviation axiale droite des QRS
– Aspect de syndrome de Brugada
– Élargissement de l’espace PR
– Allongement de l’onde P
QTc = QT corrigé.
supraventriculaire avec blocage de la conduction intraventriculaire et un
rythme ventriculaire. L’élargissement progressif des QRS sur les ECG
successifs peut représenter un élément d’orientation (fig. 3). Néanmoins,
dans tous les cas, la recherche d’une onde P doit être soigneuse. L’ECG
avec électrode œsophagienne ou l’échocardiographie permettent le plus
souvent de trancher. Des aspects régressifs de syndrome ECG de Brugada
(fig. 3C) peuvent être retrouvés, notamment avec les antidépresseurs tricy-
cliques (incidence 15 %) mais aussi avec la cocaïne, les anti-arythmiques
de classe I et la chloroquine sans qu’une valeur plus péjorative leur ait été
associée 3. Différents autres aspects ECG peuvent être observés : brady-
cardie sinusale ou à complexe élargi, bloc de branche droit, arythmies ven-
triculaires (extrasystoles ventriculaires, tachycardie ventriculaire, torsade
de pointe, fibrillation ventriculaire), tachycardie supraventriculaire et bloc
auriculoventriculaire (plus rare). L’état de choc est cardiogénique, mais
peut s’accompagner d’un certain degré de vasoplégie. Un coma volontiers
convulsif peut résulter de l’effet toxique ou de l’hypoperfusion cérébrale.
Néanmoins, la confusion, l’obnubilation, l’agitation et les convulsions
sont les troubles les plus fréquents. Les convulsions représentent un dan-
ger particulier en raison des risques d’hypoxie et d’acidose qui majorent
les troubles cardiaques. Les intoxications graves par bêtabloquants lipo-

Fig. 3 – Aspects ECG d’une intoxication par antidépresseurs tricycliques : tachycardie sinu-
sale liée à l’effet anticholinergique (3A), effet stabilisant de membrane avec élargissement des
QRS (3B) et « syndrome de Brugada » avec élévation du point J et segment ST descendant ou
concave vers le haut en hamac (3C).
Intoxications par les stabilisants de membrane 101

philes ou par le dextropropoxyphène peuvent induire une bradypnée ou


une apnée centrale. L’hypokaliémie est l’anomalie métabolique la plus fré-
quente, signant la gravité de l’intoxication. Elle est due à la stimulation
adrénergique et à un mécanisme de transfert compensateur, impliquant
la pompe Na+/K+-APTPase membranaire. L’hypoxie et l’acidose métabo-
lique lactique secondaire au collapsus ou aux convulsions répétées aggra-
vent l’ESM. Dans les formes graves, un syndrome de détresse respiratoire
aigu peut apparaître de façon retardée, même en l’absence d’inhalation et
se compliquer, comme pour la nivaquine, d’hémorragie intra-alvéolaire.

Particularités cliniques selon le toxique

Anti-arythmique de classe I
La toxicité est d’expression rapide (30-120 min après l’ingestion) et ne
débute qu’exceptionnellement au-delà des 6 heures. Les signes cardiovas-
culaires sont au premier plan. L’état de choc est généralement cardiogé-
nique associé aux troubles conductifs intraventriculaires. Les symptômes
neurologiques traduisent généralement le bas débit cérébral. Des troubles
neurosensoriels sont plus fréquents avec la quinidine et la lidocaïne à type
d’amaurose, de vision floue, d’hallucinations, de vertiges et d’hypoacou-
sie. Les autres symptômes (oligurie, asthénie extrême, troubles digestifs,
dyspnée) sont la conséquence du choc et doivent faire rechercher une dé-
faillance multiviscérale. Une hypoglycémie a quelques fois été rapportée
lors des intoxications par le disopyramide.

Chloroquine
L’intoxication à la chloroquine est grave, popularisée en France dans
les années quatre-vingt par la publication du livre Suicide mode d’emploi.
L’hydroxychloroquine, 2-3 fois moins cardiotoxique, est plus rarement en
cause. Le tableau initial est souvent faussement rassurant car un arrêt car-
diaque inopiné peut survenir de façon précoce. Le délai habituel de l’appa-
rition des complications est de 30 minutes à 6 heures ; une aggravation plus
tardive (jusqu’à 24 heures) est possible. Les troubles neurosensoriels (baisse
de l’acuité visuelle, vision floue, acouphènes, vertiges, bourdonnement,
hypoacousie) ont une valeur d’alarme. Les vomissements sont fréquents :
précoces, ils peuvent diminuer la quantité de chloroquine réellement ab-
sorbée alors que tardifs, ils exposent au risque d’inhalation. Ils sont proba-
blement d’origine centrale. L’hypotension est liée à l’effet inotrope négatif
et vasodilatateur artériel de la chloroquine. Les troubles neurologiques sont
généralement la conséquence du bas débit cérébral, même si une toxicité
cérébrale directe est possible. Les formes graves s’accompagnent d’hypoxie
102 Intoxications aiguës

secondaire à un œdème pulmonaire lésionnel d’apparition retardée par


7 exsudation ou hémorragie intra-alvéolaire. Les facteurs pronostiques ont
été identifiés et la stratégie thérapeutique optimisée, basée sur l’intubation
et la mise sous adrénaline préventivement dès l’identification d’une forme
sévère avant la survenue de complications cardiaques 4.

Bêtabloquants avec ESM


Certains bêtabloquants ont un ESM comme le propranolol, la mo-
lécule la plus souvent en cause dans les expositions toxiques (tableau I).
Ces bêtabloquants sont d’ailleurs responsables des intoxications les plus
graves au sein de cette classe pharmacologique. L’intoxication est au dé-
part asymptomatique, mais généralement ce sont les symptômes cardio-
vasculaires qui dominent rapidement le tableau. L’ECG montre le plus
souvent une bradycardie sinusale avec élargissement des QRS. Il peut
exister un bloc sino-auriculaire ou auriculoventriculaire. L’hypotension
artérielle résulte surtout d’une baisse de la contractilité myocardique. Un
coma, des convulsions, une dépression respiratoire, une hypoglycémie,
une hyperkaliémie ont également été rapportés, en dehors de collapsus.

Antidépresseurs tricycliques
Bien qu’en baisse en raison de la prescription désormais plus large des
inhibiteurs de recapture de la sérotonine, ces intoxications n’ont pas dis-
paru. Certains antidépresseurs y sont apparentés par leur toxicité cardiaque,
comme la maprotiline (Ludiomil®) ou la miansérine (Athymil®) qui ont
une structure tétracyclique. Le tableau neurologique est variable et associe
trouble de conscience, convulsions, myoclonies et syndrome pyramidal.
Le tableau d’encéphalopathie s’accompagne de signes anticholinergiques,
comprenant une mydriase bilatérale, une sécheresse des muqueuses, une
rétention aiguë d’urines et une tachycardie sinusale (fig.  3A). La gravité
du tableau est liée à l’intensité des troubles cardiovasculaires. Il peut s’agir,
pour les faibles doses, d’une tachycardie sinusale liée aux effets anticholi-
nergiques. Pour des doses ≥ 1,5 g, des troubles de conduction avec ESM
peuvent apparaître, à l’origine d’une action inotrope négative, responsable
d’insuffisance circulatoire pouvant conduire à l’arrêt cardiaque.

Opioïdes
Les intoxications aiguës par le dextropropoxyphène, désormais retiré
du marché, peuvent se compliquer, outre des signes opioïdes (coma, myo-
sis et bradypnée), de convulsions, d’une dépression respiratoire intense,
d’un choc cardiogénique avec troubles de l’excitabilité cardiaque ou de la
conduction par ESM et d’hypoglycémie. Les intoxications par le tramadol,
en augmentation depuis le retrait du dextropropoxyphène, peuvent égale-
Intoxications par les stabilisants de membrane 103

ment être responsables de convulsions, de syndrome sérotoninergique et, à


doses massives, d’un ESM avec choc et arythmie ventriculaire.

Carbamazépine
La carbamazépine est apparentée aux antidépresseurs tricycliques et
les signes cliniques de l’intoxication aiguë y ressemblent. Les effets car-
diovasculaires sont inconstants, mais peuvent traduire un ESM à fortes
doses. Les signes neurologiques sont un coma de profondeur variable, des
convulsions, des mouvements choréoathéotosiques ou dystoniques, une
ataxie et un nystagmus.

Démarche diagnostique en cas de suspicion d’intoxication avec ESM

La confirmation du diagnostic repose en premier lieu sur l’anamnèse


et l’examen clinique. L’ECG est un examen obligatoire. Sa répétition per-
met de dépister et de suivre l’évolution des troubles. Des signes associés
(toxidrome) peuvent orienter le médecin vers le toxique en cause. Ainsi,
en présence d’un ESM électrique et lorsque l’anamnèse est incertaine (chez
un patient confus ou comateux), un effet anticholinergique oriente vers
les antidépresseurs tricycliques ou apparentés, un effet opioïde vers le dex-
tropropoxyphène, un effet adrénergique vers la cocaïne, des troubles neu-
rosensoriels vers la chloroquine et une bradycardie vers les bêtabloquants.
La pression artérielle peut être faussement rassurante. Elle ne rend pas
compte toujours de la réalité d’une hypoperfusion tissulaire 2. Un allon-
gement du temps de recoloration cutanée, la présence de marbrures, la
diminution de la diurèse sont des paramètres aussi importants que la pres-
sion artérielle. Les examens biologiques simples qui peuvent être faits en
urgence permettent parfois d’orienter le diagnostic ou d’évaluer le pronos-
tic, comme l’hypokaliémie.
L’analyse toxicologique n’influence généralement pas dans l’urgence
les choix thérapeutiques et encore moins les décisions d’orientation du
patient. Le test de dépistage des antidépresseurs tricycliques peut être
faussement positif (phénothiazines ou carbamazépine) voire faussement
négatif (antidépresseurs tétracycliques avec ESM). À l’inverse, la mesure
de la concentration plasmatique peut être utile, même si elle n’est pas
toujours corrélée à la sévérité. Elle ne doit bien sûr en aucun cas, retarder
la mise en place des traitements symptomatiques. Pour la quinidine, l’al-
longement du QT apparaît pour des concentrations > 2 mg/L et la car-
diotoxicité pour > 8 mg/L. Pour les intoxications par le disopyramide, les
signes de toxicité apparaissent à partir de 9 mg/L. Pour la flécaïnide, nous
avons observé qu’une concentration >  3  mg/L est prédictive du décès.
Enfin, un prélèvement sanguin initial pourra être utile secondairement à
titre médico-légal.
104 Intoxications aiguës

7 Méthodes de diagnostic de la défaillance circulatoire

En préhospitalier comme à l’accueil des urgences, les méthodes d’in-


vestigation hémodynamique sont nécessairement réduites. L’échographie
cardiaque, lorsqu’elle est possible, permet de conforter le clinicien sur le
diagnostic et le mécanisme de l’état de choc. La mise en condition repose
sur le monitorage élémentaire par l’ECG, la pression artérielle non inva-
sive et la saturation en oxygène. Lorsque l’équipement le permet, et que
l’équipe est entraînée, le monitorage invasif de la pression artérielle peut
aider à optimiser les traitements. La pose d’une sonde urinaire aide, aussi,
à apprécier le retentissement des traitements sur le débit urinaire.
En réanimation, la réalisation précoce d’un bilan hémodynamique est sys-
tématique devant tout état de choc. Différentes techniques permettent de
préciser l’état hémodynamique et de mesurer le débit cardiaque : écho-
cardiographie, cathétérisme cardiaque droit (ou sonde de Swann Ganz),
technique de thermodilution (PiCCO®), d’impédance ou d’analyse du
contour de l’onde de pouls (Vigileo®) ou de Doppler (Doppler œsopha-
gien).
Le choc cardiogénique toxique répond aux critères cliniques et hémody-
namiques usuels, avec une limite basse d’index cardiaque variant entre 2
et 2,2 L/min/m2, associée à une absence d’augmentation après remplissage
vasculaire et une pression artérielle pulmonaire d’occlusion d’au moins
15 à 20  mmHg 5. Une saturation veineuse en oxygène (SvO2) basse
(< 70 %) et une différence artérioveineuse en oxygène élevée (> 5,5 mL/
dL) peuvent également aider au diagnostic. L’absence d’hypovolémie doit
toujours être vérifiée au préalable pour étayer le diagnostic de certitude du
caractère cardiogénique du choc.
Le choc vasoplégique toxique répond aux critères cliniques et hémodyna-
miques rencontrés au cours du choc septique : résistances vasculaires sys-
témiques diminuées avec des pressions de remplissage basses et un index
cardiaque normal (>  2,75  L/min/m2) voire le plus souvent augmenté
(> 4 L/min/m2), si le patient a reçu un remplissage vasculaire. En effet,
avant tout apport liquidien, une vasoplégie s’accompagne d’une baisse de
retour veineux et du débit cardiaque.
La fréquence des bilans hémodynamiques ultérieurs, après stabilisation
initiale, dépend du toxique en cause (propriétés pharmacocinétiques et
pharmacodynamiques) et de l’évolution clinique. En général, plus la
dose ingérée est élevée et plus les effets cardiovasculaires délétères sont
importants. Cependant, les relations pharmacocinétiques-pharmacody-
namiques varient d’un individu à l’autre et d’un toxique à l’autre et ne
sont pas linéaires dans la plupart des cas. Les intoxications polymédica-
menteuses sont fréquentes et peuvent associer des toxiques avec des effets
cardiovasculaires s’opposant ou se conjuguant, imposant un monitorage
systématique en cas de collapsus.
Intoxications par les stabilisants de membrane 105

Facteurs pronostiques

La mortalité par intoxication avec ESM est élevée 2. Les facteurs
habituels de mauvais pronostic, favorisant la défaillance cardiaque, sont
à rechercher dès l’admission du patient : dose ingérée élevée, co-inges-
tion de plusieurs cardiotropes, cardiopathie sous-jacente, insuffisance
rénale, hypoxémie, acidose, anomalies ioniques sous-jacentes et surtout
une dyskaliémie. L’hypokaliémie favorise les torsades de pointe, alors
même qu’elle pourrait protéger des effets délétères sur la conduction et la
contractilité. L’hyperkaliémie a un effet néfaste synergique sur les troubles
de contractilité myocardique. Les signes biologiques d’hypoperfusion tis-
sulaire (acidose métabolique avec élévation des lactates, insuffisance ré-
nale, baisse du rapport PaO2/FiO2, troubles de la coagulation) sont d’une
extrême gravité.
Pour les antidépresseurs tricycliques, les critères de mauvais pronostic sont la
profondeur du coma, la présence d’une dépression respiratoire, de convul-
sions, d’un élargissement du QRS ≥ 100 msec et d’une hypotension.
Pour la chloroquine, trois paramètres permettent d’évaluer la gravité d’une
intoxication à l’admission 4 : la dose supposée ingérée (≥ ou < 4 g), la
baisse de la pression artérielle systolique (≤ ou > 100 mmHg) et l’élargisse-
ment des complexes QRS (≥ ou < 100 ms). Une dose ≥ 5 g est constamment
mortelle en l’absence de traitement. Il existe une relation étroite entre la
concentration initiale mesurée sur le sang total et la gravité de l’intoxication
6. On peut considérer que les troubles cardiaques graves sont fréquents
au-dessus de 12 μmol/L, et que, sans traitement, le décès est constant au-
dessus de 25 μmol/L. Avec prise en charge adaptée en réanimation, la mor-
talité est nulle pour une chloroquinémie ≤ 12 μmol/L, de 2 % pour une
chloroquinémie entre 12 et 25 μmol/L, de 21 % à partir de 25 μmol/L
et de 60 % si > 50 μmol/L. Une hypokaliémie < 3 mmol/L est également
prédictive d’une surmortalité. D’autres facteurs sont prédictifs d’une mort
différée de plus de 12 heures par rapport à l’admission. Il s’agit de :
– l’apparition d’une oligurie ;
– l’élévation de la créatinémie ;
– la persistance ou l’augmentation d’une hyperlactacidémie, en sachant
que sa valeur initiale n’a pas de valeur pronostique ;
– une augmentation de la chloroquinémie de plus de 20  % dans les
6 heures qui suivent l’admission.
Les causes de décès sont bien individualisées, résultant :
– soit de complications précoces, d’origine cardiovasculaire, survenant
dans les 24 premières heures :
• asystole réfractaire, éventuellement précédée d’épisodes de troubles
du rythme ventriculaire devenant de moins en moins sensibles au
traitement ;
• troubles du rythme ventriculaire malins à type de tachycardie ou
fibrillation ventriculaire réfractaire ;
106 Intoxications aiguës

• état de choc réfractaire principalement cardiogénique mais tou-


7 jours avec une composante vasoplégique. L’état de choc précède le
plus souvent ou est contemporain des troubles du rythme et de la
conduction.
Un petit nombre de patients évoluent vers un état de mort cérébrale. Ces
patients ont fait un arrêt cardiaque et bien souvent, ils sont découverts en
arrêt cardiaque par les premiers secours ;
– soit de complications tardives, survenant au-delà des 48  premières
heures et en rapport avec une réanimation prolongée : encéphalopa-
thie postanoxique évoluant vers un état végétatif, infections nosoco-
miales, embolie pulmonaire…

Stratégie de prise en charge des intoxications avec ESM

Le traitement doit prendre en compte le mécanisme de toxicité en


cause. Les objectifs du traitement sont le maintien d’un état circulatoire
satisfaisant, défini par une pression artérielle systolique > 90 mmHg, une
fréquence cardiaque > 50/min et la disparition des signes d’hypoperfusion
périphérique (2,5). Les traitements symptomatiques sont généralement
suffisants pour assurer la survie des intoxications les moins graves (5).
La décontamination digestive n’a d’intérêt que dans les 2 heures suivant
l’ingestion et en l’absence de contre-indications (7). L’administration de
charbon activé à doses répétées est utile en cas d’ingestion d’un nombre
élevé de comprimés à libération prolongée. L’épuration extra-rénale est
inutile, en raison du volume de distribution généralement important des
cardiotropes et de leur forte fixation aux protéines plasmatiques.

Traitements symptomatiques
L’intubation trachéale doit être précoce en cas de coma, choc ou convul-
sions. En l’absence de co-ingestion de psychotropes, la présence d’un
trouble de vigilance est synonyme de bas débit cérébral. Pour les toxiques
avec ESM, l’intubation est d’indication large, dépassant la survenue de
troubles de conscience (7). L’intervention thérapeutique en cas de com-
plications sera plus rapide et plus efficace chez un patient déjà intubé et
ventilé. Les vomissements fréquents au cours de ces intoxications sont un
argument supplémentaire en faveur de l’intubation. La ventilation méca-
nique permet de diminuer la consommation d’oxygène et de prévenir l’hy-
poxie qui favorise la survenue de troubles du rythme et de la conduction.
Enfin, lorsqu’elle est indiquée, la décontamination digestive peut s’effectuer
sans risque. L’anesthésie induite pour l’intubation répond aux recomman-
dations en vigueur, associant un sédatif et un curare d’action rapide.
Le remplissage vasculaire est le traitement initial de l’hypotension. En cas
de collapsus et de bloc de conduction ventriculaire, il convient d’admi-
Intoxications par les stabilisants de membrane 107

nistrer des bicarbonates voire des lactates de sodium molaire (1,7). Leur
mécanisme d’action est discuté. L’apport massif de sodium favoriserait
son passage transmembranaire selon la loi d’action de masse. L’alcalini-
sation favoriserait l’hyperpolarisation de la membrane, la dissociation de
certains toxiques avec ESM ainsi que l’efficacité des catécholamines. Un
effet de remplissage est aussi possible. Leur utilisation est recommandée
lorsque la durée des complexes QRS est supérieure à 0,12 sec en présence
d’une hypotension. Une perfusion à débit libre de 250 ml de bicarbonates
8,4 % (+ 1,5 g de KCl) peut être répétée si les complexes QRS ne s’affi-
nent pas.
En cas de collapsus, si le remplissage est inefficace, le recours aux caté-
cholamines doit être précoce. Le choix des catécholamines est guidé
par le profil hémodynamique du choc. En situation d’arrêt cardiaque,
la catécholamine de référence est l’adrénaline (7). Au cours du choc, les
effets inotropes positifs et vasoconstricteurs font de l’adrénaline une caté-
cholamine d’intérêt, efficace sur les deux composantes du choc toxique.
L’utilisation d’autres catécholamines est néanmoins possible en seconde
intention selon le tableau hémodynamique observé.
En cas de troubles de la conduction prédominant, l’atropine a une efficacité
inconstante mais mérite d’être testée. En cas d’échec, le recours à l’isopré-
naline est la règle. Son utilisation doit être prudente en cas de collapsus en
raison de son effet vasodilatateur. En l’absence de réponse à l’isoprénaline,
l’entraînement électro-systolique reste un recours. Celui-ci est néanmoins
inefficace dans la majorité des intoxications avec ESM en raison d’un
défaut d’inotropisme.
En cas de troubles du rythme ventriculaire, les anti-arythmiques sont à
proscrire car pouvant aggraver le tableau. La mauvaise tolérance hémody-
namique d’un trouble du rythme ventriculaire doit conduire à des chocs
électriques externes. Le sulfate de magnésium est efficace pour prévenir les
récidives. Par ailleurs, l’hypokaliémie associée à l’ESM doit être respectée car
liée à un transfert intracellulaire, pour éviter d’exposer à une hyperkaliémie
lors de la correction de l’ESM. Néanmoins, si la kaliémie est < 2 mmol/L,
il est souhaitable de doubler les apports quotidiens en potassium.
Pour les intoxications à la cocaïne avec poussée hypertensive et syndrome
adrénergique, on préférera le labétalol (Trandate®) pour ses propriétés
alpha- et bêtabloquantes aux autres bêtabloquants qui peuvent aggraver
la vasoconstriction coronaire et induire une hypertension paradoxale due
à une stimulation alpha-adrénergique prédominante. Les états d’agitation
sont traités par des benzodiazépines. Il faut exclure la présence de sachets
de cocaïne dans l’intestin (bodypackers) dont l’élimination peut nécessiter
des laxatifs (huile de paraffine) voire une laparotomie en cas de suspicion
de rupture ou de syndrome occlusif. La confirmation d’une intoxication
est obtenue par la recherche de métabolites urinaires, les dosages sanguins
n’offrant pas d’intérêt, en raison de la demi-vie courte.
108 Intoxications aiguës

Intoxication par la chloroquine : une stratégie validée


7
Pour les intoxications par la chloroquine, la prise en charge est maxi-
maliste et préventive, dès la phase préhospitalière, afin de réduire la mor-
talité globale 4. Une intoxication doit être considérée comme grave en
présence d’un des facteurs suivants : dose supposée ingérée > 4 g, pression
artérielle systolique < 100 mmHg ou durée des QRS > 0,10 s, au mieux
mesurée dans la dérivation DII (à 50 mm/s). L’existence ou l’apparition
d’un de ces critères doit conduire à débuter :
– adrénaline à la seringue électrique, à augmenter par paliers de 0,25 μg/
kg/min jusqu’à correction du collapsus. Les fortes doses peuvent néan-
moins être arythmogènes ou déclencher un œdème aigu pulmonaire.
L’utilisation de noradrénaline, éventuellement associée à la dobuta-
mine en cas de défaillance cardiaque, peut représenter une alternative
possible, mais n’a jamais été évaluée de manière prospective et devrait
alors être associée au monitorage de l’hémodynamique ;
– intubation et ventilation mécanique systématique en raison du risque
cardiovasculaire et d’inhalation. Il n’existe pas de spécificités pour l’in-
duction de l’anesthésie ;
– diazépam 2  mg/kg en 30  min à la seringue électrique puis
2-4 mg/kg/j. Son effet bénéfique reste controversé. Si des arguments
expérimentaux suggèrent qu’il puisse exercer un effet protecteur, le
diazépam ne peut être considéré comme un antagoniste des effets
pharmacologiques de la chloroquine. Une étude randomisée n’a pas
montré de bénéfice au diazépam contre placébo pour les intoxications
sans facteurs de mauvais pronostic. Cependant, aucune conclusion
définitive sur son efficacité ne peut être tirée, faute d’études contrôlées
dans les formes graves.

Traitements spécifiques
Différents antidotes doivent être testés au décours d’une intoxication
par bêtabloquant avec ESM. La dobutamine voire l’isoprénaline représen-
tent l’antidote de première ligne de ces intoxications 7. Le glucagon est
l’antidote de seconde ligne, à réserver aux intoxications ne répondant pas
à la dobutamine : 5 à 10 mg en bolus suivi d’une perfusion continue de
2 à 5 mg/h. Les effets sur la pression artérielle apparaissent avec un délai
de 1-5 min, sont maximums à 5-15 min et durent 20-30 min après une
dose unique. Cependant, il s’agit d’un traitement coûteux et les quantités
requises peuvent en limiter son utilisation, en raison de réserves hospi-
talières limitées. De plus, son efficacité n’a été démontrée par aucune
étude randomisée, ni pour les intoxications par bêtabloquants ni pour les
intoxications par inhibiteurs calciques.
Bien qu’étudiée dans des modèles d’intoxication au propranolol,
l’insuline euglycémique est moins utilisée pour traiter les intoxications par
bêtabloquants que pour traiter les intoxications par inhibiteurs calciques
Intoxications par les stabilisants de membrane 109

8. Néanmoins, rien ne s’oppose à son utilisation précoce pour réduire


les catécholamines. L’insuline euglycémique (1 UI/kg en bolus suivi d’une
perfusion de 0,5 à 1 UI/kg/h) en association à une perfusion de glucose
hypertonique, sous surveillance rapprochée de la glycémie capillaire, est
bien tolérée et faisable en réanimation sans risques importants. Néan-
moins, aucune étude prospective n’en a démontré l’intérêt.
Plus récemment, la perfusion de solutés lipidiques (comme l’Intralipide®
20 %), préconisée pour traiter les effets secondaires graves des anesthé-
siques locaux au bloc opératoire 9, a été proposée comme traitement des
intoxications réfractaires avec des toxiques lipophiles à ESM 10. Mais
l’absence de preuve définitive d’efficacité ne doit pas faire modifier les
schémas de prise en charge actuellement recommandés (fig. 4). Au moins
trois mécanismes d’action différents ont été évoqués pour rendre compte
du bénéfice potentiel des émulsions lipidiques dans ce contexte :

Fig. 4 – Algorithme de prise en charge des intoxications avec effet stabilisant de membrane.
PAS : pression artérielle systolique.
110 Intoxications aiguës

1. La théorie du « siphon » lipidique, résultant en une séquestration


7 du toxique dans un compartiment lipidique intravasculaire nouvel-
lement créé, en fonction d’un coefficient de partition lipides/eau. En
conséquence, les concentrations libres et donc diffusibles du médica-
ment diminueraient, avec secondairement une réduction des concen-
trations tissulaires.
2. La théorie métabolique : en condition aérobie, la principale source
d’énergie est la production d’ATP issue de la `-oxydation des acides
gras. En cas de situation métabolique défavorable, le métabolisme
cardiaque se tourne préférentiellement vers les hydrates de carbone.
Il a été suggéré que l’apport d’acides gras exogènes pourrait éviter le
passage du métabolisme lipidique vers le métabolisme glucidique.
3. La théorie des canaux ioniques : il semble que les acides gras libres
puissent moduler le fonctionnement des canaux sodiques et calciques
voltage-dépendants. Cet effet est précoce et important, ce qui pour-
rait expliquer au moins partiellement la rapidité d’action des émul-
sions lipidiques.
Il n’existe pas de posologie spécifiquement validée pour les intoxications
par cardiotropes avec ESM hors de la classe des anesthésiques locaux.
À titre indicatif, on peut proposer pour l’adulte le schéma suivant  :
administration d’un bolus de 1,5 mL/kg d’Intralipide® 20 %, sur une
durée de 2-3  minutes, suivi d’une perfusion continue à la vitesse de
0,25  mL/kg/min, en surveillant les paramètres hémodynamiques. La
durée totale de la perfusion, habituellement d’une heure, est fonction
de la réponse clinique. Le bolus pourrait être répété en cas d’asystolie ou
d’activité électrique sans pouls. La vitesse de la perfusion continue peut
aussi être augmentée en cas de réponse au bolus qui serait suivie d’une
nouvelle dégradation hémodynamique.

Stratégie de recours aux thérapeutiques d’exception

Rôle des acteurs de l’urgence préhospitalière


L’utilisation précoce de ce traitement salvateur justifie une réflexion
des acteurs de l’urgence pour en rendre l’accessibilité possible, si né-
cessaire, dès la prise en charge préhospitalière. La possibilité pour tout
patient de bénéficier, sans délai, du traitement optimal avec possibilité
de recours aux appareils de massages cardiaques externes et à l’assistance
circulatoire ne peut se concevoir que dans un cadre structuré. Le SAMU
doit jouer ici un rôle central, grâce à sa réactivité, facilitation de transport
et expertise médicale. Des doses seuils ont été définies pour les principaux
toxiques avec ESM pour aider les médecins régulateurs des SAMU, les
urgentistes et les réanimateurs à orienter un patient qui les auraient ingé-
rés vers un centre apte à réaliser une assistance circulatoire périphérique
si besoin (tableau IV).
Intoxications par les stabilisants de membrane 111
Tableau IV – Doses ingérées devant faire craindre à une phase précoce l’apparition de troubles
cardiovasculaires graves susceptibles de nécessiter une assistance circulatoire périphérique.
Acébutolol  > 1,5 g
Ajmaline  > 2 g
Amitritptyline  >2g
Aprindine  > 1 g
Carbamazépine > 10 g
Chloroquine  >4g
Cibenzoline > 2 g
Clomipramine > 2 g
Dextropropoxyphène > 0,5 g
Disopyramide > 2,5 g
Dosulépine  > 1,25 g
Encaïnide  > 3 g
Flécaïnide > 1,5 g
Imipramine > 2 g
Lidocaïne > 1 g
Maprotiline > 3 g
Mexilétine > 4 g
Prajmaline > 0,5 g
Procaïnamide > 5 g
Propafénone > 2 g
Propranolol > 2 g
Quinidine > 2,5 g
Quinine > 1,5 g
Thioridazine > 1,5 g
Tocaïnide  inconnue

Principes de l’assistance circulatoire


Au cours des intoxications aiguës avec ESM, l’assistance circulatoire
doit permettre de suppléer le cœur défaillant en le mettant en situation de
travail minimum, tout en assurant une perfusion tissulaire adéquate pour
permettre la récupération ou l’amélioration fonctionnelle myocardique
5. La défaillance cardiaque au cours de ces intoxications est un phéno-
mène dynamique transitoire et réversible, qui dépend de la pharmacoci-
nétique du toxique. Il est donc légitime de recourir à une assistance cir-
culatoire transitoire, le temps que les effets cardiotoxiques des substances
en cause régressent. Ceux-ci ne sont en général présents que durant les
24-48 premières heures qui suivent l’ingestion ou l’exposition. Une sur-
vie sans séquelle est donc possible si une perfusion tissulaire adéquate
est maintenue pendant toute la période critique. Le maintien d’une telle
perfusion systémique permet, par ailleurs, de réduire la concentration
du toxique dans les organes cibles en maintenant son métabolisme hé-
patique et son élimination biliaire et/ou rénale. De plus, l’augmentation
112 Intoxications aiguës

du volume du compartiment vasculaire pourrait permettre de réduire les


7 concentrations plasmatiques des toxiques.
Plusieurs études expérimentales randomisées ont démontré l’intérêt de
l’assistance circulatoire pour améliorer le pronostic des intoxications par
cardiotropes. Dans ces modèles animaux, la survie a constamment été
améliorée dans les groupes d’animaux intoxiqués et assistés par rapport
à ceux traités par les moyens conventionnels, incluant bicarbonates de
sodium, vasopresseurs à fortes doses et massage cardiaque. Ces études ont
permis d’envisager raisonnablement l’application de l’assistance circula-
toire aux intoxications aiguës chez l’homme.

Indication de l’assistance circulatoire au cours des intoxications


avec ESM
L’assistance circulatoire périphérique doit être discutée chez tout pa-
tient intoxiqué avec un choc cardiogénique réfractaire ou un arrêt car-
diaque persistant survenu devant témoin et réanimé sans retard (fig. 4)
5 , 7. Il n’existe cependant à ce jour aucune étude validant formelle-
ment les indications et les résultats de cette technique en toxicologie.
La définition du caractère réfractaire du choc cardiogénique n’est pas
connue, même si des facteurs prédictifs de décès ont été définis pour les
intoxications avec ESM. Nous avons montré que le choc cardiogénique
réfractaire aux thérapeutiques médicales est défini par une pression ar-
térielle systolique < 90 mmHg, malgré un remplissage adéquat par cris-
talloïdes ou colloïdes associé à la perfusion de 350 mL de bicarbonates
8,4 % et une perfusion d’adrénaline > 3 mg/h, alors qu’il existe une dé-
faillance respiratoire (rapport PaO2/FiO2 < 150 mHg) ou rénale (oligurie
ou crétainine > 90 μmol/L) (tableau V). Il est probable que la nécessité de
perfusion de fortes doses d’adrénaline s’accompagne d’une altération de
la microcirculation délétère, même si la pression artérielle semble main-
tenue. Enfin, il faut considérer l’intérêt d’une assistance de type ECMO
veino-veineuse en cas de syndrome de détresse respiratoire aigu lésionnel
toxique comme pour la chloroquine.
Tableau V – Proposition de définition du choc cardiogénique réfractaire au décours d’une
intoxication par un bloqueur des canaux sodiques.

1. Ingestion d’un toxique avec effet stabilisant de membrane


2. Choc cardiogénique documenté par échocardiographie ou cathétérisme cardiaque
droit
3. Pression artérielle systolique < 90 mmHg malgré un remplissage adéquat (au moins
1 000 mL), la perfusion de bicarbonates molaires de sodium (au moins 375 mL) et la
perfusion continue d’adrénaline (au moins 3 mg/heure).
4. Présence d’une défaillance rénale définie par une oligurie ou une élévation de la
créatininémie > 120 μmol/L chez l’homme et > 90 μmol/L chez la femme et/ou une
défaillance respiratoire définie par un rapport PaO2/FiO2 < 150 mmHg.
Intoxications par les stabilisants de membrane 113

Réalisation pratique d’une assistance circulatoire


Le dispositif d’assistance circulatoire associe une pompe centrifuge,
un oxygénateur, deux lignes artérielle et veineuse et parfois un échangeur
thermique. Les canules sont des canules armées (pour éviter les coudures)
et recouvertes d’héparine. La pompe est une pompe centrifuge non oc-
clusive et à pression limitée. L’oxygénateur est à membrane avec fibres
creuses. L’échangeur thermique permet de contrôler la température san-
guine. L’ensemble du circuit est revêtu d’héparine covalente permettant
de diminuer les doses d’anticoagulant nécessaires. Le système réalise une
circulation extracorporelle close, sans interface air sang et donc sans ré-
servoir sanguin. Les canules doivent être introduites par abord chirurgical
des vaisseaux fémoraux de préférence à la voie percutanée. En effet, cette
dernière peut s’avérer irréalisable lorsque le patient est en arrêt cardiaque.
L’abord chirurgical permet de limiter les complications vasculaires (dis-
section artérielle) et d’assurer un contrôle de l’hémostase. Enfin, la voie
percutanée expose au risque d’ischémie du membre inférieur d’aval : il est
favorisé par l’inadéquation de la taille des canules par rapport au diamètre
des vaisseaux fémoraux. Ainsi, la cathétérisation de l’artère fémorale su-
perficielle, alimentée par une voie latérale à partir de la ligne artérielle,
réduit considérablement le risque ischémique. Dans des mains expéri-
mentées, ce système peut être mis en place en 20 à 30 minutes.
La taille des canules artérielle et veineuse est choisie en fonction de la
morphologie du patient. Le sang est pompé par la canule veineuse, dont
l’extrémité distale se trouve dans l’oreillette droite. Après oxygénation, il
est restitué par une canule artérielle plus courte. L’assistance circulatoire
ne nécessite pas le transport du patient au bloc opératoire et est donc
accessible au lit du malade en salle d’urgence, en réanimation ou salle
d’hémodynamique, facilitée par la mise en place d’équipe mobile chirur-
gicale. La mobilité du dispositif représente un avantage essentiel, garant
de sa rapidité d’installation. Les canules en place sont connectées au cir-
cuit d’assistance après débullage. Le débit est assuré par l’optimisation
des paramètres suivants : précharge (niveau de remplissage) et postcharge
(degré de vasoconstriction modulé par les catécholamines) du ventricule
gauche, taille des canules et vitesse de rotation de la pompe.
Dès la mise en route de l’assistance circulatoire, une anticoagulation effi-
cace est initiée. La nature et les doses de catécholamines sont adaptées pour
obtenir une pression aortique moyenne de 60-70 mmHg. Il est préférable
de laisser un support inotrope pour favoriser la persistance d’une activité
cardiaque permettant la décharge du ventricule gauche. Des transfusions
globulaires et de plasma frais congelé sont nécessaires. Le monitorage
hémodynamique repose sur l’échocardiographie au mieux biquotidienne.
La surveillance de la SvO2 est un bon témoin de l’adéquation entre les
apports et les besoins en O2 et donc indirectement du débit cardiaque. Le
sevrage de l’assistance peut être envisagé, lorsque l’index cardiaque propre
du patient est supérieur à 2,5 L/min/m2. L’électroencéphalogramme et le
Doppler transcrânien sont des indicateurs appréciables de l’état neurolo-
114 Intoxications aiguës

gique. Néanmoins, la meilleure évaluation reste le réveil du patient qui


7 est possible dès la stabilisation du débit d’assistance.

Surveillance et complications d’une assistance circulatoire


Si la canulation périphérique s’affranchit des complications de la ster-
notomie, elle n’est pas pour autant dénuée de risques. De nombreuses
complications peuvent survenir au cours de la mise en place et de la réa-
lisation d’une assistance circulatoire 5. Ces complications sont d’autant
plus fréquentes et sévères que l’état hémodynamique est instable.
– Complications traumatiques : au cours de l’abord chirurgical des vais-
seaux pour l’implantation des canules, une plaie artérielle ou veineuse,
une dissection artérielle voire une fistule artérioveineuse ou des lésions
nerveuses ou lymphatiques peuvent survenir.
– Embolies gazeuses : le risque d’embolie augmente en cas de manipula-
tions sur le circuit ou lors du « clampage » du circuit veineux, créant
en aval une dépression et favorisant la formation de bulles. Ce phé-
nomène est appelé cavitation. Des embolies gazeuses peuvent égale-
ment survenir pour des pressions partielles sanguines très élevées en
O2 (≥  600  mmHg), en aval de la membrane de l’oxygénateur. Par
ailleurs, une déchirure de cette membrane permet le passage de sang
vers l’oxygénateur, entraînant une obstruction à bas bruit de la sortie
des gaz. Et lorsque la pression des gaz excède celle du sang, il y a for-
mation de bulles qui traversent la membrane vers le sang.
– Hémorragies et thromboses : elles sont liées aux perturbations de l’hé-
mostase ainsi qu’au geste opératoire. Les complications hémorragiques
sont plus fréquentes au site de canulation, aux points de ponction, au
niveau des organes creux, pouvant nécessiter alors des transfusions
massives. Les accidents thromboemboliques sont moins fréquents.
Pour limiter les thromboses, les surfaces internes du circuit ont été
traitées par des agents de surface permettant de fixer de manière stable
l’héparine et les protéines, par liaison covalente ou ionique et confé-
rant au système un caractère de biocompatibilité.
– Œdème pulmonaire et dilatation ventriculaire gauche : physiologique-
ment, l’assistance circulatoire ne décharge pas le ventricule gauche
voire au contraire, augmente sa post-charge responsable d’une dis-
tension ventriculaire accentuée par le retour veineux dans l’oreillette
gauche des circulations coronaires et bronchiques. Il peut exister une
hypertension artérielle pulmonaire avec œdème pulmonaire parfois
hémorragique, notamment lorsque la contractilité spontanée myo-
cardique est totalement inefficace. Plusieurs solutions peuvent alors
être envisagées : traitement inotrope positif maximal pour obtenir un
débit cardiaque spontané suffisant, septotomie atriale de décharge, ou
mise en place d’un cathéter de décharge dans l’artère pulmonaire. Ce-
pendant, cette situation paraît rare dans le contexte de l’assistance des
cœurs intoxiqués avec ESM.
Intoxications par les stabilisants de membrane 115

– Complications infectieuses : l’incidence des infections, notamment des


pneumonies nosocomiales, est élevée.
– Lymphoedème : l’abord chirurgical oblige à récliner les ganglions lym-
phatiques fémoraux. Le lymphœdème est une complication objecti-
vée après décanulation et d’évolution favorable.
– Complications psychiatriques : des états psychotiques avec des épisodes
délirants aigus évoluant sur des thèmes de persécution ont été rap-
portés dans les premiers jours suivant le réveil des patients. Ils sont
souvent transitoires.

Conclusions

Les intoxications par toxiques avec ESM sont graves. Seule une prise
en charge précoce dans un milieu de réanimation spécialisée pourrait
permettre d’en améliorer le pronostic. Le traitement est basé sur les bi-
carbonates molaires de sodium en cas de troubles de la conduction intra-
ventriculaire, le monitorage hémodynamique et les catécholamines en cas
de choc. La place précise de l’assistance circulatoire n’est pas définie. Elle
pourrait représenter le seul et ultime espoir thérapeutique en cas de choc
réfractaire aux traitements pharmacologiques.

Références
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Intoxications aiguës par les bêtabloquants
8
N. DEYE, B. MÉGARBANE, F. J. BAUD

Introduction

Les intoxications par bêtabloquants représentent environ 1 à 3 % des


intoxications hospitalisées en réanimation [1]. Dans le rapport annuel
américain recensant les cas d’exposition aux xénobiotiques et les décès
de 2009, les médicaments cardiovasculaires représentent une des catégo-
ries les plus fréquemment retrouvées chez l’adulte, avec les analgésiques,
les sédatifs et les antidépresseurs [2]. Les bêtabloquants ont été retrou-
vés dans 11 des 1 158 cas décédés, et étaient directement responsables
de 5  décès. Le taux de mortalité lié aux bêtabloquants recensé par les
centres antipoisons américains semble stable [2, 3] . Cependant, parmi
les médicaments cardiovasculaires retrouvés dans le dernier registre, les
bêtabloquants étaient les plus fréquents (22 435 cas parmi les 94 527 cas
d’exposition à des cardiotoxiques). Au cours des dernières années, la fré-
quence des intoxications par bêtabloquants aurait tendance à augmenter,
avec un doublement constaté de prises en charge préhospitalières pour
ces intoxications en Île-de-France [4]. La raison principale semble en être
une augmentation des indications de la prescription des bêtabloquants.
Ces derniers sont en effet couramment utilisés dans le traitement de
nombreuses pathologies cardiovasculaires (hypertension artérielle, angor,
syndromes coronariens, tachyarythmies ventriculaires ou supraventricu-
laires, insuffisance cardiaque) mais également non cardiaques (glaucome,
anxiété, tremblements, migraines, phéochromocytome) [5]. La morta-
lité hospitalière, d’environ 8 % en cas d’hospitalisation en réanimation,
semble cependant plus faible que celle des autres cardiotropes, probable-
ment du fait de l’efficacité des thérapeutiques disponibles [1, 6]. Cepen-
dant, le risque vital peut être engagé en cas d’intoxication sévère aux bê-
tabloquants ou de prise en charge non adaptée, justifiant d’en rappeler les
N. Deye ( ) – Réanimation médicale et toxicologique, Hôpital Lariboisière, 2, rue Ambroise-Paré,
75010 Paris – INSERM U942 – Université Paris Diderot – Email : nicolas.deye@lrb.aphp.fr
B. Mégarbane, F. J. Baud – INSERM U705 - Université Paris Diderot
Sous la direction de Frédéric Baud, Philippe Hantson et Hafedh Thabet, Intoxications aiguës.
ISBN : 978-2-8178-0300-5 © Springer-Verlag Paris 2013
117
118 Intoxications aiguës

propriétés toxicologiques, le tableau clinique et électrocardiographique,


8 ainsi que les éléments pronostiques et thérapeutiques.

Propriétés toxicologiques des bêtabloquants

Les bêtabloquants sont des antagonistes compétitifs des catéchola-


mines endogènes (adrénaline et noradrénaline en particulier) au niveau
des récepteurs bêta-adrénergiques, éléments essentiels du système nerveux
sympathique (fig. 1) (1,4-5,7). Si on différencie trois types de récepteurs
bêta-adrénergiques, les récepteurs bêta  1 (myocarde) et bêta  2 (muscles
lisses des bronches, artérioles et utérus) semblent les plus importants. Les
bêtarécepteurs sont soumis au polymorphisme génétique pouvant entraî-
ner des réponses variables selon les sujets. La stimulation de ces récepteurs
active l’adényl-cyclase, médiée par la protéine  G, et induit la formation
d’adénosine monophosphate (AMP) cyclique à partir d’adénosine triphos-
phate (ATP). L’AMP cyclique augmente la concentration intracellulaire de
calcium, par ouverture des canaux calciques de type L via leur phospho-
rylation et une protéine kinase A. L’entrée de calcium active les récepteurs
à la ryanodine du réticulum sarcoplasmique et permet la contraction myo-
cytaire. Les bêtabloquants diminuent donc les quantités intracellulaires
d’AMP cyclique et de calcium (action sur la contractilité via l’inhibition de

Fig. 1 – Mécanismes d’action des bêtabloquants et du glucagon.


Intoxications aiguës par les bêtabloquants 119

la libération du Ca2+ à partir du réticulum sarcoplasmique). Ils peuvent pré-


senter des spécificités d’affinité différentes pour les sous-unités bêta du ré-
cepteur. Ils sont ainsi classés en fonction de leur cardiosélectivité (sélectivité
bêta 1), de leur activité sympathomimétique intrinsèque (ou effet agoniste
partiel sur les récepteurs, permettant le respect de la fréquence cardiaque de
repos), de leur solubilité (hydro- ou lipophilie) et de leur propriété alpha-
bloquante éventuelle (tableau I).
Tableau I – Classification des principaux bêtabloquants en fonction de leurs propriétés phar-
macologiques. Adapté de (1,3-4,7).
DCI Cardio- ASI ESM Lipophilie Activité _ bloquante
séléctivité
(récepteurs `1)
acébutolol Oui Oui Oui Faible
alprénolol Non Oui Faible Élevée
aténolol Oui Non Possible* Faible
bétaxolol Oui Non Faible Moyenne
bisoprolol Oui Non Non Moyenne
bucindolol Non Oui Oui – Oui
cartéolol Non Oui Non Faible
carvédilol Non Non Faible Élevée Oui
céliprolol Oui Non Non – Faible
esmolol Oui Non Non Faible
labétalol Non Non Oui Modérée Oui
métoprolol Oui Non Faible Modérée
nadolol Non Non Faible Faible
oxprénolol Non Oui Oui Élevée
penbutolol Non Oui Faible Élevée
pindolol Non Oui Faible Modérée
propranolol Non Non Oui Élevée
sotalol Non Non Non Faible
timolol Non Non Non Modérée
DCI  = dénomination commune internationale  ; ASI  =  activité sympathomimétique
intrinsèque ; ESM = effet stabilisant de membrane (* : l’aténolol est le plus souvent rap-
porté comme dénué d’ESM, mais une intoxication massive à l’aténolol avec QRS élargis à
l’ECG compatible avec un ESM est décrite).

Les bêtabloquants appartiennent à la classe II des anti-arythmiques de


Vaughan-Williams, classe des antagonistes bêta-adrénergiques. Ils ont sur
le myocarde des propriétés chronotrope négative (diminution de la fré-
quence cardiaque de repos et à l’effort), inotrope négative (baisse de la
contractilité), dromotrope négative (blocage de la conduction nodale) et
bathmotrope négative (baisse de l’automatisme et de l’excitabilité, sinu-
sale et auriculo-ventriculaire). Par ailleurs, le sotalol possède des proprié-
tés de la classe III des anti-arythmiques, responsable d’une augmentation
de la durée du potentiel d’action et de la période réfractaire (dépression
du courant potassique), responsable d’un allongement de la repolarisation
– donc de l’espace QT sur l’ECG – et de troubles conductifs. Certains
120 Intoxications aiguës

bêtabloquants, comme le labétalol, sont également dotés de propriété


8 alpha-bloquante (tableau I). Enfin, plusieurs bêtabloquants, surtout lipo-
philes mais également hydrosolubles, peuvent être à l’origine d’un effet
stabilisant de membrane, avec blocage des canaux sodiques rapides de la
phase 0 de la dépolarisation du potentiel d’action (inhibition au niveau
des canaux membranaires de l’entrée du Na+), qui sera traité dans un
autre chapitre.
Tous les bêtabloquants peuvent induire des manifestations car-
diaques graves, notamment par leurs effets dromotrope, chronotrope
et inotrope négatifs. Ces manifestations sont également parfois extra-
cardiaques. Le blocage des récepteurs bêta 2 peut provoquer des effets
secondaires comme un bronchospasme, en levant le tonus bronchodila-
tateur notamment chez un sujet prédisposé (asthme). Ce blocage bêta 2
peut également entraîner une vasoconstriction périphérique (sauf en cas
d’activité alpha-bloquante associée), par augmentation initiale des résis-
tances périphériques qui survient parallèlement à la baisse du débit car-
diaque. Dans un deuxième temps, les résistances vasculaires diminuent,
comme le débit cardiaque, entraînant vasoplégie et hypotension artérielle.
Lors d’ingestion de doses élevées, les manifestations extracardiaques sont
possibles par perte de la sélectivité cardiaque (effets bloquants devenant
bêta 1 et bêta 2 à doses toxiques) ou par l’effet stabilisant de membrane
propre à certaines molécules. Cet effet stabilisant de membrane, indé-
pendant du pouvoir bêtabloquant, peut notamment être responsable
de vasodilatation, de convulsions et de choc cardiogénique réfractaire
détaillés dans un autre chapitre. Si un effet « protecteur » peut se retrou-
ver en cas d’intoxication d’intensité modérée aux bêtabloquants ayant
une activité sympathomimétique intrinsèque, cet effet semble insuffisant
pour compenser les effets inhibiteurs bêta-adrénergiques délétères en cas
d’intoxication importante. À hautes doses, le propranolol influencerait
également la régulation intracellulaire du calcium via les canaux récep-
teur-dépendants. Les bêtabloquants peuvent également interagir avec le
système rénine-angiotensine, en bloquant la régulation des récepteurs
bêta 1 des cellules myoépithéliales, induisant une diminution de la rénine
et de la production d’angiotensine II (risque d’hyperkaliémie). Enfin, les
bêtabloquants interfèrent avec les métabolismes lipidique et glucidique
(baisses des néoglucogénèse et glycogénolyse hépatiques, anomalies de
sécrétion d’insuline), en inhibant la sécrétion de glucagon et en pouvant
aggraver ou prolonger des hypoglycémies insuliniques.
Les propriétés pharmacocinétiques des bêtabloquants sont hétérogènes
et notamment liées à leur liposolubilité. Leur résorption digestive est excel-
lente, les molécules très lipophiles (propranolol, alprénolol et bisoprolol)
étant résorbées rapidement presque complètement (90 %). Les effets du
surdosage apparaissent généralement en 20 à 60 minutes. Le métabolisme
des bêtabloquants dépend de l’effet de premier passage hépatique. Les molé-
cules les plus lipophiles (propranolol) ont un important effet de premier
passage hépatique, avec une grande variabilité interindividuelle. Les molé-
Intoxications aiguës par les bêtabloquants 121

cules très hydrosolubles (aténolol) ont une absorption intestinale réduite et


un plus faible effet de premier passage hépatique. Ceci entraîne une bio-
disponibilité semblable aux molécules liposolubles, avec des concentrations
sanguines proportionnelles aux quantités reçues. Le métabolisme hépatique
de plusieurs bêtabloquants (acébutolol et propranolol notamment) donne
naissance à des métabolites actifs, pouvant contribuer à une majoration
ou une pérennisation de l’effet toxique. En cas de dysfonction hépatique,
le métabolisme du bêtabloquant est diminué. La fixation protéique, très
variable selon la molécule (de 3 à 95 %), est le plus souvent augmentée en
cas de liposolubilité. Les molécules liposolubles traversent mieux la barrière
hémato-encéphalique et peuvent être responsables d’effets neurologiques
centraux (insomnie, cauchemars, hallucinations, confusion). Leur volume
de distribution est le plus souvent élevé (d’environ 1,2 L/kg pour acébuto-
lol, alprénolol, aténolol, oxprénolol, pindolol et sotalol ; 2,8 L/kg pour le
propranolol  ; ≥  5  L/kg pour céliprolol, labétalol, métoprolol), avec une
accumulation tissulaire augmentée. Seul le penbutolol présente un volume
de distribution faible (0,3 L/kg). L’élimination des bêtabloquants s’effec-
tue préférentiellement par voie biliaire pour les molécules liposolubles, et
par voie rénale pour les molécules hydrosolubles. La durée des manifes-
tations cliniques, fonction de la demi-vie d’élimination, est le plus sou-
vent inférieure à 72 heures. En dehors de l’esmolol à demi-vie très courte
(7 minutes), la demi-vie s’échelonne entre 2-6 heures (alprénolol, célipro-
lol, labétalol, métoprolol, oxprénolol, penbutolol, pindolol, propranolol et
timolol) et 7-24 heures (acébutolol, aténolol, bisoprolol, nadolol et sota-
lol). Elle peut être prolongée en cas de comprimés à libération prolongée,
ou d’altération des fonctions d’élimination hépatique ou rénale.
En l’absence de survenue d’un événement cardiovasculaire significatif dans
les 6  heures après l’ingestion d’un bêtabloquant à libération immédiate,
l’intoxication est le plus probablement bénigne [1, 3]. Ce délai est prolongé
dans le cas des médicaments à libération prolongée (au moins 8 heures) et
dans le cas du sotalol (12 heures).

Signes cliniques et paracliniques

Symptômes cardiovasculaires
Les symptômes cardiovasculaires sont au premier plan du tableau cli-
nique, en fréquence et en gravité [1, 4, 5]. Les intoxications asymptoma-
tiques représentent 30 à 40 % des intoxications, notamment chez le sujet
sain ayant ingéré des bêtabloquants possédant un effet agoniste partiel.
Les manifestations le plus souvent constatées (environ 50 % des cas) sont
l’hypotension, la bradycardie et le bloc de conduction auriculoventricu-
laire. Le tableau clinique peut se résumer parfois à une bradycardie isolée
(sans gravité en l’absence d’insuffisance cardiaque préexistante ou de prise
122 Intoxications aiguës

de sotalol) ou à une hypotension artérielle modérée sans hypoperfusion


8 tissulaire associée. Les formes sévères surviennent dans environ 20 % des
cas et se caractérisent par un collapsus ou un état de choc avec bradycardie
« inadaptée ». Elles se rencontrent principalement en cas d’ingestion de
bêtabloquants à effet stabilisant de membrane (propranolol) et peuvent
conduire à un arrêt cardiaque dans les cas les plus graves. La survenue
d’une insuffisance circulatoire aiguë toxique, et surtout d’un état de choc
devenant réfractaire, impose un diagnostic et un monitorage hémody-
namique, comprenant notamment un bilan biologique (avec SvcO2) et
une échocardiographie. Ce bilan hémodynamique permet de différencier
les chocs à résistances vasculaires élevées de ceux moins fréquents à résis-
tances basses, en évaluant les parts hypovolémique, vasoplégique et/ou
cardiogénique (gauche, droite ou biventriculaire). Le choc cardiogénique
induit par les bêtabloquants peut survenir même quand le rythme car-
diaque est d’origine sinusale.

Anomalies électrocardiographiques
Les anomalies ECG sont d’ordre conductif ou rythmique, de dépola-
risation ou de repolarisation. Le rythme peut être sinusal, jonctionnel ou
ventriculaire d’échappement. Les anomalies ECG vont de la fréquente
bradycardie sinusale au bloc sino-auriculaire de haut degré, du bloc auri-
culoventriculaire de premier degré le plus souvent (élargissement de l’es-
pace PR) au bloc de troisième degré, et des arythmies jonctionnelles aux
arythmies ventriculaires (propranolol) ou aux torsades de pointes (sota-
lol). Des asystolies brutales essentiellement, mais aussi des flutters ou fi-
brillations ventriculaires, ont également été décrits. Un élargissement des
complexes QRS peut être révélateur d’un rythme ventriculaire d’échap-
pement infra-hissien ou d’un effet stabilisant de membrane (traduisant
un bloc de conduction intraventriculaire). Cet effet stabilisant peut être
constaté à l’ECG si le bêtabloquant est doté de cette propriété, comme
le propranolol ou l’acébutolol à fortes doses, et se traduit par des QRS
larges, sans aspect de bloc de branche classique, avec des troubles de re-
polarisation ventriculaire (aplatissement des ondes T et allongement de
l’espace QT corrigé en fonction de la fréquence). Quelques aspects de
syndrome de Brugada et un cas de syndrome coronarien aigu avec éléva-
tion du segment ST (par vasospasme coronarien et angor de Prinzmetal)
ont été décrits dans certaines intoxications par bêtabloquants.
L’intoxication au sotalol peut provoquer une bradycardie à QRS fins et
à intervalle QT allongé, exposant alors aux risques de tachycardie ven-
triculaire soutenue et de torsade de pointes. Dans ces intoxications, la
bradycardie n’est donc pas un signe de bénignité, car elle expose au risque
d’arythmie pouvant mettre en jeu le pronostic vital.
Intoxications aiguës par les bêtabloquants 123

Autres manifestations possibles


Le risque d’œdème pulmonaire cardiogénique est modéré en l’ab-
sence d’arrêt circulatoire [1]. Une symptomatologie neurologique à type
de troubles de la vigilance pouvant aller jusqu’au coma a été décrite, tra-
duisant généralement la diminution de la perfusion cérébrale survenant
lors d’un état de choc. La survenue de convulsions a été rapportée essen-
tiellement avec le propranolol, de par sa liposolubilité et son effet stabili-
sant de membrane. Dans 15 % des cas, une dépression respiratoire peut
apparaître et entraîner une cyanose, une insuffisance respiratoire aiguë
voire un arrêt respiratoire, même en l’absence de trouble de conscience ou
de convulsions [1]. Une action propre de dépression des centres respira-
toires a été rapportée plus particulièrement pour les molécules lipophiles
et semble potentialisée par l’éthanol. La survenue d’un bronchospasme
est rare et réservée aux sujets prédisposés. L’insuffisance hépatique aiguë,
d’apparition souvent retardée, survient plus au décours d’une insuffisance
circulatoire aiguë (« foie de choc ») que lors d’une hépatotoxicité (apa-
nage d’une prise médicamenteuse chronique, notamment avec l’aténo-
lol). L’ischémie mésentérique, les anomalies glycémiques ou l’hyperkalié-
mie sont également rares (< 1 %), alors que l’hypokaliémie, secondaire au
transfert intracellulaire de potassium, est possible en cas d’effet stabilisant
de membrane [1, 8]. Un risque d’hypoglycémie a été décrit chez le nour-
risson lors d’intoxications accidentelles.

Facteurs pronostiques

Les bêtabloquants le plus souvent incriminés sont le propranolol,


l’acébutolol, l’aténolol, le métoprolol, le nadolol et le labétolol [1]. La
gravité des intoxications est corrélée aux propriétés du bêtabloquant re-
trouvé (propranolol par exemple) et à la dose ingérée. Pour certains au-
teurs, l’existence d’antécédents cardiovasculaires (hypertension artérielle,
cardiopathie ischémique ou valvulaire préalable) peut conditionner en
partie le pronostic [4]. L’intoxication est mono-médicamenteuse dans
environ 20 % des cas. Dans les autres cas, les toxiques associés (psycho-
tropes ou d’autres cardiotropes) peuvent entraîner une aggravation du
pronostic par l’apparition d’un coma ou la potentialisation d’un effet car-
diaque délétère comme l’effet stabilisant de membrane par exemple [1].
Les deux seuls facteurs prédictifs de morbidité cardiovasculaire retrouvés
en analyse multivariée dans une étude prospective incluant 280 cas d’ex-
position aux bêtabloquants étaient la co-ingestion d’autres médicaments
cardiotoxiques et l’effet stabilisant de membrane du bêtabloquant ingéré.
En dehors de la survenue d’un arrêt cardiaque, la présence d’un état de
choc lors d’une intoxication est également un facteur de surmortalité re-
connu, y compris pour les intoxications par cardiotropes [4]. L’effet stabi-
lisant de membrane évalué par la largeur des complexes QRS à l’ECG est
124 Intoxications aiguës

corrélé à la gravité de cette intoxication, le taux de mortalité augmentant


8 parallèlement à la largeur des QRS [1].
L’intérêt du dosage sanguin en urgence des bêtabloquants par des
méthodes de chromatographie (HPLC) reste encore discuté. Dans une
étude cas-contrôle récente, la lactacidémie veineuse dosée dès les urgences
était retrouvée comme élément pronostique en cas d’intoxication aiguë,
avec un seuil de 3 mmol/L permettant de discriminer les survivants des
décédés (sensibilité 84 % et spécificité 75 %) [9]. Dans une étude rétros-
pective récente portant sur 110 intoxications par bêtabloquant [6], le taux
médian de lactate artériel dosé à l’admission en réanimation était égale-
ment et significativement différent entre patients survivants et patients
décédés (1,6 mmol/L versus 3,1 mmol/L respectivement ; p < 0,0001).
Cependant, quatre patients parmi les neuf patients décédés dans cette
étude avaient une lactatémie < 3 mmol/L. Ainsi, le seuil de lactate discri-
minant les patients survivants des décédés semble plus bas que 3 mmol/L
dans les intoxications par bêtabloquants (sensibilité 55 % pour un tel seuil
dans cette étude), laissant penser que certaines intoxications très sévères
par bêtabloquant peuvent s’associer à une faible augmentation de la lac-
tatémie. Dans cette étude également, les autres éléments à l’admission
significativement différents entre les groupes survivants et décédés étaient
la créatininémie, les bicarbonates sanguins, le taux de prothrombine, les
transaminases, le rapport PaO2/FiO2 et l’existence d’un élargissement des
QRS à l’ECG. Dans notre expérience, il semble exister une discordance
entre l’augmentation franche de la créatininémie, témoin d’une hypoper-
fusion tissulaire, et les valeurs peu élevées de la lactatémie.

Prise en charge thérapeutique

Pour faciliter la prise en charge préhospitalière, des recommanda-


tions ont été proposées concernant la dose minimale de bêtabloquant
ingérée imposant une hospitalisation rapide chez l’adulte (tableau II)
[3, 7]. La dose-seuil dite de toxicité chez l’adulte est également variable
selon le bêtabloquant considéré : elle correspond à la plus petite dose
ayant entraîné une toxicité rapportée dans la littérature. En pratique,
toute intoxication par bêtabloquant justifie une surveillance médicali-
sée, en dehors des cas de délais prolongés entre ingestion aiguë et prise
en charge d’un patient strictement asymptomatique (cf. paragraphe
pharmacocinétique) [1, 3, 4, 7, 10].

Décontamination digestive
La décontamination digestive doit être réalisée, en l’absence de contre-
indication (coma, instabilité hémodynamique…), dans les deux heures
après l’ingestion. Elle ne doit jamais faire retarder les mesures symptoma-
Intoxications aiguës par les bêtabloquants 125

tiques ou antidotiques, seules capables d’améliorer le pronostic (fig. 2). Le


charbon activé est préférable au lavage gastrique, les bêtabloquants étant
bien adsorbés par le charbon. Cependant, aucune étude n’a démontré la
supériorité clinique du charbon activé par rapport au lavage gastrique.
Son intérêt en cas d’ingestion de comprimés à libération prolongée reste
possible mais également à évaluer.
Tableau II – Dose dite de surveillance (dose minimale ingérée imposant l’hospitalisation rapide
en cas d’intoxication aiguë) et dose dite de toxicité (plus petite dose décrite dans la littérature
entraînant une toxicité significative) chez l’adulte. Adapté de [3, 7].
Dose minimale ingérée Dose « toxique » minimale
Bêta-bloquant imposant l’hospitalisation rapportée
(en mg) (en mg)
Acébutolol HC° 600 4  000
Aténolol 200 500
Carvédilol 50 1 050
Labétalol HC 400 6 000
Métoprolol (succinate) 450 7 500*
Métoprolol LP (tartrate) 400 7 500*
Nadolol 320 ND
Propranolol HC 240 800
Sotalol HC 160 560
Timolol (maléate) 30 ND
Les doses sont basées sur le fait que l’ingestion n’est pas intentionnelle chez un patient
asymptomatique sans pathologie médicale sous-jacente sévère ou ingestion concomitante
d’inhibiteur calcique. ND : pas de cas clinique disponible. LP : libération prolongée. HC :
hydrochloride. ° : dose exprimée en terme de médicament (base et non son sel). * : dose
exprimée en termes d’équivalent de tartrate de métoprolol.

Diurèse osmotique et méthodes d’épuration extrarénale


La diurèse osmotique et les méthodes d’épuration extrarénale sont
peu utiles, du fait du large volume de distribution des bêtabloquants,
des clairances corporelles totales élevées et de leur liaison le plus souvent
élevée aux protéines plasmatiques. Quelques cas cliniques d’évolution fa-
vorable sous hémodiafiltration ont été rapportés lors d’intoxications mas-
sives avec insuffisance rénale.

Correction des désordres associés


La correction des désordres associés (métabolique, ionique et acido-
basique, d’hypothermie ou d’hypoxie) est essentielle. Si l’utilisation de
sels de calcium a été décrite comme efficace dans un cas d’intoxication
par propranolol en collapsus réfractaire avec élargissement des QRS, cette
126 Intoxications aiguës

thérapeutique ne peut être considérée ici contrairement aux intoxications


8 par inhibiteurs calciques.

Fig. 2 – Algorithme thérapeutique des intoxications par bêtabloquant selon la sévérité (procé-
dures opérationnelles standardisées, réanimation médicale toxicologique, hôpital Lariboisière,
Paris).
FC : fréquence cardiaque ; PAS : pression artérielle systolique ; SvO2 : saturation veineuse centrale
en oxygène ; IPDE : inhibiteurs des phosphodiestérases.

Ventilation mécanique
La ventilation mécanique doit être discutée voire réalisée rapidement,
parallèlement au traitement pharmacologique, lors d’intoxications sévères
caractérisées par un collapsus et des QRS élargis, une détresse respiratoire
ou une apnée centrale. L’administration intraveineuse de sulfate de ma-
gnésium (en cas de torsade de pointes) peut provoquer une apnée impo-
sant l’intubation en urgence. Les autres indications de la ventilation sont
le bronchospasme sévère, les convulsions ou le coma, parallèlement à une
prise en charge hémodynamique efficace dans ce dernier cas. L’hypoxé-
Intoxications aiguës par les bêtabloquants 127

mie et l’acidose respiratoire potentialisent la toxicité des bêtabloquants et


réduisent l’efficacité des catécholamines.

Bicarbonates molaires de sodium


Les bicarbonates molaires de sodium sont recommandés en cas
d’hyperkaliémie ou d’effet stabilisant de membrane (perfusion de 250 mL
à 84 ‰ avec 2 g de KCl, renouvelable si besoin, en cas d’élargissement
des QRS).

Traitement des troubles cardiovasculaires


Le traitement des troubles cardiovasculaires cherche à rétablir une fré-
quence cardiaque stable ≥  60/min et une pression artérielle systolique
≥ 100 mmHg. Un âge avancé, une cardiopathie préexistante, en particu-
lier hypertensive ou valvulaire aortique, peuvent inciter à une réévalua-
tion à la hausse de ces paramètres. Devant une bradycardie, on commence
par administrer 0,5 à 1 mg d’atropine en IV bolus. L’atropine réactive
l’adénylate cyclase en s’opposant à l’action inhibitrice de l’acétylcholine.
En cas de blocage adrénergique complet, l’atropine est souvent incapable
de provoquer l’accélération du cœur (son effet sur la pression artérielle
est le plus souvent inexistant). Ainsi, la correction d’une bradycardie par
une dose unique d’atropine rend le diagnostic d’intoxication grave par
bêtabloquants peu probable (test diagnostique permettant de différencier
la part d’hypertonie vagale du réel bêtablocage).
L’isoprénaline est utilisée en première intention en cas d’intoxication au
sotalol, même en présence d’une bradycardie isolée sans hypotension,
pour prévenir le risque de torsade de pointes. Dans ces circonstances, la
posologie nécessaire est habituellement comprise entre 1 et 5 mg/h. Des
doses plus importantes de l’ordre de 5 à 20 mg/h ont été rapportées dans
les premières heures de traitement. Cependant, le risque d’hypokaliémie
et l’effet vasodilatateur bêta 1 puissant de l’isoprénaline peuvent en limiter
l’efficacité et rendre nécessaire l’adjonction d’un agent vasoconstricteur.
Le traitement de l’hypotension artérielle débute par un remplissage vas-
culaire de 500 mL de macromolécules ou de sérum salé isotonique. Après
optimisation de la pré-charge, l’échec du traitement symptomatique (per-
sistance d’hypotension avec bradycardie) justifie le recours aux antidotes
dont les bêta-agonistes. Les antidotes les plus constamment efficaces sont
la dobutamine ou le glucagon, reconnus comme agents de première ligne,
l’isoprénaline et enfin l’adrénaline (fig. 2). Les catécholamines bêta-ago-
nistes s’opposent de façon compétitive à l’antagonisme des bêtabloquants
au niveau des récepteurs et sont le plus souvent efficaces à condition d’être
administrées à des doses suffisantes, parfois très supérieures aux doses thé-
rapeutiques usuelles. Les études expérimentales justifient par exemple
le recours à des doses supra-pharmacologiques d’isoprénaline, malgré le
risque de vasodilatation. En l’absence de normalisation rapide du tableau
128 Intoxications aiguës

clinico-biologique, le bilan hémodynamique permet d’orienter la thé-


8 rapeutique en adaptant le traitement symptomatique (remplissage, ino-
tropes, vasoconstricteurs et autres thérapeutiques).

Glucagon
Le glucagon, hormone synthétisée par les cellules pancréatiques, est
l’antidote des intoxications par bêtabloquants, même si aucune étude
clinique randomisée n’a formellement établi son intérêt, notamment
en termes d’amélioration de la survie. Il présente des effets similaires à
ceux des catécholamines mais agit en court-circuitant la liaison du bêta-
bloquant à son récepteur : il active l’adénylcyclase membranaire via un
récepteur indépendant de celui des catécholamines et augmente l’AMP
cyclique intracellulaire (fig. 1). Son action inotrope positive ne dépend
pas de la présence de catécholamines et n’est pas modifiée par le bêta-
blocage. Il permet ainsi d’obtenir une amélioration de l’index cardiaque
et de la pression artérielle au moins partiellement. Son action chrono-
trope positive peut parfois sembler plus modeste, car elle est limitée par
le blocage des bêtarécepteurs. Cependant, le glucagon peut accélérer un
rythme d’échappement jonctionnel lent voire restaurer un rythme sinu-
sal. Le glucagon ne corrige pas l’éventuel effet stabilisant de membrane.
Il ne s’accompagne pas d’une augmentation de l’excitabilité cardiaque
contrairement aux autres catécholamines (isoprénaline). En dehors de
nausées ou de vomissements transitoires et d’une hyperglycémie modérée
(source de polyurie osmotique), le glucagon est bien toléré. Le glucagon
se présente sous la forme de poudre lyophilisée. La dilution des ampoules,
dont la conservation se fait à 5° C pendant 48 heures maximum, se fait
dans un solvant sans phénol (après reconstitution, la concentration est
de 1 mg de glucagon par mL). Ceci permet d’éviter le risque théorique
d’intoxication au phénol, rapportée comme responsable d’arythmies et
d’hypotension. Le glucagon est utilisé en cas d’hypotension, à la posolo-
gie initiale de 2 à 10 mg (0,05 à 0,15 mg/kg) en bolus IV sur 1 à 2 mi-
nutes. Son délai d’action est d’environ 3 minutes et son effet maximal
obtenu en 5 à 7 minutes. En cas d’efficacité, le bolus est suivi par une
perfusion continue, dilué dans du glucosé à 5 %, à la dose de 1 à 5 mg/h
(0,05-0,10 mg/kg/h avec un maximum de 10 mg/h), en raison de sa de-
mi-vie courte de 20 minutes. Les limitations sont son coût élevé (environ
100 euros pour une perfusion de 5 mg/h pendant 24 heures) et un risque
d’épuisement du stock hospitalier lors d’utilisation de fortes doses. Aussi,
certains auteurs le considèrent après essai de la dobutamine.

Adrénaline
L’adrénaline est la catécholamine de choix en cas de collapsus persis-
tant ou d’inefficacité de la dobutamine (ou de l’isoprénaline) et du gluca-
gon, à la posologie initiale de 1 à 5 mg/h [1, 4,10]. Elle est préférée pour
Intoxications aiguës par les bêtabloquants 129

les intoxications par les bêtabloquants présentant également un effet al-


phabloquant comme le labétalol, ou en cas de vasoplégie. Les fortes doses
d’adrénaline peuvent exposer au risque d’élévation rapide des résistances
systémiques et de la postcharge, entraînant une baisse du débit cardiaque
et un possible œdème pulmonaire cardiogénique, justifiant à ce stade, la
nécessité d’une investigation hémodynamique complémentaire.

Vasopressine
La vasopressine, hormone antidiurétique post-hypophysaire, est égale-
ment un puissant vasoconstricteur, comme son analogue la terlipressine.
Elle est actuellement testée dans des modèles animaux avec l’adrénaline,
le glucagon et l’insuline-glucose [9, 12]. Cependant, sa place dans la prise
en charge médicamenteuse des chocs toxiques par bêtabloquants reste à
préciser, si elle existe.

Inhibiteurs des phosphodiestérases


Les inhibiteurs des phosphodiestérases (énoximone, amrinone, milri-
none) présentent des propriétés inotropes et vasodilatatrices intéressantes
en cas d’insuffisance cardiaque à pression artérielle conservée. Ces molé-
cules agissent en diminuant la dégradation de l’AMP cyclique actif intra-
cytoplasmique en 5’AMP inactif (fig. 1). Expérimentalement, leur effet
inotrope n’est pas bloqué par le propranolol. Testée essentiellement sur
des modèles animaux ou décrite dans des cas cliniques, leur utilisation
n’est pas conseillée en routine mais en association au traitement conven-
tionnel ou au cours d’intoxications réfractaires après évaluation de l’état
hémodynamique [1, 4, 7, 10].

Lévosimendan
Le lévosimendan, nouvel agent inotrope de la classe des calcium sen-
sitizers, pourrait être une thérapeutique utile dans de telles intoxications
[10, 12]. Il agit en se liant de façon sélective à la troponine C saturée en
calcium. Cette liaison stabilise la fixation du calcium sur la troponine C et
prolonge la transformation structurelle de la troponine C habituellement
transitoire. Ceci conduit donc à une contraction myofibrillaire prolongée
sans modification de la concentration du calcium intracellulaire, ce qui
facilite la relaxation myocardique. Parallèlement à ses effets sensibilisateurs
de calcium, le lévosimendan induit aussi une vasodilatation coronaire, arté-
rielle et veineuse périphérique, par ouverture des canaux potassiques ATP-
dépendants des fibres musculaires lisses, pouvant améliorer la contractilité
myocardique par baisse de la pré- et de la postcharge. Le lévosimendan a
un métabolite actif qui est également sensibilisateur des myofilaments au
calcium dont l’action est dépendante de la concentration plasmatique en
130 Intoxications aiguës

calcium. Dans un modèle porcin d’intoxication par le propranolol, l’amé-


8 lioration hémodynamique était plus importante dans le groupe traité par
lévosimendan, avec plus de cochons survivants, par rapport aux groupes
traités par dobutamine ou par sérum physiologique [12].

Place de l’insuline euglycémique à forte doses 


La place de l’insuline euglycémique à fortes doses, 1 UI/kg en bolus
puis 0,5 à 1 UI/kg/h avec perfusion de glucose hypertonique, proposée au
cours des intoxications graves par inhibiteurs calciques, n’est pas complè-
tement définie pour les intoxications par bêtabloquants [7, 10, 11, 13].
Les trois mécanismes expliquant sa possible efficacité sont la majoration
de l’inotropisme, l’augmentation du transport intracellulaire de glucose
et la vasodilatation. Ses principaux effets secondaires sont l’hypoglycé-
mie et l’hypokaliémie (de transfert), nécessitant une surveillance stricte
pendant toute la durée d’utilisation et jusqu’à 24 heures après son inter-
ruption. Chez l’animal, lors d’intoxications par le propranolol, ce proto-
cole, en comparaison avec le glucagon, l’adrénaline ou la vasopressine,
a permis d’améliorer la survie en restaurant l’inotropisme et la pression
artérielle, mais avec une réponse variable sur la fréquence cardiaque et les
troubles conductifs. Une dose efficace allant jusqu’à 10 UI/kg/h en per-
fusion continue a également été décrite [11]. De par l’absence d’études
cliniques contrôlées, l’insuline-glucose doit être considérée en cas d’hy-
perglycémie ou d’échec du traitement conventionnel, même si les don-
nées expérimentales et celles issues de cas cliniques semblent désormais la
promulguer au rang des thérapeutiques initiales [11, 13].

Émulsions lipidiques intraveineuses


Les émulsions lipidiques intraveineuses pourraient présenter un
intérêt dans le traitement de certaines intoxications sévères aux bêta-
bloquants [14]. Leur mécanisme d’action n’est pas encore complète-
ment clarifié : extraction hors des tissus d’une substance toxique haute-
ment lipophile puis séquestration dans une phase lipidique (théorie du
« siphon lipidique »), effet bénéfique métabolique par production
d’ATP dans les myocytes ou action directe des acides gras modulant le
dysfonctionnement des canaux ioniques [14]. Plusieurs études animales
ont montré leur effet bénéfique sur la récupération hémodynamique,
l’amélioration des anomalies électrocardiographiques ou la survie en
cas d’intoxication par les anesthésiques locaux ou certains médicaments
lipophiles à effet stabilisant de membrane (propranolol) [14, 15]. Ces
solutions lipidiques (IntralipideTM, MedialipideTM) font actuellement
partie de l’algorithme thérapeutique utilisable en cas d’intoxication par
les anesthésiques locaux. Leur place thérapeutique en cas d’intoxication
sévère aux bêtabloquants reste encore à préciser.
Intoxications aiguës par les bêtabloquants 131

Entraînement électrosystolique
L’entraînement électrosystolique peut être proposé pour les blocs
auriculoventriculaires de haut degré [1, 4]. Son efficacité est cependant
modeste et les risques de complications mécaniques ou infectieuses en li-
mitent les indications, devenues très rares depuis l’utilisation du glucagon
et des fortes doses de catécholamines.

Assistance circulatoire
L’assistance circulatoire a été rapportée dans la littérature dans dix pu-
blications concernant des intoxications graves par bêtabloquants, seuls
ou en association, essentiellement le propranolol (6 cas) [4, 16]. Les mo-
dalités et indications de l’assistance circulatoire méritent encore d’être
mieux précisées. L’assistance artérioveineuse par cannulation chirurgi-
cale fémorale (« périphérique ») par pompe centrifuge à débit continu
semble la meilleure modalité. Elle doit être proposée chez un patient in-
toxiqué par bêtabloquant présentant soit un arrêt cardiaque persistant
survenu devant témoin et réanimé précocement, soit un choc cardiogé-
nique réfractaire ou une arythmie ventriculaire maligne résistante aux
thérapeutiques conventionnelles maximales. Le cas publié d’un patient
survivant après ingestion d’acébutolol et massage cardiaque d’une du-
rée de 8 heures conforte les recommandations d’experts conseillant une
réanimation cardiopulmonaire prolongée en cas d’arrêt cardiaque. Elles
sous-tendent indirectement l’intérêt des nouveaux dispositifs disponibles
dans ces conditions, comme l’assistance circulatoire. Dans le cas d’un
bêtabloquant avec effet stabilisant de membrane, la présence d’un choc
cardiogénique réfractaire – malgré optimisation thérapeutique incluant
ventilation mécanique, perfusion de bicarbonates de sodium molaire,
remplissage vasculaire adapté et la perfusion en quantité suffisante de
catécholamines (adrénaline > 3 mg/h) – associé à une hypoperfusion tis-
sulaire comme une insuffisance rénale aiguë ou une hypoxémie majeure,
semble prédictive de décès et donc impliquer la mise en place d’une assis-
tance circulatoire salvatrice [4, 16].

Conclusion
Le tableau clinique d’une intoxication par bêtabloquants est dominé
par les manifestations cardiovasculaires. Le pronostic est souvent favorable,
sauf en présence d’un toxique avec effet stabilisant de membrane ou de co-
ingestion d’un autre cardiotrope. La faible mortalité hospitalière témoigne
de la puissance de l’arsenal thérapeutique et de la possibilité de réversibilité
des perturbations induites. La meilleure connaissance des facteurs pronos-
tiques pourrait permettre de recourir précocement, dans les cas les plus
sévères, aux techniques d’assistance circulatoire périphérique.
132 Intoxications aiguës

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Intoxications par inhibiteurs calciques
9
P. SAUDER, O. MARTINET, X. DELABRANCHE, F. GANSTER

Les inhibiteurs calciques sont des médicaments très largement pres-


crits dans le traitement de l’hypertension artérielle et de l’insuffisance
coronarienne. Pris à doses toxiques, ils exposent à des complications car-
diovasculaires redoutables responsables d’une mortalité élevée, pouvant
dépasser 20 % dans les formes les plus graves.

Pharmacologie

Classification
Les antiarythmiques de classe  IV ou inhibiteurs calciques sont des
composés organiques qui diminuent l’influx de calcium dans les cellules à
travers les canaux calciques lents. Les composés ayant une action sélective
(groupe A de l’OMS) sur les canaux calciques lents sont répartis en trois
sous groupes [1] :
– phénylalkylamines (vérapamil) ;
– dihydropyridines (dont le chef de file est la nifédipine) ;
– benzothiazépines (diltiazem).
En se fixant sur la sous-unité alpha des canaux calciques L, ils diminuent
l’influx de calcium (inhibiteurs calciques) à travers les canaux calciques au
niveau des tissus. Ce mécanisme concerne :
– au niveau du myocarde, les cellules contractiles auriculaires et ventri-
culaires et les cellules automatiques et conductrices ;
– au niveau des parois vasculaires, les cellules musculaires lisses.

P. Sauder ( ), O. Martinet, X. Delabranche, F. Ganster – Service de réanimation médicale, Nouvel Hôpital


Civil-Hôpitaux Universitaires, 1, place de l’Hôpital, 67091 Strasbourg Cedex –
E-mail : philippe.sauder@chru-strasbourg.fr
Sous la direction de Frédéric Baud, Philippe Hantson et Hafedh Thabet, Intoxications aiguës.
ISBN : 978-2-8178-0300-5 © Springer-Verlag Paris 2013
133
134 Intoxications aiguës

Pharmacodynamie
9
L’inhibition de l’influx de calcium entraîne les effets suivants :
– au niveau des fibres musculaires lisses vasculaires : une vasodilatation
(effet hypotenseur et coronarodilatateur). Cette action concerne les
trois classes : phénylalkylamines, benzothiazépines et dihydropyridines ;
– au niveau du tissu spécialisé et de conduction cardiaque (nœud sinu-
sal, nœud auriculo-ventriculaire)  : inhibition de l’automatisme, de
l’excitabilité et de la conduction (bradycardie et ralentissement de la
conduction auriculoventriculaire : effet anti-arythmique). Cette action
concerne les classes suivantes : phénylalkylamines et benzothiazépines ;
– au niveau des fibres contractiles myocardiques  : inhibition de la
contractilité, cet effet concerne surtout les phénylalkylamines (véra-
pamil) et moins les benzothiazépines (diltiazem).

Effets à doses pharmacologiques


Dihydropyridines : vasodilatation artérielle (effet hypotenseur et co-
ronarodilatateur), tachycardie réactionnelle.
Diltiazem  : vasodilatation, effet chronotrope négatif (bradycardie),
bathmotrope négatif et dromotrope négatif (allongement des temps de
conduction).
Vérapamil : vasodilatation, effet chronotrope négatif (bradycardie), bath-
motrope négatif, dromotrope négatif (allongement des temps de conduc-
tion) et inotrope négatif (diminution de la contractilité).

Effets à doses toxiques


Les effets toxiques reproduisent et amplifient les effets pharmacolo-
giques décrits plus haut : collapsus vasoplégique avec tachycardie pour
les dihydropyridines, collapsus, bradycardie et bloc auriculoventriculaire
(BAV) pour le diltiazem, collapsus, bradycardie, bloc auriculoventricu-
laire, bas débit cardiaque pour le vérapamil [2].
Cette sélectivité tissulaire tend cependant à disparaître à mesure que les doses
sont plus élevées, la toxicité des dihydropyridines (et des benzothiazépines)
se rapprochant alors de celle du vérapamil (bradycardie, BAV et troubles de
la contractilité), dont la toxicité est la plus grande. Ainsi un BAV complet ou
une altération marquée de la contractilité ont déjà été décrits lors d’intoxi-
cations par dihydropyridines, tant au cours d’intoxications aiguës chez des
patients qu’au cours de surdosages expérimentaux chez l’animal.

Toxicodynamie
La marge thérapeutique est plus large que pour les stabilisants de
membrane, ainsi pour les inhibiteurs calciques la dose toxique est environ
Intoxications par inhibiteurs calciques 135

10 fois supérieure à la dose thérapeutique. La toxicité de ces produits est


également dose-dépendante [2].

Pharmaco- et toxicocinétique
La pharmacocinétique des trois sous-classes se caractérise par une ab-
sorption digestive importante et rapide, contrastant avec une biodisponibi-
lité faible en raison d’un effet de premier passage hépatique important [1].
Il existe une forte fixation protéique, un volume de distribution et une
clairance corporelle totale élevés, ce qui rend ces produits peu accessibles
à une élimination par épuration extrarénale. Le pic plasmatique est rapi-
dement atteint. La demi-vie d’élimination est rapide, mais avec de larges
variations interindividuelles  ; la métabolisation hépatique est prédomi-
nante. Certains métabolites du vérapamil et du diltiazem ont des effets
pharmacologiques, ce qui rend difficile l’interprétation d’une relation
symptômes-taux sanguin si l’on ne tient pas compte de ces métabolites
actifs. L’élimination, sous forme de métabolites, se fait essentiellement
par voie rénale pour le vérapamil et les dihydropyridines et par voie fécale
pour le diltiazem. Pour les formes à libération prolongée (LP), de plus en
plus présentes sur le marché, la cinétique se caractérise par une absorption
prolongée dans le temps et une élimination retardée.
À doses toxiques, les caractéristiques sont les mêmes, mais avec une demi-
vie d’élimination plus grande (saturation des mécanismes de métaboli-
sation hépatique et/ou diminution de la perfusion hépatique en cas de
collapsus ?) (tableau I).
Tableau I – Toxicocinétique des inhibiteurs calciques (14 cas. Données personnelles).
Valeurs exprimées en moyenne (± déviation standard).
Vérapamil Nicardipine Nifédipine
Molécules (cas) Diltiazem (6)
(5) (2) (1)
Dose ingérée (g) 4,6 (± 2,2) 4,2 (± 3) 1,4 (± 0,6) ?
Pic plasmatique (ng.mL-1) 1 216 (± 1 153) 1 025 (± 138) 289 (± 16) 3 550
T1/2 e (h) 7,3 (± 1,5) 11,7 (± 3,3) 8,7 (± 10) 4
T1/2 abs (h) 4,3 (± 2) 1 8
CT (ml.min-1) 1 062 (± 706) 328 (± 86) 61 (± 44)
CR (ml.min-1) 99 (± 23) 31 (± 19)
CR/CT (%) 12 (± 6,7) 10,6
-1. -2 5,5 (± 1,3) 4,4 (± 4,4) 4,5
IC (l.min m )
PAPo (mmHg) 12 (± 6) 14 (± 3) 25
-5 -2 978 (± 492) 1 940 (± 1612) 1056
IRVS (dyne.s.cm m )
–2 52,4 (± 17) 44 (± 47) 32
IWSVG (g.m.m )
T1/2 e  : demi-vie d’élimination  ; T1/2 abs  : demi-temps d’absorption  ; CT  : clairance
corporelle totale ; CR : clairance rénale ; IC : index cardiaque ; PAPo : pression artérielle
pulmonaire d’occlusion ; IRVS : index de résistances vasculaires systémiques ; IWSVG :
index de travail systolique du ventricule gauche.
136 Intoxications aiguës

9 Symptômes

Délai de survenue
Les symptômes peuvent apparaître très précocément (en moins de
deux heures) en raison de l’absorption digestive rapide de ces produits.
Ainsi peuvent survenir de façon extrêmement brutale et inopinée une
bradycardie, un collapsus ou un arrêt cardiaque. Les formes à libéra-
tion prolongée sont responsables d’une symptomatologie retardée et
prolongée.

Symptômes cardiovasculaires

Collapsus
Une hypotension est très fréquente, induite par l’effet vasodilatateur
de ces produits et marquée par un effondrement de la pression artérielle
diastolique (PAD), parfois inférieure à 40 mmHg. La pression artérielle
moyenne (PAM) est également diminuée. Dans la série de Ramoska et
al. une hypotension artérielle est rapportée dans respectivement 53 %,
38 % et 32 % des intoxications par vérapamil, diltiazem et nifédipine
[3].

Bradycardie
Elle est plus fréquente avec le diltiazem et le vérapamil. Les intoxica-
tions par dihydropyridines s’accompagnent habituellement d’une tachy-
cardie sinusale. Néanmoins, à fortes doses, une bradycardie peut égale-
ment être notée.

Tachycardie
Une tachycardie sinusale réactionnelle est plus fréquemment rappor-
tée au cours des intoxications par dihydropyridines (57 % des intoxica-
tions par nifédipine dans la série de Ramoska) [3].

Troubles de la conduction intracardiaque


Ils sont très fréquents, de tout type. Un bloc sino-auriculaire est
rarement décrit, un BAV de tout degré est souvent présent au cours
des intoxications par vérapamil ou diltiazem. Un BAV complet est
rapporté dans environ 1 cas sur 2 pour les intoxications par véra-
pamil et diltiazem, 1 cas sur 5 pour les intoxications par nifédipine
(tableau II) [2].
Intoxications par inhibiteurs calciques 137
Tableau II – Intoxications par inhibiteurs calciques (109 cas) : symptômes cardiovasculaires et
mortalité. Revue de la littérature [2].
Vérapamil Diltiazem Nifédipine Total
(n = 68) (n = 27) (n = 14) (n = 109)
Arrêt cardiaque 20,6 % 22,2 % 21,4 % 21,6 %
Collapsus 79,4 % 88,9 % 85,7 % 83,8 %
Bradycardie < 60 55,9 % 77,8 % 42,9 % 60,4 %
Bradycardie < 40 23,5 % 25,9 % 14,3 % 22,5 %
BAV (tout degré) 60,3 % 62,9 % 50 % 60,4 %
BAV III 52,9 % 51,8 % 21,4 % 51 ,3%
Décès 25 % 7,4 % 7,1 % 18 %

Choc cardiogénique
Il complique surtout une intoxication massive par vérapamil, sa sur-
venue est favorisée par une intoxication associant plusieurs molécules
cardiotoxiques (par exemple inhibiteurs calciques et stabilisants de mem-
brane ou inhibiteurs calciques et bêtabloquants) et par l’existence d’une
insuffisance cardiaque préexistante.

Fig. 1 – Intoxication par vérapamil : bradycardie, bloc auriculoventriculaire, QRS fins, rythme
jonctionnel.

Arrêt cardiaque
Il est plus fréquemment décrit au cours des intoxications sévères par
vérapamil. Il survient plutôt en asystole ou en dissociation électroméca-
nique compliquant des troubles conductifs graves [2].
138 Intoxications aiguës

Symptômes respiratoires
9
Un œdème pulmonaire lésionnel (non cardiogénique) a été rapporté
dans quelques cas d’intoxications par inhibiteurs calciques.

Complications neurologiques
Des troubles de la conscience et des crises convulsives ont été rappor-
tés. Ces complications seraient la conséquence de l’hypoperfusion céré-
brale secondaire à l’hypotension plutôt que d’une toxicité neurologique
spécifique.

Complications rénales
Une insuffisance rénale aiguë est parfois décrite, compliquant un état
de choc ou un collapsus sévère et prolongé.

Signes biologiques
Dans les cas les plus graves, une hyperglycémie associée à une acidose
métabolique de type lactique a été décrite [2]. Ces désordres seraient se-
condaires à deux phénomènes :
– une insuffisance de sécrétion d’insuline, car celle-ci dépend d’une
activation des canaux calciques au niveau des cellules pancréatiques ;
– une insulinorésistance et une diminution de la disponibilité de
glucose, notamment au niveau des cellules myocardiques. Or, celles-
ci, en situation de stress, ont un métabolisme qui ne dépend plus de
l’oxydation des acides gras, mais du glucose. Cette insulinorésistance
serait la cause de la défaillance du myocarde, en situation de panne de
carburant, faute d’entrée du glucose dans ses cellules.

Signes électrocardiographiques
Une tachycardie sinusale est fréquemment rapportée, surtout en cas
d’intoxication par dihydropyridines.
Une bradycardie sinusale est surtout décrite en cas d’intoxication par véra-
pamil ou diltiazem. De même, les troubles de la conduction auriculo-
ventriculaire sont surtout décrits en cas d’intoxication par vérapamil ou
diltiazem, mais peuvent aussi compliquer l’ingestion de fortes doses de
dihydropyridines. L’aspect le plus fréquent est un BAV à complexes QRS
fins avec rythme jonctionnel d’échappement (fig.  1). Un élargissement
des QRS est plus rare, en l’absence d’ingestion concomitante de stabili-
sants de membrane.
Intoxications par inhibiteurs calciques 139

Fig. 2 – Intoxication par diltaizem 4,2 g. Exploration hémodynamique. Effet des catécholamines.
Fc : fréquence cardiaque, PAM : pression artérielle moyenne, IS : index systolique, Isopren : iso-
prénaline, Adré : adrénaline, Dopa : dopamine, NA : noradrénaline. Posologies en μg.kg-1.min-1.
Échelle des ordonnées : bat.min-1 (Fc), mmHg (PAM), mL.bat-1.m-2 (IS), mL.h-1 (diurèse).
H1 : Le collapsus n’est pas contrôlé par la dopamine 15 μg.kg-1.min-1. La Fc est à 35 bat.min-1.
H2 : mise en place d’une sonde de Swan-Ganz : état hyperkinétique (IC 3,2 L.min-1.m-2 ; IRVS 1220
dyne.sec.cm-5.M-2 ; IS 65 mL.bat-1.m-2). L’ isoprénaline a un effet significatif sur la Fc (de 35 à 50 bat.
min-1) et modéré sur la PAM.
H3 : Le remplacement de l’isoprénaline par l’adrénaline (0,6 μg.kg-1.min-1) : effet net sur Fc (de 50
à 75 bat.min-1, sur IS (65 à 75 mL.bat-1.m-2) et IC (de 3,2 à 5,6 L.min-1.m-2 ), mais la PAM reste basse
(60 mmHg) et la diurèse nulle.
H6 et H10  : peu d’amélioration avec l’adrénaline 1,2 μg.kg-1.min-1 puis noradrénaline
0,07 μg.kg-1.min-1.
H15 : la posologie de 0,15 μg.kg-1.min-1 de noradrénaline permet une amélioration significative
de la PAM avec reprise de la diurèse.

Évolution, pronostic

Mortalité globale
Les inhibiteurs calciques sont responsables, avec les stabilisants de
membrane, d’un des taux de mortalité par intoxication les plus élevés,
d’après les statistiques annuelles des centres antipoisons américains. Ainsi
pour l’année 2002, 60 décès ont été rapportés au cours d’intoxications
par inhibiteurs calciques [4].
Pour les patients les plus graves hospitalisés en réanimation, cette morta-
lité peut dépasser 20 % dans certaines séries, notamment en cas d’intoxi-
cation par vérapamil (tableau II) [2].
140 Intoxications aiguës

Facteurs de gravité
9
Relation dose-effet
Le risque est proportionnel à la dose ingérée. Ainsi, pour le vérapamil,
la mortalité passe de 11 à 17 % selon que la dose ingérée est inférieure ou
supérieure à 2 g [2].
Dans une série multicentrique récente colligeant 65 cas d’intoxications par
vérapamil (dont 55 % de formes LP), rapportée par Mégarbane et al., la
mortalité globale était de 8 % [5]. Les cinq patients décédés avaient ingéré
entre 6 et et 10,8 g de vérapamil.

Concentration plasmatique
Dans la série rapportée par Mégarbane et al., la seule variable associée
de façon indépendante en analyse multivariée à la mortalité est la concen-
tration plasmatique de vérapamil [5]. Une concentration supérieure à
5 +Mol/l (soit 2,27 mg/L) augmente le risque de mortalité par un facteur
de 2,76. Contrairement à une autre étude, l’hyperglycémie n’est pas cor-
rélée à un risque de mortalité augmentée.

Type de molécule
Le vérapamil est responsable de la majorité des décès attribuables aux
inhibiteurs calciques [2].

Co-intoxication par d’autres cardiotoxiques


De même, la co-intoxication par plusieurs molécules cardiotoxiques,
notamment l’association d’une intoxication par inhibiteurs calciques à
des stabilisants de membrane ou des bêtabloquants augmente le risque de
complications sévères.

Terrain
Une cardiopathie sévère ou une insuffisance coronarienne constituent
des facteurs supplémentaires de gravité.

Traitement

Traitement épurateur et évacuateur


Ce traitement n’a sa place que chez un patient stabilisé sur le plan
hémodynamique et ventilatoire et monitoré. Il doit respecter les recom-
mandations des sociétés savantes concernant ses contre-indications et le
délai de réalisation [6].
Intoxications par inhibiteurs calciques 141

La décontamination digestive par charbon activé n’a d’intérêt que dans


l’heure qui suit l’ingestion, au plus tard avant deux heures [6].
L’épuration extrarénale n’a aucun intérêt dans son indication d’épurer le(s)
toxique(s). En effet, ces produits sont caractérisés par un volume de distri-
bution élevé (taux tissulaires très supérieurs aux taux plasmatiques) et par
une forte fixation aux protéines plasmatiques. En revanche, en cas d’insuf-
fisance rénale aiguë secondaire à l’insuffisance circulatoire, une épuration
extrarénale par hémodialyse ou hémofiltration peut être indiquée.

Traitement symptomatique et antidotique


Il est prioritaire par rapport au traitement épurateur. Le risque de
complication cardiovasculaire précoce (moins de deux heures après l’in-
gestion) justifie un transport médicalisé et une hospitalisation en réani-
mation pour toute intoxication potentiellement grave [6].
Ce traitement repose essentiellement sur l’utilisation de catécholamines
à propriétés alpha-agonistes (noradrénaline) pour traiter la vasodilatation
et/ou bêta-agonistes (adrénaline) pour les troubles de la contractilité et de
la conduction [6].

Mesures non spécifiques

Monitorage
Un monitorage des fonctions vitales (FC, PA, SpO2, FR) est justifié
dès le transport préhospitalier qui doit être médicalisé [6].

Oxygénothérapie
Elle est justifiée en cas d’instabilité hémodynamique ou respiratoire [6].

Ventilation mécanique
Une ventilation mécanique sur intubation trachéale est indiquée en cas
de détresse respiratoire, d’état de choc ou de troubles de la conscience [6].

Mesures spécifiques

Atropine
Ell est proposée en traitement de première intention en cas de brady-
cardie, son efficacité reste à prouver.

Sels de calcium
L’administration de gluconate ou de chlorure de calcium permet en
théorie une augmentation du transfert intracellulaire de calcium, mais
cet effet est limité en intensité et dans le temps. Ainsi, chez le rat, un
142 Intoxications aiguës

épuisement rapide de l’effet est noté dès la 30e minute après l’injection de


9 chlorure de calcium [9].
L’effet obtenu est une amélioration transitoire de l’état hémodynamique
mais sans réponse sur les troubles rythmiques et conductifs.

Catécholamines
Les molécules qui ont fait l’objet de la plupart des évaluations au cours
d’intoxications expérimentales sont l’adrénaline et la noradrénaline.
• Adrénaline
L’adrénaline augmente la production intracellulaire d’adénosine mo-
nophosphate cyclique (AMPc) et secondairement la perméabilité en
calcium des canaux calciques lents lorsque ceux-ci sont activés par un
courant dépolarisant (myocarde : canaux voltage-dépendants « VOC »)
ou par l’interaction ligand-récepteur (vaisseaux : canaux récepteurs dé-
pendants « ROC »).
L’adrénaline s’oppose ainsi à la plupart des effets délétères d’une intoxica-
tion expérimentale par vérapamil : restauration du débit cardiaque, élé-
vation de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle, régression des
troubles conductifs. La survie des animaux intoxiqués par vérapamil et
traités par adrénaline est meilleure que celle des animaux traités par cal-
cium ou glucagon, mais moindre que celle des animaux traités par insu-
line-glucose [7] ou par émulsions lipidiques [9].
• Noradrénaline
Ses effets s’opposent à la vasodilatation intense provoquée par une
intoxication par inhibiteurs calciques.
• Choix des molécules
L’adrénaline est indiquée en cas d’arrêt circulatoire ou de choc cardio-
génique (troubles de la contractilité) ou de troubles conductifs graves, la
noradrénaline en cas de collapsus par vasodilatation prédominante.
Une exploration hémodynamique (cathéter de Swan-Ganz, ou autre
dispositif apparenté, échographie cardiaque, etc.) est toujours à recom-
mander, afin de préciser le(s) mécanisme(s) de la défaillance circulatoire
(défaillance vasculaire par vasoplégie et/ou défaillance cardiaque par choc
cardiogénique) et d’adapter le traitement en conséquence. Les posologies
efficaces sont parfois très élevées (plusieurs μg.kg-1.min-1) pour restaurer
un débit cardiaque et/ou une PAM à un niveau supérieur à 65 mmHg.
• Autres catécholamines
La dopamine et la phényléphrine pour leurs effets alpha-agonistes, la
dobutamine et l’isoprénaline pour leurs effets béta-agonistes n’ont pas
montré une efficacité supérieure à celle de la noradrénaline ou de l’adré-
naline.
Intoxications par inhibiteurs calciques 143

Glucagon
L’administration de glucagon permet d’augmenter la concentration
intracellulaire d’AMPc par un mécanisme indépendant de l’activation
des récepteurs bêta-adrénergiques. Son efficacité n’a jamais été démon-
trée. Expérimentalement, la survie des animaux traités par glucagon est
moindre qu’avec l’adrénaline [7].
Quelques cas cliniques font état d’une élévation transitoire de la fréquence
cardiaque et du débit cardiaque, mais sans effet net sur la pression arté-
rielle. Les doses recommandées (bolus de 2 à 10 mg, suivi d’une perfusion
continue de 2 à 5 mg/h), son coût élevé et sa mauvaise tolérance (vomis-
sements) en limitent l’utilisation.

Insuline euglycémique
Expérimentalement, les animaux intoxiqués par vérapamil et traités
par de fortes doses d’insuline et de glucose (objectif euglycémique) ont
une meilleure survie qu’avec l’adrénaline [7].
L’administration d’insuline-glucose augmente le transfert de glucose vers
le milieu intracellulaire, notamment myocardique et permettrait ainsi de
réamorcer l’alimentation du cœur en carburant.
Les recommandations posologiques, basées sur l’expérience de quelques
cas cliniques avec réponse favorable, sont les suivantes : insuline ordinaire
en bolus IV : 1 UI.kg-1 puis infusion continue de 0,5 UI.kg-1.h-1, associée
à une supplémentation en glucose (20 à 30 g.h-1) et en potassium avec
contrôle strict de la glycémie. Si quelques observations font état d’une
réponse spectaculaire, permettant une diminution rapide des posolo-
gies de catécholamines, les échecs de cette thérapeutique sont tout aussi
nombreux.

Émulsions lipidiques
L’efficacité d’une perfusion de lipides au cours d’intoxications par
médicaments stabilisants de membrane a été démontrée expérimentale-
ment. De même, plusieurs cas cliniques d’accidents d’anesthésie loco-
régionale avec effraction vasculaire et injection intravasculaire d’agents
anesthésiques provoquant des complications cardiovasculaires sévères à
type de troubles du rythme grave, d’arrêt cardiaque et/ou de choc cardio-
génique ont eu une issue favorable suite à l’injection d’émulsion lipidique
en intraveineux. Dans ces deux types d’observations, l’administration de
lipides était très précoce après l’exposition. Dans des conditions d’inges-
tion volontaire de substances stabilisantes de membrane (antidépresseurs,
neuroleptiques, anti-arythmiques ou antipaludéens,  etc.) l’efficacité
d’une perfusion de lipides semble moins constante, peut-être en raison de
la réalisation plus tardive de ce traitement lié aux délais d’hospitalisation.
Leur(s) mécanisme(s) d’action reste(nt) hypothétique(s) : effet d’adsorp-
tion (effet siphon) par les lipides de substances lipophiles, restauration
d’un métabolisme myocardique privilégiant les acides gras, augmentation
de la perméabilité des canaux calciques.
144 Intoxications aiguës

Lors d’intoxications par inhibiteurs calciques, les lipides semblent égale-


9 ment avoir la même efficacité, tant dans les études expérimentales qu’au
cours de quelques observations cliniques [8]. Les recommandations
actuelles, basées sur l’expérience clinique sont les suivantes  : émulsion
lipidique à 20 % (IntralipideŠ ou MédialipideŠ) 1,5 mL.kg-1 en bolus IV
puis 0,2 à 0,5 mL.kg-1 sur une heure.

Aminopyridines : 4 aminopyridine (4-AP) et 3-4 diaminopyridine (3-4-DAP)


Ces produits sont des inhibiteurs des canaux potassiques. L’inhibition
des canaux potassiques entraîne au niveau des fibres cardiaques une dépo-
larisation qui exacerbe la perméabilité des canaux sodiques et calciques.
Sur le plan expérimental, les rats intoxiqués par vérapamil et traités par
4-AP (2  mg.kg-1.h-1) ont une meilleure survie qu’avec l’adrénaline [9].
Quelques cas cliniques ont fait état d’une efficacité sur le contrôle de
la pression artérielle à la posologie de 10 mg IV. Ces molécules ont une
toxicité neurologique (convulsions) et ne sont à l’heure actuelle pas dis-
ponibles sur le marché français.

Autres produits

• Inhibiteurs des phosphodiestérases


Ils possèdent un effet inotrope positif en augmentant la demi-vie de
l’AMPc intracellulaire, ils présentent cependant l’inconvénient d’un effet
vasodilatateur et d’une demi-vie longue. Leur efficacité n’a pas été prouvée.
• Levosimendan
Le levosimendan, agent inotrope par augmentation de la réponse des
myofilaments au calcium intracellulaire, n’a pas fait à ce jour la preuve
d’une amélioration du pronostic au cours de ces intoxications en cas de
défaillance myocardique.
• Terlipressine
Un traitement par vasopressine ou dérivé a été décrit comme efficace
sur la pression artérielle dans quelques cas où l’hypotension artérielle ré-
sistait à de fortes doses de vasopresseurs.
• Entraînement électrosystolique
Il peut être indiqué en cas de BAV de haut degré. Dans la plupart des
cas, ces troubles conductifs répondent favorablement aux catécholamines
(adrénaline ou isoprénaline).
• Assistance circulatoire
Une assistance circulatoire par circulation extracorporelle (Extra-Cor-
poreal Life Support : ECLS) est indiquée en cas d’arrêt cardiaque rebelle
ou d’état de choc ne répondant pas aux catécholamines à fortes doses
(fig. 3) [10].
Intoxications par inhibiteurs calciques 145

Conduite pratique de la prise en charge

Prise en charge préhospitalière


La présomption d’une intoxication grave par inhibiteurs calciques est
une indication formelle d’hospitalisation en réanimation [6], de préfé-
rence dans un hôpital capable de réaliser une assistance circulatoire
de type ECLS en urgence. Cette présomption repose sur la recherche
d’un certain nombre de facteurs de gravité tels : la nature du toxique
(vérapamil surtout), une dose ingérée potentiellement létale (>  2  g),
une co-intoxication par d’autres cardiotoxiques (stabilisants de mem-
brane, bêtabloquants,  etc.), une cardiopathie sous-jacente et/ou la
constatation de complications potentiellement graves (collapsus, choc,
arrêt circulatoire, troubles de la conduction auriculoventriculaire,
détresse respiratoire).
Le transport doit être médicalisé (monitorage des fonctions vitales et voie
veineuse), même chez un patient asymptomatique, en raison du risque de
survenue précoce de complications circulatoires graves.
Si celles-ci sont présentes, elles justifient un traitement symptomatique
agressif :
– remplissage vasculaire et vasopresseurs (noradrénaline) en cas de col-
lapsus ;
– bêta-agonistes (adrénaline ou isoprénaline) en cas de troubles conduc-
tifs graves ;
– réanimation cardiopulmonaire (RCP) prolongée en cas d’arrêt circu-
latoire ;
– oxygénothérapie et/ou ventilation mécanique en cas d’insuffisance
respiratoire aiguë.

Prise en charge hospitalière


Le traitement symptomatique est prioritaire sur le traitement épu-
rateur et évacuateur qui ne doit pas être réalisé tant que le patient n’est
pas stabilisé sur le plan hémodynamique et/ou ventilatoire. L’administra-
tion de charbon activé en dose unique n’a le plus souvent pas d’indica-
tion du fait du délai tardif d’admission (souvent supérieur à deux heures
postingestion). La fréquence de plus en plus grande d’intoxications par
des formes LP doit néanmoins tempérer ce jugement. L’administration
de doses répétées de charbon activé, dans le but de réduire la demi-vie
d’élimination est alors justifiée et doit prendre en compte les éventuelles
contre-indications (malade non conscient non intubé). L’épuration ex-
trarénale n’a pas d’intérêt, sauf pour traiter une insuffisance rénale aiguë
secondaire à une insuffisance circulatoire.
146 Intoxications aiguës

L’essentiel de la prise en charge smptomatique de ces intoxications est


9 résumé par l’algorithme proposé par FJ Baud et al. (fig. 3) [10].

Fig. 3 – Algorithme pour le traitement des intoxications par inhibiteurs calciques. D’après FJ
Baud et al. [10].
FC : fréquence cardiaque, PAS : pression artérielle systolique.

En cas de collapsus, une exploration hémodynamique est indispensable


pour apprécier la part d’une vasodilatation sévère (toujours présente) et/
ou d’une défaillance cardiaque.
Le traitement spécifique de ce collapsus, après un remplissage vasculaire
raisonnable (500 à 1 000 mL), repose sur l’administration de (fortes) doses
efficaces de noradrénaline (objectif de PAM > 65 mmHg) ou d’adrénaline
(objectif de PAM > 65 mmHg et d’index cardiaque > 3 L.min-1.m-2) en
cas de troubles associés de la contractilité.
Parmi les examens complémentaires, outre l’ECG et l’exploration hémody-
namique, la recherche d’une hyperglycémie et d’une acidose métabolique
de type lactique est justifiée et peut guider l’indication d’un traitement
Intoxications par inhibiteurs calciques 147

par insuline glucose. Le contrôle de la calcémie est recommandé en cas


d’injections répétées de sels de calcium. Enfin, en cas d’intoxication
sévère par vérapamil, un dosage plasmatique montrant des taux supérieurs
à 5  μMol.L-1 pourrait être un critère d’alerte supplémentaire, justifiant
une surveillance accrue et un transfert vers un centre capable de réaliser
une assistance circulatoire [5].
L’atropine, le calcium et le glucagon n’ont qu’une efficacité limitée.
L’insuline euglycémique n’est pas, dans notre expérience, fréquemment
efficace sur les désordres hémodynamiques. Ce traitement doit cependant
être tenté en deuxième intention, après optimisation des posologies de
noradrénaline ou d’adrénaline.
L’administation d’émulsions lipidiques (IntralipideŠ ou MédialipideŠ 
mérite, au vu des résultats positifs des quelques cas rapportés, d’être ten-
tée, en deuxième intention, comme pour l’insuline.
En cas d’échec (choc cardiogénique résistant à de fortes doses d’inotropes
et de vasopresseurs), l’indication d’une assistance circulatoire (ECLS) doit
être retenue et réalisée sans retard.

Références
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Offenstadt G Ed. CNERM. Réanimation Médicale, Paris, Mas-
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61-101
Intoxications digitaliques
10
F. LAPOSTOLLE

Introduction
L’intoxication digitalique est une intoxication médicamenteuse peu
fréquente, mais grave. Sa mortalité spontanée est élevée, de l’ordre de
20-25 %. Il s’agit, exceptionnellement, d’une intoxication aiguë mais,
le plus souvent, d’un surdosage au cours d’un traitement chronique. Il a
été récemment démontré que le traitement par anticorps antidigitaliques
permettait de réduire la mortalité aux environs de 7 %. Le principal défi
désormais est donc d’identifier les patients devant bénéficier de ce traite-
ment et de faire en sorte qu’il soit disponible sans retard.

Épidémiologie
L’intoxication digitalique peut être aiguë ou chronique, volontaire on
non. La tentative de suicide est la principale cause d’intoxication digita-
lique aiguë. Cependant, l’intoxication chronique, accidentelle, est de loin
la plus fréquente. Cette proportion atteignait 96 % dans une étude mul-
ticentrique française récente. Cela s’explique par l’index thérapeutique
étroit des digitaliques et par les modifications pharmacocinétiques liées
à l’âge, à une pathologie concomitante ou à une interaction médicamen-
teuse. Les autres formes d’intoxications par les végétaux sont exception-
nelles.

F. Lapostolle ( ) – SAMU 93 – UF Recherche-Enseignement-Qualité – Université Paris 13, Sorbonne Paris


Cité, EA 3509 – Hôpital Avicenne, 125, rue de Stalingrad, 93009, Bobigny, France
Email : frederic.lapostolle@avc.aphp.fr
Sous la direction de Frédéric Baud, Philippe Hantson et Hafedh Thabet, Intoxications aiguës.
ISBN : 978-2-8178-0300-5 © Springer-Verlag Paris 2013
149
150 Intoxications aiguës

10 Mécanisme de la toxicité cardiaque


Les digitaliques ont un effet vagal et inhibent la pompe Na+/K+-AT-
Pase membranaire (fig.  1). Par interaction avec les échanges Na+/Ca++,
l’inhibition de cette enzyme entraîne une surcharge intracellulaire en cal-
cium qui a pour conséquence une accélération de la dépolarisation et du
post-potentiel. À dose thérapeutique, ils ont une action parasympathico-
mimétique qui explique les effets chronotropes et dromotropes négatifs.
À dose toxique, les digitaliques induisent en plus une stimulation du
système nerveux sympathique responsable d’une augmentation d’activité
des foyers ectopiques. Ceci se traduit par des effets inotrope et bathmo-
trope positifs, associés aux effets chronotrope et dromotrope négatifs.

Fig. 1 – Mécanisme de toxicité des digitaliques : inhibition de la pompe NaK-ATPase mem-


branaire. Par interaction avec les échanges Na+/Ca++ : surcharge intracellulaire en calcium et
hyperkaliémie.

Présentation clinique
Le tableau clinique de l’intoxication digitalique associe classiquement
des troubles digestifs, des troubles neurosensoriels et des troubles cardio-
vasculaires. Les deux premiers doivent faire évoquer le diagnostic chez un
patient traité par digitalique. Les derniers font toute la gravité de cette
intoxication.
L’expression clinique des intoxications digitaliques est identique, qu’il
s’agisse de la digoxine ou de la digitoxine (qui n’est plus disponible en
France). Ces intoxications ne diffèrent que par leurs caractéristiques phar-
Intoxications digitaliques 151

macocinétiques. La présentation clinique des intoxications aiguës diffère


peu de celle des intoxications chroniques.

Troubles digestifs

Les vomissements résultent essentiellement d’une action excitatrice


des digitaliques sur l’area postrema. Ils sont fréquents. Leur présence, en
cas de traitement digitalique chronique doit faire évoquer un surdosage.
En cas d’intoxication aiguë, ils sont précoces et sans parallélisme avec la
gravité. Les vomissements ne sont pas calmés par l’atropine, mais le sont
par les anticorps antidigitaliques. D’autres troubles digestifs, douleurs ab-
dominales, diarrhée sont parfois observés.

Troubles neurosensoriels

En cas d’intoxication aiguë, environ un quart des patients présentent,


de façon précoce, une obnubilation, une somnolence ou une agitation
avec angoisse. Plus rarement, il s’agit d’un véritable état psychotique aigu
(délire confusionnel, hallucinatoire) d’apparition plus tardive que les
troubles digestifs.
Des céphalées, des myalgies, une asthénie sont fréquentes. Les troubles
oculaires, dyschromatopsie avec auréoles colorées, scotomes scintillants,
vision floue ou tremblante, ou plus rarement micropsie, amblyopie ont
été décrits. Ces troubles semblent plus fréquents lors des surdosages. Les
mécanismes de ces troubles neurologiques restent mal connus. Ils ne sont
pas la conséquence d’un collapsus ou d’un désordre hydroélectrolytique.
Les troubles neurosensoriels des intoxications digitaliques semblent acces-
sibles au traitement par anticorps antidigitaliques.

Atteinte rénale et hyperkaliémie

Au cours des intoxications aiguës, l’insuffisance rénale est peu fréquente.


Elle est, quand elle existe, d’origine fonctionnelle. En revanche, au cours
des intoxications chroniques par la digoxine, l’insuffisance rénale est fré-
quente. Elle est retrouvée chez plus de deux tiers des patients. Elle est ainsi
impliquée dans la genèse du surdosage et la pérennisation du trouble.
L’hyperkaliémie est un signe constamment retrouvé au cours des intoxi-
cations graves. Elle est étroitement liée au pronostic (voir critères pronos-
tiques ci-après). Il est probable que l’insuffisance rénale joue un rôle dans
la genèse de l’hyperkaliémie des surdosages digitaliques.
152 Intoxications aiguës

10 Manifestations cardiaques

Elles font tout le pronostic de l’intoxication digitalique, qu’elle soit


aiguë ou chronique. Il peut s’agir de troubles de la conduction et de
troubles de l’automatisme qui sont souvent concomitants et liés.

Troubles de conduction

Les troubles de conduction peuvent être très précoces. Ils sont dan-
gereux car ils exposent aux risques de bradycardie voire d’asystole et de
démasquage de foyers de suppléance. La désynchronisation des périodes
réfractaires qu’ils engendrent favorise les réentrées ventriculaires. Ainsi,
la bradycardie et les troubles de conduction favorisent la survenue des
troubles du rythme ventriculaire. Ces troubles de conduction nécessitent
un traitement urgent.
Tous les troubles de conduction sont possibles. Les principaux troubles
rencontrés sont la bradycardie, les troubles de la conduction sino-auricu-
laire (bloc sino-auriculaire de troisième degré) et auriculo-ventriculaire de
tous degrés. Chez les patients traités par digitalique pour une fibrillation
auriculaire (ce qui est le cas le plus souvent), le surdosage s’exprime volon-
tiers sous forme d’une bradycardie irrégulière.

Troubles de l’automatisme

Les troubles de l’automatisme à l’étage ventriculaire peuvent consis-


ter en des extrasystoles ventriculaires plus ou moins fréquentes et des
tachycardies ou fibrillations ventriculaires. Ces dernières ont une valeur
pronostique péjorative. Elles peuvent résulter de deux mécanismes : hy-
perautomatisme dû à un foyer ectopique ou à un phénomène de réentrée.
Les extrasystoles ventriculaires doivent être traitées avant de dégénérer en
arythmie ventriculaire.

Autres anomalies électrocardiographiques

Outre les troubles de la conduction et les troubles du rythme, les ano-


malies électrocardiographiques le plus souvent observées sont un apla-
tissement de l’onde T qui devient volontiers négative, mais reste asymé-
trique, un abaissement du point J avec un sous-décalage du segment ST
à type de cupule à concavité supérieure dite « cupule digitalique ». En cas
Intoxications digitaliques 153

d’intoxication aiguë, la présence d’une cupule signe l’intoxication. En re-


vanche, elle n’a pas de valeur en cas de surdosage. L’espace QT est souvent
raccourci, du fait de l’accélération de la repolarisation.
Au total, et particulièrement s’il faut attendre le traitement par anti-
corps antidigitaliques, la réanimation doit viser à éviter les bradycardies
extrêmes, surtout si les foyers de suppléance sont bas situés et donc à
corriger les troubles de la conduction auriculoventriculaire et à éviter les
manifestations d’hyperautomatisme ventriculaire.
La présentation clinique des intoxications digitaliques aiguës et chro-
niques diffère peu. Quand il y une différence (âge, antécédents cardiolo-
giques…), elle suggère une gravité supérieure des surdosages.

Pronostic 

La mortalité spontanée de l’intoxication digitalique est de l’ordre de


20-25 %. Cette mortalité peut être réduite par une utilisation optimale
de l’arsenal thérapeutique et plus spécifiquement des anticorps antidigita-
liques. Leur utilisation repose sur la présence de critères de gravité et des
facteurs pronostiques.

Âge
La mortalité est fortement liée à l’âge : inférieure à 10 % entre 15 et
40 ans, de l’ordre de 35 % entre 40 et 60 ans et de l’ordre de 60 % au-delà
de 60 ans dans une série de patients essentiellement victimes d’intoxica-
tions aiguës.

Sexe
Certaines études anciennes ont rapporté une surmortalité masculine.

Kaliémie
La kaliémie a une forte valeur diagnostique, d’évaluation de la gravité
et du pronostic et de choix thérapeutique. Dans une série de patients,
essentiellement victimes d’intoxications aiguës, la mortalité était de 2 %
pour les patients avec une kaliémie inférieure à 5,0 mmol/L ; de 35 %
pour les patients avec une kaliémie entre 5,0 et 6,4 mmol/L et de 90 %
pour les patients avec une kaliémie supérieure à 6,4 mmol/L. L’hyperka-
liémie serait le témoin direct de l’inhibition des ATPase membranaires et
traduirait la déplétion cellulaire en potassium. Néanmoins, dans le cas
des surdosages, l’insuffisance rénale pourrait aussi jouer un rôle.
154 Intoxications aiguës

Bloc auriculoventriculaire
10
Une étude réalisée avant l’introduction des anticorps antidigitaliques
retrouvait une valeur péjorative au bloc auriculoventriculaire. En cas d’in-
toxication digitalique aiguë, la présence d’un bloc auriculoventriculaire,
quel que soit son degré, était significativement (p = 0,001) plus fréquente
dans le groupe des patients décédés (77 %), que dans celui des patients
ayant survécu (39 %).

Antécédents cardiaques
Dans une autre étude réalisée avant l’introduction des anticorps an-
tidigitaliques, la mortalité, en l’absence d’antécédent cardiaque connu,
était voisine de 10  %. Elle était de 40  % chez les patients à fonction
myocardique altérée.

Dose ingérée et taux sanguin


La dose ingérée de digitoxine et le taux sanguin de digitoxine sont liés
de façon significative au pronostic des intoxications aiguës. Au cours des
surdosages, les concentrations sériques en digoxine et digitoxine sont glo-
balement moins élevées qu’au cours des intoxications aiguës. La relation
avec le pronostic n’est pas clairement établie.

Traitement

L’introduction dans l’arsenal thérapeutique des anticorps antidigita-


liques comme alternative à l’entraînement électrosystolique a bouleversé
– au moins sur un plan théorique dans un premier temps – la prise en
charge des intoxications digitaliques. Néanmoins, il est notoire que ni
l’introduction, dans les années 1970, de l’entraînement électrosystolique,
ni l’introduction, en 1976, des anticorps antidigitaliques n’ont permis de
diminuer significativement cette mortalité.
À l’exception de l’atropine qui, en accélérant la fréquence cardiaque, a au
cours des intoxications digitaliques, un véritable effet anti-arythmique et
antidotique, tout autre traitement que les anticorps doit aujourd’hui être
proscrit. Les autres traitements sont inefficaces voire dangereux, ce qui est
le cas de toutes les catécholamines. En outre, les anticorps antidigitaliques
sont efficaces sur la plupart des signes de l’intoxication digitalique, y com-
pris digestifs ou biologiques. Les autres éléments du traitement sont d’un
intérêt mineur.
Intoxications digitaliques 155

Épuration digestive et extrarénale

Conformément aux recommandations en vigueur, la décontamina-


tion digestive est utile dans la première heure. Elle ne doit être pratiquée
qu’en l’absence de situation menaçante. L’administration répétée de char-
bon activé (25 à 50 g toutes les 6 heures) est proposée dans les intoxica-
tions à la digoxine et surtout par la digitoxine du fait d’une circulation
entéro-hépatique. Sa tolérance est cependant médiocre. L’hémodialyse et
l’hémoperfusion n’ont pas d’intérêt clinique.

Traitement symptomatique

Son but est essentiellement de prévenir et de corriger les troubles hy-


droélectrolytiques et les autres facteurs aggravants de ces intoxications.
Il convient de distinguer l’hyperkaliémie, critère de gravité de l’intoxica-
tion, de l’hypokaliémie, facteur aggravant. L’hypokaliémie favorise pro-
bablement la fixation des digitaliques sur les récepteurs myocardiques et
certainement aussi les arythmies. L’existence ou l’apparition d’une hypo-
kaliémie impose sa correction par des apports parentéraux. Cette correc-
tion doit être prudente afin d’éviter une hyperkaliémie. L’hyperkaliémie
contre-indique tout apport de potassium. Elle est efficacement traitée par
les anticorps.
L’hypercalcémie doit être corrigée. En effet, elle exerce une action syner-
gique avec les digitaliques au niveau du myocarde, surtout sur l’automa-
tisme cardiaque. À l’inverse, l’hypocalcémie diminue notablement les
effets toxiques des hétérosides cardiotoniques. Les anomalies en magné-
sium, sodium ou phosphore potentialisent la toxicité des digitaliques et
doivent être corrigées.

Traitement des troubles du rythme

En cas de bradycardie ou de trouble de conduction entraînant une


bradycardie, l’atropine (0,5-1 mg IVD) peut corriger les effets d’une sti-
mulation vagale. La répétition des doses est souvent nécessaire. L’admi-
nistration répétée d’atropine peut provoquer une encéphalopathie atro-
pinique.
Les catécholamines sont à proscrire. Elles favorisent la survenue d’un
trouble du rythme ventriculaire. L’immunothérapie est actuellement le
traitement de référence des bradycardies et des troubles de la conduction
dus au digitaliques.
156 Intoxications aiguës

En cas d’arythmie ventriculaire, la plupart des anti-arythmiques sont


10 contre-indiqués car ils potentialisent les troubles de conduction. L’immu-
nothérapie est actuellement le traitement de référence. Ses indications et
ses modalités d’emploi sont détaillées plus bas.

Traitement spécifique par anticorps antidigitaliques

Chaque fragment Fab d’anticorps antidigitalique fixe une molécule


de digitalique permettant ainsi la correction des signes de l’intoxication.
À cet effet dynamique s’associe un effet toxicocinétique, la demi-vie du
complexe Fab-digitalique étant de 10 à 20 heures plus courte que celle de
la digoxine (39 heures) ou de la digitoxine (161 heures). L’efficacité de ce
traitement chez l’homme n’est plus discutée. L’effet est rapide. La réversi-
bilité des signes cliniques est obtenue dans les 60 minutes. Les anomalies
électrocardiographiques et l’hyperkaliémie sont corrigées en 1 à 4 heures.
La tolérance est bonne, des réactions allergiques ont été exceptionnelle-
ment rapportées.
La stratégie thérapeutique historique favorisait le traitement curatif.
Dans cette stratégie, la neutralisation était équimolaire, chaque molé-
cule de digitalique étant neutralisée par une molécule d’anticorps. Les
anticorps étaient administrés en présence de signes majeurs de gravité,
troubles du rythme ventriculaire en particulier. Cette stratégie n’a pas
permis d’atteindre la réduction escomptée de la mortalité. Une mortalité
de l’ordre de 20 % a persisté. Cette mortalité persistante a été attribuée
à une utilisation trop tardive des anticorps. Le traitement était efficace
sur les complications cardiovasculaires, mais ne permettait pas de réduire
la mortalité, les patients qui avaient présenté un trouble du rythme ven-
triculaire, une asystolie présentant des complications secondairement
fatales, anoxie cérébrale, en particulier, liées à cet événement. Des auteurs
ont alors proposé une utilisation prophylactique des anticorps antidigi-
taliques. Cette stratégie repose sur un traitement précoce, en présence de
signes de gravité ou de mauvais pronostic visant ainsi à prévenir l’évolu-
tion vers des complications directement ou indirectement fatales. Dans
cette stratégie, la neutralisation est semi-équimolaire, une molécule de
digitalique sur deux étant neutralisée par anticorps. Avec cette stratégie
thérapeutique privilégiant un traitement prophylactique, nous avons,
récemment, observé une mortalité de 7,5 % parmi 141 patients traités
pour intoxication digitalique depuis 1990. Cette stratégie thérapeutique
doit donc être privilégiée. Ceci conduit à identifier des patients à risque
vital immédiat (relevant d’un traitement curatif ) et d’autres qui, en rai-
son de la présence des critères précédemment cités, sont exposés au risque
de complications pouvant mettre en jeu le pronostic vital (relevant d’un
traitement prophylactique).
Intoxications digitaliques 157

Les indications du traitement sont donc séparées en neutralisation cura-


tive et prophylactique.
– La neutralisation curative ou équimolaire s’adresse aux patients pour
lesquels il existe un risque vital immédiat (fig. 2). Elle vise à neutraliser
toutes les molécules de digitaliques présentes dans l’organisme.
– La neutralisation prophylactique ou semi-équimolaire s’adresse aux
patients pour lesquels il existe un risque vital potentiel (fig. 2), soit en
raison d’un facteur de risque, soit en raison de la présence d’un signe
de gravité. Elle vise à neutraliser la moitié des molécules de digita-
liques présentes dans l’organisme.

Fig. 2 – Critères pronostiques et choix thérapeutiques.

La quantité de digitalique à neutraliser est déterminée par calcul, à par-


tir de la dose supposée ingérée ou de la concentration plasmatique en
digitalique (Cadre 1). Les anticorps antidigitaliques sont disponibles sous
forme de flacon (Digibind®) de 38 mg de Fab neutralisant 0,5 mg de digi-
talique (digoxine ou digitoxine). Ils sont administrés après dilution dans
du sérum physiologique, en perfusion d’autant plus rapide que l’arrêt car-
diaque semble imminent.
– Après neutralisation, la concentration en digitalique libre dans le plas-
ma ne peut plus être déterminée dans les 3 à 4 jours suivant l’adminis-
tration d’anticorps car la radio-immunologie standard ne différencie
pas la forme libre de la forme complexée aux Fab.
158 Intoxications aiguës
Cadre 1
10

Accès au traitement antidotique

L’utilisation des anticorps antidigitaliques demeure notoirement insuffi-


sante en France. La méconnaissance de l’intoxication digitalique et de la
place du traitement par anticorps y contribuent certainement. En outre,
la disponibilité des anticorps antidigitaliques est aussi notoirement insuf-
fisante. En raison d’indications exceptionnelles, d’un coût élevé ou d’un
délai de péremption court, il n’est pas envisageable que chaque établisse-
ment hospitalier dispose d’un stock propre d’anticorps antidigitaliques.
En revanche, il est indispensable que soit mise en œuvre une politique
permettant à tout patient un accès rapide à un traitement par anticorps.
Cette nécessité est d’autant plus grande que le traitement prophylactique,
précoce, constitue, comme nous l’avons observé, un élément fondamen-
tal d’amélioration du pronostic. C’est probablement un rôle que doivent
jouer les SAMU en développant une compétence à gérer ces médicaments
« d’exception ». En effet, eux seuls peuvent proposer une réponse télé-
phonique H24 et gérer un tel stock de médicaments, en permettre l’ache-
minement rapide par les équipes des SMUR au domicile des patients ou
vers les structures hospitalières qui en font la demande. Cette stratégie est
seule économiquement viable. Elle doit participer, en outre, à centraliser
l’information indispensable à l’évaluation de tels antidotes. Cette stratégie
a été mise en place en Seine-Saint-Denis depuis quelques années. Ainsi,
depuis dix ans, nous avons traité 25 patients pour un surdosage digita-
Intoxications digitaliques 159

lique, à domicile, aux urgences d’un établissement de soins ou en unité de


soins intensifs de cardiologie.

Références
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intracardiac pace maker : experience in sixty-eight patients. Clin Toxicol 10: 443-56
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appropriate ? J Toxicol Clin Toxicol 2: 261-74
Intoxications graves par les nouveaux
antidépresseurs non polycycliques
11
A. DELAHAYE

Introduction
Durant la seconde moitié du xxe siècle, les antidépresseurs étaient ex-
clusivement représentés par la classe des antidépresseurs tricycliques. La
commercialisation en Europe de nouveaux antidépresseurs dans les an-
nées 1980 et l’essor des prescriptions dans les années 1990, permettent de
faire à ce jour plusieurs constats : les campagnes médico-psychiatriques
visant à améliorer la prise en charge de la dépression ont vu multiplier par
deux à trois les prescriptions d’antidépresseurs ; les nouveaux antidépres-
seurs non polycycliques sont majoritairement prescrits (2/3 des cas) ; de
nombreux patients ont bénéficié d’un relais entre antidépresseurs poly-
cycliques et nouveaux antidépresseurs  ; sous traitement par nouveaux
antidépresseurs, le nombre global de passage à l’acte et les formes graves
d’intoxication seraient moins fréquents. Ces évolutions sont certainement
multifactorielles et peu comprises, mais la résultante est une meilleure
appréhension de la pathologie dépressive, et une moindre incidence des
intoxications par antidépresseurs.
Pour autant les antidépresseurs restent aux États-Unis au troisième rang
des médicaments le plus fréquemment rencontrés lors des intoxications
médicamenteuses volontaires chez l’adulte, derrière les antalgiques et le
groupe hypnotiques/sédatifs/antipsychotiques. Ils représentent, en 2008,
8,2 % de la totalité des expositions toxiques toutes classes confondues.
En 2008, on compte 2 décès lors d’ingestion médicamenteuse volontaire
(IMV) par nouveaux antidépresseurs pour environ 45 000 expositions,
contre 12 décès pour les antidépresseurs polycycliques et pour seulement
10 000 expositions [1].
En France, la prescription des médicaments psychotropes, notamment celle
des antidépresseurs, augmente régulièrement. Les sujets déclarant consom-
mer au moins un antidépresseur sont passés de 2 % de la population en
1987 à 3,5 % en 1996. Pourtant, seulement la moitié des patients traités
A. Delahaye ( ) – Service de réanimation, Hôpital Jacques Puel, 12000 Rodez
E-mail : a.delahaye@ch-rodez.fr
Sous la direction de Frédéric Baud, Philippe Hantson et Hafedh Thabet, Intoxications aiguës.
ISBN : 978-2-8178-0300-5 © Springer-Verlag Paris 2013
161
162 Intoxications aiguës

souffrent effectivement d’un trouble qui répond aux indications de l’AMM


11 des médicaments antidépresseurs. A contrario une proportion importante
de patients souffrant de troubles dépressifs ne bénéficie pas d’une prise en
charge adaptée. Leurs prescriptions sont larges : dépression, prévention de
l’attaque de panique et des troubles obsessionnels compulsifs, ainsi que
l’énurésie, la migraine, ou les douleurs neuropathiques pour certains.

Généralités pharmacologiques (tableau I)

Parmi les nouveaux antidépresseurs, on compte trois classes :


– les antidépresseurs inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine
(ISRS) ;
– les antidépresseurs inhibiteurs non sélectifs de la recapture de la séro-
tonine (INSRS) ;
– les antidépresseurs non classés dits « autres antidépresseurs ».

Antidépresseurs inhibiteurs sélectifs de la recapture


de la sérotonine
Les ISRS actuellement commercialisés en France sont au nombre de
six. Ce sont des inhibiteurs sélectifs présynaptiques de la recapture de
la sérotonine, sans effet sur la recapture de la noradrénaline et de la do-
pamine. Par ailleurs, ils n’ont pas d’affinité pour les récepteurs _1, _2
et `-adrénergiques, D1 et D2-dopaminergiques, H1-histaminergiques,
muscariniques, GABA-ergiques et opioïdes. Leur absorption digestive est
lente (de 4 à 8 heures) et ralentie par l’alimentation pour la fluoxétine
et la sertaline. Le pic plasmatique est atteint entre 2 et 10 heures. Les
demi-vies sont variables (10-46  heures) et sont nettement augmentées
en cas d’insuffisance hépato-cellulaire ou de défaillance cardiaque, ou
cardio-circulatoire, avec réduction du débit sanguin hépatique. Les mé-
tabolites sont souvent inactifs, sauf pour la fluoxétine dont le métabolite
principal est la norfluoxétine. De nombreuses interactions pharmacoci-
nétiques sont décrites pour les ISRS avec des implications toxicologiques
importantes, notamment comme inhibiteurs potentiels des iso-enzymes
du cytochrome P450  : 1A2 (fluvoxamine), 2C19 (fluoxétine, fluvoxa-
mine, sertraline), 2D6 (sertraline) et 3A4 (sertraline, fluoxétine, fluvoxa-
mine). La fluoxétine et la paroxétine inhibent mutuellement leur propre
métabolisme, la fluoxétine inhibe aussi celui de la sertaline. La sertaline
possède une pharmacocinétique linéaire, contrairement à la fluoxétine et
la paroxétine (par auto-inhibition de leur iso-enzyme cytochrome). Pour
une même dose ingérée, les patients âgés présentent des concentrations
plasmatiques plus élevées en paroxétine et fluoxétine (norfluoxétine).
L’escitalopram est l’énantiomère  S actif du citalopram, qui est un mé-
lange racémique R et S.
Tableau I – Données pharmacologiques et pharmacocinétiques des antidépresseurs.

Biodispo- Pic Liaison Premier Volume de Élimination


Demi-vie Métabolites
DCI Nom commercial nibilité Plasmatique protéique passage distribution rénale
(h) actifs
(%) (heures) (%) hépatique (L/kg) (%)
PO 80
Citalopram Séropram® 2à4 < 80 non 14 à 16 15 33 oui
IVL 100
Escitalopram Seroplex® PO 80 4 80 non majoritaire 30 oui
Fluoxétine Prozac® PO 70 6à8 95 oui 20 à 42 60 4 à 6 jours oui

ISRS
Fluvoxamine Floxyfral® PO 50 3à8 80 oui 5 à 20 90 17 à 22 non
Deroxat®
Paroxétine PO 50 2à8 95 oui 17 70 24 non
Divarius®
Sertraline Zoloft® PO 40 5à8 98 oui > 20 50 26 non
Milnacipran Ixel® PO 85 2 13 non 5 90 8 non
Venlafaxine Effexor® PO 2,4 30 oui 5à7 95 5 oui

INSRS
Venlafaxine LP Effexor® LP PO 6 30 oui 5à7 95 15 oui
Duloxétine Cymbalta® PO 32-80 6 à 10 96 oui - oui 8 à 17 non
Miansérine Athymil® PO 30 2à3 90 non - 70 17 non
Mirtazapine Norset® PO 50 2 85 non - oui 20 à 40 oui

Autres
Tianeptine Stablon® PO 95 1 94 oui - 95 2½ non
Agomélatine Valdoxan® PO < 5% 1à2 95 oui 35 oui 1à2 non
PO : per os, IVL : intraveineuse lente.
Intoxications graves par les nouveaux antidépresseurs non polycycliques
163
164 Intoxications aiguës

Antidépresseurs inhibiteurs non sélectifs de la recapture


11
de la sérotonine
La venlafaxine est un antidépresseur bicyclique de synthèse. C’est un
inhibiteur de la recapture de la sérotonine, de la noradrénaline et de la
dopamine, rapidement absorbé par le tractus digestif. Le pic plasmatique
est atteint en 2  heures. Après un premier passage hépatique, la venla-
faxine donne un métabolite principal actif, la o-desméthylvenlafaxine,
dont la demi-vie est de 3-4 jours. La liaison aux protéines plasmatiques
est de 30 % et les volumes de distribution de 5 à 7 L/kg pour la molécule-
mère et son métabolite principal. Seulement 10 % de la venlafaxine sont
éliminés sous forme inchangée dans les urines. La demi-vie d’élimination
de la venlafaxine est de 5 heures et celle de l’O-desméthylvenlafaxine de
11 heures.
Le milnacipran est un inhibiteur double de la recapture de la sérotonine et
de la noradrénaline. Il n’a pas d’affinité pour les récepteurs cholinergiques,
_1-adrénergiques, D1 et D2-dopaminergiques, H1-histaminergiques, ben-
zodiazépiniques et opioïdes. L’absorption digestive, non modifiée par
l’alimentation, est bonne avec une biodisponibilité de 85 %. Le pic plas-
matique est atteint en 2  heures. La liaison aux protéines est faible, de
l’ordre de 13 % avec un volume de distribution de 5 L/kg et une clairance
de 40 L/h. Le métabolisme se fait par glucuro-conjugaison, donnant de
petites quantités de métabolites actifs sans effet clinique. La demi-vie
d’élimination est de 8 heures et l’élimination, essentiellement urinaire, est
ralentie par l’insuffisance rénale.
La duloxétine est aussi à la fois un inhibiteur de la recapture de la séroto-
nine et de la noradrénaline sans affinité pour les récepteurs histaminiques,
dopaminergiques, cholinergiques et adrénergiques. Le métabolisme se fait
principalement par oxydation puis par conjugaison. Il existe une impor-
tante variabilité interindividuelle liée au sexe, à l’âge, au tabagisme et au
statut métaboliseur CYP2D6. L’absorption est modifiée par l’alimenta-
tion. La demi-vie est variable de 8 à 17 heures. L’élimination est urinaire
avec des métabolites inactifs.

Autres antidépresseurs
La miansérine est une dibenzopyrazinoazépine, polycyclique non imi-
praminique, antagoniste des récepteurs _2 présynaptiques adrénergiques
sans inhibition de la recapture. Elle possède une activité anti-sérotoniner-
gique par blocage des récepteurs 5-HT2. Elle est antihistaminique H1 et
anxiolytique comme les benzodiazépines. Après une absorption digestive
rapide, le pic plasmatique est atteint en 2 à 3 heures. Sa demi-vie est de
15 à 30 heures, avec une biodisponibilité de 30 % et une fixation aux
protéines plasmatiques de 95 %. Son métabolisme hépatique, soit par hy-
droxylation, soit par N-oxydation, aboutit à des métabolites actifs (des-
méthylmiansérine) éliminés à 70 % par les urines et 30 % dans les selles.
Intoxications graves par les nouveaux antidépresseurs non polycycliques 165

La mirtazapine est un antagoniste des récepteurs _2 présynaptiques,


augmentant la neurotransmission noradrénergique et sérotoninergique
(5-HT1) centrale (les récepteurs 5-HT2 et 5-HT3 étant bloqués) avec une
activité antagoniste sur les récepteurs H1 et une faible action anticholiner-
gique. L’absorption digestive est rapide, avec un pic de concentration plas-
matique à 2 heures. La liaison aux protéines plasmatiques est de 85 %. La
demi-vie est d’environ 20 heures, plus courte chez le sujet jeune. Mais au
cours d’intoxications aiguës, un allongement de la demi-vie à 65 heures
est rapporté. L’élimination est fécale et urinaire après déméthylation, oxy-
dation et conjugaison. Le métabolite déméthylé est cliniquement actif
avec le même profil pharmacologique que la molécule mère. La clairance
plasmatique est diminuée en cas d’insuffisance hépatique ou rénale.
La tianeptine est un antidépresseur agissant par un mécanisme séroto-
ninergique, avec une absorption digestive rapide et complète. La distri-
bution est rapide et la fixation aux protéines plasmatiques de l’ordre de
94 %. Le métabolisme est hépatique et l’élimination des métabolites uri-
naire avec seulement 8 % de forme inchangée. La demi-vie d’élimination
est d’environ 2 heures, avec un allongement chez le sujet âgé et en cas
d’insuffisance rénale.
L’agomélatine est l’unique représentant d’une nouvelle classe d’antidépres-
seur. C’est un agoniste des récepteurs de la mélatonine et du sous-type
5HT2C des récepteurs de la sérotonine sans aucune affinité pour les récep-
teurs _- et `-adrénergiques, histaminergiques, cholinergiques, dopaminer-
giques et GABA-ergiques. Il est indiqué dans les traitements des épisodes
dépressifs majeurs chez l’adulte, mais la pertinence clinique est à l’heure
actuelle encore difficile à apprécier. Par manque d’étude, il est contre-indi-
qué chez les moins de 18 ans et à manipuler avec prudence chez les plus de
65 ans. Il n’a pas de modification de posologie chez les patients insuffisants
rénaux mais il est contre-indiqué chez les insuffisants hépatiques. Au cours
du traitement, peu d’effets secondaires sont notables : nausées, sensations
vertigineuses mais des cas d’hépatites cytolytiques sont décrits. À l’heure
actuelle, on manque encore de recul sur les risques ; aucun cas d’IMV à
l’agomélatine n’a été rapporté dans la littérature.

Toxicité aiguë des ISRS

Des effets secondaires apparaissent chez 5 à 30 % des patients traités


par les ISRS : nausées, vomissements, céphalées, asthénie, anxiété, perte
de poids, SIADH… Ils disparaissent en général en quelques jours. Même
pour des doses supposées ingérées (DSI) importantes, les intoxications
médicamenteuses volontaires sont habituellement peu symptomatiques.
On constate : des nausées, des vomissements, une asthénie, une somno-
lence, des céphalées, une tachycardie sinusale et des épisodes d’hyperten-
sion artérielle à prédominance diastolique. Toutes ces manifestations sont
habituellement d’évolution favorable sous 24 heures après l’IMV. Dans
166 Intoxications aiguës

une étude rétrospective [2] portant sur l’analyse monocentrique de près


11 de 500 dossiers d’intoxications volontaires, uniquement par ISRS, les au-
teurs rapportent un épisode de convulsion dans 2 % des cas (de 1 à 4 %
selon la molécule). Ces convulsions de courte durée sont spontanément
résolutives. La fluvoxamine a la particularité de pouvoir générer, chez les
patients épileptiques ou non, des convulsions tardives 24  heures après
l’intoxication. Un coma (score de Glasgow < 9) est constaté dans 2,5 %
des cas (1 à 4 % selon la molécule) [2].
Des acidoses métaboliques sont décrites lors d’intoxications par le citalo-
pram, sans qu’il n’y ait d’élévation du lactate, et sans convulsion préalable
[3]. La sertraline peut être à l’origine d’une véritable détresse respiratoire
aiguë à type d’œdème angioneurotique ou de crise d’asthme.

ISRS et cardiotoxicité
Dans l’étude rétrospective monocentrique d’Unverir P et al. [4] à pro-
pos de 295 dossiers, les auteurs constatent, dans 68 % des intoxications
aux antidépresseurs polycycliques, contre seulement 15 % des intoxications
aux ISRS : une tachycardie ou une bradycardie sinusales, des troubles de
la conduction auriculoventriculaire ou intraventriculaire, des troubles du
rythme paroxystiques, une fibrillation ventriculaire ou une asystole. Pour Is-
bister et al [2], le QT et le QTc moyen, au cours des intoxications par ISRS,
sont respectivement de 360 et 423 ms. Le QT est significativement plus
allongé avec le citalopram (QT moyen : 400 ms et QTc moyen : 450 ms).
68  % des intoxications au citalopram présentent un QTc >  440  ms, et
12 % d’entre elles un QTc > 500 ms. Il n’y a pas d’élargissement signifi-
catif et de différence entre les ISRS concernant les durées des complexes
QRS (QRS moyen à 85 ms). Les auteurs rapportent aussi : 1 cas de bloc
de branche gauche (citalopram), 1 épisode de fibrillation atriale (fluoxé-
tine), une bradycardie ou une tachycardie respectivement pour 8,4 % et
15,2 % des intoxications [2]. La fréquence des événements cardiotoxiques
est moindre avec les ISRS comparée aux antidépresseurs polycycliques. Les
effets cardiovasculaires surviennent généralement pour des doses suspectées
ingérées massives. En dehors des troubles du rythme ventriculaire divers,
de véritables états de choc cardiogéniques, compliqués ou non d’un décès,
sont associés à un effet stabilisant de membrane, plus fréquemment avec
le citalopram et la venlafaxine. L’allongement du QT reste un marqueur
clinique notable, sans pouvoir le définir comme un déterminant prédictif
d’arythmie ou d’arrêt cardiaque subit, contrairement aux données concer-
nant les intoxications par antidépresseurs polycycliques.

Syndrome sérotoninergique
La sérotonine (ou 5-hydroxytryptamine/5-HT) est le produit d’une
décarboxylation et hydroxylation du L-tryptophane présynaptique. Les
récepteurs sérotoninergiques sont au nombre de 7 (de 5-HT1 à 5-HT7)
Intoxications graves par les nouveaux antidépresseurs non polycycliques 167

avec des sous-groupes (5-HT1A à 5-HT1F). Les neurones sérotoniner-


giques centraux participent principalement à la régulation de l’éveil, du
comportement affectif, alimentaire et sexuel, à la thermorégulation, la
perception nociceptive (migraine), les vomissements et du tonus muscu-
laire. Les neurones sérotoninergiques périphériques sont impliqués dans
la régulation du tonus vasculaire et la motilité digestive. Le syndrome sé-
rotoninergique est le résultat d’une hyper-stimulation des récepteurs cen-
traux et périphériques par excès de sérotonine. Ce sont principalement les
récepteurs post-synaptiques centraux 5-HT1A et 5-HT2A qui sont concer-
nés mais d’autres récepteurs sérotoninergiques ou non sont certainement
impliqués ainsi que d’autres neurotransmetteurs centraux [5].
Il n’existe aucun bilan biologique qui participe au diagnostic de syndrome
sérotoninergique. Il repose uniquement sur l’analyse du contexte, d’une
anamnèse et des éléments cliniques. L’introduction ou la majoration d’un
traitement par ISRS, l’adjonction de produits sérotoninergiques ou un
contexte d’intoxication médicamenteuse volontaire sont des situations
à risque. La liste des médicaments incriminés reste exhaustive à l’heure
actuelle, les principaux sont regroupés dans le tableau II. L’hyperstimu-
lation des récepteurs est le résultat de mécanismes variables : un excès de
précurseur de la sérotonine (L-tryptophane) ou d’un agoniste, une aug-
mentation de sa libération intrasynaptique (amphétamine et dérivés), une
baisse de la re-capture pré-synaptique (inhibiteurs de la re-capture) ou une
inhibition du métabolisme (inhibiteurs de la monoamine oxydase). Des
cas ont aussi été rapportés au cours du sevrage des ISRS ou lors d’intro-
duction de thérapeutique inhibant l’isoforme CYP2D6 ou CYP3A4 du
cytochrome comme l’érythromycine [5].
Tableau II – Mécanismes sérotoninergiques et médicaments.

Mécanismes sérotoninergiques Produits


Excès de précurseur Buspirone, L-dopa, lithium, acide lysergique diéthyla-
ou présence d’un agoniste mide (LSD), L-tryptophane, trazodone
Augmentation de la libération Amphétamines, cocaïne, méthylène-dioxymétamphé-
de sérotonine tamine (MDMA : « ecstasy »), fenfluramine, réserpine
Inhibition de la recapture de la Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine
sérotonine (sélectifs ou non), antidépresseurs polycycliques,
antalgiques opiacés (tramadol, fentanyl, dextromé-
thorphane), trazodone, mépéridine
Ralentissement du métabolisme Inhibiteurs de la monoamine oxydase, isocarboxazide,
de la sérotonine sélégiline, linezolide

Les symptômes peuvent apparaître rapidement en quelques minutes,


mais plus généralement en 6 voire 24 heures [5]. L’examen clinique doit
se focaliser sur l’analyse des réflexes ostéotendineux, du diamètre pupil-
laire et la recherche de clonies spontanées ou provoquées. Décrit dans les
années 1960, le syndrome sérotoninergique est habituellement défini par
les critères cliniques dits de Sternbach [6]. Ce dernier a associé entre eux
168 Intoxications aiguës

les différents signes cliniques constatés lors de cas et de séries de cas rap-
11 portés dans la littérature. Il caractérise ainsi pour la première fois le syn-
drome sérotoninergique comme toxidrome. Pour autant, la plupart de ces
signes cliniques sont peu spécifiques de l’intoxication et ils n’ont jamais
été validés de façon prospective. Pour améliorer la pertinence clinique,
il faut associer aux symptômes une anamnèse compatible (introduction,
surdosages volontaires ou non, associations de traitements sérotoniner-
giques) et éliminer des diagnostics différentiels. Le tableau III résume la
démarche diagnostique qui permet d’envisager un syndrome sérotoniner-
gique selon Sternbach.
Le syndrome sérotoninergique peut être d’importance clinique variable.
Les formes mineures sont les plus fréquentes (tachycardie, clonies, confu-
sion, hyperglycémie…). Le pronostic vital est mis en jeu dès lors que
sont constatés  : une hyperthermie (parfois >  à 40  °C), une agitation,
une rigidité musculaire, des manifestations dysautonomiques avec pous-
sées hypertensives, un état de choc à résistances vasculaires périphériques
basses, un état de mal épileptique, un coma, une rhabdomyolyse et/ou
une coagulation intravasculaire disséminée.
Toute la difficulté du diagnostic réside dans la reconnaissance des formes
mineures car elles peuvent évoluer rapidement et dramatiquement. L’asso-
ciation variable des symptômes définit des stades de sévérité :
– un syndrome frustre au cours d’un traitement par agent pro-sérotoni-
nergique qui peut ne pas être perçu par le patient ;
– un syndrome d’intensité modérée avec un patient inconfortable et la
nécessité d’avoir recours à une prise en charge sans menace du pro-
nostic vital ;
– un syndrome sévère, caractérisé par une fièvre rapidement progressive
avec rigidité musculaire. L’évolution peut, en l’absence de prise en
charge, aboutir à un tableau de défaillance multiviscérale et un décès.
C’est une urgence médicale.
Plus récemment, Dunkley et al [7] ont défini à partir d’une large popula-
tion de patients (n = 473) intoxiqués par ISRS, des critères cliniques plus
sensibles et plus spécifiques du syndrome sérotoninergique. Les clonies
induites, spontanées et/ou oculaires sont les symptômes clés du diagnos-
tic. Une démarche clinique (fig. 1) est proposée pour établir un diagnostic
de syndrome sérotoninergique.
Le dernier volet de la démarche diagnostique élimine certains diagnostics
différentiels (tableau III). Le clinicien doit pouvoir écarter un toxidrome
anticholinergique, une hyperthermie maligne et un syndrome malin des
neuroleptiques. De même, certaines pathologies organiques doivent être
écartées comme : un tétanos, une méningite et une encéphalite, une crise
aiguë de thyréotoxicose, un coup de chaleur, un syndrome de sevrage ou
encore un sepsis.
Un syndrome sérotoninergique est constaté dans 15 % des intoxications
par ISRS chez l’adulte, mais il peut être rencontré chez les patients de
tout âge. L’hyperthermie maligne ou la nécessité d’une prise en charge en
réanimation pour hypertonie (maligne) ou détresse respiratoire est rare.
Intoxications graves par les nouveaux antidépresseurs non polycycliques 169

Fig. 1 – Arbre décisionnel diagnostique d’un syndrome sérotoninergique selon the Hunter Sero-
tonin Toxicity Criteria [7].

Tableau III – Critères diagnostiques d’un syndrome sérotoninergique.

Une anamnèse compatible :


L’apparition du syndrome coïncide avec l’introduction, l’augmentation, l’ingestion mas-
sive ou l’association d’agents « pro-sérotoninergiques ».
Au moins 3 des symptômes suivants :
Troubles neuromusculaires : hyper-réflexie, clonies, myoclonies, frissons ; tremblements ;
hypertonie / rigidité.
Dys-autonomie : hyperthermie, tachycardie, sueurs profuses, rougeur : flush, mydriase.
Troubles du comportement : agitation, hypomanie, anxiété, confusion.
Doivent être éliminés :
• Une pathologie psychiatrique préalable connue pouvant expliquer les symptômes.
• Une autre étiologie possible : tétanos, méningite et encéphalite, crise aiguë thyréo-
toxicose, coup de chaleur, syndrome de sevrage, sepsis…
• Un syndrome malin des neuroleptiques, un syndrome anticholinergique, un syn-
drome d’hyperthermie maligne.

Selon Isbister et al., il y a parfois une moindre fréquence du syndrome


sérotoninergique avec le citalopram et la fluoxétine. En revanche, la fré-
quence est augmentée lors d’intoxications avec association de médica-
ments pro-sérotoninergiques entre eux [2].
170 Intoxications aiguës

11 Toxicite aiguë des INSRS

La venlafaxine a un profil toxicologique particulier puisqu’elle est


recommandée dans les syndromes dépressifs rebelles aux ISRS de pre-
mière intention. Elle est donc associée à un risque suicidaire impor-
tant, ce qui explique certainement une littérature abondante à son
sujet. La grande majorité des intoxications est peu symptomatique as-
sociant  : somnolence, céphalées, tachycardie, hypertension artérielle,
signes anticholinergiques. L’évolution est favorable sous 24  heures.
Les convulsions sont plus fréquentes qu’avec les ISRS. Dans une étude
rétrospective monocentrique sur 6 ans, à propos de 235 intoxications
médicamenteuses volontaires (ingestion moyenne de 1 500 mg de ven-
lafaxine), les auteurs rapportent  : une mydriase (50  % des cas), une
tachycardie >  100  bpm (49  % des cas), une hypertension artérielle
avec PAS > 140 mmHg (35 % des cas), ou PAD > 85 mmHg (36 %),
un élargissement des QRS > 120 ms (3 %), un allongement du QTc
> 450 ms (10 % des cas). Il existe une corrélation significative entre la
dose suspectée ingérée et l’augmentation de la FC et l’allongement du
QTc. Des troubles rythmiques sont notés chez 3 patients à type de :
tachycardie supraventriculaire, fibrillation auriculaire, d’extrasystoles
ventriculaires avec salves de tachycardie ventriculaire. Il n’est relevé
aucun trouble du rythme malin bien que ce soit décrit dans la littéra-
ture (tachycardie ventriculaire, tachyarythmie, ou d’effet stabilisant de
membrane) [8]. Dans une autre étude épidémiologique multicentrique,
en Grande-Bretagne, les auteurs ont analysé plus de 1 200 décès, sur
une période de 6 ans (de 2000 à 2006), dans les suites d’une intoxica-
tion aux antidépresseurs [9]. Pour chaque classe d’antidépresseur a été
calculé un index de toxicité fatale (fatal toxicity index) qui est le rapport
entre le nombre de décès constatés et le taux de prescription par classe.
L’index calculé de la venlafaxine est moitié moins que celui de l’amitrip-
tyline, mais il est cinq fois supérieur à celui de tous les ISRS confon-
dus. En revanche, il existe une importante hétérogénéité au sein des
ISRS avec un index trois fois supérieur pour le citalopram. Les auteurs
ont aussi calculé un ratio entre le nombre de décès et le nombre d’in-
toxications volontaires (case fatality). Encore une fois, la venlafaxine a
un index nettement inférieur à celui des antidépresseurs polycycliques,
mais il est plus important que pour tous les ISRS avec une hétérogé-
néité entre ISRS. Le citalopram reste la figure de proue des ISRS. La
venlafaxine est donc clairement moins toxique que les antidépresseurs
polycycliques mais beaucoup plus que les ISRS avec, pour les ISRS, une
particularité : le citalopram [9].
Le milnacipran a la particularité d’avoir une très faible affinité pour
les autres récepteurs post-synaptiques par rapport à ceux de la séro-
tonine et la noradrénaline. On lui connaît une excellente tolérance ce
qui explique la faible incidence des cas rapportés d’intoxication. Les
symptômes sont habituellement une somnolence, un coma et des
Intoxications graves par les nouveaux antidépresseurs non polycycliques 171

vomissements. Une tachycardie peut être constatée. L’évolution est


habituellement rapidement favorable. Les cas de décès rapportés font
suite à des poly-intoxications comportant du milnacipran à très forte
concentration tissulaire [10].
La duloxétine est arrivée sur le marché mondial en 2004. En dehors
de la dépression et de l’anxiété, ses propriétés analgésiques ont vu ses
indications s’élargir. Parallèlement aux prescriptions, les intoxications
ont elles aussi augmenté avec un décès rapporté en 2004 aux États-Unis
puis 5, 11 et enfin 14 respectivement de 2005 à 2007. Bien que les
effets adverses au cours du traitement soient nombreux, il y a encore
très peu de données dans la littérature concernant les intoxications
aiguës. Sont décrits des états confusionnels avec agitation, hallucina-
tions, somnolence voire coma avec possible hypotension et bradycardie.
Un cas de syndrome sérotoninergique est rapporté lors d’associations
avec d’autres produits sérotoninergiques [11].

Toxicite aiguë des autres antidépresseurs

L’intoxication médicamenteuse volontaire à la miansérine est habi-


tuellement peu symptomatique avec des vomissements, une somnolence
ou un coma, surtout lors d’associations médicamenteuses. Les convul-
sions sont rares. Les effets cardiovasculaires sont d’incidence faible mais
des épisodes de bradycardie ou de tachycardie sinusale, d’hypo- ou
d’hypertension et exceptionnellement des troubles de conduction ou
d’excitabilité ventriculaire ont été décrits.
La toxicité aiguë de la mirtazapine semble faible même à doses ingérées
massives (> 1 000 mg). On constate le plus souvent une somnolence iso-
lée, parfois une confusion, des myoclonies et/ou des convulsions. Une
tachycardie sinusale peut être notée, rarement une bradycardie ou une
hypotension. Il n’y a pas d’autre cardiotoxicité significative documentée.
Les situations compliquées de coma ou de syndrome sérotoninergique
sont secondaires aux intoxications polymédicamenteuses impliquant
d’autres psychotropes [12].
Pour la tianeptine, l’intoxication médicamenteuse volontaire est aussi
habituellement peu symptomatique. On note des douleurs abdomi-
nales, des nausées, des vomissements, une sécheresse buccale, des ver-
tiges, des céphalées, une somnolence, une agitation, un myosis, une
tachycardie. Pour des doses ingérées importantes, on retrouve des
extrasystoles ventriculaires et des précordialgies, une hypo- ou une
hypertension (surtout en association) ou un coma, plus rare lors de
prises isolées.
172 Intoxications aiguës

11 Examens complémentaires

Bilans toxicologiques
Les bilans toxicologiques n’interviennent que secondairement dans la
démarche diagnostique, ils ne sont d’aucune utilité à la prise en charge
initiale. Les limites de leur disponibilité en routine pour tous praticiens
et à toute heure du jour et de la nuit ne sont pas une contrainte à la prise
en charge du patient. Par ailleurs, cette indisponibilité permet de limiter
les analyses tout azimuth qui sont économiquement et intellectuellement
inadaptées. Le délai de réflexion permet d’orienter et de limiter le bilan
toxicologique, voire éventuellement selon l’évolution, de ne pas le faire.
Le diagnostic reposant alors uniquement sur des paramètres cliniques :
signes et symptômes, anamnèse et contexte.
Par précaution, il est recommandé de prélever à la phase initiale de la
prise en charge du patient intoxiqué des sérothèques et urothèques qui
pourront éventuellement être ultérieurement analysées si l’évolution de
l’intoxication n’est pas conforme à ce qui est attendu.
Il n’existe pas pour les nouveaux antidépresseurs de dépistage qualitatif qui
puisse être fait au chevet du patient. De même, les limites techniques et la
rentabilité de ces dépistages ne modifient en rien la prise en charge médicale.

Bilans biologiques
Les examens biologiques ont une place de choix dans la prise en
charge des intoxications par nouveaux antidépresseurs. Ils permettent
principalement d’éliminer  : un trouble métabolique, un problème in-
fectieux évolutif ; d’évaluer les conséquences métaboliques du syndrome
sérotoninergique, aussi frustre soit-il  : déshydratation, rhabdomyolyse,
insuffisance rénale, acidose… mais aussi celles liées au coma, à la détresse
respiratoire et/ou à l’état de choc.
Une hyponatrémie profonde est possible après intoxication par la paroxé-
tine. Des troubles hépatiques plus ou moins sévères sont régulièrement
rapportés.

Électrocardiogramme
Bien qu’il soit traité séparément de l’aspect clinique toxicologique,
l’électrocardiogramme dans un contexte toxique fait partie à part entière
de l’examen clinique. Il doit être réalisé précocement, recherchant et au-
thentifiant des troubles du rythme mais surtout des éléments évocateurs
d’un effet stabilisant de membrane dont la prise en charge spécifique ne
doit souffrir d’aucun retard.
Intoxications graves par les nouveaux antidépresseurs non polycycliques 173

Le choix des autres examens complémentaires sera orienté par le bilan


clinique. Une radiographie de thorax recherche une pneumopathie d’in-
halation, en cas de doute un scanner doit éliminer un accident vasculaire
cérébral, une ponction lombaire au moindre doute sur l’origine toxique
des troubles neurologiques surtout fébriles…

Prise en charge et traitements

Pour diriger la prise en charge du patient (transport médicalisé ou


non) et l’orienter vers la structure de soin la plus adaptée (urgences, salle
d’accueil des urgences vitales, unité d’hospitalisation de courte durée, réa-
nimation, soins continus), il est important de tenir compte : des symp-
tômes présentés par le patient, corrélés au délai depuis l’ingestion ainsi
que la dose supposée ingérée (DSI) et les produits co-ingérés ou les trai-
tements associés. À chaque intoxication médicamenteuse volontaire, ce
raisonnement doit être appliqué : malgré les possibles recommandations,
aucune « généralité » ne doit être appliquée.

Symptômes
Des symptômes mêmes minimes ou modérés (vomissements, somno-
lence, mydriase…) avec ou sans éléments pour un syndrome sérotoniner-
gique sont une indication à une prise en charge au Service d’accueil des
urgences (SAU) pour surveillance, réalisation d’un électrocardiogramme
et bilan biologique à minima. Les modalités de transfert sont guidées par
l’analyse, réalisée par le médecin régulateur de l’Aide médicale urgente,
du contexte, de l’anamnèse et de la sémiologie sur les lieux de la décou-
verte de l’intoxiqué, aidé des témoignages de l’entourage ou d’un premier
secours dépêché sur les lieux.

Doses supposées ingérées (DSI)


Il y a peu de données dans la littérature concernant la DSI et il n’existe
pas vraiment de DSI dite toxique. Dans un sens comme dans l’autre, des
situations toxiques graves avec de faibles DSI ou des situations peu symp-
tomatiques avec d’importantes DSI sont décrites. On peut recommander
qu’un patient de tout âge présentant une intoxication médicamenteuse
volontaire avec une DSI dépassant 5 fois la dose thérapeutique (citalo-
pram : 100 mg, escitalopram : 50 mg, fluoxétine : 100 mg, fluvoxamine :
250 mg, paroxétine : 100 mg, sertraline : 250 mg) ingérée en une prise,
vu précocement sans symptômes ou plus tardivement avec des symp-
tômes modérés, soit accompagné au SAU pour surveillance et bilan. Les
patients très symptomatiques, quelle que soit la DSI, doivent être accom-
174 Intoxications aiguës

pagnés médicalisés vers les structures d’urgences. Une attention particu-


11 lière doit être portée aux intoxications médicamenteuses volontaires par
le citalopram et la venlafaxine.

Délais depuis l’ingestion


Comme pour la DSI, il y a peu de données dans la littérature concer-
nant le délai. Basé sur des données pharmacocinétiques, un minimum de
8 heures de surveillance au SAU doit être proposé. Durant la surveillance,
le patient doit avoir un monitorage cardiaque et l’ECG doit être répété.
Au-delà de ce délai, le patient asymptomatique et qui le reste peut avoir
sa consultation psychiatrique et sortir. Les patients pris en charge au SAU
avec des symptômes, mêmes minimes, doivent être surveillés jusqu’à la
résolution de ces derniers.

Prise en charge symptomatique


Les mesures symptomatiques non spécifiques de réanimation sont pri-
vilégiées pour corriger les effets périphériques des toxiques. L’agitation
comme la rigidité musculaire nécessitent une sédation par benzodiazé-
pine. L’hyperthermie doit être contrôlée par refroidissement externe. Les
traitements antipyrétiques ne sont d’aucune utilité car l’hyperthermie est
le fruit de l’hypertonie musculaire et non d’un dérèglement du contrôle
hypothalamique. En cas de coma, une intubation, pour protection des
voies aériennes et ventilation assistée, doit être rapidement envisagée. Il n’y
a pas de contre-indication à une intubation sous induction par séquence
rapide. Les convulsions isolées ne nécessitent habituellement pas de thé-
rapeutique. En cas d’état de mal épileptique, la prise en charge doit être
agressive selon les recommandations habituelles en écartant phénytoïne
et phosphénytoïne devant la présence d’éléments électrocardiographiques
évocateurs d’un effet stabilisant de membrane. Il faut lutter contre la dés-
hydratation et prévenir, de façon non spécifique, les complications de la
rhabdomyolyse en maintenant une diurèse par une importante hydrata-
tion salée isotonique. En cas d’état de choc cardiocirculatoire, la prise en
charge doit débuter par un remplissage vasculaire. Les éléments électro-
cardiographiques en faveur d’un effet stabilisant de membrane doivent
être recherchés pour déboucher sur une prise en charge spécifique. Le
patient est alors orienté sur une structure de réanimation pour évaluation
hémodynamique et adaptation thérapeutique. Chez les patients qui pré-
sentent une poussée d’hypertension artérielle avec menace viscérale et/ou
tachycardie, des traitements d’action de courte durée par voie veineuse
doivent être privilégiés comme le nitroprussiate de sodium ou l’esmolol.
Le syndrome sérotoninergique même modéré, nécessite une attention
particulière. Les formes les moins graves doivent être surveillées au moins
6 à 12 heures au minimum en UHCD. Au moindre doute, devant les
risques d’aggravation, la surveillance doit se faire selon le niveau de gra-
Intoxications graves par les nouveaux antidépresseurs non polycycliques 175

vité en soins continus ou en réanimation. Le plus souvent, des mesures


symptomatiques suffisent. Les benzodiazépines permettent d’obtenir un
confort pour le patient, un contrôle des tremblements et de l’agitation,
participant dans une certaine mesure aux complications métaboliques.
Pour les formes les plus graves, la prise en charge doit se focaliser sur le
contrôle des voies aériennes, l’assistance respiratoire et le contrôle hémo-
dynamique. Le refroidissement doit être intense, à la fois passif (dés-
habillage, refroidissement de l’environnement…) et actif (contrôle de
l’activité musculaire excessive, perfusions réfrigérées, refroidissements des
gaz de ventilation, refroidissement mécanique par voie endovasculaire…)
avec mise sous sédation mais aussi curarisation en évitant les agents dépo-
larisants. L’amélioration doit être attendue dans les 24 à 72 heures après le
début de la prise en charge et l’arrêt des produits incriminés.

Traitements spécifiques
Une décontamination digestive peut être réalisée dans l’heure qui suit
l’ingestion et en l’absence de toute contre-indication. La décontamina-
tion par charbon activé en dose unique doit être privilégiée.
Chez les patients les plus graves, intubés et ventilés, une épuration diges-
tive par instillation de doses répétées de charbon activé est possible. Bien
qu’il n’y ait aucune démonstration de son intérêt toxicodynamique, des
données toxicocinétiques mettent en évidence une augmentation de la
clairance corporelle totale.
Les larges volumes de distribution ainsi que la forte liaison aux protéines
plasmatiques des nouveaux antidépresseurs limitent l’intérêt à l’utilisation
d’une épuration extrarénale continue ou intermittente par diffusion ou
convection. Il n’y a aucune recommandation à la réalisation d’une hémo-
filtration sur colonne absorbante ou encore de dialyse rénale couplée à
une dialyse hépatique.
Concernant le syndrome sérotoninergique, les antagonistes sérotoniner-
giques, cyproheptadine (Périactin®) ou chlorpromazine (Largactil®), ont
parfois une place dans la prise en charge des formes peu sévères. Pour
les formes les plus graves, il n’y a pas de démonstration de leur efficacité.
Ces deux antagonistes sérotoninergiques sont à l’origine d’une sédation
bénéfique dans ce contexte. Il faut faire attention à l’hypotension artérielle
induite par la chlorpromazine, les patients doivent bénéficier préalable-
ment d’une expansion volémique. Il y a moins d’expériences rapportées
avec les neuroleptiques atypiques de seconde génération comme l’olanza-
pine. Bien qu’il n’y ait pas d’évidence formelle de son efficacité, l’antago-
niste sérotoninergique le plus utilisé est la cyproheptadine, avec une dose
de charge de 12 mg puis des doses répétées de 2 mg toutes les 2 heures
pour un contrôle des symptômes et selon la tolérance. Après stabilité, la
dose d’entretien est de 8 mg toutes les 6 heures. L’administration étant
exclusivement orale ou par sonde gastrique, elle doit se faire en dehors de
toute décontamination digestive par charbon activé.
176 Intoxications aiguës

Par analogie aux intoxications médicamenteuses volontaires par antidé-


11 presseurs polycycliques, les troubles ECG secondaires à l’ingestion d’ISRS
pourraient être traités avec succès par la perfusion de bicarbonates de
sodium molaire. La défaillance cardiocirculatoire réfractaire doit bénéfi-
cier du même réseau de soins que pour les produits identifiés à effet sta-
bilisant de membrane. En revanche, la cardiotoxicité des INSRS n’étant
peut-être pas liée à l’atteinte des canaux sodiques myocardiques, il est
probable que les sels molaires de sodium se révèlent peu efficaces.

Surveillance
Les sujets intoxiqués par la venlafaxine requièrent une surveillance
prolongée pendant au moins 48 heures, en raison de l’allongement (qui
peut aller jusqu’au doublement) de la demi-vie, l’élimination du toxique
et de ses métabolites. Pour les autres antidépresseurs, l’évolution est habi-
tuellement favorable en 24 heures.

Conclusion

Les nouveaux antidépresseurs prennent une part de plus en plus


importante pour le traitement de l’humeur dépressive et de l’anxiété.
Conjointement, la fréquence des intoxications aux nouveaux antidépres-
seurs a considérablement augmenté. Leur toxicité est nettement moindre
que pour les antidépresseurs tricycliques. Habituellement bénignes, les
intoxications les plus graves sont caractérisées par l’apparition d’un syn-
drome sérotoninergique. Le pronostic vital est aussi mis en jeu par une
cardiotoxicité incomplètement comprise mais superposable à l’effet sta-
bilisant de membrane, surtout pour le citalopram et la venlafaxine. La
prise en charge des patients intoxiqués reste avant tout symptomatique.
Les traitements spécifiques, peu nombreux, n’ont pas fait preuve de leur
efficacité.

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Implications thérapeutiques des différents modes
d’intoxication au paracétamol chez l’adulte
12
A. LAROCQUE

Introduction

Le paracétamol (N-acétyl-p-aminophénol ou APAP) est un agent


analgésique et antipyrétique largement utilisé et disponible sous plu-
sieurs formulations, à la fois comme agent unique ou en combinaison
avec d’autres agents (opioïdes, antihistaminiques, etc.). Introduit sur le
marché en 1955, on voit apparaître dans la littérature dès 1966 des des-
criptions d’hépatotoxicité secondaires au paracétamol. Encore en 2008,
les analgésiques constituaient la 1re  catégorie de substances impliquées
dans les expositions humaines rapportées à l’Association américaine des
centres antipoison (AAPCC), représentant 13,3 % de toutes les exposi-
tions. Parmi les substances impliquées dans les décès, les formulations
avec paracétamol arrivent au 5e rang (7,45 %) et le paracétamol seul se
place au 8e rang (5,33 %). Les intoxications au paracétamol représentent
la première cause d’insuffisance hépatique aiguë en Europe et en Amé-
rique du Nord. Pour le réanimateur impliqué dans la prise en charge
d’intoxications polymédicamenteuses, une connaissance approfondie des
mécanismes de toxicité et de la prise en charge des intoxications au para-
cétamol est donc essentielle.

Physiopathologie

Le métabolisme du paracétamol, en soi non toxique, constitue le


fondement de sa toxicité. Il est l’exemple classique d’un xénobiotique
subissant une transformation métabolique générant un produit toxique.
Le métabolisme du paracétamol peut être schématisé en trois voies dis-
tinctes (fig. 1). La plus grande proportion (environ 80-95 %) subit une
A. Larocque ( ) – Département de médecine d’urgence, Centre hospitalier de l’université de Montréal,
3840, rue St-Urbain, Montréal, Québec, Canada, H2W 1T8 – E-mail : alexandrelarocque@hotmail.com
Sous la direction de Frédéric Baud, Philippe Hantson et Hafedh Thabet, Intoxications aiguës.
ISBN : 978-2-8178-0300-5 © Springer-Verlag Paris 2013
179
180 Intoxications aiguës

12

Fig. 1 – Métabolisme du paracétamol.


APAP : paracétamol. NAPQI : N-acétyl-p-benzoquinone imine.
réaction de conjugaison (réactions de sulfatation ou de glucuronidation)
au niveau hépatique. Les métabolites hydrophiles ainsi formés ne sont
pas toxiques et sont éliminés par voie rénale. Une petite proportion (de
l’ordre de 1-5 %) est excrétée directement par voie rénale sans transfor-
mation. La proportion restante (5-15 %) subit pour sa part un métabo-
lisme par le système du cytochrome P-450 (CYP) (principalement par
le CYP2E1 et faiblement par le CYP1A2). Ce système enzymatique se
concentre principalement dans la région centrolobulaire (zone 3) du foie
de même que dans le rein. Cette réaction génère le métabolite N-acé-
tyl-p-benzoquinone imine (NAPQI) qui a un potentiel de toxicité mais
qui, dans des conditions normales, est rapidement conjugué et détoxifié
par le glutathion endogène avec formation de cystéine et de dérivés de
l’acide mercapturique. En revanche, en situation de surdosage, les voies
de conjugaison deviennent saturées et la proportion de NAPQI formée
croît rapidement. Avec la déplétion du glutathion endogène (générale-
ment à des niveaux inférieurs à 70 % de la normale), le NAPQI vient se
lier de façon covalente aux protéines des hépatocytes, entraînant des réac-
tions d’arylation menant à la mort cellulaire puis à la nécrose tissulaire.
La toxicité rénale parfois observée (à l’occasion en l’absence d’hépa-
totoxicité) est généralement secondaire à une nécrose tubulaire aiguë,
vraisemblablement secondaire à la production locale de NAPQI par le
CYP2E1. D’autres mécanismes seraient aussi impliqués. La prostaglan-
dine endoperoxidase synthétase est une enzyme qui se concentre sur-
tout dans la médulla. Cette enzyme active le paracétamol en métabolites
toxiques, vraisemblablement le NAPQI. Une autre enzyme, la N-déacé-
Implications thérapeutiques des différents modes d’intoxication au paracétamol chez l’adulte 181

tylase, pourrait aussi être impliquée dans la néphrotoxicité secondaire au


paracétamol mais les mécanismes sous-jacents sont encore mal compris.
Malgré tout, dans la majorité des cas, l’atteinte rénale corrèle à la sévérité
de l’atteinte hépatique et, dans ces circonstances, le déficit volémique et
le développement d’un syndrome hépatorénal sont des facteurs contri-
butifs majeurs.

Présentation clinique

On divise classiquement la progression des manifestations cliniques


de l’intoxication au paracétamol en quatre stades distincts.
Au stade I, le patient peut être entièrement asymptomatique ou présenter
des symptômes mineurs et non spécifiques, tels nausées, vomissements,
malaise, diaphorèse,  etc. Dans de rares cas et en situation d’ingestion
de doses massives, une altération de l’état de conscience (pouvant aller
jusqu’au coma) avec acidose métabolique peut se manifester précocement.
La physiopathologie de ce phénomène demeure mal comprise et l’intoxi-
cation au paracétamol face à cette présentation fulminante devrait consti-
tuer un diagnostic d’exclusion.
Le stade II constitue la phase d’installation de l’hépatotoxicité. Celle-ci
peut apparaître dès la 12e heure postingestion dans les cas sévères, mais
se manifeste en moyenne à 24 heures et est presqu’universelle 36 heures
après l’ingestion. Par définition, on parle d’hépatotoxicité pour des aspar-
tate aminotransférases (ASAT) >  1  000  UI/L. L’élévation des enzymes
hépatiques précède la phase de dysfonction hépatique (élévation du temps
de prothrombine ou de l’INR, hypoglycémie, encéphalopathie, acidose
métabolique) et la présentation clinique au stade II dépend directement
du degré d’hépatotoxicité.
Le stade III se caractérise par le point d’hépatotoxicité maximale. Ceci sur-
vient généralement 72 à 96 heures postingestion. Au-delà de l’élévation
des enzymes hépatiques (dont le niveau peut dépasser les 10 000 UI/L),
ce stade peut se caractériser par le développement d’une insuffisance
hépatique fulminante, complication redoutée de l’intoxication au para-
cétamol. Contrairement à la définition d’hépatotoxicité qui repose sur
une définition biochimique, l’insuffisance hépatique fulminante entraîne
des conséquences cliniques caractéristiques dont l’encéphalopathie hépa-
tique constitue la manifestation classique. La dysfonction hépatique s’ac-
compagne aussi de plusieurs perturbations métaboliques (hypoglycémie,
hyperammoniémie, acidose métabolique, coagulopathie). C’est aussi à ce
stade que se manifeste généralement la néphrotoxicité parfois observée.
Dans la majorité des cas, la néphrotoxicité s’installe en 2 à 5 jours pos-
tingestion, atteint son maximum à 7 jours postingestion et la fonction
rénale retourne ensuite à son niveau de base en moins d’un mois. La litté-
rature rapporte que l’atteinte rénale justifie le recours à la dialyse comme
mesure temporaire dans environ 1 % des cas ; ceci est plus souvent néces-
182 Intoxications aiguës

saire chez les patients en dysfonction multisystémique et/ou avec autres


12 comorbidités. Le décès survient généralement en 2 à 5 jours postingestion
mais la zone à risque s’étend jusqu’à 10 à 14 jours selon les circonstances.
Il est en général secondaire à un œdème cérébral ou à des complications
de la dysfonction multisystémique (sepsis, syndrome de détresse respira-
toire aigu, hémorragie, etc.).
Le stade IV s’observe chez les patients qui survivent au stade  III et se
définit comme la phase de récupération. La régénérescence hépatique est
complète chez les survivants. En effet, aucun cas de dysfonction hépatique
chronique secondaire à une intoxication au paracétamol n’a été décrit à ce
jour. Le temps de récupération varie d’un individu à l’autre et en fonction
du degré de gravité atteint au stade III.

Évaluation du risque de toxicité en fonction du mode


d’intoxication

Une intoxication au paracétamol peut survenir selon différents modes.


Il est d’une extrême importance pour le clinicien de bien déterminer dès
le départ à quel mode il est confronté chez un patient donné car les outils
de prédiction du risque d’hépatotoxicité et les critères pour amorcer un
traitement en seront directement influencés (fig. 3).

Ingestion unique
L’ingestion unique se définit comme la prise en une ou plusieurs
ingestions survenant dans un intervalle de huit heures ou moins d’une
dose totale supérieure à 150  mg/kg ou 7,5  g. (selon le pire scénario).
On utilisera pour la prédiction du risque de toxicité l’heure de la pre-
mière ingestion si plusieurs ingestions ont eu lieu dans l’intervalle. Il
s’agit de la situation classique pour laquelle le nomogramme de Rumack-
Matthew a été développé (fig. 2). Ce nomogramme dichotomise en fonc-
tion du dosage et du temps postingestion les patients à risque ou non
d’hépatotoxicité. Notons que la ligne inférieure, ou ligne de traitement,
se situe à 25 % sous la ligne du nomogramme original publié en 1975,
modification faite à la demande de la Food and Drug Administration aux
États-Unis afin de se donner une marge de sécurité. À quelques excep-
tions près (le Royaume-Uni notamment), la ligne inférieure est utilisée
pour déterminer les patients nécessitant un traitement. Il est impératif de
comprendre que ce nomogramme ne peut être utilisé que si l’intoxication
répond à des critères d’ingestion unique et que le temps d’ingestion est
connu. Tout dosage se situant au-dessus de la ligne de traitement du no-
mogramme nécessite un traitement par antidote.
Implications thérapeutiques des différents modes d’intoxication au paracétamol chez l’adulte 183

Fig. 2 – Le nomogramme de Rumack-Matthew. Facteur de conversion pour le paracétamol :


μmol/l × 0,151 = μg/mL ou mg/L. Adapté avec permission de McNeil Consumer Healthcare
(http://www.tylenolprofessional.com/guidelines-and-studies.html).
L’épreuve du temps a montré l’efficacité de ce nomogramme pour identi-
fier les patients à risque d’hépatotoxicité bien que sa validité n’ait jamais
été étudiée de façon formelle. N’étant utilisable qu’en cas d’ingestion
unique avec temps d’ingestion connu, sa performance à identifier les
individus à risque d’hépatotoxicité dépend énormément de la qualité de
l’anamnèse. Cette variable explique vraisemblablement la majorité des cas
rapportés ayant développé une hépatotoxicité malgré un dosage situé sous
la ligne de traitement. Ce nomogramme, bien que très utile pour déter-
miner la nécessité de traiter, ne fournit en réalité qu’une évaluation très
grossière, dichotomique, du risque d’hépatotoxicité. Il ne permet pas de
stratification précoce des patients jugés d’emblée à risque d’hépatotoxicité
afin de distinguer les patients qui évolueront favorablement de ceux qui
développeront une insuffisance hépatique pouvant s’avérer fatale.
Notons également qu’il n’y a pas consensus dans la littérature sur le niveau
optimal qui devrait constituer la ligne de traitement pour les individus
jugés à risque particulier d’hépatotoxicité. Dans certains pays, une troi-
sième ligne, parallèle mais inférieure à la ligne de traitement et passant par
100 +g/mL (660 +mol/L) à quatre heures, est utilisée. En effet, il semble
possible que certains individus soient plus à risque de développer une
184 Intoxications aiguës

Fig. 3 – Algorithme décisionnel pour les intoxications au pararétamol en fonction du mode d’intoxication. Adaptation avec permission de
l’algorithme du Centre antipoison du Québec (capq.admin@csssvc.qc.ca). P.I. : post ingestion. NAC : N-acétyl-cystéine. APAP : paracétamol.
12

hépatotoxicité suite à une exposition au paracétamol. Ceci s’expliquerait


soit par une induction du CYP2E1 responsable de la production du méta-
bolite toxique NAPQI, soit par une déplétion des réserves endogènes en
glutathion qui en permet la détoxification.
La consommation chronique d’éthanol constituerait en ce sens un fac-
teur de risque accru. L’éthanol est en effet à la fois un inducteur et un
substrat du CYP2E1. Sa consommation chronique peut aussi contri-
Implications thérapeutiques des différents modes d’intoxication au paracétamol chez l’adulte 185

buer à un état de dénutrition entraînant une réduction des réserves


en glutathion. Il existe un débat vigoureux dans la littérature sur la
nécessité d’utiliser un seuil de traitement différent en raison de ces
considérations. Les preuves indiquant que la consommation chronique
d’éthanol constitue un facteur de risque accru sont plus abondantes
depuis quelques années. Son effet protecteur en intoxication aiguë
(puisqu’il agit alors comme substrat du CYP2E1, réduisant le métabo-
lisme du paracétamol par cette voie et la production de NAPQI) reste
aussi très débattu et l’impact d’un tel effet sur la prise en charge des
patients intoxiqués à la fois à l’éthanol et au paracétamol reste à définir.
Comme c’est le cas pour l’éthanol, le rôle des autres molécules induc-
trices du CYP2E1 dans la potentialisation du risque d’hépatotoxicité
reste matière à controverse. Parmi les molécules suspectées, mention-
nons l’isoniazide, la rifampicine, la carbamazépine et la phénytoïne.
Il n’y a actuellement pas de preuves solides chez l’homme par rapport
à ces molécules et les inquiétudes ont été soulevées suite à des résul-
tats obtenus chez l’animal. Le débat touche aussi les situations où les
réserves en glutathion endogène pourraient être diminuées. On évoque
entre autres la malnutrition, l’infection au VIH, les troubles alimen-
taires, la mucoviscidose. Il faut en revanche comprendre que l’impact
de l’état nutritionnel sur les réserves de glutathion est un processus
dynamique complexe. Certains croient que les carences alimentaires
pourraient entraîner à la fois une diminution des réserves en glutathion
et du CYP2E1. Tout comme pour les inducteurs du CYP2E1, l’état des
connaissances est actuellement insuffisant pour tirer une conclusion et
d’autres études ciblant spécifiquement ces problématiques seront néces-
saires.
Une dernière situation mérite mention. Il existe dans la littérature des
descriptions de cas où le paracétamol a été ingéré de façon concomitante
avec des agents pouvant ralentir le transit gastro-intestinal (notamment
des anticholinergiques et des opioïdes). Des cas d’hépatotoxicité sévères
ont été décrits dans ces circonstances alors que les dosages obtenus et ana-
lysés en fonction du nomogramme ne laissaient pas toujours présager un
risque de toxicité. Divers phénomènes ont été décrits (pic retardé, phéno-
mène de double pic de concentration, niveaux non toxiques en fonction
du nomogramme mais élevés de façon soutenue, etc.). Ces cas reflètent
vraisemblablement une situation où l’absorption d’une dose toxique a
été ralentie par l’agent co-ingéré ralentissant ou arrêtant le transit. Face à
une situation d’absorption retardée, le nomogramme ne s’applique plus
et au moins deux dosages de paracétamol sont recommandés à 4 heures
d’intervalle afin de vérifier si l’absorption progresse. Dans le doute ou
face à une persistance de l’absorption, un traitement au NAC devrait être
amorcé.
186 Intoxications aiguës

Ingestion échelonnée
12
Par définition, il s’agit d’ingestions multiples dans un intervalle se si-
tuant entre 8  heures et 24  heures au cours duquel la dose ingérée est
supérieure à 150 mg/kg ou 7,5 g. Le nomogramme est alors inapplicable.
L’approche prudente (fig. 3) est de débuter le traitement d’emblée et de
procéder aux analyses sanguines afin de vérifier si le traitement est bel
et bien indiqué (paracétamol >  66  +mol/L et/ou signes biochimiques
d’hépatotoxicité).

Ingestion incertaine
Il s’agit d’une situation fréquente dans les intoxications polymédica-
menteuses où l’histoire est incertaine en raison de l’état clinique du patient
(altération de l’état de conscience, instabilité hémodynamique) ou lorsque
l’anamnèse est non fiable ou incomplète. L’approche prudente (fig. 3) est
de débuter le traitement d’emblée si le patient présente une symptomato-
logie compatible avec une hépatotoxicité (douleur abdominale, nausées,
vomissements, ictère). En l’absence de symptômes au départ, on peut se
permettre de procéder aux analyses sanguines et le traitement pourra être
débuté si du paracétamol est détectable (niveau > 66 +mol/L) et/ou s’il y
a des signes biochimiques d’hépatotoxicité (toute élévation non expliquée
des transaminases et du temps de prothrombine).

Ingestion suprathérapeutique répétée


On accorde de plus en plus d’intérêt à ce mode d’intoxication aussi
appelé intoxication «  chronique  ». Certaines études suggèrent en effet
que ce mode serait plus fréquent que ce que l’on croit et que son pronos-
tic serait peut-être moins bon qu’avec les autres modes d’intoxication.
Ceci reste extrêmement débattu par contre. En effet, compte tenu de
l’usage très répandu du paracétamol dans la population, et ce depuis des
décennies, le nombre de cas rapportés est somme toute très faible et les
définitions utilisées dans les différentes études sont hétérogènes. Il est
raisonnable de conceptualiser à nouveau le risque dans cette situation
en fonction de la dose consommée et du temps d’exposition. De plus,
certains individus semblent plus à risque de développer une toxicité dans
un contexte de consommation suprathérapeutique que d’autres et les fac-
teurs de risque évoqués correspondent aux facteurs modulant la toxicité
discutés précédemment (induction du CYP2E1 ou diminution des ré-
serves en glutathion).
Ce type d’exposition se définit comme des ingestions sur une période de
plus d’un jour d’une dose cumulative supérieure à 4 g/jour ou supérieure
à 90 mg/kg/jour. Notre évaluation du risque doit se concentrer à identifier
les quelques individus nécessitant un traitement, soit ceux chez qui une
charge en paracétamol reste à métaboliser et/ou ceux chez qui des signes
Implications thérapeutiques des différents modes d’intoxication au paracétamol chez l’adulte 187

d’hépatotoxicité sont déjà installés (fig. 3). Cette démarche est basée sur
une étude américaine ayant montré qu’aucun traitement n’est nécessaire
si les enzymes hépatiques initiales sont normales et que le paracétamol
est indétectable (niveau < 66 +mol/L). Si ces critères ne sont pas remplis,
le traitement devrait être débuté. Notons par contre que l’anamnèse sera
très importante si seul le dosage est positif mais que les enzymes sont nor-
males car ceci peut simplement refléter une prise récente de paracétamol.
L’évaluation du risque devra tenir compte de cette information. Les cir-
constances exactes ayant mené à ce type d’intoxication devraient aussi être
précisées pour exclure une intention suicidaire. L’état des connaissances
face à ce type d’intoxication est encore embryonnaire et de nombreuses
questions sans réponse devront faire l’objet d’études spécifiques afin de
raffiner notre évaluation du risque et notre prise en charge de ces cas.

Prise en charge

Évaluation diagnostique initiale


La présentation clinique suite à une intoxication au paracétamol pro-
gresse dans le temps et est caractérisée par une phase asymptomatique
initiale parfois prolongée. Or, face à une toxine potentiellement mortelle
ne causant aucun symptôme au départ et pour laquelle un antidote ex-
trêmement efficace si administré précocement est disponible, le dépistage
prend tout sons sens et un dosage de paracétamol devrait être obtenu
pour toute intoxication volontaire, sans se limiter aux cas où une expo-
sition au paracétamol est rapportée. Ce dépistage libéral est très impor-
tant pour le réanimateur appelé à être impliqué dans des intoxications
polymédicamenteuses graves pour lesquelles les répercussions cliniques
rapides des autres substances ingérées de façon concomitante pourraient
masquer l’intoxication au paracétamol, quiescente au départ, mais qui
pourrait avoir des conséquences dévastatrices à moyen terme si elle n’est
pas reconnue et prise en charge de façon adéquate. Il est primordial de
réitérer que le résultat de ce dosage devra être interprété en fonction du
mode d’intoxication impliqué (fig.  3) et que le nomogramme de Ru-
mack-Matthew ne peut être utilisé que pour les ingestions uniques pour
lesquelles un temps d’ingestion est connu. Si le temps d’ingestion est
établi, le dosage du paracétamol doit se faire 4 heures ou plus après l’in-
gestion, les dosages faits avant ce délai de 4 heures ne pouvant être utilisés
sur le nomogramme pour prédire le risque de toxicité. Si le temps d’inges-
tion est inconnu, un dosage immédiat est indiqué.
Par ailleurs, l’évaluation diagnostique initiale devrait aussi inclure un
dosage des ASAT et des alanine aminotransférases (ALAT) afin d’établir
un niveau de base, de même qu’un temps de prothrombine, un INR,
une mesure de la créatinine et un test de grossesse pour les femmes en
188 Intoxications aiguës

âge de procréer. Un dosage des salicylés de même que les dosages appro-
12 priés devront être effectués si une co-ingestion est suspectée ou avérée. La
nécessité d’autres tests devra être déterminée en fonction de l’anamnèse,
de l’état clinique du patient et de ses comorbidités.

Traitement
N-acétyl-cystéine (NAC)
Le NAC est le dérivé N-acétyl de l’acide aminé L-cystéine. Son effica-
cité dans la prévention et le traitement de l’hépatotoxicité secondaire au
paracétamol tient à plusieurs mécanismes. En effet, le NAC agit comme
précurseur au glutathion responsable de la détoxification du métabolite
NAPQI mais aussi comme substitut. De plus, il potentialise la voie de
conjugaison par sulfatation qui se trouve saturée en situation de surdo-
sage. Même dans les cas où les dommages hépatocellulaires sont instal-
lés (incluant les cas résultant en une insuffisance hépatique clinique), le
NAC présente un avantage thérapeutique en améliorant l’apport et la
consommation d’oxygène, en piégeant les radicaux libres et en amélio-
rant le flux sanguin dans la microcirculation.
L’efficacité du NAC est fortement influencée par le temps écoulé entre
l’ingestion et le début du traitement. Notons que bien que ce traitement
soit considéré standard dans la prévention de l’hépatotoxicité secondaire
au paracétamol, il n’a jamais fait l’objet d’études prospectives randomi-
sées. Malgré tout, de vastes études cliniques indiquent que l’efficacité
du NAC pour prévenir l’hépatotoxicité est quasi complète en ingestion
unique si le traitement est débuté en 6 à 8 heures postingestion. Il est
par contre erroné de voir ce délai comme une balise dichotomique et
la relation entre le risque d’hépatotoxicité et le délai entre l’ingestion et
l’institution du traitement doit être vue comme une variable continue. Le
message à retenir est qu’il ne faut pas retarder l’institution du traitement
si le résultat du dosage de paracétamol n’est pas disponible pour inter-
prétation dans un délai de 6 à 8 heures postingestion en cas d’ingestion
unique. Il est alors préférable de débuter le traitement et de le cesser au
besoin si l’analyse (en fonction du nomogramme) révèle que le niveau ne
présente pas un risque d’hépatotoxicité. Dans le même ordre d’idées, pour
les autres modes d’intoxication que l’ingestion unique (ingestion échelon-
née, incertaine ou suprathérapeutique répétée), il y a parfois indication à
traiter d’emblée, d’autant plus si le patient présente une symptomatologie
compatible avec une hépatotoxicité, en attendant les résultats des analyses
biochimiques (fig. 3). Même chez les patients se présentant tardivement
et démontrant d’emblée des signes d’hépatotoxicité, le NAC s’avère béné-
fique. Une étude randomisée contrôlée a montré une réduction de la mor-
talité chez les individus en insuffisance hépatique fulminante secondaire
au paracétamol traités avec NAC en comparaison avec ceux recevant un
traitement de support seulement.
Implications thérapeutiques des différents modes d’intoxication au paracétamol chez l’adulte 189

Si, lors de l’évaluation du risque, un traitement de NAC est jugé néces-


saire, un cycle complet de trois perfusions doit être administré (voir la
section sur le N-acétyl-cystéine dans le chapitre « Mécanismes d’action,
indications et modalités d’administration des antidotes » pour les détails)
et il faudra juger à partir de l’état clinique et des résultats d’analyse biochi-
miques et de coagulation si le traitement peut être cessé à la fin du cycle.
La 3e perfusion peut être répétée à la fin du premier cycle si les enzymes
hépatiques sont élevées, l’INR est anormal ou encore si le dosage de para-
cétamol est > 66 +mol/L. Si toutes ces valeurs sont normales et que le
dosage est négatif, le traitement peut être cessé définitivement. Lorsqu’il
est nécessaire de poursuivre le NAC au-delà du 1er cycle de trois perfu-
sions, on pourra cesser le traitement en présence d’une amélioration cli-
nique, d’enzymes hépatiques en stabilisation ou en diminution sur deux
prélèvements successifs faits à 4 heures d’intervalle minimum, d’un INR
normal et d’un dosage de paracétamol négatif. Si l’INR est aussi anormal,
on devra attendre que ce dernier diminue de 25 % par rapport à sa valeur
maximale (à condition qu’aucun traitement par facteurs de coagulation
ou vitamine K1 n’ait été administré) et que les autres conditions mention-
nées ci-dessus soient remplies pour cesser le traitement. La 3e perfusion
peut donc être répétée de la sorte plusieurs fois tant que les paramètres
cliniques et de laboratoire le justifient.
Bien qu’administré par voie veineuse dans une majorité de pays, il persiste
un débat, principalement dans la littérature américaine, quant à la diffé-
rence d’efficacité du NAC administré par voie veineuse ou per os (PO),
surtout pour les patients avec critères de gravité. Les défenseurs du trai-
tement par voie entérale indiquent que la dose totale de NAC reçue pen-
dant le traitement PO de 72 heures dépasse largement celle reçue pendant
le traitement standard de 21 heures intraveineux et que la voie entérale
confère l’avantage que le NAC, qui subit un très fort effet de premier
passage hépatique, se concentre rapidement et massivement dans l’organe
visé. Il n’existe actuellement aucune étude ayant comparé le traitement
intraveineux prolongé (avec répétition de la 3e perfusion) avec le traite-
ment PO pour les patients manifestant de l’hépatotoxicité. Des études
ciblant spécifiquement cette question avec des patients comparables en
termes de gravité seront nécessaires avant de pouvoir se prononcer de
façon définitive. De plus, bien qu’évoqué à l’occasion pour les patients les
plus critiques, il n’y a rien dans la littérature actuellement pour appuyer
l’utilisation concomitante de NAC par voie veineuse et PO.
Le traitement par NAC est généralement très sûr et bien toléré mais des
effets adverses peuvent survenir. Les effets secondaires sont en général
mineurs, quelle que soit la voie d’administration, et légèrement moins
fréquents avec l’administration intraveineuse que PO. Des réactions ana-
phylactoïdes, plus fréquentes par contre avec le traitement intraveineux,
sont rapportées, allant de l’érythème cutané et d’une sensation de flush à
de l’urticaire, de l’angiœdème et, dans de rares cas, à du bronchospasme et
de l’hypotension. Pour les réactions mineures, le traitement de NAC peut
en général être maintenu et un traitement symptomatique avec antihista-
190 Intoxications aiguës

miniques peut suffire. Pour les réactions plus graves (angioœdème, bron-
12 chospasme, hypotension), la perfusion de NAC devrait être interrompue
et un traitement symptomatique standard (oxygène, bolus liquidien,
bronchodilatateurs, épinéphrine, etc.) devrait être débuté sans tarder. Si la
thérapie par NAC demeure indiquée, la perfusion pourra être reprise une
heure plus tard si le patient est asymptomatique. Il est erroné de priver de
NAC un patient pour qui ce traitement est indiqué sur la base de l’appa-
rition d’effets secondaires. Si une seconde réaction survient en reprenant
le traitement ou si la sévérité de la réaction initiale rend le traitement
intraveineux impossible, le passage à un protocole d’administration par
voie PO devrait être considéré.

Traitement médical de l’insuffisance hépatique


Le traitement spécialisé et exhaustif de l’insuffisance hépatique en réa-
nimation déborde du cadre de ce texte mais certains éléments méritent
discussion. D’entrée de jeu, il est primordial de souligner que la prise en
charge d’un patient en insuffisance hépatique dans un contexte d’intoxi-
cation au paracétamol devrait se faire dans une unité spécialisée dans la
gestion de tels cas et dans un centre qui a la capacité de procéder à une
greffe hépatique si cette hypothèse s’avérait nécessaire pour la survie du
patient. Afin d’aider les cliniciens à décider du moment opportun où un
transfert d’un patient présentant une hépatotoxicité secondaire au para-
cétamol doit être considéré, certaines lignes directrices ont été émises.
Le tableau I présente les critères suggérés par la British Society of Gastro-
enterology. Ces lignes directrices proviennent d’opinions d’experts et leur
performance n’a pas été étudiée rigoureusement. Le Danemark utilise
des critères différents, aussi présentés dans le tableau I, pour suggérer le
transfert en centre spécialisé.
Tableau I – Lignes directrices pour référence en centre spécialisé de greffe hépatique dans les
cas d’hépatotoxicité au paracétamol
British Society of Gastroenterology
Jour 2 Jour 3 Jour 4
après l’intoxication après l’intoxication après l’intoxication
• pH artériel < 7,30 • pH artériel < 7,30 • Toute augmentation de
• INR > 3 • INR > 4,5 l’INR
• Encéphalopathie • Encéphalopathie • Encéphalopathie
• Créatinine > 200 μmol/l • Créatinine > 200 μmol/l • Créatinine > 250 μmol/l
• Hypoglycémie
Danemark
Transfert en centre spécialisé suggéré si un des critères suivants est présent :
• INR > 1,7
• Créatinine > 300 μmol/l
• Numération plaquettaire < 50 x 109/l
• pH < 7,30 après réanimation
• Présence d’encéphalopathie
INR : International Normalized Ratio
Implications thérapeutiques des différents modes d’intoxication au paracétamol chez l’adulte 191

Encéphalopathie hépatique et œdème cérébral


L’hypertension intracrânienne avec engagement est une cause im-
portante de décès en insuffisance hépatique secondaire au paracétamol.
Le monitorage de la pression intracrânienne peut alors s’avérer fort
utile à la fois à titre diagnostique et pour guider les interventions théra-
peutiques. Soulignons qu’une imagerie par tomodensitométrie devrait
être réalisée pour tout changement abrupt de l’état de conscience afin
d’éliminer la possibilité d’une hémorragie chez ces patients présentant
souvent une coagulopathie. L’installation de cathéters permettant le
monitorage de la pression intracrânienne n’est pas sans complications,
notamment hémorragiques, et la tendance actuelle est d’opter pour des
capteurs épiduraux (bien que moins précis) plutôt que sous-duraux,
intraparenchymateux ou intraventriculaires afin de limiter le risque de
complications.

Coagulopathie
Les troubles de coagulation sont caractéristiques de l’insuffisance
hépatique et s’accompagnent d’un risque d’hémorragie, plus fréquem-
ment au niveau du tractus digestif supérieur. Un traitement prophylac-
tique intraveineux avec des antagonistes des récepteurs histaminiques
H2 peut diminuer ce risque. Notons que les paramètres de coagulation
(temps de prothrombine et INR) ont une valeur pronostique et sont
utilisés comme critères de greffe hépatique (voir section «  greffe hé-
patique »). En général, il est recommandé de traiter avec des plasmas
frais congelés en présence d’une hémorragie active (en combinaison
avec des transfusions de culots globulaires au besoin) ou en prévision
d’une intervention invasive (cathéters veineux centraux, cathéters arté-
riels, monitorage de la pression intracrânienne, etc.). L’efficacité de la
vitamine K1 chez les patients avec altération de la fonction de synthèse
des facteurs de coagulation secondaire à une insuffisance hépatique est
incertaine.

Déséquilibres métaboliques
L’hypoglycémie doit être dépistée agressivement et traitée avec des so-
lutions hypertoniques de glucose au besoin. Les anomalies électrolytiques
les plus fréquemment rencontrées sont l’hyponatrémie, l’hypokaliémie et
l’hypophosphatémie. Le traitement de l’hypokaliémie revêt une impor-
tance particulière car elle entraîne une augmentation de l’ammoniémie
(par augmentation de l’ammoniogenèse par le tubule proximal rénal)
pouvant contribuer à l’encéphalopathie. L’équilibre acidobasique doit
aussi être monitoré sur une base régulière.

Insuffisance rénale
La prévention est de mise en maintenant une perfusion artérielle et
une volémie optimales, en traitant précocement les infections, en évitant
l’utilisation de médicaments néphrotoxiques et en ajustant les posologies
192 Intoxications aiguës

à la fonction rénale. Les thérapies de remplacement rénal continu (ex.


12 hémofiltration veino-veineuse continue) sont généralement bien tolérées
et peuvent contribuer à optimiser la volémie. L’hémodialyse peut aussi
être nécessaire en fonction des critères standards.

Sepsis
Les complications infectieuses sont responsables d’une proportion si-
gnificative des décès survenant durant la période d’insuffisance hépatique.
De plus, elles contribuent souvent à l’aggravation de l’encéphalopathie et
de la fonction rénale, qui peuvent être les signes précurseurs ou les seuls
indices qu’une complication infectieuse est en installation. Les sites les
plus fréquemment touchés sont les voies respiratoires, les voies urinaires
et le sang. L’index de suspicion doit être élevé et la recherche d’infection
à la fois bactérienne et fungique doit être libérale. L’antibioprophylaxie
demeure controversée mais un traitement à large spectre doit être institué
si une infection est suspectée ou documentée.

Greffe hépatique
Malgré l’importance de l’atteinte clinique, certains patients avec in-
suffisance hépatique fulminante secondaire au paracétamol survivront
avec un traitement de support et récupéreront une fonction hépatique
normale alors que d’autres évolueront vers le décès à moins de recevoir
une transplantation hépatique. La rareté des greffons disponibles face à
une liste substantielle de demandeurs rend très importante l’identifica-
tion spécifique des sujets qui ne survivront pas sans greffe parmi tous ceux
qui développent une insuffisance hépatique. Pour ce faire, différents mo-
dèles prédictifs ont été développés, différents marqueurs ont été identifiés
et la recherche demeure très active à ce niveau, aucun modèle n’offrant
à ce jour une performance idéale. Le modèle parfait se doit d’être très
spécifique, évitant ainsi de réaliser une procédure aussi radicale qu’une
greffe hépatique sans que cela ne soit nécessaire. Il se doit en revanche
aussi d’être assez sensible pour limiter le nombre de faux négatifs, soit des
patients non identifiés par les critères mais qui auraient bénéficié d’une
transplantation. Finalement, le modèle idéal doit pouvoir être applicable
tôt dans le processus pathologique afin d’identifier à temps les candidats
potentiels avant qu’une dysfonction multi-organique ne rende la procé-
dure impossible.
Le modèle pronostique qui demeure le plus reconnu et qui est vraisem-
blablement le plus utilisé encore à ce jour sont les critères du King’s Col-
lege de Londres. Les critères retenus dans le cadre d’une intoxication au
paracétamol sont un pH artériel < 7,3 après réanimation adéquate (et sans
égard au degré d’encéphalopathie) ou la combinaison d’une encéphalopa-
thie de grade III ou IV, d’un temps de prothrombine > 100 secondes et
d’un taux de créatinine sérique > 301 +mol/L. L’étude initiale rapportait
avec ces critères une sensibilité de 72 % et une spécificité de 92 %. Ils ont
de nombreuses fois été retestés. Une méta-analyse publiée en 2003 a mon-
Implications thérapeutiques des différents modes d’intoxication au paracétamol chez l’adulte 193

tré que les critères du King’s College obtenaient une sensibilité de 69 %
et une spécificité de 92 %. D’autres auteurs ont souligné ce problème de
sensibilité de même que le fait que les patients remplissant les critères sont
souvent très avancés dans leur pathologie et que plusieurs développent
en peu de temps une dysfonction multiorganique significative rendant la
greffe impossible.
Les critères de Clichy font également partie des modèles utilisés pour
l’identification des patients nécessitant une greffe hépatique. Ils ont été
développés dans une étude à la recherche de facteurs pronostiques dans
un contexte d’hépatite B fulminante. Leur particularité tient à l’impor-
tance de l’âge et du dosage du facteur V comme éléments pronostiques
principaux. Les critères retenus sont une encéphalopathie hépatique de
grade III ou IV et un facteur V < 20 % chez des patients de < 30 ans ou
un facteur V < 30 % chez des patients de > 30 ans. Contrairement aux
critères du King’s College, les critères de Clichy ont moins été réétudiés,
leur utilisation ne s’est pas généralisée et n’a jamais été comparable en
termes de diffusion. Parmi les limitations, notons d’abord l’utilisation du
dosage du facteur V comme critère, test plus dispendieux et moins dis-
ponible que la mesure du temps de prothrombine et de l’INR. Notons
également la réticence à utiliser pour le paracétamol des critères qui à la
base proviennent d’une cohorte limitée aux hépatites B fulminantes. La
performance de ces critères spécifiquement dans le contexte d’une insuf-
fisance hépatique secondaire au paracétamol a été insuffisamment étudiée
et lorsque ce fut le cas, les critères du King’s College ont semblé produire
de meilleurs résultats.
Parmi les autres marqueurs potentiels de pronostic, les niveaux de phos-
phate et de lactate sont ceux qui ont obtenu le plus d’attention au cours
des dernières années. Une recherche danoise publiée en 2002 dans laquelle
le phosphate sérique était mesuré aux jours 2-3 (donc 48-96 heures pos-
tintoxication) a révélé une forte association entre hyperphosphatémie et
mortalité. En revanche, des chercheurs britanniques ont obtenu des résul-
tats plus mitigés et inférieurs aux critères du King’s College. Le taux de
lactate a aussi été proposé comme paramètre pronostique potentiel. Une
étude parue en 2002 a montré qu’un niveau de lactate >  3,5 mmol/L
tôt après l’admission et > 3 mmol/L après réplétion volémique distingue
les survivants des non-survivants avec une sensibilité et une spécificité
comparables à celles obtenues avec les critères du King’s College mais de
façon plus précoce (4 heures versus 10 heures). Les auteurs notaient que
l’ajout d’un critère de lactate > 3,0 mmol/L après réanimation adéquate
aux critères du King’s College permet d’en améliorer la sensibilité, la fai-
sant passer de 76 % à 91 %. En revanche, une seconde étude parue en
2006 a montré à nouveau le caractère pronostique des lactates mais de
façon plus mitigée que dans la première et, contrairement à celle-ci, n’a
trouvé aucun avantage à ajouter un critère de lactate aux critères du King’s
College, le gain modeste en sensibilité entraînant une diminution signifi-
cative (< 50 %) de la spécificité.
194 Intoxications aiguës

Plusieurs autres modèles ont été publiés au cours de la dernière décennie


12 et d’autres sont à l’étude mais aucun ne s’est distingué de façon récurrente
et convaincante et malgré leurs limitations discutées précédemment, il
semble que les critères du King’s College restent ceux ayant le plus de
support dans la littérature à l’heure actuelle.
Notons finalement que l’accès à une transplantation urgente pour des
patients en insuffisance hépatique fulminante suite à une intoxication
volontaire dans un but suicidaire pose plusieurs questions éthiques,
notamment dans le contexte de pénurie de greffons. L’inquiétude par
rapport au risque de récidive de geste suicidaire et à la non-observance
suite à la greffe est évoquée. Les problèmes psychiatriques chroniques et/
ou sévères de même que l’abus de substances sont d’ailleurs considérés
comme des contre-indications relatives à la greffe. Cette question a spé-
cifiquement été adressée dans la littérature pour la greffe hépatique suite
à une tentative de suicide. Le pronostic des greffés hépatiques suite à une
intoxication au paracétamol a aussi été étudié et le geste suicidaire en soi
n’est pas perçu comme une contre-indication à l’éligibilité à une greffe.

Conclusion

Les intoxications au paracétamol sont des entités très fréquentes en


toxicologie médicale, tant en ingestion seule que dans le contexte d’in-
toxications polymédicamenteuses. Leur identification rapide et la mise en
place opportune d’un traitement par antidote sont les meilleures garan-
ties de succès. Les conséquences d’une intoxication au paracétamol peu-
vent être significatives et les réanimateurs doivent posséder une connais-
sance aiguisée des mécanismes physiopathologiques et des fondements
de la prise en charge de ces intoxications. Malgré une expérience clinique
colossale avec ce type d’intoxications, plusieurs éléments demeurent mal
connus, tant dans la stratification plus raffinée du risque d’hépatotoxicité,
dans la méthode d’utilisation et la posologie optimale de l’antidote, que
dans l’identification précoce des patients bénéficiant d’un transfert en
centre spécialisé et nécessitant une greffe comme ultime traitement. La
recherche demeure très active dans ces domaines et les réanimateurs im-
pliqués dans les soins de ces patients doivent rester à l’affût des nouveaux
développements.

Références
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Implications thérapeutiques des différents modes d’intoxication au paracétamol chez l’adulte 195

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acetaminophen overdose, Expert Opin Pharmacother 12(1): 119-30
Intoxications graves par la théophylline
13
N. BRAHMI, H. THABET, H. ELGHORD, N. KOURAICHI, M. AMAMOU

Introduction

L’intoxication par la théophylline a remarquablement augmenté ces


dernières années, et ce, en raison de sa large prescription ainsi que l’intro-
duction de la forme à libération prolongée [1]. Elle touche préférentielle-
ment les sujets de sexe féminin. Les intoxications graves peuvent aboutir
au décès ; la mortalité rapportée est de 0,6 %, et est essentiellement liée
aux complications cardiaques et neurologiques [1, 2, 3].

Pharmacologie

Pharmacocinétique/pharmacodynamie
La théophylline est une base xanthique méthylée : la 1-3 diméthylxan-
thine. Après ingestion, l’absorption est quasi totale. Le pic sérique est
atteint dans un délai de 1,4 ± 0,4 heure pour la forme en comprimés, de
2 ± 3 heures pour la forme solution et de 4 à 6 heures pour la forme à
libération prolongée. La théophylline se lie fortement aux protéines plas-
matiques ; son volume de distribution va de 0,3 à 0,7 L/kg. La majorité
de la dose ingérée est métabolisée par le système du cytochrome P450
pour être convertie principalement en acide 1-3 diméthylurique (55 %),
3-méthylxanthine (14 %) et en acide 1-méthylurique (20 %) ; seule une
faible portion est transformée en paraxanthine [3, 4, 5].
Le cytochrome P450 1A2 (CYP 1A2) est responsable du métabolisme de
la théophylline. Son métabolisme, sujet à des variations interindividuelles
N. Brahmi ( ), H. Thabet, H. Elghord, N. Kouraichi, M. Amamou – Service de réanimation médicale et de toxi-
cologie, Centre d’assistance médicale urgente, 12, rue Abou Kacem Chebbi, 1008 Montfleury Tunis,Tunisie –
E-mail : nozha_brahmi@yahoo.fr – Nozha.brahmi@rns.tn
Sous la direction de Frédéric Baud, Philippe Hantson et Hafedh Thabet, Intoxications aiguës.
ISBN : 978-2-8178-0300-5 © Springer-Verlag Paris 2013
197
198 Intoxications aiguës

importantes, est essentiellement hépatique. La biotransformation de la


13 théophylline obéit à la cinétique de Michaelis-Menten ; cette cinétique est
linéaire à doses thérapeutiques mais ne l’est plus à doses toxiques en raison
d’une part de la limitation de la capacité du système du cytochrome P450
et d’autre part du retard de l’absorption. De même, toute substance inhi-
bitrice ou inductrice du cytochrome P450 1A2 peut respectivement dimi-
nuer ou augmenter la métabolisation de la théophylline et être à l’origine
d’un surdosage. La demi-vie est courte de 1,4 à 12,8 heures ; cette dernière
est en apparence augmentée pour la forme à libération prolongée [6].
Le mécanisme d’action essentiel de la théophylline est l’inhibition compé-
titive des phosphodiestérases, enzyme qui transforme l’AMP cyclique en
5’AMPc ; la théophylline agit en synergie avec les amines sympathomimé-
tiques. Il existe un deuxième site d’action sur les mouvements de calcium
intracellulaire ; en effet, l’inhibition de recapture du calcium par le réti-
culum sacroplasmique provoque une élévation du calcium intracellulaire.
[4, 7] Ces mécanismes pharmacologiques sont à l’origine de l’ensemble
des manifestations cliniques.

Tableaux cliniques

Signes cliniques
L’intoxication aiguë à la théophylline est caractérisée par un polymor-
phisme clinique. Les principaux systèmes affectés sont : le système gastro-
intestinal, le système cardiovasculaire et le système nerveux central.
Au niveau du système nerveux central, la théophylline agit comme antago-
niste des récepteurs de l’adénosine de type 2 produisant un blocage du
relargage présynaptique d’acéthycholine et par conséquent une vasodila-
tation responsable d’une diminution du flux sanguin cérébral et d’hypoxie
cérébrale. L’adénosine est également incriminée dans l’inhibition d’autres
neurotransmetteurs comme la noradrénaline, la dopamine, la sérotonine,
et l’acide a aminobutyrique. De même, l’adénosine agit en post-synap-
tique en stimulant les récepteurs excitateurs. Tous ces mécanismes sont à
l’origine de la genèse des convulsions, en particulier au cours des intoxi-
cations aiguës survenant chez des patients traités par théophylline au long
cours [5, 7].
Les convulsions sont habituellement généralisées [5] mais peuvent être
focales [8]. Elles peuvent précéder ou suivre les autres signes d’intoxica-
tion ou être la seule traduction de cette dernière.
De même, la théophylline exerce un effet analeptique au niveau du centre
respiratoire médullaire à l’origine d’une hyperventilation dans les formes
graves compliquées d’une acidose métabolique [3].
Au niveau du système cardiovasculaire, la théophylline augmente la vitesse
de conduction cardiaque, augmente la libération de catécholamines, et
agit en synergie avec les amines sympathomimétiques conduisant ainsi
Intoxications graves par la théophylline 199

à un état d’hyperkinésie avec une diminution importante des résistances


vasculaires systémiques responsable de la baisse de la pression artérielle et
du collapsus cardiovasculaire [1, 3, 7, 9].
La théophylline diminue également le flux sanguin coronaire et augmente
les besoins du myocarde en oxygène conduisant à l’ischémie myocardique
qui favorise les arythmies incluant des extrasystoles ventriculaires, une
tachycardie ventriculaire et dans les cas extrêmes une fibrillation ventricu-
laire [1, 3, 7] ; d’autres mécanismes participent à la genèse ou l’aggrava-
tion de l’arythmie, tels qu’une hypomagnésémie associée qui potentialise
l’effet de la théophylline par action commune sur le calcium intracellu-
laire et l’hypokaliémie [7].
À doses toxiques, la théophylline stimule les récepteurs `1 et `2 ; cet état
d’hyperadrénergie explique les désordres métaboliques et les anomalies
cardiovasculaires et neurologiques.
La nature et la fréquence des signes cliniques dépendent des circonstances
de l’intoxication ; en effet :
– lors des intoxications aiguës des sujets non traités, les troubles diges-
tifs et les tremblements sont très importants et apparaissent dans la
première heure qui suit l’ingestion pour des concentrations sériques
de théophylline > 15 mg/L. Les nausées et les vomissements sont les
plus fréquemment rapportés ; les diarrhées et l’hématémèse sont rares
[1, 2, 3, 5, 6] ; la tachycardie est constante. Les convulsions, et les
arythmies cardiaques  apparaissent pour des concentrations sériques
> 80 mg/L ; le pronostic vital est menacé pour des théophyllinémies
supérieures à 100 mg/L [1, 6] ;
– lors des intoxications aiguës des sujets traités au préalable, les signes
cliniques se rapprochent de la forme aiguë ; néanmoins, les convul-
sions et les arythmies cardiaques  apparaissent pour des concentra-
tions plus basses en théophylline, inférieures à 80 mg/L [1, 6] ;
– lors des surdosages chroniques, les signes cliniques apparaissent plus
précocement. Les convulsions et les arythmies cardiaques prédomi-
nent par rapport aux signes digestifs, et à des concentrations basses en
théophylline [1, 6].  

Anomalies biologiques
Au cours des intoxications aiguës, certaines anomalies métaboliques
apparaissent à savoir l’hyperglycémie, l’hypokaliémie, l’hypomagnésé-
mie, l’alcalose respiratoire et l’acidose métabolique.
L’hypokaliémie est l’anomalie métabolique la plus fréquente survenant
en moyenne 5 heures après l’ingestion de doses toxiques. Plusieurs méca-
nismes contribuent à sa genèse ; le transfert intracellulaire d’ions-K+, les
fuites digestives liées aux vomissements et rénales par augmentation de
kaliurèse [1, 3, 9].
L’hyperglycémie est secondaire à une augmentation de la néoglucogenèse
et à la glycogénolyse médiées par l’action des catécholamines [2, 3, 9].
200 Intoxications aiguës

L’hyperleucocytose est également une anomalie fréquente  ; son méca-


13 nisme n’est pas bien élucidé et peut être expliqué par l’augmentation des
taux sériques des catécholamines qui sont responsables d’une démargina-
lisation des leucocytes [3].
L’acidose métabolique survient au cours des intoxications graves [2, 3,
10] ; elle résulte de l’accumulation des lactates secondaire à la glycogé-
nolyse au niveau du muscle. Dans les formes modérées, c’est l’alcalose
respiratoire qui prédomine.
L’hypomagnésémie a été largement rapportée [2, 3, 10] ; l’hyphophos-
phorémie et l’hypercalcémie de façon moindre [10], encore et plus rare-
ment une rhabdomyolyse [11].

Analyse toxicologique
Le dosage de la théophylline se réfère actuellement à une méthode im-
muno-enzymatique basée sur une réaction enzymatique « amplifiée » que
l’on appelle couramment EMIT. Cette méthode est en général disponible
sur les automates de biochimie [12]. Les concentrations thérapeutiques
de théophylline sont de 10 à 20 mg/L.

Traitement

Le traitement de l’intoxication aiguë à la théophylline inclut un trai-


tement symptomatique, une décontamination digestive et un traitement
à visée physiopathologique.

Traitement symptomatique
Il vise à corriger les défaillances induites par le toxique lui-même ou
résultant de complications intercurrentes. Il est primordial et doit être
entrepris avant tout traitement épurateur ou évacuateur. Il vise la cor-
rection des troubles hydroélectrolytiques et de l’acidose. La ventilation
assistée peut être indiquée en cas d’altération de l’état de conscience, de
convulsions, de dépression respiratoire ou de collapsus. Les convulsions
sont traitées par diazépam ; la résistance aux anticonvulsivants a été rap-
port. Dans de telles circonstances, le phénobarbital par voie intraveineuse
à la dose de 15 mg/kg reste la drogue de choix chez des patients préalable-
ment assistés sur le plan respiratoire [13].

Traitement à visée physiopathologique


Les effets cardiaques, hémodynamiques et métaboliques de la théo-
phylline peuvent être expliqués en partie par son action stimulatrice sur
Intoxications graves par la théophylline 201

les récepteurs ` adrénergiques [13, 14]. Les bêtabloquants ont été alors
proposés pour faire face à cette action [13, 14]. Les effets pharmacolo-
giques du propranolol font de lui le traitement de choix de l’altération
hémodynamique. Il agit principalement en augmentant les résistances
artérielles systémiques ; il permet également de restaurer le flux sanguin
coronaire et de ralentir la fréquence cardiaque par son effet bloquant sur
les nœuds sinusal et auriculoventriculaire. Par ces deux effets, il diminue
les besoins du cœur en oxygène et en augmente sa supplémentation. De
plus, il diminue les phénomènes de réentrée secondaire à la théophylline
et il améliore les perturbations métaboliques [13, 14].
Des faibles doses de propranolol (1 à 3 mg en IV) ont été utilisées avec
succès dans le traitement des tachycardies sinusales, des fibrillations auri-
culaires, de l’hypotension et des tachycardies ventriculaires  ; les doses
recommandées chez l’adulte sont de 1  mg par voie intraveineuse lente
toutes les 5 à 10 minutes jusqu’à régression des arythmies. La dose maxi-
male est de 0,1 mg/kg et de 0,02 mg/kg chez l’enfant [4, 13].
En revanche, les bêtabloquants possèdent des effets indésirables, à savoir
le bronchospasme (surtout chez les asthmatiques), l’hypotension arté-
rielle prolongée et la dépression cardiaque attribués à leur longue durée
d’action. De ce fait, certains auteurs ont rapporté l’utilisation de bêtablo-
quants cardiosélectifs. L’esmolol a été utilisé par certains auteurs avec une
efficacité considérée comme supérieure à celle du propranolol [13].

Techniques de décontamination gastro-intestinale


et d’épuration rénale
– Le lavage gastrique : tenant compte des recommandations récentes,
le lavage gastrique n’est pas conseillée de façon systématique et n’est
recommandé que dans la mesure où le patient est vu dans l’heure qui
suit l’ingestion [15].
– Le charbon activé per os : constitue une technique efficace de déconta-
mination gastro-intestinale et bien tolérée au cours des intoxications
modérées ; habituellement recommandé à doses répétées. Son effica-
cité a été assimilée à celle de l’hémodialyse [15, 16].
– L’hémoperfusion sur charbon activé permet une élimination rapide
du toxique au cours des intoxications sévères menaçant le pronostic
vital, mais quasiment délaissée en raison de non-disponibilité dans la
majorité des structures hospitalières, et les complications hémodyna-
miques et métaboliques qu’elle engendre [17].
– L’hémodialyse est une technique d’efficacité comparable à celle de
l’hémoperfusion ; l’hémodialyse continue avec filtration est d’effica-
cité supérieure pour les patients présentant un collapsus hémodyna-
mique, et des troubles hydroélectrolytiques en raison de sa haute ca-
pacité à éliminer des substances à haut poids moléculaire et/ou ayant
une grande affinité de liaison aux protéines plasmatiques [17].
202 Intoxications aiguës

– Le système MARS est une technique de dialyse qui a été décrite au


13 cours de certaines intoxications par le paracétamol, l’amanite phal-
loïde, et la phénytoîne [18] ; cette technique a été jugée efficace pour
la première fois en 2007 au cours de l’intoxication par la théophylline
permettant ainsi d’éliminer aussi bien la portion libre de la théophyl-
line que celle liée aux protéines [19].

Conclusion

L’intoxication aiguë à la théophylline est potentiellement grave avec


un risque majeur d’arythmie et de convulsions pouvant aboutir au décès
ou à des séquelles neurologiques graves. La prise en charge des formes
graves doit être rapide, réalisée dans un milieu de réanimation, et pouvant
faire bénéficier les patients des thérapeutiques spécifiques de préférence.

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Intoxications par les alcools et glycols
14
B. MÉGARBANE

L’intoxication aiguë par l’éthanol est l’une des plus fréquentes intoxi-
cations. À l’inverse, les intoxications par les glycols et alcools toxiques
sont rares mais potentiellement graves. Les intoxications par éthylène
glycol (EG) et méthanol sont les plus fréquentes d’entre elles. Le clinicien
est souvent décontenancé car ces intoxications se caractérisent par un
intervalle libre de plusieurs heures entre l’ingestion et l’apparition des
symptômes. La toxicité est en fait liée aux métabolites des molécules in-
gérées. Les inhibiteurs de l’alcool deshydrogénase (fomépizole voire étha-
nol) prescrits à la phase précoce pauci-symptomatique de l’intoxication
permettent d’obtenir une guérison sans séquelles.

Intoxication aiguë à l’éthanol

L’intoxication éthylique est la plus fréquente des intoxications mais


aussi la plus banalisée. Elle est cependant grevée d’une morbidité non
négligeable. La symptomatologie dépend de la dose d’éthanol ingérée, de
l’état de vacuité ou non de l’estomac, de l’état nutritionnel du patient et
de ses habitudes de consommation éthylique.

Données pharmacocinétiques
L’absorption d’éthanol est rapide (pic en 20 à 60  min), au niveau
gastrique (20 %) et intestinal (80 %). L’oxydation de l’éthanol en acé-
taldéhyde puis en acétate se fait par trois systèmes enzymatiques dis-
tincts : l’alcool déshydrogénase (ADH) cytosolique (90 % chez le sujet
non alcoolique chronique), le cytochrome P450 (CYP) 2E1 microsomal

B. Mégarbane ( ) – Réanimation médicale et toxicologique, INSERM U705, Université Paris-Diderot,


Hôpital Lariboisière, 2, rue Ambroise Paré, 75010 Paris – E-mail : bruno-megarbane@wanadoo.fr
Sous la direction de Frédéric Baud, Philippe Hantson et Hafedh Thabet, Intoxications aiguës.
ISBN : 978-2-8178-0300-5 © Springer-Verlag Paris 2013
205
206 Intoxications aiguës

(< 10 %, part qui augmente avec l’éthanolémie ainsi que chez l’alcoolique
14 chronique) et la catalase péroxysomale. Seuls moins 10 % de l’éthanol
absorbé sont éliminés sous forme inchangée par voie respiratoire ou ré-
nale. Plusieurs facteurs de variabilité cinétique existent : l’âge, le sexe, les
interactions médicamenteuses, la fonction hépatique, l’activité CYP2E1
ou une répartition particulière des isoenzymes de l’ADH. La pharma-
cocinétique de l’éthanol est plus complexe que le modèle d’ordre zéro
généralement décrit. On peut néanmoins calculer l’éthanolémie à l’aide
de la formule suivante :
éthanolémie (g/L) = volume ingéré (mL) ⫻ % éthanol ⫻ densité éthanol
(0,8 g/mL) / volume distribution (0,6 L/kg) ⫻ poids (kg)
et considérer que la vitesse d’élimination médiane est de l’ordre de 0,2 g/L/h.

Tableau clinique
On distingue trois phases : la phase excito-motrice, la phase d’incoor-
dination et le coma éthylique. La première se caractérise par des troubles
du comportement et de l’humeur avec logorrhée et levée des inhibitions
profondes. Cette phase recherchée par le patient peut s’accompagner
d’une diminution des fonctions sensorielles et de la nociception. Au
cours de la seconde phase, la logorrhée diminue progressivement avec
une parole qui devient pauvre, répétitive, gênée par les troubles de l’élo-
cution. Les troubles sensoriels sont importants avec troubles et parfois
hallucinations visuelles ou auditives. À ce stade, il existe une diminution
nette de la nociception. Le syndrome cérébelleux est responsable d’un
tremblement des extrémités et d’une démarche titubante. La recherche
d’un signe de Romberg, d’une dysmétrie ou d’une adiadococinésie fait
partie de l’examen médico-légal d’un patient suspect d’éthylisme aigu.
Un syndrome vestibulaire avec vertiges rotatoires et nystagmus, associé
aux troubles précédents rend compte du risque des chutes fréquemment
rencontrées. Des convulsions peuvent être observées à ce stade. L’im-
portance d’un signe par rapport à l’autre permet d’isoler des formes à
prédominance excitomotrices, hallucinatoires ou convulsives. Le coma
éthylique est calme, hypotonique, hyporéflexique et sans signe de loca-
lisation. Les pupilles sont en position intermédiaire, mais une mydriase
aussi bien qu’un myosis serré peuvent parfois s’observer. Enfin, le patient
a souvent une miction involontaire qui peut être en rapport avec un effet
polyurique de l’alcool ou avec des convulsions.

Examens complémentaires
Le seul examen nécessaire pour affirmer l’intoxication éthylique aiguë
est le dosage sanguin de l’alcool éthylique, en sachant que la corrélation
entre alcoolémie et état clinique est mauvaise. Le ratio entre l’éthanolé-
mie et la concentration d’éthanol dans l’air expiré mesuré avec un éthy-
Intoxications par les alcools et glycols 207

lomètre est de l’ordre 2 100/1. Il faut systématiquement rechercher une


hypoglycémie devant un coma d’autant que l’intoxication survient chez
un enfant. D’autres examens apprécient le retentissement de l’ivresse ai-
guë sur l’organisme. Il existe fréquemment une déshydratation avec hé-
moconcentration, et un tableau d’hypoventilation alvéolaire. La mesure
de l’osmolarité sanguine montrerait un trou osmolaire lié à l’éthanol.
Au moindre doute, il faut rechercher la co-ingestion d’autres toxiques
pouvant modifier la prise en charge. S’il existe des signes neurologiques
atypiques ou asymétriques, un scanner cérébral doit être effectué pour
éliminer une hémorragie cérébroméningée spontanée ou traumatique.

Complications
L’intoxication éthylique est à l’origine de complications : non spéci-
fiques, communes à tous les comas, telles l’insuffisance respiratoire, la
pneumonie d’inhalation, la rhabdomyolyse de posture, l’hypothermie et
les conjonctivites chez des sujets découverts tardivement ou spécifiques
comme les convulsions, certains collapsus, l’acidocétose alcoolique et les
complications digestives.

Complications non spécifiques


L’hypoventilation alvéolaire fait partie du tableau clinique, avec un
risque d’hypopnée voire d’apnée obstructive. Les vomissements font éga-
lement partie du tableau et peuvent entraîner des pneumonies de dégluti-
tion qu’il faut systématiquement dépister et traiter. Les rabdomyolyses de
posture, l’hypothermie et les conjonctivites s’observent chez des patients
découverts tardivement.

Complications spécifiques
L’hypotension fait souvent suite à une déshydratation, et se corrige
par le remplissage vasculaire ; mais elle peut être aussi le reflet d’une hy-
pothermie profonde ou d’une pancréatite. Chez les patients éthyliques
chroniques, une carence en vitamine B1 peut entraîner au décours d’une
intoxication éthylique aiguë un tableau d’insuffisance cardiaque à débit
élevé : le Shoshin béribéri qui ne régresse que sous vitamine B1. Enfin, il
a été rapporté des anomalies cardiaques après une intoxication aiguë sé-
vère, le holiday heart, avec une insuffisance cardiaque régressive s’accom-
pagnant d’une arythmie cardiaque par fibrillation auriculaire transitoire.
Les rapports entre épilepsie et alcoolisme aigu sont complexes. Il peut
s’agir d’authentiques épileptiques en rupture de traitement (ou sous-dosés
par induction enzymatique liée à l’alcool), mais il peut aussi s’agir d’un
abaissement du seuil épileptogène au décours d’une intoxication éthy-
lique aiguë.
208 Intoxications aiguës

Une pancréatite aiguë doit être également systématiquement recherchée.


14 Elle peut être méconnue, entraîner un collapsus prolongé ou encore majo-
rer une hypoglycémie. Elle nécessite un traitement approprié. Une hémor-
ragie digestive peut être due soit à un syndrome de Mallory-Weiss dans le
cadre de vomissements répétés, soit à une gastrite alcoolique aiguë.
Une hépatite alcoolique aiguë réalise typiquement un tableau subaigu fébrile
avec ictère et hépatomégalie douloureuse (50 % des cas). Elle peut être
également asymptomatique ou responsable d’une décompensation d’une
cirrhose éthylique sous-jacente (40 % des cas). Les transaminases excèdent
rarement 300 UI/L, avec un rapport ASAT/ALAT > 2. L’hyperbilirubi-
némie peut être très marquée, atteignant 300 à 500 μmol/L. L’augmen-
tation de a<glutamyltransférases est proportionnellement plus forte que
celle des phosphatases alcalines. Il s’y associe souvent une hyperleucocy-
tose, un allongement du taux de prothrombine, une baisse de l’albumine,
une augmentation considérable des IgA et une augmentation moindre des
IgG et des IgM. Les lésions hépatiques résultent de la toxicité de l’acétal-
déhyde ainsi que de la production locale de cytokines pro-inflammatoires
et de radicaux libres. Le diagnostic de certitude est obtenu par la biopsie
hépatique, montrant une ballonisation avec nécrose acidophile des hépa-
tocytes dans la région centro-lobulaire associée à une infiltration diffuse
mais modérée par des polynucléaires neutrophiles et une fibrose péri-sinu-
soïdale. Les hépatocytes contiennent des mitochondries géantes et des
corps hyalins de Mallory. La stéatose hépatique macrovacuolaire est quasi
constante. L’hépatite alcoolique aiguë s’aggrave généralement durant les
premières semaines d’hospitalisation. La mortalité peut atteindre 40 %.
L’indice pronostique le plus souvent utilisé est le score de Maddrey (4,6 ⫻
[temps de prothrombine patient-témoin] (s) + bilirubine (mg/100 mL) ;
hépatite sévère si > 32). La guérison est lente (jusqu’à 6 mois), malgré l’ar-
rêt définitif de l’alcool. Une alimentation hypercalorique est recomman-
dée. L’efficacité des corticoïdes est controversée. En l’absence de contexte
infectieux ou d’hémorragie digestive, la méthylprednisolone à 32  mg/j
pendant 1 mois pourrait améliorer la survie à court terme des patients
présentant une hépatite alcoolique grave (score de Maddrey > 32) 1.
L’acidocétose alcoolique aiguë fait intervenir dans sa physiopathologie un
hypo-insulisme, une élévation des hormones de la contre-régulation, et
une élévation du rapport NADH/NAD induit par l’alcool. Elle entraîne
une acidose métabolique parfois sévère avec un trou anionique élevé, une
présence modérée de corps cétonique tandis que les lactates sont normaux
ou peu élevés. Le tableau se corrige grâce à l’apport de glucose et de vita-
mine B1.
L’hypoglycémie alcoolique est liée essentiellement à un effondrement du
contenu glycogénique du foie, l’élévation des hormones de la contre-régu-
lation étant incapable de maintenir l’homéostasie glycémique. Ce tableau
se rencontre chez des alcooliques chroniques dénutris et répond bien à
l’apport de glucose. Il faut connaître la fréquence et la sévérité des hypo-
glycémies lors des intoxications alcooliques chez l’enfant.
Intoxications par les alcools et glycols 209

Les hyperlipémies transitoires, portant surtout sur les triglycérides, sont fré-
quentes et asymptomatiques. Elles pourraient, cependant, avoir un rôle
dans la genèse des pancréatites aiguës postalcooliques.

Traitement
Le traitement est avant tout symptomatique. Le patient présentant
une ivresse aiguë doit être considéré comme un patient à part entière.
L’acidose et l’hypoglycémie seront corrigées ou prévenues par l’apport
de glucosé et de vitamine B1. L’hypothermie doit être recherchée et cor-
rigée. Il en est de même pour une rhabdomyolyse de posture qui peut
induire un syndrome de loge et une insuffisance rénale aiguë. En cas de
pneumonie, l’antibiothérapie de première intention est représentée par
l’association amoxicilline-acide clavulanique.

Intoxication aiguë à l’éthylène glycol

Les glycols sont des composés aliphatiques portant plusieurs fonctions


alcool 2. L’éthylène-glycol (EG) est utilisé comme antigel (liquide de
refroidissement pour automobiles, circuits de réfrigération ou chauffage
central), comme adjuvant de préparations exposés au gel (lave-vitre ou
produits phytosanitaires) ou comme solvant industriel et intermédiaire de
synthèse chimique (polyesters et éthers de glycols). Il s’agit d’un liquide
visqueux incolore, inodore et de saveur sucrée. L’intoxication par EG est
la plus fréquente des intoxications par les glycols, avec une centaine de cas
environ par an. Il s’agit le plus souvent d’une ingestion accidentelle d’EG,
suite au déconditionnement du produit commercial de son emballage.
Il peut s’agir aussi d’une tentative de suicide ou d’une malveillance, avec
utilisation d’EG comme substitut de boisson sucrée. En Europe de l’Est
et dans le tiers monde, les tentatives de suicide par ingestion d’EG sont à
l’origine d’une mortalité élevée de l’ordre de 30 %.

Physiopathologie
L’EG est métabolisé dans le foie par l’ADH en glycolaldéhyde (mé-
tabolisme rapide) puis par l’aldéhyde déshydrogénase en acide gly-
colique (étape limitante) (fig.  1). L’acide glycolique est le principal
responsable de l’acidose métabolique et sa concentration est corrélée
au trou anionique. Il peut exister une faible augmentation des lac-
tates par inhibition du cycle de Krebs suite au défaut de régénération
du NADH, mais il s’agirait en général d’un artéfact dû à la réaction
non spécifique des glycolates avec la L-lactate oxydase, enzyme réactive
utilisée dans les kits usuels de dosage. L’acide oxalique précipite dans
210 Intoxications aiguës

14

Fig. 1 – Métabolisme de l’éthylène glycol.

les tubules rénaux sous forme de cristaux biréfringents d’oxalate de


calcium provoquant une insuffisance rénale en 2 à 3 jours par nécrose
tubulaire surtout proximale ainsi qu’une hypocalcémie par déplétion.
Les dépôts intracérébral et cardiaque sont responsables respectivement
d’un coma convulsif et d’une myosite. Le traitement antidotique vise
donc à inhiber le plus rapidement possible le métabolisme de l’EG en
ses dérivés toxiques 3.
Intoxications par les alcools et glycols 211

Tableau clinique
Après un intervalle libre de 6-12 heures suivant l’ingestion, apparais-
sent au premier plan des troubles digestifs et neurologiques 2 : nausées,
vomissements, ébriété, somnolence puis coma et convulsions. Il existe
initialement une polyurie osmotique à l’origine de déshydratation in-
tracellulaire. Les examens biologiques mettent en évidence une acidose
métabolique à trou anionique élevé non expliqué par les lactates. Cette
acidose est responsable d’une polypnée ou d’une dyspnée de Kussmaul,
qui représentent le mode principal de découverte de l’intoxiqué. Vu pré-
cocement, le patient peut être asymptomatique ou ébrieux. Quelques
heures plus tard, apparaissent des symptômes cardiorespiratoires avec une
tachycardie, une polypnée, un œdème pulmonaire lésionnel ou cardio-
génique et un état de choc pour les formes sévères où le décès fait suite
à la défaillance multiviscérale. Biologiquement, mis à part l’acidose, on
peut retrouver une hyperglycémie, une hyperleucocytose et une hypocal-
cémie, responsables de myoclonies, de crises de tétanie et de convulsions.
Après la 24e heure et en l’absence de traitement, alors que les premiers
signes régressent, apparaît une insuffisance rénale aiguë tubulaire avec
oligurie, douleurs lombaires, protéinurie et leucocyturie. Comme toute
nécrose tubulaire aiguë, la guérison est de règle en quelques semaines ;
elle peut cependant évoluer vers une insuffisance rénale chronique. Des
lésions cérébrales ont été décrites et des séquelles neurologiques graves
ont été rapportés 4 : anisocorie, ophtalmoplégie, paralysie faciale, myé-
lite et atteinte des nerfs crâniens, syndrome parkinsonien. Le pronostic à
l’admission est lié au retard du traitement spécifique, à la profondeur de
l’acidose métabolique, à la présence d’un coma, de convulsions ou d’une
hyperkaliémie 5. L’intensité de l’insuffisance rénale et des anomalies
électrolytiques est proportionnelle à la durée de l’acidose.

Toxicocinétique
Chez l’adulte, la dose ingérée létale est de l’ordre de 1 mL/kg. Des
intoxications mortelles ont été rapportées après ingestion de 30 mL et
inversement il a été décrit des ingestions massives de l’ordre de 3 000 mL
avec une évolution clinique favorable sous traitement. L’absorption di-
gestive est rapide avec un pic sanguin environ 1-2 heures après ingestion.
L’absorption percutanée et pulmonaire est modeste, sans signe de toxicité
rapporté. Néanmoins, des cas isolés d’irridocyclite et de nystagmus ont
été décrits après projection oculaire et inhalation accidentelle de vapeurs
d’EG. Le volume de distribution d’EG est évalué à 0,7 L/kg. Son mé-
tabolisme est hépatique et produit les métabolites à l’origine de sa toxi-
cité. L’élimination de l’EG et de ses métabolites est urinaire. La clairance
plasmatique est de l’ordre de 60 mL/min et la clairance rénale de l’ordre
de 20  mL/min, dépendant de la fonction rénale 6. Elle augmente à
170 mL/min au cours de l’hémodialyse. L’élimination urinaire de l’acide
212 Intoxications aiguës

glycolique augmente avec l’alcalinisation. La cinétique d’élimination


14 spontanée de l’EG est d’ordre 0, avec une vitesse d’élimination d’environ
1 mmol/L/h indépendante de la concentration plasmatique. Elle dimi-
nue en cas d’insuffisance rénale, entraînant un plus grand risque d’accu-
mulation des métabolites toxiques. À l’inverse, en présence d’inhibiteurs,
elle est d’ordre 1, puisque la vitesse d’élimination devient fonction de la
concentration. La demi-vie d’élimination de l’EG est allongée aux envi-
rons de 11 à 17 heures au lieu de 4 à 8 heures, en présence d’éthanol ou
de foémpizole et s’abaisse en cas d’hémodialyse à 2,5 à 3,5 heures.

Intoxication aiguë au méthanol

Le méthanol est un mono-alcool organique utilisé comme solvant


(préparation de dégraissage), carburant (alcool à brûler) ou matière pre-
mière (antigel) dans de nombreuses industries 2. Les intoxications
aiguës font suite à une ingestion accidentelle ou à but suicidaire. De
nombreuses intoxications collectives ont été décrites, suite à l’utilisation
abusive de méthanol dans la fabrication d’alcool frelaté dans certains pays
d’Europe de l’Est, d’Asie et d’Afrique, à l’origine de plusieurs centaines
de cas de décès chaque année 7. L’intoxication par voie transcutanée
(application thérapeutique d’enveloppements alcooliques chez l’enfant)
ou par inhalation (accidents de travail en laboratoire ou en industrie spé-
cialisée) est exceptionnelle.

Physiopathologie
Le méthanol est métabolisé dans le foie par l’ADH en formaldéhyde
puis, par l’aldéhyde déshydrogénase, en acide formique (fig. 2). Ce sont
les métabolites qui sont responsables de la toxicité du méthanol. L’oxy-
dation du méthanol diminue le rapport NAD+/NADH et stimule la
glycolyse anaérobie. L’atteinte oculaire est liée aux lésions cellulaires neu-
rosensorielles et rétiniennes provoquées par les formates. L’accumulation
intracellulaire des formates est spécifique des primates qui ont de faibles
réserves de folates. Les autres espèces animales présentent une acidose
métabolique mais ne développent de toxicité lésionnelle qu’en cas de
déficit en folates. Les formates inhibent la cytochrome c oxydase et la
synthèse d’ATP, entraînant une altération de l’activité de l’ATPase-Na/K
dépendante et une perturbation de la conduction électrique avec stase
axoplasmique et œdème axonal. Les études expérimentales montrent une
production d’anions superoxyde et d’hydrogène peroxyde, à l’origine de
la peroxydation des lipides cellulaires et de lésions rétiniennes prédo-
minantes sur les cellules de Muller. Il existe une atteinte spécifique des
noyaux gris centraux, bien documentés par l’imagerie, avec surtout des
lésions hémorragiques et/ou une nécrose des putamens ou des noyaux
Intoxications par les alcools et glycols 213

Fig. 2 – Métabolisme du méthanol.

lenticulaires 2. Ces lésions ne sont pas corrélées à l’état neurologique


initial mais peuvent engendrer un syndrome parkinsonien séquellaire 4.
Le traitement antidotique vise donc à inhiber le plus rapidement possible
le métabolisme du méthanol en ses dérives toxiques 3.

Tableau clinique
Contrairement à l’éthanol ou à l’EG, le méthanol produit très peu
d’ébriété initiale 2. Après une période de latence constante pouvant
atteindre 12 à 24 heures, apparaissent des céphalées, des vomissements,
des douleurs abdominales (pancréatite), une anorexie et une faiblesse. Les
troubles de la conscience sont possibles. Ces manifestations initiales sont
214 Intoxications aiguës

accompagnées d’une hyperventilation, témoin de l’acidose métabolique.


14 Il n’est pas rare de rencontrer une hypomagnésémie ou une hypokalié-
mie. L’apparition des troubles fonctionnels visuels (vision floue, trouble
de la vision des couleurs voire scotomes) précède celle de signes ophtal-
mologiques objectifs. La présence d’une mydriase aréactive est un signe
de mauvais pronostic 5. La baisse de l’acuité visuelle est en rapport avec
un œdème papillaire (pseudopapillite), rétinite ou une névrite optique.
Elle peut évoluer vers une cécité définitive. L’atteinte rétinienne précoce
et réversible ne présage pas de l’apparition ultérieure d’une neuropathie
optique irréversible. Les données de l’examen électrophysiologique (po-
tentiels évoqués) réalisé précocement sont en revanche corrélées de façon
significative au risque de lésions oculaires irréversibles. En l’absence de
traitement, les patients gravement intoxiqués risquent un coma, une pan-
créatite aiguë, une défaillance circulatoire et un arrêt respiratoire menant
au décès. Le pronostic de l’intoxication est lié au retard de mise en route
du traitement spécifique, à la profondeur de l’acidose métabolique et à la
présence d’un coma ou de convulsions à l’admission 5. L’intensité des
séquelles visuelles est proportionnelle à la durée de l’acidose. Plusieurs
travaux suggèrent la possibilité de dons d’organe, à partir de patients dé-
cédés des suites d’une intoxication par le méthanol.

Toxicocinétique
La dose létale est de l’ordre de 1,2 mL/kg. L’absorption digestive est
rapide avec une biodisponibilité de 100 % et un pic sérique en 30-90 mi-
nutes. Le volume de distribution est de 0,7 L/kg. Le métabolisme est hé-
patique, menant à la production de formaldéhyde et d’acide formique. La
clairance plasmatique est de l’ordre de 10 mL/min et la clairance rénale
de l’ordre de 1 mL/min, ralentie d’ailleurs par la baisse du pH sanguin
6. L’hémodialyse permet une clairance de l’ordre de 100 à 200 mL/min.
La cinétique d’élimination spontanée du méthanol est d’ordre 0, avec une
vitesse d’élimination constante et indépendante de la concentration (aux
environs de 2,7-6,3 mmol/L/h). Elle devient d’ordre 1, avec une varia-
tion de l’élimination selon la concentration, en présence d’un antidote
inhibiteur de l’ADH.

Intoxication aiguës par les autres alcools toxiques

L’alcool isopropylique est utilisé comme solvant ou désinfectant 2.


Après ingestion, il est rapidement absorbé puis partiellement transformé
par l’alcool déshydrogénase en acétone. L’acidose métabolique, rare, est
masquée par les troubles neurologiques liés à l’isopropanol non métabo-
lisé. Il peut entraîner un coma calme hypotonique, mais aussi une hypo-
tension, une hypothermie et une atteinte respiratoire. Le diagnostic est
Intoxications par les alcools et glycols 215

orienté par l’odeur particulière de l’haleine et la présence d’une cétoné-


mie et cétonurie.
L’alcool butylique est retrouvé dans l’industrie comme intermédiaire
chimique mais aussi comme solvant de résines naturelles. Il peut provo-
quer chez l’homme des symptômes mineurs à type de vertiges et céphalées
mais aussi un risque de coma.
L’alcool benzylique est un composant de nombreux médicaments intravei-
neux (atropine, diazépam, métoclopramide, curares, héparine, néostig-
mine…). Des cas d’intoxication ont surtout été décrits chez les prématurés
en raison de l‘immaturité de leur système de détoxification et des fortes
doses utilisées. Il peut être responsable de troubles neurologiques avec bra-
dypnée (gasping syndrome), hypotension, acidose métabolique avec trou
anionique augmenté par accumulation d’acide benzoïque, leucopénie et
thrombopénie.
Le butanediol, un solvant industriel, est utilisé comme euphorisant sexuel
et additionné dans certains suppléments diététiques, malgré les mises en
gardes sévères sur les dangers qu’il représente. En cas d’ingestion, il peut
être responsable de troubles de la conscience, d’agitation, de dépression
respiratoire, de crises convulsives, de vomissements et d’incontinence uri-
naire ou fécale. Il est métabolisé par l’ADH en a-hydroxybutyrate.

Intoxication aiguë par les autres glycols

Le diéthylène glycol a été responsable de nombreuses intoxications


collectives avec des centaines de morts à ce jour dans les pays du tiers
monde, suite à la contamination de solution buvable de médicaments
en raison de certaines pratiques frauduleuses de fabrication 2. Utilisé
comme solvant, il est préféré au propylène glycol et à la glycérine en rai-
son d’un coût plus faible. Après ingestion, il peut entraîner des troubles
digestifs, des vomissements, de la diarrhée, une déshydratation, un coma,
une encéphalopathie, des signes méningés et une neuropathie périphé-
rique avec séquelles 8. Secondairement, peut apparaître une insuffi-
sance rénale aiguë par nécrose tubulaire. Biologiquement, on retrouve
une acidose métabolique et une cytolyse hépatique. Il semble que la dose
mortelle ingérée se situe autour de 1,2 mL/kg.
Le propylène glycol est utilisé comme antigel, comme réactif de fabrication
de résines synthétiques et comme émulsifiant dans l’industrie alimentaire
2. On le retrouve aussi comme excipient de certains médicaments injec-
tables tels le diazépam, la phénytoine et l’étomidate. Expérimentalement,
45 % du propylène glycol sont éliminés par les urines et 55 % sont méta-
bolisés en acide lactique. Il provoque donc une acidose lactique, mais peut
induire une hémolyse, une surdité, des troubles du rythme cardiaque, une
insuffisance hépatique et rénale. Une hypoglycémie peut être retrouvée à
l’origine d’un coma ou des convulsions.
216 Intoxications aiguës

Les polyéthylène glycols (PEG) ne sont toxiques que s’ils sont peu polymé-
14 risés, c’est-à-dire lorsque leur poids moléculaire est compris entre 200 et
600 D. À l’inverse, les PEG (4 000 D) très polymérisés utilisés pour la
préparation colique ne sont pas absorbés par l’intestin. Des cas graves
voire mortels d’intoxications ont été rapportés, notamment chez des brû-
lés, avec des pommades à usage externe contenant un excipient à base de
PEG. Le tableau clinique comporte une acidose métabolique, un coma,
une insuffisance rénale avec tubulopathie proximale et une hépatite cyto-
lytique. Le calcium total plasmatique est augmenté alors que le calcium
ionisé est diminué à l’origine d’un « trou calcique ». Ceci est en rapport
avec les métabolites, l’acide 3-octopentane-1,5-dicarboxylique et l’acide
3,6-dioxane-1,8-dicarboxylique capables de complexer le calcium.
Les éthers méthylique et butylique de l’EG possèdent une toxicité hématolo-
gique, hépatique, neurologique et rénale par dépôt de cristaux d’oxalate.
Ils sont contenus dans les produits lave-vitre et leur ingestion induit une
irritation de la muqueuse digestive. Le tableau clinique associe confu-
sion, faiblesse musculaire, coma, nausées, hyperventilation, hypotension
artérielle, hépatite, acidose métabolique, œdème lésionnel pulmonaire,
hypernatrémie et insuffisance rénale à diurèse conservée. Les acides
méthoxyacétique et butoxyacétique sont les métabolites responsables du
trou anionique. Une voie accessoire de désalkylation peut aboutir aussi à
la formation d’EG et d’acide oxalique. L’acide butoxyacétique est respon-
sable d’une anémie hémolytique et d’une hémoglobinurie.
Enfin, de plus rares observations ont été rapportées suite à l’ingestion
d’autres dérivés toxiques : dipropylène glycol, triéthylène glycol et butoxyé-
thanol. Ils induisent une atteinte plus ou moins importante selon leur
métabolisme.

Conduite à tenir face à une intoxication par un glycol


ou un alcool toxique

En présence d’une anamnèse et d’un tableau clinique compatibles,


l’hypothèse d’une intoxication par un glycol ou un alcool toxique doit
être évoquée devant toute acidose métabolique à trou anionique élevé
(([Na+] + [K+]) – ([HCO3-] + [Cl-], N : 12-16 meq/L) non expliqué par les
lactates 9. Le trou osmolaire (différence entre osmolarité mesurée par mé-
thode du delta cryoscopique et osmolarité calculée : 1,86 [Na+] + [urémie]
+ [glycémie]) / 0,93, en mmol/L, N : 10-15 mosmol/kg) témoigne de la
présence d’osmoles de faible poids moléculaire et en forte concentration
(tableau I). Un trou osmolaire ≥ 25 mosmol/kg chez un patient en acidose
métabolique avec un trou anionique augmenté ≥ 17 meq/L est évocateur
d’une intoxication par alcool ou glycol, sans pour autant en être spécifique
(tableau II). Le trou osmolaire est le plus souvent nul à la phase tardive de
l’intoxication, alors même que l’acidose métabolique est la plus profonde
9. À l’inverse, l’absence de trou anionique ou de trou osmolaire ne doit
Intoxications par les alcools et glycols 217
Tableau I – Masse molaire et contribution des différents alcools et cétones au trou osmolaire.

Masse molaire Trou osmolaire (mOsm/kg H2O)


Nom du toxique
(daltons) pour une concentration de 1 g/L
Propylène glycol 90 13
Éthylène glycol 62 16
Isopropanol 60 17
Acétone 64 18
Éthanol 46 22
Méthanol 32 34
Tableau II – Diagnostic différentiel à évoquer devant une augmentation du trou osmolaire
(> 25 mosmol/kg) et/ou du trou anionique (> 17 meq/L).

Diagnostic Trou osmolaire TTrou anionique


Propylène glycol augmenté normal
Éthylène glycol augmenté augmenté
Méthanol augmenté augmenté
Isopropanol augmenté normal
Autres alcools toxiques augmenté rarement augmenté
Acidose lactique normal augmenté
Acidocétose faiblement augmenté augmenté
Insuffisance rénale aiguë normal faiblement augmenté

jamais laisser sous-estimer la gravité potentielle d’une intoxication vue pré-


cocement. Le diagnostic positif est apporté par le dosage spécifique du glycol
ou de l’alcool toxique dans le plasma et/ou les urines en chromatographie en
phase gazeuse, en phase liquide (HPLC) ou par méthode enzymatique. Une
concentration d’EG ≥ 0,5 g/L et une concentration de méthanol ≥ 0,2 g/L
indiquent une intoxication potentiellement sévère 2. Cependant, ce n’est
pas la concentration plasmatique du glycol ou de l’alcool mais le degré d’aci-
dose métabolique et la concentration plasmatique des métabolites toxiques
qui sont corrélés à l’atteinte rénale ou visuelle et à la mortalité. Les dosages de
ces différents métabolites, glycolaldéhyde, glycolate et glyoxylate pour l’EG
et formaldéhyde et formate pour le méthanol, sont d’intérêt mais pas de pra-
tique courante. La recherche de cristaux biréfringeants d’oxalate de calcium
dans les urines oriente vers une intoxication à l’EG. La cristallurie, en général
massive, n’est présente que dans 50 % des cas. Les cristaux sont visibles en mi-
croscopie optique, sous la forme d’enveloppes ou d’aiguilles et correspondent
à des structures monohydratées (Whewellite) voire dihydratées (Weddelite)
d’oxalate de calcium, même s’ils ressemblent aux cristaux d’acide hippurique.
Chez les patients intoxiqués par le méthanol, les examens neuroradiolo-
giques peuvent mettre en évidence des lésions ischémiques ou hémorra-
giques des noyaux gris centraux et surtout des putamens 4 ainsi que des
lésions de l’aire visuelle occipitale, avec une bonne corrélation à l’évolu-
tion et au pronostic fonctionnel visuel. L’examen ophtalmologique doit
218 Intoxications aiguës

être complet pour permettre le suivi évolutif. Des examens électrophysio-


14 logiques précoces (électrorétinogramme et enregistrement des potentiels
évoqués visuels) peuvent permettre d’évaluer les lésions neuro-ophtalmo-
logiques ainsi que les risques de séquelles.

Prise en charge thérapeutique

La prise en charge des patients intoxiqués par alcools ou glycols est


basée sur les quatre points suivants qu’il faut discuter 3, 6, 10 :
1. un traitement symptomatique optimal ;
2. la perfusion de bicarbonates de sodium pour corriger l’acidose méta-
bolique, accélérer l’élimination des métabolites toxiques et réduire la
précipitation d’oxalate de calcium pour l’EG ;
3. un antidote, inhibiteur (fomépizole) ou substrat compétitif de l’ADH
(éthanol) pour bloquer le métabolisme de l’alcool toxique par l’ADH ;
4. une hémodialyse pour éliminer l’alcool et ses métabolites toxiques. Le
traitement doit être institué le plus rapidement possible pour limiter
les conséquences vitales et les atteintes fonctionnelles. Un diagramme
décisionnel simple est présenté figure 3.
Le traitement évacuateur par aspiration digestive ou lavage gastrique n’a
d’intérêt que s’il est institué dans les deux heures après l’ingestion. Le
charbon activé n’est pas actif. L’apport hydrique doit être important pour

Fig. 3 – Proposition d’algorithme pour le traitement des patients intoxiqués par l’éthylène glycol
ou le méthanol. Cet algorithme est basé sur des cas cliniques.
Intoxications par les alcools et glycols 219

obtenir une diurèse satisfaisante pour compenser la polyurie osmotique et


maintenir la clairance rénale du glycol ou de l’alcool toxique. La perfusion
de bicarbonates est nécessaire en cas d’acidose métabolique profonde et
doit être administrée le plus précocement possible. Pour l’EG, le gluco-
nate de calcium ne doit être utilisé qu’en cas d’hypocalcémie sympto-
matique, au risque de majorer la précipitation des cristaux d’oxalate de
calcium. La vitamine B6 prescrite à 100 mg/j par voie IV pourrait faciliter
la transformation de l’acide glyoxylique en glycine et donc diminuer la
formation d’acide oxalique. Pour le méthanol, l’acide folinique, co-facteur
de l’oxydation de l’acide formique en CO2 et souvent en déficit chez l’al-
coolique chronique, prescrit à la posologie de 50 mg IV/6 heures, pourrait
limiter les lésions rétiniennes.

Traitement antidotique
L’éthanol est un substrat de l’ADH et entre en compétition avec les
glycols et autres alcools. Il évite la production des métabolites toxiques et
donc la survenue de complications. Le schéma d’administration per os ou
IV de l’éthanol est le suivant : 0,6 g/kg en dose de charge suivi d’une dose
d’entretien de 50-150  mg/kg/h. La posologie est adaptée aux mesures
régulières de la concentration plasmatique d’éthanol qui doit se situer
aux environs de 1  g/L afin de garantir un blocage efficace de l’ADH.
En cas d’hémodialyse associée, la dose doit ainsi être doublée. Cepen-
dant, son maniement difficile et ses effets secondaires (ébriété, trouble de
conscience et hypoglycémie) lui font préférer le fomépizole.
Le fomépizole ou 4 méthylpyrazole (4-MP) est un inhibiteur compétitif de
l’ADH (constante d’inhibition in vitro de 0,2  μmol/L), dépourvu des
effets secondaires de l’éthanol. Il possède une affinité 500-8 000 fois plus
élevée pour l’ADH que l’éthanol et entraîne un blocage efficace de cette
enzyme, comme en témoigne l’allongement de la demi-vie d’élimination
plasmatique de l’alcool toxique 3.
La pharmacocinétique du fomépizole a été bien étudiée. Le traitement
peut être administré par voie veineuse ou orale. Son volume de distribution
est de 0,6-1,0 L/kg. Sa liaison aux protéines plasmatiques est basse. Son
métabolisme hépatique conduit à trois métabolites : le 4-hydroxymethyl
pyrazole, seul métabolite actif avec une activité réduite au tiers de celle du
fomépizole, le 4-carboxypyrazole, ainsi qu’un composé glucuroconjugué.
Le métabolisme hépatique est saturable avec une Km de 6 μmol/L. Une
concentration de 40 μmol/L a été montrée comme suffisante pour bloquer
le métabolisme des alcools. Cette concentration est constamment atteinte
avec le schéma recommandé, dispensant du dosage du fomépizole, contrai-
rement à l’éthanol. La co-administration d’éthanol n’influence d’ailleurs
pas le ralentissement de l’élimination du toxique, montrant la puissance de
blocage de l’ADH. Son index thérapeutique est plus large et sa cinétique
sanguine mieux prédictible que l’éthanol. Aux concentrations thérapeu-
tiques, l’élimination du fomépizole suit une cinétique non linéaire d’ordre 0
dose-dépendante avec une vitesse d’élimination de 4-15 μmol/L/h.
220 Intoxications aiguës

Le fomépizole est désormais l’antidote de référence pour l’intoxication à


14 l’EG et au méthanol 3. En France, le 4-MP est distribué par la Phar-
macie centrale des hôpitaux de Paris sous la forme de flacons de 100 mg/
mL, utilisables par voie orale ou IV. La dose de charge est de 15 mg/kg
suivie d’une dose d’entretien de 10 mg/kg toutes les 12 heures (ou avec une
posologie décroissante) (tableau III). Le fomépizole est contre-indiqué en
cas d’allergie aux pyrazolés, de grossesse et d’allaitement maternel. La durée
du traitement est fonction des concentrations plasmatiques d’EG ou de
méthanol. Les effets secondaires sont rares et peu graves : céphalées (12 %),
nausées (11 %), vertiges (8 %), réactions allergiques et élévation des poly-
nucléaires éosinophiles, douleur au site d’injection et élévation transitoire
des transaminases. Bien qu’il n’existe pas d’étude spécifiquement pédia-
trique, plusieurs cas cliniques publiés confortent son efficacité et sa bonne
tolérance chez les enfants, en dehors d’un cas de nystagmus. Malgré le prix
plus élevé du fomépizole, il semblerait qu’en tenant compte de la réduction
du recours à l’hémodialyse, de la durée de séjour en réanimation et du coût
du monitorage de l’éthanolémie, l’utilisation du fomépizole présente un
bénéfice en termes de coût global de traitement.
Tableau III – Schéma posologique d’administration du fomépizole AP-HP.
Le fomépizole est administré toutes les 12 heures par voie IV ou per os. Pour l’intoxication par
l’éthylène glycol, les doses d’entretien peuvent être réduites en fonction de la concentration
plasmatique d’éthylène glycol plasmatique, selon le schéma suivant.

Éthylène Éthylène Fomépizole (mg/kg)


glycol glycol Dose 2e dose 3e dose 4e dose 5e dose 6e dose
plasmatique plasmatique de T T+ T T T+
(g/L) (mmol/L) charge + 12 h 24 h + 36 h + 48 h 60 h
6 96 15 10 10 10 7,5 5
3 48 15 10 10 10 7,5
1,5 24 15 10 10 7,5
0,75 12 15 10 7,5
0,35 5,6 15 7,5
0,1 à 0,3 1,6 à 5,5 15

Place de l’hémodialyse
Le recours à l’épuration extrarénale doit être discutée en termes de
bénéfices/risques potentiels 6, 10. L’hémodialyse permet de corriger
l’acidose métabolique et d’éliminer les métabolites toxiques. Pour l’in-
toxication par EG, la détermination de la concentration sanguine d’acide
glycolique, certes difficile à obtenir, permettrait d’identifier les patients
qui développeront une insuffisance rénale et devraient donc bénéficier
de l’hémodialyse. Ainsi, une concentration initiale en acide glycolique
> 10 mmol/L prédit la survenue d’une insuffisance rénale aiguë avec une
sensibilité de 100 % et une spécificité de 94 %.
L’hémodialyse est réservée aux cas d’intoxication grave par l’EG ou le
méthanol 6  : acidose métabolique majeure non corrigée par l’alcali-
Intoxications par les alcools et glycols 221

nisation (pH ≤  7,20 ou bicarbonates ≤  5  mmol/L), insuffisance rénale


aiguë et pour le méthanol, troubles visuels et méthanolémie ≥  0,2  g/L
(tableau IV). Le fomépizole peut permettre d’éviter l’hémodialyse dans les
cas d’intoxications non compliquées par EG ou méthanol 6, 10. Ainsi,
une concentration d’EG ≥ 0,5 g/L ne doit plus être utilisée comme critère
indépendant pour entreprendre une hémodialyse. À l’inverse, l’élimina-
tion bien plus lente des formates, notamment chez certains sujets plus
vulnérables, devrait encourager le recours plus systématique à l’hémodia-
lyse en cas de concentration élevée en méthanol ≥ 0,5 g/L. La présence
de troubles visuels est toujours considérée comme une indication stricte
d’hémodialyse au cours des intoxications par le méthanol 10.
Tableau IV – Recommandations pour les indications d’hémodialyse.

Intoxication par l’éthylène glycol


• pH artériel < 7,10 ou 7,25-7,30
• Baisse du pH artériel > 0,05 dans la zone anormale de pH au décours de la perfusion
de bicarbonates
• Incapacité de maintien du pH artériel > 7,30 malgré la perfusion de bicarbonates
• Baisse de la réserve alcaline > 5 mmol/L malgré la perfusion de bicarbonates
• Insuffisance rénale aiguë (créatininémie > 265 μmol/l ou augmentation de la créati-
ninémie > 90 μmol/L)
• Aggravation des signes vitaux malgré le traitement symptomatique
Intoxication par le méthanol
• pH artériel < 7,10 ou 7,25-7,30
• Baisse du pH artériel > 0,05 dans la zone anormale de pH au décours de la perfusion
de bicarbonates
• Incapacité de maintien du pH artériel > 7,30 malgré la perfusion de bicarbonates
• Baisse de la réserve alcaline > 5 mmol/L malgré la perfusion de bicarbonates
• Trouble visuel
• Insuffisance rénale aiguë
• Aggravation des signes vitaux malgré le traitement symptomatique
• Concentration plasmatique initiale de méthanol ≥ 0,5 g/L (15,6 mmol/L)*
• Vitesse d’élimination du méthanol < 0,1 g/L (3,1 mmol/L) par 24 h

* La recommandation d’hémodialyse basée uniquement sur la concentration de l’alcool toxique est


actuellement débattue.
La durée de l’hémodialyse doit être décidée en fonction des paramètres toxi-
cocinétiques. L’objectif est d’obtenir une concentration en alcool toxique
non dosable ou < 0,2 g/L. Pour cela, une durée de 8 heures est habituelle-
ment recommandée. Une méthode récente de calcul de la durée nécessaire
de dialyse a été validée [78] : RDT (h) = [V.Ln(5/A)]/0,06k, avec V L
pour l’estimation de Watson de l’eau corporelle totale, A (mmol/L) pour la
concentration initiale d’alcool toxique et k (mL/min) pour la valeur 80 %
de la clairance d’urée du dialyseur spécifiée par son fabricant. La saturation
du bain de dialyse en méthanol ou EG impose son remplacement, en cas de
dialyse de plus de 4 heures, pour éviter une baisse de la clairance.
En cas d’hémodialyse associée, la posologie d’entretien du fomépizole
doit être augmentée à 1-1,5 mg/kg par heure pour compenser les pertes
dans le dialysat. L’allongement de la demi-vie du glycol ou de l’alcool
toxique (jusqu’à environ 50 heures pour le méthanol) en présence d’un
222 Intoxications aiguës

inhibiteur de l’ADH représente une difficulté supplémentaire pour un


14 traitement par éthanol.
Pour les nombreux autres glycols et alcools toxiques, le traitement est
encore mal codifié 2. Il fait principalement appel aux mesures sympto-
matiques et à l’épuration extrarénale en cas de gravité clinique. Le fomé-
pizole a été utilisé avec succès, mais uniquement dans quelques cas. Il
serait également très intéressant pour la prise en charge d’un syndrome
antabuse sévère induit par la prise associée d’éthanol et de disulfiram.

Conclusion

Les intoxications par les glycols et les alcools toxiques sont potentielle-
ment graves. Il faut sans délai administrer un inhibiteur de l’alcool déshy-
drogénase, afin de bloquer le métabolisme hépatique et d’éviter l’aggrava-
tion des troubles, source de séquelles invalidantes. Le fomépizole, inhibiteur
compétitif de l’ADH, doit être prescrit le plus précocement possible, dès la
suspicion de l’intoxication, en cas d’anamnèse compatible chez un patient
asymptomatique ou devant une acidose métabolique à trou anionique aug-
menté, avant même d’obtenir une confirmation analytique. Son efficacité,
son absence d’effets secondaires significatifs et sa facilité d’administration
lui confèrent le statut d’antidote de première ligne.

Références
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Intoxications graves par le monoxyde de carbone
15
J. ABOAB, D. ANNANE, J.-C. RAPHAËL

Introduction

Les intoxications au monoxyde de carbone (CO) continuent de pro-


voquer une centaine de décès par an et des milliers de prises en charge
médicale.
Le diagnostic de l’intoxication a longtemps été l’un des challenges de la
prise en charge de ces patients. Même s’il reste capital de penser à cette
intoxication devant un coma inexpliqué ou une ischémie myocardique
de survenue simultanée chez un couple, les détecteurs de CO portables
actuellement recommandés pour les équipes de secours ont quelque peu
modifié la problématique. Actuellement, l’intérêt se porte surtout sur les
facteurs pronostiques aigus et chroniques, les indications et les modalités
du traitement, ainsi que quelques pistes sur la toxicité du CO.

Épidémiologie des intoxications au CO

En France, une surveillance épidémiologique, coordonnée par l’Insti-


tut de veille sanitaire (InVS) a été mise en place en France métropolitaine
depuis  2005, en intégrant un double volet médical et environnemen-
tal. L’InVs dispose ainsi d’une description des circonstances de survenue
des intoxications. Ce registre présente la limite de tous les registres dont
la déclaration reste incertaine. La conséquence est une sous-estimation
obligatoire, cependant il présente l’avantage de donner une photographie
annuelle des intoxications déclarées en France. À noter que par définition
dans ce registre, les victimes d’intoxication au CO dans les suites d’un
incendie ne sont pas colligées.
J. Aboab, D. Annane ( ), J.-C. Raphaël – Service de réanimation, Hôpital Raymond-Poincaré (AP-HP),
Université de Versailles Saint-Quentin, 104, bd Raymond-Poincaré, 92380 Garches, France –
E-mail : djillali.annane@rpc.aphp.fr
Sous la direction de Frédéric Baud, Philippe Hantson et Hafedh Thabet, Intoxications aiguës.
ISBN : 978-2-8178-0300-5 © Springer-Verlag Paris 2013
223
224 Intoxications aiguës

À titre d’exemple en 2007, 4 197 personnes ont été impliquées [1]. Les
15 épisodes sont survenus principalement pendant les périodes hivernales
(79 % des cas) (fig. 1). Les deux départements les plus concernés sont
le Nord-Pas-de-Calais et l’Île-de-France avec respectivement 20  % et
16 % des épisodes annuels. La majorité des épisodes d’intoxication sont
d’origine domestique (86,5 %). Il s’agit le plus souvent d’un dysfonc-
tionnement d’appareils de chauffage  : chauffe-eau, poêle à charbon,
chaudière collective, etc., ou parfois d’une utilisation inadaptée (aéra-
tion insuffisante). Les autres circonstances de survenue sont réparties
comme suit  : origine professionnelle (6,9  %), établissement recevant
du public (3 %), tentative de suicide (2,5 %), liées à un engin à moteur
(0,4 %).

Fig. 1 – Répartition en fonction des mois, des victimes traitées dans le service de réanimation
de l’hôpital Raymond-Poincaré de Garches. Cette représentation illustre la prédominance des
intoxications hivernales en Île-de-France. Ces données sont concordantes avec celles de l’InVS
qui concernent l’ensemble du territoire.

Moins de 50 % des intoxiqués ont bénéficié d’une mesure de l’imprégna-


tion dans l’air expiré ou par dosage sanguin. Près de 70 % des patients ont
été pris en charge dans un service d’urgence. 33 % du total des patients
ont été hospitalisés. 24 % des intoxiqués n’ont pas été traités par oxygé-
nothérapie normobare et 20 % du total des patients ont bénéficié d’un
traitement par oxygénothérapie hyperbare.
Enfin, une enquête réalisée par l’Institut national de prévention et d’édu-
cation de la santé (INPES) a montré que plus de 77,3 % des personnes
équipées d’un appareil de chauffage fonctionnant avec une énergie com-
bustible, pensent pourtant ne pas être équipés d’appareils pouvant émettre
du CO. Près de 9 personnes sur 10 (89,8 %) estiment que le CO pré-
sente un risque élevé pour la santé des Français. Cependant seul 11 % des
enquêtés pensent courir un risque. Une personne sur cinq affirme qu’en
cas d’émanation de CO, elle serait alertée par l’odeur [2].
Ces quelques chiffres soulignent l’importance des campagnes de préven-
tion auprès de la population et de formation des différents personnels
impliqués dans la prise en charge de ces patients.
Intoxications graves par le monoxyde de carbone 225

Production de CO et physiopathologie des intoxications au CO

Origines de la production de CO
Le monoxyde de carbone est un gaz incolore, inodore et insipide. Il est
volatil et diffusible. Comme sa densité est voisine de celle de l’air, il se re-
pend facilement dans tout l’espace. Ses propriétés expliquent qu’il est dif-
ficile à détecter simplement, ce qui fait tout le danger des intoxications.
Il est produit à l’occasion d’une réaction chimique de combustion incom-
plète. De façon générale, cette réaction chimique ne peut se produire
que si l’on réunit trois éléments : un combustible, un comburant et une
énergie d’activation en quantité suffisante. La combustion cesse dès qu’un
élément de ce triangle se retrouve en quantité insuffisante. Dans le cas qui
nous concerne, le combustible est un composé formé de carbone, le com-
burant est l’oxygène et l’énergie d’activation est une source de chaleur.
Toutes les situations aboutissant à un défaut de comburant en l’occur-
rence d’oxygène peuvent aboutir à la production de CO.

Physiopathologie des intoxications au CO

Toxicocinétique du CO
Le CO diffuse très rapidement dans l’organisme et agit comme un
gaz asphyxiant. Il est absorbé exclusivement par voie respiratoire. Une
fois pénétré dans l’organisme, le CO se fixe au niveau de l’hème. Au
moins 80  % se lient à l’hémoglobine des érythrocytes pour former la
carboxyhémoglobine. L’affinité de l’hémoglobine pour le monoxyde de
carbone est 210 fois supérieure à celle de l’oxygène. 10 à 15 % réagissent
avec la myoglobine des cellules musculaires notamment au niveau des
cellules musculaires cardiaques. 5  % peuvent également réagir avec les
autres composés contenants de l’hème : cytochromes, métalloenzymes.
Le monoxyde de carbone n’est pratiquement pas métabolisé dans l’orga-
nisme, il est éliminé quasi exclusivement dans l’air expiré. Au repos, sa
demi-vie d’élimination est d’environ 4 heures. Elle diminue lors de l’in-
halation de l’oxygène, d’autant plus que la pression ambiante est élevée.
Ceci justifie l’utilisation du traitement par oxygène hyperbare. Quelques
spécificités sont à noter chez la femme enceinte. L’hémoglobine fœtale
a plus d’affinité pour le CO que l’hémoglobine maternelle. La demi-vie
du CO chez le fœtus est donc prolongée, ce qui se traduit par une durée
d’exposition tissulaire et une anoxie cellulaire plus marquée que pour la
mère. Ces caractéristiques expliquent que les indications du traitement
hyperbare chez les femmes enceintes sont beaucoup plus larges que dans
la population générale.
226 Intoxications aiguës

Hypoxie tissulaire [3]


15 Elle est induite par la liaison entre l’hémoglobine et le CO. Ce dernier
induit également un déplacement vers la gauche et une modification de
forme de la courbe de dissociation de l’hémoglobine, ce qui contribue à
limiter la libération d’oxygène au niveau tissulaire. L’hypoxie tissulaire
en résultant aura comme effet d’augmenter la ventilation minute, ce qui
augmentera l’absorption pulmonaire du CO.
La liaison à la myoglobine altère également la captation d’O2 par les
muscles. Elle réduit l’efficacité de la phosphorylation oxydative. La
liaison au cytochrome oxydase altère quant à elle la production d’ATP
et participe au métabolisme anaérobie et à la survenue d’acidose intra-
cellulaire.

Autres mécanismes [3]


L’hypoxie tissulaire à elle seule n’explique pas l’ensemble de la symp-
tomatologie, notamment la survenue de symptômes retardés. Des méca-
nismes associés sont donc proposés.
Le CO provoquerait une agrégation plaquettaire et une dégranulation des
neutrophiles. Ces phénomènes induiraient la production de myélopéroxy-
dases, de protéases et d’espèces réactives de l’oxygène qui favoriseraient la
péroxydation lipidique. Les produits de cette péroxydation forment des
complexes avec les protéines de la myéline, altérant ainsi sa structure. Ces
modifications de structure déclencheraient une réaction immunitaire aug-
mentant l’activité microgliale, ce qui serait susceptible de provoquer des
lésions neurologiques à distance.

Définition clinique d’une intoxication au monoxyde


de carbone grave

Un patient victime d’une intoxication au CO grave peut ne pas


présenter de défaillance d’organe et être perçu par le réanimateur/ur-
gentiste comme non sévère et ne nécessitant ni traitement spécifique
ni surveillance. Alors qu’en réalité, il est à haut risque de présenter, à
distance, des signes neurologiques pouvant avoir un impact sur son
quotidien. Ce caractère un peu flou de la perception de la gravité po-
tentielle de ces patients s’explique en partie par la difficulté d’évaluer
réellement la fréquence et les conséquences des anomalies neurolo-
giques secondaires. Un autre élément explicatif est que le traitement
de ce syndrome, en l’occurrence l’oxygénothérapie hyperbare (OHB),
est encore aujourd’hui discuté, tant en termes d’indication (quels sont
les patients qui doivent bénéficier de ce traitement en urgence ?), qu’en
termes de modalité (faut-il réaliser deux séances plutôt qu’une ? à quelle
profondeur ?)
Intoxications graves par le monoxyde de carbone 227

Ces deux éléments, la difficulté de caractériser les séquelles neurologiques


et les incertitudes concernant le traitement, expliquent la complexité de
l’identification des patients victimes d’une intoxication au CO grave.
Néanmoins, un patient grave peut raisonnablement être défini comme
un patient devant nécessiter un transport rapide vers un centre pouvant
lui administrer un traitement hyperbare. La présentation clinique des vic-
times du CO est décrite suivant cinq niveaux de gravité qui définissent les
patients requérant ou pas un transport vers un centre hyperbare (fig. 2).

Fig. 2 – Décision de transfert en milieux hyperbare.

1. Les patients sans signes de gravité : c’est le cas d’environ deux tiers
des patients intoxiqués [4]. Ces patients présentent exclusivement
des signes digestifs ou neurologiques mineurs à type de nausées-
vomissements, vertiges ou une asthénie isolée. Le signe clinique le
plus fréquent est la céphalée (76,6 %), viennent ensuite les nausées
(37,5 %) et les vertiges (31,8 %). À noter que certaines victimes d’une
intoxication au CO documentée ne présentent aucun symptôme.
Aujourd’hui ces patients peuvent être traités par de l’oxygène seul.
2. Les patients présentant d’emblée une défaillance d’organe justifiant
un traitement symptomatique immédiat. 5  % des patients hospi-
talisés en réanimation présentent un coma initial, ils justifient un
traitement hyperbare urgent. Les patients présentant une défaillance
hémodynamique représentent environ 4 % de l’ensemble des patients
hospitalisés en réanimation [5]. Si leur état le permet, ils doivent éga-
lement être transportés afin de bénéficier également d’un traitement
hyperbare.
3. Les patients ayant présenté une perte de connaissance transitoire. Les
relevés épidémiologiques français récents évaluent la fréquence de la
perte de connaissance à environ 12 % de l’ensemble des patients vic-
times d’une intoxication au CO [1]. Ce groupe de patient est parti-
culièrement important à identifier, car il requiert un traitement. En
effet, même si le patient présente un examen clinique rassurant après
228 Intoxications aiguës

l’extraction de l’environnement toxique, il est à risque de présenter


15 des séquelles neurologiques à distance.
4. La femme enceinte. L’indication du caisson hyperbare est formelle
compte tenu de la forte affinité du CO pour l’hémoglobine fœtale.
Quel que soit le terme, le risque fœtal est important et le transport
est justifié [6].
5. Le syndrome de menace ou angor instable. Il doit faire discuter le
traitement hyperbare. Isolé, il n’est pas une indication formelle à
l’OHB. Néanmoins, il signe une grande fragilité coronarienne qui
justifiera d’un suivi et éventuellement d’un traitement à distance. S’il
est associé à un âge important, à de nombreuses co-morbidités et un
doute sur la symptomatologie neurologique, le traitement hyperbare
est souhaitable [7].
À l’occasion d’un suivi épidémiologique des patients hospitalisés dans le
service de réanimation de Garches pour la prise en charge d’une intoxica-
tion au CO, nous avons identifié trois populations : les patients victimes
d’une intoxication au CO pure, les patients victimes d’une intoxication au
CO associée à une inhalation de fumée et enfin les patients victimes d’une
intoxication au CO associée à une inhalation de gaz d’échappement. Le
pronostic du sous-groupe de patients victimes d’une intoxication asso-
ciant CO et gaz d’échappement est difficile à interpréter. En effet, ces
patients sont souvent hospitalisés dans un contexte de tentative de suicide
et présentent des poly-intoxications médicamenteuses. Dans cette série,
les patients victimes d’une intoxication associant le CO et les fumées ont
une mortalité de 18 %. Ce chiffre souligne la gravité de ces patients qui
décèdent souvent de choc ou de détresse respiratoire retardée.

Définition biologique d’une intoxication au monoxyde


de carbone

Mesure du monoxyde de carbone


La mesure de la concentration de CO a longtemps été considérée
exclusivement comme une aide au diagnostic, notamment pour les cas
incertains. Son caractère pronostique a toujours été discuté [8, 9]. Cela
s’explique aisément, compte tenu de la variabilité de nombreux fac-
teurs ; le délai entre l’extraction de l’environnement toxique et la réali-
sation du prélèvement sanguin, les modalités de l’oxygénothérapie, et
la ventilation minute du patient. Cependant, les techniques de mesures
changent. Aujourd’hui, l’utilisation de détecteurs de CO est de plus en
plus répandue. La plupart de ces appareils permettent de réaliser des
mesures dans l’environnement et dans l’air expiré. Les mesures peuvent
être effectuées beaucoup plus précocement. Leur intérêt pronostique est
donc très probable.
Intoxications graves par le monoxyde de carbone 229

Mesure de l’HbCO
Dans le sang, la mesure est effectuée par une technique sans déna-
turation du complexe Hb-CO. C’est une technique simple, rapide et
nécessitant un volume de prélèvement faible. Elle est basée sur le prin-
cipe de la spectrophotométrie. Le spectre de mesure couvre les longueurs
d’ondes de 400 à 600 nm. Chaque pigment sanguin (HbCO, metHb,
HbO2…) possédant des longueurs d’ondes d’absorption maximum spé-
cifiques, il est aisé de mesurer la proportion de chacun d’entre eux. Un
taux supérieur à 10 % est un critère de diagnostique généralement admis.
Sa sensibilité est bonne, mais sa spécificité est médiocre. Ce n’est donc
pas un bon facteur pronostique. La mesure du CO sanguin total est éga-
lement possible, mais les techniques sont délicates donc plutôt dédiées
à la recherche clinique. Elles ont permis notamment de mesurer des de-
mi-vies d’élimination du CO, lors de l’oxygénothérapie normobare, de
l’ordre de 90 min [10].

Mesure du CO dans les gaz (environnement ou air expiré)


Dans l’atmosphère, la méthode de référence est le dosage en chro-
matographie gazeuse. Elle est considérée comme la technique de réfé-
rence mais elle est longue et très complexe à mettre en œuvre, donc en
pratique très peu utilisée. La méthode de mesure du CO expiré repose
essentiellement sur des méthodes électrochimiques. Les capteurs utilisés
sont ampérométriques, c’est-à-dire, qu’ils mesurent le courant entre une
anode et une cathode. Le gaz réagit au contact de l’électrode couverte de
catalyseur, ce qui produit un courant proportionnel à sa concentration. Il
existe d’autres techniques moins répandues car moins précises (les tech-
niques colorimétriques) ou plus coûteuses (les techniques infrarouges).
Les résultats sont exprimés en particules par million (ppm). Un taux su-
périeur à 50  ppm est considéré comme anormal. Le plus souvent, ces
résultats sont automatiquement convertis par l’appareil à partir d’abaques
reposant sur un modèle proposé par Haldane en % de HbCO. Cette mé-
thode très simple nécessite cependant la collaboration active du patient.
Elle n’est donc pas réalisable chez les patients présentant des troubles de
la conscience.

Autres anomalies biologiques


De nombreuses anomalies biologiques peuvent être associées à l’in-
toxication : une élévation de l’amylase, des transaminases, des CPK, sans
qu’il soit facile de distinguer le rôle propre du CO, de l’anoxie, de l’éven-
tuel décubitus prolongé provoqué par le coma. Une acidose lactique est
également souvent présente témoignant du métabolisme anaérobie induit
par le CO et par une co-intoxication au cyanure souvent présente lors des
intoxications aux fumées d’incendie. La pression partielle en oxygène est
normale en l’absence de complications pulmonaires.
230 Intoxications aiguës

15 Facteurs pronostiques

Dans le cadre de l’intoxication aux CO, deux pronostics distincts sont


à différencier : le pronostic à court terme et le pronostic à long terme.

Mortalité liée au CO
La mortalité précoce de l’intoxication aux CO est estimée à 5 % en
France [4]. Le plus souvent, elle fait suite à une défaillance neurologique
ou circulatoire. Cinq facteurs pronostiques sont à intégrer :
1. Il faut tenir compte des comorbidités pré-existantes, notamment car-
diaques, dans l’évaluation du risque d’évolution défavorable.
2. La nécessité de mise en place d’une ventilation mécanique est un fac-
teur de risque de décès précoce essentiellement dans le cas d’intoxica-
tions mixtes (CO-Fumées) [8].
3. Il est très probable que la défaillance hémodynamique soit, elle aussi,
associée à un risque de décès. Bien évidemment ces facteurs sont à
utiliser avec prudence. Ils doivent servir à attirer l’attention du cli-
nicien sur la gravité des patients, mais ils ne doivent en aucun cas
rentrer dans un argumentaire éthique à l’occasion d’une limitation
thérapeutique.
4. Concernant les paramètres biologiques, un taux de lactates à l’admis-
sion supérieur à 2,1 mmol/L est associé un risque important de surve-
nue de complications hémodynamiques, respiratoires, métaboliques
ou neurologiques pendant la période aiguë [11] et ceci de façon plus
fiable que le taux d’HbCO.
5. Enfin, l’atteinte cardiaque définie par une élévation de la troponine
et/ou une modification ECG est également un facteur pronostique à
la phase aiguë chez les patients ventilés [7].

Séquelles neurologiques
Le pronostic à long terme concerne essentiellement l’atteinte neurolo-
gique. Elle est beaucoup plus subtile à évaluer. Elle est la conséquence de
l’hypoxie ou/et des effets du CO sur le métabolisme neuronal intracellu-
laire et concerne près de 30 % des patients [12].
Deux syndromes séquellaires principaux peuvent survenir après exposi-
tion aiguë au CO. Le premier est caractérisé par la persistance de séquelles
neurologiques, le second par la survenue de signes neurologiques après
un intervalle libre de 2 à 6 semaines (le syndrome postintervallaire). La
présentation clinique de ces atteintes neurologiques est très variable  :
asthénie, troubles de la vision, de la mémoire, céphalées, modifications du
comportement. Elles peuvent être associées à des difficultés scolaires ou
professionnelles. Elles sont parfois beaucoup plus sévères avec des amné-
sies antérogrades, des amauroses ou des syndrome prédémentiels.
Intoxications graves par le monoxyde de carbone 231

Les facteurs de risques de ces anomalies sont un âge supérieur à 36 ans, un


taux de carboxyhémoglobine supérieure à 25 % ainsi que l’existence d’une
perte de connaissance initiale [13]. Chez les patients n’ayant pas perdu
connaissance, l’existence de céphalées et d’étourdissement est associée à
une augmentation du risque de survenue de séquelles neurologiques à
1 mois [9]. Enfin, certains auteurs suggèrent que le dosage de la protéine
SB100 pourrait aider à identifier les patients les plus à risque de présen-
ter des séquelles neurologiques [14]. Ces données restent cependant très
préliminaires.
Un dernier point mérite d’être souligné, il concerne, la prévalence des
séquelles myocardiques. Dans une cohorte de 230 patients victimes d’in-
toxication au CO grave, la mortalité à long terme des patients ayant pré-
senté une atteinte cardiaque même minime était significativement plus
importante que celle des patients n’en ayant pas présenté [15]. Le méca-
nisme et les causes de leur décès ne sont pas toujours bien précisés, mais
les décès présumés d’origine cardiaque semblent majoritaires.

Traitements

Ce qui n’est pas discuté


La prise en charge immédiate des victimes d’intoxication au CO re-
pose sur quelques principes simples (fig. 3) :

Fig. 3 – Prise en charge initiale de l’intoxication au CO.


232 Intoxications aiguës

1. Extraire la victime de l’environnement toxique.


15 2. Administrer de l’oxygène à forte concentration.
L’utilisation de l’oxygène normobare (ONB) n’est pas discutée dans la
littérature. L’oxygène doit être appliquée précocement. Comme il faut
obtenir une concentration proche de 100 %, les lunettes sont inap-
propriées (fig. 4). Il faut utiliser un masque à haute concentration. La
durée de cette oxygénothérapie est mal codifiée. Elle varie de 6 heures
à 24 heures.
Chez les patients victimes d’intoxication aux fumées d’incendie,
compte tenu du risque d’intoxication cyanhydrée associée, une injec-
tion de 5 g d’hydroxocobalamine réalisée sur les lieux du sinistre per-
met de diminuer la concentration sanguine de cyanure. Les spécificités
de cette prise en charge sont discutées dans un autre chapitre.

Fig. 4 – Le traitement par oxygénothérapie hyperbare (OHB).


Chambre hyperbare COMEX PRO/CX 200 de l’unité hyperbare du service de réanimation de
l’hôpital Raymond-Poincaré de Garches.
L’OHB consiste à administrer de l’oxygène alors que le patient est soumis à une atmosphère
hyperbare. Ces deux traitements, l’oxygène et la pression, sont administrés à l’aide d’un caisson
hyperbare.

3. Traitement par oxygénothérapie hyperbare des femmes enceintes et


des patients comateux.
4. Déclaration de l’intoxication et vérification de la suppression du dan-
ger. Un dispositif de surveillance nationale coordonnée par le minis-
tère de la Santé et l’Institut de veille sanitaire a été mis en place depuis
le 15 septembre 2005. Il a pour objectif de guider les actions de santé
publique et d’en évaluer l’impact dans le temps et l’espace. Ce dis-
positif traite l’ensemble des déclarations faites à l’autorité sanitaire.
Cette déclaration doit être faite pour les cas avérés ou soupçonnés à
la DDASS du département. L’enquête médicale menée par le méde-
cin inspecteur de la Santé publique ou les centres antipoison sera
déclenchée pour tous les cas d’intoxication au CO, avérés ou non.
Contrairement aux maladies à déclaration obligatoire, n’importe quel
témoin d’une suspicion d’intoxication peut la signaler aux centres de
réception des appels : Direction départementale des Affaires sanitaires
et sociales, Service communal d’hygiène et de santé, Centre antipoi-
son/Centre de toxicovigilance, Laboratoire central de la préfecture de
police de Paris.
Intoxications graves par le monoxyde de carbone 233

Ce qui reste discuté


Le traitement par oxygénothérapie hyperbare (OHB) repose sur des
bases physiopathologiques solides (fig.  5). Il permet de diminuer de
manière significative la demi-vie du CO dans l’organisme. Par ce biais,
l’OHB pourrait diminuer l’hypoxie de la phase aiguë et les anomalies
neurologiques secondaires. Toute la question actuelle est de savoir si nous
disposons d’un niveau de preuve suffisant pour confirmer l’hypothèse de
l’efficacité du traitement hyperbare chez les patients intoxiqués. Or, les
résultats des essais ayant cherché à montrer un effet positif de ce traite-
ment sont encore aujourd’hui contradictoires.

Fig. 5 – L’oxygénothérapie au cours des intoxications au CO.


Au cours des intoxications au CO, l’oxygénothérapie est massive. L’usage de lunettes n’est pas
adapté. Il est nécessaire d’utiliser un masque à haute concentration.

Les différences de résultats s’expliquent aisément par les différences impor-


tantes dans la méthodologie utilisée, la population étudiée et les critères
de jugement. Une revue systématique avec méta-analyse des essais rando-
misés ayant évalué l’intérêt de l’OHB dans le traitement de l’intoxication
aiguë a été réalisée dans le cadre de la collaboration Cochrane [16]. Cette
revue systématique a identifié sept essais publiés. Seulement six de ces
études ont évalué les effets de l’OHB sur la persistance des séquelles neu-
rologiques ou la survenue d’un syndrome postintervallaire ; leurs résultats
ont donc été inclus dans une méta-analyse. Toutes ces études ont comparé
l’oxygénothérapie normobare à l’oxygénothérapie hyperbare. Une seule
de ces études a été réalisée en double insu [12]. Le nombre de séances
d’OHB, la durée et la profondeur des séances étaient variables d’une
étude à l’autre. Le critère de jugement principal était également variable
d’une étude à l’autre. Dans la méta-analyse, le critère de jugement princi-
pal retenu était la présence de signes neurologiques à 4 à 6 semaines après
234 Intoxications aiguës

la randomisation, tels que définis dans chaque étude. Les six essais inclus
15 correspondaient à un total de 1 335 patients. Le nombre de patients avec
séquelles neurologiques à 4 à 6 semaines était de 202/691 (29 %) dans
le bras OHB versus 219/644 (34 %) dans le bras contrôle. L’odds ratio
d’avoir des séquelles neurologiques à 6 semaines était de 0,78 (IC à 95 % :
0,54 à 1,12) (modèle aléatoire). L’OHB n’a donc pas d’effet marqué sur
les séquelles neurologiques à distance. Cependant, l’importante hétéro-
généité entre les études ne permettait pas une conclusion définitive sur
l’intérêt ni les modalités du traitement par OHB dans les intoxications
aiguës au CO. L’essai de Weaver et al. mérite d’être individualisé car il
est organisé en double insu, il montre un effet favorable de l’OHB [12].
Les auteurs ont ici utilisé des doses importantes d’oxygène (3 séances) et
des tests neuropsychiques comme critères de jugement. Le pourcentage
de séquelles cognitives évaluées à 6 semaines après l’intoxication est plus
faible dans le groupe OHB (25 %) par rapport au groupe ONB (46 %).
Dans cette étude, toutes les victimes ont bénéficié d’un traitement, y com-
pris les patients n’ayant pas perdu connaissance.
Enfin la dernière étude, publiée en 2010, est constituée de deux sous-
études randomisées [5]. Dans la première, l’objectif est de comparer les
séquelles neurologiques à 1 mois chez les patients ayant présenté une perte
de connaissance. Ces patients sont soit traités exclusivement par ONB soit
par ONB associée à de l’OHB. La deuxième étude a pour objectif de com-
parer les séquelles neurologiques chez des patients comateux traités soit
par une séance soit par deux séances à 2 ATA. Dans la première comme
dans la deuxième étude, aucun effet positif de l’OHB n’a été identifié.
L’hétérogénéité des patients traités, des modalités du traitement et des
critères d’évaluation induisent une confusion qui rend toutes conclu-
sions sur l’effet du traitement hyperbare incertain. Compte tenu de la
rigueur méthodologique de l’étude de Weaver [12], il serait souhaitable
que les travaux à venir utilisent la trame de cette étude comme point
d’ancrage pour les futures discussions. En effet, de nombreux points
restent à préciser : quel protocole de traitement faut-il utiliser ? Quels
sont les patients qui bénéficient le plus du traitement ? Quelles sont les
séquelles fœtales ?

Synthèse des indications de l’OHB


La Haute autorité de la santé [6] a publié un rapport résumant les
indications actuellement reconnues. Trois indications sont clairement
identifiées :
– la présence d’une perte de connaissance ;
– la défaillance d’organe, neurologique, respiratoire ou cardiovasculaire ;
– la femme enceinte.
D’autres indications sont discutées : la présence d’une ischémie cardiaque,
d’un taux de d’HbCO et/ou de lactates élevés ainsi que les patients âgés
même si ces derniers n’ont pas perdu connaissance.
Intoxications graves par le monoxyde de carbone 235

Le traitement doit être administré avant la 24e heure suivant l’exposition :


une seule séance de 90 minutes à 2,5 ATA.

Évolution et suivi

Les médecins doivent informer les patients du risque de manifes-


tations neurologiques secondaires. Ce risque peut être notifié dans le
compte-rendu d’hospitalisation. Des tests neuropsychiques doivent être
réalisés à la sortie de l’hôpital et lors du suivi.
Concernant les atteintes cardiaques, l’existence d’anomalies ECG ou
d’une augmentation enzymatique au cours de la phase aiguë justifient
d’une prise en charge spécifique au long cours.
Enfin les femmes enceintes doivent bénéficier d’un examen obstétrical
afin de vérifier la vitalité et l’absence de séquelles fœtales.

Conclusion

L’incidence de l’intoxication au CO reste importante. Les modalités


de traitement sont actuellement mieux définies, mais il reste de nom-
breuses questions. Actuellement, une bibliographie abondante enrichit
les réflexions concernant les indications du traitement OHB et la physio-
pathologie de la toxicité du CO.
Le médecin de l’aigu tient une place importante dans la chaîne de prise en
charge de ces patients. Il doit assurer la prise en charge symptomatique,
mais sa position lui permet également d’orienter au mieux ces patients,
que ce soit pendant la période aiguë vers un service de médecine hyper-
bare ou à distance vers des médecins spécialisés qui pourront proposer une
prise en charge spécifique en cas de séquelles neurologiques.

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Les différentes formes de l’intoxication
cyanhydrique
16
F. J. BAUD

Introduction

Sous le terme d’intoxication cyanhydrique sont regroupées des in-


toxications par des substances très diverses, incluant des corps chimiques
simples, des produits naturels et de synthèse et des médicaments dont
une partie ou la totalité de la physiopathologie et de la symptomatologie
résultent de la libération d’ion cyanure.
L’intoxication cyanhydrique est une intoxication beaucoup plus fréquente
qu’il n’est classique de le dire. La raison de cette fréquence tient non pas
tant à l’intérêt industriel du cyanure présent dans de très nombreux corps
chimiques mais surtout à la fréquence avec laquelle il est retrouvé chez
les victimes d’incendie. En effet dans un collectif de 682 personnes expo-
sées aux fumées d’incendie et symptomatiques ou non, une concentration
sanguine de cyanure supérieure ou égale à 1 mg/L, mesurée grâce à un
prélèvement fait sur les lieux de l’incendie ou à l’admission aux urgences,
était présente chez 16 % de l’ensemble des victimes de feu d’habitation à
Paris et région parisienne.
La physiopathologie de cette intoxication est mieux comprise, montrant la
diversité des mécanismes prenant place successivement lors de son dérou-
lement, allant d’actions létales mais réversibles comme l’inhibition de la
respiration mitochondriale résultant de la liaison de forte affinité entre
l’ion cyanure et le fer ferrique des hémoprotéines à l’activation des phéno-
mènes irréversibles de nécrose et d’apoptose, en passant par une altération
de l’homéostasie du pH et du calcium intracellulaire, la libération massive
et brutale de catécholamines et l’activation des récepteurs au NMDA et
une action opioïde médiée par les récepteurs opiacés endogènes.
L’intoxication cyanhydrique est à l’origine de manifestations neurolo-
giques, respiratoires, cardiovasculaires et métaboliques dont l’occurrence
F. J. Baud ( ) – Réanimation médicale et toxicologique. Assistance Publique-Hôpitaux de Paris,
Université Paris-Diderot - Hôpital Lariboisière, 2, rue Ambroise Paré, 75010 Paris –
E-mail : frederic.baud@lrb.aphp.fr
Sous la direction de Frédéric Baud, Philippe Hantson et Hafedh Thabet, Intoxications aiguës.
ISBN : 978-2-8178-0300-5 © Springer-Verlag Paris 2013
237
238 Intoxications aiguës

et les délais de survenue sont en partie fonction de la nature du cyanure.


16 Les facteurs pronostiques restent inconnus, limitant par cela tout progrès
thérapeutique d’une intoxication engageant le pronostic vital.
Sur le plan thérapeutique, le choix et la place des antidotes dans le trai-
tement de l’intoxication cyanhydrique ont été précisés, notamment grâce
à des études d’innocuité chez le volontaire sain. L’hydroxocobalamine
représente le traitement de première ligne de cette intoxication dont la
mise en œuvre facilite considérablement la réanimation. On pourrait dire
que le cyanure est un bon poison mais un mauvais toxique. En effet, le
traitement précoce, adapté et intensif, de cette intoxication offre la possi-
bilité réelle, mais pendant un laps de temps très court, d’une guérison sans
séquelle. C’est dire l’urgence que représente cette intoxication.

Classification médicale des produits cyanés

La toxicité aiguë des produits cyanés est fonction de la quantité d’ion


cyanure qu’ils sont susceptibles de libérer.
L’acide cyanhydrique (HCN) ou acide prussique est un liquide,
incolore, très volatil, d’odeur caractéristique d’amande amère mais qui,
pour des raisons d’ordre génétique, n’est perceptible que par 50 % de la
population. L’intoxication, souvent collective, se fait par inhalation acci-
dentelle domestique lors de l’exposition aux fumées d’incendies, ou pro-
fessionnelle lors du mélange accidentel d’un sel de cyanure et d’un acide
même faible. Plus souvent, l’acide cyanhydrique est dégagé par la com-
bustion de polymères naturels (ex. : soie, laine…) ou synthétiques (ex. :
polyuréthannes, polyamides, polyacrylonitrile…) contenant de l’azote. La
nature des matériaux influence la quantité de cyanure dégagée. La quan-
tité d’HCN dégagée par la combustion de 1 gramme de divers matériaux
est directement fonction de leur contenu en azote. Le plus cyanogène est
le matériau le plus azoté, la mélamine. Ces intoxications par l’acide cyan-
hydrique sont responsables d’une symptomatologie d’évolution rapide, la
constante de temps est la dizaine de secondes. L’expérience dans l’indus-
trie chimique révèle qu’un patient exposé à l’acide cyanhydrique et qui
est et reste asymptomatique 30 minutes après l’arrêt de l’exposition est
hors de danger et ne nécessite pas de traitement. Chez des condamnés à
mort par chambre à gaz aux États-Unis, les enregistrements ECG conti-
nus ont montré la disparition de l’activité cardiaque électrique dans les
12 minutes qui suivaient le début de l’exposition. Le cyanogène (CN)2
est un gaz incolore, utilisé comme fumigant. Il peut se combiner à l’hy-
drogène et aux métaux avec production d’acide cyanhydrique. Sa toxicité
est donc celle de l’acide cyanhydrique.
Les sels solubles de l’acide cyanhydrique, facilement dissociables dans
les conditions physiologiques, sont le cyanure de sodium, de potas-
sium, de calcium et d’ammonium. Ils se présentent sous forme de
poudre blanche, responsables d’intoxication cyanhydrique par ingestion.
Les différentes formes de l’intoxication cyanhydrique 239

L’intoxication par ingestion de sels de cyanure résulte non seulement d’une


absorption intestinale de l’ion cyanure mais aussi de l’inhalation d’acide
cyanhydrique gazeux généré par l’acidité de l’estomac. Les sels de cyanure
sous forme liquide peuvent induire une intoxication cyanhydrique par
voie percutanée, justifiant le déshabillage, au minimum, d’une victime
ayant été éclaboussée par une forme liquide de sel de cyanure. Contraire-
ment à une croyance bien établie, l’action du cyanure n’est pas immédiate
mais elle est d’autant plus précoce que la dose ingérée est importante.
La constante de temps est de l’ordre de la dizaine de minutes en ce qui
concerne l’apparition des symptômes donnant la possibilité à des secours
médicaux à la fois prévenus de la possibilité d’intoxication cyanhydrique
et disposant sur le terrain d’antidotes d’aboutir à une issue favorable. La
durée de la phase d’état sous traitement est de l’ordre de quelques heures.
Mais cette durée peut être prolongée sur plusieurs jours en l’absence d’an-
tidotes ou en présence de complications de l’intoxication.
Les sels peu dissociables de l’acide cyanhydrique dans les conditions phy-
siologiques sont les cyanures ferreux ou ferriques, le cyanure d’argent, de
cobalt, de cuivre, de mercure ou d’or. Ils sont responsables d’intoxication
cyanhydrique en cas d’ingestion massive ou par inhalation d’acide cyan-
hydrique libéré lorsque ces sels sont mis en contact avec un acide fort.
Cependant, le sel mercuriel du cyanure et l’oxycyanure de mercure sont
responsables d’une authentique intoxication cyanhydrique suivie d’une
intoxication mercurielle.
Les dérivés halogénés du cyanure. Ce sont principalement le chlorure
et le bromure de cyanogène. Ils se présentent sous forme liquide. Ces
produits ont la même toxicité systémique que l’acide cyanhydrique mais
elle est associée à des propriétés irritantes oculaires et pulmonaires. Cette
double toxicité, systémique et pulmonaire, ainsi que la plus forte densité
du chlorure de cyanogène par rapport à l’air explique que cette substance
ait été retenue par les militaires comme agent de guerre chimique.
Les nitriles, de structure chimique R–C>N, sont utilisés dans l’indus-
trie comme solvant (acétonitrile) ou comme produits intermédiaires dans
la chimie de synthèse organique industrielle (acrylonitrile, butyronitrile,
propionitrile). Ils se présentent sous forme de liquides volatils. Ils sont
toxiques par voie cutanée, par inhalation et après ingestion. La toxicité
des nitriles aliphatiques est essentiellement due à leur métabolisation par
le foie avec libération retardée d’ion CN–. Une période de latence de plu-
sieurs heures peut exister entre l’exposition, le plus souvent par ingestion,
mais aussi cutanée et l’apparition des symptômes. La durée des symp-
tômes est souvent prolongée et peut atteindre plusieurs jours avec des
accès d’intoxication cyanhydrique pouvant se répéter avec un délai de
24 heures entre deux accès, dans notre expérience. L’acrylonitrile et les
nitriles aromatiques comme le benzonitrile sont moins cyanogènes par
eux-mêmes en dehors de leur combustion. L’acrylonitrile présente une
hépatotoxicité qui justifie la prescription de N-acétylcystéine en plus des
antidotes du cyanure.
240 Intoxications aiguës

Les glucosides cyanogènes sont contenus dans les amandes et certains


16 noyaux de fruits (pêche, abricot, cerise, prune), dans certains haricots
(haricot de Lima), et surtout le manioc et la cassave. Le manioc et la
cassave lorsqu’ils ne sont pas préparés de manière adaptée peuvent provo-
quer de véritables intoxications cyanhydriques qui ont été rapportées en
Afrique et en Amérique du Sud.
Le nitroprussiate de sodium utilisé en anesthésie chirurgicale pour obte-
nir une hypotension contrôlée est cyanogène. L’apparition de la toxicité
cyanhydrique est fonction de la dose cumulée de nitroprussiate. Elle est
donc toujours retardée par rapport au début de la perfusion, d’où la pru-
dence de surveiller la lactacidémie chaque fois que la durée de perfusion
de nitroprussiate dépasse quelques heures.
Les corps apparentés, incluant les isocyanates, dont l’isocyanate de
méthyl, agent responsable de la catastrophe de Bhôpal, le thiocyanate, la
cyanamide calcique. En dehors d’une combustion, ces composés n’ont pas
la propriété de libérer des ions cyanures. Le bleu de Prusse et le rouge de
Prusse sont des complexes stables du cyanure avec différentes valence du
fer (hexaferrocyanates). Ils ne sont pas cyanogènes. Le bleu de Prusse est
administré par voie orale en cas d’ingestion de thallium car il complexe le
métal dans la lumière digestive.

Toxicité aiguë

Symptomatologie
Plusieurs formes cliniques sont habituellement distinguées .

Forme suraiguë
Perte de connaissance, convulsions puis arrêt cardiorespiratoire ap-
paraissent dans les minutes ou secondes qui suivent l’inhalation d’une
concentration élevée d’acide cyanhydrique ou l’ingestion massive de cya-
nure pur.

Formes aiguës
Elles se caractérisent par l’apparition d’un tableau clinique qui associe
une atteinte neurologique, respiratoire et cardiovasculaire à des degrés
divers selon la dose absorbée. L’atteinte neurologique se manifeste par
une symptomatologie non spécifique. Elle associe angoisse, céphalées,
vertiges, troubles de la vision et de l’audition, état confusionnel, troubles
de la conscience allant de la perte de conscience jusqu’au coma profond
volontiers convulsif. L’atteinte respiratoire se manifeste par une dyspnée
à type de polypnée ample de type dyspnée de Kussmaul, elle témoigne de
l’installation de l’acidose lactique. La classique haleine d’amande amère
Les différentes formes de l’intoxication cyanhydrique 241

manque souvent. Sur le plan cutané, tantôt une cyanose, tantôt des tégu-
ments rosés ont été rapportés. Puis survient une dépression respiratoire
avec bradypnée. L’atteinte cardiovasculaire se révèle par une insuffisance
circulatoire aiguë précédée par une tachycardie sinusale. Enfin survient
un arrêt respiratoire suivi par un arrêt cardiaque.

Formes subaiguës ou mineures


Elles se résument à quelques vertiges avec bouffées d’angoisse parfois
associés à des céphalées et des vomissements. Elles sont résolutives, le
plus souvent, en quelques heures avec ou sans traitement. Le risque de la
forme mineure est d’être négligée et d’évoluer vers une forme plus grave
en cas d’exposition à un cyanogène et non pas à un sel de cyanure.

Signes biologiques d’une intoxication cyanhydrique


L’intoxication cyanhydrique induit des perturbations biologiques pré-
coces et sévères qui comportent une artérialisation du sang veineux, une
acidose métabolique de type lactique et une hyperglycémie. L’hyperlac-
tacidémie coexiste avec l’absence de désaturation du sang veineux, abo-
lition de la différence artério-veineuse en oxygène, qui traduit le blocage
du métabolisme cellulaire oxydatif.

Artérialisation du sang veineux


L’artérialisation du sang veineux dont témoigne une augmentation de
la saturation veineuse (SvO2) ou de la pression partielle d’oxygène dans le
sang veineux (PvO2) est un signe intéressant sur le plan conceptuel pour
démontrer le blocage de la respiration mitochondriale rapporté dans tous
les ouvrages académiques. Il s’agit cependant d’un signe qui a été très
rarement rapporté, uniquement dans huit cas dans toute la littérature
disponible, avec des résultats divers. De plus, l’augmentation de la SvO2
n’est pas spécifique du cyanure et peut être observée lors de tout choc
vasoplégique. Par son manque de sensibilité et de spécificité, ce signe n’a
qu’une faible valeur diagnostique.

Hyperlactacidémie
L’hyperlactacidémie au cours des intoxications cyanhydriques aiguës
pures a une valeur diagnostique importante. En effet, l’augmentation de
la lactacidémie (normale 1 à 2 mmol/L) est le reflet direct de l’inhibition
du métabolisme de l’oxygène au niveau de la mitochondrie. Plusieurs mé-
canismes concourent à la survenue de cette hyperlactacidémie, non seule-
ment le blocage mitochondrial du métabolisme aérobie, mais aussi l’hy-
perglycémie souvent intense, la libération massive de catécholamines, les
convulsions et l’insuffisance circulatoire. Quoi qu’il en soit, à l’admission, il
existe une corrélation significative entre la lactacidémie et la concentration
242 Intoxications aiguës

sanguine en cyanure. La lactacidémie permet de suivre de façon indirecte


16 l’évolution de la concentration sanguine de cyanure car le dosage sanguin
du cyanure n’est pas de pratique courante. La lactacidémie est un bon in-
dicateur de la gravité de l’intoxication. Chez les victimes d’incendie, une
lactacidémie à l’admission supérieure ou égale à 10 mmol/L est un signe
sensible et spécifique d’intoxication cyanhydrique importante définie par
une concentration sanguine en cyanures supérieure à 1 mg/L (39 +mol/L).
La valeur correspondante au cours d’une intoxication pure par cyanure est
de 8  mmol/L. Une acidose métabolique à trou anionique élevé possède
la même valeur diagnostique. En effet, il existe une corrélation significa-
tive entre la lactacidémie et le trou anionique. En conclusion, la mesure
de la lactacidémie dans un contexte de suspicion d’intoxication cyanhy-
drique est un moyen simple, sensible et spécifique permettant d’établir le
diagnostic et de juger de la sévérité de l’intoxication. Elle doit faire partie
du bilan biologique initial puis de la surveillance de toute victime suspecte
d’intoxication cyanhydrique aiguë. L’hyperlactacidémie n’est pas non plus
spécifique du cyanure. Cependant nous venons de montrer que pour des
patients intoxiqués par des produits autres que le cyanure et appariés pour
le sexe, l’âge, la sévérité du collapsus en termes de pression artérielle systo-
lique, de pouls et d’administration de catécholamines, le cyanure induit
une hyperlactacidémie toujours significativement plus élevée que toutes les
autres causes toxiques d’état de choc, y compris des intoxications par la
metformine. Une acidose importante est la marque de l’intoxication cyan-
hydrique constamment retrouvée [1].

Diagnostic toxicologique de l’intoxication cyanhydrique


Il est actuellement possible de faire le diagnostic de certitude de l’in-
toxication cyanhydrique grâce à un dosage fait sur un prélèvement de
sang total prélevé sur un anticoagulant, tous conviennent, le mieux serait
l’héparine, dans un tube fermé et qui ne sera pas ouvert pour d’autre
propos. Bien que certains auteurs en défendent la réalisation, le dosage
plasmatique du cyanure n’est pas de pratique courante, son interprétation
se heurte à une très faible expérience clinique et un intérêt d’autant plus
limité qu’il a été démontré que le dosage du cyanure dans le sang total
est significativement corrélé à la lactacidémie, au trou anionique et à la
glycémie et inversement corrélé au pH artériel et à la pression artérielle
systolique. En médecine légale, les valeurs de concentrations sanguines
potentiellement toxiques et potentiellement létales sont respectivement
de 1 mg/L (39 μmol/L) et 2,7 mg/L (100 μmol/L). In vivo, chez trois
sujets intoxiqués, grâce aux relations toxicocinétiques-toxicodynamiques,
nous avons pu calculer la valeur des concentrations sanguines de cyanure
associées à 50 % de la lactacidémie maximale, elle était de 1,2, 1,2 et
1,7 mg/L avec un coefficient de Hill entre 2 et 5, suggérant une ascen-
sion rapide de la lactacidémie avec celle de la concentration sanguine de
cyanure. Il est important de noter que l’approche par relations toxico-
cinétiques-toxicodynamiques remplace un avis d’expert par une quan-
Les différentes formes de l’intoxication cyanhydrique 243

tification d’effet et de la pente de toxicité en conservant les variations


interindividuelles.

Dosages plasmatiques d’hydroxocobalamine


et de cyanocobalamine
En présence de cyanure, l’hydroxocobalamine est immédiatement
transformée en cyanocobalamine. La formation de cyanocobalamine té-
moigne de la présence de cyanure et celle de l’hydroxocobamine libre
d’un excès de complexant [2]. Leurs dosages respectifs dans le plasma
sont une aide utile au clinicien, trop rarement utilisée.

Complications de l’intoxication cyanhydrique aiguë


L’intensité de l’acidose lactique peut être telle qu’elle dévie l’attention
vers un traitement symptomatique de celle-ci basée sur l’hémodialyse en
urgence, pouvant retarder l’administration d’antidote spécifique ou dans
le cas de l’administration d’hydroxocobalamine pouvant résulter en une
interférence des systèmes de contrôle de fuite sanguine vers le dialysat,
bloquant alors l’hémodialyseur [3].
Contrairement à ce qui avait été rapporté, l’acidose lactique induit par
l’intoxication cyanhydrique s’accompagne d’une hyperglycémie. Le trai-
tement de cette hyperglycémie n’est pas l’insuline mais l’administration
d’antidote.
L’intoxication cyanhydrique est une cause de convulsions volontiers
répétées, notamment lors du rush catécholaminergique. Ces convulsions
paraissent plus fréquentes lors des intoxications par les produits cyano-
gènes en comparaison avec les intoxications par l’acide prussique ou ses
sels. La survenue tardive ou la persistance de convulsions doit faire réaliser
un EEG et une imagerie cérébrale à la recherche de lésions cérébrales.
Il existe une toxicité musculaire du cyanure qui peut induire une rhabdo-
myolyse même sans convulsion.
L’œdème aigu du poumon, lésionnel ou cardiogénique, rapporté initiale-
ment par Graham et al. dans les années 1970, lors des intoxications par
l’acide cyanhydrique ou ses sels [4] s’avère extrêmement rare, rapporté
uniquement dans 5 % des cas où des informations sur l’examen pulmo-
naire étaient rapportées. En revanche, un œdème aigu du poumon inau-
gural est attendu en cas d’exposition à des concentrations atmosphériques
toxiques d’un cyanure halogéné, chlorure ou bromure.
En raison des perturbations cardiovasculaires intenses et précoces, une
insuffisance rénale est fréquemment observée lors de l’évolution, fonc-
tionnelle ou organique. Mis à part les sels mercuriels de cyanure (mer-
curique, mercureux et oxycyanure) qui ont la toxicité rénale du mercure
inorganique, l’acide cyanhydrique et ses sels n’ont pas de toxicité rénale
directe.
244 Intoxications aiguës

Le cyanure est une cause de lésions neurologiques irréversibles pouvant


16 résulter en des séquelles et plus rarement en un syndrome postinterval-
laire. En clinique, les lésions observées peuvent résulter de l’association de
phénomènes toxiques directs et hypoxémiques d’origine aussi bien cardio-
vasculaire que respiratoire en raison de l’apnée et du collapsus induits par
le cyanure. Au décours d’une intoxication cyanhydrique, sur le plan neu-
rologique, ont été rapportés depuis une altération des fonctions cognitives
jusqu’à une encéphalopathie postanoxique, une hémiplégie avec et sans
aphasie, une cécité corticale et surtout des syndromes extrapyramidaux.
L’imagerie cérébrale permet de faire la part des différentes atteintes.
Au cours des encéphalopathies postanoxiques, l’IRM montre précocement
un épaississement et un hypersignal cortical en T2, technique IRM « d’in-
version-récupération  » (FLAIR [Fluid Attenuated Inversion Recovery])
et images pondérées (DWI) images qui sont dans certains cas associés à
une hyperintensité du striatum, des hippocampes et des thalamus. En
revanche, une nécrose hémorragique n’a pas été rapportée au cours de ces
encéphalopathies postanoxiques.
Lors d’intoxication par le cyanure, le scanner cérébral sans injection peut
montrer des hyperdensités bilatérales du putamen et du pallidum sug-
gérant une nécrose hémorragique [5]. De plus, l’IRM peut monter des
hypo-intensités en T1 WI et des hyper-intensités en T2 WI dans le noyau
caudé, le putamen et le pallidum.
Lors des intoxications pures par le monoxyde de carbone, l’imagerie céré-
brale montre avant tout des atteintes de la substance blanche et plus rare-
ment des noyaux gris centraux. Durant les stades précoces des intoxications
oxycarbonées, il peut exister de larges plages bilatérales d’hyperintensité
en T2, FLAIR et Diffusion WI dans le centre ovale ou une distribution
périventriculaire. Moins fréquemment, un hypersignal peut être observé
dans le pallidum et l’hippocampe. Une différence entre intoxication oxy-
carbonée et cyanhydrique résulte de l’absence d’atteinte hippocampique
lors de l’intoxication cyanhydrique.

Diagnostics différentiels
Le toxidrome cyanhydrique est rapporté comme non spécifique, pou-
vant faire discuter de nombreux autres toxiques anoxiants [6], comme le
monoxyde de carbone, l’hydrogène sulfuré, l’azoture (ou azide en anglais)
de sodium, des herbicides comme le glyphosate.
S’il est exact que l’hydrogène sulfuré peut induire un effondrement brutal
avec collapsus, les circonstances de survenue sont souvent évocatrices  :
rupture d’une poche de gaz lors d’un forage, accident de silo, d’égou-
tier, de plate-forme de forage, algues vertes sur la plage avec odeur d’œuf
pourri, atteinte pulmonaire car l’hydrogène pulmonaire et très caustique
pour l’appareil respiratoire.
Théoriquement, monoxyde de carbone et cyanure peuvent induire les
mêmes symptômes, à la réserve près qu’un certain nombre de symptômes
attribués au monoxyde de carbone l’ont été chez des victimes d’incen-
Les différentes formes de l’intoxication cyanhydrique 245

die avec mesure de la carboxyhémoglobine mais pas du cyanure sanguin


[7]. Selon la règle d’Haber, la durée d’exposition nécessaire pour que le
monoxyde de carbone induise les mêmes effets que le cyanure nécessite
une durée d’exposition de 8 à 12 heures pour le premier gaz et de quelques
secondes à quelques minutes pour le second. Le cyanure impacte rapide-
ment les paramètres vitaux, pression artérielle et fréquence respiratoire,
alors que ceux-ci sont très longtemps conservés lors des intoxications
pures par le monoxyde de carbone (tableau I).
Tableau I – Comparaison de la fréquence de survenue des signes et symptômes dans 3 384 cas
d’intoxications pures par le CO et 140 cas d’intoxications par les cyanures, et rapportés dans la
littérature, analyse intermédiaire F.J. Baud.

CO Cyanures
Signes et symptômes
(%) (%)
Céphalées 64 6
Vertiges 56 6
Troubles gastro-intestinaux 43 33
Altérations des fonctions supérieures 15 13
Perte transitoire de connaissance 31 NR*
Coma 25 70
Mydriase (réactivité non étudiée) 6 77
Convulsions 3 34
Mode respiratoire anormal 23 95
Œdème pulmonaire 6 6
Hypotension / choc 7* 61**
Médiane de la lactacidémie chez les sujets ayant perdu
2 ,8 13,4
connaissance transitoirement ou de façon prolongée
NR : non rapporté. La perte de connaissance transitoire n’est pas un terme utilisé lors des intoxi-
cations par les cyanures car le trouble de conscience induit par les intoxications cyanhydriques
est souvent prolongé, à la différence de l’intoxication oxycarbonée où il est volontiers rapide-
ment reversé par l’oxygène normobare dès la découverte.
* Pression artérielle systolique inférieure ou égale à 100 mmHg.
** Pression artérielle systolique inférieure ou égale à 90 mmHg.

Pronostic
Les facteurs pronostiques de cette intoxication ne sont pas connus.
Dans une étude rétrospective récente portant sur plus de 280 cas d’in-
toxications par divers cyanures et ayant bénéficié d’un traitement symp-
tomatique et/ou antidotique, nous avons pu montrer que certains para-
mètres sont liés au pronostic, notamment :
– l’âge avec un effet quadratique : l’intoxication est plus grave aux deux
extrêmes de la vie qu’à l’âge adulte ;
– le sexe, l’intoxication est plus sévère chez la femme ;
– le logarithme décimal de la dose ;
– le délai d’intervention.
246 Intoxications aiguës

Ces données suggèrent l’efficacité d’une intervention médicale la plus pré-


16 coce possible.

Intoxication au cyanure et prélèvements d’organes

Quelques données sont disponibles sur des prélèvements d’organes


réalisés à partir de donneurs intoxiqués au cyanure en mort encéphalique
au décours de l’intoxication : transplantation cornéenne, rénales, double
greffe rein-pancréas, cardiaque et hépatique [8].

Traitement de l’intoxication cyanhydrique aiguë

L’expérience clinique acquise au cours de ces dernières années montre


que si la primauté revient au traitement symptomatique, l’intérêt des
antidotes ne doit pas être sous-estimé. En effet, utilisés en première ligne,
dès la découverte de l’intoxiqué, ils facilitent considérablement la réani-
mation symptomatique.

Décontamination
Sur les lieux de l’intoxication, les secouristes devront être protégés de
tout risque d’intoxication. Il faut évacuer immédiatement la victime de la
zone polluée et réaliser une décontamination en cas de projection cutanée
de cyanure ou de nitriles. En cas d’ingestion d’un toxique cyanogène,
le charbon activé ou le lavage gastrique devrait compléter le traitement
symptomatique.

Traitement symptomatique
Le traitement est, dans un premier temps, symptomatique avec mise
en route le plus rapidement possible d’une oxygénothérapie voire d’une
ventilation contrôlée en cas de bradypnée ou d’apnée. L’arrêt cardio-
respiratoire impose une réanimation appropriée immédiate en évitant
l’assistance respiratoire par bouche-à-bouche car le risque de conta-
mination du sauveteur a été rapporté une fois. La réanimation symp-
tomatique a pour objectif le maintien des grandes fonctions vitales  :
elle associe un support ventilatoire et un support hémodynamique par
remplissage vasculaire et catécholamines adaptées au mécanismes com-
plexes de ces états de choc. Le traitement des convulsions fait appel au
diazépam ou au clonazépam. La correction de l’acidose métabolique
sera envisagée si le pH artériel est inférieur ou égal à 7,10, surtout en
Les différentes formes de l’intoxication cyanhydrique 247

l’absence d’effet attendu des catécholamines. Le traitement de l’hyper-


glycémie et de l’hyperlactacidémie passe par l’administration la plus
rapide possible d’antidotes.

Traitement spécifique
Les substances antidotiques disponibles en France dans l’intoxication
cyanhydrique sont :
– l’oxygène ;
– le thiosulfate de sodium ;
– les dérivés du cobalt.
Dans le cadre du European Centre for EcoToxicology of Chemicals (ECE-
TOC, Bruxelles), un groupe d’expert procède à la révision des antidotes
des cyanures non plus à partir d’avis académiques mais à partir d’une
étude séquentielle d’efficacité et d’innocuité faite en utilisant une adap-
tation du Poison Severity Score (PSS) [9]. En raison de leur impact sur les
pratiques, les résultats préliminaires seront présentés.

Oxygène
L’oxygénothérapie normobare est utilisée à concentration élevée
(FiO2  =  100  %). L’hyperoxie provoquerait une réactivation des cyto-
chromes oxydase avec déplacement des ions CN– par la loi d’action de
masse. L’oxygène serait aussi capable de favoriser une activation des voies
métaboliques insensibles au cyanure et d’augmenter la voie métabolique
qui transforme en thiocyanate le thiosulfate préalablement oxydé en pré-
sence d’ions CN– et de la rhodanèse de Lang. L’étude rétrospective inter-
nationale aboutit à la conclusion qu’il n’existe pas de preuve de l’efficacité
de l’oxygène seul ou en association avec le traitement symptomatique à
l’exception des intoxications mineures selon le PSS. L’expérience acquise
avec l’oxygénothérapie hyperbare qui se résume à cinq cas publiés à travers
le monde ne permet aucune conclusion quant à son intérêt potentiel [10].

Thiosulfate de sodium
C’est un composé naturel de l’organisme. La rhodanèse de Lang ou
thiosulfate sulfure transférase, enzyme hépatique, transforme de façon
irréversible le cyanure en présence de thiosulfate en thiocyanate atoxique
éliminé dans les urines. Cette réaction est lente, ce qui limite son uti-
lisation seule dans l’intoxication aiguë. Le thiosulfate paraît cependant
particulièrement intéressant dans les intoxications par des produits à li-
bération lente d’ions cyanure : nitroprussiate et les nitriles tels que l’acé-
tonitrile ainsi que lors des intoxications massives par les sels de cyanure.
Le thiosulfate est administré à la posologie de 8 à 12,5 grammes par voie
veineuse lente (400 mg/kg chez l’enfant éventuellement renouvelés), seul
248 Intoxications aiguës

ou en association avec un autre antidote. En raison d’une incompatibi-


16 lité galénique, le thiosulfate de sodium ne doit pas être mélangé dans le
même flacon que l’hydroxocobalamine. L’étude internationale aboutit à
la conclusion de l’efficacité complète du thiosulfate de sodium utilisé seul
lors des intoxications cyanhydriques de grade PSS modéré.

Dérivés du cobalt
Ils utilisent la propriété du cobalt qui présente une très forte affinité
pour l’ion cyanure capable de le complexer pour former une liaison stable
covalente.

EDTA-dicobaltique
C’est un sel organique renfermant du cobalt. L’EDTA dicobaltique a
une bonne efficacité expérimentale. Il agit par la fixation de l’ion cyanure,
formant un complexe atoxique éliminé dans les urines. Cependant l’ED-
TA dicobaltique induit des effets secondaires cardiovasculaires (hypo- ou
hypertension brutale, tachycardie, extrasystole) associés à des nausées,
vomissements, diarrhées, sueurs profuses et des réactions anaphylactoïdes
à type d’angio-œdème de la glotte pouvant requérir une intubation en
urgence. L’EDTA dicobaltique est commercialisé en France (Kelocyanor®,
ampoule de 300 mg). La dose à administrer est de 1 à 2 ampoules en
injection intraveineuse lente suivie d’une injection  IV de solution hy-
pertonique de glucose. En cas de non-réponse, une nouvelle ampoule
peut être réinjectée 15 minutes après, également suivie d’une injection
de glucosé hypertonique. Il n’existe pas de posologies pédiatriques pour
l’EDTA dicobaltique. L’étude internationale aboutit à la conclusion de
l’absence d’efficacité de l’EDTA dicobaltique au cours des intoxications
cyanhydriques. Cette inefficacité peut résulter soit d’un nombre insuf-
fisant de cas rapportés mais aussi de la gravité des effets secondaires qui
compensent par la nécessité d’intervention thérapeutique le bénéfice ini-
tial obtenu. Le second pouvant expliquer le premier, la rareté des cas
rapportés et traités avec l’EDTA dicobaltique mérite d’être soulignée.

Hydroxocobalamine
L’hydroxocobalamine, forme décyanée de la vitamine B12, existe phy-
siologiquement dans l’organisme mais à des concentrations très faibles. La
réaction entre l’hydroxocobalamine et le cyanure est rapide et irréversible
et consiste en la substitution du groupement hydroxyle lié à l’atome de
cobalt par un radical CN, donnant la cyanocobalamine. Il faut donc des
quantités supra-physiologiques d’hydroxocobalamine puisqu’une molé-
cule d’hydroxocobalamine fixe une molécule de cyanure. La cyanocoba-
lamine est éliminée dans les urines de façon parallèle au débit de filtration
Les différentes formes de l’intoxication cyanhydrique 249

glomérulaire avec une demi-vie d’élimination de 19 heures. Le cyanure


fixé sur l’hydroxocobalamine n’est plus dosé par les méthodes de dosage
du cyanure. Lors d’une étude prospective chez 136 volontaires sains avec
doses ascendantes et suivi des volontaires sur plusieurs mois, l’injection
d’hydroxocobalamine induit des effets adverses qui sont fréquents mais
mineurs en termes de gravité. Notamment, l’hydroxocobalamine en-
traîne constamment mais de façon transitoire une coloration cutanéo-
muqueuse rosée et l’émission d’urine rouge foncé qui disparaît en 7 jours
et une augmentation transitoire dose-dépendante de la pression artérielle
systolo-diastolique, par un effet complexant de l’oxyde nitrique [11].
L’hydroxocobalamine semble être de tous les antidotes du cyanure l’an-
tidote le plus efficace induisant le moins d’effets secondaires graves. De
plus, son innocuité chez des victimes d’incendie intoxiquées ou non par
le cyanure a été établie de façon prospective sur 69 victimes présentant
des suies et un trouble neurologique [12]. De fortes doses d’hydroxo-
cobalamine sont nécessaires en cas d’intoxication cyanhydrique puisque
l’hydroxocobalamine fixe de façon équimolaire le cyanure. L’hydroxo-
cobalamine à fort dosage est disponible sous forme de lyophilisât pour
usage parentéral (CYANOKIT 5 g chez l’adulte). Il existe une posologie
pédiatrique de 70 mg/kg éventuellement renouvelée. En urgence absolue,
l’hydroxocobalamine peut être administrée par voie intra-osseuse. L’étude
internationale aboutit à la conclusion de l’efficacité de l’hydroxocobala-
mine seule au cours des intoxications cyanhydriques de gravité sévère
selon le PSS. La dose minimale à administrer chez l’adulte est de 5 g, une
réponse incomplète a été rapportée pour une dose de 2,5 g chez l’adulte
[13]. Nous avons observé des séquelles neurologiques chez une victime
qui n’a reçu qu’une dose de 2,5 g.

Conduite pratique du traitement antidotique


La conduite du traitement doit être menée en fonction de la gravité
du tableau clinique et de la nature du produit cyanogène.

Intoxications par le cyanure pur ou par ses sels


L’approche thérapeutique de l’intoxication cyanhydrique est clinique.
Dans la mesure où il existe une relation dose-effet, les indications et les
posologies d’hydroxocobalamine peuvent être déterminées d’après la
clinique.
Le sujet simplement agité et anxieux doit être rassuré. Il est mis sous
oxygène au masque à fort débit en précisant dans l’intervalle le type de
cyanure (cyanure ou cyanogène) auquel il a été exposé et qui condition-
nera la durée du danger.
Le symptôme précoce de cette intoxication est la dyspnée ample, pro-
fonde, liée à l’installation de l’acidose lactique, caractéristique de cette
intoxication. À ce stade, il peut exister une confusion mentale, une agi-
250 Intoxications aiguës

tation incohérente, une hypertension artérielle, la tachycardie sinusale est


16 constante. Les patients doivent recevoir de l’oxygène au masque et une
dose de 5 g d’hydroxocobalamine perfusée en 30 minutes (70 mg/kg chez
l’enfant).
À un stade ultérieur vont apparaître un coma, des convulsions, des gasps
voire un arrêt respiratoire isolé et précédant l’arrêt cardiaque en asystole
qui nécessitent outre une intubation avec ventilation en oxygène pur, le
début d’une réanimation cardiopulmonaire, l’administration d’une dose
au minimum de 5 g d’hydroxocobalamine.
Les patients peuvent être découverts en arrêt cardiorespiratoire. À la réani-
mation cardiopulmonaire, il faut ajouter l’administration la plus précoce
possible, avant les catécholamines chez des patients le plus souvent en
asystole, d’une dose de 10 g d’hydroxocobalamine. Dans les intoxications
par ingestion, souvent massives, il est utile de poursuivre le traitement par
la perfusion continue de thiosulfate de sodium à la dose de 8 à 12,5 g/j.
L’administration de l’antidote facilite la réanimation symptomatique en
allégeant voire en supprimant les besoins en catécholamines. Les critères
témoignant de l’adaptation de la thérapeutique antidotique sont d’ordre
clinique, biologique et analytique :
– clinique : l’amélioration de l’état hémodynamique avec allègement ra-
pide du traitement par les catécholamines ;
– biologique : le traitement antidotique est guidé par la surveillance de
la lactacidémie ;
– analytique  : dosages répétés des concentrations plasmatiques d’hy-
droxocobalamine et de cyanocobalamine par méthode spectrophoto-
métrique qui réalisés en temps réels pourraient permettre d’adapter les
posologies d’hydroxocobalamine à la sévérité de l’intoxication cyan-
hydrique.

Intoxications par le cyanure chez les victimes d’incendie


L’inhalation de fumées d’incendie en espace clos comme le réalise un
feu d’habitation est à l’origine d’une poly-intoxication provoquée notam-
ment par la baisse de la FIO2, consommée par le feu, les oxydes de carbone
et le cyanure. Une intoxication cyanhydrique associée à une intoxication
oxycarbonée doit être suspectée devant toute victime présentant des suies
dans la bouche ou le nez et un trouble de la conscience. Le trouble de
conscience peut être une perte de connaissance, un coma ou une confu-
sion mentale. Dans notre expérience, 2/3 des patients qui présentent un
trouble de conscience ou une altération des fonctions supérieures ont une
intoxication cyanhydrique, avec un cyanure sanguin supérieur ou égal à
1 mg/L. Une intoxication cyanhydrique doit encore plus être suspectée
devant la présence d’autres signes à savoir :
– à l’admission d’une victime d’incendie non brûlée, une lactacidémie
supérieure ou égale à 10 mmol/L.
Les différentes formes de l’intoxication cyanhydrique 251

– une victime ayant présenté une perte de connaissance initiale, lorsqu’il


existe une dyspnée importante. Si une cause respiratoire à cette dyspnée
est évoquée devant l’existence de râles bronchiques ou de sibilants, il
faut savoir que cette dyspnée peut aussi résulter de l’acidose métabo-
lique d’une intoxication cyanhydrique associée à l’inhalation de gaz irri-
tants. Les gaz du sang vérifieraient le caractère mixte de cette acidose à la
fois métabolique et respiratoire. Aussi, chez ces patients, nous adminis-
trons de l’hydroxocobalamine avant même le résultat des gaz du sang ;
– un arrêt cardiorespiratoire initial. En effet, 75 % des victimes trouvées
en arrêt cardiorespiratoire ont une concentration sanguine en cyanure
supérieure ou égale à 1 mg/L (39 μmol/L). Il faut en rapprocher les
victimes découvertes «  sans pouls ni tension perceptible  » avec des
gasps qui présentent toutes dans notre expérience une intoxication
cyanhydrique significative.
– les victimes trouvées en coma avec bradypnée voire arrêt respiratoire.
En effet, le monoxyde de carbone ne modifie pas la fréquence respira-
toire alors que le cyanure est une cause d’apnée brutale.
Par rapport à l’intoxication cyanhydrique pure, les posologies d’hydroxo-
cobalamine utilisées chez les victimes d’incendie sont identiques.

Intoxication par les produits cyanogéniques


La réanimation ne diffère pas de celle de l’intoxication cyanhydrique
pure mais il faut savoir que le tableau d’intoxication cyanhydrique
n’apparaît que de façon retardée de plusieurs heures après l’exposition.
Les victimes d’une projection cutanée doivent bénéficier d’une décon-
tamination cutanée. Devant les manifestations cliniques de l’intoxica-
tion, le traitement associe la réanimation symptomatique à la perfusion
d’hydroxocobalamine. Après contrôle de ces manifestations, le patient
recevra une perfusion continue de thiosulfate de sodium 8 à 12,5 g/j le
temps que le nitrile soit éliminé. Dans notre expérience, cette administra-
tion peut durer 7 jours en cas d’ingestion d’acétonitrile.

Conclusion

La présence du cyanure dans les fumées d’incendie explique que l’in-


toxication cyanhydrique soit une intoxication fréquente. C’est probable-
ment une des intoxications domestiques à la fois la plus grave et la plus
fréquente. Le diagnostic est clinique dans un contexte évocateur et qui
doit être évoqué comme un incendie d’habitation. La preuve de certi-
tude est apportée par la mesure de la concentration sanguine de cyanure
dans le sang total grâce à un prélèvement réalisé le plus tôt possible au
décours de l’exposition. Comme le dosage du cyanure sanguin n’est pas
disponible en urgence, la mesure de la lactacidémie permet d’établir la
252 Intoxications aiguës

réalité de l’intoxication, d’en évaluer la sévérité et de surveiller l’efficacité


16 du traitement. La réanimation symptomatique de l’intoxication cyanhy-
drique est considérablement facilitée par l’utilisation aussi précoce que
possible des antidotes. La comparaison de l’innocuité et de l’efficacité de
ces antidotes conduit à préférer l’hydroxocobalamine comme traitement
de première ligne de cette urgence toxicologique.

Références
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Intoxications graves par les raticides
17
N. KOURAICHI, S. SOUISSI, H. THABET, N. BRAHMI, H. ELGHORD, M. AMAMOU

Introduction

Les raticides sont largement utilisés à travers le monde pour lutter


contre les rongeurs nuisibles que ce soit en milieu domestique, agri-
cole ou dans l’industrie agroalimentaire. Les circonstances d’intoxica-
tion sont surtout accidentelles chez l’enfant, suicidaires chez l’adulte et
plus rarement professionnelles. Les principaux raticides qui peuvent être
responsables d’intoxications graves sont : les raticides anticoagulants, le
phosphure d’aluminium, la strychnine, le chloralose, le monofluoracé-
tate sodique et le tétraméthylène. Cette gravité peut être en rapport soit
avec le produit lui-même, avec la dose ingérée, ou à cause d’une prise en
charge tardive.

Raticides anticoagulants

Les antagonistes de la vitamine K (AVK) ont été découverts fortuite-


ment aux États-Unis depuis les années 1920. La warfarine fut ainsi dé-
couverte en 1948 et introduite en thérapeutique humaine parallèlement à
son usage comme raticide. L’apparition de résistances chez le rat a conduit
à développer, dès les années 1960, des produits de deuxième génération,
jusqu’à 100 fois plus puissants, d’où leur nom de superwarfarine [1].
Selon leur structure chimique, les superwarfarines peuvent être répar-
ties en trois catégories, les hydroxycoumarines, les coumateryls et les
indane-diones. Le produit le plus utilisé parmi les superwarfarines est le
brodifacoum, un 4-hydroxy coumarine.
N. Kouraichi ( ), N. Brahmi, H. Elghord, M. Amamou – Service de réanimation polyvalente et toxicologique,
CAMU, Tunis – Tunisie – E-mail : nadiakouraichi_fr@yahoo.fr
S. Souissi – Service des urgences et SMUR. Hopital Ben Arous – Tunisie
H. Thabet – Service des urgences toxicologiques. CAMU, Tunis – Tunisie
Sous la direction de Frédéric Baud, Philippe Hantson et Hafedh Thabet, Intoxications aiguës.
ISBN : 978-2-8178-0300-5 © Springer-Verlag Paris 2013
253
254 Intoxications aiguës

Mode d’action
17
Les superwarfarines inhibent la carboxylation hépatique des facteurs
de coagulation vitamine K-dépendants (II, VII, IX et X). Elles inhibent
spécifiquement l’enzyme vitamine K 2,3-époxide réductase avec comme
conséquence l’augmentation de la production de la vitamine K époxide,
la forme inactive de la vitamine K [2] [fig. 1] empêchant ainsi la régéné-
ration de la vitamine K. Les apports alimentaires en vitamine K sont alors
insuffisants et la synthèse des facteurs de coagulation vitamine K-dépen-
dants diminue ou même s’interrompt. Il en découle une hypocoagulabi-
lité qui apparaît dans les 24 heures et s’aggrave en 48 à 72 heures.
Les superwarfarines ont le même radical 4-hydroxy coumarine que la war-
farine, mais sont caractérisées par leur lipophilie les rendant plus puis-
santes avec une liaison et une affinité plus forte et donc une action et une
demi-vie prolongée (plus que trois semaines versus quelques jours).

Fig. 1 – Mode d’action des raticides AVK

Présentations commercialisées
Différentes présentations sont commercialisées, dont les concentra-
tions en principe actif varient selon le mode d’utilisation :
– les formulations concentrées pour la préparation des appâts : poudres
ou liquides peuvent contenir jusqu’à 0,25 % pour les concentrats hui-
leux de chlorophacinone ou 1 % pour le coumafène ;
– les appâts prêts à l’emploi (céréales enrobées, granulés, blocs de pa-
raffine) toujours très faiblement dosés, classiquement de 0,0025 à
0,0375 % selon les spécialités ;
– les poudres de piste : déposées sur le passage des rongeurs, elles adhè-
rent aux pattes et aux poils de l’animal qui les ingère en se léchant.
Elles sont dosées à des concentrations de 0,2 à 1 %.
Intoxications graves par les raticides 255

Diagnostic positif
Le diagnostic de l’intoxication par les raticides AVK (RAVK) doit être
posé devant l’association des données anamnestiques, cliniques et biolo-
giques.
Les signes cliniques apparaissent généralement après épuisement des
facteurs de la coagulation, soit 48  heures après l’ingestion. On peut
assister à des syndromes hémorragiques sans localisation préférentielle :
épistaxis, hématurie, hématémèse, méléna, hématome intracrânien. La
gravité de cette intoxication peut être en rapport soit avec la localisation
du saignement tel qu’un hématome intracrânien compressif avec inon-
dation ventriculaire pouvant entraîner une mort cérébrale [3] ou bien
un hématome bilatéral des surrénales, responsable d’une insuffisance
surrénalienne ; soit en rapport avec le retentissement hémodynamique
du syndrome hémorragique pouvant être à l’origine d’un véritable choc
hypovolémique. Cette gravité et ce risque hémorragique sont beaucoup
plus prononcés lors de l’ingestion d’un RAVK à demi-vie prolongé tel
que le brodifacoum [4].
Il faut savoir penser à ce diagnostic devant tout saignement extériorisé
ou dans un contexte clinique évocateur (cutané, digestif, intracrânien…)
avec allongement du temps de Quick et donc une baisse du taux de
prothrombine (TP), et une baisse des facteurs de coagulation vitamine
K- dépendants (II, VII, IX et X) alors que le facteur V, dont la synthèse ne
dépend pas de la vitamine K, est à un taux normal. Le diagnostic peut être
confirmé par la présence de warfarine ou de superwarfarine dans les urines
ou mieux par le dosage sanguin, qui ne sont pas cependant de pratique
courante et uniquement utiles dans des cadres médico-légaux.

Traitement
La prise en charge thérapeutique doit être adaptée à la gravité présu-
mée de l’intoxication. Elle nécessite la surveillance du temps de Quick
et de l’international normalized ratio (INR) dans les 48 à 72 premières
heures de l’absorption. Une décontamination digestive par charbon activé
est préconisée seulement si le patient est vu dans l’heure qui suit l’inges-
tion. Le traitement de choix repose sur l’administration de vitamine K1,
ou phytonadione, qui est l’antidote spécifique de ces substances. Elle doit
être administrée dès que le TP chute au-dessous de 60 % ou que l’INR
est supérieur à 1,5.
La vitamine K1 est administrée à une dose qui peut atteindre 100 mg j–1 per
os. Pour les formes graves, la vitamine K doit être prescrite par voie intra-
veineuse. Pour éviter le risque d’anaphylaxie, l’ampoule de vitamine K doit
être diluée dans du sérum physiologique (100 mL) à passer sur 20 minutes.
Cette dose peut être renouvelée 3 à 4 fois par jour. Si le TP reste inférieur
à 20 % et s’il existe des signes hémorragiques patents, la transfusion des
facteurs vitamine-K dépendants déficitaires (Kaskadil®) permet une cor-
256 Intoxications aiguës

rection rapide des facteurs concernés. Toutefois, la normalisation du TP


17 sous vitamine K1 n’est pas synonyme de guérison, celle-ci ne pouvant être
affirmée qu’après au moins 3 jours de maintien d’un TP supérieur à 60 %
ou d’un INR inférieur à 1,5 à l’arrêt de la vitamine  K1. Le traitement
n’est donc interrompu qu’à cette seule condition. Dans le cas contraire,
la vitaminothérapie est poursuivie, plusieurs semaines de traitement sont
parfois nécessaires [5]. Le dosage de la molécule responsable et le calcul de
sa demi-vie peuvent s’avérer utiles afin d’extrapoler la durée prévisible du
traitement. Par ailleurs, des traitements prolongés ont été nécessaires mal-
gré des concentrations plasmatiques résiduelles négligeables dans certaines
intoxications à la chlorophacinone [1] ou au brodifacoum [1], du fait de la
présence probable de métabolites actifs.
Certains auteurs ont préconisé l’utilisation du phénobarbital pour ses pro-
priétés d’induction enzymatique afin d’accélérer l’élimination des RAVK,
en association avec la vitamine K1 dont il ne modifie pas l’activité [1],
les doses utilisées sont de l’ordre de 100 à 180 mg/J [2]. Les études sont
cependant discordantes sur l’efficacité de cette thérapeutique et il n’existe
pas de consensus actuel sur son intérêt.

Phosphure d’aluminium

Le phosphure d’aluminium est un pesticide utilisé dans le stockage


et la protection des grains [6]. Il est commercialisé sous la forme de
comprimés de 3 g chacun (Phostoxin®) comportant 56 % de phosphure
d’aluminium et 44 % de carbamate d’aluminium et qui, au contact de
l’humidité, libère 1 g de phosphine (PH3) [6]. Ce gaz qui est donc un
poison systémique très toxique rend le phosphure d’aluminium extrême-
ment dangereux, d’autant plus qu’il n’existe pas d’antidote permettant
d’améliorer le pronostic de ce type d’intoxication. L’intoxication aiguë
par le phosphure d’aluminium est fréquente dans les pays en voie de dé-
veloppement [4], notamment au nord de l’Inde et de l’Afrique. Il s’agit
d’une véritable urgence médicale imposant une prise en charge précoce et
adéquate. Malgré les progrès réalisés en toxicologie et en thérapeutique,
l’intoxication aiguë par le phosphure d’aluminium reste grevée d’une
lourde mortalité.

Mode d’action
Après ingestion, les comprimés de phosphure d’aluminium subissent
en quelques minutes une réaction chimique. La phosphine  ainsi formée
au niveau de l’estomac remonte alors et est absorbée par voie respiratoire,
ce qui entraîne l’intoxication systémique avec hypoxie cellulaire par in-
hibition de la phosphorylation oxydative [6]. L’intoxication aiguë par le
phosphure d’aluminium est responsable d’un stress oxydatif attribué à
l’induction des radicaux libres et à l’inhibition de la catalase par la PH3.
Intoxications graves par les raticides 257

Diagnostic positif
Le diagnostic de l’intoxication aiguë par le phosphure d’aluminium
doit être suspecté devant la notion d’une ingestion d’un raticide asso-
ciée à un tableau clinique fait essentiellement de troubles du rythme car-
diaque et choc cardiogénique.
Les manifestations cardiovasculaires au cours de l’intoxication aiguë par le
phosphure d’aluminium sont dominées par les troubles électrocardiogra-
phiques retrouvés chez 36 à 91 % des patients [7, 8]. Il s’agissait, d’une
part, de troubles de la conduction tels un bloc de branche droit (BBD)
ou gauche dans 2 à 25 % des cas, un bloc auriculoventriculaire dans 7 à
8 % des cas et plus rarement un bloc sino-auriculaire [7]. D’autre part,
des troubles de rythme ont été décrits à type d’arythmie complète par
fibrillation auriculaire dans 4 à 61 % des cas, de rythme jonctionnel dans
4 à 100 % des cas, d’extrasystoles auriculaires et ventriculaires et de tachy-
cardie ventriculaire [7]. Enfin, des troubles de la repolarisation ont aussi
été signalés tels qu’un sous-décalage ST dans 12 à 65 % des cas, un sus-
décalage ST dans 4 à 65 % des cas et une inversion de l’onde T dans 36 %
des cas.
En plus de ces anomalies électrocardiographiques, l’intoxication grave
au phosphure d’aluminium est responsable d’une atteinte myocardique
à l’origine d’une insuffisance circulatoire aiguë avec choc cardiogénique
réfractaire. Une dysfonction ventriculaire gauche réversible au bout de
cinq jours a été décrite [8].
L’atteinte respiratoire au cours de l’intoxication aiguë par le phosphure
d’aluminium est rare mais gravissime, en rapport avec une lésion directe
de la barrière alvéolocapillaire entraînant dans les formes graves un syn-
drome de détresse respiratoire aiguë [9].
L’acidose métabolique lactique est constante au cours des formes graves.
L’hypomagnésémie est décrite au cours de cette intoxication [7], sa patho-
génie reste non claire jusque là.

Traitement
En absence d’un antidote, le traitement de l’intoxication aiguë par le
phosphure d’aluminium reste essentiellement symptomatique.
L’oxygénothérapie est obligatoirement utilisée chez tous les patients et
le recours à la ventilation mécanique est souvent nécessaire, notamment
dans les formes les plus graves [7].
L’état de choc nécessite un support vaso-actif. En effet, dans une étude
expérimentale, différents médicaments vaso-actifs ont été comparés chez
les chiens intoxiqués par le phosphure d’aluminium [7]. Seule la dobuta-
mine à la dose de 10 μg/kg/min, prescrite avant que le collapsus n’atteigne
50 % de la pression artérielle systolique de base, semble apte à prévenir les
troubles électriques et le décès.
258 Intoxications aiguës

Par ailleurs, l’administration précoce de sulfate de magnésium pourrait


17 prévenir les troubles électriques [7].
En plus de ce traitement symptomatique, un traitement évacuateur (lavage
gastrique) peut améliorer le pronostic des patients vus dans l’heure suivant
l’ingestion. Certains préconisent l’administration des fibres végétales des-
tinées à enrober et à accélérer l’élimination des comprimés de phosphure
d’aluminium [7].

Pronostic
L’intoxication aiguë par le phosphure d’aluminium est grevée d’une
lourde mortalité qui est en moyenne de 60 %, et peut atteindre 100 %
[6,7].
Plusieurs facteurs de gravité ont été décrits dans la littérature, parmi les-
quels l’âge, l’ingestion d’une forte dose de phosphure d’aluminium, l’ab-
sence de vomissements, une acidose métabolique sévère, une hypotension
artérielle et la non-exposition du toxique à l’air [6]. La présence d’anoma-
lies électriques à l’ECG, la survenue d’une détresse respiratoire nécessitant
la ventilation mécanique, le recours aux médicaments vaso-actifs, l’état de
choc ne répondant pas à ces dernières et l’altération de l’état de conscience
ont été aussi rapportés comme facteurs de gravité [6, 7, 10]. En plus de
ces quatre derniers facteurs, Hajouji et al. [7] ont pu identifier deux autres
facteurs prédictifs de mortalité : les scores de gravité IGS II et APACHE II.

Conclusion
L’intoxication aiguë par le phosphure d’aluminium est grevée d’une
lourde mortalité liée essentiellement aux perturbations hémodynamiques
graves induites par cette molécule. Face à l’absence de traitement antido-
tique, la prise en charge rapide et précoce sur le plan hémodynamique
pourrait aider à améliorer le pronostic. Par ailleurs, les efforts doivent
être dirigés plus vigoureusement vers la prévention et l’instauration d’une
réglementation stricte.

Strychnine

Mode d’action
La strychnine alcaloïde extraite d’arbres tropicaux du genre Strychnos
(graines de Strychnos nux-vomica), est connue depuis des siècles pour ses
propriétés toxiques. Elle agit comme antagoniste compétitif de la glycine,
neurotransmetteur inhibiteur des réflexes monosynaptiques du système
nerveux central. I1 en résulte une hyperactivité _ avec décharges conti-
Intoxications graves par les raticides 259

nues [11, 12]. Autrefois, la strychnine était largement employée en méde-


cine humaine, en particulier pour le traitement des paralysies.
La plus grande utilisation de la strychnine, à l’heure actuelle, reste la
préparation de rodenticides. Les intoxications à la strychnine, autrefois
nombreuses, sont devenues rares depuis quelques dizaines d’années.
Cependant, l’usage de ce toxique perdure dans certaines régions rurales.
En France, la strychnine a été retirée du marché dans cette indication
comme rodenticide.

Toxicocinétique
Sur plan toxicocinétique, la strychnine est absorbée en quelques mi-
nutes par les différentes muqueuses, en particulier au niveau du tractus
digestif. La liaison protéique est faible et la distribution tissulaire est ra-
pide. Le métabolisme est essentiellement hépatique. Le foie élimine plus
de 85 % de la dose ingérée ; le reste est éliminé sous forme native dans les
urines. La demi-vie plasmatique de la strychnine est d’environ dix heures
avec cependant de possibles phénomènes de relargage [11-12].
La strychnine semble toxique par voie digestive dès 20 mg. La dose létale
en l’absence de tout traitement est proche de la dose toxique et varie selon
les auteurs de 30 mg à 120 mg [11]. La toxicité semble être liée, en plus
de la dose ingérée, à des facteurs modifiant la toxicocinétique, comme l’al-
cool, les vomissements, l’alimentation. Elle dépend aussi de la précocité
de la prise en charge médicalisée [12].

Diagnostic positif
Sur le plan clinique, les premiers signes de l’intoxication apparaissent
habituellement 15 à 30 minutes après l’ingestion [12] à type de manifes-
tations neurosensorielles. À la phase d’état, on constate une hypertonie
musculaire avec des convulsions généralisées, à la moindre stimulation
sensorielle. Elle prédomine aux muscles extenseurs (attitude caractéris-
tique en opisthotonos) [12]. Les convulsions strychniques durent de
30 secondes à deux minutes et se différencient des crises de grand mal
épileptique par le respect de la conscience durant les crises. Le risque vital
est lié au spasme des muscles thoraciques et de la glotte qui entraînent
une anoxie précoce et un arrêt cardiorespiratoire.
Le diagnostic positif de l’intoxication à la strychnine repose sur l’anam-
nèse, sur les éléments cliniques caractéristiques et sur la mise en évidence
de la strychnine dans les liquides biologiques. Les techniques de référence
pour 1’identification et le dosage de la strychnine sont les méthodes chro-
matographiques en phase gazeuse ou en phase liquide à haute perfor-
mance [11]. Dumont a établi une relation entre la concentration sérique
de strychnine et la gravité des signes cliniques. I1 dégage la notion de
concentration sérique de sécurité en deçà de laquelle le risque vital dispa-
raît [13]. Celle-ci serait de 0,8 mg/L et est atteinte dès la huitième heure
260 Intoxications aiguës

pour environ 90 % des cas de son travail. Bien que discuté par certains
17 auteurs, ce concept peut être utile pour la surveillance des intoxiqués et
l’adaptation thérapeutique.

Traitement
Le traitement doit être débuté le plus rapidement possible et com-
porte comme objectifs principaux : le contrôle des crises convulsives, le
contrôle de la fonction respiratoire, l’élimination du toxique et la correc-
tion des troubles biologiques.
Le diazépam par voie intraveineuse est la molécule de choix pour contrô-
ler les crises convulsives [12]. I1 reste très supérieur aux autres benzodiazé-
pines dans cette indication et aux autres médicaments autrefois proposés
(barbituriques, curares, myorelaxants). Les doses requises de diazépam
sont souvent importantes durant les 24 premières heures. Le diazépam
permet à lui seul la disparition des symptômes musculaires.
La glycine est prometteuse compte tenu du mécanisme d’action de la
strychnine, mais n’a pas apporté de progrès notables avec même parfois
des effets inverses [12].
Les moyens d’élimination du toxique sont peu nombreux, d’intérêt dis-
cutable et souvent dangereux. Le lavage gastrique et le charbon activé,
bien que très efficaces, peuvent être dangereux car ils majorent le risque
convulsif par le simple contact avec le larynx. L’épuration extrarénale,
surtout l’hémoperfusion, autrefois recommandée, ne semble pas accélérer
l’élimination de la strychnine [12].

Pronostic
Outre le décès par anoxie, les complications sont toutes en rapport
direct avec la durée, l’intensité et la fréquence des convulsions [1, 12].
Ces complications sont à type d’inhalation, rhabdomyolyse, acidose, hy-
perthermie, insuffisance rénale aiguë, anoxie cérébrale, fractures osseuses
et désordres hydroélectrolytiques.
Sous traitement précoce et adapté, et en l’absence de complications,
l’évolution est généralement favorable [12] sans séquelles notables. Le
pronostic vital et fonctionnel des intoxications à la strychnine, une fois
médicalisées, est donc favorable.

Chloralose

Introduction. Historique
Le chloralose ou glucochloral est un rodenticide résultant de la combi-
naison chimique équimolaire du chloral et du glucose. Il a été synthétisé
Intoxications graves par les raticides 261

pour la première fois en 1889. Utilisé initialement comme hypnotique en


pathologie mentale, et à partir de 1918 comme anesthésique général, puis
comme somnifère et sédatif. Depuis 1989, ses indications ont été limitées
à son action rodenticide. Il est commercialisé en France, sous forme de
grains empoisonnés, en Tunisie sous forme de poudre emballée dans des
paquets de 3, 7 g ou un lot de 3 paquets de 3 g, soit 9 g [14].

Toxicocinétique
La toxicocinétique du chloralose reste peu connue. L’absorption di-
gestive est rapide. Doué d’une grande diffusibilité, le chloralose se fixe
essentiellement au niveau du foie, des reins et du système nerveux. Au
niveau du système nerveux central, l’imprégnation est nettement plus
importante dans le cerveau que dans la moelle, et elle est souvent plus
marquée au niveau de la région cérébello-bulbaire. Le chloralose est mé-
tabolisé in vivo en chloral, puis en trichloroéthanol et acide trichloroacé-
tique (TCA). Il subit une glucuronoconjugaison hépatique, les métabo-
lites sont éliminés par les urines. Le seuil toxique ou létal du chloralose
chez l’homme est difficile à définir en raison d’une sensibilité individuelle
très variable. Cependant la dose active minimale chez l’adulte est estimée
à 0,004 g/kg, la dose toxique à 1 g, et la dose létale à 0,1 g/kg, avec de
grandes variations individuelles.

Mode d’action
Le chloralose possède deux propriétés paradoxales  : un effet sédatif
et un effet d’hyperexcitabilité motrice. Ces effets sont remarqués à trois
niveaux :
– au niveau des structures supra-spinales (formation réticulée, thala-
mus, cortex), le chloralose a une action dépressive majeure, et plus
précisément ciblée sur des structures alimentées par les voies extra-
lemniscales ;
– au niveau spinal, l’action est double : le chloralose réduit considéra-
blement l’activité spontanée des interneurones des couches IV et V
de Rexed de la corne dorsale de la moelle, ainsi que l’amplitude du
potentiel d’action de la racine dorsale qui est le témoin de l’inhibi-
tion présynaptique, dont la durée est augmentée. Ainsi, les messages
afférents ne subissent plus la facilitation de la transmission observée à
l’état de veille ;
– au niveau synaptique, la dépression du réflexe monosynaptique
s’exerce aussi bien au niveau de la membrane présynaptique que post-
synaptique.
L’action hypnotique résulte donc de la baisse de l’activité du système
activateur ascendant. Les propriétés paradoxales de ce toxique ont été
expliquées par une action sur les deux paramètres du cycle d’excitabilité
corticale (raccourcissement du temps de récupération des neurones et
262 Intoxications aiguës

augmentation de leur synchronisation). La résultante de ces mécanismes


17 physiopathologiques est l’association des troubles de la conscience à l’hy-
perexcitabilité neuromusculaire.

Diagnostic positif

Signes cliniques
Le tableau clinique est dominé par les signes neurologiques. Le délai
d’apparition de ces signes varie de quelques minutes à quelques heures en
fonction de la dose ingérée, de la présentation du produit, des toxiques
associés, de l’état de réplétion gastrique et des facteurs interindividuels.
Les troubles de la conscience peuvent être précédés par des prodromes
à type de malaises vagaux, de vertiges, de tremblements, une sensation
d’ébriété, d’excitation délirante, ou plus rarement de vomissements et de
coliques.
Le coma chlorasique est quasiment constant, et de profondeur variable
en fonction de la dose ingérée et du terrain du patient intoxiqué, allant
de la simple obnubilation à un coma profond et aréactif. L’hyperexcitabi-
lité motrice représente le signe caractéristique de l’intoxication aiguë par
le chloralose. Elle se traduit par une activité musculaire polymorphe et
variable, qui peut correspondre à des tremblements, une agitation, des fas-
ciculations, des mouvements désordonnés ou choréiformes, des secousses
cloniques ou des crises convulsives. Certains terrains (épileptiques) ou
certaines pathologies organiques préexistantes peuvent jouer un rôle favo-
risant. Les myoclonies sont quasiment constantes. Elles sont très typiques
et peuvent être généralisées ou localisées, prédominant au niveau de la
face et des membres. Les clonies sont soit spontanées, soit déclenchées
par des stimulations mécaniques, sonores, ou algiques ; quand elles sont
généralisées, asymétriques et asynchrones, elles réalisent un état de mal
myoclonique anarchique  ; parfois, elles s’organisent de façon bilatérale
et symétrique pour provoquer des secousses massives ressemblant clini-
quement à des crises convulsives vraies. Ces crises peuvent être isolées ou
constituer un véritable état de mal convulsif.
Le tonus musculaire est le plus souvent augmenté, responsable d’une
hypertonie plus marquée au niveau des membres, pouvant parfois se
généraliser avec un trismus voire un opistotonos comme au cours du téta-
nos. Les réflexes ostéotendineux sont habituellement vifs, polycinétiques
et diffus : c’est le tableau le plus fréquent. Un signe de Babinski uni- ou
bilatéral peut être présent.
Les pupilles sont en position variable ; bien qu’une mydriase peu réactive
soit fréquemment rencontrée dans l’intoxication par chloralose, le myosis
n’est pas rare.
Cependant, il existe certaines formes cliniques hypotoniques, flasques,
avec des myoclonies discrètes ou absentes, simulant le coma barbiturique ;
ces formes cliniques traduisent l’intoxication par des doses massives. Cer-
Intoxications graves par les raticides 263

tains tableaux cliniques simulant une mort encéphalique avec une aboli-
tion de tous les réflexes du tronc et une activité électroencéphalique nulle
ont été rapportés dans la littérature.
En plus des signes neurologiques, certains autres signes peuvent être pré-
sents sans aucune spécificité. L’hypersécrétion trachéobronchique est le
maître symptôme pulmonaire, retrouvé dans 30 à 50 % des cas, respon-
sable d’un encombrement pulmonaire. La tolérance hémodynamique est
en général très bonne. L’hypothermie est le plus souvent rencontrée. Une
hyperthermie peut cependant exister, soit de façon précoce en dehors de
tout contexte infectieux (probablement provoqué par les myoclonies) ou
de façon tardive au cours des complications infectieuses.

Anomalies électriques
Le tracé électroencéphalographique (EEG) au cours des intoxication
aiguës par le chloralose est typique, de morphologie très paroxystique,
associant une activité de base lente de type delta (2 à 3 cycles/ seconde),
d’amplitude élevée (125-250  microvolts) et à prédominance frontale.
Cette activité de base est entrecoupée par des rythmes plus rapides jusqu’à
7  cycles/seconde, associés à des pointes ondes erratiques isolées ou en
bouffées d’allure synchrone, bilatérales et symétriques. Le tracé typique
de l’EEG peut être remplacé par une activité nulle sous forme d’un tracé
plat au cours de l’intoxication massive par le chloralose. Les potentiels
musculaires recueillis à l’électromyogramme sont généralement isolés et
très brefs, se manifestant de façon sporadique au niveau des différents
segments des membres. Parfois, ils se fondent en une activité continue.
Quel que soit l’aspect recueilli, il n’existe aucune correspondance entre
ces potentiels musculaires et l’activité électroencéphalographique.

Anomalies biologiques
Il n’existe aucune anomalie biologique particulièrement spécifique.
Une hyperleucocytose d’apparition retardée de 24 à 48  heures peut
être présente en l’absence de tout contexte infectieux. L’hyperactivité
musculaire au cours des myoclonies peut entraîner une véritable rhab-
domyolyse. Les gaz du sang artériels montrent une hématose parfois
perturbée avec une hypoxémie secondaire à la dépression respiratoire et
à l’encombrement trachéobronchique. L’anomalie acidobasique la plus
fréquente est une acidose métabolique lactique liée à une accumulation
d’acide lactique suite à l’anoxie cellulaire survenant au cours des myo-
clonies.

Dosage toxicologique
L’intoxication aiguë par le chloralose est confirmée par la recherche
directe du chloralose dans les urines, sans extraction, en utilisant la réac-
tion alcalino-pyridique de Fujiwara-Ross qui donne une coloration rose
ou rouge cerise en présence de composés renfermant le groupement
264 Intoxications aiguës

–CCl3. C’est la méthode utilisée pour la recherche qualitative du chlo-


17 ralose dans le liquide gastrique et dans les urines. C’est une méthode
simple et sensible. Elle présente cependant certains inconvénients ; d’une
part, la réaction utilise la pyridine qui est toxique, qui dégage une odeur
nauséabonde, devant être manipulée par conséquent avec précaution.
D’autre part, cette réaction ne se prête pas à l’automatisation, et peut être
faussement positive en présence du chloral, du chloroforme et d’acide tri-
chloracétique, car toutes ces substances aboutissent aux mêmes métabo-
lites trichlorés éliminés dans les urines. Pour faire face aux inconvénients
des réactions colorimétriques, certains auteurs ont proposé des méthodes
quantitatives par chromatographie en phase gazeuse ou en phase liquide,
permettant de doser séparément la `-chloralose et l’_-chloralose.

Traitement
L’évolution et le pronostic dépendent en grande partie de la précocité
de la prise en charge thérapeutique, qui comprend un traitement évacua-
teur et un traitement symptomatique.

Traitement évacuateur
En absence d’un consensus, le lavage gastrique reste indiqué, après
protection des voies aériennes supérieures par l’intubation. Il doit être
abondant (15 à 20 litres). Il est d’autant plus efficace qu’il est réalisé pré-
cocement. Il permet d’effectuer un prélèvement de liquide gastrique pour
la recherche de toxique. L’administration du charbon activé est conseillée
généralement à dose unique (50 g).

Traitement symptomatique
Le traitement symptomatique a pour objectif essentiel de maintenir
l’intégrité des fonctions vitales et de calmer l’agitation.
L’intubation et la ventilation mécanique sont nécessaires en cas de
troubles de la conscience et/ou de dépression respiratoire. Lorsqu’elle est
instaurée précocement, elle permet une protection des voies aériennes
supérieures avec une diminution du risque d’inhalation. L’agitation, les
manifestations myocloniques ou les convulsions doivent être maîtrisées.
Les benzodiazépines sont habituellement employées, par voie intravei-
neuse continue. Elles sont remarquablement efficaces tant sur le plan
clinique qu’électroencéphalographique. L’injection intraveineuse de 10 à
20 mg de diazépam est régulièrement suivie, dans les 2 à 3 minutes, d’une
disparition de l’état d’agitation, des myoclonies et des troubles de l’ex-
citabilité aux divers stimuli. L’efficacité de cette molécule est probable-
ment expliquée par un effet antidotique par son action compétitive sur
le récepteur du chloralose (récepteur GABA) [15], cette hypothèse reste
à confirmer. Ce traitement est parfois insuffisant pour cesser les manifes-
tations d’hyperexcitabilité motrice, certains auteurs ont eu recours aux
Intoxications graves par les raticides 265

barbituriques [14], d’autres aux curares [16]. La baisse initiale de la pres-


sion artérielle est en rapport avec une hypovolémie qui répond bien au
remplissage vasculaire. Les rares cas de collapsus cardiovasculaire rappor-
tés dans la littérature ont été traités avec succès par des macromolécules
et de drogues vasoactives.
La correction de l’hypothermie éventuelle se fait le plus souvent spontané-
ment, ou par réchauffement externe.
L’antibiothérapie n’est indiquée qu’en cas d’une pneumopathie, générale-
ment en rapport avec une inhalation, ou en cas de suspicion d’une infec-
tion d’un autre site.

Évolution et pronostic
En absence de complications intercurrentes, l’évolution est habituelle-
ment rapidement favorable. Le coma est le plus souvent de courte durée
(8 à 12 heures), avec une guérison sans séquelles. En cas d’intoxication
massive, le coma peut être profond et prolongé, il peut même simuler un
état de mort cérébrale, nécessitant la prolongation de la durée de la VM
et la multiplication des EEG et des dosages de chloralose [14].
Le pronostic de cette intoxication dépend essentiellement de la précocité
de la prise en charge. En effet, une prise en charge tardive peut se compli-
quer d’une pneumopathie d’inhalation pouvant évoluer vers un syndrome
de détresse respiratoire aiguë. La survenue d’un arrêt cardiorespiratoire
préhospitalier d’origine anoxique représente le principal facteur de mau-
vais pronostic avec comme conséquence un décès précoce dans un tableau
de mort cérébrale ou de syndrome de défaillance multiviscérale. Cepen-
dant une évolution vers un coma végétatif peut être notée. Une dose ingé-
rée massive ne constitue pas à elle seule un facteur de mauvais pronostic
sous réserve d’une prise en charge précoce. Contrairement à l’état de mal
convulsif ou myoclonique, la durée et l’intensité des myoclonies ne modi-
fient pas le pronostic. La mortalité au cours de cette intoxication est très
faible, elle est de l’ordre de 0,4 % [17].

Monofluoracétate sodique

Encore connu sous le nom de composé «  1080  » (CAS 62-74-8),


le monofluoroacétate sodique est un rodenticide à usage profession-
nel, introduit aux États-Unis en 1946. Il a été identifié dans certaines
plantes toxiques d’Afrique du Sud et de l’Est, du Brésil et d’Australie.
Chez l’homme, de nombreux cas d’intoxication ont été rapportés, avec
des décès touchant plus particulièrement les enfants [1] ; du fait de sa
toxicité importante, et de ses caractéristiques physicochimiques (poudre
blanche stable, inodore, bien soluble dans l’eau), et d’intoxication, dans
un contexte de terrorisme ; ce produit mérite d’être connu.
266 Intoxications aiguës

Mode d’action
17
Le monofluoroacétate sodique est métabolisé en fluorocitrate qui in-
hibe l’aconitase, cofacteur nécessaire au métabolisme aérobie du cycle de
Krebs. Il s’ensuit un blocage du métabolisme énergétique cellulaire et de
l’oxydation des acétates, une production de lactates par hypoxie et une
acidose lactique. Par ailleurs, l’accumulation de citrate intracellulaire et
plasmatique explique en partie les signes cliniques par son activité puis-
sante de chélation du calcium, lequel intervient dans de nombreuses voies
de régulation physiologiques, en particulier cardiaques et neurologiques.
La dose létale est très faible, de l’ordre de 2 à 10 mg kg–1[1].

Signes cliniques
Les symptômes peuvent apparaître dans un délai de 30  minutes à
quelques heures et le tableau clinique est marqué par des vomissements ra-
pides, suivis de fasciculations, agitation, convulsions, troubles de conscience,
coma et rarement un nystagmus. Les signes cardiovasculaires, de survenue
plus ou moins rapide, associent une hypotension et des troubles du rythme
de nature et de gravité variables, tels qu’un allongement du QT ou des
troubles de la repolarisation. Un œdème pulmonaire est parfois observé. Le
décès fait souvent suite à l’arythmie ventriculaire [1].

Anomalies biologiques
Certaines anomalies biologiques sont fréquemment retrouvées, à type
d’acidose métabolique, hypocalcémie, hypokaliémie, insuffisance rénale
et cytolyse hépatique [1].

Traitement
Le traitement est symptomatique. Le lavage gastrique n’est utile que
très précocement, dans les 30 minutes qui suivent l’ingestion (donc en
pratique rarement réalisable). Le charbon activé n’a pas fait la preuve de
son efficacité et peut être dangereux dans un contexte de vomissements
et de convulsions sans protection des voies respiratoires. Le gluconate de
calcium serait intéressant en théorie pour lutter contre les effets de chéla-
tion du calcium. D’autres traitements ont été utilisés mais aucun d’entre
eux n’a été validé [1].

Tétraméthylène disulfotétramine

Appelé encore tétramine ou TETS (CAS 80-12-6) ou dushuqiang, le


tétraméthylène disulfotétramine (TMDST) est un rodenticide d’origine
Intoxications graves par les raticides 267

chinoise, responsable de nombreux décès dans ce pays. Il se présente sous


forme d’une poudre blanche inodore et sans saveur particulière. Il est toxique
à de très faibles doses, par ingestion, inhalation et contact cutané [1].

Mode d’action
Le TMDST agit par fixation irréversible et non compétitive aux ré-
cepteurs acide gamma-aminobutyrique (GABA) des membranes cellu-
laires neuronales avec blocage des canaux chlore, responsable d’une hy-
perexcitabilité du système nerveux central entraînant des convulsions [1].

Signes cliniques
Les symptômes décrits chez les patients intoxiqués incluent : cépha-
lées, asthénie, vertiges, anorexie, nausées, vomissements, douleurs abdo-
minales, somnolence, convulsions, coma, décès par défaillance respira-
toire. La survenue des signes est rapide, souvent dans la demi-heure qui
suit l’ingestion. Des doses ingérées de moins de 10 mg ont été respon-
sables de décès humains [1].

Traitement
Le traitement est purement symptomatique. L’administration de py-
ridoxine par voie intraveineuse (décarboxylation de l’acide glutamique
en GABA) et d’acide dimercaptopropane sulfonate (DMPS) aurait été
bénéfique chez l’animal, mais ces traitements n’ont pas été validés chez
l’homme [1].

Conclusion

Les rodenticides sont largement utilisés à travers le monde pour lut-


ter contre les rongeurs nuisibles, responsables de ravages économiques et
sanitaires. Les mécanismes de toxicité sont connus et la prise en charge
des patients intoxiqués est bien codifiée pour la plupart de ces substances.
En revanche, l’importation incontrôlée de produits étrangers ne peut être
exclue et le risque d’accidents graves reste possible dans ce contexte.

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15(Suppl. 1): S128 [résumé]
Ingestion de corrosifs
18
P. NISSE

Introduction

Une substance caustique est une substance capable de détruire les tis-
sus par contact direct, immédiatement ou plus progressivement aboutis-
sant à une nécrose tissulaire. L’ingestion d’un produit caustique constitue
une urgence médico-chirurgicale peu fréquente mais potentiellement
grave, les lésions débutent dès l’ingestion et progressent avec le temps. Le
siège, l’étendue et la gravité des lésions varient en fonction de la nature,
de la concentration et du volume du caustique ingéré. La symptomatolo-
gie et le pronostic sont dominés par la gravité des lésions digestives à la-
quelle s’ajoute celle de l’atteinte des voies respiratoires et parfois aggravés
par une toxicité systémique spécifique (acide fluorhydrique, paraquat).
La multiplicité des produits potentiellement caustiques, la variabilité des
principes actifs contenus, justifient de solliciter l’expertise d’un centre an-
tipoison pour en évaluer le pouvoir caustique à partir de la composition
(accès à la Banque nationale des produits chimiques).

Épidémiologie

Chez l’adulte, l’ingestion de substances caustiques est surtout volon-


taire, dans un but d’autolyse et conduit à des lésions graves du fait des
grandes quantités ingérées. Chez l’enfant, l’ingestion est le plus souvent
accidentelle et de faible quantité et provoque rarement des lésions graves.
Une attention particulière doit être portée aux produits à usage profes-
sionnel, notamment des alcalins au pH > 14, ramenés déconditionnés
au domicile et avec lesquels une simple gorgée peut être responsable de
lésions très sévères. Les produits alcalins sont le plus fréquemment en
P. Nisse ( ) – Centre antipoison et de toxicovigilance, CHRU de Lille, 5, avenue Oscar Lambret,
59037 Lille Cedex – E-mail : patrick.nisse@chru-lille.fr
Sous la direction de Frédéric Baud, Philippe Hantson et Hafedh Thabet, Intoxications aiguës.
ISBN : 978-2-8178-0300-5 © Springer-Verlag Paris 2013
269
270 Intoxications aiguës

cause. La fréquence des ingestions de substances caustiques par les en-


18 fants se situe entre 1 000 à 1 500 cas par an en France. Cette fréquence est
en diminution depuis l’amélioration du conditionnement des produits
(bouchon de sécurité, amérisant, baisse des concentrations). Dans son
26e rapport annuel, l’Association des centres antipoisons des États-Unis
rapporte 13 décès par ingestion d’une substance caustique sur un total
de 1 756 décès toxiques colligés pour l’année 2008. Ce rapport collige
2 491 049 cas d’expositions humaines ; un produit caustique pris isolé-
ment est mis en cause dans un peu plus de 20 500 cas (< 1 %).

Physiopathologie

Le mode d’action diffère selon les molécules [1, 2 ,3]. On distingue


les acides forts (pH < 1), généralement des liquides fluides et les bases
(pH > 12) des liquides à forte viscosité, puis les aldéhydes et les oxydants
(tableau I).
Tableau I – Les différentes substances caustiques.
Substances Type de produit Toxicité systémique
Acide chlorhydrique Détartrant, décapant
Acides Acide sulfurique Liquide de batterie
forts Acide nitrique
(pH < 1) Acide fluorhydrique Antirouille Hypocalcémie
Acide phosphorique Détartrant, décapant
Hydroxyde de sodium Décapant
Hydroxyde de potassium Déboucheur de cana-
Bases (potasse) lisation
fortes Ammoniaque Décapant, agent
(pH > 13) de blanchiment
Oxyde de calcium (chaux
vive)
Eau de Javel concentrée Désinfectant, agent
de blanchiment
Permanganate de K Désinfectant
Oxydants
Peroxyde d’hydro- Antiseptique, agent Embolie gazeuse
gène (eau oxygénée)( de blanchiment
> 30 vol %)
Coma convulsions, choc,
Désinfectant, biocide
troubles excitabilité car-
Formaldéhyde (formol) fixateur de tissus
diaque, hépatite cytoly-
organiques
tique, néphropathie
Méthémoglobinémie
Autres Cytolyse hépatique
Phénols
Convulsions
Collapsus
Paraquat Herbicides Fibrose pulmonaire
Ammonium Quaternaires Antimousse,
(>15 %) désinfectant
Ingestion de corrosifs 271

Les acides sont responsables, par l’action des ions H+, d’une déshydrata-
tion et d’une coagulation des protéines avec nécrose de surface d’emblée
maximale qui limite la progression en profondeur du toxique. Les liquides
acides sont généralement très fluides et passent rapidement dans l’esto-
mac. L’œsophage étant relativement résistant aux acides, lors de l’inges-
tion de petites quantités, les lésions vont prédominer au tiers inférieur de
l’œsophage et à l’estomac.
Les bases induisent une nécrose de liquéfaction avec dissolution des pro-
téines, destruction du collagène, saponification des lipides tissulaires et
thrombose des vaisseaux sous-séreux, responsable de la mort cellulaire et
de la pénétration progressive et en profondeur du toxique. Les bases sont
des liquides souvent visqueux et sont responsables de lésions étendues,
profondes, d’apparition plus retardée.
Les oxydants à forte concentration entraînent une dénaturation des pro-
téines, transforment les acides gras saturés en acides gras insaturés. Les
aldéhydes agissent en partie comme les acides.
Quel que soit le caustique en cause, l’installation des lésions se fait en 3 à
6 heures. L’évolution se déroule en quatre phases. Une phase initiale au cours
des 24 premières heures au cours desquelles apparaissent un œdème sous-
muqueux intense, une hyperhémie muqueuse et sous-muqueuse, des ulcéra-
tions longitudinales et/ou nécroses plus ou moins profondes, une thrombose
des veines de la sous-muqueuse et de la séreuse avec stase lymphatique. Les
lésions siègent préférentiellement au niveau de l’œsophage et de l’estomac.
Le spasme réflexe du pylore limite la diffusion en aval vers le duodénum
mais aggrave les lésions gastriques, notamment antrales. La béance et l’ato-
nie pylorique découvertes lors de l’endoscopie sont des signes de gravité et
de probable atteinte duodénale. Des complications peuvent apparaître dès
ce stade initial : perforation, hémorragie, acidose, coagulation intravasculaire
disséminée. Survient ensuite la phase de détersion qui dure une semaine.
C’est la période où la muqueuse est la plus fragile, le risque de perforation
est maximal, les thromboses veineuses et artériolaires sont à l’origine d’isché-
mie qui majore la nécrose. Le fond des ulcérations est recouvert de maté-
riel fibrino-leucocytaire. Durant la phase de réparation qui débute après une
semaine et se poursuit durant trois semaines environ, l’œdème va se résorber
et va être remplacé par un tissu de granulation avec prolifération fibroblas-
tique et formation de bourgeons charnus très vascularisés (néocapillaires). Les
risques infectieux sont importants durant cette phase de réparation ainsi que
le risque de formation de fistule et de perforation. La fibrose, souvent rétrac-
tile, apparaît environ 30 jours après l’ingestion et marque le début de la phase
de cicatrisation durant laquelle les sténoses vont se constituer.

Prise en charge

La prise en charge est pluridisciplinaire  : urgentiste, réanimateur,


chirurgien, endoscopistes digestif et bronchique, toxicologue. Elle débute
272 Intoxications aiguës

sur les lieux de l’ingestion et il est impératif que le patient soit d’emblée
18 dirigé vers une structure spécialisée où la prise en charge multidiscipli-
naire est possible 24 heures sur 24.

Préhospitalière
Si l’ingestion est volontaire ou le produit très concentré, la prise en
charge initiale du patient et son transport sont nécessairement médicalisés
(SMUR). Sur place, il est indispensable de recueillir des informations pré-
cises sur le produit ingéré (le nom commercial, le type de produit : profes-
sionnel déconditionné ou usage grand public, conserver l’emballage d’ori-
gine et un échantillon du produit, le volume supposé ingéré sachant que les
quantités supérieures à 150 mL sont de mauvais pronostic), sur les circons-
tances (volontaire ou accidentelle, l’heure de l’ingestion, la possibilité d’une
poly-intoxication associée) [1, 3]. L’appel à un centre antipoison apporte
des informations sur la composition et une aide au décryptage de l’étique-
tage du produit. En priorité, assurer une bonne oxygénation du patient,
en évitant si possible une intubation trachéale car celle-ci est difficile, sou-
vent sur estomac plein et source d’essaimage des produits caustiques dans
l’arbre trachéobronchique. En cas de détresse respiratoire nécessitant une
intubation, celle-ci se fera après une induction en séquence rapide. La pose
d’une ou deux voies veineuses en évitant les voies jugulaire et sous-clavière
gauches qui peuvent gêner une cervicotomie d’urgence permet d’adminis-
trer des solutés de remplissage afin de corriger une éventuelle hypovolémie,
un état de choc, de soulager le patient par des antalgiques, de calmer une
agitation par une simple benzodiazépine sédative.
Il n’existe pas d’antidote à l’heure actuelle. Il faut laver à l’eau les sur-
faces cutanées contaminées, nettoyer la bouche (notamment s’il s’agit de
paillettes ingérées), retirer les vêtements imprégnés. Certains gestes sont à
proscrire [1, 3] :
– faire vomir qui aggraverait les lésions œsophagiennes et oropharyn-
gées tout en exposant au risque d’inhalation bronchique ;
– diluer ou tenter de neutraliser un acide par une base (et vice versa), ce
qui en plus des brûlures dues à la réaction exothermique, favoriserait
les fausses routes et l’inhalation bronchique ;
– poser une sonde gastrique qui expose aux mêmes risques en plus de
celui de perforation de l’œsophage ;
– laisser en décubitus dorsal qui favorise la survenue de vomissements et
l’inhalation ; la position demi-assise est requise.

À l’hôpital

Examen clinique
L’examen clinique s’attache à évaluer les lésions digestives et respira-
toires et à rechercher des critères de gravité pouvant justifier un acte chirur-
Ingestion de corrosifs 273

gical en urgence. L’examen retrouve fréquemment une douleur oropharyn-


gée et/ou rétrosternale, une hypersialorrhée, une dysphagie avec difficulté
à déglutir, des brûlures cutanées péribuccales et oropharyngées, parfois une
dysphonie. Ces signes n’ont aucune valeur pronostique, ils sont fréquents
chez l’enfant et lors d’ingestion massive chez l’adulte [4]. Cependant, il
semble que le risque d’avoir des lésions sévères de l’œsophage augmente
proportionnellement avec le nombre de signes cliniques et de symptômes
observés [2]. Une atteinte laryngée n’est jamais isolée. L’examen s’attache à
rechercher des signes de gravité : perforation œsophagienne (emphysème
sous-cutané, douleur thoracique à irradiation dorsale) ou gastrique (dispa-
rition de la matité préhépatique, contracture abdominale), hémoptysie ou
hématémèse, état de choc, hypoxie, acidose avec polypnée compensatrice,
troubles psychiques (agitation ou syndrome confusionnel). Une détresse
respiratoire peut être la conséquence soit d’une pneumopathie d’inhala-
tion (fausse route lors de l’ingestion ou lors des vomissements), soit d’un
œdème obstructif glottique ou sus-glottique qui fait suite au contact di-
rect du caustique avec la filière pharyngolaryngée. Pour lutter contre cet
œdème, on a souvent recours à une injection de corticoïdes en urgence.
Quand l’intubation devient incontournable (détresse respiratoire sur per-
foration œsophagienne par exemple), elle se fera sous anesthésie générale.
Une trachéotomie d’urgence ne sera envisagée qu’en cas d’échec. En pré-
sence d’une défaillance circulatoire, une voie veineuse centrale par voie fé-
morale sera préférée à une voie haute. Elle permettra le remplissage par
des cristalloïdes ou des colloïdes, complété si besoin par l’administration
d’amines vasopressives (adrénaline ou noradrénaline). Lors de cette prise
en charge initiale en réanimation ou en salle de déchocage, l’administra-
tion de charbon activé est inutile et le lavage gastrique reste contre-indiqué
sauf dans deux circonstances bien précises : ingestion volontaire massive
et très récente (< 1 heure) de paraquat (un herbicide actuellement interdit
en France depuis l’été 2007 mais qui peut encore être stocké chez certains
agriculteurs) ou d’acide fluorhydrique du fait de leurs toxicités systémiques
respectives (pulmonaire pour le paraquat, cardiaque pour l’acide fluorhy-
drique par le biais d’une hypocalcémie), qui prend le pas sur le pouvoir
corrosif de ces deux produits.

Examens complémentaires
– Le bilan biologique recherche une acidose métabolique, une hyperka-
liémie. Une hypocalcémie et/ou une hypomagnésémie peuvent être
observées lors d’une ingestion d’acide fluorhydrique. Une acidose mé-
tabolique avec hyperchlorémie et trou anionique normal est notée lors
de l’ingestion d’acide chlorhydrique ; une acidose avec un pH < 7,22,
une hyperleucocytose, une coagulation intravasculaire disséminée ou
une hémolyse sont possibles quelle que soit la nature du caustique
ingéré et sont de mauvais pronostic.
– Les examens radiologiques se limitent à une radiographie de thorax à
la recherche d’une pneumopathie d’inhalation et de signes de perfo-
274 Intoxications aiguës

ration  : pneumothorax, pneumomédiastin ou épanchement pleural


18 gauche et à un cliché d’abdomen sans préparation à la recherche d’un
pneumopéritoine. Les clichés avec opacification digestive par voie
orale sont proscrits car dangereux et peu contributifs à ce stade initial.
L’examen tomodensitométrique est très sensible pour détecter de l’air
extraluminal dans les cavités médiastinale et péritonéale, synonyme
de perforation digestive [1]. Par ailleurs, à la différence de l’endosco-
pie qui visualise la surface de la paroi digestive, la tomodensitométrie
permet d’explorer dans son épaisseur la paroi du tube digestif [5].
L’atteinte transmurale se traduit au temps sans injection par l’absence
de visualisation de la paroi œsophagienne et de la graisse péri-œso-
phagienne puis l’absence de prise du contraste au niveau de la paroi
œsophagienne après injection [3].
– L’indication d’une endoscopie digestive doit être posée devant toute
ingestion avérée ou suspectée de produit caustique. La présence de
lésions buccales ou ORL est un argument en faveur de sa réalisation
mais leur absence n’exclut pas l’atteinte œsogastroduodénale car il
n’existe pas de parallélisme entre les lésions buccales et digestives. Elle
n’est pas indiquée lors de l’ingestion d’eau de javel diluée ou prête à
l’emploi (chlore actif < 2,6) [6]. Si l’endoscopie digestive doit être
systématique en cas d’ingestion volontaire de quantité importante de
caustique (> 150 mL) ou chez le patient symptomatique, l’indication
reste controversée lors de l’ingestion accidentelle d’une faible quan-
tité (<  15  mL) chez un sujet qui reste asymptomatique durant les
heures qui suivent l’incident, notamment chez l’enfant [1, 4,  6, 7].
En effet, pour la plupart des auteurs, elle est inutile, toutefois pour
certains, l’endoscopie systématique dans cette même situation per-
met d’affirmer l’absence de lésions et d’autoriser, en toute sécurité, le
retour à domicile du patient [1, 3]. Cependant, si certains patients
restés asymptomatiques et non algiques présentent effectivement des
lésions digestives visualisées lors de l’endoscopie, ces lésions sont de
faible grade (I ou IIa) et vont guérir spontanément et sans séquelle.
L’endoscopie digestive a un triple intérêt  : diagnostique, thérapeu-
tique et évolutif. Elle doit être réalisée au moment où les lésions sont
susceptibles d’être maximales, entre 6 et 12 heures après l’ingestion.
Trop précoce, elle sous-estime les lésions. Elle peut être répétée à
quelques heures d’intervalle pour juger de l’évolutivité et de l’exten-
sion ou non des zones de nécrose. Elle est réalisée en l’absence de
signes évocateurs de perforation, à proximité immédiate d’un bloc
opératoire en évitant si possible toute anesthésie locale ou générale.
Une atteinte nécrotique de l’hypopharynx (grade III) peut inciter à
différer l’endoscopie digestive. Elle est déconseillée les 2e et 3e jours
postingestion et contre-indiquée entre le 5e et 15e jour lorsque la fra-
gilité de la paroi digestive est maximale. Il est recommandé d’utiliser
un endoscope souple, de visualiser l’œsophage lors de la descente
progressive de l’instrument, de faire une insufflation minimale et
d’explorer l’estomac au retrait du fibroscope afin d’éviter la survenue
Ingestion de corrosifs 275

d’une perforation. L’aspiration douce et dirigée du caustique, sous


contrôle de la vue, durant l’endoscopie est possible et recommandée
lors de l’ingestion de grande quantité de produit caustique. L’absence
de lésions sur l’œsophage n’implique pas l’absence d’ulcérations ou
de nécrose au niveau gastrique. Un pylore béant et atone doit faire
redouter une atteinte duodénale. La sévérité des lésions est évaluée
séparément pour l’œsophage et l’estomac selon la classification lé-
sionnelle de Quincy revue par Di Costanzo puis complétée par Zar-
gar, Andréoni et Christesen mais cette classification ne prend pas
en compte la profondeur des brûlures [1]. L’analyse de la contracti-
lité des segments digestifs examinés est aussi rapportée car elle a une
valeur pronostique. Les modifications de la classification apportées
par Andréoni portent sur la présence ou l’inhibition du péristaltisme
œsophagien. Les lésions sont classées en sept grades  (tableau  II).
C’est le grade le plus élevé des lésions oesophagiennes ou gastriques
qui conditionne le pronostic.
Tableau II – Classification endoscopique des lésions caustiques.
Grade
Œsophage - estomac Arbre trachéobronchique
lésionnel
Destruction superficielle de
Grade I Œdème et congestion muqueuse I
la muqueuse
Ulcération superficielle, friabilité,
exsudat sérofibrineux ou fausses
IIa membranes, aspect fibrinoïde ;
lésions non circonférentielles, hémor- II Destruction profonde de la
Grade II
ragie au contact, œdème intense muqueuse
Ulcération plus profonde et lésions
IIb
circonférentielles
Zone ulcérée et nécrotique brune ou
IIIa noire ou zone grisâtre non circonfé-
rentielle, hémorragie abondante Ulcérations, fausses mem-
Grade III III
branes
Zone nécrotique extensive circonfé-
IIIb
rentielle
Lésions perforantes, absence de péris-
Grade IV IV Plages nécrotiques
taltisme, sphincter pylorique béant
– Une endoscopie trachéobronchique doit compléter le bilan s’il existe
des lésions digestives de grade IIb ou supérieur ou s’il existe une symp-
tomatologie laryngée (stridor) ou respiratoire [3]. Le pronostic vital
à court terme est conditionné par l’étendue des lésions nécrotiques
du tractus respiratoire. On profitera de cet examen pour positionner
une sonde d’intubation en muqueuse saine et lever une éventuelle
atélectasie. La chronologie de survenue des lésions et leur topographie
permettent d’émettre des hypothèses sur l’origine de l’atteinte traché-
obronchique :
• devant une symptomatologie respiratoire précoce et des lésions
diffuses trachéobronchiques ou un aspect en « coulée » prédomi-
nant à droite, on évoquera une inhalation du caustique ;
276 Intoxications aiguës

• devant des signes respiratoires plutôt retardés et une atteinte du


18 mur postérieur de la trachée et de la partie supérieure de la bronche
souche gauche, on s’orientera vers une diffusion à partir de l’œso-
phage. La présence de telles lésions contre-indique certaines tech-
niques chirurgicales, notamment le stripping de l’œsophage du
fait d’un risque accru de perforation trachéobronchique lors de la
manœuvre.
Par conséquent, l’endoscopie trachéobronchique doit toujours précéder
l’acte chirurgical. Les brûlures limitées au tiers inférieur de l’œsophage ne
sont pas associées à des lésions trachéobronchiques par continuité contrai-
rement à celles des deux tiers supérieurs. L’endoscopie bronchique permet
de classer les lésions en quatre grades (tableau II).

Prise en charge thérapeutique [1, 2, 3, 5, 8]

Indications chirurgicales urgentes


Cette chirurgie de survie est indiquée devant des signes de perforation
(pneumomédiastin, pneumopéritoine, ventre chirurgical), une nécrose
étendue gastrique avec acidose métabolique majeure et état de choc [3].
Son objectif est surtout de limiter l’extension de la nécrose aux organes de
voisinage. Il n’y a pas lieu de proposer un examen tomodensitométrique
pour apprécier l’étendue des lésions pour deux raisons  : sa réalisation
retarde l’acte chirurgical et le bilan lésionnel est effectué lors de la lapa-
rotomie. Le pronostic est corrélé à la rapidité d’exécution de l’exérèse des
tissus nécrosés [5]. Seule l’endoscopie trachéobronchique sera faite en
préopératoire au bloc chirurgical.

Traitement selon le stade endoscopique


L’ensemble des auteurs s’accorde sur le principe que la décision théra-
peutique repose sur les données de l’endoscopie pour la prise en charge
des atteintes très bénignes (grade  I) ou très sévères (grade  IV) [3]. En
revanche, les protocoles de prise en charge des grades intermédiaires (II et
III) diffèrent selon les équipes, certaines traitant différemment les mêmes
grades endoscopiques œsophagiens et gastriques, notamment pour ce qui
est de la durée du jeûne (plus courte pour les atteintes gastriques) et du
suivi endoscopique ultérieur.

Atteintes bénignes
Pour les stades I de l’œsophage et de l’estomac, la reprise de l’alimenta-
tion est immédiate et le retour au domicile est autorisé après consultation
psychiatrique, si l’ingestion est volontaire et relève d’un contexte suicidaire.
Ingestion de corrosifs 277

Pour les stades IIa œsophagiens, les auteurs s’accordent pour une mise au
repos digestive. Seule la durée est controversée : pour certaines équipes, la
reprise alimentaire est différée de 48 à 72 heures alors que pour d’autres,
8 jours de jeûne sont imposés avec nutrition parentérale précoce [8]. Se
basant sur le fait que les reflux acides favorisent la constitution de sténose,
l’administration prophylactique d’inhibiteurs de la pompe à protons (voie
injectable puis orale) est souvent associée sans que son efficacité ait été
démontrée [8].
Pour ces mêmes grades IIa gastriques, certains ne font pas de différence
entre atteinte œsophagienne et gastrique et préconisent un jeûne de 48 à
72 heures. Pour d’autres, la reprise alimentaire est immédiate car l’alimen-
tation aurait un rôle trophique sur la muqueuse gastrique.

Pour les stades plus sévères


Pour les stades plus sévères IIb à IIIa localisé ou mosaïque, une hospi-
talisation en soins intensifs de gastroentérologie ou en réanimation s’im-
pose du fait du risque d’aggravation des lésions et surtout du risque de
perforation durant les 48  premières heures. L’alimentation parentérale
totale (hypercalorique 50 kcal/kg/j et enrichie en apports azotés 0,3 g/
kg/j) est réalisée, accompagnée d’une réanimation hydroélectrolytique
pour compenser les pertes liquidiennes. Une bonne gestion de la douleur
et le maintien éventuel d’une sédation sont importants chez ces patients
toujours très algiques et parfois agités. La durée du jeûne varie selon les
auteurs (de 8 jours minimum pour une atteinte isolée gastrique à 21 jours
pour l’œsophage) et ce sont les contrôles endoscopiques répétés qui au-
torisent la reprise de l’alimentation lors de la cicatrisation des lésions.
Ces contrôles sont généralement pratiqués aux 3e et/ou 8e puis 21e jour
selon l’extension des lésions initiales et leur évolution ultérieure. Une an-
tibiothérapie prophylactique est mise en place pour prévenir le risque de
surinfection bactérienne des lésions. Elle repose sur une céphalosporine
ou sur une association amoxicilline-acide clavulanique. Elle sera ensuite
adaptée aux résultats des prélèvements bactériologiques [1, 8]. Certains
auteurs préconisent l’utilisation de corticoïdes à fortes doses pour pré-
venir la survenue de sténose. Les résultats sont contradictoires, mais il
semble que l’emploi de la dexaméthasone à fortes posologies (1 mg/kg/
jour) pourrait améliorer le pronostic et prévenir la survenue de sténose
dans les œsophagites caustiques de grade IIb uniquement et à la condi-
tion de la débuter précocement dans les huit premières heures postinges-
tion [2,8]. Au contraire, il semble que le risque de perforation dans les
grades  III augmente sous corticoïdes. Par ailleurs, une corticothérapie
brève, à forte dose, en intraveineux est utile pour traiter les lésions œdé-
mateuses asphyxiques de la phase initiale.

Traitement des atteintes sévères


S’il y a encore peu de temps, les grades IIIb endoscopiques étaient
tous systématiquement opérés, actuellement il est possible de réaliser
278 Intoxications aiguës

un examen tomodensitométrique thoraco-abdominal avec injection de


18 produit de contraste pour individualiser les nécroses œsophagiennes
transpariétales qui seules justifient une œsophagectomie des stades IIIb
de l’œsophage [5]. En l’absence d’atteinte transpariétale, le traitement
sera conservateur. Pour les stades IV où le pronostic vital est immédia-
tement engagé, la chirurgie s’impose rapidement après la mise en œuvre
d’une réanimation cardiocirculatoire et respiratoire et la pratique (au
bloc opératoire) d’une endoscopie trachéobronchique dont les résultats
vont conditionner le choix de la technique chirurgicale. Une atteinte
trachéobronchique assombrit le pronostic. Pour les stades IIIB œsopha-
giens transpariétaux isolés, une œsophagectomie par stripping est ha-
bituellement pratiquée avec œsophagostomie cervicale et jéjunostomie
d’alimentation. En cas de nécrose trachéobronchique associée, l’œso-
phagectomie se pratique après thoracotomie droite et complétée par
un patch pulmonaire pour traiter l’atteinte trachéale. Pour les atteintes
de l’estomac, une laparotomie exploratrice est réalisée ; elle permet de
vérifier si l’atteinte est restreinte à l’estomac et à l’œsophage abdominal
ou étendue aux organes de voisinage (duodénum, pancréas, rate, cô-
lon). La constatation d’une nécrose étendue de l’intestin ou du côlon
constitue une limite à l’exérèse chirurgicale. La mortalité hospitalière
après résection chirurgicale en urgence reste importante et proportion-
nelle au nombre d’organes atteints : si elle est d’environ 5 % lors d’une
œsogastrectomie isolée, elle passe à 30  % pour les œsogastrectomies
associées à une duodénopancréatectomie céphalique et à 41  % pour
une œsogastrectomie avec patch pulmonaire [3]. Certains auteurs ont
identifié des facteurs prédictifs de mortalité hospitalière au décours de
la chirurgie : âge avancé, pH < 7,2 en préopératoire, exérèse viscérale
étendue aux organes de voisinage, nécrose trachéale, antécédents psy-
chiatriques [1].

Traitement des séquelles


Les lésions de grade IIb et III sont fréquemment responsables de
sténose de l’œsophage. Pour prévenir ces sténoses, différentes équipes
ont proposé la mise en œuvre de dilatations précoces, la pose de stent
ou d’une sonde de calibrage ou de l’emploi de médications préven-
tives visant à diminuer la synthèse de collagène ou à augmenter son
élasticité avec des résultats très variés [9]. L’étendue de ces sténoses est
évaluée par ultrasonographie (épaisseur des lésions) et/ou transit aux
produits de contraste (longueur des lésions). Leur traitement repose
sur les dilatations répétées sous anesthésie générale ou sur des inter-
ventions chirurgicales de remplacement œsophagien et/ou gastrique.
Les dilatations endoscopiques doivent débuter dès que la cicatrisation
de la muqueuse est effective, soit au moins 3  semaines après l’inges-
tion, mais dans la pratique, elles sont pratiquées vers la 6e-8e semaine
post-ingestion [9]. Elles sont contre-indiquées en cas de sténose longue,
Ingestion de corrosifs 279

multiple ou très serrée et de fistule trachéo-œsophagienne. Dans ces cas,


il faut envisager l’œsophagoplastie. Les principales complications des
dilatations sont la perforation qui reste rare et la récidive de la sténose à
moyen terme. Pour diminuer ce risque de récidive, certains auteurs ont
proposé l’utilisation de mitomycine C (0,1 mg/mL) appliquée durant
5 minutes juste après la fin de la séance de dilatation chez l’enfant ou
l’injection in situ de corticoïdes [9, 10].
À long terme, il existe un excès de risque de cancer épidermoïde de l’œso-
phage avec une latence de survenue de plusieurs dizaines d’années (en
moyenne 40  ans) pour les œsophages laissés en place au décours d’in-
gestion de produits caustiques, notamment pour les alcalins [8]. Cette
dégénérescence se développe généralement au niveau des sténoses de
l’œsophage, semble favorisée par les dilatations mais n’est pas corrélée à la
gravité des lésions initiales, ce qui justifie un suivi endoscopique prolongé
dont la périodicité reste à préciser.

Conclusion

Les ingestions de produits caustiques peuvent revêtir une gravité ex-


ceptionnelle. Ce sont des urgences dont la prise en charge est pluridis-
ciplinaire. Le bilan endoscopique initial permet de répertorier les lésions
digestives et respiratoires dont la sévérité va conditionner le pronostic et
le choix thérapeutique. Pour les grades sévères non chirurgicaux, le traite-
ment repose sur des mesures de réanimation et une nutrition parentérale
précoce avec une évaluation pluriquotidienne par le réanimateur et le
chirurgien. L’exérèse chirurgicale ne devra pas être différée devant des
lésions massives transpariétales, des signes de perforation digestive ou des
signes de gravité.

Références
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SAS, Paris) Médecine d’urgence 25-030-A-20
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body ingestion in children. Diagn Ther Endosc ID 969868, 8 pages
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l’adulte. Réanimation 18(7): 606-16
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caustiques sévères du tube digestif : est-elle légitime ? Ann Chir 128: 11-7
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corrosive ingestion in adults? Dis Esophagus 22(8): 638-41
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endoscopy always indicated? A perspective from a Sierra Leone experience. Gastroin-
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8. Jones AB (2002) Caustic ingestions. Techniques in Gastrointestinal Endoscopy 4(4):
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280 Intoxications aiguës

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18 dilation in caustic-induced gastric injury. Gastrointestinal Endoscopy 71(4): 737-44
10. Olutoye OO, Shulman RJ, Cotton RT (2006) Mitomycin C in the management of
pediatric caustic esophageal strictures. A case report. J Pediatr Surg 41; E1-E3
Intoxications par les insecticides
organophosphorés et carbamates
19
H. THABET, N. BRAHMI, H. ELGHORD, N. KOURAICHI, M. AMAMOU

Introduction – Épidémiologie

Le terme générique de pesticide inclut tous les produits chimiques


employés contre les parasites animaux et végétaux sur les cultures. Ces
produits appartiennent à la grande famille des phytosanitaires qui com-
porte, entre autres, les insecticides, les herbicides, les fongicides et les
rodenticides. Parmi les insecticides, les organophosphorés (OP) et les car-
bamates inhibiteurs des cholinestérases sont des produits potentiellement
létaux en cas d’ingestion aiguë. Les intoxications souvent volontaires sont
fréquentes, particulièrement dans les pays en voie de développement
avec une fréquence pour les OP avoisinant 3  millions d’intoxications/
an dans le monde entier et une mortalité généralement par insuffisance
respiratoire aiguë (IRA) de l’ordre de 15 à 25 % [1]. La prise en charge,
essentiellement symptomatique et antidotique, doit être médicalisée
dès la phase préhospitalière et nécessite le recours aux moyens actuels
de réanimation. Il existe peu d’études amenant des preuves indiscutables
concernant les différentes thérapeutiques utilisées ; en particulier, la place
de la décontamination digestive et le rôle des oximes qui demeure un su-
jet de controverse, notamment dans les intoxications par les carbamates.
D’autres thérapeutiques sont actuellement en cours d’évaluation telles
que le sulfate de magnésium ou l’alcalinisation et pourront éventuelle-
ment enrichir dans le futur l’arsenal thérapeutique dans ce type d’intoxi-
cation [1, 2].

H. Thabet ( ) – Service des urgences médicales et toxicologiques, Centre antipoison, Centre d’assistance
médicale urgente, 10, rue Aboulkacem Chebbi, 1008 Montfleury, Tunis, Tunisie – E mail : hafedh.thabet@rns.tn
N. Brahmi, H. Elghord, N. Kouraichi, M. Amamou – Service de réanimation médicale et toxicologique,
Centre d’assistance médicale urgente, 10, rue Aboulkacem Chebbi, 1008 Montfleury, Tunis, Tunisie
Sous la direction de Frédéric Baud, Philippe Hantson et Hafedh Thabet, Intoxications aiguës.
ISBN : 978-2-8178-0300-5 © Springer-Verlag Paris 2013
281
282 Intoxications aiguës

19 Structure chimique et classification

Organophosphorés
Les composés OP représentent une classe hétérogène, ils ont une
structure chimique et un mode d’action commun. Leur formule générale
a été définie par Schrader (fig. 1) [1, 2, 3]. Le substituant X est celui qui
sera soumis à l’hydrolyse ; selon sa valeur, quatre classes principales d’im-
portance variable peuvent être définies :

Fig. 1 – Structure commune aux esters organophosphorés.


X : déterminant majeur des classes qui est soumis à l’hydrolyse.
R1 et R2 : groupement diméthoxy, diéthoxy, autre dialkoxy, diamino, chloré ou autre dialkoxy
substitué, trithioalkyl, triphényl éventuellement substitué, constituant mixte.

– classe I où X contient un ammonium quaternaire ; les OP de cette


classe possèdent un puissant pouvoir toxique et ne sont pas utilisés en
agriculture ;
– classe II : X =  F ; les OP de la classe II sont aussi toxiques que ceux
de la classe I, ils possèdent en outre une forte tension de vapeur. Ces
deux propriétés expliquent leur utilisation prédominante comme gaz
de combat (tabun) tandis que peu d’entre eux ont été utilisés en agri-
culture tels que le diméthoate et le fenthion, responsables de la ma-
jorité des décès dans la région asiatique alors que le dichlorvos est
responsable de la majorité des intoxications dans d’autres pays comme
la Tunisie [2, 3] ;
– classe III : X = CN, OCN, SCN ou un halogène autre que F ; les OP
de la classe III ont une toxicité intermédiaire entre les classes II et IV.
Certains, comme le sarin, ont été également utilisés comme gaz de
combat ;
– classe IV : X = autre substituant ; les OP de la classe IV regroupent la
plupart des produits en agriculture.
Dans la plupart des cas, le substituant X est fixé par une liaison P-O ou
P-S, plus rarement P-N ou P-C. Les produits de cette classe possèdent des
composés R-diéthyl (2 C2H5), diméthyl (2 CH3) ou isopropyl (S-C3H7)
(fig. 2) [1, 2, 3]. D’une façon générale, les OP possédant la fonction P = O
Intoxications par les insecticides organophosphorés et carbamates 283

sont des inhibiteurs directs et rapides des enzymes. Les OP contenant la


fonction P = S sont des inhibiteurs indirects, qui sont métabolisés en leur
composé actif P = O comme le parathion qui se transforme en paraxon,
son métabolite actif. Ces produits sont caractérisés par une forte liposolu-
bilité et une grande affinité aux tissus, en particulier au niveau du système
nerveux central. Ces caractéristiques sont à l’origine d’une inactivation
prolongée de l’enzyme et par conséquent d’intoxications graves [2, 3].

Fig. 2 – Structure des organophosphorés destinés à l’usage agricole et responsable de la plu-


part des intoxications.
A : Chlorpyrifos ° B : Clorpyrifos oxon (forme active du chlorpyrifos après désulfurisation et
contenant 2 groupements éthyle attachés au P ; C : Fenthion ; D : Dimethoate ; F : Diazinon :
contenant 2 groupements méthyl attachés au P=S, et doivent être transformés en leurs formes
actives (P=O) ; E : Dichlorvos (DDVP) contenant 2 groupements méthyl.

Carbamates
Les carbamates sont des composés organiques anticholinestérasiques
toxiques porteurs d’une fonction N-(C=O) O-. Il s’agit en fait des esters
substitués de l’acide carbamique très liposolubles [4, 5].
284 Intoxications aiguës

19 Mécanismes d’action
Après absorption, de nombreux OP doivent être activés par des oxy-
dases, des hydrolases et des transférases au niveau hépatique avant d’être
toxiques pour l’homme, la connaissance de ces mécanismes permettant
de déterminer le délai d’apparition des manifestations toxiques.

Action sur la synapse cholinergique : inhibition


des cholinestérases
Les OP, très lipophiles, franchissent toutes les barrières biologiques et
se fixent de façon covalente aux cholinestérases de la jonction synaptique
et des fibres du système nerveux central. Ils se fixent également aux acé-
tylcholinestérases érythrocytaires (AChE) et aux pseudocholinestérases
ou « butyrylcholinestérases » du foie et du plasma (PChE). Ces dernières
sont très sensibles mais peu spécifiques, renseignant généralement sur une
exposition à un inhibiteur des cholinestérases. Même si une faible quan-
tité franchit la barrière hémato-encéphalique, elle suffit pour inhiber en
quelques secondes pratiquement toute l’activité acétylcholinestérasique
(AChE) [1,  2]. Il s’agit d’une véritable lésion biochimique puisque les
OP viennent occuper en le phosphorylant le site estérasique de l’enzyme,
s’opposant ainsi à l’hydrolyse physiologique de l’acétylcholine en choline
et en acide acétique. La déphosphorylation de l’enzyme inhibée par l’OP
est très lente ; dans un deuxième temps, la phosphorylation devient irré-
versible par déalkylation ; c’est le phénomène d’« aging » ou vieillissement
de l’enzyme qui devient d’une part non fonctionnelle et d’autre part, non
réactivable [1]. Dans ce cas, c’est la synthèse de nouvelles cholinestérases
qui permettra le retour à une activité fonctionnelle normale. Le résultat
de l’inhibition des cholinestérases est l’accumulation d’acétylcholine ; ce
dernier est le médiateur chimique de la transmission de l’influx nerveux
au niveau des ganglions du système nerveux autonome et de la jonction
neuromusculaire (récepteurs nicotiniques), des fibres postganglionnaires
du système parasympathique (récepteurs muscariniques, inhibés par
l’atropine) et du système nerveux central.
Concernant les carbamates, les liaisons « carbamates-AChE » sont généra-
lement réversibles dans les 24 heures suivant l’exposition. La demi-vie est
courte aux alentours d’une heure. Ceci explique que, pour une exposition
à ces produits, le tableau clinique est normalement similaire, mais moins
sévère. Toutefois, le type de carbamate et la quantité ingérée modulent la
gravité clinique [4].

Effets sur d’autres systèmes enzymatiques


Certains OP peuvent phosphoryler une protéine du système nerveux
central, la Neuropathy Target Esterase (NTE), encore dénommée estérase
Intoxications par les insecticides organophosphorés et carbamates 285

neurotoxique en raison de ses propriétés neurotoxiques. Cette enzyme se


retrouve également dans les leucocytes et les plaquettes. La diminution
de sa forme lymphocytaire est un facteur prédictif de survenue d’une
neuropathie postintervallaire [6, 7].

Manifestations cliniques de l’intoxication aiguë

Classiquement, trois syndromes caractérisent ces deux types d’intoxi-


cation avec cependant une gravité plus importante occasionnée par les
insecticides OP.
Le syndrome muscarinique associe des signes oculaires avec myosis,
troubles de l’accommodation, photophobie ; des signes respiratoires avec
bronchospasme, hypersécrétion lacrymale, sudorale, nasale, salivaire et
bronchique ainsi qu’un véritable œdème pulmonaire lésionnel, des signes
digestifs avec spasmes gastro-intestinaux et coliques, incontinence fécale,
nausées et vomissements, des signes cardiovasculaires avec hypotension
artérielle par vasoplégie, bradycardie, torsade de pointes, pouvant se com-
pliquer d’une inefficacité circulatoire [1, 2, 4].
Le syndrome nicotinique associe des fasciculations musculaires et des
crampes, puis une asthénie rapidement croissante par atteinte de la plaque
motrice évoluant vers la paralysie des muscles striés et l’arrêt respiratoire.
Ces signes sont d’apparition plus tardive et signent la gravité de l’intoxica-
tion. Une mydriase peut être observée suite à une excitation du ganglion
cervical supérieur. Une hypertension artérielle avec tachycardie peut s’ob-
server au début de l’intoxication.
Enfin, le syndrome central associe des troubles du comportement avec
ataxie, des crises convulsives intenses de type tonico-cloniques, une
encéphalopathie avec coma contemporaine de la dépression respiratoire.
Ces différents symptômes sont diversement associés en fonction des carac-
téristiques du produit et du mode d’intoxication [3]. Ces signes sont corré-
lés au degré de baisse de l’AChE, et apparaissent en général lorsque celle-ci
s’abaisse au-dessous de 50 % ; une inhibition de plus de 90 % est à l’ori-
gine d’intoxications graves [2] (tableau I). L’insuffisance respiratoire aiguë
constitue l’élément indiscutable de gravité [1], son mécanisme est multiple.
L’hypersécrétion bronchique avec encombrement peut se compliquer d’un
œdème pulmonaire lésionnel ou d’un syndrome de détresse respiratoire
aiguë. Cette IRA peut être aussi la conséquence d’une bronchoconstric-
tion avec dyspnée asthmatiforme. Aussi bien les OP que les carbamates
inhibent les centres respiratoires avec hypoventilation alvéolaire et enfin ils
peuvent entraîner une paralysie des muscles respiratoires. Sur une série de
376 patients intoxiqués par les OP, 90 (24 %) ont été intubés, avec parmi
eux 58 % dans les 2 heures suivant l’admission, l’indication était une alté-
ration de l’état de conscience et/ou un syndrome cholinergique ; 32 % ont
été intubés après 24 heures alors qu’ils étaient conscients avec disparition
du syndrome cholinergique. Ce qui suggère l’existence de deux mécanismes
286 Intoxications aiguës

principaux de l’IRA, une IRA précoce mixte centrale et périphérique et une


19 IRA plus tardive périphérique [8]. Les principales manifestations cliniques
de ces deux types d’intoxication sont résumées dans le tableau II [4].
Tableau I – Relation entre la sévérité clinique d’une intoxication aux organophosphorés et la
réduction de l’activité acétylcholinestérasique  (AChE).

Activité Degré
Signes et symptômes
AChE de sévérité
21-50 % Léger Myosis, hypersalivation, nausées, vomissements, diarrhées,
douleurs abdominales, bradycardie…
11-20 % Modéré Altération de l’état de conscience, troubles de l’élocution,
fasciculations musculaires, fièvre, hypersécrétion bron-
chique, hypertension artérielle
< 10 % Sévère Paralysie, œdème pulmonaire, détresse respiratoire, hypo-
tension, coma, convulsions
Tableau II – Manifestations cliniques lors des intoxications par les organophosphorés versus
carbamates.

Intoxications Intoxications
organophosphorées aux carbamates
Signes Généraux : myosis, hypersudation, hypersali- Mêmes signes que
muscariniques vation, larmoiement, rhinorrhée, incontinence l’intoxication aux
urinaire organophosphorés
Abdominaux : douleurs abdominales, vomisse-
ments, diarrhée
Respiratoires : bronchospasmes, dyspnée,
hypoxémie, hypersécrétions bronchiques,
œdème pulmonaire, insuffisance respiratoire
aiguë
Cardiaques : bradycardie, hypotension
Signes Neuromusculaires : contractions musculaires Moins fréquents
nicotiniques involontaires, fasciculations, faiblesse musculaire
incluant les muscles respiratoires, paralysies
Cardiovasculaires : tachycardie, hypertension
Signes centraux Agitation, confusion, convulsions, coma, arrêt Rares
respiratoire
Biologie AChE basse pendant des semaines après intoxi- AChE retrouve une
cations valeur normale
quelques heures
après intoxication
Signes à dis- Syndrome intermédiaire, fréquentes atteintes Rares
tance périphériques ou neuropsychiatriques
Population Myosis moins
pédiatrique fréquent
Signes nicotiniques
et centraux plus
fréquents
Intoxications par les insecticides organophosphorés et carbamates 287

Diagnostic toxicologique

Pesticides OP

Dosage des cholinestérases


Il existe une baisse de l’activité cholinestérasique plasmatique
(PChE) qui est non corrélée à la sévérité de l’intoxication. Le dosage de
cette activité est utile pour détecter ou confirmer une exposition à un
pesticide OP. En revanche, le dosage de l’activité globulaire (AChE) est
un bon marqueur du fonctionnement synaptique et de la sévérité de
l’intoxication [1, 9]. La corrélation entre l’activité de l’AChE et la gra-
vité de l’intoxication tend à s’améliorer lorsque l’inhibition est rapide
et massive ; en revanche, quand l’inhibition est lente, comme au cours
des expositions chroniques à faible concentration, cette corrélation de-
vient faible, voire totalement inexistante. L’inhibition de l’AChE dans
le sang n’est donc pas un prédicateur des effets chroniques ou différés.
La sensibilité de l’AChE et de la PChE sanguines à l’effet inhibiteur
des OP varie cependant selon les produits, certains d’entre eux inhi-
bant préférentiellement l’AChE, d’autres surtout la PChE [3]. L’évo-
lution et la normalisation de la valeur de l’activité de l’AChE peuvent
demander jusqu’à 90 à 120 jours et varient en fonction de la gravité,
du produit en cause et de la précocité d’introduction des thérapeu-
tiques antidotiques.

Autres dosages
La recherche analytique ainsi que des dosages quantitatifs des OP
dans les milieux biologiques sont possibles grâce à la chromatographie
en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse [1]. Par ailleurs,
on peut recourir au dosage des alkylphosphates urinaires avec une
bonne relation entre la dose d’insecticide ingérée et les concentrations.
Le dosage des alkylphosphates urinaires nécessite une méthode analy-
tique assez élaborée, basée sur la dérivation des composés et la détection
par chromatographie en phase gazeuse. Enfin, le p-nitrophénol (PNP)
est le métabolite phénolique du parathion, du méthylparathion et de
l’éthylparathion. Le dosage du PNP urinaire est un indicateur fiable
qu’on emploie beaucoup pour surveiller les expositions au parathion.
Il existe une bonne corrélation entre le PNP urinaire et la quantité de
parathion absorbée. Le PNP est rapidement excrété et les concentra-
tions urinaires deviennent insignifiantes dans les 48 heures qui suivent
l’exposition. Les échantillons urinaires devraient donc être recueillis ra-
pidement après l’exposition.
288 Intoxications aiguës

Carbamates
19
Dosage des cholinestérases
La toxicité des carbamates insecticides est due à l’inhibition de
l’AChE synaptique, tandis que d’autres mécanismes de toxicité inter-
viennent pour les carbamates herbicides ou fongicides. Seule l’exposition
aux insecticides carbamates est donc justiciable du dosage de l’activité de
l’AChE ou PChE. L’AChE est habituellement plus sensible à l’effet inhi-
biteur des carbamates que la PChE. L’inhibition des cholinestérases par
les carbamates est rapidement réversible [4]. C’est pourquoi des résultats
faussement négatifs peuvent être observés si un délai trop long s’écoule
entre l’exposition et la réalisation du prélèvement. Pour éviter ces pro-
blèmes, il est recommandé de prélever les échantillons de sang et de les
analyser dans les 4 heures qui suivent l’exposition.

Dosages urinaires
Le dosage des métabolites urinaires comme méthode de surveillance
d’une exposition humaine aux carbamates n’a été utilisé que pour
quelques produits et dans un nombre limité d’études. Les carbamates
étant rapidement excrétés dans l’urine, le dosage des métabolites doit être
effectué sur des échantillons recueillis peu après l’exposition.

Complications

Complications neurologiques
C’est essentiellement l’apanage des intoxications par les OP.

Syndrome intermédiaire
Il s’agit d’une atteinte neuromusculaire survenant 24 à 96 heures après
une intoxication aiguë. Elle survient habituellement, sans que ce soit la
règle, après rétrocession des signes d’imprégnation cholinergique. Il s’agit
d’une atteinte paralytique caractéristique avec des paralysies survenant au
niveau des muscles proximaux des membres, des muscles fléchisseurs de la
nuque, des muscles à innervation céphalique et des muscles respiratoires.
L’atteinte diaphragmatique est à l’origine d’une insuffisance respiratoire
aiguë et/ou d’un retard du sevrage du respirateur chez le patient ventilé.
La pathogénie de l’atteinte neuromusculaire du syndrome intermédiaire
paraît relever d’un trouble de la transmission neuromusculaire. Sur le
plan électrophysiologique, l’électromyogramme met en évidence une di-
minution du potentiel d’action en réponse à une stimulation rapprochée
et la disparition de ces anomalies pour des fréquences plus basses. Les
Intoxications par les insecticides organophosphorés et carbamates 289

anomalies électrophysiologiques précèdent leur expression clinique. On


peut également discuter dans la pathogénie de ce syndrome une toxicité
prolongée des produits lipophiles ou un traitement antidotique insuffi-
sant par les régénérateurs des cholinestérases, quoique ce dernier point
reste controversé [6, 7].

Neuropathie tardive
Il s’agit d’une polyneuropathie survenant une à trois semaines après
l’intoxication initiale. Il s’agit d’une atteinte sensitivomotrice, prédomi-
nante au niveau des membres inférieurs avec crampes musculaires dou-
loureuses d’évolution centripète, fatigabilité progressive des membres,
hypotonie, troubles sensitifs modérés, syndrome pyramidal d’installation
secondaire et une diminution des réflexes ostéotendineux pouvant évo-
luer dans les cas les plus graves vers une paralysie flasque. Ce syndrome
évolue sur une période d’une année avec possibilité de séquelles. Sur le
plan étiopathogénique, cette neuropathie tardive induite par les compo-
sés OP est indépendante de l’inhibition des cholinestérases. Contraire-
ment au syndrome intermédiaire, elle résulte plutôt de la phosphoryla-
tion de la NTE [6, 7].

Syndrome extrapyramidal
Il associe une hypertonie de type extrapyramidale, un tremblement
de repos avec exagération des reflexes ostéotendineux. La richesse du sys-
tème extrapyramidal en synapses cholinergiques pourrait expliquer cette
complication. Il s’agit d’une complication spontanément résolutive au
bout de quelques jours [10].

Complications cardiovasculaires
Elles sont rares mais peuvent accompagner le cou