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Biologie pluridisciplinaire

Particularités de l’hémostase
du nouveau-né
Dominique Lasne1,*, Marie-Françoise Hurtaud2
1 Laboratoire d'hématologie générale, Hôpital Necker-Enfant Malades, AP-HP, Paris, France.
2 Service d'Hématologie Biologique, Hôpital Robert-Debré, AP-HP, Paris, France.
* Auteur correspondant : dominique.lasne@aphp.fr (D. Lasne).

RÉSUMÉ
L’hémostase du nouveau-né présente de nombreuses particula-
rités qui doivent être connues des équipes médicales impliquées
dans le diagnostic et le traitement des anomalies de la coa-
gulation. Le système de l’hémostase du nouveau-né est décrit
comme un système en développement, reflet des changements
quantitatifs et qualitatifs présents dans la première année de vie
mais aussi dans la période fœtale. L’interprétation des examens
biologiques d’hémostase doit tenir compte des valeurs de réfé-
rences spécifiques à chaque tranche d’âge et à chaque système
analyseurs réactifs, de l’âge post natal et gestationnel mais aussi
des difficultés préanalytiques fréquemment rencontrées lors
du prélèvement d’un nouveau-né. La majorité des pathologies
hémorragiques et thrombotiques chez le nouveau-né ont une
origine acquise. Seules les anomalies constitutionnelles sévères
homozygotes ou hétérozygotes composites sont révélées par
des complications néonatales. Une bonne connaissance des par-
ticularités du système de l’hémostase du nouveau-né est néces-
saire pour la gestion des traitements anticoagulants.

© AMELIE-BENOIST / BSIP

MOTS CLÉS
◗ hémostase ABSTRACT
◗ maladies
hémorragiques Specificities of neonatal heamostasis
◗ nouveau-né Paediatric haemostasis is described as an evolving system with qualitative and quanti-
◗ traitements tative changes and maturation throughout the foetal, neonatal and childhood period.
anticoagulants Nevertheless, the haemostatic system remains balanced in full-term infant, without
bleeding nor thrombosis but this balance is fragile. The interpretation of the haemos-
KEY WORDS tasis tests must take into account the reference values specific to each age group
◗ anticoagulant and each analytical system, as well as the postnatal and gestational age, but also the
treatment preanalytical difficulties frequently encountered during blood collection in the new-
◗ bleeding disorders born. The majority of haemorrhagic and thrombotic disease in the newborn have an
◗ hemostasis
acquired origin. Only severe constitutional abnormalities homozygous or heterozygous
◗ newborn
composite are revealed by neonatal complications. A good knowledge of haemostatic
system peculiarities in the neonatal period is also mandatory for the monitoring of
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Biologie du nouveau-né

◗ Introduction HPA-1a et HPA-3a, sont exprimés dès la 16e de gesta-


tion par les plaquettes fœtales [3].
Les circonstances d’exploration de l’hémostase chez Chez le nouveau-né à terme et chez le prématuré, la
les nouveau-nés, bien que rares sont en augmentation numération des plaquettes est normale, entre 150 et
compte tenu des progrès scientifiques et technologiques 450 x 109/L (tableau 1). Par contre, les thrombopé-
permettant de soigner des enfants nécessitant des soins nies sont fréquentes dans les Unités de soins intensifs,
complexes avec retentissements potentiels sur l’équilibre 20 % à 35 % des nouveau-nés présentent une numéra-
de l’hémostase. Dans tous les cas, les particularités phy- tion plaquettaire < 150 x 109/L. Le volume plaquettaire
siologiques de l’hémostase à la naissance doivent être moyen est également normal. L’évolution de la numé-
connues pour réaliser et interpréter au mieux un bilan ration plaquettaire dans les premières semaines de vie
d’hémostase chez le nouveau-né ainsi que pour le choix montre 2 pics d’hyperplaquettose, le premier vers 2
et la surveillance des traitements. Les travaux pionniers à 3 semaines, en rapport vraisemblablement avec des
de Maureen Andrew à la fin des années 1980 ont mis en concentrations élevées de thrombopoiétine, protéine
évidence les particularités d’un système dit en dévelop- régulatrice de la mégacaryocytopoïèse, et le deuxième
pement, reflet des changements quantitatifs et qualitatifs vers 6 à 7 semaines, le plus souvent réactionnel, lié
présents dans la première année de vie mais aussi dans à une infection, une carence martiale ou un contexte
la période fœtale [1, 2]. Malgré ces particularités, il existe post-opératoire (figure 1) [4].
un équilibre hémostatique satisfaisant durant la vie fœtale À la naissance, l’étude des fonctions plaquettaires a
et la période néonatale.Toutefois, cet équilibre est fragile montré une diminution de l’agrégation plaquettaire
pour prévenir à la fois l’hémorragie et la thrombose. chez le nouveau-né à terme et le prématuré, sans diffé-
rence entre ces deux groupes de patients et ce jusqu’à
la 2e semaine de vie [5]. Différentes hypothèses ont été
◗ Particularités quantitatives évoquées pour expliquer cette thrombopathie tran-
et qualitatives de l’hémostase sitoire, en particulier des troubles de la signalisation
plaquettaire et de la mobilisation du calcium intracellu-
du nouveau-né laire [6]. Ces particularités n’ont pas de traduction cli-
nique, les capacités d’adhésion des plaquettes semblant
L’hémostase primaire compenser le défaut d’agrégation.
Chez le fœtus, les complexes membranaires plaquet-
Chez le fœtus, les plaquettes circulantes sont détec- taires GPIIbIIIa (récepteur du fibrinogène) et GPIb
tables dès la 15e semaine de gestation et le nombre de (récepteur du facteur Willebrand (VWF)) sont expri-
plaquettes est stable au cours du 2e et 3e trimestres de més à la surface de la plaquette dès la 18e semaine de
la grossesse, avec des valeurs comparables à l’adulte, gestation. En période néonatale, certaines particularités
comprises entre 200 et 300 x109/L [2]. Deux des allo- dans l’expression de ces glycoprotéines de la mem-
antigènes plaquettaires les plus souvent impliqués dans brane plaquettaires, observées avant et après activation
les thrombopénies fœtales et néonatales allo-immunes, des plaquettes en cytométrie en flux, témoignent d’un

Tableau I. Hémostase néonatale Figure 1. Évolution de la numération plaquettaire


versus adulte durant les 3 premiers mois suivant la naissance.
Composante Comparaison
nouveau-né / adulte
Hémostase Numération plaquettaire
primaire F Willebrand
FII, FVII, FIX, FX
Facteurs FXI, FXII, PK, KHPM
de la ou FV, FXIII
coagulation Fibrinogène
FVIII
Inhibiteurs Antithrombine, protéines C et S
de la coagulation Alpha-2-macroglobuline
Plasminogène
Fibrinolyse tPA
D’après Wiedmeier SE et al. [4]
PAI

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défaut d’activation des plaquettes [7]. Le complexe gly- en présence de ristocétine et un raccourcissement du
coprotéique GPIIbIIIa (CD41a et CD61) est diminué temps d’occlusion plaquettaire, sur l’automate PFA-100
sur la plaquette au repos, mais son externalisation est (Siemens) [11].
satisfaisante après activation plaquettaire. Il existe néan-
moins un défaut d’activation de ce complexe impliqué La coagulation plasmatique
dans l’agrégation plaquettaire comme en témoigne la
diminution de fixation du fibrinogène sur le complexe Le développement de la coagulation est très influencé
GPIIbIIIa après activation plaquettaire. L’expression de par l’âge. Il commence très tôt durant la vie fœtale, le
la GPIb (CD42b) est diminuée par rapport à l’adulte. sang du fœtus coagule dès l2 semaines de gestation. Les
Il existe un défaut d’internalisation de GPIb après acti- temps de coagulation restent très allongés jusqu’à la 30e
vation plaquettaire. Le récepteur pour le collagène semaine, puis se raccourcissent de façon significative
(GPIaIIa) est également présent sur les plaquettes du jusqu’à l’accouchement. Durant les dernières semaines
nouveau-né. La P-sélectine, constituant de la membrane de gestation, la coagulation se modifie rapidement, avec
des granules alpha plaquettaires, est diminuée après une augmentation des taux de la plupart des protéines
activation plaquettaire. de la coagulation. Ces particularités chez le fœtus et le
Le facteur Willebrand (VWF) (antigène et activité) nouveau-né s’expliquent par une synthèse hépatique
est élevé chez le nouveau-né à terme et le prématuré diminuée de la majorité des facteurs (F) de la coagu-
(tableau 1). Il diminue progressivement jusqu’à l’âge lation et par leur clairance augmentée. Cette synthèse
de 6 à 12 mois, puis augmente de façon progressive est également dépendante des réserves en vitamine K
jusqu’à l’âge adulte [8,9]. Le taux n’est pas influencé par pour un certain nombre de protéines de la coagulation.
le groupe sanguin chez l’enfant de moins de 1 an [8]. Comparée à celle du nouveau-né à terme, la matura-
De plus, chez le fœtus et le nouveau-né, les multimères tion de la coagulation est accélérée chez le prématuré
de très haut poids moléculaire (THPM) sont présents et les taux des différentes protéines de la coagulation
en circulation (figure 2) [10]. Leur présence s’accom- rejoignent ceux du nouveau-né à terme vers l’âge de 6
pagne d’un effet pro-hémostatique puissant en induisant mois [12]. La génération de thrombine dans le plasma
une augmentation significative de la capacité d’adhé- du nouveau-né est diminuée par rapport à celle d’un
sion des plaquettes au collagène. Elle se traduit in vitro plasma adulte [13]. Néanmoins, étudiée en présence
par une augmentation de l’agglutination des plaquettes de thrombomoduline (activateur de la protéine C), elle
est comparable à celle de l’adulte [14], permettant de
dire que l’équilibre hémostatique est préservé à cet
âge de la vie.
Figure 2. Profil multimérique du facteur
Willebrand de l’adulte (a) et du nouveau-né (b). Les facteurs de la coagulation
Entre la 20e et 30e semaine de gestation, les taux des
facteurs vitamine K dépendants (II, VII, IX et X) sont
compris entre 10 % (IX) et 30 % (VII) (tableau 1) [15].
Ils augmentent ensuite de façon progressive durant les
dernières semaines de la vie fœtale, avec, à la naissance,
des valeurs comprises entre 30 et 50 % [1]. Le défi-
cit est d’autant plus important que la prématurité est
grande [16]. Il est principalement le reflet de l’imma-
turité hépatique, à laquelle s’associe une carence en
vitamine K, cofacteur d’une carboxylase hépatique assu-
rant la gamma-carboxylation des FII,VII, IX et X et des
inhibiteurs de la coagulation, les protéines C (PC) et
S (PS). Le transfert materno-fœtal de la vitamine K étant
faible, le nouveau-né présente des réserves diminuées
en vitamine K1. La normalisation des facteurs est pro-
gressive, le FVII est le premier à atteindre les valeurs
de l’adulte, puis le X, le II et le IX. Entre 6 et 12 mois,
la limite inférieure des valeurs normales de l’adulte est
atteinte. La correction est plus lente pour le FIX, (vers
l’âge de 12 mois).
Les facteurs de la phase contact (XI, XII, prékallicréine
et kininogène de haut poids moléculaire) sont bas à la
D’après C. Mazurier et al. [10] naissance, entre 20 et 40 % chez le prématuré et entre
30 et 50 % chez le nouveau-né à terme avec une nor-

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malisation vers l’âge de 6 à 12 mois. Le déficit en l’un Les concentrations plasmatiques de l’inhibiteur de la
de ces facteurs (excepté le FXI) ne s’associe pas à un voie du facteur tissulaire (TFPI) sont normales chez le
risque hémorragique, mais leurs taux bas contribuent nouveau-né à terme, voire augmentées chez l’enfant,
largement à l’allongement du Temps de Céphaline plus comparées à l’adulte [17].
Activateur (TCA) chez le nouveau-né et le nourrisson.
Les concentrations des FV et VIII sont voisines de celles La fibrinolyse
de l’adulte (tableau 1). Chez le prématuré, le taux de La fibrinolyse, système permettant la dissolu-
FV est discrètement abaissé, voisin de 60 %. Chez le tion du caillot de fibrine formé lors de la coagula-
nouveau-né à terme et le prématuré, les valeurs de tion plasmatique, est immature à la naissance [19].
référence du FVIII sont très larges, mais les taux sont Le taux de plasminogène est de 30 à 50 % chez le nou-
le plus souvent supérieurs aux valeurs normales veau-né à terme. Il est encore plus bas chez le
de l’adulte dans les premiers jours de vie, prématuré. Le taux d’alpha2-antiplasmine,
e
avec une normalisation à partir du 15 inhibiteur principal de la plasmine, est
jour de vie [1,12,17]. comparable à la naissance à celui de
À la naissance, la concentration
du fibrinogène est normale, com- Le développement l’adulte. En revanche, les concen-
trations de l’activateur plasma-
parable aux valeurs basses de de la coagulation tique du plasminogène (t-PA) et
l’adulte sain (tableau 1). Néan-
moins, l’activité mesurée par la
commence très tôt de son inhibiteur de type I (PAI-1)
sont significativement augmen-
méthode de Clauss est inférieure durant la vie fœtale, le tées. L’augmentation du t-PA est
à la concentration antigénique, sang du fœtus coagule transitoire et très rapidement
faisant penser qu’il existe un
fibrinogène « fœtal », responsable dès l2 semaines de son taux est d’environ 50 % par
de l’allongement modéré des temps rapport à la valeur moyenne de
gestation l’adulte. À l’opposé, la concentration
de thrombine et de reptilase observé
chez le nouveau-né [18]. Le taux de FXIII plasmatique du PAI-1 reste supérieure
est normal dès la naissance. aux valeurs adultes durant l’enfance.
L’inhibiteur de l’activateur du plasminogène de
type 2 (PAI-2) est présent dans le sang de cordon à la
Les inhibiteurs de la coagulation naissance (tableau 1).
Parmi les inhibiteurs directs de la thrombine, le taux
d’antithrombine est environ de 30 % chez le prématuré
et de 50 % chez le nouveau-né à terme. Les valeurs ◗ Exploration biologique de
adultes sont atteintes vers l’âge de 3 mois. En revanche,
l’alpha-2-macroglobuline est significativement élevée l’hémostase du nouveau-né
dans les six premiers mois de vie, comparé à l’adulte.
Sa concentration reste élevée jusqu’à l’âge de 16 ans, Conditions pré-analytiques
ce qui pourrait conférer un rôle protecteur important La qualité du prélèvement constitue un problème
contre la thrombose chez le nourrisson et l’enfant important chez le nouveau-né et le prématuré, elle
(tableau 1) [19]. conditionne cependant la validité des résultats. En
Le système inhibant la génération de thrombine est fai- pédiatrie, le clinicien souhaite épargner le capital vei-
blement représenté durant la vie fœtale et en période neux de son patient, limiter le volume sanguin prélevé
néonatale. Les taux de PC et PS, synthétisées par le foie et éviter tout geste invasif, douloureux, en particulier
en présence de vitamine K, sont bas à la naissance. La les ponctions veineuses répétées. Les analyseurs d’hé-
diminution est particulièrement importante pour la PC, mostase permettent désormais la prise en charge des
dont les taux à la naissance varient entre 18 % et 50 % prélèvements pédiatriques par une miniaturisation des
chez le nouveau-né à terme et prématuré et restent techniques (prise d’essai faible). Le biologiste doit aussi
significativement diminués jusqu’à l’âge de 16 ans, com- adapter son automate à une activité pédiatrique en limi-
parés aux valeurs normales de l’adulte. Les taux de tant en particulier les volumes « morts » de plasma et
PS restent significativement diminués jusqu’à l’âge de privilégier les tests ayant une prise d’essai faible (tests
6 mois [1,8,9,12,17,20] mais la PS totale atteint des taux dilués), par rapport aux tests nécessitant du plasma pur.
comparables à ceux de l’adulte vers l’âge de 3 mois. En période néonatale, les non-conformités pré-analy-
Chez l’adulte, cet inhibiteur est présent sous une forme tiques les plus fréquentes sont le remplissage insuffisant
libre, active, et sous une forme liée à une protéine du du tube et le prélèvement coagulé. Elles s’expliquent
système du complément, la C4b-binding protein (C4b- par les difficultés techniques de prélèvement et d’abord
BP). Chez le nouveau-né, seule la PS libre, active, est veineux, aggravées par l’hypercoagulabilité physiologique
présente dans le plasma en raison de taux diminués de du nouveau-né et son hématocrite élevé, souvent supé-
C4b-BP [21]. rieur à 55 %. Les tubes d’hémostase doivent donc faire

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l’objet d’une observation macroscopique soigneuse par Interprétation


le personnel technique du laboratoire (vérification du des différents examens
niveau de remplissage, vérification de l’absence de cail-
lot). Au niveau analytique, les difficultés techniques de Les valeurs de référence
prélèvement entraînent des perturbations biologiques à L’interprétation des examens d’hémostase en période
reconnaître (diminution du fibrinogène, élévation du FV, néonatale présente certaines difficultés, liées à l’imma-
raccourcissement du TCA), rendant difficile l’interpré- turité du système hémostatique et à sa maturation pro-
tation correcte des résultats [22]. gressive dans le temps. La principale recommandation
En accord avec les recommandations pré-analytiques pour les laboratoires en charge des prélèvements pédia-
émises par le GFHT (révision 2015) [23], les principales triques est d'utiliser des valeurs de références adap-
règles à respecter pour un prélèvement d’hémostase en tées à l’âge, à l’analyseur et aux réactifs [24]. De plus,
pédiatrie sont résumées dans le tableau 2. Les points l’interprétation doit tenir compte non seulement de
importants sont le recueil du sang à partir d’un prélève- l’âge post-natal et mais aussi de l’âge gestationnel. En
ment veineux, parfois artériel, jamais capillaire, l’utilisa- théorie, chaque laboratoire de biologie médicale (LBM)
tion d’aiguilles de prélèvement dont le diamètre ne doit doit établir ses propres valeurs de référence selon ses
pas excéder 25 gauge, et de microtubes de 1 mL mini- propres méthodologies (réactifs, instrument) et adap-
mum. L’utilisation de tubes « sous vide » chez le nou- tées à sa population. En pédiatrie, la difficulté d’accès
veau-né est déconseillée (risque de remplissage insuffi- à des cohortes de sujets sains en nombre suffisant fait
sant). L’acheminement au laboratoire doit être rapide. que les LBM utilisent souvent des valeurs de référence,
L’interprétation des résultats devra également tenir tirées de la littérature, en se référant aux publications
compte de l’hématocrite élevé du nouveau-né, la ayant des méthodologies les plus proches de celles de
concentration en citrate de sodium étant inadéquate son laboratoire [22]. Cette pratique est en accord avec
avec le volume plasmatique. La préparation de tubes les exigences de la norme NF EN ISO 15189 et du
contenant un volume de citrate adapté étant difficile, SH REF 02 et répond aux recommandations du Guide
elle est déconseillée et le biologiste tiendra compte technique d’accréditation de vérification (portée A) / de
de cette interférence dans l’interprétation des résultats validation (portée B) des méthodes en Biologie Médicale
(allongement des tests globaux, TQ et TCA, et diminu- (SH GTA 04).
tion des taux des facteurs de la coagulation). Les premières publications portant sur les valeurs de
En raison du faible volume de plasma recueilli, le bio- référence en hémostase chez le nouveau-né à terme et
logiste réalise les examens ayant le plus de pertinence le prématuré sont celles d’Andrew et al [1, 12]. Depuis,
clinique à cet âge de la vie. des valeurs de référence sont disponibles pour les
instruments d’hémostase les plus utilisés : automates
STAR (Stago) [17,25], ACL TOP (Werfen) [9], BCS et
Tableau 2. Prélèvement d’hémostase
CA-1500 (Sysmex) [8]. Ces publications concernent
chez le nouveau-né. les paramètres les plus souvent étudiés : tests globaux
23 gauge (> 25 gauge : risque élevé de coagulation (TCA, TQ), fibrinogène, facteurs de la
Aiguille d’hémolyse) voie exogène (II,VII, X,V),facteurs de la voie endogène
Tube Microtube (1mL système ouvert) (VIII, IX, XI, XII), inhibiteurs de la coagulation (anti-
thrombine, PC, PS), facteur VWF. Lors de l’analyse de
•tVeineux ou artériel
ces publications, il convient d’être attentif aux tranches
•tDirect : goutte à goutte, tube ouvert
(recommandé) d’âge choisies par les auteurs, certaines étant larges et
Site de prélèvement
•tseringue (acceptable)
donnant ainsi des intervalles de référence d’interpré-
tation difficile.
•tCathéter central
•tRecommandé : ≥ 90 % Les examens utiles
Remplissage
•tAcceptable : ≥ 80 % L’indication la plus fréquente d’exploration de l’hémo-
Rapide (prévenir l’activation et la stase chez un nouveau-né concerne l’évaluation du
Transport risque hémorragique, le plus souvent réalisée lors d’un
coagulation du prélèvement)
•tSaisie d’un commentaire qui décrit bilan préopératoire ou avant un geste invasif qui compte
les conséquences sur les résultats tenu des limites de l’anamnèse reste obligatoire dans
Hématocrite > 55 % •tAjuster la concentration en citrate : cette population. L’exploration de l’hémostase doit com-
à éviter (perte de l’intégrité du prendre une numération plaquettaire et une évalua-
tube) tion de la coagulation qui va tenir compte du contexte
D’après les recommandations pré-analytiques en hémostase clinique et familial ainsi que des particularités physio-
(GFHT, révision 2015) logiques vues ci-dessus. L’interprétation des tests glo-
baux (TQ et TCA) est délicate en période néonatale.

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De plus, le TQ est souvent moins informatif que le dosage vements néonataux compte tenu des faibles quantités de
des facteurs de la voie exogène car il n’existe pas toujours sang qu’elle réclame et interprété en fonction des valeurs
une bonne corrélation entre le TQ et le taux des FII,V,VII de références adaptées à l’âge [7].
et X [9]. C’est pourquoi, il est recommandé de doser les Les indications du bilan de thrombophilie sont rares en
FII,V,VII, X et le fibrinogène plus informatifs que le TQ. Ces période néonatale, étant donné que le principal facteur
dosages sont réalisés sur plasma dilué, ce qui présente en de risque de thrombose est acquis et concerne la pré-
outre un avantage dans cette population ou seule une faible sence d’un cathéter veineux central. Tout bilan, s’il n’est
quantité de sang peut être recueillie. Le TCA est un test pas utile à la prise en charge immédiate du nouveau-
global dépendant de tous les facteurs de la coagulation né doit être différé compte tenu des difficultés pré-
excepté les FVII et XIII. Mais son interprétation est parfois analytiques et des difficultés d’interprétation. La déci-
délicate car il manque de spécificité pour le dépistage de sion de réaliser un bilan de thrombophilie doit être
déficits exposant à un risque hémorragique. Il est en effet individualisée [27]. Compte tenu de la maturation pro-
également sensible à l’héparine et aux anticoagulants cir- gressive du système hémostatique dans le temps, seuls
culants de type lupique (LA) et cette sensibilité varie en des déficits sévères pourront être diagnostiqués en
fonction des réactifs. Dans l’indication préopéra- période néonatale. En cas de doute, un dosage
toire, il est préférable de choisir un réactif chez les parents peut s’avérer informatif.
sensible aux déficits en facteurs et peu En revanche, la recherche de muta-
sensible aux LA, bien que ces derniers L'exploration tion R506Q du gène du facteur V et
soient rares chez le nouveau-né. Le de l'hémostase la mutation G20210A du gène de
TCA du nouveau-né est physio- la prothrombine ne présente pas
logiquement différent de celui de néonatale nécessite
de difficulté chez le nouveau-né.
l’adulte : alors que chez l’adulte, on une bonne connaissance Toutefois l’interprétation des
parle d’allongement du TCA avec résultats doit se faire en tenant
la plupart des réactifs dès que le
des particularités
compte du fait que ces mutations
ratio malade/témoin est supérieur physiologiques et sont présentes chez 5 et 2 % de la
ou égal à 1,2, chez le nouveau-né,
le ratio est le plus souvent compris
des difficultés population européenne respective-
ment. L’intérêt de la recherche des
entre 1,3 et 1,5 lorsque l’on considère préanalytiques anticorps antiphospholipides chez le
la valeur témoin adulte. L’interprétation du nouveau-né ayant développé une throm-
TCA se fera en fonction des valeurs de réfé- bose est discuté en dehors d’un contexte
rence du laboratoire mais aussi de toutes les infor- maternel de lupus érythémateux disséminé ou de
mations utiles à l’interprétation qui doivent être transmises syndrome des antiphopholipides. Dans certaines situa-
par le prescripteur au laboratoire, à savoir l’âge corrigé en tions, des dosages plus spécifiques rarement pratiqués
cas de prématurité, et les résultats de l’anamnèse qui bien chez l’adulte sont préconisés chez l’enfant comme le
que très courte peuvent révéler un risque hémorragique dosage de la Lp(a) et de l’homocystéine [27]. Les seuils
comme une hémorragie du cordon ombilical, l’existence de DDimères habituellement utilisés chez l’adulte pour
d’une bosse séro-sanguine ou des antécédents hémorra- l’exclusion d’une thrombose veineuse profonde ne sont
giques familiaux. Si le TCA est jugé anormalement long, pas adaptés au nouveau-né car la concentration de DDi-
le dosage des facteurs VIII, IX et XI est indiqué et inter- mères est augmentée à la naissance [8,17].
prété selon les valeurs de référence du nouveau-né. À la
naissance, seul le diagnostic formel des déficits sévères le
plus souvent homozygotes est possible, exception faite des ◗ Indications du bilan d’hémo-
déficits en FVIII et en VWF. En cas de doute sur un défi-
cit modéré, il peut être utile de prélever les parents afin stase chez le nouveau-né
de conforter une suspicion de déficit constitutionnel. Un
déficit en FVIII devra conduire au dosage de l’antigène et Pathologies acquises
de l’activité du VWF. de l’hémostase
Compte tenu des limites des tests globaux, en présence
d’un syndrome hémorragique néonatal constaté sans Les pathologies acquises de l’hémostase sont fré-
qu’aucun antécédent familial ne vienne orienter vers quentes chez le nouveau-né. Cette fréquence s’explique
le dosage d’un facteur spécifique, la meilleure pratique par la physiologie de l’hémostase propre à cet âge de
consiste à doser d’emblée les FII, V, VII, X, VIII, IX et XI la vie. En effet, l’hémostase du nouveau-né à terme,
ainsi que le fibrinogène. Ce bilan sera complété par un a un équilibre hémostatique satisfaisant, sans saigne-
dosage de FXIII, dont le déficit sévère exposant à un ment, ni thrombose. Mais cet équilibre est fragile et le
risque hémorragique est rare mais peut se révéler en nouveau-né à terme et particulièrement le prématuré
période néonatale [26] ainsi que par une étude des pla- sont exposés à des pathologies de l’hémostase parfois
quettes par cytométrie en flux bien adaptée aux prélè- sévères [28].

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Coagulation intravasculaire disséminée lée, non physiologique, importante des facteurs vitamine K
Les coagulations intervasculaires disséminées (CIVD) dépendants (II,VII, IX et X), alors que les taux de FV et de
sont fréquentes chez le nouveau-né à terme et préma- fibrinogène sont normaux. Le TQ et le TCA sont allongés
turé. Certains mécanismes sont spécifiques à la période de façon significative. Il peut être confirmé par la mise en
néonatale [29]. Les nouveau-nés dont les mères pré- évidence dans le plasma de PIVKA, précurseurs inactifs
sentent des complications obstétricales ont un risque induits par l’absence de vitamine K.
élevé de CIVD : placenta praevia, pré-éclampsie, HELLP La prévention repose sur l’administration systématique
syndrome, hématome rétro-placentaire, pathologies à de vitamine K1 à la naissance. Le schéma thérapeutique
l’origine d’un retard de croissance intra-utérin. Les phé- national a été actualisé en 2017 [31]. Le traitement
nomènes thrombotiques présentés par la mère peuvent curatif comporte l’administration IV de vitamine K1.
atteindre le fœtus et entraîner la mort in utero ou une Dans les formes sévères, la perfusion de plasma frais
CIVD néonatale.Toute souffrance fœtale aiguë entraîne congelé permet une correction immédiate des facteurs
une stase sanguine et une hypoxie avec libération de vitamine K dépendants.
thromboplastine à partir de l’endothélium vasculaire
et des tissus lésés. L’entérocolite ulcéro-nécrosante est Pathologies constitutionnelles
souvent associée à une CIVD. Elle est liée à la libération de l’hémostase
de substances tissulaires à partir de l’intestin ischémié.
Quel que soit le mécanisme en cause, la prématurité Les thrombopathies constitutionnelles sévères comme
constitue un facteur favorisant et/ou aggravant. la thrombasthénie de Glanzmann (anomalie de GPII-
Le bilan biologique repose sur les mêmes éléments que bIIIa) ou la maladie de Bernard Soulier (anomalie de
chez l’adulte (consommation des facteurs de la coagula- GPIb) peuvent se révéler en période néonatale, et la
tion et des plaquettes, élévation significative d’un mar- quantification des glycoprotéines plaquettaires par
queur d’activation de la coagulation). Il permet d’évaluer cytométrie en flux est recommandée devant une
la gravité de la CIVD, d’apprécier l’importance du risque hémorragie néonatale non expliquée, avec numération
hémorragique et de guider les besoins transfusionnels. plaquettaire et bilan de coagulation normaux, en par-
Le pronostic de la CIVD est en grande partie lié à l’im- ticulier en cas d’HIC [7]. En revanche les thrombopa-
portance de la défaillance multiviscérale, liée au dépôt thies plus modérées comme les thrombopathies de
excessif de fibrine dans de nombreux organes. Le trai- sécrétion sont très difficiles à diagnostiquer à cette
tement est celui de la pathologie sous-jacente en asso- période de la vie compte tenu des anomalies fonction-
ciation aux thérapeutiques à visée anti-hémorragique nelles transitoires des plaquettes du nouveau-né et des
(plaquettes, plasma frais congelé). contraintes quantitatives et qualitatives de prélèvement.
Seules les formes sévères de maladie de Willebrand
Déficit en vitamine K et maladie (type 3 ou type 1 sévères) peuvent faire l’objet d’un dia-
hémorragique du nouveau-né gnostic de certitude en période néonatale, compte tenu
Chez le fœtus, les taux de vitamine K1 sont très diminués de l’augmentation physiologique du VWF. Les types 2
(transfert placentaire très faible) et en l’absence de flore peuvent être évoqués devant une discordance entre la
intestinale, il n’existe pas de vitamine K2.À la naissance, les mesure de l’activité et de l’antigène du VWF, mais le phé-
apports restent modérés, le lait maternel contenant peu notype biologique ne se précise qu’après l’âge de 3 mois.
de vitamine K1 et la synthèse intestinale de vitamine K2 De même les formes sévères d’hémophilie A ou B (taux de
ne débutant qu’en fin de première semaine. Pour toutes FVIII ou IX < 1 %) se révèlent fréquemment chez le nou-
ces raisons, le nouveau-né ne peut compenser un éventuel veau-né par des hématomes après ponction veineuse mais
déficit en l’absence de prophylaxie [30]. De plus, le méta- aussi possiblement par des HIC chez 3 à 4 % des hémo-
bolisme de la vitamine K peut être perturbé par la prise philes. Celles-ci sont favorisées par des manœuvres instru-
de médicaments par la mère dans les 15 jours précédant mentales d’extraction (ventouses, forceps). Ces présenta-
l’accouchement (anti-épileptiques, rifampicine, certaines tions hémorragiques graves peuvent révéler beaucoup plus
céphalosporines…), nécessitant l’administration de vita- rarement d’autres déficits rares de la coagulation chez les
mine K en pré-partum chez la mère [30]. En l’absence de patients homozygotes ou hétérozygotes composites (pré-
prévention, la maladie hémorragique peut être précoce, valence < 1/500 000). Un saignement anormal du cordon
durant la première semaine de vie, se manifestant par des peut également révéler un déficit rare de la coagulation,
hémorragies digestives (méléna) ou des hématomes aux notamment en FXIII, en fibrinogène ou en FX [32].
points de ponction, rarement par des hémorragies intra- La thrombose veineuse néonatale est multifactorielle et
cérébrales (HIC). Elle peut être tardive en l’absence de le rôle de la thrombophilie héréditaire dans l’augmenta-
prophylaxie, le risque d’hémorragies cérébrales étant alors tion du risque thrombotique chez le nouveau-né reste
élevé. La maladie est aggravée par des conditions périna- débattu [33]. De plus le diagnostic des déficits modé-
tales particulières (prématurité, hypoxie, cholestase). rés en inhibiteurs de la coagulation est difficile à cette
Le diagnostic biologique est évoqué par une baisse iso- période de la vie et ne change pas la prise en charge

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Biologie pluridisciplinaire
Biologie du nouveau-né

médicale du nouveau-né. À noter qu’un tableau de pur- boses veineuses sur cathéter mais son efficacité n’a pas
pura fulminans néonatal doit conduire à un dosage des pu être démontrée [36]. Chez le nouveau-né, la posolo-
protéines C et S en urgence car évocateurs d’un déficit gie recommandée pour l’enoxaparine est de 150 U/kg
homozygote en PC ou PS. toutes les 12 heures pour un traitement curatif et 80 UI/kg
toutes les 12 heures en prophylaxie. Chez le prématuré,
Surveillance des traitements des posologies plus élevées sont proposées (200 U/kg,
anticoagulants toutes les 12 heures, pour un traitement curatif) [37]. Des
posologies sont également indiquées pour la tinzaparine
Les particularités physiologiques du nouveau-né doivent en traitement curatif en une injection quotidienne à raison
être prises en compte lors de l’utilisation des anticoagu- de 275 U/Kg [34]. Il est recommandé d’établir des pro-
lants en pédiatrie, car elles ont des conséquences sur la tocoles internes dans chaque service avec mise en place
réponse au traitement et son mode de surveillance. Les d’une double vérification des calculs pour effectuer les
anticoagulants utilisés chez le nouveau-né sont majoritai- dilutions, nécessaires en raison de l’absence de formula-
rement les héparines (héparine non fractionnée (HNF) tions galéniques adaptées, et d’insister sur la formation
et héparines de bas poids moléculaire (HBPM)). Des pratique du personnel à la préparation et à l’administration
recommandations nord-américaines de l’American College du traitement. La surveillance biologique de l’anti-Xa devra
of Chest Physician (ACCP) sont publiées régulièrement et être quotidienne les premiers jours, puis sera espacée en
sont utiles pour guider l’utilisation des anticoagulants en fonction de la stabilité des résultats d’activité anti-Xa.
pédiatrie que ce soit en prophylaxie ou en traitement En cas de surdosage symptomatique, l’administration
curatif mais elles reposent le plus souvent sur de faibles de protamine, même si la neutralisation est incomplète,
niveaux de preuves [34]. Les cibles thérapeutiques sont le pourra être utile pour accélérer la diminution de l’effet
plus souvent extrapolées des études réalisées chez l’adulte. anticoagulant.
La posologie recommandée de l’HNF en traitement cura- Il existe très peu d’informations concernant l’utilisation
tif chez le nouveau-né, adaptée au poids, est supérieure des AVK chez les nouveau-nés. Les publications relatives à
à celle recommandée chez les enfants plus âgés et les l’efficacité et la sécurité des traitements AVK en pédiatrie
adultes. Un bolus de 75 à 100 UI/kg suivi d’une perfusion ne concernent que des enfants de plus de 3 mois traités
de 28 UI/Kg/h permet d’atteindre la cible thérapeutique principalement par la warfarine. Les difficultés d’équilibrer
soit 0,35-0,7 unités d’anti-Xa/ml. La surveillance par le le traitement rendent difficile la conduite d’un tel traite-
TCA est possible selon l’ACCP mais compliquée compte ment chez le nouveau-né [34,35].
tenu de l’allongement initial du TCA dans cette popula- Les anticoagulants oraux directs ne sont pas utilisés pour
tion. Ces posologies élevées s’expliquent par le méca- l’instant en pédiatrie. Plusieurs d’entre eux sont en cours
nisme d’action de l’HNF qui agit via l’antithrombine, dont d’étude.
les taux sont physiologiquement bas chez le nouveau-né.
À cela s’ajoutent une clairance plus rapide et un volume
de distribution plus grand. Quoi qu’il en soit, une éva-
◗ Conclusion
luation individuelle, soigneuse du risque d’extension de
Depuis la fin des années 80, de nombreux travaux ont
thrombose, d’embolisation et du risque hémorragique
est indispensable dans le choix de la posologie initiale de confirmé les résultats de Maureen Andrew qui ont permis
l’HNF [35] et une surveillance biologique quotidienne est non seulement de progresser dans la compréhension des
recommandée. La complication la plus fréquente du trai- mécanismes physiopathologiques de l’hémostase propres
tement par HNF est l’hémorragie fréquemment liée à des à l’enfant et au nouveau-né, mais aussi d’améliorer la
erreurs de posologie conduisant à un surdosage. Compte réalisation et l’interprétation des examens d’hémostase ainsi
tenu de sa demi-vie courte, l’arrêt immédiat de l’héparine que la prise en charge thérapeutique et la surveillance des
suffit le plus souvent à réduire son activité anticoagulante. traitements. Malgré cela, il n’existe pas d’études permettant
En présence d’un syndrome hémorragique, l’administra- d’établir des recommandations de haut grade pour le
tion de protamine permet une neutralisation rapide de diagnostic et le traitement des anomalies de la coagulation
l’héparine. Les thrombopénies induites par l’héparine sont du nouveau-né. En matière de traitement, l’évolution de la
exceptionnelles chez le nouveau-né. règlementation européenne, qui impose dorénavant lors
Les HBPM sont de plus en plus utilisées chez le nouveau-
de tout dépôt de demande d’autorisation de mise sur
né, compte tenu de leur pharmacocinétique plus stable
et du mode d’administration. La fenêtre thérapeutique de le marché de prévoir un plan d’investigation pédiatrique,
0,5 à 1 unités anti-Xa/mL, contrôlée sur un prélèvement devrait permettre d’obtenir des recommandations plus
réalisé 4 à 6 heures après l’injection lors d’un traitement fiables adaptées au nouveau-né et à l’enfant notamment
curatif, est là encore extrapolée des données adultes. pour les nouveaux anticoagulants. QQ
En revanche, l’étude PROTEKT a démontré une sécu-
rité de la fenêtre thérapeutique 0,1-0,3 U/mL mesurée Liens d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de
6 heures après l’injection pour la prévention des throm- liens d’intérêts.

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Biologie pluridisciplinaire
Points à retenir
◗tLe système de l’hémostase du nouveau-né est un système ◗tLes laboratoires prenant en charge des prélèvements
en développement, reflet des changements quantitatifs et pédiatriques doivent utiliser des valeurs de référence adaptées
qualitatifs présents dans la période fœtale et dans la première à l’âge, à l’analyseur et aux réactifs.
année de vie ◗tLa majorité des pathologies hémorragiques et thrombotiques
◗tLes difficultés préanalytiques spécifiques aux prélèvements chez le nouveau-né ont une origine acquise
néonataux doivent être connues pour être maîtrisées au ◗tLes particularités physiologiques du système hémostatique
mieux et prises en compte dans l’interprétation des résultats du nouveau-né ont des conséquences sur la réponse au
traitement anti-coagulant et son mode de surveillance.

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