TRAITEMENTS

MÉDICAMENTEUX

CHIMIOTHÉRAPIE
MÉDICAMENTS IMMUNO-MODULATEURS
THÉRAPEUTIQUES CIBLÉES
HORMONOTHÉRAPIE
Sophie PERRIN
Pharmacien
TRAITEMENT DU CANCER = APPROCHE
MULTIDISCIPLINAIRE
Traitements
médicamenteux :
- Chimiothérapie
- Hormonothérapie
Radiothérapie : - Immunothérapie
- exclusive / concomitante - Thérapies ciblées
- curative / palliative
- externe / curiethérapie

Chirurgie :
- curative
- palliative
- réparatrice
PRINCIPES DE LA

CHIMIOTHÉRAPIE

ANTI-CANCÉREUSE
 CLASSIFICATION

Alkylants
Intercalants
Antimétabolites
Inhibiteurs topo-isomérases 1 et 2
Poisons du fuseau
Autres
ACTION / CYCLE CELLULAIRE
 SITES D’ACTION CELLULAIRES
Synthèse d’ADN
Antimétabolites (Synthèse
bases) : 5Fu

Agents Alkylants (ponts ADN) :

Oxazophorine (endoxan)
ADN Sels de platine (cisplatine)

Inhibiteurs des Topoisomérases :

Irinotecan, etoposide

Transcription de l’ADN Duplication de l’ADN

Mitose

Poisons du fuseau :
Agents Intercalants (double hélice ADN) :
taxoides (taxol)
Anthracycline ( doxorubicine)
vinca-alcaloïdes (navelbine)
 POLYCHIMIOTHÉRAPIE
Objectif
= améliorer le pronostic
Rationnel
 effetadditif ou synergique
 cibles différentes
 prévenir résistances
 synchronisation / recrutement
Facteur limitant = toxicité
RÉSISTANCE AUX ANTICANCÉREUX

 Différents mécanismes
diminution entrée
défaut activation / désactivation

altération cibles

altération mécanismes mort cellulaire

 Gènes MDR (Multi Drug Resistance)

 PLACE CHIMIOTHÉRAPIE /
STRATÉGIE
 Exclusive
 Hémopathies : leucémies...
 Adjuvante
 éradiquer d'éventuelles micro-métastases
 Néo-adjuvante
 faciliter l'acte chirurgical
 éradiquer d'éventuelles micro-métastases
 Métastatique
 majorité des indications
 Chimiosensibilité
 RADIO-CHIMIOTHÉRAPIE

 Deux approches
 Séquentielle
 Concomitante

 Agents radio-sensibilisants
 Sels de Pt…
 Domaines d’applications
 VADS, canal anal, pancréas, vessie,
bronchiques…
 CLASSIFICATION

PRINCIPALES MOLÉCULES
 ALKYLANTS

 Premières molécules (moutardes N)

 Nombreux médicaments

 Multiples indications

 Mécanisme général = forment des liaisons

covalentes ADN (ponts intra ou inter-brins)
= altération de la réplication
 ALKYLANTS : OXAZOPHORINES
 Cyclophosphamide ENDOXAN®
Ifosfamide HOLOXAN®
 Indications multiples
 LMNH, sein...
 immunosuppression
 Toxicité vésicale
 formation acroléine = cystite hématurique
 prévention
 hydratation
 mesna UROMITEXAN®

 Per os ou injectable
ALKYLANTS : SELS DE PLATINE
 Cisplatine
 Molécule majeure : K bronchique, ovaires, ORL...
 Toxicité rénale +++ (nécrose tubulaire)
 Hydratation toujours et plusieurs schémas : ex 12h avant
et 6h après chimio
 Neurotoxicité et ototoxicité
 Carboplatine
 Moindre néphrotoxicité
 Surveillance fonction rénale, prescription en AUC
 Oxaliplatine
 Colon-rectum
 Pas de néphrotoxicité
 Neurotoxicité
INTERCALANTS : ANTHRACYCLINES
 Intercalation double hélice (structure plane)
 Doxorubicine ADRIBLASTINE®
Epi-adriamycine FARMORUBICINE®
Idarubicine ZAVEDOS®…
 Classe majeure : sein, LMNH, LA...
 Cardiotoxicité cumulative
 Respect Dose Maximale Cumulative
 Doxorubicine : 550 mg/m²
 Epirubicine : 900 mg/m²

 Idarubicine : 400 mg/m²

 Cardioprotection : Dexrazoxane CARDIOXANE®

INTERCALANTS : ANTHRACYCLINES
 Cardiotoxicité
 Formes liposomales : Caelyx® et Myocet®
Moindre au niveau cardiaque
=> Doses maximales cumulées 
 Moindre pour digestif

 = Neutropénies

 = Alopécies
INTERCALANTS : ANTHRACÈNE-
DIONES

 Mitoxantrone NOVANTRONE®

K sein, prostate, LA
 Autre indication = certaines formes de SEP
(Elsep)
 Egalement cardiotoxique

 Leucémogène
 ANTIMÉTABOLITES
 Inhibition de la synthèse des nucléotides =
structures proches bases puriques,
pyrimidiques ou folates
 Antifolates
 Methotrexate
 Antagonistes pyrimydiques
 5 FU / Cytarabine / Gemcitabine
 Antagonistes puriques
 mercaptopurine, thioguanine
 cladribine, fludarabine
ANTIMÉTABOLITES : 5 FLUORO-
URACILE
 Drogue majeure
 Colon-rectum + autres K digestifs
 ORL
 Administration ambulatoire courante
 systèmes administration continue (diffuseur,
pompe)
 Existencevoie orale
 Risque photosensibilisation
 Protection bras perfusé
 Association ac folinique : potentialisation
action
ANTIMÉTABOLITES : MÉTHOTREXATE

 Hémopathies +++
 Immuno-suppression
 Antidote = acide folinique
 Utilisation séquentielle
 ! Methotrexatémie
 Toxicité rénale
 hyper-hydratation
 alcalinisation urines
 Photosensibilisation
ANTIMÉTABOLITES : CYTARABINE

 Leucémies Aiguës +++

 Traitement entretien en ambulatoire : voie
sous-cutanée

 Toxicitéhématologique dose-dépendante
 Conjonctivite : collyre corticoïde
 INHIBITEURS TOPO-ISOMÉRASES

 TI : enzymes de réparation ADN

indispensables (torsion excessive)
 Inhibiteurs TI 2
 Etoposide Vépeside®
 Inhibiteurs TI 1
 Irinotecan Campto®
 Topotecan Hycamtin®
 INHIBITEUR TI 2 : ETOPOSIDE

 Indications larges
 K bronchiques
 testis
 hémopathies
 Toxicité cardio-vasculaire
 hypotension
 Forme orale
 Forme phosphate
 Intérêt stabilité / concentration
 INHIBITEURS TI 1

 Irinotecan CAMPTO®
 colon-rectum ++
 syndrome cholinergique
Hypersalivation, hypotension,

hypersudation, malaise, troubles de
l’accommodation
Prémédication par atropine

 Topotecan HYCAMTIN®
 K ovaire avancé
 POISONS DU FUSEAU
 Action au niveau du fuseau mitotique, ciblée
sur la tubuline

 Taxanes = inhibition dépolymérisation

 Vinca-alcaloïdes = inhibition de la
polymérisation
 POISONS DU FUSEAU :
ALCALOÏDES DE LA PERVENCHE

 Vincristine
ONCOVIN® , Vindésine
ELDISINE®, Vinblastine VELBE®
 hémopathies ++
 Vinorelbine NAVELBINE®
 K bronchique NPC
 Sein
 Voie orale
 Neurotoxicité (irréversible), voie intratéchale
interdite
 hématotoxicité
 Extravasation, veinite
 POISONS DU FUSEAU : TAXANES
 Paclitaxel TAXOL®
 K sein
 K ovaire
 K bronchique
 Docetaxel TAXOTERE®
 K sein
 K bronchique
 Prostate…
 Hypersensibilité
 prémédications ++
 Corticoïdes, antihistaminiques H1 (Atarax®) et H2 (raniplex®)
 Neurotoxicité
 AUTRES
 Bléomycine®
 agent scindant ADN
 testis, Hodgkin
 Toxicité pulmonaire : surveillance clinique / EFR
 Hyperthermie : paracétamol en préventif

 L-asparaginase Kidrolase®
 inhibition synthèse protéique
 LAL
 Pb : allergie :
 Crisantaspase Erwinase® (ATU nominative)
 Pegasparaginase Oncaspar® (ATU nominative)
 NOUVEAUTÉS 2012
 Cabazitaxel JEVTANA®
 Nouveau taxane
 K prostate méta
 Toxicité digestive (diarrhées)

 Eribuline HALAVEN®
 Halicondrine (apparenté aux taxanes)
 K sein méta
 Toxicité neurologique (neuropathies périphériques)
ADMINISTRATION DES CYTOTOXIQUES

 Intra-veineuse +++
 bolus / perfusion / perfusion continue

 Autres
 IM, SC
 intrathécale
 locale (externe ou interne)
ADMINISTRATION DES CYTOTOXIQUES
 Extravasation
 Simple réaction inflammatoire à nécrose dermo-
hypodermique
 Risques variables selon molécules
 Nécrose sévère : Platines, Doxorubicine, Alcaloïdes
pervenche
 Irritation : Taxanes, Endoxan©, Holoxan©, …

 Prise en charge
 Arrêter la perf – maintenir le dispositif en place
 Aspirer le sang (5ml)

 Injecter 10ml NaCl (dilution) puis aspirer le max de liquide

 Délimiter les contours de l’extravasation

 Appliquer pommade calmante (hémoclar©, cold cream©,…)

 Surveillance clinique
ADMINISTRATION DES CYTOTOXIQUES
 Prise en charge spécifique
 Extravasation anthracyclines : Dexrazoxane
1000mg/m² J1et J2
500mg/m² J3

Perfusion dans autre veine

Protocole de prise en charge des

extravasations rédigé et validé sur le CHUB
 Disponible sur intranet : pole pharmaceutique / unité de
pharmacotechnie
 Kit extravasation dans service
37
37
FORMES ORALES
 ANALOGUES DU 5-FU
 Capecitabine XELODA®
 K colo-rectal, K sein et estomac
 1 250 mg/m² - matin et soir
 14 jours – 1 semaine repos
 Disponible en pharmacie de ville
 Toxicités
 Digestive: diarrhées
 Cutanée: syndrome main/pied

 Hématologique

 Intérêt / perfusion continue

 …mais observance
 VINORELBINE NAVELBINE®
 Substitution injection IV unique
 25 ou 30 mg/m² IV : 60 ou 80 mg/m² PO
 Intérêt
 Monothérapie – disponible en ville
 J8, J15 des schémas d’association
 Problème
 Faible marge thérapeutique
 Toxicité hématologique
AUTRES
 Etoposide CELLTOP®…
 Temozolomide TEMODAL®
 SNC (disponible à la pharmacie de l’hôpital)
 Estramustine ESTRACYT®
 PURINETHOL®, LANVIS®, NATULAN®…

 HydroxyUrée HYDREA®

 CHLORAMINOPHENE®, ALKERAN®
 MÉDICAMENTS

IMMUNO-MODULATEURS
INTERFÉRON ALPHA ROFERON®, INTRONA®

 Propriétés
 antivirales
 activation NK et macrophages
 antiprolifératives

 Indications: hépatites, maladie de système,

lymphome, LMC, mélanome
 EI: sd pseudogrippal, troubles hémato, sd
dépressif, dysthyroidies
 AUTRES EXEMPLES
 Interleukine 2 PROLEUKIN®
 Cancer du rein métastatique
 Activité immunomodulatrice de IL-2
 BCG lyophilisé IMMUCYST®
 K vessie
 voie endovésicale
 Vaccin K col de l’utérus papillomavirus
 Gardasil® / Cervaxis®

 Avenir = vaccinothérapie ?
THÉRAPEUTIQUES CIBLÉES

UNE RÉVOLUTION EN
MARCHE …
 DÉFINITION
 Rentrer dans l’intimité de la cellule

 Cibler une anomalie moléculaire

 Protéines et enzymes impliquées dans les

processus de prolifération, d’apoptose,
d’angiogénèse ou de régulation du cycle
cellulaire = cible thérapeutique
 Cible 1 : Inhibition signaux de prolifération
 Cible 2 : Inhibition angiogénèse tumorale
 Cellule normale Cellule cancéreuse

Signal

Signaux de
multiplication Signaux de mort
cellulaire Signaux de mort
cellulaire cellulaire
Signaux de
multiplication
cellulaire

Processus mis en jeu :

Migration cellulaire
Survie cellulaire
Invasion
Protection contre
l’apoptose Angiogénèse
Prolifération cellulaire
CIBLE 1 : INHIBITEUR DE LA TRANSDUCTION
DU SIGNAL
 Transduction du signal stimulé par :
 Facteurs de croissance épithéliaux (HER)
 Les tyrosines kinases
 Les sérines thréonines kinases
 Transduction bloquée par :
 Ac monoclonaux compétitifs des facteurs de
croisssance
 TKI compétitifs de l’ATP
 Inhibiteur de sérine thréonine kinase

 Ce blocage entraine une ↓ prolifération

cellulaire et une ↑ de l’apoptose (= mort
cellulaire)
 ANGIOGENÈSE TUMORALE
 Après division anarchique
 Tumeur de petite taille s’arrête de croître
 1mm3
 Angiogenèse
 Nouveaux vaisseaux à partir réseau pré-existant
 Nécessaire
 croissance tumorale
 phénomène métastatique

 L’angiogenèse = phénomène complexe

 Interaction coordonnée entre différentes protéines, différentes
voies signalétiques et différents types cellulaires
 Chacune des étapes = cible thérapeutique potentielle
 ANGIOGENÈSE TUMORALE

 Latumeur produit un signal (dont le VEGF)

qui stimule la prolifération des vaisseaux
sanguins avoisinants
 CIBLE 2 :ANGIOGENÈSE TUMORALE
 Avantagesthéoriques de l’approche anti-
angiogenèse
 Sélectivité (néo-vaisseaux)
 Activité potentielle dans tous les types tumoraux
 Risque limité de voir apparaître des mécanismes de
résistance (stabilité génétique des cellules
endothéliales)
 Accès direct des médicaments à leur cible
 Association possible avec d’autres approches
thérapeutiques (anti-proliférative…)
 Effet thérapeutique non cytotoxique
DEUX APPROCHES POUR CIBLER LES
VAISSEAUX DE LA TUMEUR

 Thérapie angiostatique
Inhibition de la formation de nouveaux
vaisseaux
Blocage de la croissance tumorale

 Ciblagevasculaire par thérapie

angiotoxique
Destruction de vaisseaux tumoraux pré-
existants
Phénomène de nécrose tumorale
STRATÉGIES POUR INHIBER L’ANGIOGENÈSE
TUMORALE
 Ciblage des molécules impliquées dans la formation
des néo-vaisseaux
 Facteurs angiogéniques de l’hôte / tumeur (cg
VEGF,
 FGF, PDGF)
 Stimulateurs des facteurs angiogéniques (cg COX-2,
 oncogènes, gènes suppresseurs de tumeurs…)
 Ciblage des facteurs de survie des cellules
endothéliales
 VEGF
 VEGF-R
 Intégrines
 Angiopoietin-1
 Ciblage des MMP (Matrix Metallo Protéases)
APPLICATIONS PRATIQUES
EN 2013
 MOLÉCULES EXISTANTES EN 2013
Origine DCI Nom commercial Cible Cancer

AC Trastuzumab Herceptin® HER2 Sein/estomac

Cetuximab Erbitux® EGFR CCR/ORL/CBNPC
Bévacizumab Avastin® VEGF CCR/ CBNPC/ SEIN/
REIN / OVAIRE
Rituximab Mabthera® CD20 Lymphomes / LLC
Panitumumab Vectibix® EGFR CCR
TKI Erlotinib Tarceva® EGFR CBNPC/Pancréas
Gefitinib Iressa® EGFR CBNPC
Lapatinib Tyverb® EGFR Sein
Sorafenib Nexavar® … CHC / Rein
Sunitinib Sutent® … Rein
Imatinib Glivec® … LMC
Temsirolimus Torisel® … Rein
Evérolimus Afinitor® … Rein
 QUELQUES EXEMPLES…
DCI/ nom Cible / Particularités Toxicités
commercial Indications
Cetuximab Inhibition liaison Mutation Kras Réaction allergique
ERBITUX® ligand/EGFR facteur prédictif de Rash, acnée
CCR méta – ORL en non réponse Diarrhées
assoc à Rxth Asthénie

Trastuzumab Anti HER2 Surexpression chez Cardiaque (CI avec

HERCEPTIN® Sein (adjuvant et 20% des tumeurs anthracyclines)
métastatique) Réaction allergique
Estomac méta

Bévacizumab Anti VEGF HTA

AVASTIN® En association à la Réaction allergique
CT Hémorragie et
Sein ,CCR, poumon, thrombose artérielle
rein en situation Perforation
méta intestinale
Retard cicatrisation
 QUELQUES EXEMPLES…
DCI/ nom Cible / Particularités Toxicités
commercial Indications

Sunitinib Anti VEGF, TKI, Produit per os Asthénie

SUTENT® antiangiogénèse Disponible en ville HTA
Rein avancé, IM Hémorragies
GIST Sd main pied

Sorafénib Blocage nbeuses Produit per os Asthénie

NEXAVAR® TK Disponible en ville HTA
CHC, rein méta IM Sd main pied
Diarrhées

Evérolimus Inhibe protéine Produit per os Diarrhées

AFINITOR® MTOR Disponible en ville Tox cutanée
IM Toux, dyspnée
Infections
 EN RÉSUMÉ
 Virage monumental +++
 Concepts
 Pronostic
 Axetraitement – biologie K +++
 Avenir proche
 On ne traite plus des entités cliniques
 On traite des entités cellulaires…
 Traitement « à la carte »
 (ANTI)-
HORMONOTHÉRAPIE

CANCER DU SEIN
CANCER DE LA PROSTATE
CANCER DU SEIN
 CANCER DU SEIN
 Rôle majeur dans la prise en charge
 R+ = facteur thérapeutique = pronostic
 Principe = diminuer taux et/ou effets des estrogènes
 prolifération et différentiation cellulaire
 Efficacité liée
 présence de récepteurs hormonaux
 post-ménopause (bon pronostic)
 Castration en pré-ménopause
 CANCER DU SEIN
 Quatre classes thérapeutiques
 Anti-estrogènes
 Progestatifs
 Inhibiteurs de l’aromatase
 Analogues LH-RH
 Positionnement thérapeutique
 Traitement adjuvant (+chir +/- RT +/- chimio)
 Métastatique
 Alternative CT
 Métastases osseuses, cutanées, cérébrales ++
 ANTI-ESTROGÈNES
 Per os: Tamoxifène NOLVADEX® (chef de file),
Toriméfène FARESTON®
 Injectable IM: Fulvestrant FASLODEX®

 Inhibition de la synthèse E
 Fixation estradiol-R
 Indications thérapeutiques
 Traitement adjuvant = 5 ans
 Formes métastatiques

 Toxicités:leucorrhées, saignements, bouffées de

chaleur, risque thrombose, risque K endomètre
 PROGESTATIFS
 MedroxyP PRODASONE® FARLUTAL®
 Megestrol MEGACE®
 P à fortes posologies = blocage axe hypophyso-
ovarien (=contraception !) = baisse des taux E
 Effets indésirables (> anti-E : les plus mal tolérés – mais pas K
endomètre)

 Aménorrhée
 Hémorragies
 Thrombophlébite
 Prise de poids
 HTA
 Hyperglycémie
 ANTI-AROMATASES
 Aromatase = enzyme transformation androgènes en
estrogènes
 Principale voie / femme ménopausée
 Inhibiteur 1ère génération : aminogluthétimide
 Action non sélective (Aminogluthémide ORIMETENE®)

 Nouvelles générations +++

 Letrozole FEMARA®, Anastrozole ARIMIDEX®
 Exemestane AROMASINE®
 ANTI-AROMATASES
 Indications = élargissement ++
 Phase métastatique
 Adjuvant
 À la place tamoxifène
 Après tamoxifène : switch lors ménopause (exemestane)

 Une prise orale / jour

 Toxicités:
 Arthralgies – myalgies +++
 Bouffées de chaleur
 Sécheresse vaginale
 Saignements
 Biologique (hépatique, cholestérol)
 ANALOGUES LH-RH
 Suppression axe hypophyso-gonadique
 Effondrement taux E
 Castration chimique
 Femme pré-ménopausée uniquement

 Indications
 Phase métastatique +++
 Adjuvant

 Formes = longue durée action

 Goséréline ZOLADEX® 3,6mg (implant SC/mois)
 Leuproréline ENANTONE® 3,75mg (IM en LP/mois)
 Cancer du sein

Pré- Post-
Ménopause Ménopause
Anti-E L1 L2
Progestatifs L2 L2
I Aromatase - L1
Analogues LH-RH L1 -
CANCER DE LA PROSTATE
 CANCER DE LA PROSTATE
 Diminuer production et effets / androgènes
 Hormonothérapie
 base prise en charge / phases métastatiques

 Trois classes médicamenteuses

 Analogues LH-RH
 Anti-androgènes
 Estrogènes
 Corticoïdes
 CASTRATION Traitement historique
2 prix Nobel en 1966
et 77
 Chirurgicale++ sf si refusée
 Chimique = analogues LH-RH
 Inhibition sécretion FSH et LH = baisse taux
estrogènes et testostérone
 Formes LP
 Triptoréline DECAPEPTYL® 11,25mg (injLP/3 mois),
Goséréline ZOLADEX® 10,8mg (implant SC/3 mois),
Leuproréline ENANTONE® 11,25mg (injLP/3 mois) et 30mg
(injLP/6 mois), Buséréline SUPREFACT® (nasal)
 Effets indésirables
 Bouffées de chaleur
 Troubles libido, impuissance
 Hypothalamus MÉCANISME D’ACTION
LHRH
CRH
corticoïdes
Analogues
LHRH
Ante-
Hypophyse surrénale
stéroïdes

FSH
LH ACTH ketoconazole

Castration Distilbene
chirurgicale

testostérone RA

Anti-androgenes
Testicule
Cancer Prostate
 ANTI-ANDROGÈNES
 Interaction
avec différents R aux A
 Médicaments (stéroïdiens ou non)
 cyprotérone ANDROCUR® po
 flutamide EULEXINE® po
 nilutamide ANADRON® po
 bicalutamide CASODEX® po
 Phase métastatique
 Associés à une castration
 Effets indésirables
 Troubles digestifs
 Gynécomasties
 Bouffées de chaleur…
 ESTROGÈNES
 Estramustine ESTRACYT®
 Hormono- et CT

 Diéthylstilbestrol DISTILBENE®
 Reste utilisé…
 Risque cardiovasculaire HTA/Thromboembol +++
CONCLUSION

 Prise en charge du cancer = stratégie

multitraitement et multidisciplinaire
 Rôle IDE en cancérologie +++
 Prévention des évènements indésirables
 Chimiovigilance