Abrégé Dimmunologie PDF

Faculté de médecine d’Alger
Département de médecine
Module d’immunologie
Abrégé d’immunologie
Yaici Ayoub - Arab Ouail - Bellil Maryam
Adapté des cours de la faculté de médecine d’Alger

2016-2017
« Au nom de Dieu tout puissant
et miséricordieux »
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« Hommage au Professeur Si-Saleh Hammoudi, anatomiste et chirurgien Algérien,
président du laboratoire d'anatomie d'Alger qui a toujours veillé à cultiver l’excellence et qui a
marqué les esprits et les mémoires de générations de médecins à travers ses qualités de pédagogue,
d’enseignant précis et de père attentionné».
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Contenu :
0-Avant-propos.........................................................................................................................6
1-Introduction à l’immunologie.................................................................................................7
2-Les antigènes.........................................................................................................................18
3-Les composants de l’immunité innée.....................................................................................24
4-Le déroulement de l’immunité innée.....................................................................................46
5-Le système du complément...................................................................................................50
6-Les lymphocytes B.................................................................................................................70
7-Les lymphocytes T.................................................................................................................75
8-Le système HLA.....................................................................................................................83
9-Les immunoglobulines..........................................................................................................90
10-Les cytokines.......................................................................................................................97
11-Molécules intervenant dans l’immunité.............................................................................103
12-Les molécules d’adhésion...................................................................................................106
13-Les interactions cellulaires au cours de la réponse immunitaire..........................................113
14-Les techniques de précipitation et d’agglutination..............................................................121
15-Les techniques utilisant un marqueur.................................................................................136
16-L’hypersensibilité de type 1................................................................................................141
20-L’immunité antiinfectieuse.................................................................................................166
21-Maladies auto-immunes.....................................................................................................177
22-CMH et implications cliniques.............................................................................................183
23-Les syndromes lymphoproliferatifs.....................................................................................192
24-Le syndrome d’immunodéficience acquise..........................................................................196
25-Les déficits immunitaires congénitaux.................................................................................201
26-Immunothérapie et immunosuppression.............................................................................210
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Avant-propos :
L’immunologie humaine est une science qui étudie l’appareil de défense de

l’organisme humain tant dans son état physiologique que celui pathologique.
L’immunologie en tant que module vous permettra de découvrir les composants, les voies,
les mécanismes et le déroulement des phénomènes impliqués dans notre immunité.
Vous aborderez le système immunitaire dans son état normal et physiologique, sa réponse
aux invasions et ses réactions par rapport aux dysfonctionnements diverses qui peuvent
affecter l’organisme, vous aborderez ensuite les différentes méthodes qui vous permettrons
d’explorer le système immunitaire et son efficacité. Enfin vous verrez les différentes
pathologies qui peuvent toucher le système immunitaire et leurs effets sur l’organisme.
Ce recueil est une synthèse des notions que vous aborderez en 3éme année, il est organisé
en « cours » assemblés à partir des supports officiels du module d’immunologie de la
faculté de médecine d’Alger, expliqués, commentés et complétés à partir d’autres cours et
supports de référence.
Nous espérons par ce modeste travail, potentialiser les efforts de l’étudiant et lui
permettre un accès plus facile à l’information.
Les informations contenues dans ce recueil doivent être complétées par les résultats de
recherches et les explications pédagogiques des enseignants que recevra l’étudiant au cours
de sa formation.
Nous prions nos chers enseignants ainsi que nos camarades de montrer leur collaboration
en signalant toutes lacunes ou erreurs rencontrées dans le document.
Yaici Ayoub
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Introduction à l’immunologie,
organes lymphoïdes
Définitions :
L'Immunologie : étudie, en physiologie et en pathologie, le fonctionnement du système immunitaire, les propriétés

de ses effecteurs et de leurs cibles in vivo et in vitro, les applications de ces derniers en biotechnologie, et les
moyens de les stimuler ou de les réprimer.
L'immunité : est l'état de protection de l'individu vis-à-vis d'agressions étrangères notamment microbiennes,
parasitaires, mycotiques. C'est la définition classique de cette discipline.
Actuellement on préfère une définition plus large, qui considère l'immunologie comme la science de la
discrimination du soi (self) et du non-soi (non-self). Elle peut etre :
Active : lorsque l'individu a produit lui-même ses effecteurs après contact avec l'agresseur,
Passive : lorsque les effecteurs sont dés anti-corps transmis physiologiquement (grossesse) ou artificiellement
(sérothérapie).
Adoptive si elle a été transmise par la transmission directe de cellules immunitaires.
Le système immunitaire : Ensemble d’organes, cellules et molécules ayant pour but de reconnaitre le soi et le
tolérer du non soi et l’éliminer.
La réponse immunitaire : l'activation des mécanismes du système immunitaire face à la reconnaissance de «non-
soi », agressive ou pas, face à une agression ou à une dysfonction de l'organisme.
Le soi : ensemble des molécules résultant de l'expression du génome. L'individualité biologique de l'être vivant est
surtout définie par la présence, dans les membranes cellulaires, de molécules le plus souvent protéiques. Ces
marqueurs cellulaires forment le système HLA (Human Leucocyte Antigen) et sont le résultat de l'expression des
antigènes d'histocompatibilité.
Origine des marqueurs du soi : Ce sont des glycoprotéines résultant de l'expression de l'ensemble des gènes du
Complexe Majeur d'Histocompatibilité (CMH). CMH > chez l’être humain = HLA .
Le non soi : ensemble des molécules différentes du soi qui, présentes dans l'organisme, vont déclencher des
réactions immunitaires. Elles peuvent être issues du milieu extérieur ou être simplement des molécules du soi
modifiés (ex : cancer).
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L'immunocompétence : capacité du corps à produire une réponse immunitaire normale, après exposition à un
antigène.
L’immunodéficience : état d’affaiblissement du système immunitaire, elle peut être innée (cause
génétique : cas des enfants bulles) ou acquise ( cause infectieuse : cas du SIDA, cause alimentaire,
intoxication…)
L'immunosuppression : inhibition de l'activation du système immunitaire. Elle peut être naturelle, afin
d'empêcher un emballement du système immunitaire. À la suite d'une hyper-inflammation, à la d'une infection ou
d'un traumatisme sévère, la réponse immunitaire va alors se réguler pour entrer dans une phase
d'immunosuppression pour retrouver un état d'homéostasie de l'organisme. Elle peut être d'ordre médical pour
empêcher le corps de rejeter une greffe d'organe.
La vaccination : processus consistant à stimuler les réponses immunitaires adaptatives protectrices contre des
micro-organismes en exposant l’individu à des formes non pathogènes ou à des composants des micro-organismes.
La substance active d’un vaccin est un immunogène.
Le microbiote : ensemble des micro-organismes peuplant un microbiome, c'est-à-dire un milieu de vie bien défini.
L'Homme abrite par exemple un microbiote intestinal. Il se compose des 100.000 milliards de bactéries vivant dans
ses intestins, il est constitutif immunostimulant et immunomoulant.
La dysbiose : déséquilibre du microbiote associé à des conséquences néfastes pour l’hôte. Peut résulter de l’excès
de micro-organismes délétères et/ou l’insuffisance relative de micro-organismes bénéfiques à l’hôte.
Rôles du système immunitaire :
Prévenir les infections, éradiquer les infections déclarées, empêcher la prolifération tumorale, reconnaitre les
greffons tissulaires et les protéines nouvellement introduite et y répondre.
Les deux types d’immunité :
1-L'immunité naturelle : native, innée ou naïve, repose sur une distinction globale du soi et du non-soi.
C'est une réponse immédiate, non spécifique de l'agresseur et non adaptative. Elle est toujours présente
même chez l’individu sain, prête à bloquer l’entrée des microbes et à éradiquer rapidement ceux qui ont
réussi à pénétrer dans les tissus.
Ne peut pas attaquer le non-soi intracellulaire (certains parasites, les virus et certaines bactéries ne sont
pas affectés).
2-L'immunité acquise spécifique : spécifique de l'antigène qui l’a stimulée après invasion des tissus,
adaptative, limitée dans le temps à l'éradication de l'agresseur dont elle garde la mémoire, elle se
développe lentement et elle est plus efficace. Ses mécanismes effecteurs se répartissent entre une
réponse humorale et une réponse cellulaire. L'antigène a ainsi été appelé initialement en référence à sa
capacité génératrice d'anticorps. La notion est désormais étendue à toutes les molécules capables de
stimuler aussi bien la réponse humorale que la réponse cellulaire.
L ’immunité naturelle, première ligne de défense : elle comprend :
1-Barrières : physiques : peau, muqueuses.
Chimiques : pH substances bactériolytiques substances bactériostatiques.
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Microbiologiques : flore intestinale.
-Les cellules épithéliales constituent une barrière physique contre la plupart des infections.
- Les jonctions serrées intercellulaires empêchent la diffusion de molécules et de pathogènes.
- Le rôle du mucus est de protéger la surface de l’épithélium en assurant la capture et l’élimination par péristaltisme
des microorganismes. Il contient des peptides anti-microbiens, des molécules cytoprotectives et les IgA sécrétoires.
- Les voies respiratoires internes et l’intestin grêle sont des sites d’échange avec l’environnement (gaz, nutriments)
où la présence de microbes est à exclure. Les cellules épithéliales de ces sites sécrètent des peptides antimicrobiens
qui bloquent la croissance des cellules bactériennes et fongiques.
Les tissus lymphoïdes associés aux muqueuses (MALT) : sont les tissus lymphoïdes secondaires collectant les
antigènes provenant du tractus respiratoire, gastro-intestinal et uro-génital.
-Assurent la protection de plus de 400m² de muqueuses, constituent la porte d’entrée physiologique des antigènes,
ils sont alors en état de stimulation permanente.
-Comportent un tissu lymphoïde diffus (qui infiltre toutes les muqueuses) et des structures plus ou moins
individualisées (plaques de Peyer, appendice, amygdales)
-Assurent une réponse humorale locale à IgA secretoires. On peut individualiser plusieurs systèmes :
- au niveau du nasopharynx : NALT, des voies aériennes supérieures BALT, du tube digestif GALT (ce
dernier contient à lui seul plus de cellules immunitaires que le reste de l’organisme)
2-Inflammation : réponse des tissus vivants, vascularisés, à une agression. Ce processus comprend des
phénomènes généraux, exprimés biologiquement par le syndrome inflammatoire et cliniquement de façon variable
(fièvre, altération de l’état général) et des phénomènes locaux (l’inflammation se déroule dans le tissu conjonctif
vascularisé).plusieurs cellules y sont impliqués dont :
Les phagocytes « comprennent les polynucléaires neutrophiles et les cellules du système monocyte-macrophage
(incluant les histiocytes résidents, c'est à dire les macrophages des tissus comme les cellules alvéolaires du poumon
ou les cellules de Küpffer du foie). La cellule microgliale est le macrophage du cerveau ».
Les lymphocytes NK : natural killer, font partie de cette première ligne de défense de l’organisme. Elles sont
capables de tuer sélectivement les cellules tumorales ou infectées par des microbes tout en sécrétant des cytokines,
qui stimulent et orientent la réponse des lymphocytes B et T, Ils sont capables de lyser des cellules étrangères à
l'organisme de manière indépendante de l'antigène et sans activation préalable.
-Les cellules de l’immunité acquise qui interviennent dans la réaction inflammatoire ne seront pas citées ici.
3-Cytokines substances de signalisation cellulaire synthétisées par les cellules du système immunitaire ou par
d'autres cellules, agissant à distance sur d'autres cellules pour en réguler l'activité et la fonction. Leur action, peut
être paracrine, endocrine, juxtacrine ou autocrine
4-Récepteurs (PRR dont TLR) : Ces récepteurs reconnaissent des motifs moléculaires associés aux
pathogènes et des motifs moléculaires associés aux dégâts cellulaires.
5-Complément : groupe de 35 protéines connues du sérum, faisant partie de l'immunité innée, voir cours
sur le complement.
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Première voie de défense : Barriere physique,
Destruction par des antibiotiques locaux,
Destruction par des lymphocytes intra-epitheliaux « appartiennent
au GALT (tissu lymphoide associé à l’intestin).
L’immunité adaptative : Est assurée par les lymphocytes T et B:
-les lymphocytes B sont responsables de la réponse humorale (production d’anticorps), les lymphocytes T sont
responsables des réponses cellulaires (régulation ou cytotoxicité).
-Les lymphocytes T et les lymphocytes B ont une morphologie similaire avec un rapport nucléocytoplasmique élevé.
Ils sont capables de reconnaître spécifiquement des antigènes par leurs immunorécepteurs BCR ou TCR.
-Les lymphocytes B le font sans intermédiaire (reconnaissance de l’antigène natif). Les lymphocytes T ont besoin que
les antigènes leur soient présentés par une cellule présentatrice d'antigène CPA (reconnaissance d’un antigène
apprêté).
-Il existe des sous-populations fonctionnelles de lymphocytes T et B définies par leur immunophénotype (ensemble
de caractéristiques moléculaires membranaires) et par leur capacité à produire différentes cytokines.
-Les immunocytes et immunoblastes sont des formes morphologiques transitoires de différenciation lors de la
prolifération lymphocytaire. Les plasmocytes observés dans la moelle osseuse et les organes lymphoïdes
secondaires sont la forme de différenciation terminale des lymphocytes B. Ce sont les cellules qui produisent les
anticorps, avec un rendement impressionnant de plus de 105 molécules par seconde.
Humorale Cellulaire
Microbes Extracellulaires Phagocytés par Intracellulaires, se
Macrophage répliquant à
l’intérieur d’une
cellule
Lymphocytes B T auxiliaires T cytotoxiques
répondeurs « helpers »
Mécanisme Anticorps Contact cellulaire Contact cellulaire
Fonctions Bloque les infections en Active les Tue les cellules

neutralisant les microbes macrophages pour infectées et élimine
et antigènes extra éliminer les les réservoirs
cellulaires. antigènes infectés.
phagocytés
Propriétés des réponses immunitaires adaptatives :
Propriété Réponse fonctionnelle

Spécificité Permet à des antigènes distincts de provoquer des réponses
spécifiques
Diversité Permet au système immunitaire de répondre à une grande variété
d’antigènes
Mémoire Amplifie les réponses lors de contacts répétés avec un même
antigène
Expansion clonale Augmente le nombre de lymphocytes spécifiques d’un antigène pour
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faire face aux microbes
Spécialisation Induit des réponses optimales pour la défense contre différents
types de microbes
Atténuation et Permet au système immunitaire de répondre à de nouveaux
homéostasie antigènes
Absence de Empêche des lésions contre l’hôte au cours des réponses à des
réactivité contre le antigènes étrangers
soi
NB : Les cellules cancéreuses expriment les peptides résultant de la traduction des oncogènes Via le HLA
ce qui permet aux cellules immunitaires de les détruire.
Les organes lymphoïdes :

-L'essentiel des cellules de l’immunité innée et adaptative provient de cellules souches hématopoïétiques
(CSH) multipotentes.
-Le foie fœtal est le premier organe de différenciation des cellules sanguines, relayé à la naissance par la
moelle osseuse. Les lymphocytes sont produits par la moelle osseuse, et poursuivent leur maturation dans
ce tissu ou dans le thymus, au contact du stroma de ces organes.
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1-Les organes lymphoïdes primaires : sont le lieu de maturation des lymphocytes où ils acquièrent
un récepteur propre à chaque cellule (constitution du répertoire).
-Apparaissent tôt dans la vie embryonnaire avant les organes lymphoïdes secondaires.
-c’est à leur niveau que les lymphocytes primaires acquièrent le répertoire de reconnaissance pour
l’antigène. Ils apprennent à distinguer les antigènes du soi tolérés des antigènes du soi qui normalement
ne le sont pas.
Les OLPs sont situés en dehors des voies de pénétration et de circulation des antigènes.
Ce sont la moelle osseuse et le thymus. Les lymphocytes y acquièrent des marqueurs de surface
spécifiques de lignée : (par exemple CD19 pour les lymphocytes B, CD3 pour les lymphocytes T) mais aussi
un récepteur de spécificité propre à chaque cellule (BCR ou TCR)
La différenciation en lymphocytes T ou B et NK se fera selon que les progéniteurs lymphoïdes quitteront la

moelle pour gagner le thymus dans le cas des lymphocytes T ou bien au contraire persisteront dans la
moelle pour se différencier en lymphocytes B ou NK (Natural Killer).
Leur nom vient d'une part de leur maturation dans la moelle osseuse (Bone marrow), mais aussi de leur
identification initiale dans la Bourse de Fabricius (petit organe présent chez les oiseaux, près du cloaque.
La moelle osseuse : occupe l’espace libre à l’intérieur de l’os, on distingue : la moelle rouge à activité
hématopoïétique et celle jaune graisseuse, inactive.
La MO est le siège de la lymphopoïèse B, et n’est pas exclusivement lymphoïde (activité hématopoïétique)
Activité hématopoïétique : ensemble des phénomènes qui concourent à la fabrication et au remplacement

continu et régulé des cellules sanguines.
Sites :
Tissu conjonctif jusqu’au 2ème mois >> Foie fœtal du 2ème au 6ème mois >> Moelle osseuse à partir du 4ème mois
Après la naissance >> exclusivement Moelle osseuse.
Deux lignées principales de cellules sanguines : Lignée lymphoïde : à l’origine des Lymphocytes B et T .
Lignée myéloïde : à l’origine des Érythrocytes Granulocytes Monocytes Mégacaryocytes (Plaquettes).
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La lymphopoïèse B : Au cours de la lymphopoïèse B :
1. Les cellules stromales jouent 2 rôles importants:
-Elles entrent directement en interaction avec les cellules pro-B.
-Secrètent la chimiokine SDF-1 qui contribue au maintien des précurseurs B au niveau de la moelle osseuse.
2. L’expression du pré-BCR est indispensable pour la poursuite de la maturation: Le récepteur B à l’antigène ou BCR
(pour B-cell receptor en anglais) est l’équivalent du TCR des lymphocytes T. Le BCR est uniquement exprimé par les
lymphocytes B (LB).
Le thymus : Situé dans le médiastin antérieur supérieur, est un organe lympho-épithélial. Il est le site de
maturation et d’éducation (processus de sélection) des lymphocytes T, et c'est cette particularité qui leur a
donné ce nom.
Les précurseurs CD 34+ issus de la MO pénètrent dans le thymus >> entament une différenciation-
maturation du cortex vers la médullaire >> acquièrent progressivement : le récepteurs de l’antigène TCR
et les marqueurs de surface (CD2, CD3, CD4, CD8)
Au niveau cortical :La maturation des lymphocytes T est marquée par trois types d'événements:
1-Modification de marqueurs membranaires de différenciation (clusters of differentiation = CD) - disparition du

marqueur de cellule souche hématopoïétique CD34 >> apparition provisoire de CD1 ( il va disparaitre ensuite)>>
apparition des marqueurs spécifiques des cellules T : TCR et CD3.
2- Réarrangement des gènes codant pour le TCR (récepteur pour l'antigène à la surface des cellules T) : le TCR est
non traduit chez le progéniteur car l’ADN comprend aussi des introns, le rearrengement permettra de les supprimer
avant la traduction.
3- Sélections clonales : dans la jonction cortico-médullaire :
○ Sélection positive -> seulement les lymphocytes T capables de reconnaître les molécules étrangères
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○ Sélection négative -> élimination des lymphocytes T qui pourraient reconnaître les molécules du soi
(Dans le cours de la fac « sélection positive : au niveau cortico-médullaire, et négative au niveau médullaire.)
○ 2% des lymphocytes passent dans la médullaire et quittent le thymus vers la circulation générale
● Différentiation au niveau de la médullaire : thymocytes moins nombreux, de petite taille et cellules réticulaires
plus grandes. A ce niveau de nombreux lymphocytes à noyau pycnotique
○ Sont situés au contact des macrophages, des cellules dendritiques et des cellules épithéliales
● Passage des thymocytes matures dans la circulation sanguine à travers la paroi des veinules de la jonction cortico
médullaire.
A la sortie du thymus, les lymphocytes T comprennent :
-des marqueurs T spécifiques : TCR (reconnaissance de l’AG) et CD3 (transmission du signal).
- molécule CD4 ou CD8, appartenant à la superfamille des immunoglobulines, interagissant avec les molécules HLA
de classe II et de classe I respectivement : le thymocyte est doublement marqué au debut, il y aura repression de
CD4 ou e CD8.
- autres marqueurs : CD2, CD5, CD28…etc (rôle dans l’activation)
NB : si TCR non fonctionnel ou thymocyte doublement marqué >> mort par négligence.
Après cette étape de maturation initiale, les lymphocytes B et T quittent les organes lymphoïdes primaires
sous forme de lymphocytes B naïfs ou T naïfs, pour aller à la rencontre de l’antigène dans les organes
lymphoïdes secondaires.
NB : à la naissance. Les anti corps endogènes sont absents, Les (IgG), d’origine maternelle et ayant traversé la
barrière placentaire au cours du troisième trimestre de la grossesse protègent le nourrisson au cours des 6 premiers
mois de vie. L’allaitement maternel par le biais des immunoglobulines contenues dans le lait prolonge cette
protection. Le lait maternel apporte essentiellement des IgA secrétoires contribuant à assurer une protection
muqueuse.
A la naissance, les cellules NK ont 50% d’activité fonctionnelle comparativement au jeune adulte. Ce déficit relatif se
corrige rapidement dès la première année de vie. Dans les infections contre des pathogènes à réplication
intracellulaire, les réponses Th1 et des lymphocytes T CD8 jouent un rôle critique. Les lymphocytes T CD4 néonataux
ont aussi un déficit intrinsèque de réponses cytokiniques.
2-Les organes lymphoïdes secondaires :

-leur développement est plus tardif que celui des OLPs
-Sont situés sur les voies de pénétration des antigènes.
-Sont peuplés des cellules issues des organes lymphoïdes primaires et sont le lieu où se produisent les
différentes coopérations cellulaires aboutissant à une réponse immunitaire spécifique. A ce niveau, on
trouve la présentation et la reconnaissance des antigènes, l'activation et la prolifération des lymphocytes
aboutissant à une orientation (ou polarisation) de la réponse immune.
-Se répartissent en deux ensembles :
-Le compartiment systémique : rate, ganglions lymphatiques.
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-Le compartiment muqueux : le tissu lymphoïde associé aux muqueuses, glandes mammaires.
1-Les ganglions lymphatiques : agrégats nodulaires de tissus lymphoïdes situés le long des voies
lymphatiques qui traversent l’organisme.
-Petits organes réniformes encapsulés, de 1 à 15mm de diamètre.
-Sont disposés sur le trajet des voies lymphatiques.
-La circulation lymphatique s’effectue dans un seul sens : tissus>> ganglions >> sang.
Fonctions :
– Filtration non spécifique de substances particulaires et de micro-organismes, à partir de la lymphe, par

activité phagocytaire des macrophages
– Interaction des lymphocytes circulants avec la lymphe qui contient l'antigène
– Agrégation, activation et prolifération des lymphocytes B
– Agrégation, activation et prolifération des lymphocytes T
NB : les lymphocytes possèdent une grande capacité de circulation : les lymphocytes naïfs se rendent de
préférence dans les organes spécialisés dans lesquels les antigènes sont concentrés et les cellules
effectrices dans les sites d’infection où les microbes doivent être éliminés.
Compartiments fonctionnels du ganglion lymphatique :
1) Un réseau de sinus lymphatiques bordés par un endothélium lymphatique, en continuité avec la

lumière des vaisseaux lymphatiques afférents et efférents.
2) Le compartiment vasculaire sanguin représenté par le réseau microveinulaire du ganglion ; ses veinules
à endothélium haut, spécialisées, sont le site d'entrée des lymphocytes circulants dans le ganglion, situés
dans le paracortex.
3) Le compartiment interstitiel dans lequel passent les lymphocytes circulants en quête d'antigène ; les
lymphocytes qui ne reconnaissent pas d'antigène quittent le ganglion en quelques heures par le
compartiment lymphatique et la lymphe efférente pour rejoindre la circulation générale par le canal
thoracique. Ce compartiment est formé du cortex, paracortex et la médullaire.
Penetration des antigenes dans les tissus >> passage dans les fluides resultants de ces tissus >> passage
dans la lymphe >> passage dans les ganglions lymphatiques où ils sont retenus par les PCA qui pourront les
presenter aux lymphocytes.
Répartition lymphocytaire ganglionnaire :
Région périphérique sous capsulaire riche en lymphocytes B organisés en couronne, pour former les
(corticale) follicules primaires.
Après stimulation antigénique : follicule primaire >> follicule

secondaire.
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Région profonde proche du hile zone mixte comprenant des lymphocytes B, T, des plasmocytes et
(médullaire) des macrophages
Région para corticale aire thymo-dependante, Entre les deux riche en lymphocytes T et
en CPA « cellule présentatrice d’antigène »
2-La Rate :
Organe lymphoïde secondaire le plus volumineux, interposée sur la circulation sanguine, rôle dans
l’épuration du sang, elle ne possède pas de vaisseaux lymphatiques afférents et draine les Antigènes par
voie sanguine.
Splénectomie >> susceptibilité aux infections bacteriennes à germes capsulés.
Ganglions lymphatiques >> antigènes transportés par voie lymphatique.
Rate >> antigènes transportés par voie sanguine.
La rate comprend :
Pulpe rouge zone de senescence des GR.

Pulpe blanche tissu lymphoïde proprement dit, il est Organisé auteur d’une artériole centrale avec
une zone T dépendante et B dépendante.
Zone marginale. Sépare les deux.
3-Les systèmes lymphoïdes cutanés et muqueux : respectivement situés sous les épithéliums de
la peau et des tractus gastro-intestinal et respiratoire.
Les amygdales pharyngiennes et les plaques de Peyer de l’intestin constituent deux formations lymphoïdes
annexées aux muqueuses.
Recirculation des lymphocytes et migration dans les tissus :

Les lymphocytes sont les cellules qui circulent le plus. Ils circulent :
1 – Depuis le lieu de leur production (organes lymphoïdes primaires) vers le lieu de leur maturation,
comme le thymus pour les lymphocytes T. Ceci permet l'induction de lymphocytes naïfs,
2– Pour rencontrer l’antigène dans les organes lymphoïdes secondaires, où il y a interaction des
lymphocytes T naïfs avec les cellules dendritiques (qui sont aussi recrutées à ce niveau à partir d'un tissu),
ce qui permet l'induction de lymphocytes effecteurs. Ces cellules naïves rejoignent les OLS grâce aux HEVs.
L’antigène parvient aux OLS par les vaisseaux lymphatiques qui drainent les épithéliums et les organes
parenchymateux.
3– Pour subir les effets d’un environnement cellulaire et cytokinien, c’est la coopération cellulaire
(interactions lymphocytes T – lymphocytes B ; interactions avec les populations non conventionnelles ; … ).
Les lymphocyte est ainsi programmé, et il va ensuite proliférer, être amplifié, puis migrer vers les organes
cibles.
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4– Pour exercer leurs rôles dans les tissus périphériques : immunosurveillance, fonctions anti-tumorales,
fonctions anti-infectieuses, et surtout fonctions d’homéostasie, de protection et de réparation tissulaire
(pour permettre la réparation, il va y avoir un apport de cellules : c'est l'inflammation), les cellules
effectrices peuvent rejoindre les tissus peripheriques par la lymphe puis le sang, elles peuvent aussi
retourner aux OLS.
5-Les lymphocytes re-circulent. Il y a une mémorisation des informations (antigène, environnement, lieu
dans lequel ça s'est passé...) par les lymphocytes mémoires.
NB : Les autres cellules sanguines circulent également. Les monocytes, qui se différencient en
macrophages dans les tissus, et les cellules dendritiques « immatures ».
Cellules dendritiques immatures : captent l'antigène puis circulent, mais ne présentent pas l'antigène
Cellules dendritiques matures : ne circulent pas mais présentent l'antigène couplé au CMH).
Les cellules dendritiques maturent au cours de l'inflammation, par exemple.
Les LBs effecteurs restent dans les organes lymphoïdes, ils secrètent des anticorps qui pénètrent dans le
sang pour qu’ils rejoignent les microbes et les toxines.
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Les Antigènes
Définition et propriétés :
Substance capable d’induire une réponse immunitaire spécifique, principalement d’origine exogène.
2 propriétés essentielles distinctes, qui se confondent parfois :
-L’immunogénicité : capacité d’un antigène à stimuler le système immunitaire pour le développement d’une
réponse immune efficace.
-L’antigénicité : capacité d’un antigène à se combiner spécifiquement avec les effecteurs humoraux et/ou cellulaires
(anticorps/ TCR) par complémentarité de structure.
Toute molécule immunogène est antigénique
Toute molécule antigénique n’est pas forcement immunogène : cas des Haptènes : petites molécules qui ne peuvent
pas induire de réponses immunitaires seules et doivent être combinées à des protéines « appelées porteuses ou
«carriers» ». On dira qu’elles n’ont pas d’immunogenicité (comme les médicaments).
Différents types d’antigènes :
1-Selon l’immunogénicité:
2-Selon la réponse immunitaire induite.
3-Selon leur origine.
1-Selon l’immunogénicité : Un antigène peut être :
Immunogène Réponse protectrice

Allergène Réponse néfaste de type allergique
Tolérogène Réponse négative avec absence de réactivité
Antigènes -Protéines hétérologues : d’origine infectieuse par exemple.

immunogènes: -Protéines allogénique : -protéines d’histocompatibilité ( leucocytes, tissus)
-molécules des groupes sanguins ( hématies)
Antigènes non -Substances du soi

immunogènes -Substances syngéniques( jumeaux homozygotes): par identité structurale.
-Haptènes: substances de très faible PM, de structure chimique très simple.
Un haptène fixé spontanément ou artificiellement sur une protéine libre ou sur une protéine cellulaire agit comme
un nouvel épitope et induit une réponse immune en anticorps.
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La forme conjuguée (couplage hapten-carrier) est immunogenique et provoque la production d’anticorps anti-
haptènes, anti carrier et anti « hapten-carrier »
2-Selon la réponse immunitaire induite:
Il existe des relations très étroites entre la structure des Ag et la nature des réponses qu’elles induisent. « voir
coopération entre LTs et LBs dans d’autres cours»
Réponse T dépendante: Réponse T indépendante:

résulte d’une reconnaissance à la fois par les LT et les Due à des Ag dits Ag thymo-indépendants (ou T
LB: on parle d’Ag Thymo-dépendants ou T dépendants. indépendants) capables d’induire une réponse
indépendante des lymphocytes T. On distingue:
Les Ag T dépendants représentent la majorité des Ag
auxquels peut se trouver confronté le système -Ag T indépendants de type I:
immunitaire: protéines hétérologues, allo-antigènes de puissants activateurs de LB (mitogènes= capables
transplantation. d'induire les divisions cellulaires.) entrainant
l’activation polyclonale de ceux-ci à forte dose. Ex: LPS
Les centres germinatifs ne sont formés que dans ce bactériens
type de réponses.
-Ag T indépendants de type II:
polymères constitués de déterminants antigéniques
répétitifs dépourvus d’activité mitogène pour les
cellules B. Ex: polysaccharides solubles (PSS III du
pneumocoque).
Epitopes : les cellules immunitaires ne reconnaissent et n’interagissent pas avec toute la molécule antigénique
elles reconnaissent des sites discrets dans la macromolécule dits epitopes ou déterminants antigéniques, ils
représentent la région active immunologiquement qui se lie spécifiquement aux récepteurs membranaires des
lymphocytes ou aux anticorps.
Les lymphocytes T et B reconnaissent des epitopes différents dans un même antigène.
19
3-Selon l’origine: On distingue 4 types d’Ag :
-Les antigènes hétérologues (xéno-antigènes) provenant d’espèces différentes.
-Les antigènes syngéniques(iso-antigènes) portés par tous les individus d’une même espèce.
-Les allo-Ag portés par un groupe d’individus au sein d’une même espèce.
-Les auto-Ag qui sont des constituants du soi.
Facteurs influençant l’immunogénicité
1-Caractère étranger à l’organisme : pour être immunogènes, l’antigène doit être reconnu par le système
immunitaire comme étranger, donc dit «non soi».
En règle générale, un animal répond d’autant mieux à l’injection d’une substance provenant d’un animal d’une autre
espèce et que les individus sont plus éloignés sur le plan phylogénique.
2-Taille moléculaire : Le pouvoir immunogénique est, en général, d’autant plus fort que la masse moléculaire est
plus élevée.
3-Composition et hétérogénéité chimique :
Les protéines sont les meilleurs immunogènes, certains polysaccharides sont également immunogéniques.
Les lipides et beaucoup de molécules de nature diverse peuvent se comporter comme des haptènes.
4-Taux d’antigène administré:
Une dose insuffisante d’antigène tout comme une dose exagérée n’entraînera pas de réponse immunitaire et peut
même induire un état de tolérance. « Une dose excessive peut induire une tolérance »
5-L’utilisation d’adjuvants:
Les adjuvants sont des substances non spécifiques capables d’augmenter l’immunogénicité d’un antigène sans
intervenir sur sa spécificité. Ils agissent en:
-Prolongeant la présence de l’antigène.
20
-Augmentant les signaux de co-stimulation (Activation de lymphocytes par la ligation de certains éléments de
surface)
-Induisant la formation de granulomes.
Trois catégories d’adjuvants:
minéraux comme l’hydroxyde d’alumine ou le phosphate de calcium.
huileux utilisables uniquement en expérimentation animale. Le plus utilisé est l’adjuvant incomplet de
FREUND, qui est un mélange d’huile minérale et d’émulsifiant.
bactériens comme les endotoxines bactériennes (Toxines étroitement liées au corps bactérien, libérées par
autolyse à la mort des bactéries à Gram négatif.). Le plus utilisé en expérimentation animale est
l’adjuvant complet de FREUND qui associe l’adjuvant incomplet à des mycobactéries tuées.
L’infiltration de cellules immunitaires dans la région ou l’adjuvent a été administré provoque la formation d’un
granulome « amas de cellules histio-monocytaires et de cellules épithélioïdes organisées en nodules ».
6-Génotype de l’individu:
La constitution génétique d’un individu influe sur le type et le degré de réponse immunitaire.
7-La complexité de l’antigène : les molécules larges insolubles sont généralement plus immunogeniques que celles
petites et solubles, puisqu’elles tendront plus à être phagocytées et présentées.
Bases moléculaires de l’antigenicité :

On définit l’épitope comme étant la portion d’antigène qui se lie sélectivement au site complémentaire du
récepteur membranaire spécifique TCR ou BCR ou au site appelé paratop de l’anticorps secreté.
Conformation de l’épitope: Dans le cas des protéines, on distingue:
Les épitopes séquentiels: structure primaire, dans le cas d’antigènes à structure linéaire.
Les épitopes conformationels: structure tridimensionnelle résultant de leur organisation dans l’espace dans le cas
d’antigènes globulaires comme la myoglobine.
Reconnaissance de l’antigène par les lymphocytes T et B :

1–Reconnaissance de l’Ag par les lymphocytes B:
Les lymphocytes B reconnaissent l’Ag sous sa forme native, ses épitopes sont le plus souvent des sites très
accessibles à sa surface.
Ces épitopes peuvent avoir une séquence d’acides aminés séquentiels ou alors non séquentiels (imposés par la
conformation secondaire ou tertiaire, dans ce cas les anticorps dirigés contre la forme native de la protéine ne se
21
lient pas à la protéine dénaturée, puisque la complémentarité sera perdue par perte de la conformation « epitope
conformationnel »)
2–Reconnaissance de l’Ag par les lymphocytes T:
Les déterminants reconnus par les lymphocytes T sont généralement constitués de séquences d’acides aminés
internes (enfouis à l’intérieur de la molécule protéique), ils deviennent accessibles au système immunitaire par
apprêtement de l’Ag : processus qui fragmente une protéine en petits peptides qui se combinent aux molécules du
CMH de classe I et II.
Les complexes résultants: peptide-CMH sont ensuite présentés à la surface des cellules du soi altérées ou des
cellules présentatrices d’Ag.
Devenir de l’antigène dans l’organisme :

Ce devenir est fonction:
•De la voie d’administration,
•De l’état immunitaire de l’hôte,
•De l’état particulaire ou non de l’immunogène,
•Du pouvoir immunogénique de l’antigène.
injection intra-veineuse antigènes éliminés d’autant plus vite du sang que leur taille est grande, et leur
pouvoir immunogénique élevé.
antigènes particulaires: bactéries ou hématies xéno-géniques >> éliminés par

phagocytose en quelques heures.
antigènes solubles: comme les protéines sériques xéno-géniques >> persistent

pendant plusieurs heures dans le sang.
administration sous- L’antigène reste localisé dans un premier temps près du site de l’injection,
cutanée notamment dans les ganglions régionaux où il apparaît en quelques minutes.
Ces ganglions sont le siège d’importantes modifications morphologiques.

administration par voie L’antigène, en grande partie est dégradé ou éliminé par le tube digestif.
orale:
Une petite partie de la dose ingérée atteint les plaques de payer puis les ganglions
lymphatiques mésentériques.
22
23
Les composants de l’immunité innée
L’immunité innée est la première ligne de défense vis-à-vis des agents infectieux et pathogènes qui nous entourent, elle
comprend les cellules et les mécanismes permettant la défense de l'organisme contre les agents infectieux de façon
immédiate. Ses cellules médiatrices sont :
Les phagocytes :
Les cellules phagocytaires ou les phagocytes sont capables d’endocyter des bactéries et des cellules mortes. Ce sont les
éboueurs de l’organisme = Scavenger
- Rôle de la phagocytose :
- destruction des agents pathogènes
- élimination des cellules apoptotiques
- évacuation de particules exogènes inertes
Parmi ces cellules, on compte les macrophages, les cellules dendritiques et les polynucléaires.
A. Les macrophages :
1 – définition :
Les macrophages sont des cellules qui font partie de l’immunité naturelle non spécifique.
Ces cellules envahissent le foyer inflammatoire en deuxième position après les polynucléaires neutrophiles.
Leur fonction est la phagocytose (Elie METCHNIKOFF _ 1882) d’agents infectieux et les déchets autologues.
Comme les autres cellules de l’immunité innée, certains des ses fonctions établissent un pont avec l’immunité adaptative.
2 – Origine :
- Les macrophages dérivent des monocytes sanguins et constituent donc la forme tissulaire des monocytes : Les
monocytes, comme les neutrophiles, sont capables, en réponse à des signaux bien définis, de franchir les parois
vasculaires pour aller migrer dans les tissus avoisinants ou ils deviennent des macrophages tissulaires, mais
contrairement aux neutrophiles, les monocytes qui pénètrent dans les tissus extravasculaires se différencient en
macrophages et acquièrent une forte capacité de phagocytose et survivent dans ces sites pendant des périodes prolongées
(jusqu'à des années) ;
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- Ils représentent 8% des leucocytes sanguins
- Leur demi de vie est de 12 – 100 heures.
3 – Morphologie :
Un noyau caractéristique en forme de haricot.
A la différence des neutrophiles, ils ne possèdent pas de granules mais disposent de nombreux lysosomes qui ont des
contenus similaires à ceux des granules des neutrophiles.
4 – Localisation :
Les macrophages sont diffus dans l’organisme :
 Les histiocytes (cellules fixes) et les macrophages (cellules libres) dans le tissu conjonctif.
 Les cellules de Kupffer du foie
 Les cellules synoviales dans la capsule synoviale.
 Les cellules microgliales dans les tissus nerveux,
 Les cellules alvéolaires ou septales dans les poumons…
 Les ostéoclastes dans les os
 Dans le sang, les polynucléaires neutrophiles (ou granulocytes neutrophiles) et les monocytes.
5 – Marqueurs de surface :
 TLR
 CD 14 (récepteur pour le complexe formé par les lipopolysaccharides (LPS) et la protéine liant le LPS)
 Récepteurs pour les cytokines
 Récepteurs pour les fractions du complément : CR3 et CR4 (opsonisation)
 Récepteurs pour les fragments Fc des IgG (opsonisation) : On distingue trois récepteurs différents, possédant :
Une affinité élevée (Fc-y RI = CD64), intermédiaire (Fc-/ RU = CD32) ou faible (Fcy RIII = CD16).
Ces trois types de récepteur sont exprimés sur les monocytes et les macrophages
CD64 est dominant sur les monocytes, CD32 sur les granulocytes et CD16 sur les cellules NK.
 Molécules d’adhésion : LFA-1 (Leukocyte Fonction Associated Antigen 1), ICAM-1

 Molécules de CMH I et CMH II
RQ : les ; CR3, CR4 et LFA-I => appartiennent à la famille des intégrines
6 - Molécules produites :
 Enzymes protéolytiques (protéase) : collagénase, élastase …

 Facteurs chimiotactiques (Chimiokines) : qui agissent sur le macrophage lui-même ou sur d’autres populations
cellulaires (LT, LB et cellules NK)
 Métabolites de l’acide arachidonique (leucotriène, PGE…)
 Radicaux libres
 Composants du complément
 Facteurs de croissance, qui servent à réparer le tissu lésé et à le remplacer par du tissu conjonctif.
 Facteurs de coagulation
 Les prostaglandines et Cytokines pro inflammatoires : IL-1, IL-6, TNF α
7 – Fonctions :
25
 Phagocytose
- La phagocytose est un phénomène actif et consommateur d’énergie : efficacité accrue par l’opsonisation.
1 - Chimiotactisme :
Les phagocytes sont attirés vers le foyer d’infection par des molécules chimiotactiques, qui sont :
- D’origine bactérienne : Peptides formyles : fmlp (formyl-met-leu-phe), fmp (formyl-met- phe),
- Fragments du complément : C5a, C5b67
- Origine leucocytaire : LTB4, PAF, PDF, MIP1, MCP1, IL8, kallikreines, prostaglandines.
Les polynucléaires et les monocytes/macrophages attirés au foyer inflammatoire par chimiotactisme vont se charger de
l’élimination des micro-organismes agresseurs grâce à des molécules membranaires comme les TLR, les Récepteurs pour les
fractions C3/C3b (opsonisation) du complément (CR), les Fcγ-R (opsonisation), les scavenger-R.
26
2 – Capture :
1- interaction moléculaire membrane / paroi : Rôle d’un ensemble de lectines
2- Interaction par l’intermédiaire d’opsonines :

C3bi, CR3 (CD11b/CD18) +++
C1q et récepteur.
IgG et RFc gamma
* Opsonisation => Facilitation de la phagocytose via le :
- Récepteur Fc des Ig
- Récepteur pour la C3b et C4b du complément
- (2) catégories de récepteurs phagocytaires :
 Récepteurs liant des particules opsonisées
 Récepteurs liant directement les microbes :
• récepteur du mannose, dectine-1, …
• récepteurs éboueurs ("scavenger receptors")
• CD14 …
3 - Endocytose :
L’internalisation se caractérisent par la formation d’un phagosome qui va fusionner avec un lysosome, il se forme alors un
phagolysosome où le micro-organisme agresseur est détruit.
Formation de phagosome :
- Augmentation de consommation d’O2
- Augmentation de production de lactate.
- Stimulation du cycle des hexoses mono-phosphates
Formation de phagolysosome :
- Rôle de l’acidification du phagosome
- Rôle du contenu des granules :
- Granulations azurophiles ou primaires : myeloperoxydase, défensine => bactéricidie.
- Granulations secondaires ou spécifiques : Augmentation de CR3, activation de la NADPH oxydase
4 - Microbicidie (ou bactéricidie) intracellulaire au cours de la phagocytose : deux mécanismes différents :
Dépendant de d’oxygène :
- Accompagné d’une « explosion de l’activité respiratoire » (augmentation de la consommation de glucose et d’oxygène)
générant dans le macrophage et la PNN des dérivées de l’oxygène / azote. Ces substances sont substances très toxiques
pour le microbe ingéré.
- Réactifs intermédiaires dérivés d’oxygène : H2O2, O2-, HO- , OCl - …
- Réactifs intermédiaires dérivés d’azote NO, NO2 …
Indépendant d’oxygène : par production de peptides anti-microbiens :
- Défensines : peptide cytosolique antimicrobien, il s’insère sur les membranes cibles.
- Lysozyme : détruit la paroi des GRAM+
- Elastase : détruit l’élastine
- Protéase : détruit les protéines
- Lactoferrine qui prive la bactérie du fer.
- Protéines cationiques : agents microbicides retrouvées chez les neutrophiles mais surtout chez les éosinophiles
- Enzyme hydrolytique
- TNF
 Présentation de l’antigène
Les peptides issus de la dégradation de l’Ag sont présentés aux LT par les molécules de CMH
RQs:
-Le macrophage fonctionne comme une CPA efficace uniquement dans un contexte infectieux
-L’INFgamma active les macrophages : il augmente l’expression des molécules HLA 1 et 2, accroit le métabolisme oxydatif et
potentialise la production des cytokines par les macrophages.
- Les anticorps produits facilitent la phagocytose par opsonisation.
27
 Cytotoxicité Cellulaire Anticorps Dépendante (ADCC)
 Sécrétion de médiateurs solubles (cytokines, chimiokines, prostaglandines)
B. Le polynucléaire neutrophile (PNN) :
1 – définition :
•Le polynucléaire neutrophile (PNN) est une cellule phagocytaire à courte durée de vie en dehors de la MO (½ vie environ
20h) et 4j dans les tissus.
• 60 - 75% des leucocytes sanguins.
2- Morphologie
• 10 - 12 µ de diamètre
• Noyau segmenté ou multi-lobé
• Cytoplasme abondant et basophile
• Ils possèdent des granules intracytoplasmiques riches en enzymes: Myélopéroxydase, Collagénaes, Elastase, lysozymes,
radicaux oxygénés…
3 – Origine :
• Ils se différencient à partir des cellules souche myéloïdes

• Cellules de fin de lignée, matures, non proliférantes
4- Marqueurs membranaires :
• Récepteurs pour les cytokines (IL-8)

• Récepteurs pour le fragment Fc des lgG (Fcyll et Fcylll)
• Récepteurs pour les fractions du complément : C3b , C5a
• Molécules du CMH classe 1.
• Ce sont des cellules circulantes du sang vers les tissus suite a un signal chimiotactique :
Chimiotactisme (IL-8) => migration => adhésion => diapédèse => phagocytose => bactéricidie.
5-Rôle:
 Ce sont les premières cellules qui envahissent le foyer inflammatoire.

 Phagocytose et bactéricidie des bactéries pyogènes
 Grace a leur récepteur pour RFcγ et du complément ils fixent, et phagocytent les antigènes opsonisés par les
anticorps ou le complément.
 Participation à des lésions inflammatoires dans les réactions immunopathologiques mettant en jeu les anticorps et
le complément.
 Libération des chimiokines qui attirent les lymphocytes et les cellules dendritiques vers le foyer inflammatoire.
 Mort après phagocytose, élimination par les macrophages.
C. Les cellules dendritiques :
1- Caractéristiques:
• Les cellules dendritiques (CD) sont des cellules présentatrices d'antigènes (CPA) professionnelles, car ce sont les seules
cellules capables de stimuler les lymphocytes T naïfs.
Les DC sont les cellules présentatrices des antigènes les plus efficaces. Leur capacité à stimuler les lymphocytes T naïfs
dépasse largement celle des lymphocytes B ou des macrophages.
Ces cellules sont capables aussi d’activer les LB naïfs et mémoires.
• Morphologie caractéristique en dendrites : longs prolongements cytoplasmiques.
2- Ontogénie des cellules dendritiques
Les CD prennent naissance dans la MO à partir d'un précurseur commun CD34+ selon 2 voies: myéloïde et lymphoïde :
28
- A partir d'un précurseur myéloïde commun aux PNN, monocytes et mégacaryocytes, prennent naissance les CD
interstitielles et les Cellules de Langerhans ;
- A partir d'un précurseur lymphoïde commun aux LT, LB et aux cellules NK, prennent naissance les CD plasmacytoïdes
ou lymphoïdes.
On parle de:
• CD myéloïde ou DC l,
• CD plasmocytoide ou lymphoïde ou DC 2.
I - Cellules dendritiques myéloïdes (conventionnelles) :
 Distribution :
a- Cellules dendritiques du sang périphérique
Un très faible nombre de DC peut être isolé à partir du sang (les DC constituent 2% seulement des cellules mononuclées du
sang), il s'agit probablement de :
- Précurseurs des cellules dendritiques (en route de la moelle osseuse vers les tissus).
- Ou de cellules différenciées, matures (en route du tissus vers les organes lymphoïdes secondaires)
b- Cellules dendritiques des épithéliums
Dans la peau, la cellule dendritique épidermique est dite de Langerhans.
Les CL représentent 3 à 8 % des cellules épidermiques et expriment les granules de Birbeck spécifiques qui disparaissent
lors de la maturation. Il s'agit vraisemblablement d'endosomes impliqués dans la présentation des antigènes
c- Cellules dendritiques des tissus non lymphoïdes « cellules dendritiques interstitielles »
A de très rares exceptions (cornée centrale, parenchyme cérébral) tous les tissus non lymphoïdes contiennent en très faible
quantité des CD.
d- Cellules dendritiques dans les canaux lymphatiques afférents « Cellules voilées »
• Elles ont un aspect voilé en microscopie « Veiled Cells ». Elles vont se localiser dans les zones T des organes lymphoïdes
secondaires.
e- Cellules dendritiques des organes lymphoïdes « Cellules interdigitées »
• le thymus : dans la médullaire et surtout la jonction cortico -médullaire
• la rate : manchon péri- artériolaire de la pulpe blanche
• les ganglions lymphatiques : para cortex
• Le tissu lymphoïde associé aux muqueuses (MALT)
f- Cellules dendritiques folliculaires
29
Dans les follicules lymphoïdes.
Capturent des complexes immuns et les présentent de façon prolongée aux lymphocytes B.
Caractéristiques :
Elles sont d’origine stromale (partage différents marqueurs de surface avec d’autres cellules d’origine stromale).
Forment un réseau stable maintenu par des connexions inter-cellulaires solides au niveau des follicules secondaires des
organes lymphoïdes secondaires.
Jouent un rôle important dans la réponse immunitaire humorale T dépendante.
Captent l’Ag sous forme de complexe immun ou couplé a la fraction C3b du complément, le garde à sa surface pendant une
longue période et le présentent aux centrocytes.
Fonctions :
Sélection des Centrocytes selon leur affinité suite à l’hypermutation somatique au cours de la réponse humorale T-
dépendante.
 Cellules dendritiques interdigitées présentes dans les zones T
 Cellules dendritiques folliculaires présentes dans les zones B
 Molécules de surface :
 Fonctions :
1 - Rôle dans l’activation des LT :
Les cellules dendritiques tissulaires captent et internalisent l’antigène, l’apprêtent, le transportent vers les organes
lymphoïdes II aires et le présentent sous forme de peptides associés aux molécules de CMH permettant l’interaction avec
les LT naïfs et l’induction d’une réponse immunitaire T spécifique.
Capture des antigènes protéiques par les cellules présentatrices d’a nes
Les antigènes protéiques microbiens qui pénètrent dans l’organisme sont capturés surtout par les cellules
dendritiques et concentrés dans les organes lymphoïdes périphériques dans lesquels les réponses
immunitaires sont déclenchées
Les CD existent sous 2 états différents:
- CD immatures dans les tissus, sont spécialisées dans la capture et l'apprêtement de l'antigène, elles sont
incapable de stimuler les lymphocytes T de façon efficace, (exp : les cellules dendritiques épithéliales)
30
- CD matures, dans les zones T des OL II, sont spécialisées dans la présentation des complexes CMH-Peptide aux LT
a- Reconnaissance de l’antigène : Les CD immature reconnaissent l’antigène par des récepteurs non spécifiques appelés «
Pattern Recognition Receptors » ou PRRs (voir plus loin) ou les récepteurs des résidus mannose terminaux…etc
b - Capture & internalisation de l'antigène par les CD immatures :
La capture de l'antigène repose sur différents mécanismes:
• Macropinocytose : capture directe des antigènes solubles avec formation de vésicule de pinocytose.
• Endocytose par récepteur dépendante de clathrine : capture des antigènes solubles par l’intermédiaire de récepteurs
(ex : les récepteurs du Fc des IgG, du complément, mannose …)
• Phagocytose : capture des antigènes particulaires et formation des phagosomes
Les antigènes solubles présents dans la lymphe sont captés par les cellules dendritiques qui résident dans les
ganglions lymphatiques, et les antigènes présents dans le sang sont captés pratiquement de la même manière
par des cellules dendritiques de la rate.
RQ : Il existe un autre mécanisme de capture antigénique c’est la phagocytose par enroulement, mécanisme peu
fréquent, ou un pseudopode cytoplasmique enroule la particule.
c - Migration des cellules dendritiques vers les organes lymphoïdes secondaires :

La combinaison de la signalisation passant par les PRR (i.e. TLR) et les stimuli inflammatoires tels que le TNF, IL-1, IL-6
produits par les macrophages et les cellules endothéliales, activent les cellules dendritiques et induisent leur maturation ;
et entraîne ainsi plusieurs changements de leur phénotype et de leur fonction.
Elles perdent leur adhérence à l’épithélium et commencent à exprimer le récepteur de surface CCR7, spécifique des
chimiokines produites dans la zone des cellules T des OL II (MIP 3-β). Ces chimiokines attirent, hors de l’épithélium, les
cellules dendritiques, qui gagnent alors, par les vaisseaux lymphatiques/ sanguins, les OL II.
Au cours du processus de migration, les cellules dendritiques deviennent matures, c’est-à-dire qu’elles se transforment en
CPA capables de stimuler les lymphocytes T. Cette maturation se traduit par une diminution du mécanisme de captation
des antigènes et de l'expression de CD1 et les récepteurs Fc et une augmentation de l'expression membranaire des
molécules de co-stimulation et des molécules du CMH de classes 1 et II .
d - Processing ou apprêtement : étape de dégradation de I' Ag en peptides
e - Maturation des cellules dendritiques
31
f - Présentation de I' Ag aux LT: il existe 2 voies :
-Voie des Ag endogènes faisant intervenir les molécules HLA de classe I et les LTCD8+
-Voie des Ag exogènes faisant intervenir les molécules HLA de classe Il et les LTCD4+
g - Interaction CPA-LT et Activation des LT :
Il résulte de cette séquence d’événements que les anti- gènes protéiques microbiens qui pénètrent dans
l’organisme sont transportés et concentrés dans les régions des ganglions lymphatiques où ces antigènes ont la
plus grande probabilité de rencontrer les lymphocytes T.
L’interaction T-CPA implique :
Une liaison entre le TCR / CD3 avec le CMH-PP d’une part et entre le CD4 / CD8 et le CMH II / CMH I d’autre part.
1er signal d’activation :
Intervention des molécules de co-activation (co-stimulation) :
CD28 – CD80
CD28 – CD86
2ième signal d’activation :
Intervention des molécules d’adhésion CD2 – CD58/LFA1 –ICAM1 qui jouent un rôle dans le renforcement de la synapse
immunologique
32
CD immatures CD matures
CMH – I / II intracellulaires ++++ +
CMH – I / II membranaire + ++++
CD 1a ++++ +
Capture antigénique et Phagocytose ++++ +
(CD 32)
Présentation antigénique + ++++
Stimulation des LT + ++++
Molécules de co-stimulation ( CD 80 , + ++++
CD 86/B7-1, B7-2, CD 40)
Molécules d’adhésion (CD 54, CD 58) + ++++
Sécrétion de IL-12 + ++++
Récepteurs des chimiokines CCR 6 ++++ CCR 6 +
CCR 7 + CCR 7 ++++
2 - Les cellules dendritiques et les macrophages produisent l’ IL-12 en réponse au LPS et à d’autres molécules microbiennes.
Le rôle de l’IL-12 est l’activation des cellules NK
3 - Rôle dans la tolérance centrale et périphérique des LT.
- La tolérance centrale : c’est la sélection négative des thymocytes simples positifs issus de la sélection positive; ceux-ci
doivent interagir avec les peptides du soi.
Ces peptides leur sont présentés par les cellules dendritiques de la jonction cortico-médullaire du thymus.
L’affinité de l’interaction détermine le devenir de ces thymocytes :
Forte ou faible affinité  Délétion (apoptose).
Affinité intermédiaire  Survie.
- la tolérance périphérique : En présence d’un microenvironnement cytokinique favorable (présence de l’IL-10, TGF β) les
CD subissent :
• Une diminution d’expression des molécules HLA
• Une diminution des molécules de co-stimulation B7.1 /B7.2
• Une diminution de production d’IL-12
33
II - Cellules dendritiques plasmacytoïdes :
 Caractéristiques :
Les CDp ont une morphologie qui ressemble aux plasmocytes.
Elles sont rondes et lisses avec un diamètre compris entre 8 et 10 µm.
Elles ont un noyau excentré en forme de haricot et un cytoplasme basophile qui contient une zone golgienne claire.
 Fonctions :
En plus de la présentation antigénique les CDp jouent un rôle très important dans l’immunité antivirale.
Après activation par un virus, les CDp produisent de grandes quantités d’ IFN α, plus que ce que produit n’importe quelle
autre cellule immunitaire.
L’IFN α confère aux cellules non infectées par le virus un état antiviral.
34
Extravasation des leucocytes ou la diapédèse :
La diapédèse correspond au passage des cellules immunitaires sanguines vers différents tissus cibles :
Polynucléaires et monocytes >> tissus conjonctifs.
Lymphocytes >> organes lymphoïdes.
La diapédèse se fait en plusieurs étapes :
1 - Activation des cellules endothéliale par les cytokines : (TNF) et (IL-1) libérées par les macrophages
tissulaires suite à la pénétration d’un microbe.
2 – les cellules endothéliales activées expriment (2) molécules d’adhérence : les sélectines E et les sélectines
P
3 – Ces selectines établissent des liaisons faibles avec les glucides présents à la surface des leucocytes.
4 – Ces liaisons sont rapidement rompues par le flux sanguin, elles se reforment en aval, et ainsi de suite, ce
qui entraîne un « roulement » des leucocytes sur la surface endothéliale.
5 - Les TNF et IL-1 permettent aussi l’activation des leucocytes (intravasculaires), cette activation se traduit
par l’activation des intégrines déjà exprimées par les leucocytes mais qui étaient inactives.
6 – Interaction des intégrines activées avec leurs ligands présents sur l’endothélium (I CAM-Ig) permet une
forte liaison du leucocyte à l’endothélium et son aplatissement.
7 – Par la suite, il se produit un relâchement locale et temporaire des jonctions d’adhérence de
l’endothélium permettant le passage trans-endothéliale (diapédèse) du leucocyte et sa migration vers le foyer
infectieux extravasculaire le long du gradient de concentration des chimiokines jusqu’au site de l’infection.
En résumé ;
- D’abord, une interaction de faible affinité des leucocytes aux cellules endothéliales assuré par les sélectines
permet le roulement des leucocytes,
- Ensuite une adhérence forte assurée par les intégrines interrompt le roulement
- Enfin, une migration trans-endothéliale du leucocyte.
RQ : La même séquence d’événements est responsable de la migration des lymphocytes T activés dans les
tissus infectés.
35
L’accumulation des leucocytes au niveau des sites d’infection, accompagnée d’une vasodilatation et de
l’augmentation de la perméabilité vasculaire, est appelée inflammation.
D. Les Lymphocytes Natural Killers (NK) :
1-Définition :
Les cellules NK ou Cellules tueuses naturelles sont :
- une population hétérogène de cellules lymphoïdes = Les cellules NK constituent le troisième type de lymphocytes.
- douées de propriétés cytotoxiques et sécrétoires
- Elles sont capables de tuer des cellules étrangères, cancéreuses ou infectées par un virus, directement, sans spécificité, ni
activation et ni immunisation préalable.
- Représente 5 -15 % des lymphocytes sanguins.
2-Différentiation et maturation :
• Origine : foie fœtal, mais surtout le thymus et la moelle osseuse.

• Précurseur médullaire commun aux lymphocytes T et lymphocytes B : CD34+
• Différentiation dans la moelle osseuse.
• N'expriment pas le récepteur spécifique de l'antigène des lymphocytes T (TCR/CD3), ni l'immunoglobuline membranaire
des lymphocytes B (BCR).
3-Morphologie :
- Dans le sang, on les trouve sous forme de grands lymphocytes équipés de granules azurophiles (rouges) d’où le nom de
« Large Granular Lymphocytes, LGL » ou grands lymphocytes a granules.
Ces granules sont riches en perforines et granzymes, libérées lors de la phase effectrice de la cytotoxicité.
Perforine : une protéine formant des pores dans les membranes de la cellule cible
Granyme : un groupe de diverses protéases.
Ces protéases pénètrent dans le cytoplasme de la cellule par endocytose atteignent le noyau et favorisent l'apoptose.
4-Phénotype :
Les cellules NK n'expriment pas le récepteur spécifique de l'antigène des lymphocytes T (TCR/CD3), ni l'immunoglobuline
membranaire des lymphocytes B (BCR).
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Elles sont définies phénotypiquement par une combinaison de marqueurs présents à leur surface dont les deux plus
caractéristiques, mais non spécifiques, sont : le récepteur de faible affinité de l'IgG (CD 16) ainsi que la molécule d'adhésion
CD56 (NCAM)
5-Fonction :
1 – Cytotoxicité : les cellules NK sont capables de tuer des cellules tumorales ou infectées par un virus en l'absence de
stimulation préalable.
- Cette activité cytotoxique n'est pas restreinte par le CMH.
Reconnaissance => Dégranulation de granules cytotoxiques à la surface de la cellule infectée (perforine, granzymes) =>
apoptose.
2 - Sécrétion de cytokines : particulièrement l'IFN γet le TNF α
Remarque : Toutes les cellules portant un récepteur pour le Fc des Ig peuvent intervenir au cours de la réponse immunitaire
spécifique grâce au phénomène d’ADCC. (Ex : les monocytes/macrophage, les PNN, les PNO …)
6-Récepteurs des cellules NK
a- Les récepteurs NK inhibiteurs

• Les KIR inhibiteurs : Ce sont les Killer lmmunoglobulin-like Receptors (KIR) ligands des molécules HLA classe 1.
• Le récepteur CD94/NKG2A : ligand des molécules HLA-E
b- Les récepteurs NK activateurs
• Les KIR activateurs
• Le récepteur CD94/NKG2C
• le récepteur NKG2D
c- Les récepteurs de la cytotoxicité naturelle (NCR)
• NKp30, NKp44 et NKp46 : ligands viraux
En plus !! Mécanisme moléculaire de l’activation / inhibition des cellules NK :
=> La partie cytosolique des récepteurs activateurs des cellules NK contient des motifs ITAM (Immunoreceptor Tyrosine-
based Activation Motif) formés par des résidus tyrosines, ces ITAMs sont également présents dans des sous-unités des
récepteurs d’antigène des lymphocytes (CD3 du TCR, et Igα/Igβ du BCR)
Lorsque les récepteurs se lient à leurs ligands, les résidus tyrosine deviennent phosphorylés et les ITAM phosphorylés se
lient à des tyrosines kinases cytoplasmiques et les activent. Les tyrosines kinases a leur tour vont phosphoryler et activer
d’autres substrats pour aboutir finalement à l’exocytose des granules cytotoxiques et à la production d’IFN-γ.
=> De l’autre coté, la partie cytosolique de tous les KIR contient un motif appelé ITIM (Immune Receptor Tyrosine Motif).
Ce motif active une phosphatase capable de bloquer la transduction intracellulaire des signaux délivrés par les récepteurs
activateurs.
7-Reconnaissance de la cible :
- Reconnaissent les infections provoquées par des microbes obligatoirement intracellulaires, comme les virus et
les cellules infectées
- A la différence des LT CD8, la reconnaissance des antigènes par les cellules NK n'est pas restreinte à un complexe CMH-
peptide.
- Il existe une « balance » entre les récepteurs inhibiteurs et les récepteurs activateurs
- Chaque individu diffère dans le nombre et le type de récepteurs exprimés par ses NK
- Il existe une tolérance au soi = « nos propres NK ne nous attaquent pas »
8-Rôles des molécules HLA classe I dans la régulation de la cytotoxicité NK :
- Les KIR Inhibiteurs reconnaissent les molécules du CMH de classe I induisant un signal inhibiteur de la cytotoxicité.
- Les cellules normales se protègent donc de l'action des cellules NK par l'expression de molécules du CMH I («express
yourself or die!»).
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- CMH 1 étrangères ou perte d'expression du CMH-1 est reconnue par les NK: Le « Missing-self » (ce qui est observé dans
un grand nombre de tumeurs) et l’inhibition est levée
- Cependant, certaines infections virales peuvent également diminuer l'expression des molécules du CMH ou empêcher
l'interaction des molécules du CMH avec les KIR. Inhibiteurs.
N.B. Ce n’est pas l’absence de molécules de CMH –I qui déclenche l’activation des lymphocytes NK, mais c’est plutôt la
présence de ligands activateurs non compensés par des signaux inhibiteurs suffisants  C’est la notion de « balance ou
d’équilibre » entre les signaux activateurs et inhibiteurs.
Ce qui explique que certaines cellules sont protégées des NKs malgré l’absence du CMH1 comme les neurones, les GR, et les
hépatocytes (dans certaines pathologies).
9- Les différentes voies de cytotoxicité :
Les cellules NK utilisent la même machinerie cellulaire que celle des lymphocytes T cytotoxiques pour détruire leur cibles,
cependant, ils sont capables d’induire, sans immunisation préalable, la lyse des cellules cibles par exocytose des granules
riches en perforines et granzymes et ceci par (3) mécanismes distincts :
A- La cytotoxicité cellulaire dépendante de la présence d'anticorps : ADCC
L'étape initiale de la cytotoxicité est un contact entre les cellules NK et leurs cibles.
La fixation de l’immunoglobuline (lgGl ou lgG3) par le récepteur de I' ADCC, le CD16 permet la lyse des cellules résistantes à
la cytotoxicité naturelle.
B- La cytotoxicité naturelle :
À la différence de I' ADCC, elle s'exerce en absence d'anticorps.
Elle fait intervenir des récepteurs activateurs de la cytotoxicité naturelle.
C- La cytotoxicité via la voie Fas /Fas-ligand :
Un autre mode de cytotoxicité, utilisé par les cellules NK et déjà connu pour les lymphocytes T cytotoxiques, fait intervenir
le couple : Fas ligand (détecté sur les cellules NK) et le CD95 (Fas ou APO-1) (exprimé à la surface de la cible). Cette voie
conduit à l'apoptose sans exocytose des granules intracytoplasmiques.
Remarques :
- La cytotoxicité naturelle et l’ADCC sont les mécanismes dominants de cytolyse par les cellules NK
- Les LTC expriment le ligand de Fas/APO-1 à plus forte densité.
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Cellule NK et la théorie de « Missing self »
Remarque :
Trois types de cytokines sont activatrices des NK :
• IFNα, IFN β => Activation des NK
• IL-12 => synthèse d’IFNγ + augmentent l’activité cytotoxique des NK
• IL-15 => Prolifération des NK
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10- Autres fonctions des cellules NK :
Les cellules NK interviennent également dans la coopération cellulaire par la production de cytokines de type THl (IFNγ), de
type TH2 (IL-4, IL-5, IL-10 et IL-13) et des cytokines pro-inflammatoires (TNFα) et des chimiokines (IL-8, MIP-la, MIP-1b)
=> La cellule NK n'est donc pas seulement un " tueur" du système immunitaire, mais une cellule potentiellement capable
d'orienter la réponse immunitaire adaptative par sa production de cytokines.
11- Méthodes d'étude des cellules NK:
• Dénombrement des cellules NK dans le sang périphérique: 10 à 15% de cellules mononuclées.
• Mesure de l'activité cytotoxique: cellule cible K562 n'exprimant pas le CMH
12- Cellules NK en thérapie :
Les cellules NK sont utilisées en thérapie, surtout anticancéreuse, sous forme de cellules LAK (Lymphokine Activated Killer)
qui sont des cellules NK prélevées chez un sujet, mises en culture in vitro en présence de concentrations contrôlées d'IL-2
et réinjectées au même sujet pour traiter certaines tumeurs métastatiques (transfert adoptif) .
13 - Conclusion :
-Les cellules NK sont des lymphocytes ayant d’importantes propriétés cytotoxiques et sécrétoires
- Leur exploration (phénotype et fonction) est possible à partir d’un simple prélèvement sanguin.
-L’activité cytotoxiques de ces cellules ne nécessite ni immunisation préalable ni présentation antigénique par les molécules
CMH, les rend complémentaires des lymphocytes T cytotoxiques.
- Les cellules NK participent à la défense anti- infectieuse et anti-tumorale de l’organisme, en première ligne, mais aussi
après l’élaboration de la réponse immunitaire spécifique de l’antigène.
- Elles sont régulés par un équilibre délicat entre des signaux activateurs et inhibiteurs venant de leurs récepteurs
membranaires.
- L’utilisation de cytokines (IL-2, IL-15…) modulant l’activité cytotoxiques de ces cellules, pourrait avoir des applications
intéressantes en thérapeutiques anti-infectieuse et anti-tumorale.
III - Reconnaissance des antigènes microbiens dans l’immunité innée :

Les réponses immunes sont initiées par la reconnaissance de motifs moléculaires conservés au sein des espèces
microbiennes appelés PAMP (Pathogen-associated Molecular Patterns = motifs moléculaires associés aux pathogènes) par
des récepteurs de l'immunité innée appelés PRR (pattern recognition receptor).
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1 - PAMP (Pathogen Associated Molecular Pattern) : Motifs Moléculaires Associés aux Pathogènes :
Principaux caractéristiques :
1) les PAMPs sont produites seulement par les microbes et elles sont absentes chez l’hôte, ce qui permet au système
immunitaire inné de distinguer entre le soi et le soi.
2) Vu que les PAMPs sont essentielles à la survie et au pouvoir infectieux des microbes, leur mutation ou leur perte peut
être létale pour le microbe, ce qui limite l’apparition de mutants échappant à la reconnaissance.
(Ce qui est observé dans l’immunité spécifique ou les microbes peuvent subir des mutations dans leur épitopes, dans la
mesure où ces antigènes ne sont généralement pas nécessaires pour la survie des microbes.)
3) Récepteurs non spécifiques (contrairement aux TCR et BCR) : Les PAMPs sont invariants pour une classe de
microorganismes, ce qui implique que seulement un nombre limité de PRR sont nécessaires pour détecter la présence des
microbes.
Par opposition au système immunitaire adaptatif ou chaque clone de lymphocytes et spécifique d’un épitope d’antigène qui
n’est pas nécessairement partagés par plusieurs classes de microbes mais peut différer entre des microbes d’un même type.
Exemples de PAMPs :
- Lipopolysaccharide (LPS) ou endotoxine de la paroi des bactéries Gram (-)
- Peptidoglycane retrouvé surtout dans la paroi des bactéries Gram (+) et avec moindre degré dans la paroi des bactéries
Gram (-).
- Acides Lipoteichoïques de la paroi des bactéries Gram (+).
- Les résidus mannose terminaux des glycoprotéines.
- Glycolipides des mycobactéries.
- Mannanes de la paroi des levures.
- ADN non méthylé (CpG-ADN) des bactéries.
- Flagelline retrouvée dans les flagelles des bactéries.
- Piline retrouvée dans les pili des bactéries.
- ARN double brin présents chez de nombreux virus
PRR (Pattern Recognition Receptors) : Récepteurs de reconnaissance des motifs moléculaires

Des caractéristiques différentes des récepteurs spécifiques de l’Ag lors de l’immunité adaptative :
- Ne sont pas distribués de façon clonale
- Ils sont codés par la lignée germinale et ne sont pas produits par recombinaison (réarrangement) somatique des gènes
(comme pour les TCR)
- La spécificité de reconnaissance des PRRs est fixe.
-Permettent plutôt une discrimination d’une classe de pathogènes (comme les GRAM- par la détection des LPS)
-Réponse rapide qui n’implique pas les délais imposés par une expansion clonale de lymphocytes comme lors des réponses
adaptatives.
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Récepteurs Codé en configuration germinale Invariant Générés par une mécanique
dans le génome Pas de Réarrangement recombinatoire au hasard.
PRR Pattern Recognition Receptors Réarrangements nécessaires
lg + TCR
Distribution Non-clonale Clonale
R.ec,onnaissan,c,e Spécificité large, R.ec,onnaissan,c,e Spécificité fine
Molécules conservées Molécules variées Molécules variées
PAMPs Pathogen Assoclated Epitop Epitope
Mo/ecu/ar Patterns
Action Activation Immédiate des Activation retardée des
effecteurs. effecteurs
Réponse Molécules de Co-stimulation Expansion Clonale ou Anergie

Cytokines (IL-1~, IL-6) 1(tolérance)
Chémokines (IL-8) IL-2
Protéines antiviral
Cytokines (IL-4, IFNy)
1 - Classification :
(2) Classes de PRRs:

a) Les PRRs d’endocytose: sont retrouvées sur la surface des phagocytes et permet l’attachement des microorganismes aux
phagocytes et leur phagocytose (ex : Mannose receptors, Scavenger receptors …)
b) Les PRRs de signalisation: leur activation permet la synthèse et la sécrétion des cytokines qui sont cruciales pout
déclencher la réponse immunitaire innée et adaptative.
2 - Exemples de PRR :
Les différentes familles de PRR identifiées à ce jour comprennent les Toll like receptors (TLR), les Nod-like receptors (NLR),
les RIG-1-like receptors (RLR) et les C-type lectin receptors (CLR).
Ces récepteurs sont exprimés sur les cellules phagocytaires, les cellules dendritiques, les lymphocytes, les cellules
endothéliales et épithéliales. Ces récepteurs sont exprimés dans différents compartiments cellulaires où les microbes
peuvent parvenir.
Ces récepteurs sont aussi impliqués dans la reconnaissance de signaux de danger non microbiens appelés DAMP (Damage
associated Molecular Patterns) telles que les protéines de choc thermique (HSP ou Heat Shock Proteins) et I' ATP
(Adenosine Tri Phosphate).
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3 - Exemple de PRR : Les Toll Like Receptors (TLR)
- La découverte de la famille des TLR a commencé avec l'identification de Toll, un récepteur exprimé par la mouche
drosophile et qui joue un rôle dans la différenciation dorso-ventrale durant l'embryogenèse. Plus tard, des études ont
révélé l'implication de Toll dans la protection de la mouche contre les infections (le Toll induit la production des de peptides
anti-fongiques en réponse a une infection par des champignons).
- A ce jour, (10) TLR humains et (13) TLR murins ont été identifiés, constituant ainsi la famille des TLR.
Exemples : TLR des phagocytes :
- Les récepteurs au mannose
- Scavenger Receptors (récepteurs éboueurs) qui reconnaissent des polymères anioniques ou les lipoproteines acétylées
de faible densité.
D’autre TLR sont impliqué dans des voies de signalisation qui induisent des R.I innées autres que phagocytose et stimule
l’induction des R.I adaptatives.
Structures et gènes :
- Les TLR sont des glycoprotéines transmembranaires caractérisées par :
Un domaine extracellulaire : riche en leucine (Leucine Riche Repeats LRR) responsable de la reconnaissance des éléments
du pathogène
Un Domaine transmembranaire
Un Domaine cytoplasmique : C-terminal, comprend une séquence (Toll/IL-1 Receptor (TIR)) qui ressemble à celle du
récepteur de l’ IL-1 et qui est responsable de la transduction du signal.
a- Les Ligands des TLR :

1/ Reconnaissance des motifs exogènes particuliers des microorganismes => PAMP (Pathogen Associated Molecular
Pattern) :
En fonction de leur localisation cellulaire, on distingue deux groupes de TLR :
- les TLR situés à la surface des cellules reconnaissant principalement les composants membranaires des micro-
organismes (TLR1, TLR2, TLR4, TLRS, TLR6 et TLR11)
- les TLR localisés exclusivement dans des vésicules intracellulaires (réticulum endoplasmique, endosomes, lysosomes
…) qui détectent essentiellement les acides nucléiques microbiens (TLR3, TLR7, TLR8 et TLR9).
Par exemple, TLR-2 est essentiel pour les réponses à plusieurs lipoglycans bactériens ; TLR-3, -7 et -8 pour les acides
nucléiques viraux (comme l’ARN double brin), TLR-4 pour les LPS bactériens (endotoxines), TLR-5 pour la flagelline, une
composante des flagelles bactériens, et TLR-9 pour des oligonucléotides non méthylés riches en CG (CpG), qui sont plus
abondants dans les bactéries que dans des cellules de mammifères.
2/ Reconnaissance des motifs endogènes => DAMP (Damage associated Molecular Patterns)
-Motifs moléculaires provenant de soi endommagé,
-Pourraient expliquer l’intervention des TLR dans la physiopathologie de certaines maladies.
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b - Les voies de signalisation des TLR
La reconnaissance des PAMP par les TLR aboutit à la transcription de différents gènes des médiateurs inflammatoires :
cytokines et chimiokines pro-inflammatoires, interférons de type 1 (qui bloquent la réplication virale), protéines anti-
microbiennes…
Ces différentes protéines sont nécessaires à la défense de l'hôte mais aussi au développement d'une immunité adaptative
spécifique.
Détection des microorganismes et Initiation de la réponse effectrice :
-Effectuée essentiellement par les cellules dendritiques, les macrophages et les PNNs.
-Ces cellules scannent le monde extérieur à travers la peau et les muqueuses et le monde intérieur (C dendritiques)
puisqu’elles se déplacent via le sang et la lymphe.
Les cellules épithéliales détectent également les pathogènes aux portes d’entrées.
La reconnaissance du pathogène signale son arrivée et, selon les TLR engagés, informe sur le type d’agent infectieux.
Initiation de la réponse effectrice :
La détection a lieu dans les cellules présentatrices avec explosion oxydative dans les PNN et les macrophages.
Les cellules dendritiques immatures sont attirées par des chémokines produites par les macrophages et les cellules
résidentes : MIP-1alpha, 1beta, IP-10 qui interagissent avec leurs récepteurs CCR1, CCR5, CCR6.
44
>>stimulation des Cellules dendritiques par les interactions PAMP/PRR au niveau extracellulaire (TLR2, 4, 5, intégrines,
récepteurs du C, du mannose) ou intracellulaire (TLR3, 7, 8, 9, NLR).
>>> Migration par voie lymphatique vers les ganglions régionaux où elles vont présenter des peptides antigéniques aux
LTCD4 et LTCD8 et les activer.
Au cours de cette migration, les cellules dendritiques subissent un processus de maturation qui va leur permettre
d’exprimer de fortes quantités de molécules de classe II du CMH, de molécules de co-stimulation, CD80, CD86, CD40 et des
molécules d’adhésion (ICAM 1, 2, LFA-1, CD58).
>>>Elles sécrètent également des chémokines qui vont leur permettre d’attirer les LT.
>>>Elles perdent leur activité d’endocytose et de phagocytose.
La capacité d’une protéine à déclencher une réponse immunitaire spécifique est donc essentiellement liée à sa capacité à
initier le programme de maturation des cellules dendritiques. Les cellules dendritiques constituent donc un chaînon
indispensable dans le développement d’une réponse immunitaire spécifique.
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Déroulement de la réponse immunitaire innée
La réponse innée est basée sur une distinction globale du soi et du non soi, elle est immédiate, non spécifique, non
adaptative, s’oppose à la pénétration, la persistance et la multiplication des agents infectieux.
>Première en terme de phylogénie, première ligne de défense.
>Repose sur des mécanismes mobilisables en quelques secondes ou minutes et non spécifiques au pathogène :
-phagocytose par les macrophages et PNNs.
-cytotoxicité par les NKs.
-libération d’enzymes hydrolytiques et peptides antimicrobiens.
-libération d’intermédiaires oxydatifs par les phagocytes.
-activation du complément par la voie alterne, voie des lectines ou par CRP « il existe en effet trois voies d’activation du
complément, voir cours sur le complement »
L’immunité innée constitue la première ligne de défense vis-à-vis des agents pathogènes. Elle met en jeu des mécanismes constitutifs :
la barrière cutanéomuqueuse, la phagocytose, et inductibles : la réponse inflammatoire qui est déclenchée par des interactions entre
composants infectieux et récepteurs cellulaires (TLR) ou solubles (complément). Les cytokines proinflammatoires libérées et l’activation
du complément vont permettre le recrutement de cellules immunitaires (monocytes, lymphocytes, polynucléaires neutrophiles) au site
46
inflammatoire et la production de molécules qui vont assurer une phagocytose plus efficace (opsonines). D’autres cellules à la frontière
de l’immunité spécifique participent également à la réponse innée : les cellules NK, NKT et les LT gamma/delta.
1-Réaction inflammatoire et phagocytose :

-Inflammation : conséquence de l’activation : des plaquettes et mastocytes, des protéines sériques (coagulation, kinines,
fibrinolyse, complément (voies alterne et des lectines).
Ce qui permettra : une vasodilatation, une augmentation de la perméabilité vasculaire, une émargination des PNs >>
diapédèse et hyperthermie locale.
Les cytokines sont libérées suite à l’activation du signal de danger induit par les interactions PAMP-PRR. Cette interaction va
déclencher la réponse inflammatoire, correspondant à la sécrétion de facteurs solubles qui permettent le recrutement de
cellules au site de l’inflammation :
Les cytokines pro-inflammatoires TNF-α, chimiokines et interleukines IL-1, IL-6, IL-12 et IL18.
Les substances vasodilatatrices l’histamine, le NO et les eicosanoïdes qui sont les

leucotriènes et les prostanoïdes (dont font partie les
prostaglandines, le thromboxane et la prostacycline).
Les cytokines anti-inflammatoires l’interleukine-10 et le TNF-β, jouant un rôle de régulation
de la réaction inflammatoire, permettant ainsi qu’elle ne
devienne pas exagérée et donc pathologique.
-Conséquences de la libération des cytokines :
o Vasodilatation, et augmentation de la perméabilité vasculaire.
o Expression de molécules d’adhésion (sélectines et immunoglobulines) sur les cellules endothéliales, induite par le TNF-α
et facilitant ainsi la diapédèse.
o Coagulation induite par le TNF-α et permise par l’apparition sur l’endothélium de petites molécules qui vont favoriser la
coagulation dans les capillaires, inhibant ainsi la propagation sanguine des micro-organismes infectieux.
o Activation de la phase de réponse aigue de l’inflammation >> synthèse de protéines de l’inflammation ; ici les cytokines
pro-inflammatoires vont agir au niveau d’organes plus éloignés :
- IL-1 : sur l’hypothalamus, induisant la synthèse de prostaglandine à l’origine de la fièvre. Et la moelle osseuse induisant la
synthèse de facteurs de croissance.
o Synthèse de fibrinogène et des facteurs du complément, qui est induite par les interleukines IL-12 et IL-18, et qui permet
la modulation de l’activation des lymphocytes T.
o Recrutement de cellules phagocytaires par chimiotactisme grâce aux chimiokines. Ce sont les polynucléaires neutrophiles
qui rentreront généralement en premier en contact avec l’agent pathogène >> recrutement des autres cellules immunitaires
et particulièrement des cellules dendritiques qui jouent un rôle essentiel dans l’activation de la réponse immunitaire
adaptative.
-Fonction phagocytaire :
Lyse indépendante de l’O2 Action bactéricide dépendant de l’O2
-Protéines cationiques bactéricides -Radicaux oxygénés libres et H2O2
-diminution du PH du phagosome (après une élévation -Myéloperoxydase (oxydo-reductase) + halogénures >>
selon le cours de la fac) -Action du lysozyme hypo-halites (halogène oxydé)
-Action Antivirale de la NK.
2- La phagocytose :
Chimiotaxisme : migration orientée des phagocytes, facteurs chimiotactiques :
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1- D’origine bactérienne Peptides formylés : fmlp, fmp
2- Fragments du complément C5a, C5b67
3- Origine leucocytaire LTB4, PAF, PDF, MIP1, MCP1, IL8, KALLIKREINES, PROSTAGLANDINES.
Capture :
1- interaction moléculaire mem/paroi : Rôle d’un ensemble de lectines
2- Interaction par l’intermédiaire d’opsonines C3bi, CR3 (CD11b/CD18)

C1q et récepteur. igG et
RFc gamma
Opsonisation : Facilitation de la phagocytose via : RFc Ig et le récepteur pour le C3b et C4b du complément.
Endocytose :
Formation de phagosome Formation de phagolysosome :
-Augmentation de consommation d’O2 -Rôle de l’acidification du phagosome -Rôle
du contenu des granules :
-Augmentation de production de lactate.
-Granulations azurophiles primaires bactéricides :
-Stimulation du cycle des hexoses mono-phosphates myeloperoxydase, defensine
-Granulations secondaires spécifiques :

Augmentation de CR3, activation de la NADPH oxydase
La phagocytose est un phénomène actif et consommateur d’énergie : efficacité accrue pour l’opsonisation.
PNN C’est le type de polynucléaires le plus important en nombre et en fonction
-1ére ligne de défense contre de nombreux types de germes.
-tuent les microbes intracellulaires de de façon non spécifique

Macrophages Multiples localisations tissulaires « voir cours précédents »
Cellules dendritiques Multiples localisations tissulaires « voir cours précédents »
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Microbicidie intracellulaire au cours de la phagocytose : deux mécanismes différents :
Dépendant de d’oxygène Indépendant d’oxygène
-Réactifs intermédiaires dérivés d’oxygène -Défensines cytotoxiques
-Réactifs intermédiaires dérivés d’azote NO, NO2 … -Enzymes hydrolytiques
-Lysozyme : détruit la paroi des GRAM+ -TNF,
Elastase
Accompagné d’une explosion de l’activité respiratoire + Lactoferrine qui prive la bactérie du fer.
générant dans le macrophage et la PNN des substances Protéines cationiques microbicides retrouvées surtout chez
toxiques dérivées de l’oxygène les eiosinophiles
Extravasation des leucocytes :
La diapédèse correspond au passage des cellules immunitaires sanguines vers différents tissus cibles :
Polynucléaires et monocytes >> tissus conjonctifs.
Lymphocytes >> organes lymphoïdes. La diapédèse se fait en plusieurs phases :
o La phase de capture correspond au rapprochement de la cellule vers l’endothélium.
o La phase d’adhésion labile et de roulement est due à des liaisons entre des protéines (sélectines) exprimées par les
cellules immunitaires et d’autres (mucines) présentées à la surface de l’endothélium. Ces interactions permettent à la
cellule d’effectuer des roulements à la surface de la membrane endothéliale.
o La phase d’adhésion forte bloque la phase de roulement et est permise par des interactions supplémentaires
o La phase de transmigration, passage de la cellule immunitaire à travers deux cellules endothéliales par dissociation locale
des jonctions intercellulaires. Au niveau de la moelle osseuse les cellules peuvent traverser l’endothélium par des mailles
présentes au niveau du tissu endothélial.
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3-Les PAMPs : Pathogen associated molecular Patterns :
Molécules retrouvées chez un groupe d’agents pathogènes, absents dans les tissus de l’hôte, et n’évoluant pas rapidement,
exemples : LPS des GRAM-, Acide lipoteichoique des GRAM+, peptidoglycanes PGN, Mannanes des parois de levures, ADN
non methylé, ARN…
4-Patterns recognition receptor : PRRs :

Récepteurs cellulaires ou solubles de ligands microbiens, de localisation ubiquiste, surtout exprimés par les cellules
phagocytaires ou les cellules présentatrices de l’antigène. Des caractéristiques différentes des récepteurs spécifiques de l’Ag
lors de l’immunité adaptative :
- Ne sont pas distribués de façon clonale

- ne sont pas générés par réarrangement somatique.
- La spécificité de reconnaissance des PRRs est fixe. :
-Permettent plutôt une discrimination d’une classe de pathogènes (comme les GRAM- par la détection des LPS)
-Réponse rapide qui n’implique pas les délais imposés par une expansion clonale de lymphocytes comme lors des réponses
adaptatives.
5-Les TLRs, (Toll-Like Receptor) :

Récepteurs ancestraux décrits chez la drosophile (c’est une dhebbana= mouche), c’est des PRRs ayant une structure
commune avec le récepteur de l’IL-1. Ce récepteur se lie aux PAMPs et induit un signal d’activation cellulaire.
Structures et gènes : structure divisée en trois domaines

Le premier Extracellulaire, riche en leucine (leucine riche repeats LRR) responsable de la reconnaissance des éléments
du pathogène
Le deuxième Transmembranaire
Le dernier C-terminal, cytoplasmique et comprend une séquence Toll/Il1 recptor (TIR) qui ressemble à celle du
récepteur de l’Il1 et qui est responsable de la transduction du signal.
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Ligands des TLRs :
Pathogen-Associated Molecular Patterns PAMPs Damage-associated Molecular Patterns (DAMPs)
(structures exogènes) (structures endogènes)
-Absents des cellules de l’hôte. -Motifs moléculaires provenant de soi endommagé,
-Communs à de nombreuses espèces de microorganismes, -Pourraient expliquer l’intervention des TLR dans la
permettant la reconnaissance de l’énorme diversité des physiopathologie de certaines maladies.
microbes par un nombre restreint de récepteurs
Essentiels à leur survie, ce qui limite l’apparition de mutant
échappant à la reconnaissance.
Détection des microorganismes :
-Effectuée essentiellement par les cellules dendritiques, les macrophages et les PNNs.
-Ces cellules scannent le monde extérieur à travers la peau et les muqueuses et le monde intérieur (C dendritiques)
puisqu’elles se déplacent via le sang et la lymphe.
Les cellules épithéliales détectent également les pathogènes aux portes d’entrées.
La reconnaissance du pathogène signale son arrivée et, selon les TLR engagés, informe sur le type d’agent infectieux.
Initiation de la réponse effectrice :
La détection a lieu dans les cellules présentatrices avec explosion oxydative dans les PNN et les macrophages.
>>stimulation des Cellules dendritiques par les interactions PAMP/PRR au niveau extracellulaire (TLR2, 4, 5, intégrines,
>>> Migration par voie lymphatique vers les ganglions régionaux où elles vont présenter des peptides antigéniques aux
51
LTCD4 et LTCD8 et les activer. Au cours de cette migration, les cellules dendritiques subissent un processus de maturation qui
va leur permettre d’exprimer de fortes quantités de molécules de classe II du CMH, de molécules de co-stimulation, CD80,
CD86, CD40 et des molécules d’adhésion (ICAM 1, 2, LFA-1, CD58).
La capacité d’une protéine à déclencher une réponse immunitaire spécifique est donc essentiellement liée à sa capacité à
initier le programme de maturation des cellules dendritiques. Les cellules dendritiques constituent donc un chaînon
indispensable dans le développement d’une réponse immunitaire spécifique.
6-Les cellules NK :
leur activation est declenchée par des ligands activateurs dont l’action n’est pas compensée par des signaux inhibteurs
suffisants (l’absence du CMH 1 elle-même ne declenche pas la reponse mais constitue une diminution de l’inhibition )
Certaines cellules sont protégées des NKs malgré l’absence du CMH1 : Les neurones, les GR, et les hepatocytes (sauf dans
certaines pathologies pour les hepatocytes).
Les mecanismes effecteurs :
A-Lyse de la cible selon 4 systemes : ADCC, Perforin-granzyme, FAS/FASL, TRAIL/TRAIL-R
52
B-Synthese de cytokines :
TNFalpha, IFN gamma, GM-CSF : Orientation Th1+ activation des macrophages et des cellules dendritiques.
C-Synthese des chimiokines inflammatroire :
CCL 3 4 5 >> Recrutement des macrophages, cellules dendritiques immatures , T activés
53
Activation de la NK :
Références :
-Déroulement de la réponse immunitaire innée, Dr S. Amoura CHU Mustapha Pacha.
-L’IMMUNITÉ INNÉE : DES MÉCANISMES DE DÉFENSE ANCESTRAUX AUX MALADIES INFLAMMATOIRES, Géraldine Falgarone
hôpital Avicenne, Bobigny, université Paris 13 Dominique Wachsmann, faculté de pharmacie, Strasbourg / Illkirch.
-Le système immunitaire, Julien Textoris Laboratoire d'immunologie, Faculté de médecine Timone.
-IMMUNITÉ INNÉE Dr. F. VELGE-ROUSSEL.
54
Le systéme du complément
I-Introduction :
1898: Jules BORDET montre que la lyse des globules rouges ou desbactéries nécessite la conjonction de deux facteurs du
sérum : Un thermorésistant apparaissant après immunisation;et un thermosensible présent dans le sérum avant
immunisation dénommé d’abord alexine (je me défends) puis complément. L’activité bactéricide de l’agent
thermorésistant ne pouvait s’exprimer qu’en présence de cet agent thermosensible qui servait de complément à cette
activité.
Définition :
Il s’agit d’un ensemble biologique complexe regroupant plus d’une quarantaine de protéines et qui intervient Dans la
défense innée contre les agents infectieux.
Ce sont des protéines sériques circulantes à l’état inactif, il leur faut un activateur, sauf le facteur D du complément qui est
une sérine protéase circulant à l’état activé.
L’activation en cascade d’une partie de ses composants a un triple résultat:
-lésions irréversibles des membranes cellulaires
-apparition de produits biologiquement actifs dans l’inflammation
-stimulation du processus de coagulation.
Cette activation se fait selon trois voies : Classique, Alterne et Voie des lectines qui convergent, toutes trois, vers un point
commun : le C3 pour aboutir à un tronc commun terminal (C5-C9) appelé complexe d’attaque membranaire (MAC) ou
complexe lytique.
Nomenclature :
Chacun des composants de la voie classique et de la voie effectrice commune est noté par la lettre C suivie d'un chiffre (ex.
C1, C2 ...C9).
Les composants de la voie alterne sont appelés facteurs et désignés par une lettre majuscule (ex. facteur B, facteur D,
properdine « P »).
Les protéines de régulation sont appelées par leur nom et désignées par les abréviations suivantes: inhibiteur de la Cl-
estérase (Cl-inh), C4-binding-protein (C4-bp), facteur I, facteur H, protéine S, deccay accelerating factor (DAF), membrane
cofactor protein (MCP), homologous restriction factor (HRF).
Les fragments de clivage enzymatique sont représentés par des lettres minuscules (ex. C4a, C4b, C4c, C4d).
Les formes actives des composants sont représentées recouvertes par une barre horizontale.
La lettre i désigne une molécule inactive, ex. C3bi.
Les récepteurs du complément sont désignés :

- selon la nature de leurs ligands : Récepteur de C5a,
- selon un système de numérotation : CRI à CR4
- selon le système de CD :
55
CR1 / CD35 CR2 / CD21 CR3 / CD11b CD18 CR4 / CD11c CD18
MCP CD46 DAF CD55 HRF/CD59
II-Les différents composants du complément :

Protéines ou glycoprotéines de PM variant entre 70 KD à 600 KD :
Soit retrouvées libres dans le plasma : cas de la majorité des composants (qui représentent 10 % de globulines sériques),
Soit localisées à la surface des cellules.
Sur le plan fonctionnel il s’agit soit de protéines d’activation soit de protéines de régulation :
Voie Activation Régulation

Voie classique C1, C4, C2, C3 C1 inh, C4Bp
Voie alterne C3, B, D, P H,I
Voie des lectines MBL, MASP1, MASP2 C1ihn, C4Bp

Complexe lytique C5, C6, C7, C8, C9 Vitronectine (prévient la formation du
complexe d’attaque)
(complexe d’attaque membranaire)
Clusterine
HRF (CD59)
Le chauffage à 56°c pendant 30 min détruit le C1, C2 et B.
Le Taux de renouvellement de ces composants est élevé : demi-vie = 24 à 48 heures. Leur synthèse est assurée par 4
types cellulaires :
III-Mécanismes d’activation du complément :
Le système du complément est activé suite à l’interaction en cascade de protéines plasmatiques via une série de réactions
enzymatiques (l’activation des protéines du complément se fait par clivage).
56
1-La voie classique :
Initiateurs :
-Les complexes antigène-anticorps (dans 80% des cas, il faut qu’il y ait ici intervention de l’immunité adaptative auparavant)
: seules les IgM et les IgG (1,2 et 3) sont capables de stimuler le complément par la voie classique.
-Certains agents pathogènes (certaines bactéries gram-et certains virus) ;
-Autres structures comme : L’ADN, La protéine C réactive (CRP), La βamyloïde, Les corps apoptotiques…
Mécanisme d’activation de la voie classique :
A-Activation du C1 :
Le C1 circule dans le sang sous forme de complexe multimérique : pentamère (C1r-C1s)*2 + C1q.
Le C1q possède la structure la plus complexe : avec 6 têtes globulaires, chaque tête fait émaner trois chaînes
polypeptidiques collagen-like en bouquet de tulipes, les chaines connectent les têtes à une région centrale.
Un site de fixation à l’activateur est présent sur chacune des 6 têtes globulaires. Tous les activateurs de la voie classique
sont reconnus par le C1q.
En présence d’un complexe immun>> changement de conformation du fragment Fc (sans changement de structure
primaire) >> engagement de deux têtes globulaires avec 2 fragments Fc (région CH2) de deux molécules d’IgG 1, 2 ou 3, ou
avec 2 fragments Fc (région CH4) d’une molécule d’IgM >> changement conformationnel du C1q >> auto activation du C1r
(sérine protéase) >> C1r activé clive le C1s >> C1s clivé devient actif et porte l’activité C1 estérase.
C1s est l’unité fonctionnelle du complexe C1.
57
B-Activation du C4 :
Le C1s activé clive le composant C4 libérant 2 fragments :
Un petit fragment = C4a (anaphylatoxine) qui est libérée et un grand fragment = C4b qui va se lier de façon covalente à la
surface de l’activateur (membrane d’une bactérie sensibilisée par des Ac par ex).
Si C4b ne trouve pas une membrane activatrice il va être détruit par des régulateurs.
C-Activation du C2 :
Le C4b fixé à l’activateur devient un accepteur du C2 pour former un complexe C4b-C2.
Le C2 fixé devient la cible du C1s qui le clive en : C2b qui est libéré + C2a qui reste fixé au C4b et porte une activité
enzymatique (sérine protéase).
Le complexe C4bC2a constitue la C3 convertase de la voie classique (l’activité enzymatique est portée par le fragment
C2a).
58
D- activation du C3 :
La C3 convertase clive le composant C3 et libère 2 fragments : Un petit fragment : C3a (anaphylatoxine) qui est libérée et un
grand fragment : C3b qui se fixe à la C3 convertase.
Le complexe trimoléculaire C4bC2aC3b constitue la C5 convertase de la voie classique (l’activité enzymatique est portée
par le fragment C2a).
E- formation du complexe d’attaque membranaire :
Activation de c5 c6 c7 :
La C5 convertase clive le composant C5 libérant : L’anaphylatoxine C5a (de faible PM) qui est libérée et le C5b (de gros PM)
qui se fixe sur l’activateur dans un endroit proche de la c5 convertase qui reste fixée elle aussi sur l’activateur.
Le fragment C5b interagit avec le composant C6 pour former un dimère stable C5b-C6 qui va interagir avec le C7 pour
former un trimère C5b-C6-C7.
59
La formation de ce complexe induit le passage d’un état hydrophile de ces protéines à un état hydrophobe lui permettant
de se fixer aux lipides membranaires.
Activation de c7 c8 c9 :
Le complexe C5b-C6-C7 fixé aux lipides membranaires, capte le C8 et forme un complexe tétramérique : C5b-C6-C7-C8 qui
sert de récepteur au C9.
Plusieurs molécules de C9 (6 à 12) viennent se fixer au complexe tetramérique permettant la formation du complexe
d’attaque membranaire qui s’insère dans la bicouche lipidique et forme un canal transmembranaire responsable de la lyse
cellulaire par osmose.
2-La voie alterne :
Elle est moins efficace que la voie classique. Elle ne requiert pas la présence d’Anticorps = élément de l’immunité innée.
Initiateurs :
Principalement des pathogènes et des particules d’origine microbienne :
-Lipopolysaccharides des bactéries Gram- et acide teichoïque des bactéries Gram+, Parois cellulaires des champignons et
levures ;
60
-Certains parasites (trypanosomes), Certains virus et cellules infectées par un virus ;
-Certaines cellules tumorales ;
-Ag agrégées ;
-Erythrocytes hétérologues (lapin, souris, poulet) ;
-Polymères anioniques : sulfate de dextran.
Mécanismes d’activation de la voie alterne :
A-Formation de la c3 convertase d’initiation de la voie alterne :
La voie alterne commence par Le C3 du Complément qui contient un groupement thiol-ester en son centre qui maintient sa
conformation, il n’est pas complètement stable. Il est hydrolysé lentement dans la circulation pour donner le iC3 ou C3
(H2O)
L’iC3 se lie au facteur B pour former le complexe iC3-B (attention cela se passe dans la circulation)
Cette liaison expose un site du facteur B qui sert de substrat au facteur D qui est une sérine protéase circulant à l’état
activé.
La protéolyse du facteur B libère un petit fragment Ba et un fragment Bb qui donne le complexe iC3Bb appelé C3
convertase d’initiation de la voie alterne (toujours dans la circulation).
Au contact de la surface activatrice, la C3 convertase clive le C3 en C3a (anaphylatoxine) qui est liberé et en C3b qui se lie à
la surface activatrice.
B-Formation de la c3 convertase d’amplification de la voie alterne :
Le C3b fixé interagit avec le facteur B, ce dernier est clivé par le facteur D en Ba et Bb >> formation du complexe C3bBb.
Le complexe C3bBb formé (possédant une activité C3 convertase de courte demi-vie, 3min seulement) est stabilisé par la
Properdine P et est appelé C3 convertase d’amplification (demi-vie=20min).
C-Formation de la c5 convertase de la voie alterne :
La C3 convertase d’amplification engendre une protéolyse de plusieurs autres C3 sur la surface activatrice.
61
Cette amplification de la déposition de C3b mène à la formation de la C5 convertase de la voie alterne (C3b)nBbP où n ≥ 2
Donc : Si n = 1 >> C3 convertase alterne, Si n = 2 ou plus >> C5 convertase alterne.
On dira que la voie alterne démarre et finit par le c3b.
D-Formation du complexe d’attaque membranaire :
La cascade poursuit son évolution vers la déposition des composantes C5b et C6 jusqu’à C9, de façon similaire à l’activation
de la voie classique.
3-La voie des lectines :
Initiation :
Par la liaison du mannan-binding-lectin = MBL aux sucres terminaux des glycoprotéines exprimées à la surface d’une grande
variété de micro-organismes (mannose, N-acetylglucosamine, fucose, glucose)
La MBL: structure apparentée au C1q, avec 4 à 6 domaines lectines reliés à un corps central par des bras de structure
Collagen-like. Elle circule en association avec des enzymes de type sérine protéase apparentées à C1r et C1s nommées
MASP-1et MASP-2.
Activation:
Suite à sa liaison à la surface d’un micro-organisme, la MBL subit un changement conformationnel qui induit l’activation des
MASPs. La sérine protéase MASP-2 clive le C4 et le C2 (comme le C1s) entraînant la formation du complexe C4b2a, qui
constitue une C3 convertase similaire à celle de la voie classique.
L’activation de la cascade suit alors le même cheminement que celui observé dans la voie classique.
Cette voie présente donc deux différences par rapport à celle classique : son activation par les sucres et non par les
complexes immuns et le remplacement du complexe C1 par le complexe MBL-MASP1-MASP2.
IV-Contrôle de l’activation de la voie du complément :

Les mécanismes de contrôle :
Bien que le complément soit efficace dans l’élimination d’agents étrangers, son activation doit être régulée afin d’éviter son
emballement pouvant engendrer des dommages aux cellules de l’hôte.
Deux types de molécules visent à bloquer les effets indésirables de cette activation en intervenant à différents niveaux :
Des protéines plasmatiques et des récepteurs membranaires.
62
Les protéines solubles :
Le C1 inhibiteur est une protéine qui inhibe C1s (inhibiteur de C1 estérase). Il sépare aussi C1r et C1s de C1q : dissociation
du complexe C1.
Les récepteurs membranaires :
63
V-Rôles du complément :
4 rôles majeurs :
Défense contre l’infection (lyse cellulaire ; opsonisation).
Elimination de complexes immuns et de corps apoptotiques.
Rôle dans la réaction inflammatoire.
Rôle d’interface entre l’immunité innée et l’immunité acquise.
64
1-Défense contre l’infection :
Le complément assure une défense anti-infectieuse par deux mécanismes :
Lyse cellulaire: L’action lytique du complément est due à la formation du complexe d’attaque membranaire, capable de
lyser un large spectre de micro-organismes (bactéries gram (-) notamment, ex : Neisseria)
Opsonisation : le dépôt des fractions C3b, C4b, iC3b, et C3dg (appelées opsonines) à la surface des micro-organismes
(bactéries, virus, champignons, levures et certains protozoaires) suite à l’activation du complément, entraîne
l’intensification de leur phagocytose par les cellules phagocytaires (PN, Mo et Macrophages) exprimant les récepteurs du
complément CR1, CR3 et CR4.
Une molécule de C3b peut en effet être inactivée en un fragment inactif, C3bi puis en C3dg, par protéolyse par une enzyme,
le facteur I. Cette protéolyse nécessite que C3b interagisse avec des protéines qui serviront de cofacteurs. Il s’agit d’une
protéine circulante, le facteur H, et de deux protéines membranaires, MCP (Membrane Cofactor Protein ou CD46) et CR1
(Complement Receptor 1 ou CD35). Le fragment C3dg peut être protéolysé par des enzymes tissulaires en C3d.
2-Elimination des complexes immuns et des corps apoptotiques :
Elimination des complexes immuns :
Les agents étrangers reconnus par les Ig spécifiques ou non spécifiques forment des complexes immuns qui fixent le
complément.
Cette activation entraîne la solubilisation des complexes immuns en empêchant les interactions entre les fragments Fc, les
fragments Fc ne se fixeront pas les uns sur les autres et il n y aura pas de formation gros complexes insolubles qui peuvent
se déposer dans les tissus.
Les complexes immuns deviennent alors circulants (CIC) et sont captés par les érythrocytes par interaction entre le CR1 et
les fragments C3b, C4b, iC3b >> ils sont acheminés vers le système réticulo-endothélial pour y être éliminés.
Elimination des corps apoptotiques :
La voie classique du complément est directement activée à la surface de corps apoptotiques et entraîne l’élimination des
corps apoptotiques par l’intermédiaire des récepteurs du complément (C1qR, CR1, CR3, CR4).
3-Rôle dans la réaction inflammatoire :
La fonction pro-inflammatoire du complément, est essentiellement due aux anaphylatoxines C5a, C3a et C4a libérées lors
de l’activation du complément. Ces anaphylatoxines entraînent :
65
Le recrutement des leucocytes qui expriment les récepteurs C5aR et C3aR (PN, PE, PB et Mo) au foyer de l’activation du
complément (chimiotactisme).
-La contraction des muscles lisses et l’augmentation de la perméabilité vasculaire.
-La dégranulation des mastocytes et des basophiles entraînant la libération de l’histamine et d’autres médiateurs
pharmacologiquement actifs.
-Le C5a est l’anaphylatoxine la plus puissante.
-L’activité des anaphylatoxines est régulée par une protéase sérique appelée carboxypeptidase N.
4-Rôle d’interface entre immunité innée et adaptative :
Le complément contribue dans le développement d’anticorps spécifiques à divers antigènes T-dépendants et T-

indépendants.
Les composants C4 et C3 et les récepteurs CR1 et CR2, sont importants dans la génération et le maintien d’une réponse
immune efficace.
Un antigène portant des fragments issus du C3 engendre un développement d’anticorps spécifiques énormément plus élevé
qu’en leur absence. Pour chaque ajout d’une molécule de C3d à un antigène, le niveau d’anticorps spécifique développé
suite à une immunisation est de 10 fois supérieur.
L’expression des récepteurs CR1 et CR2 sur les LB et les cellules dendritiques folliculaires (cellules présentatrices d’antigène)
augmente la réponse lymphocytaire B et permet la rétention d’antigènes dans les centres germinaux d’organes lymphoïdes,
pour assurer le maintien de la mémoire immune.
VI- Les déficits en complément :

Ils peuvent être quantitatifs, qualitatifs ou fonctionnels :
Déficits héréditaires : Les déficits héréditaires en protéines du complément sont rares (la plupart selon le mode
autosomique récessif), ils sont souvent associés à des infections ou à des maladies auto-immunes.
Des déficits en chacun des composants de la cascade d’activation du complément ont été rapportés, à l’exception du
facteur B de la voie alterne :
Protéines déficitaires Conséquences

protéines de la voie classique : C1 (C1q, associés à des phénomènes auto-immuns (lupus érythémateux disséminé).
C1r ou C1s), C4 ou C2 Attention ! Ici c'est le lupus qui provoque le déficit du complement par activation accrue pas l'inverse"
protéines de la voie alterne : facteur D et épisodes infectieux récurrents à pyogènes.

properdine
complexe d’attaque membranaire : C5, susceptibilité à des infections récurrentes aux bactéries du genre Neisseria
C6, C7, C8 et à un moindre degré C9 (N.meningitidiset N. gonorrheae).
MBL (protéine de la voie des lectines), susceptibilité accrue aux infections récurrentes du tractus respiratoire
déficit le plus fréquent (5% de la supérieur chez le nourrisson âgé de 6 à 18 mois
population mondiale).
Les déficits en protéines de régulation et récepteurs de fragments du complément sont également connus :
Protéines déficitaires Conséquences :

C1 inhibiteur (voie classique et l’angio-oedème héréditaire, associé à des épisodes récurrents d’œdèmes sous-
de lectine) cutanés et sous-muqueux, mortels dans le cas d’œdème laryngé (asphyxie) sa
transmission est autosimique dominante.
C4Pb (un seul cas rapporté) Symptômes de la maladie de Behçet : aphtes buccaux et
(voie classique et de leptine) génitaux douloureux récurrents, lésions oculaires, des arthrites, vascularites et
NB : son gène est dit C4PB avec thromboses vasculaires.
majuscule conventionnellement
facteur I, infections récurrentes à bactéries pyogènes, un déficit indirect en C3 dont
l’activation ne peut être contrôlée. (memes symptomes qu’en cas de defiscience en
c3)
66
facteur H syndrome hémolytique et urémique atypique (insuffisance rénale aiguë,
thrombopénie) et glomérulonéphrite .
CD55 (DAF) et CD59 (protectine) hémolyse intra-vasculaire
thrombose : hémoglobinurie paroxystique nocturne. (GR déficients en CD55 et en
CD59, sont susceptibles à la lyse non spécifique médiée par le complément).
Properdine mode lié au sexe, porté par X (ne touche que les garçons).
Déficits acquis :
Plus fréquents que les déficits primitifs, majoritairement associés à des pathologies caractérisées par une consommation
exagérée des protéines du complément via son activation :
Lupus érythémateux disséminé des auto-anticorps dirigés contre des composantes

cellulaires communes
forment des complexes immuns qui activent le

complément de façon massive.
cirrhose du foie ( près de 90 % des composants du complément sont le fait
d’une synthèse hépatique).
infection invasive à bactéries gram-négatif (sepsis) forte activation du complément
Cryo-globulinémie: hypo-complémentémie due à une activation de la voie
classique
Dans certains cas, le déficit acquis est causé par la présence d’un auto-anticorps dirigé contre l’un des Composants du
complément dans le contexte d’une pathologie sous-jacente :
Dans la glomérulonéphrite membrano-proliférative de type II, un auto-anticorps dirigé contre la convertase C3 de la voie
alterne, nommé facteur néphrétique, a été mis en évidence.
Cet anticorps stabilise la convertase C3 de la voie alterne et mène à une consommation du C3.
VII-Exploration du système de complément :

Méthodes d’exploration des protéines du complément :
Activité hémolytique 50% = CH50 : test hémolytique qui explore l’activité fonctionnelle des protéines de la voie classique et
de la voie finale commune (de c1 jusqu’à c9).
-repose sur la lyse d’érythrocytes de mouton sensibilisés de façon optimale par des anticorps de lapin (hémolysine) (fixation
des Ig du lapin sur les GR du mouton ==> support pour la voie classique du patient).
-Ces érythrocytes sensibilisés sont mis en présence de dilutions sériées du sérum du patient. Suite à une incubation à 37°C,
l’intensité de la lyse est mesurée par la détection spectrophotométrique de l’hémoglobine libérée.
-La dilution de sérum provoquant la lyse de 50 % des érythrocytes représente le CH50.
Explication : le sérum du patient comprend les composants du complément de c1 à c9, plus on dilue le sérum moins il y
aura de composants du complément pour le même volume, donc le nombre de GR lysées sera moindre, cela nous
permettra de faire varier la lyse selon la dilution, on fixe un repère (qui est la lyse de 50% des GR) et on mesure le CH50 :
plus la dilution nécessaire pour arriver à 50% est petite, plus la quantité des composants du complément est petite
(attention si un ou plusieurs composants d’une seule voie sont totalement absents, il n’y aura pas du tout de lyse avec cette
voie)
Dosage antigénique de C3 et C4 :
Se fait par immuno-néphélémétrie, en parallèle avec celle du CH50.
Autres méthodes d’exploration :
L’AP50 = Alternative Pathway50 : test hémolytique qui explore l’activité fonctionnelle des protéines de la voie alterne.
67
Basé sur le même principe que le test du CH50 et utilise le plus couramment des érythrocytes de lapin non sensibilisés qui
sont lysés par une voie alterne intacte.
Dosage antigénique des différentes protéines du complément:
En général, ces tests sont effectués par immunodiffusion radiale, immuno-néphélémétrie ou ELISA.
Tests fonctionnels permettant l’étude individuelle des différentes protéines du complément.
On met le sérum du patient dans des sérums déficitaires en C1, ou en C2, ou en C3… et on réalise des expériences
d’hémolyse pour tester l’efficacité des composants, il n y aura pas de réponse en cas d’ajout d’un sérum qui a un deficit
qualitativement identique à celui du patient, si le patient n’a pas de C1 et qu’on ajoute à son serum du serum deficitaire en
C1, il n y aura pas de reponse messires 
Démarche diagnostique :
Par convention, pour explorer le complément on dose le CH50, C3 (commun aux trois voies), C4 (spécifique aux voies
classique et lectine ).
la démarche diagnostique sera orientée différemment selon les résultats trouvés :
la présence d'un cas similaire dans la fraterie oriente toujours vers le caractère héréditaire de la maladie.
Exemples :
CH50 normal, C3 normal et C4 normal : aucun résultat objectif, mais il peut quand même y avoir un déficit soit dans la voie
alterne soit dans le complexe initiateur de la voie des lectines (composants non dosés par la CH50)
CH50 élevé, C3 élevé et C4 élevé : l’hypercomplémentémie est observée au cours de l’inflammation et des infections.
CH50 baissé, C3 baissé et C4 baissé :
insuffisance hépatocellulaire ou ; Deux déficits héréditaires « trop rare, invraisemblable » alors on dose C1q s’il est bas
alors hyper-activation de la voie classique ou de la voie des lectines et déficit par hyper-catabolisme de ces composants du
complément.
Ch50 baissé, C3 baisse et C4 normal : activation de la voie alterne (on arrive à cataboliser C3 sans passer par C4  )
CH50 baissé, C3 normal et C4 baisse : soit activation modérée de la voie classique soit déficit en C4 soit déficit en C1
inhibiteur (si l’inhibiteur est déficitaire il y aura une hyper activité du C1s donc hyper-catabolisme de C4)
CH50 baissé, C3 normal et C4 normal : déficit en un ou plusieurs composants du complément : C1, C2 …, s’il y a
méningococcies alors déficit en C5 C6 C7 C8 ( le déficit en C9 est asymptomatique).
68
Références :
-Le système du complement, Pr M.C.ABBADI, Institut Pasteur Algérie.
-Le système du complement, Dr H, Bouab, HMRU Constantine.
-Le système du complement, Dr MILOUDI Unité d'immunologie HMRU Constantine.
-Le système du Complément, Marie-Agnès Dragon-Durey, Jean Yves Cesbron, Alain Chevailler, Christian Drouet, Béatrice
Uring-Lambert.
-Le système du complement, Pr Michel Abbal Faculté de médecine Rangueil.
-Le système du complement, Dr Marie-José STELLING.
69
Lymphocyte B et BCR
I. Introduction :
Les lymphocytes B (LB) représentent 10 à 15% des lymphocytes circulants. Ils sont le support de la réponse humorale.
Ils sont à l’origine de la synthèse d’immunoglobulines (Ig) :
Sous forme soluble : Anticorps (Ac).
Sous forme membranaire : BCR (B cell receptor).
Cette immunité est transférable par le sérum.
II. Lymphopoïèse B
Phase indépendante de Phase dépendante de l’antigène

l’antigène
Localisation -Sac vitellin -Organes lymphoïdes secondaires
- foie fœtal
-Moelle osseuse
Mécanisme moléculaire Réarrangement des gènes des Hypermutation somatique, switch
impliqué immunoglobulines
R ! Les LB auto réactifs subiront une sélection négative et meurent par apoptose dans la MO.
Le progéniteur lymphoïde B qui dérive de la cellule souche hématopoïetique CSH, passe par différents stades de
maturation :
1-Stade pro-B :
Les gènes des Ig ne sont pas réarrangés, ils sont en configuration germinale.
2-Stade pré-B :
Les gènes de la chaine lourde mu (μ) sont réanrrangés, on Chaine légère de
distingue 2 stade : substitution :
pseudo-chaine
Stade pré B 1 : on retrouve une chaine mu (μ) légère
intracytoplasmique.
Stade pré B 2 : La chaîne μ est exprimé à la surface en Module de
transduction du
faible quantité en association avec une pseudo chaîne signale
légère 5 pour constituer le pré-BCR, indispenable pour
que le LB poursuive sa maturation.
A ce stade apparaissent d’autres marqueurs : CD19, CD20,
CD22
3-Stade B immature :
A ce stade, il y’a réarrangement de la chaine légère, laquelle en association avec la chaine lourde μ constitue le BCR fait
d’une IgM de surface.
Les LB immatures quittent la MO, passent dans la circulation sanguine et finissent leur différenciation dans la rate.
4- Stade B mature :
Dans la rate, les Lymphocytes B immatures acquièrent l’IgD de surface pour devenir matures. Ce sont les LB naïfs
fonctionnels exprimant IgM et IgD de surface.
Les LB matures colonisent les zones B dépendantes des organes lymphoïdes périphériques (OLP) et s’organisent en
follicules primaires.
70
III. Principaux marqueurs de surface du LB :
1. B cell receptor (BCR) :
-Elément fonctionnel majeur de la lignée B, marqueur le plus spécifique.
-L’expression du BCR est restreinte aux LB.
Le complexe moléculaire BCR comprend :

A) Un module de reconnaissance :
Constitué d’une molécule d’Ig de membrane (mIg) dont la structure est identique à celle des Ac solubles,
à l’exception de l’extrémité C terminale des chaines lourdes (H) qui possèdent :
-une région transmembranaire (TM) formé d’une 20aine d’Aa hydrophobes.
-une courte région cytoplasmique.
Le BCR des lymphocytes B matures comporte une IgM et Une IgD membranaires (IgMm, IgDm) qui possèdent la même
chaine légère et le même domaine VH (même spécificité antigénique). (VH= chaine variable « V » lourde « H »)
Les chaines μ et  résultent de l’épissage alternatif d’un même ARN primaire contenant les deux transcrits: Cμ et C.
Les IgMm sont monomériques (μ2 L2).
Les BCR des LB mémoires n’ont pas d’IgMm et comportent en général, une seule classe d’Ig (IgM, IgG, IgA).
B) Un module de transduction du signal d’activation :

Hétérodimère formé de molécules transmembranaires Ig (CD 79a) et Ig (CD79b) liées par un pont S-S et associées à l’Ig
membranaire.
- Ig et Ig assurent la transduction du signal induit par la reconnaissance spécifique d’un Ag par les domaines variables de
l’Ig, elles possèdent dans leurs régions cytoplasmiques des motifs ITAM qui servent de substrats pour les protéines
tyrosine kinase.
CD19 : B (100%), c’est le meilleur marqueur des LB (identification et numération de ces cellules). Il est exprimé très tôt au
cours de la différentiation pour disparaitre au stade de plasmocyte.
CD20 : B (à partir de stade pré-B).
CD21 : Transmission d’un signale de co-stimulation, conduisant à une protection vis-à-vis de l’apoptose des LB, et une
hyper expression des CD80, CD86, CD23.
CD23 : (FcεRII), molécule de prolifération des LB activés
CD40 : Intervient dans l’interaction LT-LB en se liant à son ligand CD40 ligand.
Cette interaction est nécessaire pour la commutation isotypique (switch) aboutissant à la synthèse d’IgG, IgA et IgE.
2. Les molécules d’adhésion : LFA-1, LFA-3, VLA-1

3. Autres : HLA-I et HLA-II (expression constitutive)
IV. Activation des LB :
Contrairement aux LT, les LB reconnaissent l’Ag natif sans présentation.
La différenciation terminale des LB conduit à la formation de :
-Plasmocytes : sécrétant des AC.
-LB mémoires.
Au niveau de la zone B des organes lymphoïdes secondaires, les follicules primaires en réponse à une stimulation
antigénique, se transforment en follicules secondaires avec formation d’un centre germinatif (CG) qui comporte une zone
sombre et une zone claire.
Les lymphocytes du centre germinatif se regroupent en :
-Centroblastes : grandes cellules de la zone sombre
-Centrocytes : petites cellules de la zone claire.
Le centre germinatif est entouré d’un manteau de lymphocytes, composé essentiellement de LB IgM+ IgD+.
On y retrouve également les cellules dendritiques folliculaires (CDF). TCD4+ et quelques macrophages.
71
Le centre germinatif est le siège de 3 phénomènes essentiels :
-Génération de lymphocytes mémoires.
-Maturation d’affinité.
-Commutation de classe d’Ig : Switch.
Modifications de structure du BCR après contact antigénique :

Les immunoglobulines de membrane subissent de nouvelles modifications dans les organes lymphoïdes secondaires. Cette
différenciation est dépendante de l’antigène et entraîne une modification de la maturation des ARN messagers des chaînes
lourdes, qui se traduit par la disparition des immunoglobulines membranaires et la sécrétion d'IgM dans le cas d’une
différenciation en plasmocytes à IgM à courte durée de vie. Lorsque le lymphocyte B passe après activation par la voie du
centre germinatif au sein des organes lymphoïdes secondaires, il subit au stade de « centroblaste »une modulation de
l’affinité de son immunoglobuline pour l’antigène. Ce phénomène est dû à des hypermutations somatiques dans les gènes
codant les régions variables des immunoglobulines. Après sélection positive des lymphocytes B portant une
immunoglobuline de forte affinité pour l’antigène intervient au stade « centrocyte » la commutation de classe ou
commutation isotypique encore appelée "class switching". Des immunoglobulines circulantes ou portées par des
lymphocytes B mémoires d'une nouvelle classe (on parle aussi de nouvel isotype) apparaissent : des IgG ou des IgA ou des
IgE. Ceci correspond à un déplacement des gènes VDJ réarrangés dans la moelle osseuse en amont des gènes
codant pour les domaines constants, sans changement de la spécificité antigénique.
Les hypermutations somatiques :

Les hypermutations somatiques sont induites par la stimulation antigénique, dans la zone sombre des centres germinatifs
des organes lymphoïdes secondaires, à un stade où le lymphocyte B est appelé centroblaste. Ces modifications sont
essentiellement ciblées sur la région variable des gènes d’immunoglobuline des cellules B activées.
Les mutations introduites permettent la modulation, et donc dans certains cas l’augmentation de l’affinité
pour l’antigène. A la suite de ce phénomène, les lymphocytes B appelés centrocytes, qui expriment à leur surface des
immunoglobulines de forte affinité pour l’antigène, seront sélectionnés grâce aux cellules folliculaires dendritiques au sein
de la zone claire des centres germinatifs. L’ AID (Activation-Induced cytidine Deaminase»), une enzyme exclusivement
exprimée dans les centres germinatifs in vivo est responsable de ces hypermutations somatiques.
Commutation de classe :
La spécificité antigénique des immunoglobulines est déterminée par les régions variables des chaînes lourdes et légères. Les
fonctions effectrices, en revanche, dépendent des régions constantes (C) des chaînes lourdes et varient selon les isotypes.
Les IgM sont majoritairement produites au cours de la réponse primaire, alors que les IgG, IgA ou IgE sont majoritairement
produites au cours d'une réponse secondaire ou tertiaire. Au cours du changement d'isotype ou commutation de classe, le
gène réarrangé VDJ se rapproche d’un nouveau segment constant codant pour les domaines constants d'une classe
d'immunoglobulines différente par un processus de recombinaison somatique.
Les lymphocytes B matures peuvent alors exprimer et sécréter une des classes d'immunoglobulines (IgG, IgA ou IgE)
spécifiques de l’antigène. Ce processus est primordial pour la diversité fonctionnelle des réponses anticorps. La
commutation de classe est un mécanisme complexe et hautement régulé. Il cible des "points chauds" de recombinaisons
appelés régions «switch» ou S, situées en amont de tous les domaines constants à l'exception de C. Les régions «switch»
sont des sites de recombinaison de longueur variable. AID est absolument indispensable pour cette commutation de classe.
Le centre germinatif :
Suite à une immunisation avec un antigène qui entraîne une réponse T-dépendante, on observe dans les organes
lymphoïdes secondaires la formation de structures particulières appelées centres germinatifs. Ces structures apparaissent
quelques jours après l’exposition à l’antigène et persistent jusqu’à quelques semaines. Elles sont associées à l’expansion
oligoclonale de cellules B spécifiques, sont le site de l’hypermutation somatique, de la commutation isotypique et d’une
sélection éliminant les cellules produisant des anticorps de faible affinité.
Dans les centres germinatifs, on distingue deux zones principales dites zone sombre et zone claire. Les centroblastes sont
des lymphocytes B en prolifération qui ne fabriquent plus d’immunoglobulines de surface car leurs gènes subissent les
hypermutations somatiques. Ils sont localisés dans la zone sombre, dont la forte densité cellulaire est à l'origine de ce nom.
72
Dans la zone claire, les lymphocytes B sont de plus petite taille, ne prolifèrent plus, et sont enchevêtrés dans un large réseau
de cellules folliculaires dendritiques. Ces lymphocytes expriment leur nouvelle immunoglobuline de surface et sont appelés
centrocytes.
Les cellules folliculaires dendritiques peuvent retenir l’antigène sous sa forme native à leur surface, sous forme de
complexes immuns pendant plusieurs mois, et le rendre ainsi accessible aux centrocytes issus de la prolifération dans la
zone sombre. Seuls les centrocytes exprimant un récepteur de haute affinité pour les épitopes présentés par les cellules
folliculaires dendritiques sont sélectionnés efficacement en captant l’antigène. Au contraire, si les mutations ne modifient
pas, voire diminuent l’affinité du BCR, ces cellules sont alors éliminées par apoptose. Suite à cette sélection, les centrocytes
ayant capté l’antigène l’apprêtent et le présentent sous forme de peptides dans leurs molécules du CMH de classe II aux
lymphocytes T helper folliculaires, présents spécifiquement au sein de la zone claire. Ces lymphocytes T helper folliculaires
donnent alors des signaux de survie et de différenciation aux lymphocytes B, qui peuvent alors subir la commutation de
classe. Ils maturent ensuite soit en plasmocytes, soit en cellules B mémoire.
V. Cinétique de la réponse Ac :
Après la première administration de l’Ag, il y’a une phase de latence initiale où l’on ne détecte pas d’Ac, puis le titre d’Ac
augmente de façon exponentielle, atteint une phase de plateau et diminue.
L’isotype produit est l’IgM.
Cette réponse Ac induite par une première administration d’Ag est appelée : réponse primaire.
1. La réponse primaire : dose faible.
-Phase de latence : entre J0 et J7

-Synthèse d’IgM à J7
-Maximum à J14
2. la réponse secondaire :
Lors d’une injection ultérieure de l’Ag (même Ag) il se produit une
réponse secondaire, où la phase de latence est raccourcie, le titre
d’Ac est 10 fois plus élevé, le plateau dure plus longtemps et
décroît plus lentement.
L’isotype produit est l’IgG (commutation isotypique ou
switch).
Cette commutation nécessite la coopération des LT et
l’intervention des cytokines !
Il y’a également une maturation d’affinité (mutation somatique des gènes des Ig).
VI. Réponse à un antigène thymo-indépendant :

La majorité des réponses à un Ag, résulte de sa reconnaissance par les LT et LB, ils sont dits : T dépendants.
Il existe un petit nombre d’Ag qui induisent une réponse B sans coopération des LT, ils sont dits : T indépendant.
1. Caractéristiques des Ag T indépendants :
-sont fait de déterminants répétitifs.
-Sont généralement de nature polysaccharidique.
-N’induisent pas de mémoire.
-Induisent une réponse faible, l’isotype produit est l’IgM en réponse primaire et secondaire.
73
VII. Conclusion :
>Les lymphocytes B sont les cellules clé de la réponse immunitaire à médiation humorale.
Rôle dans l’élimination/neutralisation des agents pathogènes à multiplication EXTRACELLULAIRE.
>La rencontre avec l’antigène induit l’activation des lymphocytes B, par le BCR et par des molécules accessoires.
>Le lymphocyte B qui a reconnu l’antigène peut le présenter à un lymphocyte T.
>Après avoir rencontré l’antigène les lymphocytes B activés forment des centres germinatifs dans lesquels ils prolifèrent et
se différencient en plasmocytes à longue durée de vie sécréteurs d’immunoglobulines de classe IgG, IgA et IgE, ou en
cellules B mémoire.
>Dans le centre germinatif, les gènes des immunoglobulines subissent des hypermutations somatiques et la commutation
de classe.
>Les lymphocytes B issus des centres germinatifs sont les plus affins car ils ont été sélectionnés grâce à leur rencontre avec
les antigènes portés par les cellules folliculaires dendritiques,
74
Les Lymphocytes T
I. INTRODUCTION:
Le système immunitaire protège l'organisme contre tout agresseur potentiel par la mise en place de deux
stratégies défensives:
• l'immunité innée et
• l'immunité adaptative ou spécifique de l'antigène agresseur. et qui peut être orientée vers une réponse
immune humorale ou une réponse immune cellulaire.
La réponse immune spécifique fait intervenir tes cellules lymphoïdes immunocompétentes : les
lymphocytes T (LT) et les lymphocytes B (LB). .
Les cellules T et B sont des cellules mononuclées du sang périphérique, elles sont d’origine lymphoïde et dérivent de la
cellule souche hématopoïétique pluripotente (MSC ou CFU) qui est à l'origine de toutes les cellules sanguines.
Les LT sont à développement thymo-dépendant et se caractérisent par l'expression de molécules de surface qui
permettent de les distinguer des LB. Ces cellules expriment le récepteur spécifique de l’antigène (Ag) qui est reconnu
dans le cadre d'une présentation par les CPA et en association avec les molécules du CMH
Les LT comptent plusieurs sous populations intervenant dans divers fonctions d'activation de régulation ou en tant
qu'effecteur cellulaire de la RI.
II. ONTOGENESE DES LYMPHOCYTES T :

Les LT se développent au niveau du Thymus au contact du stroma thymique constitué de cellules épithéliales
thymiques.
1) RAPPEL HISTOLOGIQUE :
Le lobule thymique est constitué :
• d’une région corticale peuplée par les cellules nourricières (cellules nurses), au niveau de la région sous
capsulaire, et les cellules épithéliales thymiques du cortex (TEC corticales)
• d'une région médullaire riches en : cellules épithéliales thymiques de la médullaire (TEC médullaires), en cellules
présentatrices d'Ag et en macrophages surtout au niveau de la jonction cortico-médullaire.[Fig1]
Figure 1 : Lobule Thymique - Organisation Histologique·
2) ETAPES DE MATURATION DIEFERENCIATION DES LT :

Le progéniteur lymphoïde en provenance de la moelle osseuse pénètre dans le thymus par les capillaire de la
jonction cortico-médullaire, puis migre jusqu'à la région sou s-capsulaire et commence ses étapes de différenciation
maturation dans le sens cortex-médullaire pour quitter définitivement le thymus étant devenu un LT mature.
75
Au cours de ces différentes étapes, le progéniteur prend le nom de pro-thymocyte puis thymocytes, et passe par (3)
principales phases :[Fig2]
• Une phase de Thymocytes Doubles Négatifs (DN)
• Une phase de. Thymocytes Doubles Positifs (DP)
• Une phase de Thymocytes Simples Positifs (SP)
Figure 2: Principales étapes de différenciation des LT
Les différents stades sont caractérisés par l'expression des marqueurs de différenciation spécifiques des LT parmi
lesquels le marqueur le plus important qui est le récepteur spécifique de l'Ag (TCR).
i. Stade I :
Le progéniteur T qui pénètre dans le thymus, exprime encore les marqueurs de la MSC (CD34, Tdt)
ii. Stade 2 : stade Double Négatif 1 (DN1):
Le pro-thymocyte perd le CD34 et continue a exprimer le Tdt et CD117 (signe de prolifération}.
Les premières molécules de surface des LT : CD2+, CD5+ ,CD7+ et le CD1 qui est le marqueurs des thymocytes
corticaux sont exposées sur la membrane.
A ce stade les thymocytes corticaux ne possèdent ni C04 , ni CD8 lis sont dits doubles négatifs.
Le récepteur spécifique de l'Ag n’est pas en surface, cependant les gènes qui codent pour le TCR (y, delta) sont l'objet de
réarrangements génétiques alors que les gènes β sont en configuration germinale.
iii. Stade 3 : stade Double Négatif 2 (DN 2) :
A ce stade les thymocytes corticaux possèdent le même phénotype que précédemment et restent DN.
Les réarrangements des gènes y et delta sont achevé; Les réarrangements des gènes β sont entamés. [Fig. 3]
76
Figure 3 : Stade ProT et Pré T
iv. Stade 4 : stade Double Négatif 3 (DN3):

Tous les réarrangements génétiques sont achevés.
Les thymocytes corticaux expriment le CD2, le CD5, le CD7, TCR et le CD3.
Le TCR exposé en surface est constitué de l'hétérodimère (α,β) dans 95 % des cas et dans 5 % des cas il s'agit de
l'hétérodimère (y, delta)
Les thymocytes à TCR (y, delta) quittent le thymus pour aller coloniser les muqueuses où ils s'infiltrent entre les cellules
épithéliales et constituent les lymphocytes intra-épithéliaux (IEL).
Les thymocytes à TCR (α,β) expriment le CD4 et le CD8, ils deviennent doubles positifs (DP) et poursuivent leurs
maturation dans le thymus.
Ils vont faire l'objet de deux étapes de sélection :[Fig4]
• La sélection positive
• La sélection négative.
Figure 4 : Stade Post pro T
3) LES ETAPES DE LA SELECTION INTRA THYMIQUES :
77
a) La sélection positive
Elle implique les thymocytes à TCR (α,β)DP et les TEC de la corticale qui se caractérisent par l'expression des
molécules du CMH de classe I et de classe Il. Cette étape est basée sur l'affinité de l'interaction qui s'établit entre le TCR et
les molécules du CMH.
Les thymocytes qui interagissent avec le CMH self avec forte ou faible affinité, meurent par apoptose ou délétion clonale.
Seuls vont survivre les thymocytes ayant interagi convenablement avec le CMH self [Fig5]
Figure 5a : La Sélection Positive
Les cellules sauvegardées seront simples positives pour le CD4 ou pour le CD8, elles poursuivent leur maturation et
passent la sélection négative
Figure 5b : La Sélection Positive
b) La sélection négative :
Cette étape se déroule au niveau du versant médullaire de la jonction cortico-médullaire en présence des cellules
présentatrices d'Ag (CPA) ainsi que des TEC de la médullaire qui expriment en surface les peptides selfs associés aux
molécules du CMH.
Les thymocytes qui réagissent contre les peptides du soi sont éliminés par apoptose ou délétion clonales.
Les thymocytes qui ne réagissent pas contre les peptides du soi sont sauvegardés (sélectionnés) et peuvent quitter le
Thymus. [Fig6]
Les thymocytes (devenus LT matures) ont été éduqués à reconnaître le sol et à le tolérer et à reconnaitre le non soi et à le
rejeter. Ils quittent le thymus pour aller se localiser au niveau des organes lymphoïdes secondaires (aires T
dépendantes), ils y pénètrent par voie sanguine et peuvent circuler d’un organe lymphoïde à un autre par voie
lymphatique. Ces LT, au repos, en attente d'une éventuelle rencontre avec l'Ag (stimulant) sont dits LT naïfs.
78
Figure 6: La Sélection Négative.
III. LE PHENOTYPE DES LYMPHOCYTES T (AU REPOS):

Les LT naïfs au repos expriment un certains nombre de molécules [Fig7] :
 le récepteur spécifique de l’Ag
TCR (α,β) qui forme avec le CD3 un complexe : TCR(α,β)/ CD3
 Les molécules d'adhésion cellulaire qui sont les corécepteurs d’activation :
Le CD4 ou le C:08
le CD2, CD5, CD7
Le CD28,
Le CD45· C045RA
L’ICAM, LFA, VLA
 Les récepteurs pour tes cytokines
IL1- R, ll2-R. IL4-R. IL12-R.
 les récepteurs pour les mitogènes :
La Concavaline A (Conca-A),
La phyto hémagglutinine (PHA).
Ces molécules sont capables d'activer les LT sans tenir compte de leur spécificité antigénique.
Figure 7 : Phénotype des LT au repos (LT naïfs)
79
IV. L'ACTIVATION DES LY,MPHOCYTES T :
1) LA RECONNAISSANCE DE L'ANTIGENE:
L'antigène qui pénètre dans l'organisme est pris en charge par tes cellules présentatrices d'Ag (CPA) qui l’internalisent, le
clivent et le dégradent par un processus intracellulaire appelé « apprêtement » ou « processing » au terme du quel des
peptides immunogènes (dérivés de l'Ag en question) sont sélectionnés puis incorpores dans la niche des molécules au
CMH.
L’ensemble (CMH-peptide) sera exprimé à la surface de la CPA pour être présenté aux lymphocytes T.
L’interaction T-CPA implique :
 Une liaison entre le TCR / CD3 et le CMH-pp d'une part et entre le CD4/CD8 et le CMH II / CMH I d'autre part,
s'établit ce qui constitua le 1er SIGNAL D'ACTIVATION [Fig. 8b]
Figure 8a: Interaction T – CPA
 L’intervention des molécules de co-stimulation :

CD28-C080
CD28- CD86
CD2 - CD58
LFA1- lCAM1
L'ensemble de ces interactions dont le chef de fil est la liaison du CD28 –CD80 eT du CD28 - CD 86 constituent le 2ième
SIGNAL D'ACTIVATION [Fig. 8b]
Figure 8b: Interaction T - CPA
80
2) L'ACTIVATION DES LT:
Le contact T-CPA est basé sur des intercalions de type ligand - récepteurs des molécules de surfaces qui se
regroupent ce qui provoque l'activation des enzymes : les Protéines Tyrosine Kinases (PTK) au contact des régions
intra cytoplasmiques du TCR/CD3 riches en Motifs d'Activation basé sur la phosphorylation de la Tyrosine (ITAM).
L'activation est caractérisée donc par des réactions de phosphorylation en cascades aboutissant à l'activation des
facteurs de transcriptions nucléaires et a l’activation de gènes
V. LE PHENOTYPE D' ACTIVATION DES LYMPHOCYTES T :

Les lymphocytes T activés expriment les molécules suivantes [Fig.9] :
 Le CD25 la chaîne α du récepteur de l’IL2
 Les molécules du CMH Il
 Le CD40L
 Le CTLA4 / CD152
 Le CD71 rêcèpteur de la transferrine
 Le CD49a: chaîne de VLA1 qui est un récepteur pour la laminine.
Figure 9 : Phénotype des LT activés
VI. LA FONCTION HELPER DES LYMPHOCYTES T ACTIVES :

Le LT CD4 activé secrète un ensemble de cytokines telles que: IL2, IFNγ, IL 4, IL5, IL8, IL10 …
Le LT CD4 est alors appelé LT helper, THO, Il se différenciera (en fonction du micro environnement de présentation)
en :
 TH1 qui produit de : IL2, TNFα, IFNγ
 TH2 qui secrètent de : IL4, ILS, ILS, IL 10. [Fig.10]
81
Figure 10
1) LA FONCTION DES LT HELPER DE TYPE 1 (TH1)

Les TH1 sécrètent de l’IL2 pour induire la prolifération lymphocytaire des clones sélectionnés par l'Ag.
L’IL2 agit sur les LT CD8+ pré-cytotoxiques (prè-CTL) et permet leur différenciation en LT CD8+ cytotoxiques (CTL).
La production d'effecteurs cellulaires cytotoxiques caractérise la voie TH1 quî est alors dite la voie de l'IMMUNITE A
MEDIATION CELLULAIRE.
2) LA FONCTION DES LT HELPER DE TYPE 2 (TH2) .
Les TH2 vont entrer en interaction avec les LB en établissant des liaisons de type ligand-récepteurs comme lors
d'une interaction LT-CPA.
Le signal le plus important est délivré par le CD40-CD40L, il permet d’obtenir le « switch » : changement de la classe
de l'anticorps produit (ex : d'une lgM vers une lgE:).
La réponse Immune est oriente vers une production d’effecteurs humoral : les Anticorps/ Immunoglobulines.
VII. LES SOUS POPULATIONS LYMPHOCYTAIRES T:

Il existe plusieurs sous populations lymphocytaires T. Selon les molécules de surfaces exprimée l’on distingue :
1) Les LT à TCR (α,β):
Parmi les LT a TCR (α,β)/CD3, on compte les LT CD4+ et les LT CD8+.
 Les LT CD4 représentent une entité hétérogène de cellules, étant donné qu'ils se subdivisent en LT CD4
conventionnels qui expriment le CD25 seulement après activation et en LT CD4 régulateurs (Treg) qui
expriment le CD25 et le CTLA4 de façon constitutive et qui répriment toute réponse immune dirigée contre
les antigènes du soi intervenant ainsi dans la prévention de l'apparition des maladies auto immune
 Les LTreg ont le phénotype suivant : LT CD4+ , CD25+ , CTLA4+ .Ils exercent leur action par contact cellulaire
et par la sécrétion des cytokines IL10 et le TGFβ.
2) Les LT â TCR (y, delta) :
Les lymphocytes T à TCR (γ, delta)/CD3 sont CD4 - et CD8 -, ils expriment les récepteur Killer inhibiteurs et
activateurs à l'image des cellules NK (NKR.)
Ce sont des LT effecteurs, cytotoxiques qui constituent les lymphocytes intra épithéliaux (IEL) et qui jouent un rôle
important dans l'immunité des muqueuses |Fig.11].
Figure 11 : Les lymphocytes intra épithéliaux

82
Le système HLA
I. INTRODUCTION
Une greffe d’organe : (ou transplantation) est une opération chirurgicale qui consiste à remplacer un organe malade ou
défaillant par un autre.
Greffe allogénique : entre individus de même espèce mais génétiquement différents.
Antigènes : Principalement des glycoprotéines membranaires immunogènes et très polymorphes codées par une série de
gènes étroitement liés, répartis sur différents loci sur une région chromosomique
CMH :
Complexe : Contient plus d’une centaine de gènes.
Majeur : Leurs produits sont à l’origine de différences allogéniques importantes entre individus de même espèce.
D’histocompatibilité : Ces différences allogéniques sont responsables de phénomènes de rejets de greffes entre sujets
histo-incompatibles.
-Le système du CMH est décrit chez toutes les espèces de mammifères étudiées à ce jour.
-Chez l’Homme le système CMH est appelé complexe HLA (Human Leukocytes Antigen)
Les principales dates historiques sont les suivantes :

1938 : Landsteiner a émis l’hypothèse que des analogues des groupes érythrocytaires pouvaient être impliqués dans le
succès de greffe d’autres tissus.
1937 : Gorer a montré qu’une transplantation d’une tumeur d’une souris à une autre pouvait être rejetée, ceci a conduit à
la découverte du CMH murin ou complexe H2.
1948 : Snell décrit les gènes de ce complexe et énonce les lois de la transplantation.
1952 : Dausset a mis en évidence une Leucoagglutinine dans le sérum de certains transfusés et de femmes multipares.
1958 : Dausset décrit le 1er Ag CMH humain sur les leucocytes, et définit les molécules HLA comme des glycoprotéines
transmembranaire responsables du rejet de greffe.
Les travaux de J.Dausset (chez l’homme) et ceux de G.Snell et B.Benaceraf (chez la souris) leur valurent le prix Nobel de
Médecine en 1980.
III. STRUCTURE GENERALE DU COMPLEXE HLA :

Le complexe HLA est un ensemble de gènes localisés sur un segment du bras court du chromosome 6 « bande p21.3 », qui
représente environ 1/1000 ème du génome humain (3500 à 4000 kb).
Les gènes HLA sont regroupés en deux régions principales (régions HLA classe I et II) dont les produits diffèrent selon leur
structure, leur expression et leurs fonctions.
Entre ces deux régions existe une troisième région (région HLA classe III) dont les gènes ne codent pas pour des molécules
HLA.
83
Région HLA classe I Région HLA classe II Région HLA classe III
Position télométrique ( 2000 kb) Position centromérique (1000kb) Situé entre les loci B et DR
Contient environ 20 gènes dont les Contient environ 32 gènes dont Contient environ 30 gènes codant
principaux sont : les principaux sont : pour des molécules qui
- Les gènes HLA A, HLA B, HLA C  Les gènes HLA DR, interviennent dans la réponse
Dits classiques :  Les gènes HLA DQ, immune (C2 C4 FB, TNFα, TNFβ, la
codant pour les molécules HLA I  Les gènes HLA DP 21 OH…) et pour les protéines du
classiques : HLA A, B et C Codant pour les molécules HLA II choc thermique (Hsp 70)
(chaine a et B) Ces gènes n’ont aucun rôle dans la
- Les gènes HLA E, HLA F, HLA G HLA DR, HLA DQ et HLA DP. présentation des peptides
Non classiques : antigéniques et seuls les gènes de
Codant pour les molécules HLA I classe I et II codent pour les
non classiques HLA E, F, G et H antigènes d’histocompatibilité.
(codent pour des molécules similaires
aux HLA classiques, mais qui différent
par leur polymorphisme, leur
expression et leur fonction)
-Des gènes apparentés à la classe I :
comme les gènes MIC (MHC class
related genes)
IV. CARACTERISTIQUES DES GENES HLA :
1- Le polymorphisme extrême : Le CMH est l’un des complexes génétiques les plus polymorphes connus chez l’homme.
Plus de 100 spécificités ont été définies par techniques sérologiques et cellulaires et au moins 3000 variants alléliques ont
été identifiés par des techniques de biologie moléculaire
jusqu’à ce jour.
1400 1249
1200
Ce polymorphisme correspond au fait que chaque gène est 1046
1000
multi-allélique, ces allèles différent par leurs séquences DNA, 853
748
800 652
qui changent d’un individu à un autre. Par conséquent, les 595 Allèles
600
produits de gènes exprimés par les différents individus ont 463
361
400 Protèines
des différences structurales spécifiques. éxprimées
200 99 135 118
Le nombre d’acides aminés différents entre molécules HLA 32 34 25 72 27 16
0
peut être très significatif pouvant aller jusqu’à 20 résidus
acides aminés contribuant à la nature spécifique de chaque
molécule, ceci explique la difficulté à apparier 2 individus
compatibles HLA en dehors de la fratrie lorsqu’une greffe est
envisagée.
2- Transmission autosomale codominante :
84
L’expression codominante des gènes HLA implique que chaque allèle porté par chaque haplotype est exprimé et son
produit protéique détecté.
Chaque individu se caractérise par 2 haplotypes HLA : l’un d’origine maternelle, l’autre d’origine paternelle, la somme
des 2 haplotypes définit le génotype.
Les génotypes sont donc constitué de plusieurs lettres (une par locus, suivies chacune de 2 nombres correspondants aux
allèles transmis par le père et par la mère.
Au totale, le phénotype HLA comprend :
-6 antigènes classe I
-2 antigènes DR
-2 antigènes DP
-2 antigènes DQ
3- Liaison étroite :
Les loci HLA A, B, C, DR, DQ, DP sont distincts mais étroitement liés sur le même chromosome. La transmission des gènes se
fait en bloc des parents aux enfants. Ainsi la probabilité pour 2 enfants d’une même fratrie d’être :
- HLA identiques est de 25%
-semi identiques de 50%
-HLA différents est de 25%.
Cependant, dans de rares cas (moins de 1% des cas), une recombinaison entre 2 haplotypes paternels et/ou maternels
« Crossing over » peut survenir, créant un nouvel haplotype dit recombinant.
4- Déséquilibre de liaison :
Théoriquement tout allèle d’un locus HLA peut être associé à n’importe quel allèle d’un autre locus ; la diversité théorique
est très grande (10¹⁴ probabilités) mais la diversité effective observée chez l’homme est beaucoup plus inférieure que celle
prédite par les calculs théoriques.
En effet, certaines combinaisons alléliques ont lieu plus fréquemment que celles prédites. Des associations préférentielles
entre allèles sont rencontrées avec une fréquence plus grande que ne le voudrait le hasard. On parle de déséquilibre de
liaison.
Exemples de déséquilibre de liaison entres allèles HLA (utiles pour l’anthropologie) :
 A1 B8 DR3 (Caucasoïdes)
 A3 B7 DR2 (Nord de l’Europe)
 A33 B14 (Sud de l’Europe, Maghreb)
V. ORGANISATION GENETIQUE ET STRUCTURE MOLECULAIRE :
1- Gènes et molécules de classe I :

a. les molécules
Les molécules HLA classe I ont une structure globulaire très compacte, appartenant à la superfamille des
immunoglobulines, elles sont formées par l’association non covalente :
-d’une chaine lourde α polymorphique
-et d’une chaine légère β non polymorphique, la β2microglobuline
La chaine lourde α est une glycoprotéine transmembranaire, d’un poids
moléculaire de 43 KD, formée de 3 domaines extracellulaires α1, α2, α3, codés
chacun par un exon, d’une région transmembranaire et d’un domaine intra
cellulaire. Elle est polymorphique et codée par le CMH.
La chaine légère β2microglobuline (β2m) est codée par un gène localisé sur le
chromosome 15, elle est monomorphique et non glycosylée.
La structure tridimensionnelle de la molécule fait apparaitre une cavité entre les
85
domaines α1 et α2, dont le fond est un feuillet β plissé et les bords des hélices α. C‘est dans cette zone que se situent les
résidus polymorphes qui vont interagir avec les peptides antigéniques.
Le récepteur T reconnaîte le peptide niché dans la cavité α1 et α2 et une partie de la molécule HLA et le corécepteur de la
classe I CD8 se lie au domaine α3.
b. Les gènes :
Les gènes HLA A, B, C, codent pour la chaîne α des molécules de classe I, la
structure du gène est organisée en 8 exons séparés par 7 introns :
 L’exon 1 code pour le peptide signal clivé lors de transport intracellulaire de
la molécule,
 Les exons 2, 3 et 4 codent respectivement pour les domaines α1, α2 et α3,
 Les exons 5, 6, 7 et 8 codent pour le peptide de connexion et la région
transmembranaire.
La majorité du polymorphisme est concentrée au niveau des exons 2 et 3, qui
codent pour les domaines α1 et α2 de la chaine α.
2- Gènes et molécules de classe II :

a. les molécules :
Les molécules HLA classe II sont des glycoprotéines transmembranaires, formées de 2
chaines polypeptidiques : α et β, comportant chacune 2 domaines extracellulaires, une
région transmembranaire et un domaine intracellulaire.
Les deux chaines sont codées par le CMH et associées de façon non covalente à la
membrane cellulaire.
Leur structure tridimensionnelle de la molécule HLA II est semblable à celle des HLA I, les
domaines α1, β1 forment entre eux la cavité de liaison au peptide, qui est plus ouverte
à ces extrémités que celles des molécules HLAI.
Le peptide immunogène est présenté aux lymphocytes TCD4+.
b. Les gènes :
La région HLA classe II comprend un grand nombre de gènes regroupés en 3
sous régions (loci) principales : HLA DR, HLA DQ et HLA DP. Chacune d’entre
elles contient :
-Des gènes A (DRA, DQA, DPA) qui codent pour la chaine α.
-Des gènes B (DRB, DQB, DPB) qui codent pour la chaine β.
Les gènes A des 3 loci et le gène DQB1 possèdent 5 exons, les gènes DPB1
et DRB en possèdent 6.
Le polymorphisme est essentiellement porté par l’exon 2, codant pour les
domaines α1 (gènes A) et β1 (gènes B).
VI. DISTRIBUTION TISSULAIRE DES MOLECULES HLA :

Les molécules HLA de classe I ont une expression ubiquitaire ; elles sont exprimées à la surface de la plupart des cellules
nucléées. Les lymphocytes et les plaquettes en représentent une source importante.
Leur expression est augmentée par L’INFα, β, γ et le TNFα.
Les molécules HLA de classe II ont une expression restreinte à certaines cellules :
-Elles sont exprimées de façon constitutive sur :
 les cellules présentatrices d’antigène : cellules dendritiques, lymphocytes B et macrophages (leur densité
d’expression est particulièrement élevée)
 les cellules myéloïdes, érythroblastiques et les cellules de l’épithélium thymique.
-Elles sont exprimées après activation sur l’endothélium vasculaire et les lymphocytes T
86
-Elles ne sont pas exprimées au niveau des plaquettes.
Leur expression est augmentée par L’INFγ, le TNFα et β, IL-4, IL-13 et le GM-CSF et diminuée par le PGE-2.
Période ischémie/perfusion doit être courte à cause de la souffrance (lésions tissulaires)synthèse de facteurs
inflammatoires par les CD  tissu expriment plus de HLA  augmentation du risque de rejet.
VII. FONCTIONS DES MOLÉCULES HLA :
1. Présentation de peptides antigéniques :

Les CPA captent l’antigène au niveau de la périphérie et le transportent jusqu’aux organes lymphoïdes secondaires (rate,
ganglion…) pour le présenter aux lymphocytes T. Ce processus implique sa dégradation partielle (apprêtement ou
« processing ») qui se produit dans les phagolysosomes des CPA.
Il existe 2 voies d’apprêtement différentes, sélectionnées en fonction de la nature de l’antigène et des molécules HLA
impliquées :
-Présentation selon la voie endogène : Les molécules HLA de classe I présentent des peptides issus de protéines endogènes
aux lymphocytes T cytotoxiques (LT CD8+)
-Présentation selon la voie exogène : Les molécules HLA de classe II présentent des peptides issus de protéines exogènes
(endocytées par les CPA) aux lymphocytes T helper (LT CD4+)
a. Molécules HLA I
Les molécules HLA I présentent le plus souvent des peptides dérivés par protéolyse de protéines endogènes synthétisées
par la cellule présentatrice d’antigène, qu’il s’agisse de constituants naturels de la cellule (protéines du soi ex : mal pliées)
ou de protéines virales ou encore d’antigènes
tumoraux :
1-Les antigènes endogènes (protéines mal

pliées, protéines virales ou tumorales) sont
dégradées dans le cytosol par les enzymes
protéolytiques (protéasome LMP) en peptides
immunogènes d’environ 9 aa : c’est le
phénomène d’apprêtement ou « processing ».
2-Ces peptides sont alors transportés vers le
réticulum endoplasmique par un système
transporteur (TAP1 et TAP2)
3-ils sont associés aux domaines α1 et α2 de la
chaîne lourde, puis stabilisés par la β2m.
4-Le complexe tri-moléculaire « peptide/ chaîne lourde α / β2m » est ensuite transporté du RE (en passant par l’appareil de
Golgi, site de glycosylation de la chaine lourde α) vers la membrane plasmique (expression) où il sera reconnu par les
lymphocytes T cytotoxiques.
b. Molécules HLA II :
1-Les antigènes exogènes internalisés par phagocytose
(ou endocytose), sont dégradés par diverses enzymes
hydrolytiques au sein de compartiments endocytaires
acides.
2-Au sein du RE, les molécules du CMH de classe II
nouvellement formées s’associent avec la chaîne
invariante qui bloque la liaison des peptides endogènes.
(NB : ces molécules seront glycosylées dans l’appareil de
Golgi).
3-La fusion des compartiments endocytaires et de ceux
contenant les complexes HLA classe II-chaines
87
invariantes, permet la rencontre des peptides issus des Ag exogènes hydrolysés (10 - 34 aa) avec les molécules HLA de
classe II.  Le peptide issu de la chaîne invariante est délogé de la cavité de liaison au peptide, ce qui va permettre la
fixation du peptide antigénique exogène.
4-Les complexes peptide-CMH classe II sont ensuite transportés vers la membrane plasmique (expression) où ils seront
reconnus par les lymphocytes T helper.
Les cellules qui apprêtent et présentent les peptides antigéniques associés aux molécules de classe II du CMH sont appelées
cellules présentatrices d’antigène (CPA).
Trois types cellulaires sont classés comme CPA : Cellules dendritiques, Lymphocytes B, Macrophages.
2. Autres fonctions :
-Sélection thymique pour le répertoire T Maladie Spécificité HLA
-Rôle dans l’immunosurveillance anti-tumorale. Spondylarthrite ankylosante (SPA) B27
XIII. ASSOCIATION HLA ET MALADIES : Maladie de Behçet B51
Narcolepsie DR2
Prés d’une quarantaine de maladies sont associées au complexe
HLA, à la suite d’études de populations où l’on détermine le risque Choriorétinopathie A29
relatif et d’études de familles où l’on suit la ségrégation du gène de
susceptibilité. DID DR3, DR4
IX. MOYENS D’ETUDE :

La connaissance du polymorphisme HLA s’est développée sur la base de différentes techniques :
 les techniques sérologiques basées sur l’analyse des déterminants antigéniques des molécules HLA, permettant de
définir la différente spécificité HLA.
 les techniques cellulaires basées sur l’étude fonctionnelle des molécules HLA (surtout HLA II) dans des cultures
lymphocytaires mixtes (Réaction lymphocytaires mixtes ou MLR) .
 Les méthodes biochimiques qui reposent sur l’étude de la structure moléculaire des molécules HLA.
 Les techniques de biologie moléculaire qui permettent de définir la structure et l’expression des gènes HLA.
Méthodes Principe
Les techniques Basées sur les réactions de microlymphocytotoxicité où les lymphocytes, portant à leurs
sérologiques membranes les Ag HLA, sont mis en présence d’AC et de complément.
Les sources d’Ac sont soit des allo-antiserums obtenus par immunisation inter-
humaine (grossesse, transfusion, ou allogreffe), soit des anticorps monoclonaux.
Les techniques Basées sur l’interaction spécifique entre les molécules HLA et récepteurs des LT. Lorsqu’ on
cellulaires mélange en culture les cellules mononuclées de 2 personnes qui différent par la région HLA
D. Les molécules de classe II induisent l’activation des LT allo réactifs et leur prolifération
qui peut être mesurée par l’incorporation d’un précurseur radioactif la “thymidine tritiée ” :
Réaction lymphocytaire mixte.
Les techniques Basées sur l’analyse par isoélectrofocalisation et par l’électrophorèse en deux dimensions,
biochimiques l’hétérogénéité de masse moléculaire et de charge éléctrique des molécules HLA
préalablement séparées des autres molécules de la membrane cellulaire par précipitation à
l’aide d’anticorps anti-HLA.
88
Les techniques de Reposent sur l’amplification par réaction de polymérisation en chaine « PCR » de segments
biologie moléculaire géniques, en présence d’amorces spécifiques d’allèles ou d’un groupe d’allèles.
La mise en évidence du polymorphisme peut se faire par différentes techniques, qui ont en
commun une étape d’amplification enzymatique in vitro par PCR du locus HLA polymorphe,
dont les plus fréquentes sont :
-PCR- SSO (sonde spécifiques d’oligonucléotides)
- PCR- SSP (sondes spécifiques de primers)
- PCR- RFLP.
X. CONCLUSION :
Le système HLA est un système multigénique, multiallélique, très polymorphe.
Ces propriétés sont à l’ origine de ses fonctions :
En physiologie : grâce à leur fonction principale de présentation, les molécules HLA sont impliquées dans l’immunité
antivirale et antitumorale (HLA I) ainsi que dans les réponses immunes aux antigènes exogènes infectieux et autres (HLA
II).
En pathologie : le système HLA est à l’origine des réactions de rejet au cours des greffes entre individus histo-
incompatibles. De par son association avec certaines maladies, il constitue l’un des critères qui permettent de poser le
diagnostic.
89
Les immunoglobulines
I. Introduction :
-Molécules effectrices de l’immunité spécifique humorale, produit par les LB activés et transformés en plasmocytes.
-Produite par les plasmocytes.
-Existent sous la forme soluble dans les liquides
biologiques, et peuvent être membranaires : BCR.
-Sont des glycoprotéines globulaires (globulines).
-Les immunoglobulines se recrutent dans les zones  
après séparation électrophorétique des protéines sériques
-Se caractérisent par une dualité structurale et
fonctionnelle.
-Ont une organisation structurale similaire (en domaines)
et sont codées par des gènes appartenant à la Super
Famille des Immunoglobulines (SFIg)
 gènes du TCR
 gènes du BCR
 gènes du CMH
 gènes des Intégrines.
Ces gènes codent pour des protéines qui ont une organisation structurale en domaines (un domaine est une séquence
acide amines (100 aa) stabilisés par un pont disulfure), quand la protéine n’est pas une immunoglobine, on appele ce
domaines des « domaines IgLike ».
-Les Ig se caractérisent par une hétérogénéité extrême. (L’homogénéité existe ; elle est pathologique).
II. Structure des Immunoglobuines :
Les Ig ont une structure pluri-catenaire, elles sont constituées de :

2 chaines polypeptidiques de 446aa (PM50-80KD)  chaines lourdes (Heavy) « H » identiques entre elles
2 chaines polypeptidiques de 220aa (PM=23KD)  chaines légères (Light) « L » identiques entres elles
Pont disulfure : inter catenaire, intracaténaire.
Hinge (région charnière) entre CH1 et CH2:région riche en cystéinespont disulfuresstabilité (+région flexibilité)
1-Le séquençage des acides aminés : Une partie Nt variable et Une partie Ct conservée.
On compte 5 types de chaines lourdes :
Gamma () 3 IgG
Alpha () 3 IgA
Delta () 3 IgD
Mu () 4 IgM
Epsilon () 4 IgE
Deux types de chaines légères
Kappa ()
Lambda ().
Les chaines H : 1 VH
(CH)n avec n=3 pour :   
et n=4 pour :  .
Les chaines L: 1VL et 1CL.
90
2-Experience de PORTIER et EDELMAN (1959) prix Nobel:
a) La digestion enzymatique par la « Papaine » : résultats :
Trois fragments de tailles égales (=50KD) chacun :
-2Fab (fragment antigen binding)
-1Fc (fragment cristallisable)
Valence : nombre de site de fixation de l’épitope (par fragment).
b)La digestion enzymatique par la « Pepsine » : résultats :

-1F(ab)’2 (fragment antigen binding)
-pFc’ (polypeptides issus du clivage du Fc) coupe après les pont S-S.
3-La dualité structurale et fonctionnelle des Ig :

Dualité : une partie Nt variable, et une partie Ct constante.
Extrémité Nt variable
Partope (VH-VL)
La région charnière (Hinge)
Extrémité Ct constante
Fc (CH2-Ch3)
III. Propriétés fonctionnelles des Ig :

1-La fonction de reconnaissance :
-Est portée par les Fab (VH+VL)
Organisation du site actif : le paratope est constitué de :
-CDR (complementtary determining regions): région d’Aa hypervariables au sein des domaines variables, ils seraient les
points d’interaction avec l’épitope.
-FR (framework): Charpente variable.
La taille du site actif a été estimée à environ 10aa.
-L’intéraction Ag-Ac implique l’épitope sur l’Ag et le paratope sur l’Ac elle est basé sur : la complémentarité de la structure
et l’affinité de l’anticorps pour l’antigène. (l’antigène est conformationel, pas forcément linéaire.)
Complémentarité : pas de covalence, il y a uniquement intervention des forces de Van Derwals, ionique, hydrophobe,hydrogène..)j.
Notion de réactivité croisée : un Ac reconnait 2 épitopes : mm épitope existant sur plusieurs Ag, ou épitope de structure semblables l’un
à l’autre.  maladie autoimmune
2-Les fonctions effectrices :
-Activation du complément
-fixation de l’Ag
-Fixation aux récepteurs des Fc
91
 Fixation au macrophage
 NK+PNN reconnaissent le Fc par le CD16 (FcRIII)cytotoxicité dép des Ac
-IgG seule possédant des récepteur sur le syncitiotrophoblaste.
IV. Hétérogénéité des immunoglobulines :
I. Isotypie :
-Les déterminants isotypiques sont portés par les domaines
constants des chaines lourdes et légères.
Ils définissent les classes et sous classes d’Ig.
On distingues :
Pour H : L’isotype
Gamma ()  IgG
(1)  IgG1
(2)  IgG2
(3)  IgG3
(4)  IgG4
Alpha()  IgA 9 Isotypes
(1)  IgA1
(2)  IgA2
Mu()  IgM
Delta ()  IgD
Epsilon()  IgE
Pour L : L’isotype Kappa () et Lambda () 2 Isotypes
-Les isotypes sont présents chez tous les individus d’une même espèce, et
ils diffèrent d’une espèce à une autre.
-Un anti isotype (production d’Ac contre nos anticorps) est un xeno
anticorps (nous provient d’une autre espèce).
II. Allotypie :
-Les marqueurs allotypiques sont des déterminants antigéniques qui
permettent de distinguer les Ig de deux individus ou groupes d’individus
au sein d’une même espèce.
-Les allotypes sont présent au niveau de certaines régions sur les domaines constant des IgG, IgA et les chaines légères
kappa
-La transmission génétique est autosomique codominante avec exclusion allélique.
Base biochimiques : substitutions d’acides aminés au niveau des chaines polypeptidiques , et .
 un IgG1 peut donc être différent entre individu d’une même espèce
(comme pour les groupes sanguins)
III. Idiotypie :
-Déterminants antigéniques (séquences) uniques présents dans les
domaines variables.
-Peuvent être confondus avec les séquences impliqués dans le site actif (la
liaison de l’idiotype avec l’anti idiotype est bloquée par un haptène).
-Peuvent être localisés en dehors du site actif (l’haptène ne bloque pas la
liaison de l’ID avec l’anti ID).
92
-L’ID est caractéristique d’un anticorps, lui-même spécifique d’un antigène.
-L’idiotypie définie la « clonotypie ». (on peut donc remonter à la cellule productrice)
V. Propriétés des immunoglobulines :
1. Les IgG :
-Elles sont constitues de 22 ou 22.
-Quatres sous classes : 1, 2, 3, 4.
(3 présente la région charnière la plus longue.)
-Les IgG (1,3) possèdent au niveau de CH2 un site de fixation
pour le Cq (activation du complément par la voie classique).
-Les IgG ont la propriété de se fixer aux cellules :
Phagocytaires  opsonisation (Fc-RI, Fc-RII, Fc-RIII)
NK (natural killer) ADCC (Fc-RIII)
-Les IgG assurent le transfert de l’immunité maternelle.
2. Les IgM :
-Pentamériques (et constitue aussi avec l’IgD le BCR)

-L’unité de base : 22 ou 22.
-La polymérisation par les ponts disulfures et la chaine J.
La chaine J : -15KD 129aa
-renferme 8 demi cystéine
-pas d’homologie avec les Ig
-peuvent activer le complément par la voie classique  pouvoir lytique

-Ont un pouvoir agglutinant  IgG
-Premier Ac produit lors d’une réponse immune primaire.
3. Les IgA :
-peut se présenter sous forme monomérique ou dimérique
Deux sous classes : 1, 2
-La chaine 1 a une région charnière longue  sensible
-La chaine 2 manque de région charnière résistance aux pathogènes.
-Assurent l’immunité des muqueuses
93
-Les IgA1 sont majoritaires dans le sérum.
-L’IgA2 a une structure originale dans le sens où elle est constituée de :
 Chaines légères unies entre elles par des liaisons covalentes,
 Chaines lourdes unies entre elles par des liaisons covalentes,
Il n’existe aucune interaction covalente entre H et L.
-IgAs est la principale Ig des sécrétions, elle est dimérique, polymérisée
grâce à la chaine J et dotée d’un composant sécrétoire.
le composant sécrétoire n’a pas d’homologie avec les Ig et est produit par
la cellule épithéliale, il confère aux IgAs une résistance aux enzymes
protéolytiques.
Production des IgA : muqueuse intestinale :
4. Les IgD
-Existent dans le sérum à l’état de traces.
-A été mise en évidence grâce à l’étude de Myélome
-A une région charnière longue  grande sensibilité à la
protéolyse.
-Elle est intra vasculaire.
-Pas de fonction connue.
-Elle constitue avec l’IgM le BCR.
5. Les IgE :
-Existe a l’état de trace dans le sérum humain normal.
Sa concentration sérique augmente en cas de
 Atopie : prédisposition génétique au développement
cumulé d'allergies
 Parasitose
-C’est l’Ig la plus glycosylée.
-C’est l’Ig qui a la demi vie la plus courte.
-Elle est Homocytotrope (Anticorps qui ne peut se lier qu’à des
cellules de l’espèce à laquelle il appartient et pas aux cellules d’espèces différentes.)
94
Fonction des IgE :
Le pontage de 2 IgE adjacentes induit la dégradation des mastocytes et basophiles, avec libération de médiateurs
vaso actifs (histamine et sérotonine) : la réaction inflammatoire démarre.
6. Propriété des Ig :
IgG IgA IgM IgD IgE

H     
L / / / / /
sous classe 1,2,3,4 1,2
Allotype Gm/Km Am/Km Km Km Km
Cs 75 75-145 195 75-85 85
glucides 1% 5% 10% 9% 13%
Part sérique 75-85% 7-15% 10-15% -0.3% 0.003%
Demi vie 21j 6j 5j 3j 2.5j
Valence 2 2/+ 10 2 2
Domaine H 4 4 5 4 5
PM 150KD 150-350 KD 900KD 170-200KD 190KD
Propriété Précipitation Agglutination Agglutination
Neutralisation Neutralisation Neutralisation
hémolyse hémolyse hémolyse
Fixation du (1,3)++, +/-2 +++
C1q
Voie alterne Agrégées Agrégées Agrégées
Fixation aux PN-Mono- Cell.épithéliales Mastocytes
cellules Macro-NK Basophiles
Transfert +
placentaire
Liason prot A +
staph
Liaison prot G +
staph
VI. Production d’immunoglobulines :

réponse primaire : synthèse d’IgM
95
VII. Ontogenese des immunoglobulines :
VIII. Les gènes des immunoglobulines :
Chaine Kappa Lambda H

Chromosome 2 22 14
96
Cytokines et chimiokines
I- Les Cytokines :
1- Définition :
Les cytokines sont un groupe de médiateurs glycoprotéiques. Ce sont des substances solubles de signalisation cellulaire
synthétisées par les cellules du système immunitaire ou par d'autres cellules ou tissus, agissant à distance sur d'autres
cellules pour en réguler l'activité et la fonction. Agissent sur leurs cibles cellulaires par l’intermédiaire de récepteurs
membranaires spécifiques, pour assurer la coopération cellulaire au cours des réponses immunitaires.
Ce sont des médiateurs non spécifiques de l'antigène « c’est-à-dire que le type de l’antigène reconnu ne contrôle pas le
type de la cytokine secrétée » qui peuvent avoir une ou plusieurs sources cellulaires et une ou plusieurs cibles.
2- Nomenclature :
Lymphokines produites par des lymphocytes

Monokines production exclusive par les moncytes/macrophages.
Interleukine support de communication entre les différentes sous-populations de cellules immunocompétentes.
cytokine Désignation plus générale concernant les molécules de signalisation impliquées dans la réponse
immunitaire.
3- Propriétés générales des cytokines :
A- Sécrétion :
- glycoprotéines de faible poids moléculaire (15 - 60 kD).
- La sécrétion est brève ; elle se produit de novo, généralement à courte distance.
Notion de pléiotropisme : une même cytokine peut avoir plusieurs points d'impacts cellulaires et tissulaires.
Notion de redondance : des cytokines différentes peuvent avoir des actions identiques.
B –Mode d’action :
•Autocrine : lorsque la cytokine agit sur la cellule qui l’a sécrétée
•Paracrine : lorsque la cytokine agit sur les cellules avoisinant la cellule qui l’a sécrétée
•Endocrine : lorsque la cytokine passe dans la circulation sanguine pour agir sur des cellules situées loin de son site de
production.
•Notion de «cascade» : la sécrétion d’une cytokine induit souvent la synthèse d'autres cytokines.
•Notion de «synergie» : la combinaison de cytokines produit un effet plus important que la somme des effets de chacune
d'elles.
4– Récepteurs :
•Les effets biologiques des cytokines dépendent de leur liaison à des récepteurs spécifiques présents sur les cellules et de
leur concentration obtenue dans le voisinage des cellules-cible.
•Les récepteurs de cytokines sont des complexes transmembranaires multi-protéiques constitués de plusieurs chaînes
(deux à trois) :
-une chaîne α : qui confère l'affinité et la spécificité.
-une chaîne β :(éventuellement γ ) qui permet la transduction du signal, et qui dans certains cas peut être commune à
plusieurs récepteurs de cytokines apparentées.
97
•Ils sont classés en 5 familles structurales.
1-Les récepteurs de type I= récepteurs des hématopoietines :
Possèdent dans leur domaine extracellulaire 04 cystéines conservées engagées dans des ponts disulfures intra chaines et
Un motif WSXWS (tryptophane sérine-x- tryptophane sérine) très caractéristique et très important pour la fixation du
ligand. « W = tryptophane, S = sérine, X = acide aminé quelconque ».
Exemples : IL-2Rb / IL-2Rg/, IL-3Ra/, IL-3Rb/, IL-4R/, IL-5R/, IL-6R/, IL-7R/, IL-9R/ IL-12R/ GCSFR / GM-CSFR.
2- Les récepteurs de type II= récepteurs aux interférons :
Ils portent également 04 cystéines conservées dans leurs domaines extracellulaires.
3- récepteurs de type III= récepteurs aux TNF :
Ils sont caractérisés par un nombre variable de domaines extracellulaires homologues riches en cystéines.
4- Les récepteurs de type IV = récepteurs de la superfamille des immunoglobulines :
Ils sont organisés en domaines immunoglobulines-like (des boucles stabilisées par des ponts disulfures intra-chaines).
Dans ce groupe de récepteurs, on distingue :
La sous-groupe de l’IL1R : dépourvus d’activité tyrosine kinase intrinsèque dans leur domaine intracellulaire
Le sous-groupe des facteurs pourvus d’activité tyrosine kinase.

de croissance :
5- Les récepteurs des chimiokines :
Ils possèdent 07 régions transmembranaires et sont couplés à une protéine G dans leur domaine intracellulaire.
La chaine γ représentée ci-dessus, est commune à nombreux autres récepteurs de cytokines qui sont : l’IL4R, IL7R, IL15R,
IL9R et l’IL21R.
Les chaines de transduction de signaux communes entre les différents récepteurs de cytokines expliquent la redondance
des effets des cytokines ; et la conséquence de ce phénomène peut être fatale en cas de déficit en certaines chaines, ce qui
est le cas pour le déficit en IL2Rγ, responsable d’un déficit immunitaire profond et très souvent létale : le SCID = déficit
immunitaire combiné sévère, ou l’on retrouve un double déficit de l’immunité cellulaire et humorale.
98
5-Voies de transduction des signaux :
La grande majorité des récepteurs des cytokines sont dépourvus d’activité tyrosine kinase intrinsèque, et pour transduire
les signaux émis par la cytokine, ils ont recours au recrutement de tyrosines intracellulaires :
•Les tyrosines de la famille Src : ex : la p56 lck
•Les tyrosines de la famille JAK (Janus kinase) : comprend 04 membres : JAK1, JAK2, JAK3 et TYK2.
La voie JAK STAT : C’est la principale voie de transduction empruntée par les Rc de type I et II, et donc par la plupart des
cytokines.
Elle implique les protéines tyrosine kinase JAK ainsi que les facteurs de transcription nucléaires STAT ( Signal Transducer
and Activator of Transcripton) .
Fonctionnement de la voie JAK STAT :
• les JAK sont structuralement liés à la partie intracellulaire des chaines de récepteurs.
• La fixation de la cytokine sur son récepteur induit l’oligomérisation des chaines de récepteur et le rapprochement des JAK
qui vont s’autophosphoryler.
• Ceci va permettre le recrutement des STAT qui vont se fixer sur les résidus tyrosines phosphorylés et vont à leur tour être
phosphorylés.
• Les STAT phosphorylés se dimérisent et migrent vers le noyau ou ils vont se fixer sur des séquences consensus et activer la
transcription des gènes responsables de l’activité biologique de la cytokine.
B-Transduction du signal :
99
II. Sources cellulaires de cytokines au cours de la réponse immunitaire et la polarisation TH1/TH2/TH17 :
Au cours de la réponse immunitaire, le lymphocyte T, surtout CD4+, représente la principale source de cytokines ; elles sont
produites suite à une stimulation antigénique ou mitogénique.
Les lymphocytes TCD4+ helper sont hétérogènes, ils se subdivisent selon leur profil de sécrétion de cytokines en 02 sous
populations :
•Les lymphocytes T helper 1 = LTH1 : sont induits par l’IL12 et produisant préférentiellement l’IL2 et l’IFNγ impliquées dans
l’activation des macrophages et des réactions d’hypersensibilité retardée, ils privilégient donc les réponses immunitaires
cellulaires.
•Les lymphocytes T helper 2 = LTH2 : ont induits par l’IL4 et produisant préférentiellement l’IL4, l’IL6, l’IL10 et l’IL13
induisant la prolifération, différenciation des LB, d’où leur rôle dans l’immunité humorale surtout les réponses IgE et donc,
les réactions d’hypersensibilité immédiate.
Ces deux sous populations dérivent d’une même cellule dite TH0 ayant la capacité de synthétiser simultanément les
cytokines de type TH1 et TH2.
La différenciation en l’une ou l’autre des deux sous population est fonction de la nature du stimulus antigénique.
Classification fonctionnelle des cytokines :
Les cytokines pro-inflammatoires :
Sources Fonctions biologiques :

cellulaires :
IL1 monocytes • agit sur les hépatocytes >> synthèse de protéines aigues de l’inflammation
macrophages,
cellules •agent pyrogène et anorexigène.
dendritiques.
•augmente l’activité pro-coagulante et l’adhérence des leucocytes dans les cellules endothéliales
•active les LT, LB et macrophages >> synthèse de cytokines.
• Résorption du tissu osseux par activation des ostéoclastes et active l’hématopoïèse dans la
MO.
• diminue l’activité de la LPL dans le tissu adipeux
•augmente la production des corticostéroïdes par les glandes surrénales.

IL6 monocytes • pouvoir pyrogène, même action sur le foie, l’endothélium vasculaire, le tissu osseux et la MO.
macrophages,
cellules • exerce en plus de son activité pro-inflammatoire, une action sur les LB >> différenciation en
dendritiques, plasmocytes et maturation de ces derniers >> synthèse d’Ig.
LTH2 et
cellules
endothéliales.
TNF monocytes • première cytokine libérée au cours des processus inflammatoires.
alpha macrophages
et cellules • augmente l’activité cytotoxique des NK et des LTC
dendritiques.
• faible activité antivirale, anti parasitaire et anti-tumorale
Les cytokines de la réponse immunitaire spécifique :
100
IL2 essentiellement • prolifération des lymphocytes et production de cytokines.
par le LTH1.
• différenciation des pré CTL en CTL.
• prolifération des LTCD4+ mais n’intervient pas dans la polarisation TH1/TH2.
• prolifération des LB et production d’Ig.
•augmente l’activité cytotoxique des NK.
Remarque : l’IL2 partage la majorité de ses fonctions biologiques avec l’IL15.

IL4 LTH2, les • synergie avec l’IL13, différenciation des LTH0 en LTH2, inhibition de la voie TH1.
mastocytes et
les • agit sur les LB : prolifération, expression de CMH et de CD23 (Récepteur d’affinité
basophiles. intermédiaire pour le fragment constant des IgE).
• rôle majeur dans le switch : IgM IgE >> rôle dans les réactions d’hypersensibilité
immédiate, elle agit aussi sur la maturation des basophiles.
IFN LTH1 et • différenciation des LTH0 en LTH1 avec inhibition de la voie TH2.
gamma macrophage.
• active les cellules NK et les CTL.
• active les macrophages et augmente leur synthèse en dérivés oxygénés.
• augmente l’expression des molécules CMH.
• faible activité antivirale.

IL12 cellules • synergie avec l’IFNγ, différenciation des LTH0 en LTH1 avec inhibition de la voie TH2.
dendritiques et
monocytes • prolifération des LTH1 et des cellules NK et augmente leur synthèse d’IFNγ.
macrophages.
• Elle augmente la cytotoxicité des cellules NK.
IL10 LTH2 • agit sur le LTH1 et le macrophage >> diminution de la synthèse des cytokines
proinflammatoires et de l’IFNγ >> diminution de l’expression des CMH I et II >> diminution de
la présentation des antigènes. cytokine antiinflammatoire et immunomodulatrice.
• maturation des LBs en plasmocytes.
Les cytokines de la défense antivirale :
IFN monocytes,
alpha macrophages.
IFN fibroblastes et augmentent l’activité cytotoxique des CTL et des cellules NK.
beta cellules • Ils possèdent une activité antivirale et anti-tumorale.
endothéliales. • Ils augmentent l’expression des molécules CMH I.
Les cytokines de l’hématopoïèse :
IL3 Mastocytes prolifération, différenciation des progéniteurs médullaires:

macrophagique, granulocytaire, mégacaryocytaire et érythrocytaire.
IL5 Mastocytes, croissance et différenciation des précurseurs des éosinophiles et activation des
basophiles, LTH2 éosinophiles matures. « facteur de croissance des eosinophiles »
prolifération des LB activés et leur différenciation en plasmocytes à IgA.
synergie avec l’IL4 pour la production d’IgE.
101
III- Les chimiokines :
Leurs sources sont variées (pas uniquement les cellules immunitaires), possèdent une petite taille (90 à 130 aa), et 4 résidus
cystéines conservés.
-> Classification en fonction des résidus en région N-terminale
50 chimiokines différentes distribués à 20 récepteurs différents
4 familles disctinctes de chimiokines avec 20 à 45% d’homologie :
Familles Exemples
CxC : deux premières cystéines séparées par un AA CXCL8 (IL-8): Neutrophiles
CXCL7 (NAP-2): Basophiles
CXCL12 (SDF-1): LB
CC : deux premières cystéines adjacentes CCL2 (MCP1): Monocytes

CCL5 (Rantes): Monocytes
CCL1 (eotaxine): Oesinophiles
XC : La première cystéine est remplacée par un AA XCL1 et XCL2 : Lymphocytes et NK
CXXXC : 3 Aas aléatoires entre les 2 premières cystéines CX3CL1 (Fractalkine): permet l’adhérence des leucocytes
sur les cellules endothéliales
102
Quelques Molécules impliquées dans les réponses immunitaires
Molecule Localisation/ lieu de production Role :
Interferons : IFN alpha, beta Synthetisées par toutes les cellules de antiviraux et antibactériens.
l’organisme, surtout les leucocytes
(IFN-α), les fibroblastes (IFN-β) et les
cellules épithéliales.
IFN gamma Secreté principalement par les NK, les Active les macrophages : augmente
lymphocytes Th-1 et les lymphocytes l’expression des CMH 1 et 2, le
Tc. metabolisme oxydatif, potentialise la
production des cytokines.
Lysosyme, polarginine, polylysine, Retrouvés dans differentes secretions Anti-GRAM+
spermine, spermidine, protamine
CRP Synthetisée principalement par le foie Facteur bactericide, proteine

mais aussi par le tissu adipeux inflammatoire, active la phagocytose
TLR Onze différents TLR chez l’Homme -Recepteur de capture
(TLR1 à 11) Ces récepteurs sont - permet la stimulation de l’immunité
exprimés par des cellules de spécifique, notamment en l’activité de
l’immunité circulante ou résidant dans présentation d’antigène et
les tissus et aussi par des cellules l’expression des molécules de co-
non immunes, notamment les stimulation.
fibroblastes et les cellules
épithéliales des interfaces avec le
milieu extérieur (peau, tractus
digestif et respiratoire…).
CD1 Exprimé par les CPA présentation des antigènes étrangers
Exprimé temporairement « par les
CPA » au cours de la maturation des LT
dans le thymus
CD2 Exprimé par les LTs Molecule d’adhesion
Exprimé par les NKs Molecule de co-stimulation
CD 3 Exprimé par les LTs Associé au TCR, il émet un signal
d’activation de la cytotoxicité des LTs
CD 4 Exprimé par les LTCD4+ assiste le TCR lors de l'interaction de
Exprimé par les cellules régulatrices T, ce dernier avec le CMH de classe II
des monocytes, des macrophages et
de certaines cellules dendritiques.
CD 8 Exprimé par les LT cytotoxiques Attiré par le CMH I
CD 11 a,b,c Exprimé par les Cellules dendritiques Migration
CD14 Exprimé par les macrophage Co-recepteur, detecte les LPS
CD 16 (FC gamma 3 R) Exprimé par les NK C’est un Fcgamma R, impliqué dans la
Exprimé par les PNN ADCC
CD 19 Exprimé par les LBs Marqueur de lignée
CD19/CD21/CD81 ENSEMBLE forment
le corecepteur du BCR
CD 28 Exprimé par les LT. Costimulation des LTs naifs
CD 34 Exprimé par les progeniteurs de CD et Molecule d’adhesion, necessaire à
autres progeniteurs. l’entrée des LTs aux Ganglions
lymphatiques.
CD35 (CR1) Exprimé par les globules rouges Recepteur des proteines du
complement Sur le GB >> transporte
des complexes vers le foie pour etre
eliminés par les C de Kupffer.
CD 49 d Exprimé par les Cellules dendritiques Migration
103
CD 50 (I-CAM 3) Exprimé par les cellules dendritiques Molecule d’adhedrence et
costimulation
CD54 (I-CAM1) Exprimé par les cellules dendritiques Molecule d’adhedrence et
Exprimé par les macrophages costimulation
CD 56 (NCAM) Exprimé par les NK, les neurones, les Antigene specifique des NKs
CMSS Molecule d’adhesion
CD58 (LFA-3) Exprimé par les cellules dendritiques Molecule d’adhedrence et
costimulation
CD80 (B7-1) Exprimé par les cellules dendritiques, Molecule d’adhedrence et
les LB et les monocytes costimulation
CD86 (B7-2) Exprimé par les cellules dendritiques Molecule d’adhedrence et
costimulation
CD 94/NKG2A Exprimé par NK Recepteurs inhibiteurs, ligands des
HLA-E
CD94 / NKG2C Exprimé par NK Recepteur activateur
CD95 (proteine FAS) Exprimé par les cellules tumorales Signal d’apoptose
NKG2D Exprimé par NK Recepteur activateur
FC gamma 1 R (CD 64) Exprimé par le macrophage Phagocytose, activation cellulaire…
Les pnn
FC gamma 2 R (CD 32) Exprimé par le macrophage Phagocytose, degranulation des PNN…
Exprimé par les PNN
FC gamma 3 R (CD 16) Cités dans CD16 Cités dans CD16
C5A Proteine du complement Augmente l’adhesion à l’endothelium
Agit sur les PNN,
C3B Proteine du complement Intervient dans l’opsonisation
Agit sur le macrophage
Agit sur les PNN
C4B Agit sur le macrophage Proteine du complement
LFA1 Exprimé chez les macrophages Facteur d’adhesion
LFA 3 Exprimé chez les cellules dendritiques Facteur d’adhesion.
B7-1 Exprimé chez les cellules dendritiques Facteur d’adhesion.
B7-2 Exprimé chez les cellules dendritiques Facteur d’adhesion.
HLA-E Exprimé par toutes les cellules nuclées Interaction avec CD94/NKG2-A et
(appartient à L’HLA1) protection des cellules de la lyse NK
CMH 1 Exprimé chez toutes les cellules de Identification par le système
l’organisme sauf exceptions : immunitaure
hepatocytes, neurones, GRs… Presentation des antigenes
CMH 2 Exprimé chez les macrophages Identification par le système
Exprimé chez les cellules dendritiques immunitaure
Presentation des antigenes
GM-CSG et G-CSF Produits par les MACROPHAGES Facteurs de croissance
IL 1 Produit par les macrophage, les cytokine proinflammatoire
monocytes les lymphocytes et les C stimule la production de
endotheliales prostaglandines, de NO et de
chemokines.
IL6 Produit par les macrophage Cytokine proinflammatoire
IL8 Produit par les cellules epitheliales Chimiokine
Agit sur la PNN
TNF Produit par les leucocytes, cytokine impliquée dans
l'endothélium et d'autres tissus l'inflammation, effets multiples,
chimiotaxie, stimulation de la
phagocytose…
Peptide F met Produit par les bacteries et pas par les Utilisé par les polynucleaire dans la
eucaryotes chimiotaxie.
Cathepsine Exprimé par les Cellules dendritiques Processing antigenique
DC-LAMP Exprimé par les Cellules dendritiques Processing antigenique
E cadherines Exprimé par les Cellules dendritiques Migration
104
CCR 1,5,6,7 Exprimés par les Cellules dendritiques Migration
(pas toutes à la fois )
MIP3 alpha Exprimé dans les tissus Chimiotaxie (attire CCR6)
MIP3 beta Exprimé dans les OL II Chimiotaxie (attire CCR 7)
TCR Exprimé par les LTs reconnaissance des complexes CMH1-
peptide
BCR Exprimé par les LBs Reconnaissance d’antigenes.
KIR Exprimé par les NK Recepteurs d’activation
Recepteurs d’inhibition
NKp 30, 44, 46 Exrpimé par NK Recepteurs de cytotoxicité (pour les
ligands viraux)
PAMP Molecule bacterienne Reconnue par les PRR
DAMP Molecule non bacterienne Reconnue par les PRR
PRR Exprimé par les cellules immunitaires Reconnaissance des PAMP ET DAMP
et autres cellules
SDF-1 Secrété par les cellules stromales de la Retient les precurseurs des LB dans la
MO MO
105
Les molécules d’adhésion
Trois axes principaux de défense de l’organisme : Modifications hémodynamiques, chimiotactisme et molécules
d'adhésion cellulaire. Les effecteurs sont :
1- L’endothélium vasculaire:rôle de « gardien »: règle les mouvementsdes molécules et des cellulesvers les tissus
2- les cellules :phagocytose et cytotoxicité, au niveau du site inflammatoire
Les cellules doivent être attirées jusqu'à l'anse capillaire inflammatoire, par des médiateurs chimio-attractants puis quitter
le compartiment sanguin vers le tissuconjonctif sous-jacent (siège d'agression)en traversant l'endothélium de l'anse grâce
à des interactions de type ligand-récepteur, s'établissant entre les cellules endothéliales et lesleucocytesetimpliquant les
molécules d'adhérence cellulaire:
• L’expression de ces molécules est constitutive ou inductible (concentrations locales de cytokines…)
• Elles interviennent aussi dans:
-la maturation du système immunitaire.
-les migrations des lymphocytes et des phagocytes au cours des réactions inflammatoires ou en dehors d’elles (sans
stimulation).
-les interactions des leucocytes au cours de la présentation de l'antigène.
-l’extravasation des lymphocytes naïfs vers les organes lymphoïdes.
5 principales familles : sélectines, intégrines, mucines, cadhérines et superfamille des immunoglobulines
Les cadherines lient des molecules cadherines
1-Les selectines :
106
Sur les leucocytes (constitutives) Sur cellules endothéliales (expression induite)
L sélectines (CD62L) E sélectines (CD62E) (induits par l’IL-1 et TNF)
P sélectines (CD62P) (induits par histamine et thrombine)
Structure : glycoprotéines transmembranaires.
 Une partie extracellulaire, constituée de :
1-Domaine lectine like : fixation Ca+2 dépendante d’oligosaccharides, peut lier les groupes Sialyl Lewis des mucines.
2-Domaine d'homologie avec l'EGF
3-Séquences Consensus répétées (homologie avec les protéines régulatrices du complément).
 Une partie transmembranaire.
 Une partie intra-cytoplasmique.
Sous familles : P-sélectines (plus longues ) E-sélectines L-sélectines (moins longues).
Ligands : les Sialomucines, molécules transmembranaires comportant toutes un même groupe sialyl-lewis : une chaîne
polypeptidique avec de nombreux branchements de chaînes glucidiques riches en Acide Sialique.
Caracteristiques :
Fonction : Ralentissement des leucocytes qui roulent sur l'endothélium.
Les cellules endothéliales au repos n’expriment pas de sélectines, la P-sélectine est stockée dans les grains de Weib-Palade
>>L’activation par l’histamine ou la thrombine entraîne en quelques minutes l’expression de P-sélectine qui va être
transloquée à la membrane de la cellule. Cette expression ne dure que quelques dizaines de minutes.
>>L’activation des cellules endothéliales par l’IL-1, le TNFa ou les lipopolysaccharides >> synthèse de E-selectine et
expression qui dure jusqu’à 24 heures (elle est maximale au bout de 4 à 6 heures).
107
>>L’activation des leucocytes par des substances chimiotactiques conduit à un clivage de la L-sélectine qui est libérée dans
le milieu.
2-Les mucine like :

Sur les leucocytes Sur les cellules endothéliales
PSGL-1, CD34,
CD 15, GLYCAM-1
CLA, MAdCAM-1
ESL-1.
3-Les CAMs de la superfamille des Igs :

Sur les leucocytes (constitutives) Sur les cellules endothéliales
• ICAM-1 (CD54) • ICAM-1 (CD54) (induite par IL-1, TNFa ou IFNg)
• ICAM-3 (CD50) • ICAM-2 (CD102) (constitutive) –plaquettes aussi-
• PECAM-1 (CD31) • PECAM-1 (CD31) -plaquettes aussi-
• MAdCAM-1 (constitutive sur l’end. des muqueuses)
• VCAM-1 (CD106) (induite par IL-4, IL-1, TNFa)
Structure :
-Glycoprotéines membranaires, riches en cystéines.
-Un ou plusieurs domaines Ig-like, interagissent avec les intégrines.
Sous familles :
108
La cellule endothéliale au repos exprime des quantités faibles des molécules ICAM et VCAM
Expression augmentée par des cytokines : IL-1, TNFa, IFNg (pour ICAM-1) et IL-4 (pour VCAM-1), et des substances
bactériennes
4-Les intégrines :
Sur les leucocytes (constitutives)
Molécules : Leucocytes :
CD11a/CD18 (aL b2, LFA-1) T, B monocytes, PN
CD11b/CD18 (Mac-1) monocytes, NK, PN
CD49d/CD29 (a4b1, VLA-4) lymphocytes et les monocytes
CD49f/CD29 (a6b1, VLA-6) T, plasmocytes, monocytes, (cellules endothéliales aussi).
a4b7 lymphocytes intestinaux
Structure :
Glycoprotéines membranaires liées au cytosquelette de la cellule.
• Rôle dans l’adhérence intercellulaire et l’adhérence à la matrice extracellulaire.
• constitués d'un hétérodimère (αβ): 12 types de chaînes α et 8 de β s’associant entre elles pour former les différentes
paires.
• α et β interagissent de façon non covalente.
• α contient (3-4) sites de fixation des cations bivalents (Ca++,Mg++) nécessaires à l’interaction avec le ligand.
• l’affinité pour le ligand est faible au repos, elle augmente après activation.
Sous familles : classées selon la chaîne β en quatre sous familles:
- les β1 intégrines
- les β2 intégrines : ligand : molécules de la superfamille des immunoglobulines
- les β3 intégrines : impliquées dans l'adhésion des plaquettes

109
- les β7 intégrines (α4β7 et αeβ7)
Activation :
-Elles se présentent sous une conformation inactive, et sont stimulées par les chimiokines. Une fois activées >>> clustering
et changement conformationnel qui leur permettra de lier leur ligand.
-Les intégrines interviennent au cours de l'adhérence ferme (au cours de la réaction inflammatoire).
5-La réaction inflammatoire :

Réponse à une agression tissulaire d’origine : exogène (infection, traumatisme) ou endogène (tumorale, immunologique)
mettant en jeu :
Des cellules : PNN, monocytes et macrophages et lymphocytes.
110
Des facteurs solubles :
-médiateurs solubles des systèmes : coagulation-fibrinolyse, kinines et complément
-cytokines pro-inflammatoires (monocytes, macrophages)
-médiateurs lipidiques (polynucléaires, mastocytes)
3 conditions fondamentales pour l’action des leucocytes :
Attraction des leucocytes au tissu agressé, Chimiokines = cytokines chimio attractantes

chimiotactisme exercé par :
Autres facteurs chimioattractants= libérés au cours des
phases d’initiation et d’amplification de la RI
Activation des cellules de l’inflammation, IL1, TNFa

médiée par :
Chimiokines et facteurs chimioattractants
Migration Trans-endothéliale, Sélectines, Intégrines et Superfamille des Ig

nécessite les molécules d’adhérence cellulaire :
Trois étapes : Rolling, adhésion ferme et migration trans-endothéliale
1-Le roulement, Rolling : Les cellules endothéliales activées : expriment les P-sélectines et E-sélectines, secrètent les
chimiokines IL-8 …
2-L’adherence ferme / sticking : L’interaction entre chimiokines et récepteurs >> activation des intégrines >> liaisons avec
les molécules de la superfamille des Ig. Les molécules les plus concernées sont:
Leucocytes endothélium
αl β2 (LFA1) ICAM-1
α4 β1 (VLA4) VCAM-1
L’adhérence ici est irréversible
3-La migration trans-endothéliale : Les leucocytes traversent la paroi vasculaire par :
Diapédèse : passage entre deux cellules endothéliales.
Emperipolèse : passage à travers la cellule endothéliale.
Les molécules impliquées sont les intégrines et leurs ligands
111
6-Pathologies : déficit en molécules d’adhésion LAD (Leucocytes adhesion deficiency ):
1. LAD I :
- défaut d’expression de la chaine b (CD18)
- retard de chute du cordon ombilical
- infections bactériennes sévères
- défaut d’adhésion des PNN et des Mn
- mort dès l’enfance
2. LAD II :
-anomalie de la fucosyl transférase >> déficit d’expression du ligand des sélectines >>> défaut du Rolling.
-adhérence normale.
112
Les interactions cellulaires au cours de la réponse
immunitaire
I-Introduction :
La réponse immunitaire résulte de la coopération entre différentes cellules immunitaires, ces interactions se font :
- par des contacts physiques « synapse immunologique » dans laquelle les molécules d’adhésion (ex : LFA1-ICAM1) tiennent
une place importante.
- via des facteurs solubles (cytokines et les chimiokine).
La réponse immunitaire se déroule dans les organes lymphoïdes secondaires.
La nature de l’antigène (Ag) est déterminante dans le type de réponse immunitaire à initier:
Ag à développement intracellulaire réponse cellulaire
Ag à développement extracellulaire et thymo-dépendant réponse humorale avec intervention des LT
Ag à développement extracellulaire thymo-indépendant réponse humorale sans intervention des LT
II-Réponse immunitaire cellulaire spécifique :
Le LT ne reconnait pas l’antigène sous sa forme native, il faut qu’il subisse un apprêtement « processing » par une CPA
aboutissant à sa dégradation en peptides qui seront exprimés en surface associés avec les molécules du CMH.
Le lymphocyte TCD4+ reconnait les peptides en association avec les molécules du CMH II.
Le lymphocyte TCD8+ reconnait les peptides en association avec les molécules du CMH I.
Apprêtement de l’antigène : Voir cours sur HLA.

NB : les molécules TAP 1 et 2 sélectionnent la longueur des peptides qui pénètrent dans le RE (8 à 10 AA) lors de la
présentation par HLA1.
Les CPA professionnelles sont :
Les cellules dendritiques -Cellules les plus efficaces pour initier une réponse immunitaire (les seules à pouvoir
activer les LT naïfs)
-expriment un taux élevé de CMH II
-activité Co-stimulatrice importante.
Les macrophages Cellules phagocytaires : lyse des antigènes intracellulaires après activation par l’IFN γ.
expression constitutive de HLA II.
- Les lymphocytes B expression constitutive de HLA II.
expression constitutive du récepteur spécifique de l’Ag (BCR).
excellentes cellules présentatrices d’Ag en réponse secondaire.
113
Activation des CPA :
Les cellules dendritiques tapissent les différents tissus, elles présentent plusieurs types de récepteurs : RFc gamma, TLR, R
du complément.
La détection de l’antigène est réalisée par les cellules présentatrices avec explosion oxydative dans les PNN et les
macrophages.
>>>stimulation des Cellules dendritiques par les interactions PAMP/PRR au niveau extracellulaire (TLR2, 4, 5, intégrines,
>>> Migration vers l’OLII le plus proche où elles vont présenter des peptides antigéniques aux LTCD4 et LTCD8 et les activer.
Au cours de cette migration, les cellules dendritiques subissent un processus de maturation qui va leur permettre
d’exprimer de fortes quantités de molécules de classe II du CMH, de molécules de co-stimulation, CD80, CD86, CD40 et des
molécules d’adhésion (ICAM 1, 2, LFA-1, CD58).
L’IFN γ, le GMCSF, le TNF α sont des facteurs qui induisent l’activation des CPA.
Les Cytokines sont synthétisées de novo, elles sont absentes en absence d’agression. Ce sont le résultat du contact entre
l’antigène et le TLR (qui induit une activation de la cellule dendritique mais n’intervient pas dans la phagocytose).
-Les CPA activées sécrètent l’IL1 et l’IL6 qui induisent l’expression du récepteur de IL2 sur les LT.
Activation des lymphocytes T CD4+ à fonction helper :

Le contact des LT naïfs avec les cellules dendritiques est bref. Il dure moins d’une seconde s’il n y a pas de complémentarité.
La réponse sera dirigée contre le « peptide immunogène » présenté par la cellule dendritique.
Les interactions entre la CPA et le lymphocyte T vont induire l’activation de ce dernier.
Le 1er -liaison du TCR avec le complexe (peptide + CMH II)

signal :
-signal insuffisant pour l’activation du LT.
-Cette 1ère liaison permettra le renforcement du contact entre les 2 cellules via les molécules d’adhésion :
LFA1 (LT) avec ICAM1 (CPA),
CD2 (LT) avec LFA3 (CPA),
ICAM3 (LT) avec DC-sign (CPA).
Le 2ème Liaison de :
signal :
CD28 (LT, expression constitutive) avec B7.1(CD80) (CPA)
CTLA-4 (LT, expression inductible) avec B7.2 (CD86) (CPA) (CD86 se lie aussi au CD28 au cours de l'activation)
La stimulation par la voie CD28 prolonge et augmente la production d’IL2 (responsable de la prolifération des
LTs) et des autres cytokines.
Cette activation induit :
- l’expression du CD40 ligand (sur le LT) qui établit une liaison avec CD40 sur la CPA.
114
- l’expression du CD25 (chaine α du récepteur de l’IL2) sur le LT.
-Les LT CD4+ activés vont proliférer et se différencier en cellules effectrices (helper vis-à-vis des autres cellules
immunitaires) ce sont de véritables chefs d’orchestre de la réponse immunitaire.
Notion de lymphocytes T helper :

Le LT CD4 activé est alors appelé LT helper, TH0, il secrète un ensemble de cytokines telles que : IL2, IFN γ, IL4, IL5, IL13,
IL10…
Il se différenciera (en fonction du micro environnement de présentation) en:
TH1 qui produit de l’IL2, TNFα, IFNγ :
Les LTs se différencient en TH1 sous l’effet de l’IL12
Les TH1 sécrètent d’IL2 pour induire la prolifération lymphocytaire des clones sélectionnés par l’Ag.
IL2 agit sur les LT CD8+ (pré-CTL) pré cytotoxiques et permet leur différenciation en LT CD8 cytotoxiques (CTL).
Augmente l’activité phagocytaire et l’activité lytique des NKs
La production d’effecteurs cellulaires cytotoxiques caractérise la voie TH1 qui est alors dite la voie de l’immunité à
médiation cellulaire.
TH2 qui secrète d’IL4, IL5, IL6, IL10, IL13 :
Les TH2 vont entrer en interaction avec les LB en établissant des liaisons du type ligand-récepteur comme lors d’une
interaction T-CPA.
Le signal le plus important est délivré par le CD40-CD40L, il permet d’obtenir le Switch: changement de la classe de
l’anticorps produit (ex : d’une IgM vers une IgE).
Le TH2 activé par la cytokine IL4 est aussi responsable de la synthèse des IgE et IgG4 (Ignorer la contradiction avec le
schéma qui montre igG1 au lieu de 4) par les LBs.
La réponse immune est orientée vers une production d’effecteurs Humoraux : les Anti corps / Immunoglobulines.
115
TH 17 :
Les TH17 attirent les PNNs en cas d’infection bactérienne extracellulaire, il y aura ici intervention de IL17 IL 23 et IL6 à
quantité moindre.
Treg :
Malgré la sélection des LTs, nous avons tous des TCRs auto-réactifs qui échappent à la sélection et qui seront régulées en
périphérie.
Les T régulateurs sont à la limite de l’affinité >> ils vont dans la région médullaire du thymus où il y a des ilots de tous les
AG du soi, les Treg deviennent auto-réactifs, la CPA leur montre un peptide self,
En périphérie, les T reg : se fixent sur les CPA à côté des cellules LTs auto-réactifs >> elles inhibent les CPA et les empêchent
de continuer le processus d’activation >> protection contre les maladies auto-immunes.
TH folliculaires :
Localisés dans la région para-corticale des follicules secondaires, en contact avec les LB >> rôle dans l’activation des LBs lors
de la réponse humorale T-dépendante.
Les THF ne sont ni CPA ni phagocytes.
Facteurs intervenants dans la polarisation :
Nature de l’Ag, sa voie de pénétration, sas dose, la CPA impliquée, nature du signal émis par le TCR, Molécules de Co-
stimulations, cytokines sécrétées dans le milieu.
116
Réponse immunitaire cellulaire spécifique cytotoxique:
Cette réponse résulte de l’activation des LTCD8+ impliqués dans l’immunité anti-tumorale et antivirale.
Elle nécessite la coopération entre différents types cellulaires : LTCD8+, CPA, LT helper et cellules cibles.
- Coopération entre LTCD4+ et CPA.
- coopération entre LTCD8+ et LT helper se fait via la sécrétion de cytokines par le LT helper.
- coopération entre LTCD8+ et CPA se fait selon le modèle LTCD4-CPA sauf que le TCR reconnait le peptide en association
avec la molécule HLA I.
Coopération cellulaire dans la réponse cytotoxique :
L’activation des LT cytotoxiques en cellules effectrices nécessite deux processus :
1-La reconnaissance du complexe peptide-CMH I de la cellule cible : cette interaction directe induit l’expression des
récepteurs de haute affinité à l’IL2.
2-La stimulation par les cytokines : l’IL2 et l’IFN gamma secrétées par les TH1 activés.
Les LTCD8+ prés-cytotoxiques se différencient alors en cellules effectrices cytotoxiques.
Enfin, la cellule cytotoxique (CTL), se lie via sa molécule de surface Fas Ligand à la molécule «Fas» sur la cellule cible, cette
liaison va induire la fragmentation de l’ADN et la mort de la cellule cible par apoptose.
Les cellules cancéreuses peuvent échapper à l’effet des TCD8 en inversant le signal d’apoptose, d’où le rôle important des
NKs.
D’autre part le CTL libère des molécules telles que les perforines et les granzymes induisant un autre mode de lyse cellulaire
117
III-Réponse immunitaire humorale :
La réponse humorale aux Ag thymo-dépendants nécessite l’intervention des LT et une coopération entre LTCD4+ et LB dans
le centre germinatif.
Les LT et LB reconnaissent des déterminants distincts sur l’Ag.
Le LB active le LT en jouant le rôle de CPA : le LB reconnait l’Ag via son BCR, il va l’internaliser et l’apprêter pour le présenter
sous forme de peptide associé aux molécules HLA II au LT helper (Attention ! Le LB est une CPA mais pas une cellule
phagocytaire, l’internalisation du peptide ne faisant pas partie des mécanismes de phagocytose non spécifique).
Les 2 cellules deviennent polarisées, les interactions T-B sont bidirectionnelles, Il y aura liaison du CD28 (LT) avec B7.1(LB) et
CTLA4 (LT) avec B7.2 (LB)
L’activation du LT, induit l’apparition rapide du CD40 Ligand à sa surface
Coopération Lymphocytes TCD4+/ lymphocyte B :
La liaison CD40 L (LT) et CD40 (LB) est nécessaire pour l’activation du LB mais aussi, elle est indispensable pour la
commutation isotypique des classes des Ig (switch) et la maturation d’affinité :
Les IgMs secrétés lors de la réponse primaire sont caractérisés par « une affinité faible » (contact réversible).
Maturation d’affinité : mutation somatique des CDR « régions hypervariables des anticorps » pour augmenter l’affinité avec
l’épitope.
La réponse immunitaire adaptative est souvent poly-clonale et dirigée contre plusieurs épitopes de l’antigène, on parle alors
d’avidité qui représente la somme des différentes affinités aux différents épitopes d’un même antigène.
Les cytokines sécrétées par le LT induisent la différenciation des LB en plasmocytes sécréteurs d’Ig
Cytokines intervenant dans le choix de classe de l’Ig sécrétée :
118
Le plasmocyte n’exprime pas d’Ig de surface, son marqueur spécifique est le CD138.
Le LBm n’exprime plus d’IgM de surface, il exprime des Ig de surface identiques aux anticorps dont il va provoquer la
sécrétion.
Les LBm centraux (sang et lymphe) synthèse des anticorps.
Les LBm effecteurs (moelle osseuse) agissent sur place, BCR synthétisé d’emblée pour détruire la cellule, réponse sans
latence, durable, rapide, pas d’IgM.
La majorité des antigènes donnant naissance à une réponse immunitaire humorale sont d’origine protéique et donc sont
thymo-dépendants.
Il existe une minorité d’antigènes thymo-indépendants qui ne nécessitent pas une coopération des LT CD4+ :
119
Induisent une réponse humorale faible, pas de formation de centre germinatif, les anticorps produits sont de classe IgM
(pas de commutation isotypique), pas de mémoire.
Références :
-LES INTERACTIONS CELLULAIRES AU COURS DE LA REPONSE IMMUNITAIRE N.Kechout, faculté de medecine d’Alger.
-Cours dispensé par le Pr. K.DJENOUHAT, faculté de medecine d’Alger.
-Interactions cellulaires lors de la réponse immunitaire, Professeur Meddour, Service d’immunologie, Hopital central de
l’armée.
-Coopération cellulaire et réponses effectrices, Laurence Guglielmi, université de Montpellier 1.
-Kuby – Immunology.
120
Réactions de précipitation et d’agglutination
I –introduction :
L’exploration de l’immunité spécifique nécessite l’utilisation de techniques in vitro mettant en jeu :
- Des réactions Antigène –Anticorps en vue de l’exploration de l’immunité humorale,
- Des techniques d’immunologie cellulaire en vue de l’exploration de l’immunité cellulaire.
Les réactions Antigène- Anticorps sont des techniques utilisables IN VITRO en vue de l’identification et/ou le dosage :
 D’un antigène lorsque l’on dispose de l’anticorps
spécifique correspondant.
 d’un anticorps lorsque l’on dispose de l’antigène
spécifique correspondant.
On dispose actuellement de nombreuses techniques qui se
caractérisent de plus en plus par :
 Leur sensibilité
 Leur rapidité d’exécution
 Leur reproductibilité d’où => fiabilité des résultats
*Si l’antigène est moléculaire et soluble; les complexes
Ag/Ac forment un précipité => Précipitation.
*Si l’antigène est particulaire ou cellulaire (bactéries,
hématies, billes de latex …); les complexes immuns
forment un agglutinat => Agglutination
Observation des Antigènes particulaires

Nature de effets de la Antigènes solubles
l’AC ou solubles fixés sur un support
réaction Ag-AC
Anticorps Elle est directe Techniques de Précipitation Techniques d’Agglutination

natifs (visible à l’œil nu)
Anticorps NON visible à l’œil Techniques Techniques :

marqués nu d’Immunodosages utilisant  d’Immunofluorescence
comme traceur :  de Cyto-radio-immunologie
 Un radio-élément =>  de Cyto-enzymo-immunologie
Radio-immunologie
 Une enzyme => Immuno-
enzymologie
 Un luminophore =>
chimiluminescence
 Les principales techniques Ag-Ac
121
Les anticorps utilisables :
1-Des anticorps polyclonaux qui sont poly-spécifiques :
- Immunsérums obtenus par mélange de sérums d’un grand nombre d’animaux hyperimmunisés.
- Utilisés sous forme de fraction gamma-globulinique.
2-Des anticorps monoclonaux qui sont mono-spécifiques.
Les différentes sources des anticorps utilisés :

*Un sérum polyclonal est obtenu en injectant de façon répétée un animal (généralement un lapin) avec un antigène.
Le sérum obtenu peut contenir un titre très élevé d’anticorps spécifiques de l’antigène.
Cette approche est rapide et bon marché. Une multitude d'épitopes sont généralement recueillis.
Inconvénients :
1 - la source de sérum n'est pas inépuisable : les antisérums ne peuvent être produits qu'en quantité
limitée, même si l'augmentation de la taille de l'animal immunisé (souris, rat, lapin, chèvre, cheval) permet
d'augmenter le volume des saignées.
2 - Manque de reproductibilité, deux sérums ne sont jamais identiques, même lorsqu'ils proviennent
d'animaux génétiquement identiques, immunisés avec la même préparation antigénique selon le même
protocole d'immunisation, chaque antisérum est différent d'un animal à l'autre. Ils ne sont donc pas
interchangeables.
3 - Si la reconnaissance d'épitopes divers peut parfois être un avantage, elle empêche les analyses fines.
4 - Enfin même des anticorps purifiés par chromatographie d'affinité ne sont pas exempts de
contamination par des populations mineures d'anticorps de spécificité non relevantes, ceci même après
plusieurs séquences d'absorption. Un exemple classique en est la difficulté d'obtention d'anticorps polyclonaux
spécifiques des différentes sous-classes d'IgG.
- Ces inconvénients sont contournés grâce à l'emploi des anticorps monoclonaux, de structure homogène et de
spécificité unique et produits en quantité illimitée (travaux de KHÖLER et MILSTEIN).
*Un sérum monoclonal :
Les hybridomes, producteurs d'anticorps monoclonaux, sont obtenus par fusion de cellules spléniques de souris,
immunisées par un antigène donné, avec des cellules myélomateuses murines (cellules tumorales).
Ces cellules (cellules spléniques de souris) ont été immortalisées, peuvent donc être amplifiées à volonté, et
congelées pour un stockage à longue durée.
Explication :
- Il n'est pas possible de faire proliférer indéfiniment un lymphocyte B. Pour « immortaliser » la cellule, on recourt
donc à une fusion avec une cellule tumorale (myélome). Cette cellule est déficiente en une enzyme, et meurt donc si
elle est cultivée en milieu « HAT ». La fusion avec le lymphocyte lui apporte le gène nécessaire à sa survie en milieu
HAT : seules les cellules fusionnées, ou « hybridomes » vont donc survivre dans ce milieu. On clone ensuite les
cellules par une dilution extrême (de façon à n'avoir qu'une cellule par puits), et l’on teste le surnageant de chaque
puits afin d'identifier l'hybridome qui produit l'anticorps de spécificité recherchée.
- Pour des raisons obscures, cette méthode ne fonctionne qu’avec des cellules de souris ou de rat. Les animaux sont
préalablement hyperimmunisés contre l’antigène d’intérêt avant la fusion afin d'augmenter la fréquence des
hybridomes produisant l’anticorps recherché (et l'affinité de celui-ci).
122
II - LES REACTIONS DE PRECIPITATION :
Techniques qualitatives Techniques quantitatives

En milieu liquide  Test de l’anneau (Ring test)  Néphélométrie
 Turbidimétrie
En milieu Non-pulsé  Immunodiffusion double en gel  Immunodiffusion radiale
(Ouchterlony)** (Mancini)*
solide (passive)
(gélifié)
Pulsé  Electrosynérèse**  Electro-immuno-quantification
 Immunoélectrophorèse** (Laurell)*
 Immunofixation**
 Immunoselection*
*gel incorporé
**gel vierge
I - Les Techniques d’immuno-précipitation qualitatives :

La courbe de Heidelberg décrit le fait suivant :
- En cas d'excès d'anticorps (faible rapport antigène/anticorps), des complexes immuns solubles se forment, dont
la quantité est proportionnelle à la concentration de l'antigène.
- Avec une concentration croissante de l'antigène, la région d'équivalence est atteinte. On observe alors la
formation de complexes immuns insolubles qui précipitent et peuvent être visualisés.
- Si l'antigène est en excès, il y a formation de complexes immuns solubles dont la concentration correspond à
celle de l'antigène. Cela peut donner l'impression, fausse, d'une faible concentration d'antigènes. Il est donc
nécessaire de diluer les échantillons à analyser afin de maintenir la concentration de l'antigène dans la région
ascendante de la courbe de Heidelberg et d'obtenir un résultat proportionnel à sa concentration.
123
1) Test de l'anneau (ring test) :
Principe :
On introduit dans un tube des antigènes et des anticorps et on laisse reposer. Ils vont lentement diffuser dans le
milieu, créant des gradients de concentration. Lorsqu'ils sont à l'équivalence, c'est-à-dire qu'il y a autant de
paratope que d'épitopes, ils forment des complexes et précipitent.
Applications:
Vérification après chaque injection d’allo-immunisation chez l’animal pour s’assurer d’en être dans la bonne voie
2) Technique d’immuno-diffusion double en gel (Test d’Ouchterlony) :
Principe :
Dans cette technique, l'antigène et l'anticorps diffusent dans un gel d'agarose aqueux. Dans les zones d’équivalence,
des arcs de précipitation sont formés qui peuvent être colorés.
Applications:
- Détection d'antigènes inconnus et étude des relations entre différentes Ag(s) (Identité totale ou partielle, ou non
identité) : En cas de similarité de deux antigènes, les arcs de précipitation fusionnent alors qu'elles se croisent
pour deux antigènes différents ; en cas de similarité partielle, on observe la formation d'un « éperon ».
3) Technique d’électrosynérèse (ou contre-immunoélectrophorèse) :

• Principe:
Technique qualitative d’immunoprécipitation, consiste à accélérer, par un courant électrique (CE), la diffusion de l’Ag
et de l’Ac. Les conditions électrophorétiques sont choisies de façon à ce que les antigènes (chargé négativement) et
les anticorps (chargé positivement) migrent en sens inverse (ceci est possible car le pHi des Immunoglobulines est
supérieur à celui de beaucoup de protéines).
Support: gel vierge d’agarose à fort effet d’électro-endosmose (EEE).
Ag et Ac migrent rapidement à la rencontre l'un de l'autre
Au niveau des zones d'équivalence, la réaction Ag-Ac conduit à la formation d'un arc de précipitation.
124
*le courant d'électro-endosmose :
Dans les conditions expérimentales, le support
se charge négativement; une couche mobile de
charges positives se forme dans le solvant, au
contact du support et entraîne globalement la
phase liquide vers la cathode.
Ce courant accélère ou ralentit la migration des molécules, suivant qu'elles migrent vers la cathode ou vers l'anode. Il peut dans certains cas
être plus puissant que les forces électriques, ce qui fait que des protéines chargées négativement peuvent globalement migrer vers la cathode :
c'est particulièrement vrai avec les gels d'agarose et nous le verrons aussi dans le cas de l’électrophorèse capillaire.
• Applications:
- Détection de l'Ag associé à l'hépatite B (Ag HBs) ou celle des Ac correspondants (marqueurs de l’hepatite-B)
- Recherche des anticorps dirigés contre les antigènes nucléaires solubles. (Auto-Ac anti-Ag nucléaire soluble)
4) Immunoélectrophorèse :
- Principe : Techniques en (2) temps :
A - Electrophorèse: séparation des fractions antigéniques : Dans un premier temps, les molécules antigéniques sont
séparées grâce à leur différence de mobilité dans un champ électrique.
B - Immunoprécipitation : Dans un deuxième temps, lorsque la séparation est jugée suffisante, un antisérum est
placé dans une rigole parallèle au sens de migration des Ag.
Ag et Ac diffusent librement dans le gel et donnent, dans la région d'équivalence, des arcs (lignes) de précipitations
précises (selon le même principe que l'immunodiffusion d'Ouchterlony)
125
L'intensité, la forme et l'endroit des arcs de précipitation servent à identifier les protéines.
- Application : Identification d’un composant monoclonal (préciser la classe et la sous-classe des Ig monoclonales en
cas d’Immunoglobulinopathies monoclonales).
- L'immunoélectrophorèse est appliquée en cas de suspicion de gammapathies mono- ou polyclonales. Les
immunoglobulines polyclonales sont distribuées de façon homogène dans la fraction des gammaglobulines après
séparation électrophétique. En revanche, les immunoglobulines monoclonales forment un pic local dans la fraction
des gammaglobulines (gradient M) ; ce dernier se manifeste sous forme d'incurvation dans l'arc de précipitation.
5) Technique d’immunofixation :
Principe: technique immunochimique qualitative en deux temps:
1. Séparation électrophorétique.
2. Immunoprécipitation par des immun-sérums monospécifiques suivit d’une coloration.
• Application: mise en évidence la nature et de préciser le typage d'une immunoglobuline monoclonale (myélome…)
décelés à l’électrophorèse des protéines sériques/urinaires.
Méthode plus sensible et plus rapide que l'immunoélectrophorèse.
6) Immunoselection
•Principe: varient d’immunoélectrophorèse Cette technique permet la détection de chaînes lourdes libres présentes
en faible quantité dans des liquides biologiques.
Les chaînes lourdes libres vont migrer et pourront être identifiés dans un second temps par immunodiffusion en
utilisant un immun sérum spécifique.
Le gel est incorporé d’anti-chaînes légères Kappa et Lambda en quantité optimale, ces Ac précipiteront les Ig entières
sous forme de « rockets » ou obus.
L'immunoélectrophorèse (IES) est une méthode d'analyse purement qualitative, au délai de réponse long
de par sa méthodologie (trois jours), difficilement automatisable et nécessitant une grande expertise pour
sa réalisation et son interprétation.
Pour ces différentes raisons l'immunoélectrophorèse tend de plus en plus à être remplacée par
l'immunofixation qui est une variante méthodologique qui a l'avantage d'être plus rapide (délai de
réponse en une journée), un peu plus sensible et en partie automatisable.
La première étape est identique et consiste en une migration électrophorétique du sérum dans un
gel d'agarose. La deuxième étape, proprement immunologique, diffère, puisque l'anticorps spécifique est déposé à la
surface du gel dans lequel il va pénétrer. Un précipité va se former s'il y rencontre son antigène. Après lavage le
précipité est coloré par un colorant spécifique des protéines. Cette technique est principalement utilisée pour
caractériser les immunoglobulines monoclonales. Elle a comme principale inconvénient, comparée à
l'immunoélectrophorèse, de totalement ignorer l'exploration des protéines sériques autres que les immunoglobulines.
II - Les Techniques d’immunoprécipitation quantitatives:

II.3-TECHNIQUES D’IMMUNOPRECIPITATION QUANTITATIVES
« Elles permettent le dosage d’une protéine au sein d’un mélange poly-
protéique à l’aide d’un sérum mono-spécifique ».
126
1 Technique d’immunodiffusion radiale simple (Test de Mancini)
Principe : Un immun sérum mono-spécifique (contient un anticorps spécifique de l'antigène recherché) est incorporé
à la gélose, de façon homogène,
L'échantillon d'analyse est déposé dans des puits ou godets creusés dans le gel. L’antigène va diffuser de façon
passive et radiale à partir des puits.
en étant continuellement dilué. Lorsque la zone d'équivalence est atteinte, les complexes immuns formés précipitent
et forment le cercle de précipitation.
la concentration de l'anti gène est proportionnelle au carré du diamètre de l'anneau de précipitation. Elle est
déterminée grâce à la courbe de calibrage (d’étalonnage) obtenue avec des standards.
 Application : Le dosage des protéines (ex. faire le profil protéique sérique)

 Inconvénient : devoir attendre au moins 18 heures pour que le précipité se forme, de plus la
précision de la méthode est faible.
 Sensibilité: 50mg/l
2 Technique d’immuno-électro-quantification (ou électrophorèse en fusée « Rocket » ou technique
de Laurell) :
- Principe :
Proche de la technique de Mancini, la diffusion de l'antigène est accélérée par un champ électrique.
Electrophorèse unidirectionnelle en gel d’agarose contenant un immun-sérum mono-spécifique, le
précipité ressemble à une fusée (rocket) ou à une flamme peuvent être colorées.
La hauteur du précipité est proportionnelle à la concentration de l'antigène.
- Avantage : plus rapide que la technique de Mancini (résultat quantitatif est obtenu en 4 heures)
- Application:
Dosage des facteurs de coagulation.
Dosage des protéines: (ex. faire le profil protéique sérique)
127
3 Néphélométrie et Turbidimétrie :
Échantillon contenant l'antigène est mis en excès d'anticorps spécifique dans un tube/ une cuve d'analyse.
Un rayon laser traverse le tube contenant d’éventuels précipités Ac/Ag.
Une partie du rayon laser est absorbée, une autre est directement transmise et une autre partie est
dispersée.
Energie incidente = Energie absorbée + Energie transmise + Energie dispersée
Néphélémétrie à rayon laser est basée sur la mesure de la dispersion d’un rayon LASER par des complexes
immuns solubles formés en milieu liquide.
La turbidimétrie est basée sur la mesure de l’absorption de la lumière par les complexes immuns formés en
milieu liquide.
Elle se fait par la mesure de l’intensité du faisceau directement transmis en éliminant la lumière diffusée
dans la même direction.
Applications : Etablissement de profils protéiques sérique, rachidien et urinaire (PPS, PPR, PPU)
La mesure, rapide et automatisée, permet un dosage quantitatif. Cette technique permet aussi des
mesures d'agglutinats.
*Le PPS classique comporte au moins les 08 protéines suivantes permettant d’explorer plusieurs axes
physiopathologiques :
Les immunoglobulines G, A, M (exceptionnellement les IgD) : impliquées dans l’immunité humorale,
l’orosomucoide, l’haptoglobine, la transferrine et l’albumine: toutes d’origine hépatocytaire et impliquées
essentiellement dans l’insuffisance hépatique et l’inflammation.
la fraction C3 du complément : également d’origine hépatocytaire et impliquée aussi bien dans les
processus immuns que dans les processus inflammatoires.
*La détermination du profil protéique urinaire (PPU) repose sur le dosage de 4 protéines urinaires
considérées comme marqueurs de l’atteinte glomérulaire ou tubulaire du nephron:
•L’albumine et les IgG, comme témoins d’une atteinte glomérulaire,
•L’alpha 1 microglobuline(a1M)et le Rétinol BindingProtein(RBP),comme témoins d’une atteinte
tubulaire.
III - LES REACTIONS D’AGGLUTINATION :

1 – Principe:
Les réactions d’agglutination mettent en jeu un Ag situé a la surface d’une particule (soit naturellement soit
synthétiquement) de taille de l’ordre de micron (globules rouges, globules blancs, plaquettes,
spermatozoïdes, micro-organismes, billes de latex ou de sépharose). C’est un phénomène complexe au
cours duquel les Ac s’unissent aux Ag portés par la particule formant ainsi des ponts spécifiques entre ces
particules permettant leur réunion en amas.
128
2 - Deux types de techniques :
 Agglutination et hémagglutination directes ou actives  les particules en suspension sont des
bactéries ou des globules rouges.
 Agglutination et hémagglutination indirecte ou passives  les particules en suspension sont
des particules inertes ou des globules rouges
3 - Les paramètres de réaction :
- Les Ac dits agglutinants (IgM en majorité) sont capables de produire une agglutination des particules en
suspension dans un milieu salin de [Na Cl] = 0,15 M.
- dits non-agglutinants sont incapables de provoquer une agglutination dans ces conditions (IgG).
- Les Ag : il existe une relation entre l’agglutinabilité et :
- le nombre de sites antigéniques.
- leur localisation.
a. Agglutination active ou directe :
- Elle résulte d’une union spécifique entre un Ac agglutinant (+++ IgM, + IgG) et un Ag figuré appartenant
en propre à la particule (c’est-à-dire l’Ag est naturellement porté par la particule)
- Elle peut se faire en tubes, en microplaques ou sur lame
- Elle peut être
* qualitatives :
Identification antigénique des bactéries en utilisant des immunsérums agglutinants mono ou
polyspécifiques et une suspension bactérienne en eau physiologique.
- Exemple : Sérologies bactériennes (ASLO)
* quantitatives :
Consiste à mettre des dilutions croissantes de sérum (progression géométrique de raison ½ ) avec
une quantité fixe de suspension antigénique : Sérodiagnostics.
=> Le titre du sérum étudié est donné par la dernière dilution du sérum ou l’on observe encore une
agglutination
- Exemple : Les sérodiagnostics les plus utilisés :
 Sérodiagnostic de Widal et Felix dans les salmonelloses
 Sérodiagnostic de Weil et Felix dans les brucelloses (et la rickettsie)
 Sérodiagnostic de Martin et Petit dans les leptospiroses.
b. Hémagglutination directe :
=> Technique qualitative :

o Groupage sanguin ABO
129
Phénotype Ag présents sur les hématies Ac naturels présents dans le sérum (IgM)
Groupe A Ag A Anti-B
Groupe B Ag B Anti-A
Groupe AB Antigènes A et B Absence d’Ac anti-A et anti-B
Groupe O Aucun Ag Présence d’Ac anti-A et anti-B
o Test de Coombs direct : Diagnostic des anémies hémolytiques auto-immunes (exp : test de la
compatibilité Rh entre mère-enfant)
=> Technique quantitative : Titrage des hémagglutinines anti-A et anti-B selon les mêmes modalités que les
sérodiagnostics.
c. Agglutination & Hémagglutination Indirectes (ou passives) :
L’agglutination indirecte ou passive consiste à fixer sur une particule support un Ag ou un déterminant
antigénique, ce qui augmente grandement la sensibilité de telles suspensions  visualisation du
phénomène par des quantités d’Ac et d’Ag beaucoup plus faibles que celles nécessaires pour la
précipitation.
On utilise comme support :

 Des particules inertes : Cholestérol et charbon (utilisés dans les réactions de Kline et VDRL
pour le diagnostic de la syphilis), Particules de latex (les plus utilisées actuellement).
 Des Globules rouges : GR humains O Rh (-), GR de mouton. Dans ce cas on parle
d’hémagglutination.
 Applications:
130
o Test de Coombs indirect : Diagnostic des anémies hémolytiques auto-immunes (exp : test de
la compatibilité Rh entre mère-enfant)
o Test du latex :
- Le diagnostic immunologique de la polyarthrite rhumatoïde (PR) repose sur la mise en évidence, dans le
sérum, du facteur rhumatoïde (FR), auto-anticorps (IgM) dirigé contre le fragment Fc des IgG.
- Principe : L’antigène reconnu par les anticorps recherchés est fixé à des particules de latex. Dans
l'exemple montré d'une recherche du facteur rhumatoïde (FR), l'IgG est liée aux particules de latex. Si le
sérum analysé IgM-anti-IgG), les particules sont agglutinées (test positif).
131
o Test de Waaler-Rose :
- Principe : Le test de Waaler Rose est une réaction d’h�

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Faculté de médecine d’Alger

Yaici Ayoub - Arab Ouail - Bellil Maryam

Adapté des cours de la faculté de médecine d’Alger

3-Les composants de l’immunité innée.....................................................................................24

4-Le déroulement de l’immunité innée.....................................................................................46

5-Le système du complément...................................................................................................50

6-Les lymphocytes B.................................................................................................................70

7-Les lymphocytes T.................................................................................................................75

8-Le système HLA.....................................................................................................................83

11-Molécules intervenant dans l’immunité.............................................................................103

12-Les molécules d’adhésion...................................................................................................106

13-Les interactions cellulaires au cours de la réponse immunitaire..........................................113

14-Les techniques de précipitation et d’agglutination..............................................................121

15-Les techniques utilisant un marqueur.................................................................................136

16-L’hypersensibilité de type 1................................................................................................141

17-L’hypersensibilité de type 2................................................................................................147

18-L’hypersensibilité de type 3................................................................................................153

19-L’hypersensibilité de type 4................................................................................................161

22-CMH et implications cliniques.............................................................................................183

23-Les syndromes lymphoproliferatifs.....................................................................................192

24-Le syndrome d’immunodéficience acquise..........................................................................196

25-Les déficits immunitaires congénitaux.................................................................................201

L’immunologie humaine est une science qui étudie l’appareil de défense de

L'Immunologie : étudie, en physiologie et en pathologie, le fonctionnement du système immunitaire, les propriétés

Adoptive si elle a été transmise par la transmission directe de cellules immunitaires.

Rôles du système immunitaire :

Les deux types d’immunité :

L ’immunité naturelle, première ligne de défense : elle comprend :

1-Barrières : physiques : peau, muqueuses.

Chimiques : pH substances bactériolytiques substances bactériostatiques.

- Les jonctions serrées intercellulaires empêchent la diffusion de molécules et de pathogènes.

Destruction par des antibiotiques locaux,

Destruction par des lymphocytes intra-epitheliaux « appartiennent

au GALT (tissu lymphoide associé à l’intestin).

L’immunité adaptative : Est assurée par les lymphocytes T et B:

Fonctions Bloque les infections en Active les Tue les cellules

Propriétés des réponses immunitaires adaptatives :

Propriété Réponse fonctionnelle

Les organes lymphoïdes :

La différenciation en lymphocytes T ou B et NK se fera selon que les progéniteurs lymphoïdes quitteront la

La MO est le siège de la lymphopoïèse B, et n’est pas exclusivement lymphoïde (activité hématopoïétique)

Activité hématopoïétique : ensemble des phénomènes qui concourent à la fabrication et au remplacement

Après la naissance >> exclusivement Moelle osseuse.

Lignée myéloïde : à l’origine des Érythrocytes Granulocytes Monocytes Mégacaryocytes (Plaquettes).

1. Les cellules stromales jouent 2 rôles importants:

-Elles entrent directement en interaction avec les cellules pro-B.

1-Modification de marqueurs membranaires de différenciation (clusters of differentiation = CD) - disparition du

3- Sélections clonales : dans la jonction cortico-médullaire :

A la sortie du thymus, les lymphocytes T comprennent :

-des marqueurs T spécifiques : TCR (reconnaissance de l’AG) et CD3 (transmission du signal).

- autres marqueurs : CD2, CD5, CD28…etc (rôle dans l’activation)

2-Les organes lymphoïdes secondaires :

-Sont situés sur les voies de pénétration des antigènes.

-Se répartissent en deux ensembles :

-Le compartiment systémique : rate, ganglions lymphatiques.

-Petits organes réniformes encapsulés, de 1 à 15mm de diamètre.

-Sont disposés sur le trajet des voies lymphatiques.

– Filtration non spécifique de substances particulaires et de micro-organismes, à partir de la lymphe, par

– Interaction des lymphocytes circulants avec la lymphe qui contient l'antigène

– Agrégation, activation et prolifération des lymphocytes B

– Agrégation, activation et prolifération des lymphocytes T

Compartiments fonctionnels du ganglion lymphatique :