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Immunologie :

Séance 10:
On a discuté la reconnaissance des Ag par les cellules du système immunitaire
adaptatif, et la partie concernant les anticorps et les antigènes et ensuite on a
commencé la présentation des Ag aux cellules T, pour cela on a détaillé la structure
des molécules du CMH ainsi que l’organisation des gènes qui codent pour les
CMH. Et on a vu la variabilité des CMH et leur polymorphisme et comment
chacune de ces molécules peut accommoder plusieurs peptides (une quantité très
importante de peptides) de sorte qu’on peut porter à la surface de ces molécules,
une très grande variété de peptides et les présenter aux cellules T.
Slide 1:
• Aujourd’hui nous allons voir comment cette présentation se fait?
• Quelles sont les interactions des cellules T avec le CMH et le peptide et
comment ceci a était mis en évidence?
• Et qu’est ce qui est nécessaire de plus pour que la cellule T puisse être
activée suite à cette présentation, il ne suffit pas qu’il y a une présentation
unique (une interaction moléculaire) mais plusieurs interactions sont
nécessaires.
• À la fin nous allons monter qu’il existe autres formes de présentation de
peptides aux cellules T qui sont récemment mis en évidence et qui elles ne
portent pas nécessairement sur la présentation des peptides, on peut
présenter autres choses pour les cellules T, et sur des molécules autres que le
CMH, on va laisser ce mystère pour après.
Pendant très longtemps les chercheurs ont supposé que le TCR était comme une
molécule d’immunoglobuline cellulaire sous forme membranaire et que c’était une
classe particulière des Igg, jusqu’à ce que les expériences qui ont mis en évidence
la restriction du TCR pour le CMH.
Nous allons parler de la diversité du TCR et on va voir qu’elle ressemble beaucoup
dans sa conception générale à celle des Ig. Et on va détailler les deux voies
d’apprêtement et de présentation d’Ag (les Ag endogènes et exogènes) et on va
parler des autres liaisons nécessaires pour l’interaction cellule et CPA, les
molécules qu’on les appelle super antigène.
Et finalement comment on peut présenter les lipides aux cellules.

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Slide 2:
• On va parler d’une expérience célèbre faite en 1974 par 2 chercheurs.
• Ils ont mis en évidence comment les cellules T ne reconnaissent pas des
Ag mais des CMH lié au Ag.
• Ils ont pris des souris d’une certaine lignée et qui ont un certain CMH
(rappelez-vous que le CMH existe chez tous les mammifères et chez les
souris sont nommés H2).
• Ils ont pris des souris de lignée pure: syngéniques (on travaille avec ces
cellules dans le laboratoire : ce sont des souris qui sont croisés entre frère et
sœur dans la même descendance sur plusieurs génération et à chaque
génération on choisit des homozygotes pour un certain nombre de loci et
donc on continue à sélectionner les locis qui se ressemble, de manière
qu’après une 20 de génération, toutes les souris sont identiques ce qui est
très pratique, on peut acheter ce types de souris pour les expériences car on
connait leur génotypes). Il n’y a que les souris qu’on peut faire avec elles ce
genre de choses sans sélectionner des gènes létaux homozygotes.
• Bref, ils ont pris des souris de la lignée H2k et ils les ont infectés par un
virus qui n’est pas mortel : virus LCM. Ce virus infecte les cellules mais il
n’est pas mortel. Au bout de 2 semaines, on a pris les cellules spléniques des
souris sacrifiés et ces cellules ont était repartis dans plusieurs cultures, et on
ajouter soit LCM soit un autre virus soit rien du tout.
• En fait il faut dire que si on ajoute le virus tout seul rien ne se passe mais on
a ajoutés des cellules qui étaient infectés par le virus.
• Et donc pour suivre ce qui se passe au niveau des cellules infectés, on a
marqué ces cellules infectés par un marqueur radioactif qui s’appelle le Cr
51 qui sera relâché dans la culture si la cellule est morte, alors on peut suivre
la mort cellulaire.
Donc je reprends l’expérience et vous devez conclure :
• Donc les cellules spléniques ont était repartis, ces cellules spléniques contiennent
des lymphocytes Tc et Th et B et des CPA, des macrophages... Ils ont tout ce qui
est nécessaire pour induire une réponse immunitaire au cas où il y a présentation.
Ensuite, à ces différentes cultures, qui sont toutes identiques, on a ajouté:
• Des cellules cibles H2k non infectés.

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• Des cellules cibles H2k infectés par le même virus
• Des cellules cibles H2b (autre ligné) infectés par le même virus.
• Des cellules H2k infectés par un autre virus. (Cette proposition est posée par le
Dr.)
Qu’est ce qui s’est passé?
1. Si elles ne sont pas infectés par le virus, elles ne seront pas lyser alors pas de
libération. S’ils sont infectés par un autre virus, ne meurent pas.
2. Si elles sont infectés par le virus, il faut qu’elles soient de la même lignée et
infectés par le même virus sachant qu’ils ont était immunisé au départ.
Donc il y a 2 choses qui sont nécessaires:
• il faut qu’elle soit rappelée avec des cellules ayant le même CMH
• il faut que ces cellules soient infectées par le même virus.
C’était la première fois qu’on avait mis en évidence la nécessité de reconnaître le
CMH.
Les cellules (lymphocytes) ont été immunisées au départ, ces cellules qui ont réagi
la deuxième fois ce sont des cellules qu’avait reconnus pour la 1ere fois leur CMH
sur des cellules infectées par ce même virus. (Car on peut confondre après quand
on va parler de la transplantation, donc c’est très important de savoir que ce sont
des cellules mémoires induites par des cellules infectés du même animal, par le
même virus).
Slide 3:
Après, on a commencé à chercher les causes moléculaires et c’était la première
fois qu’on a proposé ce modèle.
Rappelez-vous que c’est le modèle qui est proposé pour les cellules cytotoxiques
qui reconnaissent le CMH I.
Ça (structure qui se trouve sur la cellule cible H2K) c’est la molécule de CMH I
qui est formé par alpha 1, 2, 3 et beta microglobuline.
Ils ont mis en évidence que pour que la cellule puisse reconnaître sa cible :
• il faut que le TCR interagisse avec le CMH
Alors c’est
• et avec le peptide qui se trouve dans le CMH une
interaction
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trimoléculaire.
• et il faut que le peptide agisse avec le CMH
Une question: comment ils sachent que c'est le même récepteur qui reconnait le
CMH et le peptide ? Pourquoi il n’y a pas 2 récepteurs différents, un pour le
peptide et un autre pour le CMH ?
Réponse: très bonne question c'est ce qu'on a supposé très longtemps. Entre 1982
et 1985 quand je faisais ma thèse, on m'avait dit qu'il existe un TCR qui reconnait
les peptides et il existe quelque chose d'autre qui reconnait le CMH mais on n’a pas
encore mis en évidence. Mais en fait on n’avait pas tout à fait tort parce que
rappelez-vous ici qu'est ce qu'il y a (à côté du TCR) qui ferme la liaison? Le CD8
qui interagit entre la cellule T et le CMH mais lui il connait une partie
invariable du CMH (alpha 3). Effectivement cette interaction est quand même un
exemple unique et ici tu comprends pourquoi on doit avoir une variabilité au
niveau du CMH pour pouvoir accommoder différents TCR (car le TCR a des
régions variables).
Donc on disait, si le peptide varie au sein du même CMH donc à ce moment-là, la
liaison ne peut pas faire, mais si le peptide est présenté par d'autres cellules, là
aussi ça ne peut pas se lier.
Rappelez-vous: ces cellules étaient stimulées par ça (cellules cibles H-2k) et donc
en culture elles ne peuvent reconnaitre que ça. Donc les cellules des animaux
étaient stimulées par le soi infecté et donc en culture, elles ont été restimulées par
le soi infecté, ce qui ne veut pas dire qu'on n'a pas de cellules T qui peuvent
reconnaitre des cellules provenant de quelqu'un d'autre infecté ou non, ma
5ass. Avant on a eu une sélection négative de nos propres cellules reconnaissant
notre propre CMH avec nos propres peptides mazbout ? oui, W kelshi tene ma
shelne.
Je laisse cette notion pour plus tard.
Slide 4:
Regardons un petit peu en fait qu’est-ce que ça suppose du point de vue un peu
plus élégant, si on rentre un peu plus dans les détails, sa suppose que ce peptide qui
est dans le cadre CMH que sa longueur est 9 aa car c'est (CMH) du classe 1 ici on
prend l'exemple des classes 1, ce peptide de 9 acides aminés :
• comprend quelques sites qui se lie au CMH,

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• et doit comprendre aussi des séquences qui sont reconnues aussi par le
TCR, mais aussi le TCR doit pouvoir réagir avec le CMH (la condition de
maturation de la sélection positive).
Donc finalement ici on s’est dit: si le CMH porte des peptides des
microorganismes pour qu'il soit reconnu par les cellules T, d'où viennent ces
peptides? Comment les choses se passent?

Slide 5:
On a fait cette expérience par la suite:
• on a injecté de manière répété un antigène X à une souris,
• 15 jours plus tard on a excisé la rate,
• on a purifié les macrophages d'un côté et on a purifié les cellules T de l'autre
côté,
• et ensuite on les a Co-cultivés en présence ou non de peptides antigéniques
de ce même microorganisme.
Alors on a fait plusieurs condition, on a traité ou non les macrophages à
préalable.
Regardez les différentes conditions:

- Dans la première condition on a d'abord mis les macrophages avec les antigènes,
on a attendu 1 heure, on a rajouté les cellules TH et après 2 heures on a vu si elles
étaient activées. 

- Dans la deuxième on a mis les macrophages et les antigènes et puis on a fixé les
macrophages (on a rajouté du formol = formaldéhyde) qui lui empêche le turn-over
de la membrane (btejmad el membrane mais la cellule reste vivante et tout) et
ensuite on a rajouté aussi des TH.

- Dans la troisième on a d'abord fixé les macrophages et puis rajouté les antigènes. 

- Dans la quatrième on a pris des macrophages fixés et on leur a rajouté des
peptides antigéniques déjà digérés artificiellement. 


Regardez les différents résultats et dites-moi qu'est-ce que ça veut dire?

Il faut faire une digestion de l'antigène s'il a était déjà fixé.

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Si le macrophage est déjà fixé il ne peut plus faire de phagocytose donc si je lui
mets un antigène complet il ne peut pas le présenter. Donc ceci veut dire que dans
la CPA normale il faut d'abord qu'il y ait phagocytose, la digestion est interne
et suite à cette digestion il y a représentation de peptides !
Question : dans la 2eme condition ils ont fixé les macrophages après que ces
derniers ont exposé les antigènes ? Oui c'est vrai.
Question: dans la 4eme condition les macrophages internalisent les peptides puis
les exposent ? Réponse: non car ici les macrophages sont fixés. Dans ce cas il y a
compétition simplement avec les peptides du soi c.à.d. ces CPA présentent à leur
surface des peptides du soi et ne stimulent pas les TH, lorsqu’on a mis un excès de
peptides antigéniques extérieur ils ont fait une compétition avec les peptides du soi,
ils les ont déplacés et ils ont été présenté à la surface des CPA.

Slide 6:
Donc voilà une autre façon de montrer le schéma, donc on a pris les CPA , on les a
incubés avec l'antigène d'abord, ça a permis de faire digestion et une présentation
(NB: CMH sur slide sans peptide c.à.d. CMH porte peptide du soi) ensuite on a
fixé et donc la cellule Th peut être stimulé, alors que si on les fixe d'abord et qu'on
rajoute l'antigène il ne peut pas y avoir phagocytose et digestion et si on fixe
d'abord mais qu'on rajoute les peptides des antigènes ils font une compétition avec
les peptides déjà exprimés et donc il peut y avoir activation des cellules Th.
Donc vous voyez comment les années 80 ont était pratiquement des années de
révolution dans notre connaissance de cette sciences.
Finalement la 2ème question: maintenant qu’on sait qu'est ce qui est nécessaire,
est ce que le TCR ressemble ou non aux molécules d'immunoglobulines?
Slide 7:
On a vu qu'il a cette structure là ça c'est une molécule d'IgM membranaire à la
surface d'une cellule B.
Que pensez-vous du TCR? Il a la même structure générale:
1. il est globuleux,
2. à des ponts disulfures,
3. domaines variables et domaines constants
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4. on a 2 chaînes polypeptidiques alpha betta placées côte à côte avec une
partie transmembranaire et une partie intra cytoplasmique
5. et la chaîne V-alpha évidemment est la partie variable qui est à l'extérieur, en
plus V-betta.
Effectivement on considère que 85 à 90% des cellules T portent un TCR alpha
betta organisé de cette manière-là.
Prenez note tout de suite: ceci dit que ça c'est 85 à 90% des cellules T dont nous
disposons portent un TCR alpha betta, la minorité porte un TCR qui leur ressemble
beaucoup dans la structure, pratiquement pareil mais elle utilise 2 autres chaînes
alternatives qui sont des chaînes qu'on appelle gamma et delta. Donc 2 chaînes qui
utilisent autres paquets, autres ensembles de segments géniques.
Slide 8:
Donc: 85 à 90 % de nos cellules T portent un TCR alpha-beta. Il existe une
minorité de cellules T qui portent deux chaines alternatives delta-gamma qui
ressemblent à alpha-beta en structure. (Ils utilisent différents paquets de
segments géniques, on va les voir plus tard). 


En fait, chaque chaine est formée par assemblage de segments géniques (même
organisation génomique que les molécules d’anticorps).
La partie variable de:
• Alpha et gamma: codée par réarrangement de 2 segments géniques V et J.
(ressemble à la chaine légère des Ig).
• Beta et delta: codée par réarrangement de 3 segments V, D et J. (ressemble à la
chaine lourde des Ig).
Donc un TCR alpha-beta ressemble à une chaine légère et une moitié de chaine
lourde (car la chaine lourde est formée par VH, CH1, CH2, CH3), par suite il
ressemble à Fab sauf qu’il est membranaire (le TCR).
De plus, pour synthétiser ces molécules, la cellule a recours à des tactiques aussi
utilisés dans la synthèse d’anticorps comme :
• le réassortiment au hasard des segments géniques lors de la maturation des
cellules B,

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• la variabilité due à la combinaison de différents types alpha et beta pour
donner différents TCR alpha-beta.
Par contre, il n’y a pas d’hypermutations somatiques, il n’y a pas de sécrétion
(pas de TCR soluble) et la flexibilité jonctionelle est beaucoup plus moindre.

Slide 9:
Nombres de Segments géniques et variabilité :
•TCR alpha-beta: 50*57*2*13*70=5 millions à peu près de TCR différents.
•TCR delta-gamma: 14*5*3*3*3=1890 beaucoup plus moins.
Donc il semble qu’on a deux populations de cellules T, l’une à variabilité diverse
(alpha-beta) et l’autre à variabilité restreinte (delta-gamma). On va voir la
signification plus tard.

NB: On ne prend pas les segments codant pour la partie constante en considération
car ceux-ci ne contribuent pas à la variabilité de la liaison au peptide (spécificité
antigénique). On peut les prendre en considération pour déterminer le nombre
total de TCR.
Silde 10 :
Structure du TCR sur la membrane cellulaire:
Rappel: le BCR est formé par l’immunoglobuline de surface et les chaines
alpha et beta un peu longues nécessaires à la transduction du signal.
Le TCR ne va pas être très différent, il le ressemble :
• La structure classique du complexe TCR alpha-beta est la même pour le
TCR delta-gamma.
• Et on avait dit que toutes les cellules T expriment le CD3 (on pensait que
c’était le récepteur de la cellule T).
• La partie intra-cytoplasmique du TCR alpha-beta est presque inexistante, il
est entouré par un système de molécules en tonneaux autour du TCR, ces
molécules sont longues dans leur partie intra-cytoplasmique, c’est la
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molécule CD3 transmembranaire composée de 4 chaines (epsilon gamma
delta epsilon) et une autre chaine rubanée zêta aussi longue, servant pour la
transduction su signal.
Remarque : Quand le TCR se lie il ne peut pas lui-même parvenir au noyau, c’est
là où interviennent ces molécules de transduction de signal pour que dans le
noyau puisse avoir les phénomènes nécessaires tel que la transcription, etc.
Silde 11:
Ces molécules annexes se trouvent toujours associées au TCR (jamais il est
seul), possèdent des sites d’activation intérieurs qu’on appelle ITAM pour
Immuno-receptor Tyrosine-based Activation Motifs, les tyrosines peuvent être
phosphorylées: quand le TCR se lie au peptide antigénique porté par le CMH
une activation se fait au niveau des ITAM, ils feront une chaine d’activation à
l’intérieur de la cellule par phosphorylation/déphosphorylation pour pouvoir
passer le signal d’activation jusqu’au noyau.
Slide 12:
Les deux voies d’activation (voies de présentation d’antigènes):
- Les antigènes endogènes sont présentés par des molécules de CMH de classe
1.
- Les antigènes exogènes sont présentés par des molécules de CMH de classe
2.
Ca va avoir des conséquences énormes sur beaucoup de choses par ex il y a des
personnes qui sont déficientes en l’une ou l’autre de ces molécules, deuxièmement
quand on veut activer une réponse anti tumorale on a besoin d’une présentation sur
un CMH de classe 1, les études cliniques tendent à augmenter cette présentation.
Des maladies auto-immunes sont dues à la présentation des molécules de classe 1
et 2.
Slide 13:
Si on pense à une cellule somatique comme étant entourée d’une membrane
cytoplasmique et une membrane nucléique à l’intérieur et un cytosol où il y a
beaucoup d’inclusions, d’organelles en sac comme le réticulum endoplasmique
l’appareil de golgi, on peut imaginer que la cellule est formée de 2 compartiments:

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- Compartiment en communication directe avec l’extérieur (comme un trafic
du noyau vers l’extérieur avec des sacs entre les deux).
- Le cytosol séparé de l’extérieur.
Ex la membrane nucléaire peut être en communication avec l’appareil de golgi par
l’intermédiaire des vésicules que sont faites par RE, si une vésicule d’endocytose
entre ce qui est à l’intérieur de cette vésicule est exclu du cytosol, il ne rentre pas
en contact avec le cytosol car il y a une membrane qui les sépare. Même si une
bactérie se trouve dans l’endosmose d’une cellule, elle n’est pas vraiment dans la
cellule mais elle est dans un milieu qui est en communication avec l’extérieur
mais pas avec le cytosol.
Donc lorsqu’on a une phagocytose ou une endocytose à partir de l’extérieur,
nous avons l’entrée des antigènes qui restent pratiquement exogènes.
Slide 14:
Si on a une infection virale le virus bien qu’il rentre par une vésicule d’endocytose,
mais quand il rentre il a le moyen de percer cette vésicule, de se décapsider, et de
libérer son matériel génétique dans le cytosol en contact du noyau et la synthèse
protéique va se faire dans le cytosol et sur le RE et donc mélangé avec les
protéines du soi.
Vidéo (CMH classe I proccessing) :
Slide 16:
Dans le cas d’une cellule non infectée :
1. sur la face interne du RE on va avoir la synthèse des molécules de CMH de
classe 1 qui vont rester sous forme instables jusqu’à qu’elle soit chargé de
peptide.
2. On voie la chaine α formé de α1 α2 α3 elle est toujours accompagné par une
chaine chaperonne qui la maintient à l’intérieur du réticulum lorsqu’elle n’a
pas fait sa maturation.
3. Dans le RE, la β2 microglobuline va s’installer à la chaine α
4. et on a une protéine très importante sous forme d’un dimère la «tap
transporter» qui ressemble à une porte. Il se ferme et s’ouvre pour faire
passer des peptides et rien que des peptides.

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5. lors de la synthèse du n’importe quelle protéine, à l’état physiologique un
petit échantillon de nos protéine va être digérée par un complexe
enzymatique (le protéasome) qui découpe les protéines en des fragments de
différentes tailles et ces fragments vont diffuser à l’intérieur du RE à par
les «tap » qui laissent passer uniquement les fragments peptidiques (les
protéines entières ne passent pas).
6. On a 6 CMH 1 (2A 2B 2C) et chacune peut associer plusieurs peptides.
Donc ces peptides vont être testé par leur affinité au CMH 1 (beaucoup ne
sont pas associé, d’autres associé avec faible affinité, et d’autres avec une
affinité acceptable) lorsqu’il s’associe à un peptide avec une affinité
acceptable, la chaine α va laisser tomber toutes ces chaperonnes, elle prend
une forme finale solide et elle va quitter ce RE et pourra être exprimé à la
surface.
Si la cellule est infectée par un virus ou transforme par une transformation
tumorale on va avoir le même processus sauf qu’il y a des peptides nouveaux
qui vont se lier à ce CMH 1. Lorsqu’un virus infecte une cellule il va
détourner la synthèse protéique à son bénéfice.
Lorsqu’on a une infection virale les protéines virales vont être découpées et
échantillonné, seule une minorité de ces peptides peuvent être liées au CMH.
Supposant qu’on a été infecté par un virus d’hépatite B toutes les protéines sont
découpées et toutes vont envoyer leurs peptides pour être testés mais:
• pas tous ses peptides ne sont de 9 Aa.
• Et mêmes celle de 9 acides amine peuvent être liées par des différentes
affinités et d’autre pas de tout.
• Et pas nécessaire que chaque individu lie les mêmes peptides de l’autre
(la réponse immunitaire est particulière à chacun de nous, il y a des
individus plus susceptibles à une infection que les autres).
Video (CMH class II processing):
Slide 18:
Regardons maintenant un peu petit peu en ce qui concerne la présentation des
antigènes exogènes:

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Donc, en ce qui concerne le CMH de classe II on revient à cette même image du
réticulum endoplasmique :
1. cependant les molécules de CMH de classe II lorsqu’elle se trouve encore
dans le réticulum endoplasmique elles ont des cousins beaucoup plus
envahissant que les cousins du CMH I, ils (les cousins du CMH II) les
envahissent et ils occupent leur site actif.
2. Donc lorsque cette molécule est encore dans le réticulum endoplasmique,
elle ne peut pas être chargée avec les petits peptides antigéniques (qui
occupent le CMH de classe I), elles va quitter alors le réticulum
endoplasmique et se trouver sous forme d’une vésicule à l’intérieur du
cytoplasme de ces cellules qui sont les CPA professionnelles et toujours
avec sa molécule chaperon (en fait une partie de la molécule chaperon), donc
elle va rester de cette manière, séquestré dans la vésicule d’exocytose tend
que il n’y a pas de peptide qui vont dériver de l’extérieur.
3. Si nous avons une phagocytose ou une endocytose ou une infection par un
microorganisme exogène, des peptides dérivées de ces microorganisme
vont à ce moment la faire la compétition a ce cousin encombrant qui
s’appelle « clé » et donc ici il y a quelque étape qu’elle les a passé
rapidement parce qu’ils ne sont pas trop important …
4. tous ces peptides dérivés du microorganisme vont essayer de rentrer en
compétition jusqu’à ce que l’un de ces peptides soit vraiment adéquate et
alors la molécule (CMH II) se fiance et se débarrasse de son cousin (elle va
donc se débarrasser de la molécule chaperon) et sortir à la suite.
Maintenant qu’est ce qu’il doit se passer à l’intérieur de la cellule dendritique?
(La cellule dendritique est capable de présenter les peptides exogènes et
endogènes). Donc elle utilise la présentation sur CMH-I et CMH-II en même
temps!
Lorsque nous avons la dégradation de certain peptide, certain vont se lier ici au
CMH II (peptide exogène). Et d’autre vont pouvoir échapper à la vésicule
d’endocytose pour aller dans le cytoplasme et donc ils pouvoir rentrer dans le
réticulum endoplasmique et se lier au CMH I (peptide endogènes).
Donc finalement qu’est ce qu’on peut avoir comme molécule antigène?
• Les molécules normales de la soie.

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• Les molécules provenant d’une transformation tumorale.
• Molécules dérivé des microorganismes intracellulaire cytosolique : c’est le
plus souvent des virus mais exceptionnellement sa peut être encore des
bactéries à condition que ces bactéries puissent faire une infection
cytosolique exemple : la listeria c’est à dire si un macrophage a réalisé une
phagocytose, il a pris alors cette bactérie et il l’a fait une dégradation dans
une vésicule d’endocytose mais la bactérie est résistante elle arrive toujours
à proliférer donc il (macrophage) va dégrader certaine bactérie alors que
d’autre continue à se multiplier donc il doit y avoir une combattre et c’est les
macrophages qui se perdre (ye5saru) et que les bactéries arrive à rompre la
vésicule d’endocytose et qu’elle se trouve à l’intérieur du macrophage et
qu’elle l’infecte alors le macrophage va présenter les antigènes sur le CMH
de classe I et les cellules T cytotoxiques vont le tuer.
Remarque : Dans les cellules dendritiques ce n’est pas comme dans le cas des
macrophages, les cellules dendritiques peuvent physiologiquement présenter des
peptides au sein des CMH de classe I et ne pas être tuer !!! La cellule dendritique
n’est pas besoin d’être infecter pour présenter des peptides sur une molécule de
CMH classe I mais alors pourquoi la cellule dendritique résiste de la dégradation
par la cellule cytotoxique? On ne sait pas!

Remarque : Lorsqu’un microorganisme est dégradé et que les débris de ce


microorganisme sont dégradés certains s’associeront au CMH de classe II dans la
vésicule d’exocytose et d’autre à la molécule de CMH classe I dans le réticulum en
parallèles (au niveau de la cellule dendritique)!

Question d’étudiante : la cellule dendritique ne sera jamais lysée? Au bout d’un


certain temps la cellule dendritique évidement elle se fatigue, alors il se commence
à avoir des transformations métaboliques à l’intérieur de cette cellule qui est en
permanence active, mais ce n’est pas dû à un virus ou une bactérie (probablement).

Slide 20 :
A. Les peptides dériver des pathogènes cytosoliques sont dégrades dans le
cytosol pour être présenter à la molécule de CMH I à la cellule T CD8 qui

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vont devenir des cellules cytotoxiques et donc ceci a pour but de provoquer
la morte de cette cellule cible.
B. Alors que lorsqu’on a des pathogènes intra vésiculaire leur peptide se
dégrade dans les vésicules d’endocytose et les présenter par les CMH II au
cellules T CD4, ceci va les activer pour qu’elle puisse tuer ces bactéries
intra vésiculaire et ces parasites (voire la figure dans la page suivante).

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Si on a dit qu’on a une infection par le mycobacterium tuberculosis, cette bactérie
va infecter des cellules somatiques, et des macrophages. Et les cellules
dendritiques vont prendre alors des débris à partir des cellules infectées et les
présentez aux cellules T qui sont TH et TC pour pouvoir finalement activer la
cellule TC qui doit devenir cTL.
La cTL est ce qu’elle pourra tuer le macrophage? OUI, s’il est énormément infecté.
Mais si l’infection était encore sous contrôle et que ces bactéries ne sont pas sorties
du macrophage, notre but est alors de renforcer celui si (le macrophage) pour qu’il
puisse se défendre alors à ce moment-là les cellules TH pourront renvoyer un help
au macrophage. Mais comment ?
Le CMH II du macrophage pourra interagir avec la cellule Th par l’intermédiaire
de son TCR pour lui donner un signal help, pour qu’il puisse se défendre

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davantage. Le signal help va se faire essentiellement par la production de cytokines
interféron gamma. Maintenant si le premier scenario n’a pas réussi, le deuxième
scenario est que les bactéries sont plus fortes, elles commencent à être exprimer et
par suite un cTL (cytotoxic T lymphocyte) lui tue, on se débarrasse alors du
macrophage entier.
Dans les cellules somatiques, si les bactéries restent dans une vésicule
d’endocytose, rien jusqu’à maintenant pourra aider ces cellules parce que les
bactéries sont dans les vésicules d’endocytoses et non chargées sur les CMH I, tout
en notant que ces cellules somatiques n’ont pas de CMH II {On va voir plus tard
qui va l’aider}.

Donc si on a une infection par des bactéries pathogènes les Th aident, s’il y a une
phagocytose les Th les aident.
C. Le troisième type de présentation peut se faire par les cellules B. Lorsque les
cellule B captent des molécules extracellulaires et des toxines par
l’intermédiaire de leurs anticorps (ça peut être même des molécules libres,
solubles). Donc les cellules B captent ces molécules par leur anticorps, ces
molécules vont se trouver dans des vésicules d’endocytose, elles seront
présentées aux cellules T CD4 sur le CMH II et c’est ça qui va servir à
activer les cellules B pour qu’elles puissent devenir des plasmocytes
sécréteurs d’anticorps et qu’elles puissent par la suite faire le switch pour
que ces anticorps deviennent des IgG.

Elève: Ce ne sont pas les cytokines seules qui activent les cellules B ?
Réponse: Justement pas, il faut qu’il y ait un contact cellulaire entre la cellule T et
la cellule B avec une interaction CMH-TCR pour qu’il puisse y avoir une
activation, sinon, la cellule T peut être en train de secréter des cytokines et
n’importe quelle cellule B qui reçoit ces cytokines sera activée, ce qui est grave car
on va se mettre à produire des anticorps a tort (8alat).

(Rq : Dans le cas des cellules T8, 3 acteurs seront mis en jeux, la cellule T8, la
cellule Th et la cellule dendritique).
Alors donc on va distinguer de point de vue de la terminologie, lorsqu’une cellule
va présenter un antigène (ou un peptide antigénique) par l’intermédiaire du CMH I

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à la cellule Tc, puisque le devenir de cette cellule est d’être tuée, on va dire qu’il
s’agit d’une cellule cible.
Mais si une cellule présente un antigène dans le cadre de CMH II à une cellule Th,
puisque le but est d’activer la cellule Th on va dire qu’il s’agit d’une cellule
présentatrice d’antigène (tout en sachant que les 2 cellules sont en fait
présentatrices de l’antigène). Cette présentation est absolument nécessaire mais
elle n’est pas suffisante.

Slide 23:
La nature a tellement bien fait les choses, comme le système immunitaire est une
armée redoutable (la preuve est quand on a des maladies auto-immunes elles sont
le plus souvent graves), il faut qu’il y ait des contrôles autant que possible et c’est
pour cela qu’avant d’activer des cellules T ou bien les cellules naïves, on a besoin
toujours de 2 cibles, l’un va être procurer par l’interaction du TCR et CMH
renforcée par CD8 ou CD4, la deuxième cible va être un signal qui va mettre en
jeux des molécules de Co-stimulation.


Slide 24 :
• Donc ça c’est le TCR-CD3 avec son complexe, qui interagit avec la
molécule de CMH II : il y a entre la CPA et la cellule T toujours un
engagement de plusieurs molécules de Co-stimulation dont les plus
importantes sont présentes dans la figure.
• Celles-ci ont beaucoup de retombées cliniques, toute la modulation,
activation ou désactivation du signal est basée sur ça.
• Une interaction très importante entre une molécule exprimée à la surface de
la cellule T, la CD28 et une molécule exprimée à la surface du CPA, la B7.
• Par suite si la CPA exprime tout ceci à la T helper sans exprimer la B7, la
CD28 reste non engagée, elle ne répond (la LTH) pas et va devenir
anergique.
• Si par hasard une cellule T a échappé la sélection négative, elle ne sera pas
tout de suite activée à la rencontre des cellules si ces dernières n’expriment
pas la B7.

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• L’expression de B7 va dépendre de la présence de PAMP et de DAMP,
c’est à dire si la CPA a senti la présence d’une situation inhabituelle, elle
se met à exprimer desB7 et s’engage avec des CD28, et il y a d’autres
molécules de Co-stimulation qui peuvent aussi s’engager.
Remarque :
1. Les ICAM (inter cellular adhesion molecules) ne sont pas des molécules de
Co-stimulation, elles vont servir justement à renforcer l’adhésion cellulaire
entre les deux.
2. Dans le cadre de la cellule Tc et de la cellule cible, on a plus ou moins la
même chose sauf qu’il n’y a pas la B7.
Slide 25, 26 :
Maintenant on avait vu ceci en long et en large, regardons un peut qu’est-ce que ça
veut dire un super antigène.
Est-ce que les super antigènes stimulent seulement les LT qui les reconnaissent ?
De manière spécifique, un super antigène provoque une activation poly clonale
des cellules T (que ces cellules T les reconnaissent en tant qu’un antigène ou
non). Regardons la différence : ou se trouve les peptides antigéniques dans le
CMH ? Ils se trouvent sur le binding site, regarder un petit peut ce que font les
super antigènes, ils sont les molécules qui sont des produits microbiens
(antigènes bactériens ou viraux, ils peuvent être soluble ou membranaires
donc des exotoxines ou des antigènes membranaires) qui ont la propriété de se
lier au TCR et d’autre part peuvent se lier au CMH mais du cote extérieur
(pas dans le site de liaison), on a beaucoup des gènes Vβ.
Prenant une cellule T avec son antigène spécifique le TCR qui se lie au CMH, les
molécules du super antigène peuvent se lier de l’extérieur au TCR et de l’extérieur
au CMH (pas de relation ici avec la spécificité antigénique).
Conclusion : ces cellules T pourront être activé quel que soit leurs spécificités
antigéniques, si j’ai une cellule dendritique qui porte un CMH et ce CMH porte un
peptide, le super antigène va la lier à une cellule Th, simplement parce qu’il a
connu le Vβ de cette cellule Th et le CMH du CPA indépendamment du peptide.
Donc ceci va provoquer une stimulation poly clonale des cellules Th et elles
vont se mettre à produire des cytokines aux hasards. Rappelons vous quand il y
a une infection, une cellule Th sur un milliard va être activée mais si j’ai des super

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antigènes, peut-être qu’une cellule sur mille sera activés (un million de fois plus).
Lorsque ces super antigènes vont activer les Th on va avoir ce qu’on appelle
un cytokin storm, ça veut dire on va avoir une tempête de cytokines ce qui fait
à ce moment-là on peut avoir un choc anaphylactique due à cette liaison.
Remarque : Suite à l’activation de cette quantité énorme des cellules Th, il ne faut
pas oublier que ces cellules Th vont activer des cellules Tc.
Slide 27 :
Pendant des décennies, on pensait que lorsque nous avons une infection virale nous
avons une activation des cellules Tc mais lorsque nous avons une infection
bactérienne, les Tc ne jouent aucun rôle, ensuite on commence à se dire que c’est
impossible, on a mis en évidence souvent un rôle des cellules Tc et on a vu qu’il y
a des LTc qui peuvent détruire des cellules infecter. Or ça ne va pas se faire de cette
manière-là, pas de présentation sur le CMH (ni 1 ni 2), donc quel était le
phénomène ?
• On a toujours dit que les antigènes reconnut par les LT sont seulement
des protéines, mais ce n’est pas tout à fait vrai!
• En fait dans toutes les cellules il y a un système similaire à celui de CMH,
des molécules qui ne sont pas polymorphes (ils ne sont pas comme le CMH),
mais elles ont la même organisation générale, ces molécules sont appelés les
molécules CD1.
• Ces molécules se trouvent sous forme de plusieurs iso formes dont un seul
qui nous intéresse CD1-d qui est capable de se lier a des lipides pas à des
protéines!
• Or les lipides sont beaucoup plus conservés et peuvent se diffuser à travers
la membrane, donc ce CD1 est capable de présenter des lipides a certains
TCR (les TCR non polymorphes gamma et delta)
Remarque: Ces TCR peuvent reconnaitre des peptides encore.
Si j’ai des bactéries intracellulaires qui ne peuvent pas être présenté sur le CMH-1
leurs lipides diffusent, et sera présenté par les CD1 (portées sur le CD1).
Ces TCR gamma et delta appartiennent au SI adaptatif, mais pas très
adaptatif.

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