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IMMUNOLOGIE 6 :

Chapitre 5 :Reconnaissance des antigenes par les lymphocytes :


 Les notions d’antigène : qu’est-ce qu’un antigène en général ?
 Qu’est-ce qu’un antigène qui est reconnu par les cellules B ?
 Qu’est-ce qu’un antigène qui est reconnu par les cellules T ?
 structure des immunoglobulines, comment les immunoglobulines se lient
à leur molécule d’antigène?
 un problème intéressant, mystère pour les 1er biochimistes : à savoir
comment on peut avec un génome nécessairement réduit , créer autant de
molécule d’anticorps avec des milliards de specifités différentes capables
de reconnaitre pratiquement une infinité d’antigènes dans la nature , tout
en conservant des fonctions effectrices qui sont limitées pour qu’elles
puissent contribuer à une coopération avec les autres éléments du
système immunitaire .
 Comment les cellules T présentent ses antigènes ?
 Comment le TCR les reconnait ?
 Quelles sont les conséquences de cette reconnaissance ?

NB :
 Le CD4 va reconnaitre les peptides présentés par CMH de classe II.
 Et CD8 dans CMH de classe I,
Est-ce que c’est le même le TCR?
Oui c’est le même le TCR .Mais CD4 et CD8 vont contribuer à la
stabilisation de la liaison.

I. Plan :
 Définition d’antigène et d’épitope : quelle est la différence entre un
antigène et un épitope.
 La reconnaissance des antigènes par les cellules B et les Ac :que’est
ce qu’une cellule B peut reconnaitre
 Reconnaissance des antigènes par les cellules T
 Antigénicité et immunogénicité
Antigène :
 Même nos cellules présentent des antigènes, donc ce n’est pas
spécifique d’un microorganisme.
 Un antigène est toute molécule qui peut être reconnue soit par une
immunoglobuline soit par un TCR, (pas par le CD4 ni par le CD8).
 L’originede l’antigène n’est pas importante, ce n’est pas elle qui va
déterminer son antigénicité.
 Un antigène peut être :
 Microbien
 appartenir à des cellules eucaryotes
 être totalement synthétique, on peut nous même l’inventé(le
cas des antigènes reconnues par les cellules B)

Epitope :
 Un épitope (= Déterminant antigénique) est la partie de cette
molécule qui est directement en contact avec la molécule d’Ig ou
avec le TCR.
 Un antigène est généralement une macromolécule, et un épitope est
seulement la partie de cette molécule qui entre en interaction
directe avec ce TCR ou avec l’Ig.

Interaction avec la cellule B :

 cellule B qui présente à sa surface une immunoglobuline, cette


immunoglobuline fait partie d’un complexe avec 2 autre chaines
 BCR
 dans le BCR on a l’Ig de surface, et l’Ig reconnait à l’épitope, qui
interagit directement avec elle
 L’Ig porte des sites de liaison pour l’antigène, l’antigène peut être une
grosse molécule, et la partie de l’antigène qui interagit avec l’anticorps est
appelée « un épitope »
 La liaison à l’antigène ne suffit pas pour l’activation de la cellule B, il faut
qu’elle soit aussi activée par les cellules TH…
 Lorsque la cellule B est activée et qu’elle devient un plasmocyte, elle va
secréter un anticorps soluble qui pourra reconnaitre ce même épitope.
(Même spécificité antigénique)
 la cellule B reconnait des épitopes natifs, telles qu’elles sont portées par la
molécule d’antigène, sans avoir besoin d’être séparées de la molécule.
 les cellules B peuvent reconnaitre des antigènes de différentes natures
chimiques :
 protéines,
 polysaccharides,
 structures lipidiques,
 une chaine d’acides nucléiques,
 des antigènes synthétisés en laboratoire qui n’existent même pas
dans la nature.

 La différence entre les cellules B et les cellules T ;


 Les cellules T ne peuvent pas reconnaitre les antigènes natifs, il
faut que ces antigènes soient dégradés et présentés par des cellules
présentatrices d’antigène dans le cadre du CMH.

NB: Un peptide qui dérive d’une molécule d’antigène peut rarement être une
partie d’une lipoprotéine ou d’un autre motif, mais il ne sera présenté pas par le
CMH mais par une molécule CMH-like.

 La plupart des cellules T vont reconnaître des cellules


présentatrices d’antigène qui présentent les peptides par
l’intermédiaire du CMH et une petite population de cellules T vont
reconnaître quelque chose d’autre que les peptides mais dans des
molécules de CMH-like.
 Un épitope est une partie d’une molécule d’antigène
 un antigène est ce qui est reconnu par le TCR ou par le BCR.
 Un antigène reconnu par une cellule B peut être :

 soluble
 porté par un microorganisme (ex: une exotoxine d’un
microorganisme, une molécule soluble ) ou
 un antigène membranaire porté par une cellule étrangère.

 Dans la nature il y a des milliards de lymphocytes B différentes, chaque


lymphocyte B exprime une spécificité antigènique qui est une
immunoglobuline de membrane ayant un site de reconnaissance
d’antigène particulier qui ne ressemble à aucun autre. Lorsqu’ils rentrent
en contact avec un antigène, seules les lymphocytes B qui reconnaissent
cet antigène pourront se lier à lui et éventuellement être activées si toutes
les conditions sont satisfaisantes. Tous les autres ne sont pas reconnus.
Donc à chaque fois qu’on rencontre un antigène on a 0,0001% de nos
lymphocytes B qui seront activées.

 Une cellule ou un microorganisme va exprimer des dizaines, des


centaines ou des milliers d’antigènes différents et chacun d’eux portera
plusieurs épitopes.
Les 4 niveaux de la structure des protéines: (slide5)
NB: les meilleurs antigènes sont des protéines.
 Dans une chaîne polypeptidique, un peptide est formé de plusieurs acides
aminés.

1. Tant que nous sommes en dessous d’un certain nombre d’aa, ils sont
linéaires : structure primaire

2. Dès qu’on commence à avoir plusieurs aa avec des charges différentes


(certains ayant un petit coude dans leur structure ex : la proline) le
polypeptide commence à s’enrouler: structure secondaire (plus long
avec une structure conformationelle, forme dans l’espace). Il s’organise:

 En hélice α

 En feuillet β

3. En cas de plusieurs polypeptides rassemblés ensemble, on commence à


avoir des domaines, ils s’organisent en une forme sphérique dans laquelle
on ne distingue plus dans l’espace les aa l’un de l’autre: structure
tertiaire

NB :Dans un même polypeptide on peut avoir parfois des hélices α et


parfois des feuillets β. On parle encore ici d’une structure tertiaire.

4. Dans une protéine qui peut contenir plusieurs polypeptides on a: une


structure quaternaire

 Les cellules B peuvent reconnaitre des motifs linéaires ou secondaires ou


tertiaires ou quaternaires. C.à.d que certaines cellules B
(=immunoglobulines=anticorps) ne pourront reconnaitre que la protéine
dans son état natif, et d’autres pourront reconnaitre la même protéine dans
son état natif ou dégradé.

 S’ils reconnaissent un épitope conformationnel et on décombine cette


protéine (ex : en la mettant dans l’urée) la forme quaternaire disparaît et
l’immunoglobuline ne la reconnaitra plus.

 Par contre il y a certains épitopes qui sont linéaires et seront donc


conservés dans une protéine native ou dégradée

Exemple: Albumine humaine

 C’est une protéine de 64000 daltons (énorme).


NB:
o À partir d’une taille de 2000 daltons une molécule peut présenter
des épitopes aux cellules B.
Donc, un antigène, pour qu’il puisse contenir un minimum
d’épitopes , il faudrait qu’il aie une taille de minimum 2000
daltons. D’où une molécule de sel (NaCl) ayant une taille de 54
daltons n’est pas une molécule antigènique, de même pour les
sucres simples et toutes les petites molécules chimiques (n’ont
pas la complexite minimale pour avoir des épitopes)

o Le sérum physiologique (masse) mais en fait mannomassel) ne


contient pas de protéines, n’est pas un sérum, contient de l’eau
avec un mélange de différents sels simples et du glucose (il y en a
même sans glucose). Cette eau physiologique ne contient donc
pas d’antigènes, c’est pour cela qu’on peut mettre une
intraveineuse à quelqu’un avec de l’eau physiologique et ne pas
avoir de réponse immunitaire contre elle.

o Si on injecte à quelqu’un de l’albumine humaine, cette molécule


ne diffère pas d’un individu à l’autre sauf pour certaines
isoformes très minimes qui concernent un ou deux aa qui pourront
causer des anticorps minimes ou pas ….

 Si je considère que l’albumine humaine est constituée d’une vingtaine


d’épitopes et que je l’injecte à une personne pas de production
d’anticorps (sauf si cette albumine présente des isoformes provenant
d’un polymorphisme génétique.)
 D’autre part, l’injection de lymphocytes d’un individu X à Y induit une
réponse immunitaire à cause du polymorphisme et de CMH reconnu
comme non soi.
 La molécule d’albumine est conservée dans l’espèce humaine de manière
que tous les individus aient la même séquence d’acides aminés de cette
molécule.
 lle est codée par un seul gène (une séquence nucléique particulière) qui
sera traduit en une séquence particulière d’acides aminés, qui est la même
pour tous sauf en cas de mutations.
 Alors que si j’injecte à un individu des lymphocytes humains, il va
exprimer certains antigènes qui sont communs entre donneur et receveur,
comme il va exprimer des antigènes qui sont différents entre donneur et
receveurs.

NB : Les antigènes les plus polymorphes dans la nature sont les antigènes
du CMH. Donc les molécules du CMH vont apparaître comme étant non
soi.
 Induction d’une réponse immunitaire.
 Ainsi, si j’injecte l’albumine humaine à un animal (souris, lapin,
singe…),il y aura production d’anticorps contre les épitopes qui
proviennent des séquences non partagées.
 Donc la molécule d’albumine est un antigène, et un homme ne fait pas
d’anticorps contre sa propre albumine car quand il a fait maturation de
ses lymphocytes, ceux qui reconnaissent cette albumine étaient éliminées.
Remarque :
Laquelle produira plus d’anticorps lors de son injection à l’être
humain,albumine de singe ou d’éléphant?
 Celle de l’éléphant, car la différence immunologique provient de la
différence génétique et du nombre d’épitopes qui sont différents qui
viennent de la séquence d’Aa qui eux viennent de la séquence d’acide
nucléique.
 Donc, les antigènes les plus immunogènes ( c-a-d ceux contre lesquels on
fait le plus une réponse immunitaire) sont les protéines (macromolécules
grosses complexes).
Mais les cellules B peuvent reconnaitre aussi les motifs sucrés tels ceux
qui sont présents sur les glycoproteines par exemple les groupes sanguins.

 les 4 groupes sanguins ( O, A, B, AB ) possèdent en commun la molécule


H ( molécule de base) ,codée par le gène H.

Molécule H: Antigène A Antigène B


N-acetylglucosamine X X X
DL- galactose X X 2X
N-acétylgalactosamine X
L- fructose X X X

 Molecule H:
- un N-acetylglucosamine
- un DL-galactose
- un L-fucose.
 Gène A :
- DL-galactose
- N-acétyl glucosamine
- L-fructose
- N-acétylgalactosamine
 Gène B :
- DL-galactose
- DL-galactose
- N-acétylglucosamine
- L-fructose

 Groupe O : possèdent seulement la molécule H.


 Groupe A : possèdent la molécule H avec N-acetylgalactosamine.
 Groupe B : possèdent la molécule H avec galactose.
 Ainsi, un individu de groupe O recevant les hématies d’un autre individu
de groupe A, produit des anticorps contre la partie non commune : N-
acetylgalactosamine (A CONDITION qu’elle soit portée par la grosse
molécule.) Cette partie non commune sera reconnue comme non soi, par
contre l’inverse n’est pas juste car pas d’épitope supplémentaire.
NB:
- Groupe O; donneur universel
- Groupe AB; receveuruniversel.
(Les médicaments ont tous en général un poids moléculaire inferieur à 2000
daltons c’est pourquoi ils ne sont pas reconnus comme antigènes  Pas de
réponse moléculaire).
Comment les cellules T reconnaissent leurs antigènes ?
 Grâce aux TCR (T-cellreceptors).
 TCR n’était pas considéré comme une classe d’Ig de surface car il est
codé par des gènes différents bien qu’ils soient relativement similaires.
 95 %de TCR périphériques ne peuvent reconnaître des antigènes que
s’ils proviennent des molécules dégradées portées par les CMH
  CPA : toute cellule qui va porter une molécule de CMH à sa surface,
mais certaines sont professionnelles.
NB :Les cellules qui peuvent être des CPA sont :
 Cellules dendritiques
 Macrophages
 Quelques LB
 Quelquescellules endotheliales
 Toutes les cellules nuclées du soi modifié.
 On a des CPA « professionnels» qui perdent du matériel à
partir de l’extérieur et leur rôle et de l’apprêter pour la
présenter aux cellules T4 pour qu’elles deviennent des TH.
 N’importe laquelle de nos cellules peut présenter des
peptides antigéniques dans le cadre du CMH de classe I aux
cellules CD8 pourque ces cellules puissent les tuer s’ils ont
un CMH modifié.
2 voix d’apprêtement des antigènes :
1. Les antigènes endogènes : Ceux qui sont fabriqués par nos propres
cellules
2. Les antigènes exogènes : Ceux qu’une cellule peut prendre de l’extérieur
pour pouvoir les apprêter.
 Au cours de la vie de chacune de nos cellules nucléées, il va y avoir une
synthèse protéique de ses constituants de base, ces protéines :
o Restentcellulaires
o OusontSecrétées
 Dans les 2 cas, la synthèse protéique se fait sur le réticulum
endoplasmique à partir de la traduction de l’ARN.
 Lorsque nous avons une traduction d’une protéine, par exemple :
1. Dans une cellule musculaire, il y a eu synthèse de 100 000 molécules
d’actine, je vais prendre un petit échantillon de ces molécules d’actines
2. Les dégrader et le produit de la dégradation de ces protéines sera
acheminer à l’intérieur du réticulum endoplasmique où il sera chargé sur
des molécules de CMH de classe I
3. Ces molécules de CMH I vont faire des vésicules d’exocytose, elles
seront exocytées et donc exprimées à la surface de la cellule du soi pour
qu’elles puissent être reconnues par les cellules T (CD8)

 Ouest-ce que nous avons de cellules, qui, pour la première fois rentrent
en contact avec des cellules T CD8 pour leur présenter des antigènes du
soi ?
lors de la maturation des cellules T dans le thymus au niveau de la
médullaire où on a une sélection négative.
 Les cellules T CD8 qui, dans le thymus sont en maturation et qui vont
reconnaitre ces peptides du soi seront éliminées. Normalement, toutes les
cellules qui peuvent reconnaitre nos peptides dans le cadre du CMH- I
vont être tuer par apoptose dans le thymus lors de la maturation.
 Par contre, si une cellule est infectée par un virus lors de notre vie, et ce
virus va commencer à synthétiser les protéines virales dans la cellule,
elles vont subir le même devenir parce que ce sont des protéines qui sont
synthétisées de la même manière sur le réticulum endoplasmique, et donc
elles vont avoir des peptides viraux qui vont être chargées (acheminées)
sur les molécules de CMH. Et là je vais avoir des cellules (Lymphocytes
T CD8) qui n’ont pas été éliminées lors de la maturation parce
qu’elles n’avaient pas rencontrées ce peptide viral. Donc celles-ci
pourront à ce moment-là reconnaitre les peptides viraux.

Quel est le role des CD4 et des CD8?


 LT8 porte un CD8
 CD8 va venir interagir avec la molécule de CMH de l’extérieur et va
renforcer cette liaison en reconnaissant le CMH de classe-I.
 De même, si une cellule est transformée ex par cancérisation, nous avons
une modification dans la séquence des acides aminés de cette protéine, et
certains de ses acides aminés peuvent devenir des épitopes de soi
modifié, et donc ils seront reconnus par la cellule T8 pour qu’elle soit
activée.
 Le but de cette activation: (La reconnaissance seule ne suffit pas pour
l’activer). Une fois qu’elle a reconnu cet antigène et qu’elle est activée
elle deviendra un Tc (cytotoxique) et elle pourra tuer la cellule dans
laquelle il y a eu une modification dans la synthèse des protéines.
Donc ça ce n’est pas une CPA professionnelle, ça peut être n’importe
laquelle de nos cellules, on l’appelle plus exactement à ce moment-là
“une cellule cible”.

 La présentation sur le CMH de classe I concerne les antigènes endogènes


(synthétisées par la cellule elle-même)
 Par contre, on a des cellules qui peuvent internaliser des antigènes de
l’extérieur, par exemple les macrophages, les cellules dendritiques.
 Ces cellules vont internaliser soit des microorganismes (ex
bactérie) soit des produits de ces microorganismes
 Les dégrader dans des vésicules d’endocytose. Cette dégradation
va se faire dans un phagosome. Le phagosomepourrafusionner
avec les lysosomes.
 Dans certains lysosomes, dans certaines vésicules particulières,
on a des molécules de CMH de classe II, qui seront alors chargées
en antigènes et seront exprimées à la surface de la CPA.
 La molécule du CMH-II présente aussi des antigènes aux cellules
T, mais ce qui renforce la liaison entre cellule T et CMH-II est le
CD4.

!!N.B :La plupart des antigènes sont internalisées de l’extérieur par les


neutrophiles, cependant les neutrophiles n’ont pas de CMH de classe II.
Que va se passer à l’intérieur de la cellule dendritique?
Dans la cellule dendritique lorsque il’ y a endocytose, cette vésicule est
perméable, elle permet de faire passer des peptides d’origine exogène dans le
cytosol, et quand ils sont dans le cytosol, ils vont pouvoir être pris et seront
portés aussi sur de CMH classe I , c’est pour cela que la cellule dendritique
possède une présentation aux cellules T4 et aux cellules T8.
NB :Seules les cellules dendritiques peuvent activer des cellules TH et T8.
Mettre au point :
 Les antigènes endogènes sont présentés exclusivement par le CMH de
classe 1 et sont présentés sur toute cellule nucléée (car CMH de classe 1).
Cette cellule nucléée sera reconnue par les cellules T8 et elle deviendra
une cellule cible.
 Les antigènes exogènes sont présentés par CMH de classe 2 sur les
cellules :
 macrophages,
 cellules dendritiques
 cellules B activés. (Ces cellules sont des CPA professionnelles).
Elles présentent les antigènes aux cellules T4 qui deviendront des TH.
 La seule exception sont les cellules dendritiques : Ces CPA
professionnelles peuvent présenter des antigènes exogènes sur les
molécules du CMH de classe 1 et 2 aux T4 et aux T8.
Notion d’Antigénicité et notion d’Immunogénicité:
 Un antigène est une molécule qui est capable d’être reconnue par une Ig
ou un TCR
 ça ne veut pas dire nécessairement qu’elle va activer une réponse
immunitaire qui sera dirigée contre elle.

Exemple  : une molécule d’albumine est un antigène mais elle est non
immunogène pour l’homme alors qu’elle est immunogène pour tut autre
animal.
 L’immunogenicité est une question de conditions, de circonstances.
 L’antigenicité est une question de nature.

 Un antigène est ou non un antigène(soit il est, soit il ne l’est pas) mais il


sera immunogène selon les circonstances.
 Généralement, seules les macromolécules sont des antigènes déjà.
 Est-ce qu’une molécule peut être immunogène sans être antigène ?
NON, Mais l’inverse est vrai.
 Dans les macromolécules, les épitopes natifs peuvent se lier aux cellules
B
 pour qu’une molécule soit immunogène, il faut que certains autres
épitopes soient générés pour pouvoir être présentés aux cellules TH qui
vont alors donner un signal help aux cellules B

 Si j’ai une molécule qui n’a qu’un épitope B. Ça sera un antigène ou pas ?
Par définition, elle est reconnue par les cellules B mais c’est un antigène
qui n’est pas immunogène car il ne peut pas induire une réponse
immunitaire car il n’a pas de cellules T pour aider. Donc pour qu’un
antigène soit immunogène il faut qu’il ait au moins un épitope B et un
épitope T (chacun au moins de 2000 daltons).
Expérience:(sur cette notion)
 Prenons une souris à laquelle vous injectez du sérum albumine de
bœuf (bovine serumalbumin);
NB: l’albumine de bœuf est différent de l’albumine de souris et il a ses epitopes B et T qui
sont différents entre les 2.
 Supposons que vous avez cette molécule de BSA qui est reconnue par une
cellule B.
 Pourquoi la cellule B va devenir présentatrice d’antigène ? Car :
 une fois qu’elle aura internalisé la BSA par l’intermédiaire d’un
épitope B
 elle pourra prendre le tout,
 dégrader la BSA dans une vésicule d’endocytose
 la porter sur une molécule de CMH de classe 2.
 A ce moment-là, cette molécule de CMH de classe 2 va être
reconnue par le TCR de la cellule T4 et la molécule CD4
reconnaitra le CMH de classe 2 qui est à l’extérieur.
 Ceci va activer des cellules TH
 par conséquent les cellules TH vont donner le signal help à la
cellule B
 la cellule B secrétera des anticorps contre l’épitope même, celui
qu’elle vient de reconnaitre par sa molécule de surface

 Si on a une petite molécule qui a un seul epitope T, Même chose : elle va


la reconnaitre (l’epitope), l’immunoglobuline va l’internaliser et va se
dégrader puis rien ne se passe.
 Bien que la cellule B ait reconnu cet haptène, elle ne pourra pas induire
des anticorps.

 Supposons que je veux induire des anticorps, de manière artificielle :


Dans la nature il n’est pas possible d’induire des anticorps contre les
haptènes, mais si je dispose de tous les moyens : je peux l’associer à une
protéine et faire une liaison covalente à une protéine :
 prendre cet haptène
 le coupler chimiquement à la BSA
 la cellule B va le reconnaitre à travers son épitope B
 mais elle va présenter des épitopes T à la cellule TH et à ce
moment-là la cellule TH va être activée et pourra activer la cellule
B.
 On appelle cet antigène qui n’est pas immunogène par lui-même
mais qui peut devenir immunogène s’il est couplé à une
protéine :un haptène.
NB:
 la réaction sera contre l’haptène qui porte l’épitope B, si j’injecte une
molécule BSA haptène à une souris il y aura des lymphocytes B qui
reconnaitront la molécule de BSA. Les cellules anti-haptènes ne peuvent
être reconnues que si l’haptène est couplé à la BSA.

 Des fois vous voulez vous-même faire des anticorps anti-haptène :


Supposez que vous voulez détecter une molécule chimique chez des
personnes intoxiquées par cette molécule chimique.
 Pour savoir si cette molécule se trouve dans le sang pour confirmer
que leur intoxication vient de là:
Exemple  :moleculeanti-depressive, certains se suicident en prenant
une boite d’anti-depressif.
 L’anti-depresseur devait etre identifié dans leur sang pour pouvoir
les traiter.
 Pour faire des “kit” de détection d’anti-depresseurs, on fait des
anticorps anti-moléculesanti-depressifs: On ne peut pas injecter une
molécule à un animal expérimentalement pour faire des anticorps,
on prend cette molécule et on la couple a une molécule porteuse, et
cette moléculepermettra de faire une réponse anticorps, on prend
cet anticorps et on en fait le “Kit”.

 En cas d’allergie sur les médicaments (comme lapénicilline):


 lapénicillineest une petite molécule,
 mais chez certains individus, pour des raisons inconnus, elle peut se
lier d’une manière indésirable à une protéine du soi, commeportées
sur nos globules rouges, dont elle modifie la structure quaternaire.
Ces protéines qui sont devenus un soi modifié, pourront jouer le
rôle de protéine porteuse, et on aura des anticorps anti-pénicilline,
ce qui provoque une allergie (c’est une des raisons d’intolérance à
la pénicilline, du fait qu’elle devient un antigène)

Conclusion :
Tout immunogène est un antigène mais l’inverse n’est pas vrai.
Les haptènes ne sont immunogènes que s’ils sont couplées à des protéines, on
dit que ce sont de protéines “carrier” ou “porteuses”.

Qu’est-ce qui peut influencer l’Immunogénicité?


 Pour faire un vaccin, il faut inclure desmolécules portant au moins des
épitopes B et T.
 Mais, il faut augmenter leur immunogénicité :

1. Dose :
La dose est un facteur important :
 si j’injecte à un animal, un antigène avec une dose
extrêmement faible pas de réponse immunitaire.
 A partir d’une certaine concentration seuil, je vais avoir une
relation dose-dépendante.
 Plus la dose est importante, plus il y a une réponse anticorps.
 Il arrivera un moment oùil y aura un plateau, correspondant à
l’activation maximale de lymphocytes qu’on peut activer,
 Après une certaine concentration, je commence à avoir une
baisse car j’aurais épuisé tous ces lymphocytes: ils se seront
multipliés autant de fois et au bout d’un certain temps, ils
n’arrivent pas à reproduire des lymphocytes mémoires
(ceci se passe
seulement dans les
conditions
expérimentales,
conditions très
immunogènes dans le
cas où on a mis trop
d’antigènes, dans la
nature on n’arrive
jamais à cette
concentration)

2. Dégradabilité :
 Un deuxième facteur est la “Dégradabilité” de la molécule.
 Qui est plus immunogène ? les plus dégradables ou les moins
dégradables ? La dégradation n’a pas beaucoup d’effets sur les cellules B,
mais sur les cellules T donc une molécule devrait êtredégradable.
 Si elle n’est pas du tout dégradable
elle ne génère pas d’épitopes T
pas de réponse immunitaire.
 Mais si elle est extrêmementbiodégradable :
elle sera éliminée quelques minutes après son injection
elle n’est pas immunogène.
 La dégradabilité n’est pas un facteur qui est toujours bon, il faut avoir une
dégradabilité moyenne.

3. La voie d’immunisation :
 Les réponses immunitaires se font dans les ganglions lymphatiques si
l’antigène pénètre dans un tissu drainé par les vaisseaux lymphatiques
 Elles se font dans la rate si l’antigène est dans le sang
 Selon là où je veux avoir une réponse immunitaire je peux choisir une vie
d’immunisation différente :
BSA :
 injection intramusculaire, les muscles sont draines par la
lymphe, la lymphe pénètre dans le muscle donc réponse
anticorps
 injection intraveineuse: se dégradera plus rapidement,
production d’anticorps
 voie orale : non, car sera dégradée dans mes voies digestives
sauf les cellules Mpermettent de faire une quantitétrèsfaible
d’IgA entre elles, mais l’environnement de la voie digestive
est tolérant.
 Différentes voies d’immunisation induisent différents types de réponses :
IgG, IgA,…

4. Facteurs génétiques du receveur:


 Différents individus font différentes réponses à un même vaccin :
 Le vaccin est à base d’une seule protéine qui doit être dégradée et portée
par le CMH et nous n’avons pas tous la même molécule de CMH capable
de porter avec la même efficacité les épitopes T de cette protéine en
particulier  nous allons avoir des facteurs génétiques pour un même
vaccin : certains sont répondeurs, d’autres non surtout si on utilise une
seule protéine
 Pour cela quand c’est possible, on fait une combinaison de plusieurs
vaccins
5. La notion d’adjuvant
 Pour qu’on ait une réponse immunitaire :l’antigène seul suffit ?

 il faut avoir:
 Une cellule dendritique qui présente les antigènes par le CMH de
classe 2 aux cellules TH.
NB :Pour une réponse cellulaire, il faut que je présente aussi sur le
CMH de classe 1 aux cellules Tc.
 Dans une réponse humorale, il faudrait que ceci soit reconnu pas le
TCR,
 que j’aie une molécule CD4 qui reconnait le CMH de classe 2, pour
que la cellule TH soit active.

 Pour que je puisse avoir une réponse humorale :


 il faudrait que cet epitope provident d’une molécule
 que la molécule ait aussi un epitope B qui est reconnu par les
cellules B par l’intermédiaire d’uneImmunoglobuine pour que la
cellule Th l’active dans le cadre du CMH.
 Mais pour que cette molécule d’Ag pour entrer dans la cellule
dendritique et pour que la cellule dendritique soit active, on a
besoin d’un PAMP qui est reconnu par un PRR et que les 2 soit
presents ensemble dans mon vaccine
 vaccin doit contenir: Ag + PAMP

 A propos du vaccin:
 SI je prends une bactérie complète elle présente des PAMP et des Ag.
 Un virus complet doitprésenter des PAMP même s’il est atténué aussi.
 Mais si je prends le vaccin a base du virus de l’Hépatite B qui ne contient
qu’une protéine de surface, elle ne pourra pas êtreimmunogène car elle lui
manquera les PAMP.Dans ce cas , dans notre vaccin on ajoute l’Ag et on
ajoute des substances additionnels artificiels qui seront des PAMP pour
pouvoir activer les cellules dendritiques. (même chose si je prends un
vaccine pour un virus attenué ou une bactériemorte ). Ces molecules
ajoutées sont appelées des adjuvents.

NB :
 une anatoxine( toxoid en englais) est une toxine qui n’est pas pathogène
mais immunogène, il lui manque une partie de sa structure responsable
soit de la liaison au récepteur cellulaire soit de l’effet toxique à l’intérieur
de la cellule.
 Un PAMP est un motif microbien reconnu par des PRR .(flagelline, LPS,
acide teichoique…)

 Un adjuvant :
 substance rajoutée dans un vaccin pour augmenter l’immunogenicité
de l’Ag vaccinal.
 En général, il doit contenir des ligands de PRR (PAMP naturels ou
synthétiques).
 Le but est d’induire uneinflammation locale de manière à recruter des
lymphocytes aux sites d’injection.
 On l’utilise aussi pour qu’il soit physiquement modifié pour qu’il
ralentisse la diffusion de la molécule antigénique et qu’il reste plus
dans le corps
 Ils ont des propriétés physiques : ils peuvent être soit à l’étatliquide soit
colloïde. Un exemple d’une substance colloïde est l’hydroxyde
d’aluminium(ressemble au mercure) . Quand on injecte une substance
colloide il va persister au site d’injection assez longtemps pour être pris
par le maximum de cellules dendritiques.
Chapitre 6 : les immunoglobulines :

 Les premières descriptions d’anticorps relèvent du début du 20ème siècle


lorsque des chercheurs ont commencé à :
- injecter des microorganismes à des animaux,
- à recueillir leur sérum et à voir que ce sérum contenait de
substances nouvelles capables d’agglutiner ces microorganismes et
d’entraîner éventuellement leur lyse.
Travaux de Bordet
 La première fois qu’on a mis en évidence des anticorps, on les appelait
des agglutinines comme ils étaient capables d’agglutiner des bactéries,
alors que le sérum des animaux naïfs n’était pas capable de le faire.
 Ensuite quand on a pris des toxines et on a essayé d’injecter des toxines
modifiées dans des animaux, on a vu que ces anticorps étaient capables de
précipiter ces protéines et donc on a parlé des précipitines.
NB :
 A cette époque on n’avait aucune idée sur la structure de la molécule. Les
premières personnes à avoir fait l’analyse des immunoglobulines ne sont
pas les immunologistes mais les biochimistes.
 Quand ils ont trouvé que dans le sérum il y avait des molécules nouvelles
capables de reconnaitre des antigènes ils se sont dit quelles molécules
dans le sérum sont capables de faire cette fonction ? Où se trouvent les
anticorps ?
 En faisant l’électrophorèse (mettre les molécules dans un champ
électrique et les faire migrer en fonction de leurs charges), ils ont
découvert qu’il y avait plusieurs types de protéines dont la plus
importante est l’albumine.  Voir graphe de la mobilité électrophorétique
contre la concentration.

 60% des protéines du sérum sont de l’albumine, elle est très


conservée d’un individu à un autre: il s’agit d’une seule molécule
avec une seule charge (une seule propriété de charge) et donc elle
migre en un point très étroit et elle donne un pic assez important.
 40% d’autres protéines globulines, α1, α2, β, γ. Ce sont de protéines
de structure quaternaire globuleuse, elles sont hydrophobes et
prennent une structure globuleuse dans un milieu aqueux.
 Ensuite, ils les ont purifié, séparé par des moyens biochimiques pour
pouvoir savoir laquelle de ces différentes fractions comporte la fonction
précipitine et agglutinine donc la fonction d’anticorps.

 Seule la fonction γ globuline conserve cette fonction anticorps. (D’où le


terme immunoglobuline).

 Quand on dit anticorps ou immunoglobuline pure c’est la même


chose.
 Mais quand on parle d’immunoglobuline on fait référence
plutôt à sa structure alors que lorsqu’on parle d’anticorps on
reflète plutôt sa fonction. (on dit anticorps anti-salmonelle)
 Du point de vue variabilité dans la mobilité électrophorétique, c’est les
immunoglobulines qui sont les plus larges car elles sont très hétérogènes,
chacune a une charge différente.(elles sont très étalées)
NB : Toutes les molécules d’albumine ont la même charge, donc elles sont
homogènes.(elles sont très étroites)

De point de vue structure:


Problematique  :
 C’est une même molécule qui varie tellement dans sa structure pour
pouvoir lier milliards d’épitopes différents et par ailleurs elle est
relativement constante pour qu’elle puisse se lier a un récepteur de :
- macrophage,
- molécule C1q,
- récepteur de cellule NK...
 Et comment on peut faire une molécule aussi variable sachant qu’une
molécule est produite par un gène (à l’époque on ne savait pas en quoi
consistait le génome mais on sait que notre génome n’est pas constitué de
milliards de gènes, en fait il contient moins de 50000 gènes).

 Cette dualité fonctionnelle: la capacité d’une part à lier de milliards


d’antigènes et d’autre part à être relativement conservée pour se lier à un
nombre réduit de récepteurs, elle devait donc être transcrite au niveau
structural: une partie très variable et une autre plutôt conservée.
 La structure des anticorps a été résolue aux alentours des années 60 donc
60 ans après la découverte de sa fonction, quand on a fait des études de
cristallographie et on s’est rendu compte que dans sa forme monomère la
molécule d’anticorps prend la forme d’un Y qui comprend :
 Une partie qui est très variable.
 Une partie relativementconstante(pas tout à fait identiques)

 Ces molécules sont organisées en domaines fermés sous forme


sphérique à cause des interactions des acides aminés, hydrophobes,
entre eux afin de limiter l’interaction avec l’eau.
 Les premiers domaines de la région N-terminale sont des domaines
variables tandis tous les autres domaines sont constants.
 Les premiers domaines seulement sont capables de lier les antigènes.