Faculté de Médecine d’Alger

Département de Pharmacologie
Laboratoire de Pharmacologie

3° année de Pharmacie

Facteurs modifiant la réponse

pharmacologique
Dr Nekhoul.K

Année universitaire 2019– 2020

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 Introduction
Réponse pharmacologique → modification fonctionnelle ou
organique, provoquée par un médicament dans un organisme.

Cette réponse varie d’un individu à un autre et pour une même

personne d’un moment à un autre
Cette variabilité dépend de : facteurs endogènes [physiopathologiques
et génétiques]
facteurs exogènes [alimentation,
pollution, médicaments, hygiène de vie]

→ variabilités pharmacocinétiques et/ou pharmacodynamiques dans

l’action des médicaments

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 Introduction

Variations pharmacocinétiques Variations pharmacodynamiques

La [C]site d'action (intensité de l'effet) La même [C] au site d'action

absorption,
diffusion, Variation quantitative
métabolisme,
Élimination.

Variation quantitative Variation qualitative

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I –Influence des états physiologiques sur la
réponse pharmacologique :

•Age:
•Enfant / personne âgée

•Grossesse
•Allaitement
•Sexe
•Morphotype
•Propre à l’individu: Pharmacogénétique, effet placebo, observance du trt
•État émotionnel

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 I –Influence des états physiologiques sur la réponse pharmacologique
I-1/Age nouveau né Pharmacocinétique : ADME
A:
-Ralentissement motilité gastro intestinale
et du débit sanguin intestinal Normalisation à 3 ans
-pH gastrique ↑

- Absorption percutanée ↑↑ → !! Alcool chirurgical

D: Possible toxicité
[Albumine ] ↓↓ et faible affinité → ↑ Vd et la fraction libre mdt
mdt lipsoluble :
Perméabilité BHE ↑↑ Diazepam
M : ↓ activité métabolique (immaturité de l’équipement enzymatique).
→ ↓ Cl hépatique: ↑ biodisponibilité ↑ T1/2 e : chloramphenicol → toxicité SNC
E: immaturité rénale : filtration glomérulaire et mécanisme transport ↓↓
→↓ Cl Rénale et ↑ T1/2 élimination : mdt éliminé plus lentement → gentamicine

Accumulation de certains médicaments.

Apparition d’effets secondaires.
Adaptation posologique.
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I –Influence des états physiologiques sur la réponse pharmacologique
I-1/Age nouveau né Pharmacodynamie

-Effets indésirables propres à la pédiatrie :

-dents /cyclines risque de coloration jaune définitive des dents et
l’hypoplasie de l’émail dentaire contre-indiquent l’utilisation des
cyclines chez l’enfant avant huit ans et pendant la durée de la
grossesse (2ème et 3ème trimestres) et de l’allaitement.

-croissance/corticoïdes ( soudure prématurée du cartilage de

conjugaison/ croissance : croissance en longueur ralentie )

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I –Influence des états physiologiques sur la réponse pharmacologique
I-1/Age sujet âgé Pharmacocinétique : ADME

A
Absorption intestinale ralentie : ralentissement vidange
gastro intestinale , ↓ Débit sanguin intestinal .
↓ acidité gastrique
↓Absorption par voie percutanée.
D
↑ perméabilité BHE ↑ Vd mdts liposolubles
↓ Masse maigre/ ↑ masse grasse. Psychotropes
M
↑ biodisponibilité mdts
↓ Activité métabolique: Fortement métabolisés :
↓ EPP hépatique et Cl h et ↑ T1/2 e Warfarine
E
↓ fonction rénale : ↓ Cl R et ↑ T1/2 e / mdts à élimination rénale
↓ Cl gentamicine : nephrotoxcité
Accumulation de certains médicaments.
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Apparition d’effets secondaires.
Adaptation posologique.
I –Influence des états physiologiques sur la réponse pharmacologique
I-1/Age sujet âgé Pharmacodynamie

altération de certains organes et/ou des systèmes de

régulation de l’équilibre de l’organisme

↓↓sensibilité des barorécepteurs avec l’âge: risque accru

d’hypotension orthostatique lors de la prise de traitements
anti- hypertenseurs
Nécessité de surveiller les EII/ adaptation posologie

altération des récepteurs et/ou des voies de

signalisation

la concentration d’AMPc ↓↓ avec l’age : La réponse aux agonistes

β adrénergiques est diminuée chez la personne âgée.
Nécessité d’augmenter les doses
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I –Influence des états physiologiques sur la réponse pharmacologique
I-2/ Femme enceinte / allaitante

Difficiles à prévoir → la grossesse est un phénomène évolutif qui

nécessite une adaptation en continue selon la période envisagée.
A :Absorption ralentie: ↓ vidange gastrique /motilité intestinale.
D:Hypo-albuminémie de dilution (↑ fraction libre et Vd ).
Distribution↑
-passage fœto-placentaire des mdts à faibles PM / lipophiles (diffusion passive )
→Tératogénèse 1ier T et Toxicité fœtale 2 / 3ième T
-Passage dans le lait maternel ds mdts Vd ↑, faible PM/ lipophiles , si
biodisponibilité per os ↑↑ → possible intoxication du nné / nourrisson
M: le taux élevé de progestérone accélère le métabolisme
E:↑ Excrétion rénale
grossesse : Faible répercussion sur la PK ds mdts
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I –Influence des états physiologiques sur la réponse pharmacologique
I-2/ Femme enceinte / allaitante

Médicament Effet
ARAII fœtopathie 2iem /3iem T:
insuffisance rénale fœtale
Androgènes ( hormones Tératogénèse: masculinisation des
masculines ) fœtus de sexe féminin
Analgésiques morphiniques période périnatale : dépendance et
syndrome de sevrage à l’arrêt

Laxatifs Allaitement : diarrhée chez l’enfant

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I –Influence des états physiologiques sur la réponse pharmacologique
I-3/Sexe

Variances anatomo-physiologiques : poids , rapport masse maigre/masse

adipeuse → Conséquences mineures sauf pour les hormones sexuelles

I-4/morphotype

Ensemble des caractéristiques physiques d’un individu

En gle posologie adaptée au poids mais !!!!!:

Chez l’obèse→↑↑ masse grasse: si mdt hydrosoluble et se distribue
dans la masse maigre→ risque de surdosage si la dose est adaptée
au poids total et non au poids idéal ex les aminosides

Adaptation de la posologie en fonction de la surface corporelle :

ex les anticancécéreux pour diminuer la toxicité du traitement

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 I –Influence des états physiologiques sur la réponse pharmacologique

I-5/spécifique à l’individu A/Pharmacogénétique

Étude de la variabilité génétique dans la réponse aux médicaments. Elle analyse le

statut génétique et permet d’établir le lien entre le polymorphisme génétique et la
variabilité de la réponse à l’effet d’un médicament
Pharmacocinétique Pharmacodynamie

Ex :Polymorphisme enzyme du métabolisme : Ex : mutation de la cible pharmacologique

Acétylation ( phase II)
Non reconnue par la cible thérapeutique
Isoniazide (trt tuberculose)
Acétylateurs Acétyl Acétylateurs
Lents Transférase rapide Ex : Résistance à la warfarine (anticoagulant)

↑ risque de ↓ effet polymorphisme de l’enzyme : vitamine K

toxicité thérapeutique époxyréductase codée par le gène VKORC1

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I –Influence des états physiologiques sur la réponse pharmacologique

I-5/spécifique à l’individu B/effet placebo et état

émotionnel

État émotionnel: un individu qui est excité ou

extrêmement anxieux peut nécessiter une plus grande
dose d'hypnotique ou de tranquillisant qu'un individu
qui ne l’est pas mais qui présente les mêmes difficultés
pour dormir.

L'effet placebo: c'est le fait d'observer une

amélioration d'un symptôme sans que cela soit du à
l’activité pharmacologique du médicament mais plutôt
à l’influence de la composante psychologique sur le
processus de guérison
I –Influence des états physiologiques sur la réponse pharmacologique

I-5/spécifique à l’individu C/observance du

traitement

L'observance ou adhésion thérapeutique correspond au

respect scrupuleux des prescriptions du médecin par un
patient.

• respect strict→ posologie / rythme d’administration /

durée du trt

Non observance : comportement du patient est inadéquat

par rapport aux prescriptions médicales.

•Fréquente chez : sujet âgé , maladie chronique

•Conséquence : aggravation de la pathologie

II –Influence des états pathologiques sur la
réponse pharmacologique :

•Insuffisance hépatique
•Insuffisance rénale

•Pathologies respiratoires

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II –Influence des états pathologiques sur la réponse pharmacologique

2-1/ insuffisance hépatique: IH

incapacité du foie à remplir sa fonction : métabolisme/ détoxification et la

synthèse de nombreuses substances biologiques indispensables à
l’organisme : ( protéines etc )

Pharmacocinétique

D : ↓albuminémie → ↑ fraction libre/ mdts F liés→ ↑ Vd

diazépam
M:↓ masse et fonction hépatocytaire → ↓ 1er passage
hépatique et ↓ Clh→ ↑ biodisponibilité
Adaptation posologique.

Pharmacodynamie

IH →↓ synthèse facteurs de la coagulation : si prescription mdts anti

coagulants il y a ↑ du risque d’hémorragies ( exacerbation d’Effets IIaires

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II –Influence des états pathologiques sur la réponse pharmacologique

2-2/ insuffisance rénale : IR

Incapacité du rein à accomplir ses fonctions d’épuration et d’excrétion des

déchets
Pharmacocinétique
D:
↓ albuminémie par fuite urinaire ( syndrome nephrotique) / ↑ fraction
libre/ mdts F liés → → ↑ Vd
E:
↓ Performances rénales :
→Médicaments à élimination rénale →↑ T1/2 e ex : aminosides
(ATB)
→Accumulation des métabolites actifs, toxiques etc

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II –Influence des états pathologiques sur la réponse pharmacologique

2-3/ pathologies respiratoires

Pharmacodynamie

Insuffisance respiratoire: les effets dépresseurs

respiratoires (effets II aires) des morphiniques, des
barbituriques,  sont majorés → risque d’arrêt respiratoire

Asthme: la prise de médicaments bétabloquants aggrave

la pathologie : broncoconstriction : ↓ du diamètre des
bronches → difficulté respiratoire

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III- Autres facteurs :

•Alimentation

•Environnement
•(lumière)

•Médicaments
•Chrono-pharmacologie

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III- Autres facteurs :
3-1/ médicament

1- Facteurs liés au principe actif

Propriétés chimiques: Chiralité (énantiomèrie).
Propriétés physiques: solubilité:
Ex: La L-DOPA a une activité thérapeutique , alors que son
énantiomère est toxique.

2- Facteurs biopharmaceutiques
Facteurs liés à la forme pharmaceutique:
Nature de la forme (liquide, solide, semi-solide).
Excipients.
Forme: sel, ester… ex: formulation sel K+ et Na+ du diclofénac
Mode de libération (lyoc, prolongé…).
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III- Autres facteurs :
3-1/ médicament

3- Modalités d’administration

A/rythme d’administration
:Administrations trop
rapprochées 🢧 atteinte rapide du
seuil de toxicité.
Administrations trop éloignées 🢧
seuil thérapeutique non atteint.

B/Voie d’administration : elle

conditionne la biodisponibilité:
La peniciline G est instable en milieu acide (estomac : ph=2),
d’où l’administration sous forme injectable
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 III- Autres facteurs :
3-1/ médicament

Dans certains cas, la répétition de la prise du médicament peut

entrainer les phénomènes suivants:

•Tolérance acquise : C’est la diminution de l’intensité de l’effet

pharmacologique suite à l’administration répétée ( chronique) à
intervalle posologique fixe de la même dose d’un de
médicament
•Tachyphylaxie : tolérance se développant rapidement en
minutes ou en heures.
•Pharmacodépendance.

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 III- Autres facteurs :
3-2/ Alimentation

Pharmacocinétique Pharmacodynamie
▪↓ absorption de certains mdts →
Inefficacité thérapeutique :
lait / tétracyclines Aliments riche en Vit K
▪ Perturbation du métabolisme des (épinard) et mdts anti
mdts →jus de pamplemousse Vit K (anticoagulants)
inhibiteur du CYP3A4 : acénocoumarol (
anti coagulant)
→ risque d’hémorragies

▪ Alcool :
Prise unique :inhibition enzymatique.
Prise chronique : induction enzymatique.
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III- Autres facteurs :
3-3/ Chronopharmacologie

la chronopharmacologie étudie les variations qualitatives ou

quantitatives de la réponse de l'organisme à un médicament en
fonction du moment de son administration.
Ex:
-Variations quotidiennes : le fonctionnement cyclique de l’axe
hypothalomo hypophysaire surénalien : max le matin et min le
soir→ prise des mdts corticoïdes le matin évite le freinage de ces glandes

-Variations mensuelles : sensibilité des organes sexuels féminins

aux effets des œstrogènes et progestatifs selon le stade du cycle
menstruel.

-Cycle cellulaire : anticancéreux agissant sur des cellules dans des

phases précises de leur division.
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III- Autres facteurs :
3-4/ environnement (lumière)

Certains médicament présentent des phénomènes de

photosensibilisation , ceci correspond à une réaction
anormalement exagérée de la peau à une exposition solaire en
relation avec la prise d'un médicament. (phototoxicité ou
photo-allergie) : Sulfamides, phénothiazine, antidépresseurs
tricycliques, tétracyclines.

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Abréviations :

Cl h : clairance hépatique
Cl R : clairance rénale
T ½ e : temps de demi-vie d’élimination
BHE: barrière hémato-encéphalique
R : récepteur

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