Hétérocyclique: Chimie

Joule I Mills
Chimie
hétérocyclique
Traduction de Vincent Lafond
Chimie
hétérocyclique
Chez le même éditeur
ATKINS & DE PAULA, Chimie physique, 4e éd.

ATKINS, JONES, Principes de chimie, 3e éd.
BURROWS, Chimie3
CLAYDEN, GREEVES, WARREN, WOTHERS, Chimie organique, 2e éd.
HOUSECROFT, SHARPE, Chimie inorganique
MCQUARRIE & ROCK, Chimie générale, 3e éd.
SILVERSTEIN, WEBSTER, KIEMLE, Identification spectrométrique de composés organiques, 2e éd.
SKOOG, WEST, HOLLER, Chimie analytique, 2e éd.
Joule | Mills
Chimie
hétérocyclique
Traduction de la 2e édition anglaise par Vincent Lafond
Ouvrage original :
Joule & Mills, Heterocyclic Chemistry at a Glance. 2nd ed. © 2013 John Wiley & Sons, Ltd.
All Rights Reserved. Authorised translation from the English language edition published by John Wiley & Sons Limited.
Responsibility for the accuracy of the translation rests solely with De Boeck Supérieur s.a. and is not the responsibility
of John Wiley & Sons Limited. No part of this book may be reproduced in any form without the written permission of
the original copyright holder, John Wiley & Sons Limited.
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consultez notre site web : www.deboeck.com.
© De Boeck Supérieur s.a., 2014 1re édition

Fond Jean Pâques 4, B-1348 Louvain-la-Neuve
Pour la traduction et l’adaptation française
Tous droits réservés pour tous pays.

Il est interdit, sauf accord préalable et écrit de l’éditeur, de reproduire (notamment par photocopie) partiellement
ou totalement le présent ouvrage, de le stocker dans une banque de données ou de le communiquer au public,
sous quelque forme et de quelque manière que ce soit.
Imprimé en Italie
Dépôt légal :
Bibliothèque nationale, Paris : septembre 2014
Bibliothèque royale de Belgique, Bruxelles : 2014/0074/259 ISBN 978-2-8041-8812-2
Biographie
John Arthur Joule est né à Harrogate, dans le Yorkshire, en Angleterre, mais a grandi et fait sa scolarité à Llandudno,
dans le nord du Pays de Galles. Il a poursuivi ses études avec un bachelor, un master, et un doctorat (obtenu en 1961 ;
sous la direction de George F. Smith) à l’université de Manchester. Après un cursus post-doctoral à Princeton (Richard
K. Hill) et Stanford (Carl Djerassi) il rejoint l’équipe enseignante de l’université de Manchester où il exerce durant
41 ans, avant de prendre sa retraite et d’être nommé Professeur émérite en 2004. Il a passé plusieurs périodes sabba-
tiques à l’université d’Ibadan, au Nigeria, à l’école de médecine Johns Hopkins, département de pharmacologie et de
thérapeutique expérimentale, et à l’université du Maryland, conté de Baltimore, aux USA. Il a bénéficié du programme
de partenariat William Evans Visiting Fellow de l’université d’Otago en Nouvelle-Zélande.
Le Dr Joule a dispensé de nombreux cours sur la chimie des hétérocycles à un publique industriel et académique au
Royaume-Uni et ailleurs. Il est actuellement éditeur associé de la revue Tetrahedron Letters, éditeur scientifique pour
Arkivoc et co-éditeur de la revue annuelle Progress in Heterocyclic Chemistry.
Keith Mills a vu le jour à Barnsley, dans le Yorkshire, en Angleterre, et a fait sa scolarité à Barnsley. Il a poursuivi ses
études avec un bachelor, un master et un doctorat (obtenu en 1971 ; avec John Joule) à l’université de Manchester.
Après un cursus post-doctoral à Columbia (Gilbert Stork) et Imperial College (Derek Barton/Philip Magnus), le Dr Mills
rejoint Allen & Hanburys (entité du groupe Glaxo) à Ware, puis Stevenage (aujourd’hui une entité de GSK) où il exerce
dans les départements de chimie médicinale et de développement chimique pendant 25 ans. Durant cette période il a
été détaché chez Glaxo, à Vérone. Depuis son départ de chez GSK, il exerce comme consultant indépendant pour de
petites entreprises pharmaceutiques.
Le Dr Mills a travaillé dans plusieurs domaines de la médecine et de nombreux domaines de la chimie organique, mais
avec un intérêt particulier pour la chimie des hétérocycles et les applications des réactions catalysées par les métaux de
transition.
La première édition de Heterocyclic Chemistry, écrite par George Smith et John Joule, date de 1972. Elle a été suivie
d’une deuxième édition en 1978. La troisième édition (Joule, Mills et Smith) a été rédigée en 1995 et, après le décès de
George Smith, une quatrième édition (Joule et Mills) est sortie en 2000 puis une cinquième en 2010. La première édi-
tion de Heterocyclic Chemistry at a Glance a été publiée en 2007.
Sommaire
Biographie v
Abréviations xii
Introduction à la deuxième édition xiv
1. Nomenclature des hétérocycles 1
Hétérocycles aromatiques à six chaînons 2

Hétérocycles aromatiques à cinq chaînons 2
Hétérocycles non aromatiques 3
Hétérocycles courts 3
2. Structures des composés hétéroaromatiques 4

Structures du benzène et du naphtalène 4
Structures des pyridines et des pyridiniums 5
Structures des quinoléines et des isoquinoléines 6
Structures des diazines (illustrées sur la base de la pyrimidine) 6
Structures des pyrroles, thiophènes et furanes 6
Structures des indoles 8
Structures des azoles (illustrées sur la base de l’imidazole) 8
3. Types de réaction courants en chimie des hétérocycles 9

Introduction 9
Acidité et basicité 9
Substitution électrophile des molécules aromatiques 10
Substitution nucléophile des molécules aromatiques 13
Substitution radicalaire des hétérocycles 14
Hétérocycle avec liaison métal-carbone utilisé comme nucléophile 15
Génération des hétérocycles avec liaison métal-carbone 16
Diméthylformamide diméthyl-acétal (DMFDMA) 17
Formation et hydrolyse d’imine/énamine 18
Équivalents synthétiques courants des composés carbonylés dans la synthèse de cycles 19
Réactions de cycloaddition 19
4. Le palladium en chimie des hétérocycles 21

Réactions catalysées par le palladium (0) (et réactions analogues) 21
Addition sur les alcènes : la réaction de Heck 26
Réactions de carbonylation 26
Réactions de couplage croisé entre hétéroatomes nucléophiles et
halogénures – formation de liaisons carbone-hétéroatome 27
Les triflates comme substrat des réactions catalysées au palladium 27
Mécanismes des catalyses par le palladium (0) 28
Sommaire vii
Réactions impliquant une palladation électrophile 29

Amination catalysée par le cuivre 30
Sélectivité 31
5. Pyridines 33
Addition électrophile sur l’azote 33
Substitution électrophile sur le carbone 34
Substitution nucléophile 35
Addition nucléophile sur les sels de pyridinium 36
Pyridines C-métallées 37
Réactions catalysées par le palladium (0) 39
Oxydation et réduction 39
Réactions péricycliques 40
Substituants alkyles et acides carboxyliques 40
Substituants oxygénés 41
N-Oxydes 42
Substituants aminés 43
Rétrosynthèse du cycle 43
Synthèse de pyridines à partir de composés 1,5-dicarbonylés 44
Synthèse de pyridines à partir d’un aldéhyde, deux équivalents d’un composé 1,3-dicarbonylé
et d’ammoniac 45
Synthèse de pyridines à partir de composés 1,3-dicarbonylés et d’une unité C2N 45
Exercices 47
6. Diazines 48
Substitution radicalaire 52
Diazines C-métallées 52
N-Oxydes 57
Substituants aminés 57
Synthèse de pyridazines à partir de composés 1,4-dicarbonylés 58
Synthèse de pyrimidines à partir de composés 1,3-dicarbonylés 58
Synthèse de pyrazines à partir de composés 1,2-dicarbonylés 59
Synthèse de pyrazines à partir de composés α-amino-carbonyles 60
Benzodiazines 60
Exercices 61
7. Quinoléines et isoquinoléines 62
Addition nucléophile sur les sels de quinoléinium/isoquinoléinium 64
Quinoléines et isoquinoléines C-métallées 65
viii Chimie hétérocyclique
Substituants alkyles 66
N-Oxydes 67
Synthèse de quinoléines à partir d’anilines 67
Synthèse de quinoléines à partir d’ortho-aminoaryl cétones ou aldéhydes 68
Synthèse d’isoquinoléines à partir de 2-aryléthylamines 69
Synthèse d’isoquinoléines à partir d’aryl-aldéhydes et d’un acétal d’aminoacétaldéhyde 69
Synthèse d’isoquinoléines à partir d’ortho-alcynylaryl-aldéhydes ou des imines correspondantes 70
Exercices 70
8. Pyryliums, benzopyryliums, pyrones et benzopyrones 71

Sels de pyrylium 71
Électrophiles 71
Addition nucléophile 71
Réactions d’ouverture du cycle des 2H-pyranes 71
Substituants oxygénés – pyrones et benzopyrones 73
Synthèse de cycles pyryliums à partir de 1,5-dicétones 74
Synthèse de cycles pyran-4-ones à partir de 1,3,5-tricétones 75
Synthèse de cycles pyran-2-ones à partir de 1,3-céto-aldéhydes 75
Synthèse de cycles 1-benzopyryliums, coumarines et chromones 76
Exercices 77
9. Pyrroles 78
N-Déprotonation et pyrroles N-métallés 80
Pyrroles C-métallés 80
Réactivité des substituants 82
Une vie « pigmentée » 82
Synthèse de pyrroles à partir de composés 1,4-dicarbonylés 83
Synthèse de pyrroles à partir d’α-amino-cétones 83
Synthèse de pyrroles faisant intervenir des isonitriles 84
Exercices 85
10. Indoles 86
N-Déprotonation et indoles N-métallés 89
Indoles C-métallés 90
Réactivité des substituants 93
Synthèse d’indoles à partir d’arylhydrazones 94
Synthèse d’indoles à partir d’ortho-nitrotoluènes 95
Synthèse d’indoles à partir d’ortho-aminoarylalcynes 96
Sommaire ix
Synthèse d’indoles à partir d’ortho-alkylaryl isonitriles 96

Synthèse d’indoles à partir d’ortho-acylanilides 96
Synthèse d’isatines à partir d’anilines 97
Synthèse d’oxindoles à partir d’anilines 97
Synthèse d’indoxyles à partir d’acides anthraniliques 97
Azaindoles 97
Exercices 98
11. Furanes et thiophènes 99

Thiophènes et furanes C-métallés 101
Synthèse de furanes et de thiophènes à partir de composés 1,4-dicarbonylés 105
Exercices 106
12. 1,2-Azoles et 1,3-azoles 107

Introduction 107
Substitution nucléophile d’un halogène 110
N-Déprotonation et imidazoles et pyrazoles N-métallés 110
Imidazoles et pyrazoles C-métallés et N-substitués, et
thiazoles et isothiazoles C-métallés 111
C-Déprotonation des oxazoles et des isoxazoles 112
Ylures 1,3-azolium 113
Réductions 114
Substituants oxygénés et aminés 115
Rétrosynthèse des cycles 1,3-azoles 116
Synthèse des thiazoles et des imidazoles à partir des α-halo-cétones 116
Synthèse de 1,3-azoles à partir de composés 1,4-dicarbonylés 117
Synthèse de 1,3-azoles faisant intervenir des tosylméthyl isonitriles 118
Synthèse de 1,3-azoles par déshydrogénation 118
Rétrosynthèse des cycles 1,2-azoles 119
Synthèse de pyrazoles et d’isoxazoles à partir de composés 1,3-dicarbonylés 119
Synthèse d’isoxazoles et de pyrazoles à partir d’alcynes 120
Synthèse d’isothiazoles à partir de composés carbonylés β-amino α,β-insaturés 121
Exercices 121
13. Purines 122

N-Déprotonation et purines N-métallées 125
Oxydation 126
Purines C-métallées par déprotonation directe ou par échange halogène-métal 128
x Chimie hétérocyclique

Purines avec substituants oxygénés et aminés 128
Synthèse de purines à partir de 4,5-diaminopyrimidines 130
Synthèse de purines à partir de 5-aminoimidazole-4-carboxamides 131
Synthèse one-pot 131
Exercices 131
14. Hétérocycles comportant plus de deux hétéroatomes : Azoles supérieurs (5-chaînons)

et azines supérieures (6-chaînons) 132
Azoles supérieurs 132
Introduction 132
Azoles supérieurs comportant l’azote comme unique hétéroatome intracyclique : triazoles, tétazoles
et pentazole 132
Benzotriazole 136
Azoles supérieurs comportant aussi du soufre ou de l’oxygène dans le cycle : oxa- et thiadiazoles 137
Azines supérieures 139
Exercices 142
15. Hétérocycles avec jonction de cycles sur un atome d’azote (azote en tête de pont) 143
Introduction 143
Indolizine 144
Azaindolizines 144
Synthèse des indolizines et azaindolizines 146
Quinoliziniums et quinolizinones 147
Hétéropyrrolizines (pyrrolizines contenant des hétéroatomes supplémentaires) 148
Cyclazines 148
Exercices 149
16. Hétérocycles non aromatiques 150

Introduction 150
Cycles à trois chaînons 150
Cycles à quatre chaînons 153
Cycles à cinq et six chaînons 153
Synthèse des cycles 155
17. Les hétérocycles dans la nature 158

Acides α-aminés hétérocycliques et substances apparentées 158
Vitamines et co-enzymes hétérocycliques 159
Le porphobilinogène, pour une vie « pigmentée » 162
L’acide désoxyribonucléique (ADN), le stockage de l’information génétique, et l’acide
ribonucléique (ARN), son messager 163
Métabolites secondaires hétérocycliques 165
18. Les hétérocycles en chimie médicinale 167

La pharmacochimie, ou comment fonctionnent les médicaments 167
La recherche de médicaments 168
Le développement de médicaments 169
Les neurotransmetteurs 169
Sommaire xi
L’histamine 170
L’acétylcholine (ACh) 171
Les agents anticholinestérase 172
La 5-hydroxytryptamine (5-HT) (sérotonine) 172
L’adrénaline et la noradrénaline 173
Autres médicaments cardiovasculaires importants 173
Les médicaments agissant spécifiquement sur le SNC 173
Autres inhibiteurs enzymatiques 174
Les anti-infectieux 176
Les antiparasitaires 176
Les antibactériens 176
Les antiviraux 177
Les anticancéreux 178
La photochimiothérapie 179
19. Présence et applications des hétérocycles dans la vie quotidienne 180

Introduction 180
Teintes et pigments 180
Polymères 181
Pesticides 182
Explosifs 184
Alimentation et boisson 186
Chimie hétérocyclique de la cuisson 187
Colorants alimentaires naturels et synthétiques 190
Arômes et parfums 190
Toxines 192
Électricité et électronique 193
Index 195
Abréviations
Ac acétyl [CH3C=O], ainsi AcOH = acide éthanoïque (acétique) ; Ac2O = anhydride éthanoïque (anhy-
dride acétique)
anti sur le côté opposé (antonyme de syn)
aq aqueux : le mélange réactionnel contient de l’eau
Ar désignation générale d’un groupe aromatique aromatique benzènoïde
BINAP 2,2’-bis (diphénylphosphino)-1,1-binaphtyle : ligand du palladium (0)
[bmim][BF4] tétrafluoroborate de 1-n-butyl-3-méthylimidazolium (liquide ionique)
Bn benzyl [PhCH2] : groupe protecteur de l’azote ; supprimé par hydrogénolyse sur Pd
Boc t-butyloxycarbonyle [t-BuOCO] : groupe protecteur ; supprimé en milieu acide
Bom benzyloxyméthyle [PhCH2OCH2] : groupe protecteur ; supprimé par hydrogénolyse sur Pd
Bt benzotriazol-1-yl (structure à la page 136)
Bz benzoyl [PhCO] comme dans OBz, un benzoate
c cyclo comme dans c-C6H11 = cyclohexyle
c. concentré, comme dans H2SO4 c. = acide sulfurique concentré
cat catalyseur : réactif qui n’est pas consommé dans la réaction. Généralement, dans le cas des cataly-
seurs métalliques, comme le Pd, il est utilisé en quantités sous stœchiométrique : 1 à 5 %mol
Cbz benzyloxycarbonyle [PhCH2OCO] : groupe protecteur ; supprimé par hydrogénolyse
CDI 1,1’-carbonyldiimidazole [(C3H3N2)2C=O] : agent de couplage peptidique
Cy cyclohexyle [c-C6H11]
dba trans,trans-dibenzylidèneacétone [PhCH=CHCOCH=CHPh] : ligand du palladium (0)
DCC dicyclohexylcarbodiimide [c-C6H11N=C=Nc-C6H11] : pour le couplage d’un acide avec une amine
pour former un amide
DDQ 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone : oxydant, souvent utilisé pour la déshydrogénation
DMAP 4-diméthylaminopyridine [4-Me2NC5H4N] : catalyseur nucléophile
DME 1,2-diméthoxyéthane [MeO(CH2)2OMe] : solvant éthéré
DMF diméthylformamide [Me2NCHO] : solvant aprotique polaire
DMFDMA diméthylformamide diméthyl acétal [Me2NCH(OMe)2]
DMSO diméthylsulfoxyde [Me2S=O] : solvant aprotique polaire
dppb 1,4-bis(diphénylphosphino)butane [Ph2P(CH2)4PPh2] : ligand du palladium (0)
dppe 1,2-bis(diphénylphosphino)éthane [Ph2P(CH2)2PPh2] : ligand du palladium (0)
dppf 1,1-bis(diphénylphosphino)ferrocène [(Ph2P(C5H4)2Fe] : ligand du palladium (0)
dppp 1,3-bis(diphénylphosphino)propane [Ph2P(CH2)3PPh2] : ligand du palladium (0)
ee excès énantiomérique : mesure de l’efficacité d’une synthèse asymétrique
El+ désignation générale d’un électrophile chargé positivement
Et éthyle [CH3CH2]
f. fumant, comme dans HNO3 f. = acide nitrique fumant
2-Fur furan-2-yl [C4H3O]
GABA acide γ-aminobutyrique (acide 4-aminobutanoïque) [H2N(CH2)3CO2H]
Hal désignation générale d’un halogène
Het désignation générale d’un groupe hétéroaryle
Abréviations xiii
i-Pr isopropyle [Me2CH]

LDA lithium di-isopropylamide [LiN(i-Pr)2] : base forte encombrée
LiTMP lithium 2,2,6,6-tétraméthylpipéridide [LiN(C(Me)2(CH2)3C(Me)2] : base forte non nucléophile
encombrée
Me méthyle [CH3]
Ms méthanesulfonyle (mésyle) [MeSO2] : groupe protecteur de l’azote dans les azoles
NaHMDS sodium bis(triméthylsilyl)amide [sodium hexaméthyldisilazide] [NaN(SiMe3)2] : base forte non
nucléophile encombrée
NBS N-bromosuccinimide [C4H4BrNO2] : agent de bromation
NCS N-chlorosuccinimide [C4H4ClNO2] : agent de chloration
NMP N-méthylpyrrolidin-2-one (1-méthylpyrrolidin-2-one) [C5H9NO] : solvant aprotique polaire
n-Bu butyle normal (linéaire) [CH3(CH2)3]
n-Pr propyle normal (linéaire) [CH3CH2CH2]
Nu
– désignation générale d’un nucléophile chargé négativement
Ph phényle [C6H5]
PMB p-méthoxybenzyle [4-MeOC6H4CH2]
Pr voir i-Pr et n-Pr
2-Py ; 3-Py ; 4-Py pyridin-2-yle ; pyridin-3-yle ; pyridin-4-yle [C5H4N]
R désignation générale d’un groupe alkyle
o-Tol ortho-tolyle (2-méthylphényle) [C7H7]
p-Tol para-tolyle (4-méthylphényle) [C7H7]
Selectfluor
TM tétrafluoroborate de 1-(chlorométhyl)-4-fluoro-1,4-diazoniabicyclo[2.2.2]octane : agent de fluora-
tion électrophile
SEM triméthylsilyléthoxyméthyle [Me3Si(CH2)2OCH2] : groupe protecteur ; supprimé par un fluorure
SES triméthylsilyléthanesulfonyle [Me3Si(CH2)2SO2] : groupe protecteur de l’azote ; supprimé par un
fluorure
SPhos 2-dicyclohexylphosphino-2,6-diméthoxy-1,1-biphényle : ligand du palladium (0)
syn du même côté (antonyme de anti)
TA température ambiante (env. 20 °C)
TBDMS t-butyldiméthylsilyle [t-Bu(CH3)2Si] : groupe protecteur silylé volumineux
t-Bu butyle tertiaire [(CH3)3C]
Tf trifluorométhanesulfonyle [CF3SO2], donc TfO– = triflate [CF3SO3] : le triflate est un bon groupe
partant
THF tétrahydrofurane : solvant éthéré courant pour les réactions anhydres à basse température
THP tétrahydropyran-2-yle [C5H9O] : groupe protecteur ; supprimé en milieu acide aqueux
TIPS tri-isopropylsilyle [Si(i-Pr)3] : groupe protecteur pour l’azote ou l’oxygène
TIPB 1,3,5-tri-iso-propylbenzène : solvant inerte à point d’ébullition élevé
TMSCl chlorure de triméthylsilyle (chlorotriméthylsilane) [Me3SiCl] : réactif pour la triméthylsilylation de
O et de N
Tol voir p-Tol
TosMIC tosylméthylisonitrile [TolSO2CH2N+≡C–]
Ts p-toluènesulfonyle (tosyle) [p-TolSO2] : Ts est un bon groupe protecteur de l’azote des azoles et
peut être utilisé comme groupe partant (para-toluènesulfinate)
Tr trityle (triphénylméthyle) [Ph3C] : groupe protecteur de l’azote ; supprimé en milieu acide
TTF tétrathiafulvalène (C6H4S4)
X désignation générale d’un halogène (désigne parfois OTf dans le cas de la chimie du palladium (0))
Introduction
Cet ouvrage présente une introduction et un récapitulatif des idées et des principes fondamentaux de la chimie des
hétérocycles. Nous avons tenté de résumer tout ce qu’un non spécialiste, ou un étudiant dans ses premières années,
doit savoir sur ce sujet. Dans le même temps, nous avons conçu cet ouvrage pour qu’il soit un point de départ solide
pour une étude plus approfondie du sujet.
Cette seconde édition a été étendue de 50 %, par rapport à la première édition (2007), ce qui nous a permis d’inclure
plus d’exemples et d’illustrations, ainsi que des exercices à la fin de chaque chapitre. Les corrigés des exercices sont
disponibles en ligne à l’adresse suivante : http ://booksupport.wiley.com. L’autre principale différence par rapport à la
première édition est l’utilisation de la couleur dans les schémas (voir plus loin pour plus de détails).
Nous avons ajouté trois chapitres pour traiter de la présence et de l’importance des hétérocycles dans le monde en
général : Les chapitres 17 et 18 traitent des hétérocycles respectivement dans la nature et en médecine ; le chapitre 19
discute des implications des principaux hétérocycles dans les teintes, les pigments, les polymères, les pesticides, les
explosifs, l’alimentation et les boissons ainsi que l’électronique.
Le livre porte principalement sur les hétérocycles aromatiques, mais nous avons inclus une courte discussion sur les
hétérocycles non aromatiques (chapitre 16). Nous traitons de la réactivité caractéristique des systèmes hétéroaroma-
tiques les plus importants et des principales voies de synthèse des cycles à partir de précurseurs non hétérocycliques.
La chimie des pyridines, pyridazines, pyrimidines, pyrazines, quinoléines, isoquinoléines, cations pyrylium et benzo-
pyrylium, pyrroles, indoles, thiophènes, furannes, imidazoles, oxazoles, thiazoles, pyrazoles, isoxazoles, isothiazoles,
purines, hétérocycles comportant plus de deux hétéroatomes dans le cycle (comme les triazoles et les triazines) et
hétérocycles dans lesquels un hétéroatome est situé en tête de pont (comme les pyrrolizines et les indolizines) est trai-
tée dans les chapitres 5 à 15. Le livre commence par une discussion sur la nomenclature et les structures des hétéro-
cycles aromatiques (chapitres 1 et 2), puis le chapitre 3 examine en détail les réactions typiques des hétérocycles, à
l’exception de celles impliquant une catalyse au palladium, car celles-ci font l’objet du chapitre 4.
La lecture de ce livre présuppose une connaissance de base de la chimie organique, du niveau de celle d’un étudiant de
licence, et elle peut s’avérer utile pour des cours de niveau bac +3/4/5. Il est aussi remarquable qu’une partie impor-
tante de la chimie inorganique repose sur la capacité de maintenir des métaux dans différents états d’oxydation (sou-
vent inhabituels) par l’association de ligands, souvent hétérocycliques. Par conséquent, savoir choisir, ou concevoir
puis synthétiser, les ligands hétérocycliques appropriés, constitue aussi un prérequis nécessaire en chimie inorganique.
Avec ce livre, nous nous adressons aussi aux étudiants d’autres disciplines – pharmacie, pharmacologie, chimie médi-
cinale – qui se doivent d’assimiler les bases de ce domaine particulier de la chimie organique. L’importance vitale d’une
bonne compréhension de la chimie des hétérocycles pour l’étude de la biochimie au niveau moléculaire et pour la
conception et la synthèse de médicaments en chimie médicinale est mise en évidence dans les chapitres 17 et 18 qui
traitent respectivement de la présence des hétérocycles dans la nature et en médecine.
Cet ouvrage n’a pas pour but de donner des consignes pour la réalisation de travaux pratiques : en particulier pour les
niveaux bac+1/2, tous les travaux pratiques doivent être réalisés sous la supervision d’un enseignant expérimenté. Pour
les détails expérimentaux, le lecteur devra se reporter à la littérature originale. De nombreuses références aux princi-
paux articles pertinents sont données dans notre ouvrage plus complet : Heterocyclic Chemistry, 5e édition, Joule et
Mills, Wiley, 2010. Tous les exemples donnés dans La chimie des hétérocycles en un coup d’œil sont issus de la litté-
rature et, dans la grande majorité, permettent d’obtenir de bons rendements. Dans les schémas réactionnels, afin que
le lecteur puisse se concentrer sur la chimie dont il est question, nous avons simplement voulu montrer qu’un composé
particulier réagit pour donner un produit, et nous avons omis certains détails pratiques tels que le solvant, le temps de
réaction, le rendement et d’autres détails, sauf quand ces précisions étaient utiles d’un point de vue didactique. Lorsque
les réactions sont conduites à la température ambiante ou un avec un chauffage ou un refroidissement léger, aucun
Introduction xv
commentaire n’a été apporté. Lorsque les réactions sont réalisées avec un chauffage important (ex. au reflux du sol-
vant) le mot « chauffage » est placé sur la flèche de réaction ; pour les transformations réalisées à très basse température,
ceci est aussi précisé sur la flèche de réaction. Pour certaines réactions catalysées par le palladium, nous avons détaillé
les conditions expérimentales, afin d’illustrer ce qui est typique pour les couplages croisés.
Dans les schémas réactionnels, nous avons mis en exergue en rouge les éléments des produits (ou des intermédiaires)
dont la structure ou les liaisons sont modifiées. Nous espérons que cela facilitera la compréhension des processus
chimiques en œuvre et permettra au lecteur de focaliser rapidement son attention sur les parties des molécules subis-
sant des changements structurels. Nous donnons ci-dessous des exemples de ce que nous avons voulu mettre en évi-
dence : dans la première réaction, seuls les changements qui surviennent au niveau de l’azote de la pyridine sont
colorés ; dans le deuxième exemple, on distingue au premier coup d’œil le brome introduit par substitution et la nou-
velle liaison avec l’hétérocycle. Les processus de couplage croisé catalysés par le palladium font exception à cette règle
puisque les groupes fonctionnels de chaque partenaire du couplage, ainsi que la nouvelle liaison formée, sont colorés
en rouge, comme dans le troisième exemple ci-dessous.
+ Br
N
|
H Cl–
B(OH)2
Cl
Enfin, nous remercions l’équipe de Wiley, et en particulier Paul Deards et Sarah Tilley, pour le conseil, le soutien et
les encouragements qu’ils nous ont prodigués lors de la réalisation de ce projet. Nous remercions aussi Madame Joyce
Dowle pour ses commentaires appréciés lors de la préparation du chapitre 19 et Madame Judith Egan-Shuttler pour
le soin qu’elle a porté à la révision.
Pour aller plus loin
Cet ouvrage peut être utilisé comme une introduction à la chimie des hétérocycles et ne cite pas les références à la
littérature originale ni aux nombreuses revues disponibles. Pour approfondir les différents domaines abordés dans cet
ouvrage, nous recommandons, en première approche, notre manuel Heterocyclic Chemistry [1] qui comporte une
foule de références majeures à la littérature originale et aux revues appropriées.
Les premières sources de revues régulières dans ce domaine sont Advances in Heterocyclic Chemistry [2] et Progress
in Heterocyclic Chemistry [3] et les principes de la nomenclature des hétérocycles sont établis dans une revue [4] de
l’ancienne série. Le journal, Heterocycles, comporte aussi de nombreuses revues, en particulier dans le domaine des
hétérocycles. Comme l’indique son titre, les trois parties de Comprehensive Heterocyclic Chemistry (CHC), l’original
(1984), et ses deux mises à jour (1996 et 2008) [5] couvrent le domaine de façon exhaustive. Remarque : Les trois par-
ties doivent être lues ensemble : les dernières parties actualisent mais ne reprennent pas le contenu initial. Le Hand-
book of Heterocyclic Chemistry [6] qui accompagne le CHC réunit les informations clés de la série dans un seul
volume. Il existe une compilation très complète des données et connaissances sur les hétérocycles : la série de mono-
graphies toujours actualisée [7] qui traite de systèmes hétérocycliques particuliers, éditée à l’origine par Arnold Weiss-
berger, puis reprise par Edward C. Taylor et Peter Wipf, constitue une source vitale d’informations et de revues pour
tous ceux qui travaillent sur les composés hétérocycliques. La série « Science of Synthesis » contient des discussions
faisant autorité sur la synthèse des hétérocycles, organisées selon un système hiérarchique [8] ; les volumes 9 à 17,
publiés entre 2000 et 2008, traitent des hétérocycles aromatiques.
xvi Chimie hétérocyclique
Pour aller plus loin, en particulier sur les chapitres 17, 18 et 19, nous recommandons Heterocycles in Life and Society
[9], Introduction to Enzyme and Coenzyme Chemistry [10], Nucleic Acids in Chemistry and Biology [11], The Alka-
loids ; Chemistry and Biology [12], Comprehensive Medicinal Chemistry II [13], Molecules and Medicine [14], Good-
man and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics [15], The Chemistry of Explosives [16], Food. The
Chemistry of its Components [17], Perfumes : the Guide [18], Handbook of Conducting Polymers [19], Handbook of
Oligo- and Polythiophenes [20], Tetrathiafulvalenes, Oligoacenenes, and their Buckminsterfullerene Derivatives : the
Bricks and Mortar of Organic Electronics [21].
Références
1. Heterocyclic Chemistry, 5th edition, Joule, J. A. and Mills, K., Wiley, 2010 ; ISBN 978-1-405-19365-8 (cloth) ; 978-1-
405-13300-5 (paper).
2. Advances in Heterocyclic Chemistry, 1963–2012 Volumes 1–105.
3. Progress in Heterocyclic Chemistry, 1989–2012, Volumes 1–24.
4. « The Nomenclature of Heterocycles », McNaught, A. D., Advances in Heterocyclic Chemistry, 1976, 20, 175.
5. Comprehensive Heterocyclic Chemistry. The Structure, Reactions, Synthesis, and Uses of Heterocyclic Compounds,
Eds. Katritzky, A. R. and Rees, C. W., Volumes 1–8, Pergamon Press, Oxford, 1984 ; Comprehensive Heterocyclic Che-
mistry II. A review of the literature 1982–1995, Eds. Katritzky, A. R., Rees, C. W., and Scriven, E. F. V., Volmes 1–11,
Pergamon Press, 1996 ; Comprehensive Heterocyclic Chemistry III. A review of the literature 1995-2007, Eds. Katritzky,
A. R., Ramsden, C. A., and Scriven, E. F. V., and Taylor, R. J. K., Volumes 1–15, Elsevier, 2008.
6. Handbook of Heterocyclic Chemistry, 3rd edition, 2010, Katritzky, A. R., Ramsden, C. A., Joule, J. A., and Zhdankin,
V. V., Elsevier, 2010.
7. The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Series Eds. Weissberger, A., Wipf, P., and Taylor, E. C., Volumes. 1–64,
Wiley-Interscience, 1950–2005.
8. Science of Synthesis, Volumes 9–17, « Hetarenes », Thieme, 2000–2008.
9. Heterocycles in Life and Society. An Introduction to Heterocyclic Chemistry, Biochemistry and Applications, 2nd
edition, Pozharskii, A. F., Soldatenkov, A. T., and Katritzky, A. R., Wiley 2011.
10. Introduction to Enzyme and Coenzyme Chemistry, 2nd edition, Bugg, T., Blackwell, 2004.
11. Nucleic Acids in Chemistry and Biology, Eds. Blackburn, G. M., Gait, M. J., and Loakes, D., Royal Society of Chemistry,
2006.
12. The Alkaloids ; Chemistry and Biology, Volumes 1–70, original Eds. Manske, R. H. F. and Holmes, H. L., Ed. Cordell, G. A.,
1950–2011.
13. Comprehensive Medicinal Chemistry II, Eds. Triggle, D. and Taylor, J., Elsevier, 2006.
14. Molecules and Medicine, Corey, E. J., Czakó, B., and Kürti, L., Wiley, 2007. Cet ouvrage est une discussion générale
utile du point de vue de la chimie/biochimie sur les principaux médicaments de tous types de structure.
15. Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th edition, Eds. Brunton, L. L., Lazo, J. S., and
Parker, K. L., McGraw-Hill, 2005. Manuel classique ; il est fréquemment révisé.
16. The Chemistry of Explosives, 3rd edition, Akhavan, J., Royal Society of Chemistry, 2011.
17. Food. The Chemistry of its Components, 5th edition, Coultate, T., Royal Society of Chemistry, 2009.
18. Perfumes : the Guide, Turin, L. and Sanchez, T., Profi le Books, 2008.
19. Handbook of Conducting Polymers, 2nd edition, Eds. Skotheim, T. A. and Reynolds, J. R., Taylor & Francis, 2007.
20. Handbook of Oligo- and Polythiophenes, Ed. Fichou, D., Wiley, 1998.
21. « Tetrathiafulvalenes, Oligoacenenes, and their Buckminsterfullerene Derivatives : the Bricks and Mortar of Organic
Electronics », Bendikov, M., Wudl, F., and Perepichka, D. F., Chemical Reviews, 2004, 104, 4891.
1
Nomenclature des hétérocycles
Ce chapitre donne une sélection des structures, noms et numérotations standards des systèmes hétérocycliques les plus
courants et de certains hétérocycles non aromatiques courants. Les hétérocycles aromatiques sont groupés en ceux qui
comportent six chaînons et ceux qui en comportent cinq. Les noms des hétérocycles aromatiques à six chaînons qui
contiennent de l’azote se terminent en général en « ine ». Notez toutefois que « purine » désigne un système bicyclique
très important comportant deux hétérocycles contenant de l’azote : un à six chaînons et un à cinq chaînons. Les noms
des hétérocycles à cinq chaînons contenant de l’azote se terminent généralement en « ole ». Notez l’utilisation d’un
« H » en italique comme dans « 9H-purine » pour désigner l’emplacement d’une liaison N–H dans un système dans
lequel, par tautomérie, l’hydrogène peut résider sur un autre atome d’azote (ex. N-7 dans le cas d’une purine). Les
noms tels que pyridine, pyrrole et thiophène sont les noms originaux et aujourd’hui normalisés de ces hétérocycles ;
les noms tels que 1,2,4-triazine pour un cycle à six chaînons comportant trois atomes d’azote situés aux positions
indiquées par les numéros, sont plus logiques et systématiques.
Une discussion détaillée des règles systématiques relatives à l’attribution des noms des systèmes polycycliques com-
portant plusieurs cycles aromatiques ou hétéroaromatiques fusionnés, va au-delà de la portée du présent ouvrage.
Toutefois, deux exemples simples permettent d’illustrer les principes. Dans le nom « pyrrolo[2,3-b]pyridine », les
nombres désignent les positions du premier hétérocycle nommé, numéroté comme s’il s’agissait d’une entité indépen-
dante. Ces positions constituent les points de fusion des cycles. La lettre en italique, « b » dans le cas présent, désigne
le côté du second hétérocycle nommé auquel l’autre cycle est fusionné, le lettrage dérive de la numérotation de cet
hétérocycle comme une entité indépendante, c’est-à-dire, le côté a se trouve entre les atomes 1 et 2, le côté b entre les
atomes 2 et 3, et ainsi de suite. En fait, cet hétérocycle est plus communément dénommé « 7-azaindole » ; notez l’utili-
sation du préfixe « aza » pour indiquer la substitution d’un atome de carbone du cycle par un atome d’azote. De même,
le « 5-azaindole » est nommé de façon systématique « pyrrolo[3,2-c]pyridine ». Notez que l’ordre des numéros « 3,2 »
est dicté par le fait que le premier atome du cycle pyrrole rencontré lors du comptage partant de l’atome d’azote de la
pyridine pour déterminer le côté de la fusion, et ainsi l’étiquette « c », se situe en C-3 de l’unité pyrrole. La numérota-
tion d’un système bi- ou polycyclique est générée à partir d’une série de règles prenant en compte l’orientation des
cycles et les positions du ou des atomes d’azote, mais nous n’aborderons pas cela ici. La numérotation globale de ces
deux systèmes est donnée pour deux exemples substitués.
Une astuce utilisée dans les discussions sur la réactivité, consiste à désigner les positions par les lettres grecques « α »,
« β » ou « γ ». Par exemple, dans la pyridine, les positions 2 et 6 sont équivalentes en termes de réactivité. Par consé-
quent, pour clarifier les discussions portant sur la réactivité de ces sites, chacune de ces positions est désignée comme
Un coup d’œil sur la chimie des hétérocycles John A. Joule et Keith Mills.
2 Chimie hétérocyclique
une « position α ». Les lettres α et β sont utilisées de façon comparable pour décrire la réactivité des systèmes à cinq
chaînons. Ces désignations sont représentées sur certaines structures. Notez que les atomes de carbone situés à une
jonction de cycles ne portent pas leur propre numéro mais sont désignés en utilisant le numéro de l’atome précédent,
suivi d’un « a », comme cela est illustré pour la quinoléine ci-dessous.
Hétérocycles aromatiques à six chaînons
Hétérocycles aromatiques à cinq chaînons

Chapitre 1 • Nomenclature des hétérocycles 3
Hétérocycles non aromatiques
Hétérocycles courts
2
Structures des composés hétéroaromatiques
Structures du benzène et du naphtalène

Nous commençons notre considération sur les structures des hétéroaromatiques par un rappel sur les structures des
prototypes des hydrocarbures aromatiques que sont le benzène et le naphtalène. La règle de Hückel stipule que l’aro-
maticité est associée aux systèmes cycliques totalement conjugués comportant 4n + 2 électrons π, soit 2, 6, 10, 14 etc.
électrons p. Les composés monocycliques à 6 électrons π étant de très loin les plus courants. Ainsi, le benzène com-
porte un arrangement cyclique de six électrons π comprenant un système d’orbitale moléculaire conjuguée qui est
thermodynamiquement bien plus stable que le système conjugué non cyclique correspondant. Cette stabilisation
supplémentaire est appelée « énergie de résonance » et vaut environ 152 kJ.mol–1 pour le benzène. En comparaison avec
les alcènes, ceci se traduit par une tendance très réduite à réagir avec les électrophiles par addition et une tendance
supérieure à réagir par substitution d’un hydrogène. Les réactions d’addition conduiraient à des produits dans lesquels
une proportion non négligeable de l’énergie de résonance serait perdue. Comme nous le reverrons au chapitre 3, la
substitution électrophile est le mode de réaction type du benzène.
Dans le benzène, la géométrie du cycle, avec des angles de 120°, correspond exactement à la géométrie d’un atome de
carbone hybridé de façon trigonale dans un plan, et permet l’assemblage d’un squelette σ de six atomes de carbone
hybridés sp2 en un cycle plan non contraint. Chaque atome de carbone comporte un électron excédentaire, qui occupe
une orbitale atomique p perpendiculaire au plan du cycle. Les orbitales p interagissent latéralement pour générer les
orbitales moléculaires π associées au système aromatique.
Nous représenterons la délocalisation de stabilisation des molécules aromatiques en dessinant les « structures méso-
mères ». Ainsi le benzène est représenté comme un hybride de résonance de deux formes extrêmes. Celles-ci n’ont
aucune existence propre mais sont des « formes de résonance » de la structure « réelle ». L’utilisation des structures
mésomères est particulièrement utile pour représenter la polarisation inhérente à de nombreux hétérocycles et, en
particulier, pour représenter la délocalisation de la charge dans les intermédiaires réactionnels. Ils seront d’un recours
inestimable pour comprendre la réactivité et la régiosélectivité des composés hétéroaromatiques.
Le naphtalène, avec dix atomes de carbone et dix orbitales p orthogonales, possède un système aromatique à dix élec-
trons π. Le naphtalène est représenté par trois structures mésomères et possède une énergie de résonance d’environ
255 kJ.mol–1, sensiblement inférieure à deux fois celle du benzène.
Chapitre 2 • Structures des composés hétéroaromatiques 5
Structures des pyridines et des pyridiniums

La structure de la pyridine est analogue à celle du benzène, et en dérive par le remplacement d’un CH par un N. Les
principales différences sont : (i) l’écart par rapport à la géométrie parfaitement hexagonale, dû à la présence de l’hété-
roatome et en particulier de liaisons carbone-azote plus courtes, (ii) le remplacement d’un hydrogène dans le plan du
cycle par un doublet d’électrons non liant, lui aussi dans le plan du cycle, situé dans une orbitale hybridée sp2, et abso-
lument pas impliqué dans le sextet des électrons π aromatiques, (iii) un fort moment dipolaire permanent, qui provient
de la plus forte électronégativité de l’azote par rapport au carbone et (iv) la présence d’une unité imine polarisée
(C=N). Remarque : C’est le doublet d’électrons non liant de l’azote, non impliqué dans le sextet aromatique, qui est
responsable des caractères basique et nucléophile de la pyridine, sur lesquels nous reviendrons au chapitre 5.
L’azote, électronégatif, induit une polarisation. De plus l’azote stabilise les structures mésomères dans lesquelles il est
chargé négativement ; ces structures, avec les deux contributeurs neutres, représentent la pyridine. Les contributeurs
polarisés impliquent une polarisation permanente du système d’électrons π. L’énergie de résonance de la pyridine est
d’environ 117 kJ.mol–1.
Dans le cas de la pyridine, les effets inductifs et de résonance agissent dans la même direction, ce qui conduit à la
formation d’un dipôle permanent dirigé vers l’atome d’azote. La comparaison avec le moment dipolaire de la pipéri-
dine, lequel est en totalité dû à la polarisation induite par le squelette σ, illustre la polarisation supplémentaire appor-
tée par le système π. La polarisation du système π implique aussi la présence de charges partielles positives sur les
atomes de carbone du cycle, principalement au niveau des positions α et γ. C’est cette déficience électronique générale
au niveau du carbone qui fait que la pyridine et les hétérocycles apparentés sont parfois dits « π déficients ».
L’addition d’un électrophile chargé positivement sur l’azote de la pyridine, en utilisant le doublet non liant pour former
une liaison, génère des ions pyridinums, le plus simple étant le 1H-pyridinium, formé par addition d’un proton. Les
cations pyridinums restent aromatiques : le système de six orbitales p nécessaire pour générer les orbitales moléculaires
aromatiques est toujours présent, bien que la charge positive formelle sur l’atome d’azote déforme le système π, et conduit
à ce que les atomes de carbone α et γ de ces cations portent des charges partielles positives élevées, comme l’indiquent les
structures mésomères. La structure du cation pyrylium est analogue, mais sans substituant sur l’atome d’oxygène.
Structures des quinoléines et des isoquinoléines

La quinoléine et l’isoquinoléine sont liées à la pyridine, tout comme le naphtalène est lié au benzène. Il s’agit de sys-
tèmes aromatiques à 10 électrons π. Seul le cycle qui comporte l’hétéroatome est fortement polarisé et, en prenant
l’exemple de la quinoléine, la polarisation est représentée comme précédemment par les formes mésomères dipolaires.
L’isoquinoléine est parfaitement analogue.
Structures des diazines (illustrées sur la base de la pyrimidine)

Les diazines contiennent deux atomes d’azote hybridés sp2 dans un cycle à six chaînons. La présence de l’imine sup-
plémentaire (C=N), électroattractrice, a un impact majeur sur la structure et la réactivité chimique : les formes de
résonance de la pyrimidine illustrent la polarisation, qui augmente significativement les charges partielles positives sur
tous les atomes de carbone, mais peu pour le C-5.
Structures des pyrroles, thiophènes et furanes

Nous avons débuté notre discussion sur la structure de la pyridine en faisant référence à celle du benzène et de même,
pour le pyrrole, il est utile de rappeler la structure de l’anion cyclopentadiényle. Celui-ci, produit par élimination d’un
Chapitre 2 • Structures des composés hétéroaromatiques 7
proton à partir du cyclopentadiène, est un système aromatique à 6 électrons π. Cinq structures contributrices équivalentes
montrent que tous les atomes de carbone sont équivalents et portent par conséquent un cinquième de la charge négative.
Le pyrrole est lié à l’anion cyclopentadiényle à travers le remplacement d’un CH par un NH. Il est donc isoélectronique
de l’anion cyclopentadiényle. Il est électriquement neutre du fait de la charge nucléaire supérieure de l’atome d’azote.
Le pyrrole ne possède pas cinq formes mésomères équivalentes : il en compte une sans séparation de charge, et quatre
dans lesquelles il y a séparation de charge, ce qui indique une migration de la densité électronique à distance de l’atome
d’azote. Cela contraste avec la pyridine (page 5).
La résonance dans le pyrrole conduit donc à la présence de charges partielles négatives sur les atomes de carbone et à la
présence d’une charge partielle positive sur l’atome d’azote. La distribution électronique dans le pyrrole résulte d’un
équilibre entre deux effets en opposition, inductif (dirigé vers l’azote électronégatif) et mésomère (de direction oppo-
sée à l’azote), ce dernier étant prépondérant. C’est cette migration électronique nette à l’écart de l’azote et en direction
des atomes de carbone du cycle qui fait que l’on dit parfois des hétérocycles à cinq chaînons de type pyrrole qu’ils
portent un excès d’électrons π. Les contributeurs polarisés impliquent une polarisation permanente du système d’élec-
trons π qui apparaît dans le moment dipolaire du pyrrole, et qui est dirigée à l’opposé de l’atome d’azote, et ce malgré
la polarisation intrinsèque du squelette σ en direction de l’azote plus électronégatif, comme cela est représenté avec la
pyrrolidine. L’énergie de résonance du pyrrole est d’environ 90 kJ.mol–1.
Un aspect significatif de la réactivité chimique du pyrrole est l’acidité relative de l’atome d’hydrogène porté par l’azote.
Son retrait sous forme d’un proton, à l’aide d’une base forte, produit l’anion pyrryl qui comporte deux paires d’élec-
trons associées à l’azote : une paire fait partie du sextet aromatique et l’autre, dans le plan du cycle, est disponible pour
interagir avec des électrophiles sans détruire le système aromatique à 6 électrons π.
D’autres hétérocycles aromatiques à cinq chaînons ont des structures exactement comparables à celle du pyrrole : le
thiophène (énergie de résonance ~122 kJ.mol–1) est le « plus aromatique » du trio et le furane (~68 kJ.mol–1) le « moins
aromatique », et de fait, le furane se comporte parfois plus comme un diène que comme une molécule aromatique.
Notez que dans ces deux hétérocycles, l’hétéroatome porte deux doublets électroniques différents : l’un est impliqué
dans le sextet aromatique et l’autre, dans le plan du cycle, dans une orbitale hybridée sp2, n’est pas impliqué dans le
système π aromatique. La migration des électrons à distance des hétéroatomes dans ces deux hétérocycles est moindre
que dans le cas du pyrrole, ce qui fait qu’ils possèdent des moments dipolaires dirigés vers l’hétéroatome.
Structures des indoles

Quand un cycle benzénique est fusionné à un pyrrole, comme dans l’indole à 10 électrons π, une forte polarisation est
constatée uniquement sur le cycle qui comporte l’hétéroatome, comme le montrent les formes de résonance.
Structures des azoles (illustrées sur celle de l’imidazole)

Pour finir, considérons les azoles : des hétérocycles à cinq chaînons comportant un atome d’azote et un autre hétéroa-
tome situé soit à côté de l’azote (1,2-azoles) soit en relation 1,3 (1,3-azoles). Pour mieux comprendre leurs structures,
considérons un exemple type : l’imidazole.
Les deux atomes d’azote sont complètement différents : l’un se comporte comme l’azote du pyrrole, mais l’autre
(l’azote imine) se comporte comme l’azote de la pyridine. Le premier donne une paire d’électrons au système aroma-
tique π, le dernier apporte un seul électron au système aromatique. Le premier porte un atome d’hydrogène et l’autre
pas. Le premier n’a pas de doublet dans le plan du cycle, alors que l’autre en a un.
3
Types de réaction courants en chimie
des hétérocycles
Introduction
Certaines idées, réactifs, méthodologies et schémas réactionnels reviennent encore et toujours en chimie des hétéro-
cycles et nous les récapitulons et les expliquons en détail dans ce chapitre afin de ne pas avoir à revenir dessus à chaque
fois qu’ils réapparaîtront dans le reste de l’ouvrage. En chimie hétéroaromatique, la substitution électrophile (princi-
palement d’un atome d’hydrogène) est importante pour les hétérocycles à cinq chaînons et la substitution nucléophile
(principalement d’un halogène) est importante pour les hétérocycles à six chaînons. La catalyse par un métal de tran-
sition, en particulier le palladium, a une telle importance en chimie des hétérocycles qu’un chapitre entier, le cha-
pitre 4, lui a été dédié.
Acidité et basicité
De nombreux composés hétérocycliques comportent un azote dans le cycle. Dans certains, en particuliers les hétéro-
cycles à cinq chaînons, l’azote porte un hydrogène. Il est essentiel pour la compréhension de la chimie de ces hétéro-
cycles azotés, de savoir si, et dans quelle mesure, ils sont basiques (c.-à-d. qu’ils forment des sels avec les acides
protiques ou des complexes avec les acides de Lewis) et, pour les hétérocycles dont un azote porte un hydrogène, dans
quelle mesure celui-ci est acide (c’est-à-dire qu’il cède un proton à une base de force appropriée, avec rupture de la
liaison N–H). Pour mesurer ces propriétés, nous utilisons les valeurs de pKa pour exprimer l’acidité des hétérocycles
dont un azote porte un hydrogène et les valeurs de pKaH pour exprimer la force de la base. Plus la valeur de pKa est
basse, plus l’acidité est grande et plus la valeur de pKaH est grande, plus la basicité est grande. Cette tendance générale
peut suffire. Nous donnons toutefois un peu plus de détail ci-après.
Pour un acide AH qui se dissocie dans l’eau :
L’équation correspondante pour une base implique la dissociation de l’acide conjugué de la base, nous utilisons donc
le pKaH.
Tableau 3.1 pKaH et pKa de quelques systèmes cycliques hétéroaromatiques courants.
Remarque : Les valeurs de pKa des hétérocycles aromatiques comportant un groupe N–H se trouvent toutes dans la plage qui, en conditions
aqueuses basiques, conduit à une déprotonation totale ou partielle.
Substitution électrophile des molécules aromatiques

La majorité des hétérocycles traités dans le présent ouvrage sont aromatiques et par conséquent, comme dans le cas de
la chimie du benzène, ils sont susceptibles de subir des réactions de substitution par des électrophiles ; plus facilement
que le benzène pour certains et moins facilement pour d’autres. Toutes les substitutions électrophiles de molécules
aromatiques procèdent en deux étapes : (i) addition de l’électrophile sur un atome de carbone préférentiel avec forma-
tion d’un cation non aromatique, bien que délocalisé, puis (ii) perte du proton lié à ce carbone, pour ramener le sys-
tème dans un état aromatique. On parle de substitution ipso car l’électrophile se retrouve sur le même carbone que
celui d’où est parti l’hydrogène déplacé. La première étape est généralement la plus lente (celle qui détermine la vitesse
de la réaction), car une molécule de départ aromatique doit perdre une fraction de l’énergie de délocalisation pour
former l’intermédiaire ; le corollaire est que la seconde étape est rapide puisque le système récupère l’aromaticité.
Dans les chapitres suivants, les schémas réactionnels faisant intervenir des substitutions électrophiles ne font pas
explicitement apparaître le cation intermédiaire, ni la perte d’un proton qui accompagne le retour de l’aromaticité,
mais il faut garder à l’esprit que la réaction procède en deux étapes.
Le déplacement ipso de groupes autres que l’hydrogène peut aussi se produire, par exemple CO2H. Dans le contexte pré-
sent, les exemples les plus importants sont des déplacements de groupes trialkylsilyles : de fait, le déplacement électrophile
ipso du silicium est favorisé par rapport à la substitution de l’hydrogène, si bien que les groupes trialkylsilyles peuvent être
utilisés comme groupes bloquants, pour être éliminés sélectivement par protonolyse (El+ = H+) après avoir rempli leur
rôle, comme dans la séquence ci-dessous (voir les pages 16 et 17 pour une discussion sur la métallation du carbone).
Chapitre 3 • Types de réaction courants en chimie des hétérocycles 11
Une réaction avec un anion fluorure, parfois apporté par le TBAF (fluorure de tétra-n-butylammonium, n-Bu4NF)
peut aussi être utilisée pour déplacer les substituants bloquants siliciés, selon un mécanisme différent.
Les substituants inductifs donneurs favorisent une attaque électrophile et les substituants attracteurs ralentissent
considérablement ce processus. Par exemple, les groupes alkyles sont modérément électro-répulsifs dans le contexte
d’un mécanisme inductif ; les groupes alkoxyles et amino sont plus fortement électro-répulsifs selon un mécanisme
impliquant une mésomérie. Les groupes qui défavorisent une attaque électrophile sont les groupes nitro, cyano, esters
et cétone, par un effet à la fois inductif et mésomère. En outre, certains substituants favorisent (ou défavorisent) la
régiosélectivité de l’attaque électrophile. Les groupes électro-donneurs stabilisent sélectivement les intermédiaires de
Wheland (et les états de transition qui y conduisent) dans lesquels l’électrophile a été ajouté en ortho ou en para du
substituant. Les groupes électroattracteurs déstabilisent sélectivement les intermédiaires de Wheland dans lesquels
l’électrophile a été ajouté en ortho ou en para du substituant et conduisent par conséquent à une substitution sur la
position la moins désactivée, la position méta. Dans la plupart des circonstances, les substitutions électrophiles sont
irréversibles et le ratio entre les produits isomères est déterminé par le contrôle cinétique.
Dans le contexte de la substitution électrophile des hétérocycles, on peut voir le ou les hétéroatomes comme un groupe
orientant interne au cycle, par opposition aux substituants du cycle dans la chimie du benzène. La façon dont l’hété-
roatome influence l’aptitude et la régiosélectivité de l’attaque électrophile pour les cycles à six et à cinq chaînons fait
l’objet d’une discussion détaillée respectivement aux pages 34 et 78, et est résumée ci-dessous avec les exemples du
pyrrole et de la pyridine. Les hétérocycles à cinq chaînons réagissent facilement par substitution électrophile ; les hété-
rocycles à six chaînons ne sont facilement substitués par les électrophiles que si le cycle comporte un substituant
activant, comme le phénol ci-dessus.
La réaction de Vilsmeier : formylation

Dans la réaction de Vilsmeier, une molécule nucléophile (ici un hétérocycle aromatique à cinq chaînons) est formylé,
c’est-à-dire qu’un C–H est converti en C–CHO. Le réactif est préparé in situ par interaction entre un formamide (le
plus souvent le N,N-diméthylformamide (DMF)) et le trichlorure de phosphoryle (souvent appelé oxychlorure de
phosphore, POCl3). Le schéma ci-dessous montre la longue séquence d’étapes, qui part de l’oxygène de l’amide qui agit
comme un nucléophile envers le phosphore électrophile pour évoluer vers un sel de chloroiminium. C’est cet électro-
phile qui attaque l’hétérocycle nucléophile.
Une fois la réaction avec l’hétérocycle terminée, le mélange réactionnel est mis en contact avec une base aqueuse pour
provoquer l’hydrolyse de l’iminium et former l’aldéhyde.
La réaction de Mannich : dialkyaminométhylation

Dans la réaction de Mannich, une molécule nucléophile (ici des hétérocycles aromatiques à cinq chaînons) est dially-
laminométhylée (le plus souvent diméthylaminométhylée) par conversion d’un C–H en C–CH2NMe2. L’espèce élec-
trophile réactive, par exemple [CH2=NMe2]+, est le plus souvent générée in situ par interaction entre un aldéhyde, une
amine secondaire et un acide organique. Ainsi, un mélange de diméthylamine, de formaldéhyde et d’acide acétique
génère [CH2=NMe2]+. Ces mélanges réactionnels sont partiellement aqueux mais le sel anhydride [CH2=NMe2]+ I– (sel
d’Eschenmoser) peut être acheté et utilisé dans un solvant organique sec. Il est extrêmement réactif et réagira avec des
substrats résistants aux conditions aqueuses standards.
Halogénation
Les hétérocycles aromatiques à cinq chaînons sont suffisamment réactifs pour que l’introduction d’un halogène par
substitution électrophile puisse souvent être réalisée en utilisant l’halogène seul, c’est-à-dire sans catalyse par un acide
de Lewis, comme cela est généralement nécessaire dans le cas de la chimie du benzène. L’exemple ci-dessous avec
l’indole illustre à la fois cette forte réactivité intrinsèque vis-à-vis des électrophiles ainsi que la sélectivité par rapport
à la substitution sur le cycle benzénique. De l’autre côté, les hétérocycles azotés à six chaînons sont relativement résis-
tants à la substitution électrophile et l’halogénation de la quinoléine a lieu sur le cycle benzénique.
Le fluor lui-même est extrêmement réactif et difficile à manipuler, mais plusieurs agents de fluoration électrophiles
doux sont commercialisés, les plus notables étant différents N-fluoroamides (N-bromo- et N-chlorosuccinimides) ou
des sels quaternaires N-fluorés, comme le NFSI et le Selectfluor™.
Nitration
Ici encore, les conditions nécessaires à la substitution des hétérocycles à cinq chaînons sont beaucoup plus douces que
celles nécessaires dans le cas de la chimie du benzène. En outre, nombre des hétérocycles à cinq chaînons sont instables
dans les conditions acide concentré classiques. Une astuce consiste à former l’anhydride mixte de l’acide nitrique et
l’acide acétique, généré en mélangeant l’anhydride acétique avec de l’acide nitrique : celui-ci est utilisé comme source
de NO2+ par déplacement de l’acétate.
Substitution nucléophile des molécules aromatiques

En chimie du benzène, la substitution nucléophile est l’exception plutôt que la règle. Ici aussi une séquence en deux
étapes est nécessaire : (i) addition du nucléophile sur un atome de carbone préférentiel avec formation d’un anion non
aromatique, bien que délocalisé, puis (ii) perte du substituant lié à ce carbone, pour ramener le système dans un état
aromatique. Un groupe doit être présent pour faciliter l’addition du nucléophile. Ce groupe doit être capable de stabi-
liser un intermédiaire non aromatique, chargé négativement ; en chimie du benzène, il s’agit généralement d’un groupe
nitro en position ortho ou para. En outre, le substituant ipso qui est déplacé doit être capable de partir en emportant
la charge négative : il s’agit souvent d’un halogénure. Pour ce type de transformation, on parle généralement de pro-
cessus d’addition/élimination.
Dans le contexte de la réactivité des hétéroaromatiques, le groupe qui à la fois encourage l’addition et accepte de por-
ter la charge négative dans l’intermédiaire est normalement une imine du cycle (C=N) et le groupe ipso déplacé est
généralement un halogénure.
Les exemples suivants donnent les conditions types pour le remplacement d’un halogène.
En utilisant des nucléophiles forts, il est même parfois possible de déplacer l’hydrogène. Cela se traduit par une addi-
tion sur le carbone d’une imine non substituée, pour donner un intermédiaire dihydro relativement stable. Une réac-
tion subséquente avec un oxydant peut être nécessaire pour éliminer l’hydrogène et retrouver l’aromaticité.
Substitution radicalaire des hétérocycles

La réaction de Minisci : addition de radicaux nucléophiles
Bien que de nombreuses réactions de radicaux (carbonés) sur des hétérocycles soient d’un intérêt purement académique,
l’un de ces processus – la réaction de Minisci – s’avère pratique lorsqu’elle est appliquée aux hétérocycles déficients en
électrons, essentiellement les pyridines et les quinoléines, mais aussi d’autres systèmes comportant une unité imine.
Bien que les radicaux soient des espèces neutres, ils présentent un certain degré de polarisation, et nombre sont ceux qui
exhibent un caractère nucléophile significatif et sont capables de s’additionner sur des hétérocycles comportant des unités
imines. La règle générale dit que si le retrait théorique de l’électron non apparié d’un radical génère un ion carbonium
particulièrement stabilisé, alors on peut s’attendre à ce que ce radical se comporte comme un nucléophile. Il est intéressant
de noter que ceci contraste utilement avec la réactivité normale, par exemple les radicaux acyles sont de très bons nucléo-
philes, alors que les réactifs acylés sont plus généralement rencontrés sous forme de cations acyles dans la réaction de
Friedel-Crafts. De même, les radicaux t-butyle sont de bien meilleurs nucléophiles que les radicaux méthyles. En fait, les
radicaux méthyles sont souvent utilisés pour générer d’autres radicaux, plus nucléophiles, par abstraction d’un hydrogène.
Un autre avantage de la réaction de Minisci est que les conditions sont très simples : acide sulfurique aqueux avec un
oxydant et parfois un catalyseur [Fe(II) ou Ag(I)]. Ces conditions oxydantes génèrent les radicaux et permettent de
retrouver l’aromaticité du produit initial de la réaction d’addition. En outre, une déprotonation de l’azote de l’imine
augmente grandement la susceptibilité de l’hétérocycle vis-à-vis de l’addition nucléophile radicalaire, qui a lieu au
niveau du carbone de l’imine.
Les quatre exemples ci-dessous illustrent l’utilisation du processus de Minisci pour la pyridine, une quinoléine, une
pyrimidine et un benzothiazole, dans lequel l’unité imine se trouve dans un cycle à cinq chaînons.
Hétérocycles C-métallés comme nucléophiles

Les organométalliques, en particulier les intermédiaires organolithiés, sont très fréquemment utilisés en chimie des hété-
rocycles. La génération et l’utilisation des intermédiaires organolithiés doivent généralement être réalisées à très basse
température, typiquement dans un bain d’acétone et de carboglace (CO2 solide) à –78 °C. Les organolithiens sont des
nucléophiles, par conséquent leur réaction avec les cétones et les aldéhydes donne des alcools après hydrolyse. Dans les
chapitres suivants, les schémas réactionnels faisant intervenir des dérivés lithiés ne font pas explicitement apparaître
l’intermédiaire, ou l’addition d’eau, mais il faut garder à l’esprit qu’un traitement aqueux est toujours nécessaire.
Les réactions des nucléophiles organolithiés avec le N,N-diméthylformamide (DMF), des disulfures (RS–SR), des
donneurs d’halogène tels que BrCCl2CCl2Br, des trialkylborates (ex. B(OMe)3) et des chlorotrialkylstannanes (ex.
n-Bu3SnCl) sont aussi très utiles. Dans le premier cas, le produit est un aldéhyde, dans le deuxième un sulfure, dans le
troisième un halogénure, et dans les deux derniers, des hétéroarylstannanes et des acides hétéroarylboroniques.
Les espèces organolithiées s’additionnent sur le carbone du carbonyle du DMF, mais ce n’est qu’après un traitement
aqueux que la perte de la diméthylamine révèle l’aldéhyde (comparer avec la dernière étape de la réaction de Vilsmeier
à la page 12).
Dans la réaction d’un organolithien avec un disulfure, le nucléophile attaque l’un des atomes de soufre et la liaison S–S
relativement faible est cassée, RS– étant expulsé comme groupe partant.
Une bromation par le 1,2-dibromo-1,1,2,2-tétrachloroéthane implique une fragmentation, comme sur le schéma.
L’une des voies importantes permettant de préparer les acides boroniques et les stannanes, chacun étant largement
utilisé pour les processus catalysés par le palladium (0) (chapitre 4), implique la réaction d’un réactif organolithien.
Ainsi, la réaction avec un halotrialkylstannane donne des stannanes par déplacement de l’halogénure. De même, la
réaction avec des halotrialkylsilanes génère des dérivés trialkylsilyles. Chacune de ces réactions implique une addition
du nucléophile, pour donner un anion intermédiaire pentavalent, suivie d’une élimination de l’halogénure.
La réaction avec un trialkylborate suivie d’une hydrolyse conduit à des acides boroniques.
Génération des hétérocycles avec liaison métal-carbone

Il existe deux voies importantes pour générer des intermédiaires organolithiés : (i) par échange métal/halogène en
utilisant un bromure (ou un iodure) hétéroaryle et du n-butyllithium ou du t-butyllithium ; (ii) par abstraction d’un
proton à l’aide d’une base lithiée forte telle que le n-butyllithium, le t-butyllithium ou le di-isopropylamide lithium
(LiN(i-Pr)2 ; LDA), pour certains hétérocycles directement sur les positions favorisées mais aussi, et de façon impor-
tante, par métallation ortho dirigée (voir plus loin).
Remarque : Bien que les alkyllithiens puissent agir selon les deux types de processus, le LDA est uniquement une base
forte : il ne prendra pas part aux processus d’échange métal/halogène.
La préparation des réactifs de Grignard hétéroaromatiques en utilisant l’halogénure et du magnésium métallique est
généralement difficile, toutefois, ceux-ci peuvent être facilement préparés en faisant réagir un halogénure avec du chlo-
rure de diisopropylmagnésium : ceci est particulièrement important pour les systèmes déficients en électrons tels que les
pyridines. Les réactifs de Grignard présentent certains avantages par rapport aux nucléophiles lithiés : ils peuvent souvent
être formés et utilisés à température ambiante et sont plus tolérants vis-à-vis des groupes fonctionnels.
Métallation ortho dirigée

Ici, un substituant du cycle hétéroaromatique active un proton en ortho, lequel n’est autrement pas « acidifié », pour
permettre l’abstraction par une base forte. Ceci est en partie dû à la coordination de la base avec le groupe orientant,
qui l’amène à proximité du proton. Plusieurs types de substituants produisent cet effet : les principaux sont CONR2,
CONHR, NHCOR, RO et Hal.
Lorsqu’un amide secondaire est utilisé, un second équivalent molaire de la base est nécessaire pour réagir avec l’hydro-
gène porté par l’azote, comme cela est illustré.
Les exemples suivants donnent les conditions typiques utilisées pour générer les intermédiaires organolithiés, lesquels
réagissent dans des conditions également usuelles avec l’électrophile à basse température. Dans les exemples donnés
dans les autres chapitres, et sauf indication contraire, les conditions par défaut sont celles indiquées ici.
Diméthylformamide diméthyl-acétal (DMFDMA)

Les méthylènes acidifiés (CH2 en α d’un carbonyle, par exemple) réagissent avec le DMFDMA chaud pour produire
des dérivés diméthylaminométhylènes (énamines), c’est-à-dire pour introduire une unité à un carbone au degré d’oxy-
dation d’un aldéhyde (voir Équivalents synthétiques courants à la page 19). Le réactif chaud est en équilibre avec
MeO– (qui élimine l’un des protons acides) et [MeO(H)C=N+Me2] (qui réagit avec l’anion généré), une perte finale de
méthanol produisant l’énamine.
Le réactif de Brederick, (Me2N)2CHOt-Bu, peut aussi être utilisé pour générer des dérivés diméthylaminométhylènes.
Ici, le t-butoxyde est la base et la diméthylamine est l’unité perdue à l’étape finale. Dans l’exemple ci-dessous, le groupe
acidifié est un méthyle en position γ de la pyridine (voir page 40).
Formation et hydrolyse d’imine/énamine

Très souvent, la synthèse des hétérocycles implique l’interaction (souvent catalysée par les acides) d’une amine avec le
groupe carbonyle d’une cétone ou d’un aldéhyde. Après l’addition nucléophile de l’amine sur le carbone du carbonyle,
et le transfert d’un proton, une carbinolamine est générée. Celle-ci peut perdre une molécule d’eau pour former une
imine, laquelle peut se tautomériser pour former une énamine. La séquence inverse peut aussi facilement avoir lieu :
seules quelques imines simples sont stables à l’hydrolyse, mais particulièrement lorsqu’elles sont cycliques. Les imines
et les énamines sont souvent des intermédiaires, qu’elles soient stables ou non, sur le chemin qui mène, via une série
d’équilibres, à l’hétérocycle aromatique.
Équivalents synthétiques courants des composés carbonylés

dans la synthèse de cycles
Assez fréquemment, et en particulier dans le cas de la synthèse des hétérocycles, l’un des composants d’une réaction
est remplacé par une molécule qui réagit de la même manière – ou remplit le même rôle – que le composant usuel ou
traditionnel. Par exemple, si la synthèse d’un cycle nécessite une 1,3-dicétone, une 3-alkoxyénone peut être utilisée à
la place ; une yne-one conjuguée est aussi équivalente à une 1,3-dicétone de même qu’une 3-dialkylamino-énone.
Une énone qui porte un groupe partant en β (comme la 3-alkoxyénone et la 3-dialkylaminoénone évoquées plus haut)
réagit généralement avec un nucléophile au niveau du carbone en β via une séquence addition-élimination, comme
cela est illustré ci-dessous.
Le 2,3,4,5-tétrahydro-2,5-diméthoxyfurane est une forme protégée commode du butane-1,4-dial ; de même, le

2,5-dihydro-2,5-diméthoxyfurane est équivalent au but-2-ène-1,4-dial.
Réactions de cycloaddition
Un protocole de synthèse très important est celui connu sous le nom de réaction de Diels-Alder. Au bilan, un
1,3-diène-conjugué réagit avec un diénophile (un alcène ou un alcyne par exemple) pour générer un cycle à six chaî-
nons contenant une (ou deux) double liaison. Il s’agit d’une cycloaddition [4 + 2]. Selon le processus classique, le diène
est riche en électrons (porte des substituants électrodonneurs) et le diénophile est déficient en électrons (porte des
substituants électroattracteurs). Dans une cycloaddition de Diels-Alder à demande électronique inverse le diène est
déficient en électrons et le diénophile est riche en électrons. Nous n’entrerons pas ici dans les subtilités du mécanisme
ou la stéréochimie, mais il est important de savoir que six électrons π sont redistribués dans le processus pour former
deux nouvelles liaisons σ en gardant une liaison π : les flèches sur la réaction générique ci-dessous suggèrent unique-
ment cette distribution et n’impliquent pas un mouvement électronique dans le sens horaire comme indiqué.
Dans le contexte des hétérocycles, certains hétérocycles à cinq chaînons, en particulier les furanes, participent en tant
que diènes riches en électrons dans les réactions de Diels-Alder.
Index
Les éléments sont listés par ordre alphabétique en ignorant les préfixes, les nombres, les tirets et les lettres grecques [toutefois, la
« Pyridine, 2-lithio- » se trouvera avant la « Pyridine, 3-lithio- »]. Dans certains cas, l'ordre « correct » des substituants n'est pas utilisé
afin de mettre l'accent sur le groupe fonctionnel important, ex. « 3-lithio-1-tri-isopropylsilylindole ». Pour trouver, par exemple, la
4-méthylpyridine, regarder à « Pyridine, 4-méthyl- ». Les noms contenant, par exemple, « diméthyl… » et « tribromo… » sont respec-
tivement listés sous la lettre « d » et la lettre « t ». Les noms tels que « 2-Pyridone » sont listés sous leur propre nom et non pas sous
« pyridine-2-one ».
A Acide urique 123, 124

par bio-oxydation de l’hypoxanthine 126
A, voir Adénine par bio-oxydation de la xanthine 126
Abilify 168 réaction avec POCl3129
Acétamidine, dans la synthèse du cycle d’une amino-pyrimidi- Acide γ-aminobutyrique 169
none 59 Acide δ-aminolévulinique, voir Acide 5-aminolévulinique
Acétate de vinyle, équivalent synthétique de l’éthyne dans les Acides boroniques à partir de réactifs organolithiens 15, 16
réactions de Diels-Alder 135 Acides et esters boroniques 15, 16, 23, 24, 30, 38, 39, 53, 54, 66,
Acétazolamide (Diamox) 175 80, 81, 91, 92, 101, 102, 113
Acétylcholine (Ach) 169 Acides nucléiques 48
Ach, voir Acétylcholine Acides α-aminés 158
Acide 2-formylbenzoique, dans la synthèse du cycle d’une phta- décarboxylation, catalysée par une enzyme 161
lazinone 60 Acidité, définition 9
Acide 5-Aminolévulinique (ALA) 163, 179 Actos 168
Acide 5-éthyloctanoique, à partir de 2,5-diméthylthiophène- Acular 174
3-CO(CH2)2CO2H 102 Acyclovir (Zovirax) 177
Acide anthranilique, dans la synthèse du cycle d’une 4-quinazo- α-Acylamino cétones, dans la synthèse du cycle des imidazoles
linone 61 117
N-éthyl-, dans la synthèse de l’isatine 97 Acylhydrazides dans la synthèse du cycle des 1,3,4-oxadiazoles
Acide barbiturique 55, 173 139
Acide benzofuran-2-boroniqye, couplage croisé avec la 5-bro- Addition oxydante dans la catalyse par le palladium (0) 27
mopyrimidine 54 Adénine (A) 122, 123, 164
Acide chélidonique synthèse du cycle à partir du formamide 131
décarboxylation 75 Adénosine 122, 123
synthèse du cycle 75 Adénosine diphosphate (ADP) 123
Acide coumalique, rétrosynthèse du cycle 76 Adénosine monophosphate (AMP) 123
Acide cyanurique 139 Adénosine monophosphate cyclique 123
Acide folique 159, 176, 178 Adénosine triphosphate (ATP) 123, 175
tétrahydro- 159 ADN 48, 122, 163, 164
Acide gastrique 170 ADP, voir Adénosine diphosphate
Acide hippurique, conversion en 5-oxazolone, 2-phényl- 115 Adrénaline 169, 173
Acide isonicotinique 41 Aflatoxine B1192, 193
Acide lévulinique, 5-amino-, voir Acide 5-aminolévulinique AGE, voir produits finaux de glycation avancée
Acide maléaldéhydique 104 Agents antihypertenseurs 45
Acide maléique, décarbonylation 59, 75, 76 Agonistes 168
Acide mévalonique 175 AICA, voir 5-Aminoimidazole-4-carboxamide
Acide nicotinique 41 AINS, voir Anti-inflammatoires non-stéroïdiens
Acide p-toluènesulfinique/-sulfinate, groupe partant 84, 118 Airbags 185
Acide phtaldéhydique, voir Acide 2-formylbenzoique ALA, voir Acide 5-aminolévulinique
Acide picolinique, décarboxylation 41 Alcaloïdes 165
Acide quinoléine-4-carboxylique, 2-(4-chlorophényl)méthyl-3- Alcool déshydogénase 161
hydroxy-8-(thién-3-yl)-, synthèse du cycle 69 Alcyne, dans la synthèse du cycle des thiophènes 106
Acide tétronique 104 Alcynyl cétones, dans la synthèse du cycle des pyrazoles 120
Aldéhydes à partir de réactifs organolithiés 15, 16 4-Azaindole 97

par les réactions de Vilsmeier 12, 79, 88, 100 5-Azaindole 1, 97
3-Alkoxy-éne-ones, équivalents synthétiques des 1,3-dicétones 19 6-Azaindole 97
3-Alkylidène-indolénine 93 7-Azaindole 1, 97
Alprazolam (Xanax) 173 bromation 98
Ambien 173 nitration 98
Amide de Weinreb 84 réaction avec l’iodométhane 98
Amide vinylogue 45 réaction avec NaH-iodométhane 98
Amidines, dans la synthèse du cycle des imidazoles 118 substitution de Mannich 98
Amidrazone 136 Azaindoles, acidité 97
Amination catalysée par le cuivre 30 Azaindolizines 145
Aminoacétal, voir Aminoacétaldéhyde diméthyl acétal Azalactone d’Erlenmeyer 115
Aminoacétaldéhyde diméthyl acétal, dans la synthèse du cycle Azasydnones 138
des isoquinoléines 69 Azathioprine (Imuran) 178
Aminoimidazole-4-carboxamide (AICA) 131 Azète 3
Amlodipine (Norvasc) 173 Azétidines 3, 153
AMP, voir Adénosine monophosphate N-trityl-, synthèse du cycle 155
Amylobarbitone 173 réaction avec HCl 153
Angelica lactone 104 2-Azétidinone (β-lactame) 153
Anilines, dans la synthèse du cycle des quinoléines 68 4-acétoxy-, réaction avec l’anion azoture 153
Antagoniste des leucotriènes 170 Azine, N,N-Diméthylformamide, équivalent synthétique du
Antagonistes 168 N,N-diformylhydrazine 136
histamine (H2) 170 1H-Aziridine, voir Aziridines
Anthocyanines 165 Aziridines 3, 150
Anthrax 176 basicité 150
Anti-inflammatoires non-stéroïdiens 174 N-aryl-2-méthoxycarbonyl-, ouverture du cycle pour for-
Antihistaminiques 170 mer un ylure d’azométhine 152
Antilirium 172 2,2-diméthyl-, réaction avec HBr 151
Antipuces 183 N-éthoxycarbonyl-3-phényl-, réaction avec Me2CuLi 151
Antipyrine, voir 2,3-diméthyl-1-phénylpyrazol-5-one 2-éthyl-, N-nitrosation et élimination de N2O 152
Aprésoline 173 2-méthoxycarbonyl-1-PMB, synthèse du cycle 155
Arachide, avariée 192 N-sulfonyl 151
l-Arginine 189 synthèse du cycle 156
Aripiprazole (Abilify) 168 N-tosyl, réaction avec l’anion cyanoacétate 151
Aristéromycine 123 ouverture du cycle par des nucléophiles 151
ARN 48, 122, 163, 164 synthèse du cycle 155
ARN de transfert 163 2H-Azirine, voir Azirines
ARN messager 163 Azirines 3, 150
ARN ribosomique 163 1,1’-Azobistétrazole 185
ARNm, voir ARN messager 1,2-Azoles
ARNr, voir ARN ribosomique acidité du C–H, régiochimie 111
ARNt, voir ARN de transfert rétrosynthèse du cycle 119
Aromaticité 4 structure 8
Arôme de sirop d’érable 186 1,3-Azoles
Arômes et parfums 192 acidité du C–H, régiochimie 111
Arylation directe 30 rétrosynthèse du cycle 116
Arylhydrazines pour la synthèse de Fischer, synthèse par cou- structure 8
plage croisé 95 Azote en tête de pont 143
Ascididémine 166 Azoture de plomb 186
Aspergillus sp. 192 AZT (Zidovudine) 177
Asthme 170
Atorvastatine (Lipitor) 167, 175 B
ATP, voir Adénosine triphosphate
Atrazine 183 Azurants optiques 181
Atropine 171, 172 Bains antiparasitaires 183
1-Azabicyclo[1.1.0]butane, synthèse du cycle 155 Baratol 173
Azacitidine (Vidaza) 178 Barbituriques 55, 173
(2.2.2)Azacyclazine 149 Barrière hématoencéphalique 169
Azadiènes 19 Basicité, définition 9
Azafulvènes 82 Benetex OB 181
pour la biosynthèse des porphyrines 163 Benzène, structure 4
Azafulvénium 82, 83 Benzimidazoles
Index 197
acidité 10 C
basicité 10
numérotation 2 C, voir Cytosine
1,2-Benzisothiazole, numérotation 2 Caféine 124, 186
2,1-Benzisothiazole, numérotation 3 cAMP, voir Adénosine monophosphate cyclique
1,2-Benzisoxazole, numérotation 2 Camptosar 178
2,1-Benzisoxazole, numérotation 3 Camptothécine 178
Benzo[1,2-b :4,3-b’]dipyrroles, synthèse du cycle 85 (5-FU) (Carac) 178
Benzo[b]furane (benzofurane), numérotation 2 Caramel 188
Benzo[b]thiophène (benzothiophène), numérotation 2 Carbazole, 9-phénylsulfonyl- 93
Benzo[c]thiophène, numérotation 2 Carbendazime 184
Carbène N-héterocyclique 114
Benzodiazines 60, 61
Carbinolamine 18
Benzophénone hydrazone, utilisation dans les synthèses de
β-Carboline, 1,2,3,4-tétrahydro-1-benzyl-, à partir de la trypta-
Fischer des indoles 95
mine 87
1-Benzopyryliums 71
3,4-dihydro-1-éthyl-, à partir de la N-propionyltryptamine 88
7-hydroxy-2,4-diméthyl-, synthèse du cycle 76
1,1’-Carbonyldimidazole, équivalent synthétique du phosgène 108
2-phényl-, synthèse du cycle 76
Carmin d’indigo 180
pigments floraux 165, 166
Catalyse par le palladium (0), mécanisme 27, 28
2-Benzopyryliums 71 Catalyseurs organiques dans l’addition de l’indole sur un aldé-
1-phényl-, réaction avec NH3 72 hyde conjugué 88
Benzothiazoles Catalyseurs pour les réactions catalysées par le palladium (0) 21, 22
numérotation 2 Cataracte 189
substitution radicalaire 15 Catécholamines 169
Benzothiophène, 4,5,6,7-tétrahydro-4-oxo-, à partir du thien-2- Celebrex 174
yl-(CH2)3CO2H 100 Célécoxib (Celebrex) 174
Benzotriazoles Céphalosporine 153, 176, 177
1-amino-, oxydation pour former un benzyne 137 α-céto acide, à partir d’α-amino acide 161
à partir du benzotriazole 137 1,3-céto-aldéhydes, équivalents synthétiques 18, 44
auxiliaire de synthèse 136 Cétones α-aminées, dimérisation en dihydropyrazines 84
1-acyl-, comme agents d’acylation 137 à partir des acides α-aminés 84
1-acyl-, réaction avec le pyrrole 79 à partir des chlorures d’acide 60
réaction avec NH2OSO3H 137 à partir des α-céto-oximes 84
synthèse du cycle à partir du 1,2-diaminobenzène 140 dans la synthèse du cycle des pyrazines 60
2,1,3-Benzoxadiazole, 4,6-dinitro- 186 des pyrroles 83, 84
Benzoxazole, numérotation 2 cGMP, voir Guanosine monophosphate cyclique
Benzyne, formation à partir de 1-aminobenzotriazole 137 Chalcones, dans la synthèse du cycle des pyryliums 75
Bergamotine 175 Chimie click 135
Bétanine 190 Chloral, dans la synthèse du cycle des isatines 97
BINAP, voir 2,2’-Bis(diphénylphosphino)-1,1’-binaphtyle Chloramine T dans la synthèse du cycle des N-tosylaziridines 156
Biotine, voir Vitamine H Chloranil pour la déshydrogénation 68
2,2’-Bipyridine 34 Chloration, électrophile 13
1,3-Bis(2,6-diisopropylphényl)-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-yli- Chloroéthanal, équivalent synthétique 117, 118
dène (IPr) 23 Chloroiminium électrophile 12
2,2’-Bis(diphénylphosphino)-1,1’-binaphthyle (BINAP) 22 1-(Chlorométhyl)-4-fluoro-1,4-diazoniabicyclo[2.2.2.]octane
1,1’-Bis(diphénylphosphino)ferrocène (dppf) 22 tétrafluoroborate (SelectfluorTM) 13
Bis(pinacolato)dibore, couplage croisé pour introduire un boro- Chlorophylle 82, 162
nate 24 Chlorphéniramine (Piriton) 170
Bleu réactif 4 181 Chlorpromazine (Largactil) 174
Boc-pyrrole, voir 1-(t-Butoxycarbonyl)pyrrole Chlorure d’i-propylmagnésium, utilisation pour la formation de
réactifs de Grignard 17, 53
Brederick, réactif de 18
Chlorure de N-méthyl-N-méthylèneméthaniminium, dans les
Bromadiolone 184
substitutions de Mannich 100
Bromation, électrophile 13
Chocolat 124, 186
Brûlure d’estomac 170
Cholestérol, réduction du taux de- dans le sang 175
BtH, voir Benzotriazole
Chromone 73
BuLi–LiDMAE 37
bromation 73
But-2-ène-1,4-dial, équivalent synthétique 19, 99
nitration 73
Butane-1,4-dial, équivalent synthétique 19, 99 2-phényl-, voir Flavone
Buténolide 104 substitution de Mannich 73
Butyl quinoléine secondaire 191 Chromylium 71
pigments floraux 165, 166
Chymotrypsine 158, 159 (3.2.3)Cyclazine 149

Ciguë 165 Cyclazine, bis(éthoxycarbonyl)-, à partir de l’indolizine 144
Cimétidine (Tagamet) 170 Cycle catalytique de la catalyse par le palladium (0) 28
Cinchona officinalis 165 Cycles soufrés saturés, à partir de 1,w-dihalogénures avec un
Cinnoline 48 sulfure 155
numérotation 2 Cycloaddition d’azoture pour former des 1,2,3-triazoles 136
4-Cinnolinone, acide 3-carboxylique, synthèse du cycle 61 pour former des tétrazoles 136
Cipro, voir Ciprofloxacine vers un énamine 20
Ciprofloxacine (Cipro) 176 Cycloadditions dipolaires 20
Citronellal 191 Cycloadditions, [3+2] 20
Clarityne 170 Cycloadditions, [4+2] 19
Claviceps purpurea 165 Cycloguanil 175, 176
CleviosTM 193 Cyclohexène, 1-méthyl-, époxyde, réaction avec un méthoxyde
clivage réductif de la liaison N–O 114 et MeOH 151
Clopidogrel (Plavix) 167 Cyclopentadiényle, structure de l’anion 6, 7
Co-trimoxazole 176 Cystéine, H2S à partir de 189
Collagène 159 Cytidine 48
Composés 1,2-dicarbonylés, dans la synthèse du cycle des pyra- Cytosine (C) 48, 164
zines 59, 60
Composés 1,3-dicarbonylés D
dans la synthèse du cycle 1-benzopyrylium 76
des coumarines 76 DADNPO, voir 3,5-Diamino-2,6-dinitropyridine N-oxyde
des furanes 105 DAF, voir 3,4-Diamino-1,2,5-oxadiazole
des pyrazoles 119 dba, voir Dibenzylidèneacétone
des pyrimidines 58 DCC, voir Dicyclohexylcarbodiimide
des quinoléines 67, 68 DDQ, voir 2,3-Dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone
équivalents synthétiques 19, 44, 46 Delavirdine (Rescriptor) 177
Composés 1,4-dicarbonylés, dans la synthèse du cycle furane 105 Delphinidin 3-O-glucoside 166
des oxazoles 117 2,6-Désoxyfructosazine 188, 189
des pyrazines 58 3-Désoxyglucosone 187
des pyrroles 83 Désoxyguanosine 122
des thiophènes 105 2-Désoxyribose 122, 164
Composés 1,5-dicarbonylés, dans la synthèse du cycle des pyri- Di(thien-3-yl)sulfure, à partir du 3-lithio- 101
dines 44, 45 Diabète 189
des pyryliums 74, 75 1,2-Diamines, dans la synthèse du cycle des pyrazines 59
Composés de Reissert 65 Diaminomaléonitrile, dans la synthèse du cycle des pyrazines 60
Composés du plomb 169 Diamox 175
Condensation de Perkin 191 Diazadiènes 19
Conine 165 Diazatétrazole 185
Conium maculatum 165 Diazépam (Valium) 173
Contributeur de résonance carbène aux ylures 1,3-azolium 113 Diazines
Contributeurs de résonance 4 addition de réactifs de Grignard 50
Copegus 177 addition de réactifs organolithiés 50
Coumarines 73 amino- 57, 58
bromation 73 halo-, réaction avec des nucléophiles 51
4-bromo-, dans la réaction de Suzuki–Miyaura 24 vitesses relatives de substitution nucléophile 51
constituants des arômes et parfums 192 métallation 52
dans le foin 166 N-oxydes 57
7-hydroxy-4-méthyl-, synthèse du cycle 76 réactifs de Grignard, préparation 53
synthèse du cycle 191 réactions de cycloaddition 54, 55
Couplage croisé catalysé par le palladium, généralités 21 rétrosynthèse du cycle 58
Couplage croisé pour la formation des liaisons C–N 27 structure 6
Couplage croisé pour la formation des liaisons C–S 27 substitution électrophile 49, 50
Couplage de McMuray 96 substitution radicalaire 52
Couplage peptidique à l’aide de 1-acylbenzotriazoles 137 Diazinon 183
COX-1/-2 activité 174 Diaziridine 152
Crestor 167 Diazoacétate d’éthyle, dans la synthèse du cycle d’une
Cyanoacétamide, dans la synthèse du cycle pyridone 45, 46 1,2,4,5-tétrazine 142
Cyanoacétate d’éthyle, dans la synthèse du cycle d’une amino- Diazoalcanes, dans la synthèse du cycle des pyrazoles 121
pyrimidinone 59 Diazona chinensis 166
Cyanocobalamine, voir Vitamine B12 Diazonamide A 166
(3.2.2)Cyclazine 148, 149 Diazoxide (Proglycem) 173
Index 199
Dibenzylidèneacétone (dba) 22 Divicine 192

1,2-Dibromo-2,2,3,3-tétrafluoroéthane, dans la bromation 15 DMAP, voir 4-Diméthylaminopyridine
Dicétopipérazines, synthèse du cycle 60 DMF, voir N,N-Diméthylformamide
2,3-Dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (DDQ) 50 DMFDMA, voir Diméthylformamide diméthyl acétal
1,2-Dichloroéthyl éthyl éther, équivalent synthétique du chloré- DNBF, voir 4,6-Dinitro-2,1,3-benzoxadiazole
thanal 117, 118 DoM, voir Métallation ortho dirigée
1,2-Dichloroéthyl éthyl éther, équivalent synthétique du chlo- Donneurs d’halogène 15
roéthanal 117, 118 Dopage (électronique) 193
Dichloroisocyanurate de sodium 139 Dopamine 169
Dicyclohexylcarbodiimide 117 Double hélice, liaison hydrogène 48
2-Dicyclohexylphosphino-2’,6’-diméthoxybiphényl (SPhos) 23 dppe, voir Éthylènebis(diphénylphosphine)
Didemnum sp. 166 dppf, voir 1,1’-Bis(diphénylphosphino)ferrocène
Diel–Alder 141
addition électrophile sur N 49 E
2,4-dichloro-, substitution nucléophile 14
5-éthoxycarbonyl-, réaction de Diels–Alder avec un alcyne 54 Eccoxolac 174
4-iodo-2-méthoxy-, couplage croisé avec n-Bu3SnSnn-Bu3 54 Écorce de quercitron 166
4-iodo-2-méthylthio-, formation du Grignard 53 Effets anomériques 154
2-iodo-4-méthoxy-, formation du Grignard 53 Électrofluorescence 194
4-lithio-, à partir de l’hétérocycle 52 Électrons π 4
5-lithio-, à partir de la 5-bromo- 53 Élimination réductrice en catalyse par le palladium (0) 28–29
5-lithio-2,4-diméthoxy-, à partir de la 2,4-diméthoxy- 52 Énamines 18, 20, 95
2-méthanesulfonyl-, réaction avec un anion azoture 51 Encres 181
N-oxydation 49 Énergie de résonance 4
numérotation 2 Enzymes COX, voir Enzymes de cyclooxygénase
2-oxy-, tautomérie 48 Enzymes cyclooxygénase 174
4-oxy-, tautomérie 48 Enzymes phosphodiestérase 123, 175
5-phényl-, substitution radicalaire 15 Épisulfure, voir Thiirane
réaction avec l’hydrazine 50 Époxyde de cyclohexène
structure 6 réaction avec BnNH2 151
structures mésomères/de résonance 6 réaction avec des nucléophiles 151
2,4,5-tétraamino-, dans la synthèse du cycle des purines 130 réaction avec LiCH2CN 151
2-thione, 4,6-diméthyl-, synthèse du cycle 59 réaction avec Me2NH 151
4-tri-n-butylétain-2-méthoxy, dans la réaction de Stille 54 réaction avec n-Bu3SnN3 151
5-tri-n-butylétain-2-méthylthio-, dans la réaction de Stille 25 réaction avec une base forte 151
2,4,5,6-triamino-, dans la synthèse du cycle des purines 130 Équivalent synthétique
2,4,6-trichloro-, réaction avec un anion amide 51 de l’éthyne, dans les réactions de Diels–Alder 135, 141
2-triméthylammonium-, réaction avec un anion cyanure 51 de la N,N-diformylhydrazine 136
2-triméthylétain-6-méthoxy, dans la réaction de Stille 54 des 1,3-céto-aldéhydes 18, 44
2,4,6-trione, 5-allyl-, conversion en trichlorure 56 des 1,3-dicétones 19, 44, 46
Diels–Alder, demande électronique inverse 19 du but-2-ène-1,4-dial 19, 99
Diflucan 176 du butane-1,4-dial 19, 99
2,5-Dihydro-2,5-diméthoxyfurane, équivalent synthétique du du chloroéthanal 117, 118
but-2-ène-1,4-dial 19, 99 du malondialdéhyde 46, 120
5,5-Diméthoxypentan-2-one, à partir de 2-méthylfurane 100 du phosgène 108
3-Diméthylamino-éne-ones, équivalents synthétiques des Ergot, champignon 165
1,3-dicétones 19 Ergotamine 165, 192
Diméthylformamide diméthyl-acétal (DMFDMA) 44 Ergotisme 192
dans la synthèse des indoles de Leimgruber-Batcho 95 Eschenmoser, sel d’ 12
dans la synthèse du cycle d’un pyrazole 120 Esoméprazole ((S)-oméprazole) (Nexium) 167
4,6-Dinitrobenzofuroxane, voir 4,6-Dinitro-2,1,3-benzoxa- Esters α-aminés, dimérisation 60
diazole Éthylène imine, voir Aziridine
réaction avec un méthylène acidifié, mécanisme 17, 18 Éthylènebis(diphénylphosphine) (dppe) 22
Réarrangement de Dimroth 57, 124, 129 Éthyne, équivalent synthétique dans les réactions de Diels–
Diodes électroluminescentes organiques 193 Alder 135, 141
Diovan 168 Étodolac (Eccoxolac) 174
Dioxane 3, 150
Dioxane, voir 1,4-Dioxane F
Dioxirane 152
3,3-diméthyl-, réaction avec le phénanthrène 152 FAD, voir Flavine adénine dinucléotide
Dipyrrométhane, à partir du pyrrole 82 FADH2 160
Diquat 184 Famotidine (Pepcid) 170
Fermentation alcoolique 161 réaction avec l’acétylènedicarboxylate de diéthyle 103

Fève de Calabar 165, 172 avec l’anhydride maléique 103
Fèves de fava, toxicité potentielle 192 réaction avec l’oxygène singulet 104
FH4, voir Acide tétrahydrofolique réactions de Diels-Alder 19, 103, 104
Fibre M5 182 rétrosynthèse du cycle 105
Fipronil 183 structure 8
synthèse du cycle d’un pyrazole 183 substitution de Mannich 100
Flagyl 176 3-tri-n-butylétain-, à partir du 3-lithio- 101
Flavine adénine dinucléotide (FAD) 160, 161 3-trifluorométhyl-, synthèse du cycle par addition de Diels–
Flavones 76 Alder 114
pigments 166 2-ZnCl, dans la réaction de Negishi 91
synthèse du cycle 77 Furanone fraise 186
Flavylium, voir 2-Phényl-1-benzopyrylium Furazan, 3,4-diamino-, voir 3,4-Diamino-1,2,5-oxadiazole
Flocoumafène 184 Furfural, 5-hydroxy- 187
Fluconazole (Diflucan) 176 mécanisme de formation à partir du glucose 188
Fluoration, électrophile 13 Furfuryl mercaptan, dans l’arôme du café 186
Fluorescéine 181 Fusion de cycle, nomenclature 1
5-Fluorouracil (5-FU) (Carac) 178
Fluorure de tétra-n-butylammonium (TBAF) 11 G
Formamidine, dans la synthèse du cycle d’une pyrimidinone 59
Formica 181 G, voir Guanine
Formylation, électrophile 12 G.R.A.S., voir Généralement reconnu inoffensif
α-D-Fructopyranose 154 GABA, voir Acide γ-aminobutyrique
β-D-Fructopyranose 154 Gastrozépine 171
Furan-2(5H)-one, 5-hydroxy-, à partir de l’acide furan-2-car- Gemcitabine (Gemzar) 178
boxylique 104 Gemzar 178
Furanéol 186 Généralement reconnu inoffensif 192
Furanes Gilet pare-balles 182
à partir du furane 100 Glande pinéale 158
à partir du furane 17, 101 Glaucome 171
acide 2-carboxylique, 5-(tétrazol-5-yl)-, par couplage croisé α-D-Glucopyranose 154
135 β-D-Glucopyranose 154
bromation 99, 100 Glucose 154
3-bromo-, dans la réaction de Sonogashira 102 réaction avec l’acétone 154
2-bromo-, dans la réaction de Suzuki–Miyaura 53 Glycérol, dans la synthèse de Skraup des quinoléines 68
2-bromo-5-formyl-, dans la réaction de Suzuki–Miyaura 113 Glycine 169
2-bromo-5-méthoxycarbonyl-, dans la réaction de Stille 135 Glyoxal bis-imine, dans la synthèse du cycle d’un carbène
couplage croisé avec le chlorure de thiophène-2-carbonyle N-héterocyclique 118, 119
102 Goutte 124
dans la réaction de Stille 25 Gramine, déplacement de la diméthylamine par l’acétamidoma-
2,5-di-t-butyl-, oxydation en (E)-2,2,7,7-tétraméthyloct- lonate 93
4-ène-3,6-dione 103 à partir de l’indole 88
synthèse du cycle 105 Granisétron (Kytril) 172
2,3-dibromo-, dans la réaction de Stille 31 Grignard, réactif de, formation à partir de i-PrMgCl 17, 53
2,5-dihydro-2-nitro-5-acétoxy-, à partir du furane 99 Groupes partants dans les couplages croisés, sélectivité 31
2,5-dihydro-2,5-diméthoxy-, à partir du furane 99, 100 Guanidine 56, 57
2,5-diméthyl-3-éthoxycarbonyl-, synthèse du cycle 105 N-acétyl-, dans la synthèse du cycle des imidazoles 117
énergie de résonance 8 basicité 116
2-éthyl-4-méthyl-, synthèse du cycle 105 dans la synthèse du cycle d’une 2-aminopyrimidine 58
2-éthyl-5-méthyl-, oxydation en (Z)-hept-3-ène-2,5-dione Guanidinium, cation 116
103 Guanine (G) 122, 123, 164
2-hydroxy, tautomérie 104 Guanosine 122, 123
2-(1-hydroxyéthyl)-, oxydation en 6-hydroxy-2-méthyl- Guanosine monophosphate cyclique 123
2H-pyran-3(6H)-one 103
2-iodo-, à partir du 2-lithio- 101 H
3-lithio-, à partir du 3-bromo- 101
2-lithio-, à partir du 3-lithio- 101 « H » italique, utilisation dans la nomenclature 1
2-méthyl-, réaction avec HCl-MeOH 100 α-Halo cétones
moment dipolaire 8 dans la synthèse du cycle des furanes 105
nitration 99 des imidazoles 116, 117
numérotation 2, 99 des thiazoles 116, 117
oxydation 103 Halo-oximes, dans la formation des oxydes de nitrile 120
Index 201
Halogénation 13 basicité 10, 107

Halogénures d’hydrazonyle, dans la formation des nitriles 1-benzyl-5-t-butyl-, à partir du 1-acétyl-4-t-butylimidazole
imines 120 108
Helminthes 175 4(5)-bromo-, dans la réaction de Suzuki–Miyaura 113
Hème 82, 162, 163 chymotrypsine, mécanisme d’action 159
(Z)Hept-3-ène-2,5-dione, à partir du 2-éthyl-5-méthylfurane 1-diméthylaminosulfonyl-2-ZnCl, dans la réaction de Negishi
103 25
2,4,6-Heptatriénals, à partir du pyrylium 72 2-formyl-, synthèse du cycle 118
1,3,4,5,7,9b-Heptazaphénalène 149 5-formyl-2-phénylthio-, à partir du N-SEM- 111
Herbicide de contact 183 2-lithio-1-SEM-, à partir du 1-SEM-imidazole 111
Herbicide systémique 183 5-lithio-1-SEM-2-phénylthio-, à partir du 1-SEM-2-phényl-
Hétérocycle π-déficient 5 thioimidazole 111
Hexaconazole 184 N-Arylation catalysée par le cuivre 30
Hexazine 139 avec la 3-bromo-6-aminopyridine 30
Histamine 158, 169 avec le 2-bromothiazole 30
Histidine 158 avec le 2-bromothiophène 30, 111
HMF, voir 5-Hydroxyméthylfurfural nitration 109
HMG CoA réductase 175 nomenclature, 4(5)- 108
5-HT, voir Sérotonine numérotation 2
Hückel, règles de 4 1-phénylsulfonyl-, à partir de l’imidazole 111
Huile d’arachide 189 rétrosynthèse du cycle 116
Hybrides de résonance 4 structure 8
Hydralazine (Apresoline) 173 structures mésomères/de résonance 8
Hydrazide maléique 55 synthèse du cycle par réaction de cycloaddition dipolaire
Hydrazine, dans la synthèse du cycle des pyrazoles 119 116
2-Hydroxybenzaldéhyde, voir Salicylaldéhyde 1-t-butyl-5-méthyl-, synthèse du cycle 118
Hydroxylamine, dans la synthèse du cycle des isoxazoles 119, tautomérie 108
120 tribromation 109
5-Hydroxytryptamine, voir Sérotonine types d’azote de cycle 8
Hypoxanthine (Inosine) 122, 123, 131, 164, 165 Imidazolium, 1,3,4,5-tétraméthyl-, déprotonation en C-2 114
basicité 124 Imidazolium, cation 107
1,3-di(2,6-diisopropylphényl)-, synthèse du cycle 119
I 4,5-dihydro-1,3-di(2,6-diisopropylphényl)-, synthèse du cycle
119
Idoxuridine 177 réticulation 190
IMes, voir 1,3-Dimesitylimidazol-2-ylidène ylures 113
Imidaclopride 182 Imidazolyle, anion, à partir de l’imidazole 110
Imidazo[1,2-a]pyridine 143, 145 Imigran 172
2,3-diméthyl-, synthèse du cycle 147 Imine halogénée, substitution nucléophile 14
5-lithio-3-méthoxy-2-phényl-, à partir de l’hétérocycle 145 Imines 14, 18
8-lithio-3-méthyl-2-phényl-, à partir de l’hétérocycle 145 Iminium, électrophile13
3-méthyl-, bromation 145 Imino éther, dans la synthèse du cycle de l’imidazole 118
nitration 145 Imuran 178
5,6,7,8-tétrahydro-2,3-diméthyl-, synthèse du cycle 117 Indaziflam 183
Imidazo[1,5-a]pyridine 145 Indazole, numérotation 2
acétylation de Friedel–Crafts 145 1H-Indazole, voir Indazole
5-lithio-3-éthylthio-, à partir de l’hétérocycle 146 Indigo 94
réaction avec PhCOCl/Et3N 145 pour les jeans 180
Imidazo[1,5-c]pyrimidine 145 Indocin 174
Imidazo[1,5-d][1,2,4]triazine 145 Indol-3-yl-(CH2)4OH, réaction avec un acide 89
Imidazo[2,1-b]oxazole, 3-méthyl-6-phényl-, synthèse du cycle Indolall 191
148 1H-Indole, voir Indole
Imidazol-2-ylidène, 1,3-dimésityl- 114 Indolénium, cation 86
Imidazoles Indoles
1-acétyl-, synthèse à partir de l’imidazole 108 3-acétoxy-1-éthyl-, synthèse du cycle 97
1-acétyl-4-t-butyl-, à partir du 4(5)-t-butylimidazole 108 acétylation 87
2-acétylamino-4-éthyl-, synthèse du cycle 117 acide 2-boronique, 1-t-butoxycarbonyl-, réaction avec KHF2
acidité 10, 110 92
addition électrophile 107 acide 3-acétique, oxydation de l’oxindole 92
2-amino-, basicité 116 acide 3-boronique-1-p-toluènesulfonyl-, dans la réaction de
5-amino-4-carboxamide (AICA) 131 Suzuki–Miyaura 91
acide 3-boronique-1-phénylsulfonyl-, à partir du 3-lithio- 91 trifluoroacétylation 87

acidité 10 2-trifluoroborate, 1-t-butoxycarbonyl-, couplage croisé avec
3-acyl-, réduction en 3-alkyl- 93 la 3-bromopyridine 92
3-adamantyl-1-méthyl-2-phényl-, synthèse du cycle 96 3-triméthylétain-1-t-butyldiméthylsilyl-, à partir du
bromation 87 3-lithio- 91
4-bromo-, synthèse du cycle 95 2-ZnCl, 1-t-butyldiméthylsilyl-, à partir du 2-bromo- 92
7-bromo-, synthèse du cycle 96 dans la réaction de Negishi 92
3-bromo-1-tri-isopropylsilyl-, à partir du 3-lithio- 91 Indoline, voir 2,3-Dihydroindole
composant de parfum 191 Indolium, cation 86
couplage croisé sur l’azote avec PhCH=CHBr 27 Indolizine 143
cycloaddition dipolaire sur C-2–C-392 acétylation 144
4,6-dibromo-2-éthyl-3-méthyl-, synthèse du cycle 95 basicité 144
2,3-dihydro-, par réduction de Birch de l’indole 92 5-lithio-2-phényl-, à partir du 2-phényl- 144
4,7-dihydro-, par réduction de l’indole 92 2-méthyl-, nitration 144
1,3-diméthyl-, palladation en C-2 30 1-phényl-, synthèse du cycle 147
7-éthyl-3-méthyl-, synthèse du cycle 96 protonation 144
3-formyl-, à partir de l’indole 88 réaction péricyclique 144
3-(hydroxyéthyl), 1-phénylsulfonyl-, à partir du 3-lithio- 91 réduction 144
2-iodo-, à partir de l’indole 90 5-triméthylsilyl-2-phényl-, à partir du 5-lithio- 144
3-lithio-1-phénylsulfonyl-, à partir du 3-bromo- 91 Indolyl, anion, formation avec NaH 89
3-lithio-1-t-butyldiméthylsilyl-, à partir du 3-bromo- 91 réaction avec (t-BuOCO)2O 89
3-lithio-1-tri-isopropylsilyl-, à partir du 1-tri-isopropylsily- avec des 1-acylbenzotriazoles 89
lindole 91 avec l’iodométhane 89
1-méthyl-, réaction avec BtCH2OH 137 avec PhSO2Cl 89
1-méthyl-3-benzotriazol-1-ylméthyl-, à partir du Indométhacine (Indocin) 174
1-méthylindole 137 Indoramine (Baratol) 173
3-n-amyl-2,5-diméthyl-, synthèse du cycle 95 Indoxyle
N-arylation 89, 90 1-éthyl-, à partir du 3-acétoxyindole 97
2-n-hexyl-5-nitro-, synthèse du cycle 96 tautomérie 94
3-nitro-1-phénylsulfonyl-, réaction de Diels–Alder 93 Inhibiteur de pompe à protons 170
cycloaddition dipolaire avec un ylure d’azométhine 93 Inhibiteur du canal calcique 45
numérotation 2 Initiation, formation du palladium (0) 22
2-phényl-, synthèse du cycle 96 Inosine, voir Hypoxanthine
1-phénylsulfonyl-, nitration 88 Insomnie 173
à partir de l’indole 89 Intermédiaire de Wheland 11
1-phénylsulfonyl-2-trifloxy-, dans la réaction de Suzuki– Intermédiaire pentavalent à partir d’un chlorotrialkylstannane
Miyaura 27 et d’un organolithien 16
2-propényl-, réaction de Diels–Alder 93 à partir d’un trialkyl borate et d’un organolithien 16
réaction avec des aldéhydes conjugués, catalyseur chiral 88 Invirase 177
avec des cétones conjuguées 88 Iodure d’isoquinoléinium
avec le chlorure d’oxalyle 87 2-méthyl-, à partir de l’isoquinoéline 62
avec le nitroéthène 87 oxydation en 1-isoquinolone 66
réaction de Vilsmeier 88 réduction 66
réactions péricycliques 92, 93 Iodure de pyrimidinium, 2-amino-1-méthyl-, conversion en
réduction de Birch 92 2-méthylaminopyrimidine 57
rétrosynthèse du cycle 94 IPr, voir 1,3-Bis(2,6-diisopropylphényl)-1,3-dihydro-2H-imi-
sel de lithium de l’acide N-carboxylique, 2-lithiation 90 dazol-2-ylidène
sélectivité de la substitution électrophile 86 Irinotécan (Camptosar) 178
mécanisme et intermédiaires 89 Isatine 94
structure 8 7-iodo-, dans la réaction de Suzuki–Miyaura 102
structures mésomères/de résonance 8 synthèse du cycle à partir de l’aniline 97
substitution de Mannich 88 7-(thièn-3-yl)-, dans la synthèse du cycle d’une quinoléine
sulfénylation 87 69
sulfonation 87 Isobenzofurane, numérotation 2
1-t-butoxycarbonyl-, préparation à partir de l’indole 89 Isochromylium 71
4,5,6,7-tétrahydro-, par réduction de Birch de l’indole 92 Isocoumarine 73
1-tri-isopropylsilyl-, bromation 88 Isocyanure de tosylméthyl
5-trifloxy-, dans la réaction de Negishi 27 dans la synthèse du cycle des pyrroles 84
2-trifloxy-1-éthoxycarbonyl-, à partir du 1-éthoxycarbony- d’un imidazole 118
loxindole 91 mécanisme 118
dans la réaction de Negishi 91 d’un oxazole 118
3-trifluoroacétyl-, réaction avec un anion de la pipéridine 87 Isoindole, numérotation 2
Index 203
Isomaltol 187 K
mécanisme de formation à partir du glucose 188
Isoniazide (Laniazid) 176 KDNBF 186
Isoquinoléines Kétorolac (Acular) 174
2-acétoxy-, à partir de N-oxyde 67 Kirkpatrickia variolosa 166
amination 64 Kytril 172
2-amino-, à partir de l’isoquinoléine 64
basicité 62 L
bromation en C-4 63
2-bromo-, dans la réaction de Stille 66 β-Lactames 153
2-chloro-, à partir de la 2-isoquinoléinone 67 à partir des imines 157
1-cyano-, à partir du N-oxyde 67 à partir des isocyanates 157
1,3-dichloro-, réaction avec un méthoxyde 64 par cycloaddition avec un ylure d’azométhine 157
3,4-dihydro-6-méthoxy-1-phényl-, synthèse du cycle 69 β-Lactone 153
4-lithio-, à partir du 4-bromo- 64 Lamellaria sp. 166
7-méthoxy-, synthèse du cycle 69 Lamellarine B 166
6-méthoxy-1-phényl-, à partir de la 3,4-dihydro- 69 Lamictal 174
N-oxyde, réaction avec Ac2O 67 Lamivudine 177
réaction avec Me3SiCN 67 Lamotrigine (Lamictal) 174
nitration en C-5/C-8/C-4 63 Laniazid 176
Largactil 174
numérotation 2
Lariam 176
1-phényl-, à partir du 1-phényl-2-benzopyrylium 72
Lawesson, réactif de 105
polarisation 6
LDA, voir Lithium diisopropylamide
réaction avec l’iodométhane 62
Levistamel 191
avec n-BuLi 64
Liaison
avec PhCOCl/KCN 65
allostérique 168
rétrosynthèse du cycle 67
compétitive/non-compétitive 168
sélectivité du couplage croisé au Pd(0) 65, 66
Liaison hydrogène dans les acides nucléiques 164
structure 6
Liaisons carbone–azote, formation par couplage croisé 27
substitution électrophile, régiochimie 62
Liaisons carbone–soufre, formation par couplage croisé 27
substitution nucléophile, régiochimie 63 Ligands bidentates 22
Isoquinoléinium, 2-(2,4-dinitrophényl)-, voir sel de Zincke Lipitor 167
1-Isoquinolone, réaction avec POCl3 67 Lithium diisopropylamide (LDA), utilisation pour la formation
Isothiazoles des réactifs organolithiés 16
basicité 10, 107 LLM-105 185
3,5-dichloro-4-cyano-, réaction avec l’ammoniaque 110 Loratidine (Clarityne) 170
5-hydroxy, tautomérie 115 Losartan 133
4-iodo-, formation du Grignard 112 Losec 171
5-lithio-, à partir de l’isothiazole 112 Luminal 174
nitration 109 l-Lysine 189
numérotation 2
rétrosynthèse du cycle 119
M
5-tosylamino-4-éthoxycarbonyl-3-méthyl-, synthèse du
cycle 121 Maladie de Parkinson 174
Isothiazolium, 3-méthyl-, perchlorate 107 Malarone 176
5-Isothiazolone, tautomérie 115 Malonate de diéthyle, dans la synthèse du cycle d’une pyrimidi-
Isoxazoles none 59
basicité 10, 107 Malondialdéhyde, équivalents synthétiques 46, 120
4-iodo-3,5-diméthyl-, dans la réaction de Suzuki–Miyaura 24 Maltol 187
4-méthoxycarbonyl-3-phényl-, synthèse du cycle 120 mécanisme de formation à partir du glucose 188
nitration 109 Matériaux conducteurs, organiques 193–194
numérotation 2 Mauve 180
ouverture du cycle par une base 112 Mauvéine, voir Mauve
rétrosynthèse du cycle 119 Mébendazole (Vermox) 176
synthèse du cycle par cycloaddition d’un oxyde de nitrile 20 Mécanisme d’addition-élimination 13, 14
2-Isoxazolidinone, 5-méthyl-, lithiation sur la chaîne latérale 114 Médicaments, nomenclature 167
Méfloquine (Lariam) 176
J Mélamine 139
Mélatonine 158
Jasmine 191 6-Mercaptopurine (Purinéthol) 178
Jus de pamplemousse 175 Mésomères, structures 4
Messager secondaire 123 Nicotine 165, 171

Métallation ortho dirigée (DoM) 38 comme insecticide 182
avec des amides 17 Nimodipine, synthèse du cycle 45
Métathèse 157 Nitrate d’acétyle 13
Méthotrexate (Trexall) 178 Nitration, électrophile 13
Méthoxsalen 179 Nitrile Imine, dans la synthèse du cycle des pyrazoles 120
2-méthyl-, à partir de l’iodure de 2-méthylisoquinoléinium 66 Nitro-halo-benzènes, substitution nucléophile 14
1-Méthylpyrrolidin-2-one, voir N-Méthylpyrrolidone NMP, voir N-Méthylpyrrolidone
Métronidazole (Flagyl) 176 Nomenclature, utilisation de α/β/γ dans la 1
Minipress 173 Noms des médicaments 167
Minoxidil (Rogaine) 173 (Z,E)-Nona-2,4-diénal, à partir d’un pyrylium 72
Mirapex 174 Noradrénaline 169, 173
Molipaxin 174 Norbornadiène, équivalent synthétique de l’éthyne dans les
Moment dipolaire réactions de Diels-Alder 141
de la pipéridine 5 Norvasc 173
de la pyridine 5 NTO 185
de la pyrrolidine 7 Nucléosides 122
du pyrrole 7 Nucléosides carba 123
Montélukast (Singulair) 168, 170 Nucléotides 122
Morphine 165
Morpholine 3 O
basicité 153
Münchnone Ochratoxine A 192, 193
réaction de cycloaddition dipolaire 116 Olanzapine (Zyprexa) 167, 174
synthèse du cycle 116 OLED, voir Diodes électroluminescentes organiques
Muscarine 171 Oméprazole, mécanisme d’action 170, 171
Mycotoxines 192 Ondansétron (Zofran) 172
Mydriacyl 171 Orbitales moléculaires π 4
Organocuprates dans les réactions catalysées par le palladium
N (0) 28
Organolithiens, réactifs 15
N-Arylation catalysée par le cuivre formation avec le LDA 16, 17
des imidazoles 111 avec le n-BuLi 16
des indoles 89, 90 avec le t-BuLi 16
des purines 126 Organométalliques dans les couplages croisés, sélectivité 31, 32
des pyrazoles 111 ortho-Acyl anilides dans la synthèse du cycle des indoles 96
des pyrroles 80 ortho-Akylaryl isocyanures dans la synthèse du cycle des indoles
N-Bromosuccinimide 13 96
N-Chlorosuccinimide 13 ortho-Aminoarylalcynes, dans la synthèse du cycle des indoles
N-Chlorosulfonamides, dans la synthèse du cycle des aziridines 96
156 ortho-Nitrotoluènes dans la synthèse du cycle des indoles 95
N-Fluoro-N-(phénylsulfonyl)benzènesulfonamide 13 Orthoformate de triéthyle, dans la synthèse du cycle des imida-
N-Méthylpyrrolidone (NMP) 150 zoles 118, 119
N,N-Diformylhydrazine, équivalent synthétique 136 1,3,4-Oxadiazin-6-one, 2-méthoxycarbonyl-5-phényl-, réaction
N,N-Diméthylformamide (DMF), dans la réaction de Vilsmeier de Diels–Alder 141
12 Oxadiazinones, Diels–Alder 139
N,N-Diméthylformamide azine dans la synthèse du cycle des 1,2,3-Oxadiazole 137
1,3,4-thiadiazoles 139 1,2,4-Oxadiazole 137
des 1,3,4-triazoles 136 1,2,5-Oxadiazole 137
NADP (NADPH), voir Nicotinamide adénine dinucléotide décomposition par les bases 138
phosphate 3,4-diamino- (DAF) 185
Naphtalène, structure 4 3-phényl-, synthèse du cycle 139
2,7-Napthyridine, 3-triméthylsilyl-, synthèse du cycle 70 1,3,4-Oxadiazole 137
1,6-Napthyridine, 8-iodo-7-n-hexyl-, synthèse du cycle 70 Oxadiazoles, synthèse du cycle 138, 139
Naringine 175 Oxanosine 123
Neurotransmetteurs 122, 158, 169, 173 1,2,3,4-Oxatriazoles 138
Nexium 167 Oxaziridine 152
NFSI, voir N-Fluoro-N-(phénylsulfonyl)benzènesulfonamide Oxazoles
NHC voir Carbène N-héterocyclique 2-amino-4-méthyl-, réaction avec le bromure de phénacyle
Niacine, voir Vitamine B3 148
Nicotiana sp. 165 basicité 10, 107
Nicotinamide adénine dinucléotide phosphate 160 4,5-diméthyl-, réaction de Diels–Alder 115
Index 205
2,5-diphényl-, synthèse du cycle 117 phen, voir 1,10-Phénanthroline

2-lithio-, à partir de l’oxazole 112 1,10-Phénanthroline 22, 34
ouverture du cycle 112 Phénazine 180
4-méthyl-, réaction de Diels–Alder 114 Phénobarbitone (Luminal) 174
numérotation 2 Phénol, 3,4-diméthyl-, à partir de 2,4,6-triméthylpyrylium 72
5-phényl-, synthèse du cycle 118 Phénylglyoxal bisoxime dans la synthèse du cycle des 1,2,5-oxa-
2-phényl, palladation et couplage croisé en C-5 30 diazoles 139
rétrosynthèse du cycle 116 Phénylhydrazine, dans la synthèse du cycle des pyrazolones 119,
2-tri-isopropylsilyl-, à partir du 2-Li- 112 120
2-triméthylétain-4-méthyl-, dans la réaction de Stille 25 des indoles 94, 95
un 2-amino-3-cyano-, synthèse du cycle 117 PhIP 189
5-Oxazolone, 2-phényl-, réaction avec l’éthanal 115 Phosgène, équivalent synthétique 108
Oxétane 3, 153 Phosphate de pyridoxal 161
réaction avec le n-BuLi 153 Phtalazine 48
synthèse du cycle 155 numérotation 2
2H-Oxète 3 2-Phtalazinone, réaction avec POCl3 60
Oxindole synthèse du cycle 60
1-éthoxycarbonyle, réaction avec l’anhydride triflique 91 Phtalocyanine de cuivre 181
3-éthyl-1-méthyl-, synthèse du cycle 97 Phtalocyanines 181
1-phénylsulfonyl-, conversion en 2-trifloxy- 27 Physostigma venenosum 165
tautomérie 94 Physostigmine (Antilirium) 165, 172
Oxiranes 3, 150 Picloram 183
à partir des halohydrines 155 2-Picoline, voir Pyridine, 2-méthyl-
ouverture du cycle par des nucléophiles 151 3-Picoline, voir Pyridine, 3-méthyl-
2-phényl-, réaction avec PhLi 151 4-Picoline, voir Pyridine, 4-méthyl-
synthèse du cycle par époxydation 156 Pigments 181
OXONE®, pour la préparation des dioxiranes 152 Pigments du monde vivant 82
pour la préparation des oxaziridines 152 Pilocarpine 171
Oxyde d’éthylène, voir Oxirane Pinacol borane, couplage croisé pour introduire un boronate 24
Oxyde de manganèse (IV), en déshydrogénation, pour former Pioglitazone (Actos) 168
des thiazoles 118 Pipérazine 60
Oxydes de nitrile Pipéridines 3, 150
cycloaddition intramoléculaire sur la liaison C-2–C-3 de à partir des pyridines 39
l’indole 93 basicité 10, 153
cycloaddition sur les alcyne 20 conformation 153, 154
dans la synthèse du cycle des 4,5-dihydroisoxazoles 120 moment dipolaire 5
des isoxazoles 120 Pirenzépine (Gastrozépine) 171
Pirimicarbe 183
P Piriton 170
pKa, définition 9
Palladation, électrophile 29–30 pKaH, définition 9
Palladium (II), précatalyseur 22 Plavix 167
TM
Palladium, acétate 22 Plexicore 193
Papaver somniferum 165 PLP, voir Phosphate de pyridoxal
Papillon 159 Poison des flèches indiennes 171
Paraquat 183, 184 Poly(pyrrole) 193
PBG, voir Porphobilinogène Poly(thiophène) 193
PBI-Celazole 181 Polybenzimidazole 181
PDE5, voir Enzyme phosphodiestérase Polybenzoxazoles 182
PDT, voir Thérapie photodynamique Polymères mélamine-formaldéhyde 181
Peintures 181 Popcorn, arôme 186
Pénicillines 153, 176, 177 Porphobilinogène 162
Pentane-2,4-dione, dans la synthèse du cycle d’une pyrimidine Porphyrines, biosynthèse 163
thione 59 Pourpre de Tyr 180
Pentazine 139 Pralidoxime, mécanisme d’action 172
Pentazole 132 Pramipexole (Mirapex) 174
Pentosidine, mécanisme de formation 190 Prazosine (Minipress) 173
Pentothal sodique 55, 174 Préfixe « Aza », dans la nomenclature 1
Pepcid 170 Processus ANRORC 50, 57, 65, 124, 129
PEPPSITM-IPr 23 Produits finaux de glycation avancée 189
Perkin, W. H. 180, 191 formation 190
Peroxyde d’acétone 185 Proglycem 173
Proguanil (Malarone) 175, 176 Purinéthol 178

Proline 159 PUVA, voir Psoralène-ultraviolet A
4-hydroxy- 159 Pyralone 191
Proloprim 176 Pyran-3(6H)-ones, 6-hydroxy-, à partir de 2-(1-hydroxyalkyl)
Prométhazine (Sominex) 170 furanes 103
Prostaglandine, synthèse 174 Pyrane, 3,4-dihydro-2H-, utilisation pour la protection des
Protéine, hydrolyse, catalyse par la chymotrypsine 159 alcools 154
Protoporphyrine IX 179 tétrahydro- 154
Protozoaires 175 2H-Pyranes 3
Psoralène 179 à partir des pyryliums par réduction 71, 72
Psoralène-ultraviolet A 179 ouverture du cycle 72
Psoriasis 179 4H-Pyranes à partir des pyryliums par réduction 72
Ptéridine 159 2-Pyranone, une 4-tri-n-butylétain-, par réaction de Diels–
7H-purine, voir Purines Alder 141
9H-purine, voir Purines une 5-tri-n-butylétain-, par réaction de Diels–Alder 141
Purines Pyrazines
acidité 124 acide 2,3-dicarboxylique, à partir de quinoxaline 60
6-amino-, diazotation 129 acide 3-amino-2-carboxylique, synthèse du cycle 59, 60
2-amino-, synthèse du cycle 130 2-amination (Chichibabin) 14, 50
2-amino-6-(1,2,4-triazol-4-yl)-, alkylation en N-9 127 2-amino-, basicité 57
6-amino-7-méthyl-, synthèse du cycle 131 conversion en 2-pyrazinone 58
arylation en N-9, catalysée par le cuivre 126 diazotation 58
basicité 124 basicité 10, 48
bromation en C-8 125 biosynthèse 187
2-chloro-, réaction avec l’hydrazine 127 2-chloro-, dans la réaction de Suzuki–Miyaura 54
6-chloro-, réaction avec l’hydrazine 127 2-chloro-3-ZnCl, dans la réaction de Negishi 54
6-chloro-9-phényl-, réaction avec le cyanure 127 3,6-dibromo-2-méthoxy-, dans la réaction de Suzuki–
avec le p-toluènesulfinate 127 Miyaura 91
2,6-diamino-, conversion en 6-(1,2,4-triazol-4-yl)- 127 2,3-dicyano-5,6-diphényl-, synthèse du cycle 60
2,6-diamino-8-(4-méthoxyphényl)-, synthèse du cycle 130 2-éthyl-3-méthyl-, synthèse du cycle 59
2-fluoro-, synthèse par 2-amino-diazotation 130 2-iodo-, formation du Grignard 53
halo-, déplacement nucléophile, régiosélectivité 127 2-lithio-, à partir d’une pyrazine 52
N-alkylation, régiochimie 125 2-lithio-3-fluoro-, à partir de la 3-fluoro- 52
nitration en C-2 125 2-méthyl-, chloration 49
numérotation 3, 122 N-oxyde, 2-amino-, réaction avec Me3SiCN 57
6-one-2-bromo-, réaction avec l’aniline 127 N-oxyde, 2,5-diméthyl-, réaction avec POCl3 57
6-one-9-méthyl-, alkylation en N-1 129 numérotation 2
6-one, 2-trifluorométhyl-9-(4-méthylphénylméthyl)-, syn- parfums et arômes 186, 191
thèse du cycle 131 réaction avec le radical EtOCO 52
6-one, réaction avec P4S10 129 2-trifluoroacétyl-, réaction avec un anion de la pipéridine 51
6-p-toluènesulfonyl-9-phényl-, réaction avec le cyanure 127 Pyrazinium-3-olate, 1,5-diméthyl-, cycloaddition dipolaire 55
rétrosynthèse du cycle 130 Pyrazino[2,3-d]pyrimidine 60
ribosides, N-alkylation 126 2-Pyrazinone, 3,5-dichloro-1-méthyl-, Diels–Alder 55
ribosylation en N-9 126 3-phényl-, nitration 50
substitution électrophile 125 2-Pyrazinone, 6-méthyl-, synthèse du cycle 59
substitution nucléophile, groupes partants 127 Pyrazoles
tautomérie 122 3-acétamido-, 4-nitration 110
6-thione, synthèse à partir d’une 6-one 129 acidité 10, 110
2,6,8-trichloro-, à partir de l’acide urique 123, 129 addition électrophile 107
une 2-amino-, diazotation 129, 130 3-amino-, 4-bromation 110
une 2-amino-6-chloro-, réaction avec Me3N/cyanure 127 5-amino-3-cyano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorométhy-
une 2-iodo-, réaction de Sonogashira 128 lphényl)-, réaction avec CF3SOCl 183
une 2-iodo-, synthèse par 2-amino-diazotation 130 5-amino-3-cyano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorométhyl-
une 2,6-dione-, synthèse par 2-amino-diazotation 130 phényl)-, synthèse du cycle 183
une 6-(1,2,4-triazol-4-yl)-, hydrolyse en 6-one 127 1-amino, réaction avec NiO2 142
une 6-alkylamino-, par réarrangement de Dimroth 129 basicité 10, 107
une 6-amino-, N-alkylation sur la chaîne latérale 129 bromation 110
une 6-amino-, par réarrangement de Dimroth 124 3-(diméthoxyméthyl)-, synthèse du cycle 120
une 6-lithio-, à partir de l’iodo- 128 3,5-diméthyl-, synthèse du cycle 119
une 6-one-2-thione-, synthèse du cycle 131 formation à partir de la pyrimidine 50
une 8-lithio-, à partir de la 6-lithio- 128 3-hydroxy-, tautomérie 115
à partir de la purine 128 iodation 110
Index 207
2-lithio-1-pyrrolidinométhyl-, à partir du pyrazole 112 2-acétoxy-4-méthoxy-, à partir du N-oxyde 42

4-lithio-1-trityl-, à partir du 4-bromo- 112 2-acétoxyméthyl-3-méthyl-, à partir du N-oxyde 42
1-méthyl-, réaction avec l’iodométhane 108 3-acétyl-2,4,6-triméthyl-, synthèse du cycle 46
3-méthyl-5-triméthylsilyléthynyl-, synthèse du cycle 120 3-acétyl, condensation au niveau d’un méthyle 18
N-arylation 111 conversion en 2,2’ :6’,2 »-terpyridine 44
N-substitution catalysée par le cuivre avec un acide boro- acide 2-boronique, ester N-phényléthanolamine, dans la
nique 30 réaction de Suzuki–Miyaura 39
nitration 109 acide 3-boronique, à partir de la 3-lithio- 38
4(5)-nitro-, tautomérie 109 réaction de Suzuki–Miyaura 39
numérotation 2 acide 4-boronique-3-fluoro-, à partir de la 4-lithio- 38
réaction avec un oxétan-2-one 153 acide 4-carboxylique, 2,3-diméthyl-, synthèse du cycle par
réaction de Chan–Lam 30, 111 réaction de Diels–Alder 115
rétrosynthèse du cycle 119 addition électrophile sur N 33
2-tri-n-butylétain-1-méthyl-, dans la réaction de Stille 113 2-amino-, bromation 35
4-tri-n-butylétain-1-trityl-, à partir du 4-lithio- 112 réaction avec la 3-bromobutan-2-one 147
3-tri-n-butylétain-5-éthoxycarbonyl-, synthèse du cycle 121 4-amino-, diazotation 43
types d’azote de cycle 8 basicité 43
Pyrazolium, cation 107 basicité 10
2-méthyl-, déprotonation de la chaîne latérale 108 2,4-bis(triméthylétain)-, dans la réaction de Stille 39
Pyrazolo[1,5-a]pyridine 145 bromation 34
3-éthoxycarbonyl-, synthèse du cycle 147 3-bromo-, couplage croisé avec le n-Bu3SnSPh 27
Pyrazolo[1,5-b]pyridazine, 3-éthoxycarbonyl-, synthèse du couplage croisé avec la N-méthylaniline 27
cycle 147 dans la réaction de Hiyama–Denmark 25
3-Pyrazolone dans la réaction de Stille 25, 39
condensation avec un araldéhyde 115 dans la réaction de Suzuki–Miyaura 23, 24, 92
1-phényl-, 4-bromation 110 2-bromo-, couplage croisé avec un carbanion 26
tautomérie 115 dans la réaction de Negishi 25, 92
5-Pyrazolone 2,3-diméthyl-1-phényl-, réaction de Vilsmeier 115 C-amination 35
3-méthyl-1-phényl-, synthèse du cycle 119 chaîne latérale α, oxydation via un N-oxyde 42
Pyrazolyl, anion, à partir du pyrazole 110 4-chloro-, lithiation en C-3 38
3-phényl-, réaction avec le bromoacétate d’éthyle 111 2-chloro-, réaction avec un méthoxyde 36
Pyréthrinoïdes 182 à partir du N-oxyde 42
Pyridazines à partir de la 2-pyridone 41
addition électrophile sur N 49 2-chloro-4-éthoxycarbonyl-, dans la réaction de Kumada–
amination (Chichibabin) 14, 50 Corriu 39
basicité 10, 48 chlorydrate 33
3,6-diiodo-, réaction avec la diméthylamine 51 complexe du trioxyde de soufre 33
3,6-diméthoxy-3-ZnCl, couplage croisé avec la 5-bromopy- complexe du trioxyde de soufre, dans la synthèse du cycle
rimidine 54 d’un pyrylium 75
4-diméthylamino-6-phényl, par cycloaddition 20 5-cyano-2-iodo-, réactif de Grignard 38
3,6-diphényl-, synthèse du cycle 58 2-cyano, réaction avec l’hydrazine 142
ester du pinacol et de l’acide 4-boronique, dans la réaction 2-déprotonation par BuLi–LiDMAE 38
de Suzuki–Miyaura 53 3,5-diacétyl-1,4-dihydro-4-méthyl-, synthèse du cycle 45
3-hydroxyméthyl-, synthèse du cycle 58 4-diazo-, réaction avec H2O 43
4-iodo-3,6-diméthoxy-, formation du Grignard 53 2,5-dibromo-, couplage croisé avec N,N’-diBoc-hydrazine 27
3-lithio-, à partir de l’hétérocycle 52 dans la réaction de Suzuki–Miyaura 31
5-lithio-, à partir de la 4-t-butoxycarbonylamino- 52 réaction avec un carbanion 36
4-méthoxy-3,6-bis(meéthoxycarbonyl)-, synthèse du cycle 141 3,5-dibromo-, dans la réaction de Sonogashira 39
N-oxyde, 3-nitro-, réaction avec un méthoxyde 57 3,4-dibromo-, réaction avec l’ammoniac 36
nitration 50 2,3-dichloro-, conversion en 3-chloro-2-iodopyridine 37
4-nitro-, réaction avec un méthoxyde 57 couplage croisé avec la 3-diéthylborylpyridine 31
numérotation 2 réaction avec Me3SiI 37
réaction avec NH2OSO3H 147 4-diéthylamino-3-éthoxycarbonyl-5-méthyl-, synthèse du
substitution nucléophile 14 cycle 54
une 6-chloro-3-amino-, réaction de Diels–Alder intramolé- 1,4-dihydro- 160
culaire 54 1,2-dihydro-1-alkoxy/aryloxycarbonyl- 36, 37
3-Pyridazinone 1,4-dihydro-1-diéthylaminocarbonyle, 3-acylation 37
conversion en 3,6-dichloropyridazine 56 1,4-dihydro-1-hydroxy-, intermédiaires dans la synthèse du
6-hydroxy- 55 cycle 44
6-méthyl-, synthèse du cycle 58 1,4-dihydro-1-t-butoxycarbonyl-3,5-di(thién-2-yl)-, par cou
N-alkylation 55 plage croisé 102
Pyridines 1,4-dihydro-1-t-butyldiméthylsilyl, aromatisation 37
4-diméthylamino- (DMAP), comme catalyseur nucléophile 2-trifloxy-, dans la réaction de Sonogashira 27

43, 192 2-trifloxy-, dans un couplage croisé avec CO–PhB(OH)2 27
doublet libre de l’azote 5 à partir de la 2-pyridone 41
2-éthoxycarbonylméthyl-, réaction avec l’éthoxyméthylène 3-triméthylétain-, préparation 38
malonate 148 une 2-acétyl, par une réaction de Heck 26
4-éthyl-2,6-diméthyl-4-éthoxycarbonyl-, synthèse du cycle 46 Pyridinium, cations
3-éthyl-4-n-propyl-, par réaction de Diels–Alder 141 addition nucléophile 36, 37
4-fluoro-, à partir de 4-aminopyridine 43 1,4-diméthyl-, condensation au niveau d’un méthyle de la
groupes alkyles, acidité 40 chaîne latérale 41
halo-, réactivités relatives 36 3-hydroxy-, déprotonation puis cycloadditions dipolaires 40
2-hydroxy-, tautomérie 41 1-méthoxycarbonyl, addition d’un Grignard 36
4-hydroxy-, tautomérie 41 1-méthyl-, iodure 33
3-lithio-, à partir de la 3-bromo- 38 N-amino- 33
2-lithio-, à partir de la pyridine 38 oxydation en pyridones 40
3-lithio-2-pivaloylamino-, à partir de la 2-pivaloylamino- 17 1-phénoxycarbonyl-, addition d’un Grignard 37
4-lithio-3-fluoro-, à partir de la 3-fluoro- 38 polarisation 5, 6
3-lithio-4-chloro-, à partir de la 4-chloro- 38 réduction en pipéridines 39
3-lithio-4-t-butoxycarbonylamino-, à partir de la 4-t-buto structures mésomères 5, 6
xycarbonylamino- 38 1-(t-butydiméthylsilyl)-, addition d’un Grignard 37
2-méthoxycarbonyl-3-trifloxy-, dans la réaction de Heck 26 vers des tétrahydropyridines 40
2-méthyl-, réaction avec le bromure de phénacyle 147 Pyrido[3,4-b]indole, voir β-Carboline 87
acylation de la châine latérale 40 2-Pyridone 41
déprotonation 40 à partir de la 2-pyrone 74
silylation 40 avec l’anhydride triflique 41
4-méthyl, condensation au niveau d’un méthyle 18 chloration de la 1-méthyl- 35
à partir de 4-méthylpyrylium 72
3-chloro-5-éthoxycarbonyl-1-méthyl-, synthèse du cycle 55
3-méthyl, conversion en 2-cyano-3-méthylpyridine 37
conversion en 2-trifloxypyridine 27
moment dipolaire 5
3-cyano-4-éthoxycarbonyl-6-méthyl-, synthèse du cycle 46
N-amination 33
4-méthoxy-, à partir d’un N-oxyde 42
N-oxydation 33
N-déprotonation 41
N-oxydes 33
réaction avec le trichlorure de phosphore 41
3,5-diamino-2,6-dinitro- (DADNPO) 185
réaction de Diels–Alder 40
2,3-diméthyl-, réaction avec Ac2O 42
4-Pyridone 41
4-méthoxy-, N-désoxygénation 42
à partir de la 4-aminopyridine 43
réaction avec Ac2O 42
à partir de la 4-pyrone 74
réaction avec PCl3 42
1-méthyl-3-phényl, synthèse du cycle 44
nitration 42
4-nitro-, réaction avec un méthoxyde 42 nitration 35
palladation et couplage croisé en C-2 30 Pyridostigmine (Mestinon) 172
réaction avec le trichlorure de phosphore 42 Pyridoxine, voir Vitamine B6
nitration 34, 37 Pyrimidine-2,4-dione, voir Uracile
numérotation 2 Pyrimidines
2-(2-oxopropyl)-, réaction avec l’azoture de tosyle 147 acide 4,5-dicarboxylique diméthyl ester, synthèse du cycle
2-phénylation 35 via une réaction de Diels–Alder 141
polarisation 5 acide 5-boronique-2,4-di-t-butoxy-, dans la réaction de
réactifs de Grignard 2-, 3- et 4-, préparation 38 Suzuki–Miyaura 53
réaction avec (CF3CO)2O–HNO3 puis KCN 37 acide 5-boronique, à partir de la 5-lithio- 53
avec N2O5 37 4-amination (Chichibabin) 14, 50
réduction 39 4-amino
rétrosynthèse du cycle 43 basicité 57
structure 5 tautomérie 48
structures mésomères 5 2-amino-
substitution électrophile 34 bromation 50
intermédiaires 12 réaction avec l’iodométhane 57
régiosélectivité 34 tautomérie 48
substitution nucléophile, régiosélectivité 35 2-amino-4,6-diméthyl-, synthèse du cycle 59
substitution radicalaire 15 avec l’anion tri-n-butylétain 51
1,2,3,6-tétrahydro-1-Boc-2-méthoxycarbonyl-, synthèse du basicité 10, 48
cycle par métathèse 157 bromation 49
2-(thién-2-yl)-5-phényl-, synthèse du cycle par réaction de 5-bromo-, couplage croisé dans la réaction de Negishi 54
Diels–Alder 141 dans la réaction de Suzuki–Miyaura 54
3-(tri-n-butylétain)-2-bromo-, préparation 38 réaction avec le radical PhCO 52
Index 209
5-bromo-2-méthylthio-, couplage croisé avec l’hexa-n- polarisation 7

butyldiétain 25 réaction avec l’acétone 83
5-carboxaldéhyde, préparation 53 avec des cétones conjuguées 79
2-chloro-, réaction avec la triméthylamine 51 réaction avec le cyanure 82
4-chloro-6-benzylamino-, réaction avec MeNHOMe 51 réaction de Vilsmeier 79
2-chloro-6-méthoxy-, réaction avec l’anion tri-n-butylétain 54 réduction 81
4-Pyrimidinone, 2-éthoxy-, conversion en thione 56 rétrosynthèse du cycle 83
6-amino-2-méthyl-, synthèse du cycle 59 structure 7
2,6-diamino-5-hydroxy-, voir Divicine structures mésomères/de résonance 7
6-hydroxy-, synthèse du cycle 59 substitution de Mannich 79
2-Pyrimidinone, 4-amino-, substitution de Mannich 50 substitution électrophile
N-arylation 56 intermédiaires 11
2-Pyrone 73 régiochimie 78
acide 5-carboxylique, voir Acide coumalique 1-t-butoxycarbonyl-, bromation 79
bromation 73 à partir du pyrrole 80
5-bromo-, couplage croisé avec le pinacol borane 24 Diels–Alder 82
5-bromo-3-triméthylsilyléthynyl-, Diels–Alder 74 1-(tri-isopropylsilyl)- 78
3,5-dibromo-, dans la réaction de Sonogashira 74 à partir du pyrrole 80
Diels–Alder 74 bromation 79
nitration 73 nitration 79
réaction avec l’ammoniac 74 2-tri-n-butylétain-1-t-butoxycarbonyl-, dans la réaction de
un 5-boronate, dans la réaction de Suzuki–Miyaura 24 Stille 81
4-Pyrone 2-trichloroacétyl-, nitration 80
à partir de l’acide chélidonique 75 trichloroacétylation 79
2,6-di(éthoxycarbonyl), voir Acide chélidonique 2-triméthylétain-5-bromo-, à partir du 2-lithio- 81
réaction avec l’aniline 74 5-triméthylétain, 1-t-butoxycarbonyl-3-n-hexyl-, à partir du
Pyrraline 190 5-lithio- 80
Pyrrole
Pyrrolidines 3, 150
3-acétyl-4-méthyl-, synthèse du cycle 84
à partir du pyrrole 81
acide 2-boronique-1-phénylsulfonyl-, à partir du dérivé
acidité 10
lithié 80
basicité 10, 153
acide 2-carboxylique-3,4-diméthyl-, décarboxylation 82
synthèse du cycle à partir des N-chloro-amines 155
acide 3-boronique-1-tri-isopropylsilyl-, dans la réaction de
Pyrrolizine 143
Suzuki–Miyaura 23, 81
3H-Pyrrolizine, voir Pyrrolizine
acidité 7, 10
Pyrrolo[1,2-a]pyrazine 143, 145
acylation 79
Pyrrolo[1,2-c]pyridine, synthèse du cycle 147
3-bromo-2-nitro-5-éthoxycarbonyl-, dans la réaction de
Pyrrolo[2,1-b]thiazole 143
Suzuki–Miyaura 66
Pyrrolo[2,3-b]pyridine, voir 7-Azaindole
3-bromo-4-iodo-1-tri-isopropylsilyl-, dans la réaction de
Suzuki–Miyaura 81 Pyrrolo[2,3-c]pyridine, voir 6-Azaindole
3-carboxaldéhyde-1-tri-isopropylsilyl-, à partir du 3-lithio- 81 Pyrrolo[3,2-b]pyridine, voir 4-Azaindole
3-carboxaldéhyde, à partir du N-silyl 81 Pyrrolo[3,2-c]pyridine, voir 5-Azaindole
2,5-dihydro-1-phénylsulfonyl-, à partir du 1-phénylsulfo- Pyrryl, structure de l’anion 7, 80
nylpyrrole 81 Pyruvate décarboxylase 161
2,5-dihydro-N-Boc-, synthèse du cycle par métathèse 157 Pyrylium-3-olates, cycloaddition dipolaire 73
2-diméthylaminométhyl-, à partir du pyrrole 79 préparation 73
énergie de résonance 7 Pyrylium, cations
3-éthoxycarbonyl-2,4-diméthyl-, synthèse du cycle 84 addition nucléophile 71
3-éthoxycarbonyl-5-t-butyl-2,4-diméthyl-, synthèse du 2,6-diméthyl-, synthèse du cycle 75
cycle 84 4-méthyl-, réaction avec NH3 72
3-formyl-, à partir du pyrrole 79 numérotation 2
iodation 78 perchlorate, synthèse du cycle 75
3-iodo-1-phénylsulfonyl-, dans la réaction de Sonogashira 26 réaction avec CH2=PPh3 72
2-lithio-1-phénylsulfonyl-, à partir du 1-phénylsulfonyl- 80 avec n-BuLi 72
3-lithio-1-phénylsulfonyl-, à partir du bromure 81 structure 5
5-lithio-1-t-butoxycarbonyl-3-n-hexyl-, à partir de l’hétéro- 2,4,6-triméthyl-, réaction avec un hydroxyde 72
cycle 80 réduction 72
N-arylation 80 2,4,6-triphényl-, synthèse du cycle 75
nitration 78
numérotation 2 Q
1-phénylsulfonyl-, bromation 79 Quercetin 166
réduction 81 Quercetrin 166
Quercus velutina 166 Réaction de Chichibabin 35, 50, 64

Quétiapine (Seroquel) 167 Réaction de Hammick 41
Quinazoline 48 Réaction de Heck
Quinazoline numérotation 2 examples 22, 26, 30
nitration 148 mécanisme 29
synthèse du cycle 148 Réaction de Hiyama–Denmark 25
Quinine 165, 175, 176 Réaction de Kumada–Corriu catalysée par le nickel (0) 25
Quinoléines Réaction de Kumada–Corriu, exemples 25, 39
acide 4-boronique, dans la réaction de Suzuki-Miyaura 66 Réaction de Maillard 187-189
2-amino-3-cyano-5,6,7,8-tétrahydro-, synthèse du cycle 45 Réaction de Mannich, mécanisme 12
basicité 10, 62 Réaction de Minisci 15
3-bromo-, couplage croisé avec le bis(pinacolato)dibore 24 mécanisme 14
dans la réaction de Heck 26 sur la 4-méthylquinoléine 15
4-bromo-2-méthyl-, à partir de la 2-méthylquinoléine- sur la 4-phénylpyrimidine 15
4-one 67 sur le benzothiazole 15
2-chloro-, réaction avec un éthoxyde 64 sur la pyridine 15
3-chloro-5,6,7,8-tétrahydro-5-oxo-, synthèse du cycle 46 Réaction de Negishi, exemples 25, 27, 32, 54, 91, 92
chlorydrate 62 Réaction de Ramburg–Bäcklund 152
2-cyano, à partir de la quinoléine 64 Réaction de Sonogashira, exemples 26, 27, 28, 31, 39, 74, 102,
8-hydroxy- 194 128, 140
3-lithio-2-chloro-, à partir de la 2-chloro- 64 Réaction de Stille, exemples 25, 28, 31, 39, 54, 66, 81, 91, 113, 135
2-méthyl-, condensation de la chaîne latérale avec (CO2Et)2 66 Réaction de Suzuki–Miyaura, exemples 23, 24, 26, 29, 31, 32, 39,
avec PhCHO 66 53, 54, 66, 81, 91, 92, 102, 113, 135
4-méthyl-, substitution radicalaire 15 Réaction de Vilsmeier
2-méthyl-3-phényl-, synthèse du cycle 68 intramoléculaire, sur la N-propionyltryptamine 88
N-oxyde 62 mécanisme 12
numérotation 2 Réactions de carbonylation 26, 27
polarisation 6 mécanisme 29
réaction avec KOH–NaOH 64 Réactions de Diels–Alder 19, 20, 40, 53, 54, 55, 74, 82, 93, 103,
avec TsCl/KCN 64 104, 114, 115, 135, 139, 141
avec un peracide 62 Réactions de Friedel-Crafts 14, 100, 102
réduction 66 Récepteurs GABA 183
rétrosynthèse du cycle 67 Récepteurs, muscariniques/nicotiniques 171
Remplacement isostère 132, 133
structure 6
Réplication de l’ADN 164
structures mésomères/de résonance 6
Requip 174
synthèse du cycle à partir de l’aniline 68
Rescriptor 177
2-tri-n-butylstanyl-, dans la réaction de Stille 66
Résorcinol, dans la synthèse du cycle du 1-benzopyrylium 76
Quinolizine 143
d’une coumarine 76
4H-Quinolizine, voir Quinolizine
Rétrovirus 163
Quinolizinium 143
Ribavirine (Copegus) 177
réaction avec un phényl Grignard 147
Riboflavine, voir Vitamine B2
synthèse du cycle 148
Ribose 122
4-Quinolizinone 143
Riboside de l’AICA, dans la synthèse du cycle des purines 131
4-Quinolone, 6-chloro-3-iodo-2-méthyl-, dans la réaction de
Rilutek 174
Suzuki–Miyaura 39
Riluzole (Rilutek) 174
2-Quinolone, à partir de la quinoléine 64
Risperdal 174
4-Quinolone, nitration en C-6, C-3 63
Rispéridone (Risperdal) 174
2-méthyl-, réaction avec PBr5 67 Rogaine 173
Quinoxaline 48 Ropinirole (Requip) 174
numérotation 2 Rosuvastatine (Crestor) 167, 175
oxydation 60 Rythme circadien 158
synthèse du cycle 60
S
R
Salicylaldéhyde, dans la synthèse du cycle d’un 1-benzopyrylium
Radicaux acyle 14, 15 76
Radicaux carbamoyls 15 d’une coumarine 76
Radicaux nucléophiles 14 Saquinavir (Invirase) 172, 177
Ranitidine (Zantac) 170 Sarin 172
RDX 185 Scheele, Carl Wilhelm 75, 124
Réaction de Chan–Lam 30, 56, 111 Schizophrénie 174
Index 211
Sclérose latérale amyotrophique 174 Synthèse de Paal–Knorr des pyrroles 83

Sel de phénazinium 180 Synthèse de Pfitzinger des quinoléines 68, 69
Sel de Zincke, réaction avec une amine primaire 65 Synthèse de Pomerantz–Fritsch des isoquinoléines 69
SelectfluorTM 13 Synthèse de Skraup des quinoléines 68
Sels de vinamidinium Synthèse de Traube des purines 130
équivalents synthétiques des 1,3-dicétones 46 Synthèse de Van Leusen des pyrroles 84, 85
synthèse 46 Synthèse du cycle hétérocyclique
Semtex 185 d’un 1-azabicyclo[1.1.0]butane 155
Septrin 176 de la 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyridine 147
Seroquel 167 de la 1,2,4,5-tétrazine 142
Sérotonine 158, 169, 172 de la pyrazolo[1,5-a]pyridine 147
Sharpless, synthèse des oxiranes chiraux 156 de la pyrazolo[1,5-b]pyridazine 147
Sildénafil (Viagra) 123, 175 des 1-benzopyryliums 76
Singulair 168 des 1,2,3-thiadiazoles 139
Skatole, comme composant en parfumerie 191 des 1,2,3-triazines 139
SNC, voir Système nerveux central des 1,2,3-triazoles 136
Socrates 165 des 1,2,4-triazines 142
Sominex 170 des 1,2,4-triazoles 136
Sotolone 186 des 1,2,5-oxadiazoles 139
Soupe primordiale 131 des 1,2,5-thiadiazoles 139
SPhos, voir 2-Dicyclohexylphosphino-2’,6’-diméthoxybiphényl des 1,3,4-oxadiazoles 139
Stannane, couplage croisé 25 des 1,3,4-thiadiazoles 139
Stannanes dans les couplages croisés, exemples 10, 15, 16, 25, 38, des 1,6-naphthyridines 70
39, 51, 54, 80, 81, 91, 101, 112, 113, 121, 135, 141 des 2-pyrones 76
Stannanes, à partir d’organolithiens 15, 16 des 2,7-naphthyridines 70
Statines 175 des 4-pyrones 75
Streptomyces anulatus 166 des azétidines 155, 157
Strontium, bis-(1-méthyl-5-nitriminotétrazolate) 185 des aziridines 155, 156
Strychnine 165, 169 des benzo[1,2-b :4,3-b’]dipyrroles 85
Strychnos nux vomica 165 des benzotriazoles 140
Styphnate de plomb 186 des cinnolines 61
Substances naturelles 165, 169 des coumarines 191
Substituants du silicium, élimination par un fluorure 11 des dicétopipérazines 60
Substitution électrophile ipso, d’un hydrogène 10 des flavones 77
Substitution électrophile ipso, d’un silicium 10 des furanes 105, 114
Substitution électrophile, benzène 49, 4 des hétérocycles saturés 155–157
effet d’orientation des substituants 11 des imidazo[1,2-a]pyridines 117, 147
mécanisme 10 des imidazo[2,1-b]oxazoles 148
Substitution nucléophile, mécanisme 13, 14 des imidazoles 116, 117, 118, 119
Sulfaméthoxazole (Septrin) 176 des indoles 94, 95, 96, 97,
Sulfolane 150 des indolizines 147
Sulfure d’éthylène, voir Thiirane des isatines 97
Sulfure, formation par décomposition du 5-phényl-1,2,3,4-thia- des isoquinoléines 69, 70
triazole 138 des isothiazoles 121
Sulfures à partir d’organolithiens 15, 16 des isoxazoles 20, 120
Sulfurol 191 des münchnones 116
Sumatriptan (Imigran) 172 des oxazoles 117, 118, 120
Sydnones 137 des oxétanes 155
Synthèse de Bischler–Napieralski des isoquinoléines 69 des oxindoles 97
Synthèse de Bohlmann–Rahtz des pyridines 46 des oxiranes 155, 156
Synthèse de Combes des quinoléines 67, 68 des phtalazinones 60
Synthèse de cycle de novo, voir Synthèse des hétérocycles des pipéridines 157
Synthèse de Fischer des indoles 94, 95 des ptéridines 59
mécanisme 95 des purines 130, 131
Synthèse de Friedländer des quinoléines 68 des pyrazines 58, 59, 60
Synthèse de Fürstner des indoles 96 des pyrazoles 119, 120, 121, 183
Synthèse de Guareschi des pyridones 45, 46 des pyridazines 58, 141
Synthèse de Hofmann–Löffler–Freytag du cycle des pyrrolidines des pyridines 44, 45, 46, 54, 55, 115, 141, 157, 160
156 des pyrimidines 58, 59, 141
Synthèse de Knorr des pyrroles 83, 84 des pyrroles 83, 84, 157
Synthèse de Leimgruber–Batcho des indoles 95 des pyrrolidines 155, 156, 157
Synthèse de Paal–Knorr des furanes 105 des pyryliums 74, 75
des quinazolines 45, 61, 148 5-bromo-1-méthyl-, réaction avec la pipéridine 133
des quinoléines 68, 69 1-c-hexyl-5-méthyl-, synthèse du cycle 136
des quinoxaline 60 5-cyano-, réaction avec MeI 134
des tétrazoles 136 5-éthoxycarbonylméthyl-, synthèse du cycle 136
des thiazoles 46, 116, 117, 118 5-lithio-1-benzyl-, à partir du tétrazole 135
des thiétanes 155 5-lithio-1-méthyl-, ouverture du cycle 135
des thiophènes 105, 106 1-méthyl-, substitution de Mannich 133
du 1,2,3-thiazolo[3,2-c][1,2,3]triazole 148 2-méthyl-, synthèse via une décarboxylation du 5-acide 134
du 1,2,3,4-tétrahydrocarbazole 94 1-méthyl-5-phényl-, à partir du 5-phényltétrazole 135
du tétrathiafulvalène 194 5-(4-méthylphényl)-, synthèse du cycle 136
Synthèse du cycle pyridine de Hantzsch 45, 160 N-alkylation 133
Synthèses de cycle, voir Synthèse du cycle hétérocyclique 5-nitro- 186
Système nerveux central 169 5-phényl-, réaction avec MeI 134
Système périphérique 169 synthèse via une décarboxylation du 5-acide 134
5-thiol-1-méthyl-, à partir du 5-lithio- 135
T 5-tri-n-butylétain-2-Bom-, dans la réaction de Stille 135
Tétrazolo[1,5-a]pyridine, ouverture du cycle pour former des
T, voir Thymine isomères azotures 146
Tagamet 170 Thé 186
Tartrazine 115, 190 Théobromine 124, 186
TBAF, voir Fluorure de tétra-n-butylammonium Théophylline 124
3-TC (Lamivudine) 177 Thérapie photodynamique 179
TCNQ, voir Tétracyanoquinodiméthane THF, voir Tétrahydrofurane
Teintes, réactives 181 Thiadiazinones, Diels–Alder 139
Télomestatine 166 1,2,3-Thiadiazoles
Témodar 178 acide 4-carboxylique, synthèse du cycle 139
Témozolomide (Témodar) 139, 177, 178 5-chloro-4-phényl-, réaction avec PhLi au niveau du S avec
2,2’ :6’,2”-Terpyridine 44 ouverture du cycle 138
2,3,5,6-Tétrachloro-1,4-benzoquinone, voir Chloranil 4-lithio-, à partir de l’hétérocycle 138
Tétracyanoquinodiméthane (TCNQ) 193, 194 1,2,4-Thiadiazole 137
1,1,3,3-Tétraéthoxypropane, équivalent synthétique du malon- 1,2,5-Thiadiazole 137
dialdéhyde 120 synthèse du cycle 139
6,7,8,9-Tétrahydro-11H-pyrido[2,1-b]quinazolin-11-one, syn- 1,3,4-Thiadiazole 137
thèse du cycle 61 synthèse du cycle 139
2,3,4,5-Tétrahydro-2,5-diméthoxyfurane, équivalent synthé- Thiadiazoles 137
tique du butane-1,4-dial 19, 99 aromaticités relatives 138
1,2,3,4-Tétrahydrocarbazole, synthèse du cycle 94 chloro-, substitution nucléophile, réactivités relatives 138
Tétrahydrofurane (THF) 3, 150 synthèse du cycle 138, 139
Tétrahydropyrane 3, 154 Thiaméthoxame 182
conformation 154 Thiamine, voir Vitamine B1
Tétrakis(triphénylphosphine)palladium (0) 22 1,2,3,4-Thiatriazole, décomposition contrôlée 138
Tétrathiafulvalène 193, 194 stabilité 138
Tétrazène 185 Thiazoles
1,2,3,4-Tétrazine 139 2-amino-, diazotation 116
1,2,3,5-Tétrazine 139 synthèse du cycle 117
1,2,4,5-Tétrazine 139 basicité 10, 107
3,6-bis(méthoxycarbonyl)-, Diels–Alder 141 2-bromo-, dans la réaction de Stille 25
3,6-bis(pyridin-2-yl)-, synthèse du cycle 142 5-bromo-, dans un couplage croisé avec CO–EtOH 26
3,6-bisméthylthio-, réaction avec BocNH2–NaH 140 2-chloro-, réaction avec le phénylthiolate 110
Diels–Alder avec un alcyne 53 à partir de la 2-amino- 116
3-phényl-, Diels–Alder 20 2,4-dibromo-, à partir de la thiazol-2,4-dione 115
synthèse du cycle 142 2,5-dibromo-, dans la réaction de Stille 113
1H-Tétrazole, tautomérie 132 2,4-diméthyl-, synthèse du cycle 117
2H-Tétrazole, tautomérie 132 2,4-dione, réaction avec POBr3 115
Tétrazoles ester du pinacol et de l’acide 5-boronique, 2-triméthylsilyl-,
acide 5-carboxylique-1-méthyl-, décarboxylation 134 à partir du 5-lithio- 113
acide 5-carboxylique-2-méthyl-, décarboxylation 134 dans la réaction de Suzuki–Miyaura 113
acidité 10 2-formyl hydrazone, réaction avec NiO2 148
5-amino- 185 2-hydroxy-, tautomérie 115
avec t-BuOH–acide 135 2-lithio-, à partir du 2-bromo- 113
basicité 132 synthèse du 2-hydroxy-aldéhyde 114
5-bromo-1-benzyl-, dans la réaction de Suzuki–Miyaura 13 5-lithio-2-triméthylsilyl-, à partir du 2-triméthylsilyl- 10, 113
Index 213
4-lithio-2-triméthylsilyl-, à partir du 4-bromo- 112 2-lithio-3-bromo-, à partir du 3-bromo- 101

2-lithio-4-bromo-, à partir du 2,4-dibromothiazole 112 2-méthyl-5-phényl-, synthèse du cycle 105
4-méthoxycarbonyl-, substitué en position 2 118 moment dipolaire 8
2-méthyl-, nitration 109 naturels 162
numérotation 2 nitration 99
rétrosynthèse du cycle 116 numérotation 2, 99
synthèse du cycle par déshydrogénation du tétrahydro- 118 réaction avec l’anhydride succinique 100
2-tri-n-butylétain-, dans la réaction de Stille 113 réaction de Vilsmeier 100
5-triméthylétain-, 10 réduction/hydrogénolysis 102
4-triméthylétain-, à partir du 2-triméthylsilyl-4-triméthylé- rétrosynthèse du cycle 105
tainthiazole 112 structure 8
2-triméthylsilyl-, à partir du 2-lithio- 113 substitution de Mannich 100
2-triméthylsilyl-4-bromo-, à partir du 2-lithio- 112 2-t-butoxy-, à partir du Grignard en position 2 101
Thiazolium, réduction 114 tautomérie 101
3-méthyl-, iodure 107 tétrahydro- 1,1-dioxyde, voir Sulfolane
1,2,3-Thiazolo[3,2-c][1,2,3]triazole, lithiation 148 3-tri-n-butylétain-, dans la réaction de Stille 113
synthèse du cycle 148 à partir du 3-lithio- 101
2-Thiazolone, 4-bromation 110 Thiourée
tautomérie 115 dans la synthèse du cycle des 2-aminothiazoles 117
Thiétane 3, 153 d’une pyrimidine thione 58, 59
synthèse du cycle 155 Thymidine 48
2H-Thiète 3 Thymine (T) 48, 164
Thiiranes 3, 150 Timolol (Timoptic) 173
à partir des des oxiranes 156, 157 Timoptic 173
2,2-diméthyl-, réaction avec la pipéridine 151 TIPS-indole, voir Indole, 1-tri-isopropyl-
2,3-diméthyl-, réaction avec P(OEt)3 et ouverture du cycle 152 TIPS-pyrrole, voir Pyrrole, 1-tri-isopropyl-
ouverture du cycle par des nucléophiles 151 Titane, de faible valence 96
un S,S-dioxyde, élimination de SO2 152 TNT 185
Thioacétamide, dans la synthèse du cycle des thiazoles 117 Topoisomérase I 178
Thionation des cétones 105 TosMIC, voir Isocyanure de tosylméthyle
Thiopentone (sel sodique) (Pentothal sodique) 173 Transcription en ARNm 164
Thiophènes Transcription inverse 163
acide 2-boronique, couplage croisé avec un ène-phosphate 102 Transmétallation dans la catalyse par le palladium (0) 28–29
acide 3-boronique-4-formyl-, dans la réaction de Suzuki– Trazodone (Molipaxin) 174
Miyaura 24 Trexall 178
acide 3-boronique, à partir de la 3-lithio- 101 Tri-o-tolylphosphine 23
dans la réaction de Suzuki–Miyaura 102 Tri-t-butylphosphine 23
acylation de Friedel–Crafts 100, 102 1,3,3-Tri(éthoxy)prop-1-ène, équivalent synthétique du malon-
bromation 99 dialdéhyde 46
3-bromo-, dans la réaction de Kumada–Corriu catalysée par 1,3,4-Triazine, réaction de Diels–Alder 141
le nickel (0) 25 1,2,3-Triazines 139
2-/5-bromo-, élimination réductrice 99 stabilité 140
2-bromo-, N-substitution catalysée par le cuivre 30 synthèse du cycle à partir du 1-aminopyrazole 142
dans la réaction de Stille 91 1,2,4-Triazines 139
dans la réaction de Suzuki–Miyaura 102 6-chloro-3,5-bis(benzylamino)-, dans la réaction de Sono-
Grignard 101 gashira 140
N-hétéroarylation de l’imidazole 111 3-méthylthio-5,6-diméthyl-, synthèse du cycle 142
3-bromo-2-formyl-, à partir du 2-lithio-3-bromo- 101 3-méthylthio-, réaction avec un méthoxyde 140
3-bromo-2-iodo-5-méthyl-, dans la réaction de Sonogashira 26 1,3,5-Triazines 139
2-bromo-3-iodo-, dans la réaction de Sonogashira 31 2-amino-, à partir de l’hétérocycle (Chichibabin) 140
2-chlorocarbonyle, dans la réaction de Stille 25 bromation 140
3,5-di-t-butyl- S,S-dioxyde, Diels–Alder 103 2-bromo-, à partir de l’hétérocycle 140
2,5-di-t-butyl-, S,S-dioxygénation 103 2,4-dibromo-, à partir du 2-bromo-1,3,5-triazine 140
3,5-di(triméthylsilyl)- S-oxyde, réaction de Diels–Alder 104 réaction de Diels–Alder 141
2,5-di(triméthylsilyl)-S-oxydation 104 réaction avec le 1,2-diaminobenzène 140
2,5-diéthyl-, synthèse du cycle 106 avec l’ammoniac 140
2,3-diiodo-, dans la réaction de Sonogashira 31 stabilité 140
énergie de résonance 8 1,2,4-Triazoles
2-formyl-, à partir du thiophène 100 arylation en N-1 catalysée par le cuivre 30, 134
2-hydroxy, à partir du 2-t-butoxythiophène 101 basicité 132
3-lithio-, à partir du 3-bromo- 101 4-benzyl-, synthèse du cycle 136
2-lithio-, réaction avec la N-tosylaziridine 101 chloration 133
dibromation 133 synthèse du cycle 59

3-fluoro-1-méthyl-5-méthanesulfonyl-, réaction avec l’anion tautomérie 55
malonate 133
groupe partant dans la chimie de la purine 127 U
3-(pyridin-2-yl)-, synthèse du cycle 136
réaction avec AcCl puis MeI 134 Uridine 48
avec MeI–méthoxyde 134 une 5-bromo-, dans la réaction de Suzuki–Miyaura 32
tautomérie 132 une 5-lithio- 53
Triazoles une 6-lithio- 53
basicité 132 Uridine monophosphate (UMP) 49
5-bromo-4-méthoxycarbonyl-1-(4-nitrophénylméthyl)-, Uridine triphosphate (UTP) 49
synthèse du cycle 136 Urticaire 170
4,5-diphényl-, réaction avec CH2N2 134 UTP, voir Uridine triphosphate
avec MeI–AgNO3 134
5-lithio-, 1-phényl-, ouverture du cycle 135 V
1-(4-méthoxyphényl)-, synthèse du cycle 136
Valium 173
1-méthyl-, bromation 133
Valsartan (Diovan) 168
5-méthyl-1-phényl-, à partir du 5-lithio- 135
Varioline B 166
N-alkylation 133
Vermox 176
synthèse du cycle à partir des azotures 135, 136
Vers, voir Helminthes
tautomérie 132
Vertéporfine (Visudyne) 179
un 4,5-dihydro-, par cycloaddition de l’azoture 20
Viagra 169, 175
1,2,3-Triazolo[1,5-a]pyridine 145
Vidaza 178
3-acétyl-, synthèse du cycle 147
Vincristine 178
nitration 146
Visudyne 179
ouverture du cycle et bromation 146
Vitamine B1 (Thiamine) 159, 161, 162
ouverture du cycle pour former un isomère diazo 146
Vitamine B12 (Cyanocobalamine) 162
tautomérie 132
Vitamine B2 (Riboflavine) 160
Vitamine B3 (Niacine ou Nicotinamide) 159, 160
Vitamine B6 (Pyridoxine) 159–161
Vitamine H (Biotine) 162
1,3,5-Tricarbonyle, composés, dans la synthèse du cycle des
Vitamines 159–162
4-pyrones 75
Trichlorure de phosphore 12
Tricyclazole 184
W
Triflates comme partenaires de couplage croisé 27 Warfarine 184
Trifluoroborates, dans les réactions de Suzuki–Miyaura 24
Triméthoprime (Proloprim) 176 X
2,4,6-Trinitrorésorcinol, sel de plomb 186
Triphénylphosphine 22 Xanax 173
Tris(dibenzylidèneacétone)dipalladium (II) (Pd2(dba)3) 22 Xanthine 124
Tropicamide (Mydriacyl) 171 Xanthine oxydase 126, 159
Tryptamine 158 Xanthoptérine 159
5-hydroxy-, voir Sérotonine
réaction avec PhCH2CH=O 87 Y
2-tri-n-butylétain-1-SEM-, dans la réaction de Stille 91
Tryptophane 86, 158 Ylures 113
synthèse à partir d’une gramine 93 Ylures d’azométhine, dans la synthèse des β-lactames 157
TTF-TCNQ 193 Ylures d’oxazolium 113
TTF, voir Tétrathiafulvalène Ylures de thiazolium 113
Tubercidine 123 dans l’activité de la thiamine 161, 162
Tubocurarine 171 Yne-ones, équivalents synthétiques des 1,3-dicétones 19, 46
Ulcère gastrique 170
UMP, voir Uridine monophosphate Z
Uracile 48, 164, 165
5,6-diamino-, dans la synthèse du cycle d’une ptéridine 59 Zantac 170
1,3-diméthyl-, réaction avec la guanidine 56 Zidovudine 177
5-fluoro-, bis-O-silylation 56 Zofran 172
N-ribosylation 56 Zolpidem (Ambien) 173
6-méthyl-, réaction avec le formaldéhyde 55 Zovirax 177
N-arylation 56 Zylon-PBO 182
photodimérisation 55 Zyprexa 167
Joule I Mills
Chimie
hétérocyclique
Les hétérocycles sous tous les angles Bien que cet ouvrage soit centré sur les composés
aromatiques, un chapitre est dédié aux composés
Cet ouvrage aborde de façon concise et systématique
hétérocycliques non aromatiques.
tous les aspects de la chimie des hétérocycles, de la
nomenclature aux applications pharmaceutiques et dans Les différents domaines d’application des
la vie quotidienne.
hétérocycles
La chimie des hétérocycles est un élément central de la
Cet ouvrage riche en illustrations et en exemples aborde
chimie organique et de la biochimie, qui repose sur un
les différents domaines d’application des hétérocycles
ensemble de structures spécifiques : des composés
comme les principes d’action des médicaments ou des
organiques de structure cyclique contenant au moins un
toxines, l’électronique, les explosifs, les polymères, les
hétéroatome (le plus souvent l’azote, l’oxygène ou le
pigments et les colorants alimentaires. L’utilisation de
soufre).
la couleur dans les schémas réactionnels met l’accent sur
Les principales réactions des hétérocycles les éléments impliqués et permet une assimilation et une
compréhension rapides des concepts traités. De nom-
La nomenclature, la structure et les principales réactions breux exercices permettent aux étudiants d'éprouver
des hétérocycles font l’objet des premiers chapitres. Un leurs connaissances.
chapitre a été dédié à chaque grande famille d’hétérocy-
cle (pyridines, diazines, quinoléines, pyrroles, indoles,
furanes, thiophènes, azoles et purines) ; la chimie et
la rétro-synthèse y sont abordées de façon systématique.
Traduction de la 2e édition anglaise

a Présentation claire et synthétique Vincent Lafond est ingénieur chimiste et docteur
a Applications concrètes : des médicaments en chimie des matériaux. Il officie depuis plusieurs
à la vie quotidienne années comme traducteur professionnel, spécialisé
dans différents domaines de la chimie industrielle
a Utilisation de la couleur pour mettre l’accent sur les
(extraction minière, pétrochimie, analyse).
éléments impliqués
a Nombreux exercices
Illustration : Microscope D.R. from The Noun Project
Conception graphique : Primo&Primo®
http://noto.deboeck.com : la version numérique de votre ouvrage

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ATKINS & DE PAULA, Chimie physique, 4e éd.

© De Boeck Supérieur s.a., 2014 1re édition

Tous droits réservés pour tous pays.

1. Nomenclature des hétérocycles 1

Hétérocycles aromatiques à six chaînons 2

2. Structures des composés hétéroaromatiques 4

3. Types de réaction courants en chimie des hétérocycles 9

4. Le palladium en chimie des hétérocycles 21

Réactions impliquant une palladation électrophile 29

8. Pyryliums, benzopyryliums, pyrones et benzopyrones 71

Synthèse d’indoles à partir d’ortho-alkylaryl isonitriles 96

11. Furanes et thiophènes 99

12. 1,2-Azoles et 1,3-azoles 107

13. Purines 122

Réactions catalysées par le palladium (0) 128

14. Hétérocycles comportant plus de deux hétéroatomes : Azoles supérieurs (5-chaînons)

16. Hétérocycles non aromatiques 150

17. Les hétérocycles dans la nature 158

18. Les hétérocycles en chimie médicinale 167

19. Présence et applications des hétérocycles dans la vie quotidienne 180

i-Pr isopropyle [Me2CH]

Pour aller plus loin

Hétérocycles aromatiques à six chaînons

Hétérocycles aromatiques à cinq chaînons

Hétérocycles non aromatiques

Structures du benzène et du naphtalène

Structures des pyridines et des pyridiniums

Structures des quinoléines et des isoquinoléines

Structures des diazines (illustrées sur la base de la pyrimidine)

Structures des pyrroles, thiophènes et furanes

Structures des indoles

Structures des azoles (illustrées sur celle de l’imidazole)

Tableau 3.1 pKaH et pKa de quelques systèmes cycliques hétéroaromatiques courants.

Substitution électrophile des molécules aromatiques

La réaction de Vilsmeier : formylation

La réaction de Mannich : dialkyaminométhylation

Substitution nucléophile des molécules aromatiques

Substitution radicalaire des hétérocycles

Hétérocycles C-métallés comme nucléophiles

Génération des hétérocycles avec liaison métal-carbone

Métallation ortho dirigée

Diméthylformamide diméthyl-acétal (DMFDMA)

Formation et hydrolyse d’imine/énamine

Équivalents synthétiques courants des composés carbonylés

Le 2,3,4,5-tétrahydro-2,5-diméthoxyfurane est une forme protégée commode du butane-1,4-dial ; de même, le

A Acide urique 123, 124

Aldéhydes à partir de réactifs organolithiés 15, 16 4-Azaindole 97

Chymotrypsine 158, 159 (3.2.3)Cyclazine 149

Dibenzylidèneacétone (dba) 22 Divicine 192

Fermentation alcoolique 161 réaction avec l’acétylènedicarboxylate de diéthyle 103

Halogénation 13 basicité 10, 107

acide 3-boronique-1-phénylsulfonyl-, à partir du 3-lithio- 91 triﬂuoroacétylation 87

Messager secondaire 123 Nicotine 165, 171

2,5-diphényl-, synthèse du cycle 117 phen, voir 1,10-Phénanthroline

Proguanil (Malarone) 175, 176 Purinéthol 178

2-lithio-1-pyrrolidinométhyl-, à partir du pyrazole 112 2-acétoxy-4-méthoxy-, à partir du N-oxyde 42

4-diméthylamino- (DMAP), comme catalyseur nucléophile 2-triﬂoxy-, dans la réaction de Sonogashira 27

5-bromo-2-méthylthio-, couplage croisé avec l’hexa-n- polarisation 7

Quercus velutina 166 Réaction de Chichibabin 35, 50, 64

Sclérose latérale amyotrophique 174 Synthèse de Paal–Knorr des pyrroles 83

4-lithio-2-triméthylsilyl-, à partir du 4-bromo- 112 2-lithio-3-bromo-, à partir du 3-bromo- 101

© De Boeck Supérieur s.a., 2014 1re édition