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SYNTHÈSE Bull Cancer 2006 ; 93 (spécial) : S45-9

© John Libbey Eurotext

Chimiothérapie d’induction et chirurgie


des métastases hépatiques du cancer colorectal
Induction chemotherapy and surgery of colorectal liver metastases

René ADAM Résumé. La chirurgie est le seul traitement potentiellement curatif des métastases
Éric VIBERT hépatiques de cancer colorectal avec des chiffres de survie à 5 ans actuellement en
Marcos PITOMBO amélioration autour de 40 à 50 %. Chez les malades non opérables, l’utilisation de
chimiothérapies de plus en plus efficaces, notamment l’introduction de l’oxaliplatine
Centre hépatobiliaire, et de l’irinotecan, a contribué à l’amélioration des résultats de survie à court terme.
Hôpital Paul Brousse,
Elle a surtout permis le développement de nouvelles stratégies dites oncochirurgi-
Université de Paris-Sud,
12, avenue Paul-Vaillant-Couturier, cales. En permettant la résection de métastases initialement non réséquables, ces
94804 Villejuif Cedex stratégies offrent actuellement à 15 à 20 % des malades une possibilité de survie à
<rene.adam@pbr.ap-hop-paris.fr> long terme (30 à 40 % à 5 ans). Par extension, la chimiothérapie est également
utilisée en adjuvant pour prévenir la récidive post-hépatectomie. Dans les métastases
d’emblée réséquables, elle peut être enfin utilisée à titre « néoadjuvant » pour
contrôler la progression tumorale avant chirurgie et optimiser les résultats de la
résection. Le but de cette mise au point est de décrire les différentes stratégies et de
rapporter les résultats récents de cette approche multidisciplinaire des métastases
hépatiques de cancer colorectal. ▲
Mots clés : métastase hépatique, cancer colorectal, chimiothérapie, chirurgie, stratégie
oncochirurgicale

Abstract. Surgery is the only curative treatment for patients with colorectal liver metastases
with recent reports documenting 5-year survival results of 40-50 %. In unresectable patients,
the use of more effective regimens of chemotherapy has contributed to improve the results of
survival at short term and new onco-surgical strategies have emerged. By allowing resection of
previously unresectable liver metastases, these onco-surgical strategies now offer 15-20 % of
patients a real potential of long-term remission (5-year survival 30-40 %). Chemotherapy is
also used in the adjuvant setting, to prevent post-operative recurrence. In resectable metastases,
it may also be used as neo-adjuvant treatment to control tumor progression before surgery and
to select the patients likely to really benefit from liver resection. The objective of this article is to
describe this multidisciplinary approach of liver metastases and to report the results of these new
strategies. ▲
Keywords: liver metastasis, colorectal cancer, chemotherapy, surgery, onco-surgical strategy

L
a chirurgie est le seul traitement susceptible d’offrir un objectif d’améliorer la réséquabilité des tumeurs initialement
bénéfice de survie à long terme aux patients ayant des non réséquables et d’optimiser les résultats du traitement de
métastases hépatiques de cancer colorectal (MHCCR). celles qui sont d’emblée réséquables. L’objectif de ce travail
La survie globale des patients réséqués varie de 30 à 60 % à est de faire le point sur la place de la chimiothérapie dans la
5 ans [1-4], avec une tendance à l’amélioration des résultats perspective d’une chirurgie et de préciser les résultats de ces
dans les séries les plus récentes [2, 3, 5]. L’amélioration des nouvelles stratégies dans le traitement des MHCCR.
résultats de cette chirurgie résulte de la conjonction de plu-
Schématiquement, trois grands objectifs peuvent être assi-
sieurs facteurs : une meilleure expertise chirurgicale certes,
gnés à la chimiothérapie d’induction dans les MHCCR :
mais aussi une imagerie plus performante et très probable-
– la prévention de la récidive et l’amélioration de la survie
ment une chimiothérapie péri-opératoire plus efficace. En
après hépatectomie,
effet, la plus grande efficacité de la chimiothérapie dans les
– l’augmentation de la réséquabilité des patients,
MHCCR grâce l’utilisation de l’oxaliplatine et/ou de l’irino-
– la sélection des patients susceptibles de bénéficier réelle-
tecan en association au 5-fluoro-uracile (5FU) a beaucoup
ment de la chirurgie et le choix du « bon moment » pour
participé au développement de stratégies néoadjuvantes [6,
réaliser le traitement chirurgical.
7] dites oncochirurgicales [8]. Ces stratégies ont le double

S45
R. Adam, et al.

Amélioration de la survie Augmentation de la réséquabilité


après hépatectomie par la prévention Il existe un certain nombre de facteurs préopératoires corrélés
des récidives à la survie après hépatectomie pour MHCCR. Les plus claire-
ment démontrés sont l’envahissement ganglionnaire de la
L’intérêt de la chimiothérapie pour prolonger la survie de tumeur colorectale, un taux d’antigène carcino-
patients traités pour des MHCCR n’a été clairement démontré embryonnaire (ACE) supérieur à 200 ng/ml, un diamètre su-
que par deux études prospectives randomisées utilisant la périeur à 5 cm et le caractère synchrone et multiple des
chimiothérapie intra-artérielle hépatique combinée ou non à MHCCR [1, 16]. D’autres facteurs, comme la présence d’une
une chimiothérapie systémique [9, 10]. Dans ces deux études localisation extrahépatique et l’impossibilité d’obtenir une
évaluant respectivement un résultat à 2 puis à 4 ans, la survie marge de sécurité supérieure à 1 cm, ont aussi été rapportés
sans récidive post-hépatectomie était meilleure après chimio- comme de mauvais pronostic après hépatectomie [17, 18].
thérapie intra-artérielle qu’après chirurgie seule. Dans l’étude Malgré leur influence démontrée, aucun de ces facteurs ne
la plus récente, la survie sans récidive à 4 ans était de 46 % peut être retenu comme une contre-indication formelle à la
dans le groupe ayant reçu une chimiothérapie intra-artérielle réalisation d’une hépatectomie à visée curative pour MHCCR
par floxuridine (FUDR) associée à une chimiothérapie systé- [19]. En définitive, la seule contre-indication formelle de-
mique par Fufol contre 25 % dans le groupe chirurgie seule meure l’impossibilité de réaliser une hépatectomie emportant
[9]. Deux autres essais prospectifs randomisés testant l’effica- la totalité des métastases en laissant un parenchyme restant
cité d’une chimiothérapie par Fufol systémique, en post- viable et de volume au moins égal à 30 % du foie total [19].
résection de métastases hépatiques, n’ont pas pu mettre en Par ailleurs, en l’absence d’une possibilité chirurgicale, la
évidence de différence significative de survie dans le groupe radiofréquence semble être une solution acceptable pour le
recevant de la chimiothérapie [11, 12]. Mais il est vrai que ce traitement de MHCCR inférieures à 2,5 cm et à distance de
type de chimiothérapie était bien moins efficace que les volumineuses structures vasculaires [20].
régimes actuels utilisant l’oxaliplatine ou l’irinotecan. Cette contre-indication formelle à la chirurgie concerne pour-
Ces associations sont d’ailleurs actuellement en cours d’éva- tant 77 à 85 % des patients présentant des MHCCR [4, 21].
luation dans les métastases hépatiques d’emblée réséquables. Dans ce cadre, le but de la chimiothérapie d’induction est de
Deux essais prospectifs randomisés en cours testent l’intérêt diminuer le volume tumoral pour rendre ces malades résé-
d’une chimiothérapie néoadjuvante utilisant les deux princi- quables. Les résultats de plus en plus efficaces des chimiothé-
pales associations de première ligne des MHCCR non résé- rapies actuelles, associant principalement le Fufol à l’oxali-
quables : l’association Fufol-oxaliplatine (Folfox4) et l’asso- platine et/ou à l’irinotecan selon différents modes
ciation Fufol-irinotecan (Folfiri) [13, 14]. L’autre intérêt de ces d’administration, ont permis d’atteindre cet objectif [6, 7, 22].
études, où un traitement adjuvant est associé en utilisant le De nouveaux agents biologiques de type anticorps monoclo-
même protocole, sera de valider en postopératoire la même naux dirigés contre des récepteurs tumoraux tels que le
bevacizumab (anticorps anti-VEGF) ou le cetuximab (anti-
chimiothérapie que celle qui a été efficace en préopératoire.
corps anti-EGFR) ont récemment permis d’augmenter encore
Dans l’attente des résultats, une seule étude rétrospective, les taux de réponse de la chimiothérapie [23, 24].
menée en collaboration avec le groupe de Yokohama (Japon) Au total, quatre études prospectives randomisées de phase III
sur une population sélectionnée de patients réséqués d’au ont étudié, outre le taux de réponse à une chimiothérapie
moins 5 MHCCR bilobaires, apporte un début de réponse à la « palliative » de première ligne, la proportion de patients
question de l’intérêt d’une chimiothérapie néoadjuvante pour réséqués parmi les malades ayant répondu à la chimiothéra-
des MHCCR réséquables [15]. Une chimiothérapie néoadju- pie (tableau 1) [6, 25-27]. Parmi ces études, Tournigand et al.
vante par Folfox ou par Folfiri a été réalisée chez 48 patients. ne mettent pas évidence de différence de réponse en pre-
Cette stratégie a été comparée à un groupe de 23 patients mière ligne entre le Folfox et le Folfiri, mais plus du double
opérés dans la même situation mais n’ayant pas reçu de des patients sont réséqués de leurs métastases hépatiques
chimiothérapie avant hépatectomie. Dans le groupe ayant après Folfox, bien que la différence ne soit pas statistiquement
reçu une chimiothérapie, le suivi moyen était de 30 mois et significative [26]. Goldberg et al. montrent que le Folfox est
de 23 mois dans le groupe n’ayant pas reçu de traitement supérieur à l’irinotecan associé à des bolus de Fufol et à
préalable. La survie globale et sans récidive, après hépatec- l’association irinotecan-oxaliplatine (Irox) [28].
tomie n’était pas significativement différente. En revanche, la Plusieurs études ont rapporté le taux de résection secondaire
survie globale après le diagnostic des métastases était signifi- après chimiothérapie d’induction. Parmi celles-ci, seulement
cativement meilleure dans le groupe ayant reçu une chimio- quatre études rétrospectives ont étudié spécifiquement les
thérapie. Dans le groupe sans traitement, elle était respecti- résultats à long terme de la chirurgie hépatique [4, 29-31]
vement de 86,3, 51,8 et 20,7 % à 1, 3 et 5 ans contre 97,8, 67 (tableau 2). Trois études issues de notre centre ont évalué une
et 38,9 % à 1, 3 et 5 ans dans le groupe ayant eu une cohorte croissante de malades avec de plus en plus de recul
chimiothérapie préopératoire. En analyse multivariée, un [4, 29, 30]. C’est donc la dernière analyse qui apporte les
nombre de métastases inférieur à 8 et la réalisation d’une informations les plus signifiantes [4]. À la différence de deux
chimiothérapie adjuvante étaient les deux facteurs indépen- autres études provenant d’autres centres, les malades présen-
dants prédictifs d’une meilleure survie globale après le dia- tant des métastases extrahépatiques ont été inclus dans l’ana-
gnostic de métastases et il n’y avait pas d’effet-centre. Ces lyse des résultats afin de décrire une réalité clinique souvent
éléments suggèrent donc que, dans les formes multinodulai- fréquente chez les malades présentant des métastases hépa-
res de MHCCR, une chimiothérapie néoadjuvante pourrait tiques d’emblée non réséquables. Cela explique probable-
s’avérer utile et susceptible d’améliorer la survie des patients ment la différence importante de réséquabilité secondaire
opérables. observée, autour de 13 % dans notre série contre respective-

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Chimiothérapie d’induction et chirurgie des métastases hépatiques du cancer colorectal

Tableau 1. Résultats des études prospectives de phase III pour la chimiothérapie « palliative » de première ligne

Étude Année Patients (nb) Chimiothérapie Réponses Malades


objectives (%) réséqués (%)
Oxaliplatine
Giacchetti [25] 2000 100 Oxal-FU-LV (chrono) 53 21
De Gramont [6] 2000 210 Folfox4 50,7 6,7
Goldberg [27] 2004 267 Folfox 45 4,1
Tournigand [26] 2004 111 Folfox6 54 13
Irinotécan
Tournigand [26] 2004 109 Folfiri 56 7
Goldberg [27] 2004 264 Irinotecan + bolus 31 0,75
FU/LV
Oxaliplatine et irinotécan
Goldberg [27] 2004 264 Irox 35 4,1

Tableau 2. Résultats des études rétrospectives étudiant la survie à long terme après chimiothérapie néoadjuvante pour des métastases
initialement non réséquables

Étude Année Patients (nb) Chimiothérapie Résection Survie globale à 5 ans


majoritaire secondaire (%) (%)
Levi [37] 1992 98 Folfox 19
Bismuth [29] 1996 330 Folfox (chrono) 16 40
Giacchetti [25] 1999 389 Folfox 20
Adam [30] 2001 701 Folfox (chrono) 51 39
Wein [38] 2001 53 Fufol 11
Rivoire [31] 2002 131 LV5FU2 et Folfox 43 37
Roth 2002 28 Fol-Firi-Fox 21
Alberts [39] 2003 42 Folfox 41
Ychou 2003 26 Fol-Firi-Fox 54
Pozzo [32] 2004 56 Folfiri 33
Adam [4] 2004 1439 Oxal/FU/LV (chrono) 13 33
Abad [40] 2005 47 Oxal/Irino/5FU 26

ment 32 et 43 % dans deux autres séries parmi les plus de 30 % en présence d’un facteur, de 7 % en présence de
importantes [31, 32]. deux facteurs et de 0-1 % en présence de plus de deux
Dans la dernière étude de l’hôpital Paul Brousse, parmi 1 439 facteurs. Il importe bien sûr de confirmer ces résultats de
patients avec MHCCR, 335 (23 %) étaient d’emblée réséqua- façon prospective mais la prise en compte de ces facteurs
bles et 1 104 (77 %) non réséquables [4]. Grâce à la chimio- disponibles avant la chirurgie peut constituer un élément
thérapie, 138 patients parmi les 1 104 (12,5 %) ont pu être important pour la prise de décision.
opérés. Des métastases extrahépatiques potentiellement résé- Élément notable dans notre étude, 7,2 % des patients présen-
quables étaient présentes chez 38 % de ces patients. taient une nécrose complète des métastases sur la pièce de
C’est une réponse à une chimiothérapie de première ligne résection après chimiothérapie. Autrement dit, 93 % des
dans 77 % des cas, de deuxième ligne dans 12 % des cas et malades, pourtant très répondeurs pour la plupart à la chi-
de troisième ligne dans 9 % des cas qui a permis d’atteindre miothérapie, avaient encore des tumeurs florides. Ces don-
cette réséquabilité secondaire. Une chronochimiothérapie nées incitent fortement à réséquer dans la mesure du possible
par Folfox était utilisée dans 87 % des cas [22]. Une résection tous les anciens sites tumoraux métastatiques. La possibilité
curative n’a pu être effectuée chez 27 des 138 patients, soit de disparition complète des métastases sous chimiothérapie
du fait d’une résection incomplète au niveau hépatique est la principale raison pour laquelle les malades doivent être
(9 cas), soit de l’impossibilité d’effectuer la résection ulté- périodiquement réévalués afin que les métastases restent
rieure des localisations extrahépatiques chez 18 patients. visibles pour être réséquées dès qu’une hépatectomie poten-
Avec un suivi moyen de 48,7 mois, la survie globale était de tiellement curative peut être réalisée.
52, 33 et 23 % à 3, 5 et 10 ans et la survie sans récidive était Récemment, une étude portant sur 15 malades ayant pré-
respectivement de 30, 22 et 17 %. En analyse multivariée, senté une réponse clinique complète après chimiothérapie a
quatre facteurs préopératoires se sont révélés prédictifs d’une montré que 4 patients (27 %) ont pu être réséqués sur les
diminution de la survie après hépatectomie : un site primitif données de l’échographie peropératoire qui a finalement
de type cancer du rectum, une concentration de CA19-9 retrouvé une métastase et que 11 ont été simplement suivis
supérieure à 100 UI/L, plus de deux métastases hépatiques et avec au moins une métastase qui avait disparu [33]. Parmi ces
un diamètre maximal de plus de 10 cm. En fonction de la malades, 6 n’ont pas eu de chimiothérapie complémentaire
présence de ces facteurs, un modèle a permis de prédire la et un seul a récidivé localement à 3 mois. Les autres ont été
survie à 5 ans qui était de 59 % en l’absence de tout facteur, suivis respectivement à 55, 43, 33, 31, 31 et 25 mois et n’ont

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pas présenté de récidive hépatique. Une chimiothérapie le deviennent grâce à la chimiothérapie viennent renforcer
intra-artérielle avait été utilisée chez 2 patients et une chimio- ces convictions. Reste que l’utilisation d’une chimiothérapie
thérapie systémique Folfox (n = 2) ou Folfiri (n = 2) chez les néoadjuvante chez des malades présentant des facteurs de
4 autres. mauvais pronostic permet indiscutablement de mieux sélec-
tionner ceux pour lesquels la chirurgie a le plus de chance
d’apporter un réel bénéfice de survie.
Sélection des patients
Même s’il n’existe pas de contre-indication formelle relative
aux caractéristiques des MHCCR lorsqu’une hépatectomie La radiofréquence
curative est possible, un volume tumoral important (en nom- dans les métastases hépatiques
bre et/ou en diamètre des MHCCR) est évidemment de mau- de cancers colorectaux
vais pronostic. Dans cette situation, même si la chirurgie est
d’emblée possible, la réséquabilité « technique » des La radiofréquence est une technique récente de destruction
MHCCR ne doit pas forcément impliquer une chirurgie d’em- thermique des tumeurs.
blée. De plus en plus, l’évolutivité de la maladie tumorale est Le courant de radiofréquence délivré localement par le biais
prise en compte dans le timing de la décision chirurgicale et d’une aiguille guidée le plus souvent par échographie et
l’utilité d’une chimiothérapie première peut se discuter dans reliée à un générateur permet d’obtenir des destructions
au moins quatre situations cliniques : tissulaires de 3 à 4 cm en un seul impact.
– dans les formes multinodulaires, il semble que la réalisation Ces destructions locales peuvent être obtenues avec une
d’une chimiothérapie néoadjuvante améliore le pronostic efficacité supérieure à 90 % pour les petites tumeurs de moins
[15] ; de 25 mm [41]. En revanche, pour les tumeurs plus volumi-
– dans les cas de réséquabilité douteuse, une chimiothérapie neuses, les résultats sont moins bons.
première peut permettre la réalisation d’une hépatectomie Cette technique est réservée aux métastases non réséquables
moins importante, plus satisfaisante au niveau carcinologi- et, à ce titre, elle peut tout à fait être utilisée comme complé-
que, moins risquée et permettant plus facilement la réalisa- ment d’une chirurgie d’exérèse sur des lésions métastatiques
tion de résections itératives ultérieures [34] ; controlatérales qui ne peuvent pas être réséquées dans le
– dans les situations d’évolutivité tumorale rapide, l’intérêt même temps opératoire. Elle permet ainsi d’augmenter le
d’une chimiothérapie néoadjuvante est d’utiliser une période nombre de patients auxquels on peut proposer un traitement
de traitement pour tester l’agressivité du cancer, sa réponse au potentiellement curatif.
traitement, éléments qui reflètent la biologie tumorale, non En revanche, la radiofréquence ne doit pas être considérée
encore directement appréciable en pratique courante. Nous comme une alternative à la chirurgie d’exérèse lorsque
avons récemment étudié cet aspect sur un groupe de 131 celle-ci est possible.
patients ayant au moins 4 MHCCR et opérés après une La série toute récente du MD Anderson, centre pionnier dans
chimiothérapie néoadjuvante d’« épreuve » [35]. Après un ce domaine, a montré que l’exérèse chirurgicale donnait de
suivi médian de 30 mois, la survie globale à 5 ans des pa- meilleurs résultats, non seulement en termes de survie, mais
tients répondeurs, stables ou progressant sous chimiothérapie également en termes de récidive locale [42].
était respectivement de 37, 30 et 8 %. La survie sans récidive La radiofréquence est donc un traitement complémentaire et
à 5 ans était respectivement de 21, 17 et 3 %. Ces différences non concurrentiel de la chirurgie qui doit être réservée aux
de survie étaient significatives entre les patients progressant formes non réséquables de métastases hépatiques. ▼
sous chimiothérapie et ceux qui étaient stables ou répon-
deurs. En analyse multivariée, la réponse à la chimiothérapie
néoadjuvante, le taux de CA19.9 et le nombre de métastases
réséquées étaient corrélées à la survie globale et sans réci- RÉFÉRENCES
dive ;
– dans les MHCCR synchrones, l’utilisation et la réponse à
une chimiothérapie néoadjuvante après la résection de la 1. Mann CD, Metcalfe MS, Leopardi LN, Maddern GJ. The clinical risk
score : emerging as a reliable preoperative prognostic index in hepatectomy
tumeur primitive colique peuvent aussi être une source
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d’amélioration de la survie après résection des métastases
hépatiques. Dans une étude menée au Memorial Hospital de 2. Abdalla EK, Vauthey JN, Ellis LM, Ellis V, Pollock R, Broglio KR, et al.
New York [36] sur 52 patients avec un suivi médian de Recurrence and outcomes following hepatic resection, radiofrequency abla-
30 mois, les patients ayant répondu à une chimiothérapie tion, and combined resection/ablation for colorectal liver metastases. Ann Surg
néoadjuvante après résection de la tumeur primitive avaient 2004 ; 239 : 818-25 ; (discussion 825-7).
une survie globale après hépatectomie de 87 % à 5 ans 3. Choti MA, Sitzmann JV, Tiburi MF, Sumetchotimetha W, Rangsin R,
contre 38 % chez ceux qui avait progressé sous chimiothéra- Schulick RD, et al. Trends in long-term survival following liver resection for
pie (p = 0,03) [36]. La survie à 5 ans des patients n’ayant pas hepatic colorectal metastases. Ann Surg 2002 ; 235 : 759-66.
reçu de chimiothérapie était la même (38 %) que celle des 4. Adam R, Delvart V, Pascal G, Valeanu A, Castaing D, Azoulay D, et al.
patients qui n’avaient pas répondu au traitement. Rescue surgery for unresectable colorectal liver metastases downstaged by
Au total, même s’il n’existe en l’état actuel aucune étude chemotherapy : a model to predict long-term survival. Ann Surg 2004 ; 240 :
prospective randomisée justifiant formellement l’utilisation 644-57.
d’une chimiothérapie néoadjuvante dans les MHCCR résé- 5. Fernandez FG, Drebin JA, Linehan DC, Dehdashti F, Siegel BA,
quables, il existe cependant des arguments très fort en faveur Strasberg SM. Five-year survival after resection of hepatic metastases from
de son utilisation dans certaines situations. Les bons résultats colorectal cancer in patients screened by positron emission tomography with
obtenus chez les malades initialement non réséquables et qui F-18 fluorodeoxyglucose (FDG-PET). Ann Surg 2004 ; 240 : 438-47.

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Chimiothérapie d’induction et chirurgie des métastases hépatiques du cancer colorectal

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