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RECEPTEURS ASSOCIES A UNE TYROSINE KINASE

LA VOIE JAK - STAT

C’est une voie relativement simple avec 3 facteurs :

- JAK, Janus kinase, c’est une famille de tyrosine kinase.

- STAT, Signal transducer and activator of transcription. C’est un facteur de transcription

- SOCS, Supressor of cytokine signal. C’est une protéine qui permet l’arrêt du signal en inhibant JAK
kinase.

Cette voie de signalisation est utilisée principalement par certaines cytokines (interférons), des facteurs
de croissance hématopoïétiques ainsi que certaines hormones comme l’hormone de croissance, la
leptine et la prolactine.

1. JAK (Janus Kinase)

C’est une famille de 4 Tyrosine-kinases : JAK 1, JAK 2, JAK 3, TYK 2.

JAK présente plusieurs domaines assurant des fonctions différentes (fig. 1) :

- un domaine catalytique responsable de l’activité tyrosine kinase.

- un domaine pseudo kinase dépourvu d’activité catalytique

- un domaine SH2.

- un domaine FERM responsable de la fixation aux récepteurs membranaires

- Plusieurs résidus Sérine/Thréonine ou des Tyrosines qui peuvent être phosphorylés permettant la
régulation de la protéine.

Fig. 1  : Structure de la protéine JAK

2. STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription)( fig. 2)

STAT est caractérisé par :

- un domaine SH2 permettant la liaison aux phosphotyrosines du récepteur,

- un domaine de liaison à l’ADN.


- une Tyrosine qui peut être phosphorylée.

- un domaine de dimérisation qui permet de stabiliser l’homodimérisation ou l’hétérodimérisation.

C’est une famille de 7 facteurs de transcription.

Fig. 2  : Structure de la protéine STAT

3. SOCS (Suppressor of Cytokine signaling)

SOCS est constitué par plusieurs domaines (FIG. 3) :

- Un domaine SH2 qui lui permet de se fixer à des Tyrosines phosphorylées du récepteur.

- Un domaine KIR responsable de l’inhibition de JAK par une action de type pseudo-substrat.

- Une boite SOCS capable de recruter un complexe comme L’ubiquitine ligase permettant d’adresser les
protéines comme JAK au protéasome où elles vont être dégradées.

Il y a 7 membres : SOCS 1 à SOCS 7

Fig. 3  : Structure de la protéine SOCS

Fonctionnement de la voie JAK-STAT (fig. 4)


Fig. 4  : Voie de signalisation de JAK/STAT

Ligands : Facteurs de croissance, Cytokines, GH, Leptine, Interféron…

Au repos, le récepteur activant la voie JAK/STAT est un monomère transmembranaire associé à une
tyrosine kinase intracellulaire: JAK (fig. 4).

La fixation du ligand sur le récepteur provoque la dimérisation de ce dernier permettant le


rapprochement des deux JAKs qui vont alors se phosphoryler mutuellement sur des tyrosines. Ces
phosphorylations vont stimuler l’activité tyrosine kinase des JAKs qui vont phosphoryler les récepteurs
sur des tyrosines (fig. 4).

Les tyrosines phosphorylées des récepteurs vont recruter deux protéines STATs grâce aux domaines SH2.
Les STATs vont alors être phosphorylés par les JAK et vont se dimériser (fig. 4).

Le dimère formé par deux STAT va migrer vers le noyau, se fixer sur l’ADN et induire l’expression de
certains gènes responsable de l’activité des ligands (fig. 4).

Expression de SOCS / rétrocontrôle négatif (fig. 5).

Parmi les gènes exprimés sous l’effet de STAT, on retrouve le gène qui code pour SOCS.

Cette protéine va inhiber le processus en se fixant sur le domaine catalytique de JAK empêchant la
fixation de STAT (fig. 5).

En plus, SOCS permet le recrutement d’un complexe ubiquitine ligase qui va adresser le complexe
macromoléculaire JAK/récepteur vers le protéasome assurant sa dégradation d’où une diminution du
nombre du récepteur à la surface de la cellule (fig. 5).
Fig. 5  : Inhibition de la voie JAK/STAT par la protéine SOCS

Plusieurs types de Jak et stat sont exprimés par différents types cellulaires et sont activés par différents
types de médialteurs (Fig. 6)

Fig. 6  : Les différents types de JAK/STAT et les médiateurs qui les stimulent

En plus de la voie des STATs les récepteurs et protéines JAK sont également capables d’activer la voie des
MAP kinases en recrutant la GrB2 qui va activer Ras, Raf, MEK et ERK d’une part, d’autre par la PI3K peut
également être recrutée sur les tyrosines phosphorylées du récepteur et son activation ce qui permet
d’activer AkT ainsi que la modulation de toutes les voies en aval (mTOR, NfKB, GSK3…) (FiG. 7).
Fig. 7  : L’activation de la voie des MAPkinases et de la PI3 par le complexe Récepteur/JAK

D’autres par les récepteurs tyrosine kinases des facteurs de croissance, comme l’EGFR, peuvent recruter
également les protéines JAK, les activer ce qui permet d’activer les facteurs de transcription STATs (Fig.
8).

Les récepteurs couplés aux protéines G comme le récepteur de l’angiotensine II (AGTR1), peuvent
recruter et activer la voie de JAK/STAT et induire un effet proinflammatoire.
Fig. 8 : Recrutement et activation de la voie JAK/STAR par le récepteur de l’EGF

Fig. 9 : Recrutement et activation de la voie JAK/STAT par les récepteurs couplés au protéine G

Exemple du récepteur de l’angiotensine II.


Les infections virales les interférons et la voie JAK/STAT

En 1957, Isaacs el Lindenmann ont remarqué que l’infection des cellules du poulet par le virus de la
grippe induit chez celles-ci la production d’une protéine qui permet à d’autres cellules de résister mieux
à ce virus. Ces molécules qui interfèrent avec l’infection virale ont été appelées Interférons. Les
interférons ou IFN sont des glycoprotéines faisant partie de la famille des cytokines qui régulent les
fonctions immunitaires.
La sécrétion des IFN peut être par toutes les cellules de l’organisme, mais certaines cellules immunitaires
ont un pouvoir de sécrétion 1000 fois plus important que les autres cellules. Cette sécrétion a lieu après
l’infection virale de la cellule. La détection du pathogène ou du génome du pathogène (ADN ou ARN) se
fait grâce à des récepteurs ou PRR (Pattern recognition receptors) capables de détecter certaines
molécules du pathogène ou PAMP (pathoge associated molecular pattern). Dans le cas des virus ces
PAMPs sont principalement l’ARN ou l’ADN viral. Cette reconnaissance active plusieurs de voies de
signalisation avec l’activation de facteurs de transcription qui induisent la transcription de plusieurs
gènes y compris les gènes codant pour les différents types d’IFNs, notamment les IFNs  et Fig.
Fig. 10 : Activation des IFNs de type I suite à une infection virale

Fig. 11: L’inhibition de la voie JAK/STAT par les protéines virales y compris les protéines des
coronaviruses
Fig. 12 : Interférence des protéines virales avec les voies induisant l’expression et la libération des IFNs

Les IFNs sont libérés à l’extérieur de la cellule et agissent sur les cellules voisines par mode paracrine en
se fixant sur leurs récepteurs IFNARI et IFNARII qui activent deux tyrosines kinases associées aux
récepteurs JAK1 et TYK2. Ces kinases vont alors phosphoryler deux facteurs de transcription STAT1 et
STAT2. Les deux STATs s’associent avec d’autres protéines (IRF9, KPNA1, KPNB1). L’ensemble pénètre
dans le noyau se fixe sur les promoteurs d’environ 400 gènes, augmentant leur transcription et la
production de plusieurs protéines ; ISGs (Interferon stimulated genes). Ces protéines ont plusieurs
fonctions comme l’inactivation de protéines virales bloquant sa réplication, modulation du système
immunitaire, apoptose des cellules infectées…) ce qui contribue dans la majorité des cas à éradiquer le
virus (Fig. et 12).
Exemple de virus de la famille des coronavirus

Dans certains situations, le virus échappe au contrôle du système immunitaire par plusieurs stratégie
(Fig. 11 et tableau I). Les protéines virales sont capables par exemple de bloquer la synthèse et la
sécrétion des IFNs (fig. 11) Ou de bloquer la voie de JAK/STAT activée par les interférons de type I et
bloquer ainsi la réaction immunitaire (Fig. 12.

Tableau I : exemples des protéines du virus MERS-CoV avec les voies des IFNs

Exemple de rôle physiologique de la voie JAK/STAT : La leptine.


La leptine est une hormone dont la cible principale est le système nerveux central, par lequel elle régule
de nombreuses fonctions comme l’appétit, la reproduction, ainsi que le métabolisme osseux.

Après une prise alimentaire, le pancréas sécrète l’insuline, l’intestin sécrète plusieurs hormones comme
le GLP-1, la CCK, le PYY entre autres, le tissu adipeux sécrète la leptine. Tous ces peptides sont
transportés par la circulation au niveau de l’hypothalamus, notamment au niveau du noyau arquée (Fig
13). à la base de l’hypothalamus. Au niveau de ce noyau se retrouvent deux familles de neurones :

- Des neurones exprimant le neuropeptide Y (NPY) et l’agouty related peptide (AgRP) tous deux
sont oréxigènes (ils augmentent la prise alimentaire). Leur effets passent par la stimulation de la
libération de l’oréxine (oréxigène) par l’hypothalamus latéral, et l’inhibition de la libération du
CRH (anoréxigène) au niveau du noyau paraventriculaire (FiG. 14).
- Des neurones exprimer la POMC et CaRT, deux peptides anoréxigène et qui inhibent la sécrétion
de l’oréxine et stimule la libération du CRH.

La leptine se fixe sur son récepteur au niveau de ces familles de neurones, le récepteur OB/OB active
deux protéines JAK2 qui phosphorylent à leur tour deux facteurs de transcription STAT3 et STAT5 qui
vont se dimériser et entrer dans le noyau.

Au niveau des neurones oréxigènes les STAT3 et 5 inhibent l’expression des gènes du NPY et du AgRP, au
niveau des neurones anoréxigènes ils stimulentt l’expression des gènes de la POMC et de CaRT , d’où
l’inhibition de l’hypothalamus latéral et l’activation du noyau paraventriculaire. Le résultat de ces effets
et la diminution de la prise alimentaire (Fig. 15).

Dans certaines situations, pour des raisons génétiques et du mode de vie (régime hypercalorique et
sédentarité), les neurones du noyau arqué expriment une résistance à la leptine, ce qui est à l’origine du
surpoids, de l’obésité avec ses complications comme le diabète de type, l’hypertension artérielle,
l’athérosclérose ainsi que d’autre maladies cardiovasculaires.

Fig. 13 : Anatomie de l’hypothalamus)


Fig. 14 : Les effets de la leptine sur l’hypothalamus et sur la prise alimentair

Fig. 15  : Le mécanisme d’action de la leptine sur les neurones du noyau arqué.