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Les Récepteurs Tyrosine Kinases: RTK, Master de Neurocognition Juin 2015

Les récepteurs à activité tyrosine kinase (RTK)

Ils représentent les récepteurs des facteurs de croissances comme le facteur de croissance
des cellules épidermiques : EGF, facteur de croissance dérivé des plaquettes : PDGF, l’insuline Like
Growth factor : IGF, Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) qui stimulent la prolifération cellulaire…
ou l’insuline qui est une hormone hypoglycémiante (Fig. 1).

Fig. 1. Familles des Récepteurs Tyrosine Kinase

Structure des RTK

Ce sont des protéines transmembranaires formées en général d’un monomère (récepteurs des
facteurs de croissance) ou d’un dimère (récepteur de l’insuline). Dans les deux cas ils possèdent 3
parties (fig. 1) :

 Une partie extracellulaire qui présente des motifs répétitifs (domaine riche en cystéine,
domaine riche en leucine, domaine de type immunoglobuline, domaine fibronectine…). Cette partie
contient deux domaines essentiels pour le fonctionnement du récepteur ; un domaine de dimérisation:
DD et un domaine de fixation du ligand: LBD.
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 Une partie transmembranaire formée par un domaine hydrophobe assurant l’ancrage à la


bicouche lipidique de la membrane,
 Une partie intracellulaire assurant l’activité tyrosine kinase. Cette partie comprend plusieurs
acides aminées tyrosines phosphorylables. Une fois phosphorylés, ces acides aminés seront le site de
recrutement de diverses protéines qui vont à leur tour être phosphorylées sur des tyrosines permettant
leur activation

Activation des RTK

La fixation du ligand sur le récepteur induit l’activation de ce dernier selon plusieurs étapes :

 Formation de dimères ou de polymères de récepteurs. A noter que le récepteur de l’insuline


est à l’état de dimère même pendant la phase inactive.
 La dimérisation ou la polymérisation du récepteur induit un changement de conformation
responsable de l’activation du site catalytique tyrosine kinase du récepteur. On assiste alors à une
autophosphorylation du récepteur sur des sites tyrosine intracellulaire. En fait, il s’agit de
transphosphorylation ou phosphorylation mutuelle entre les différentes sous unité d’un même
récepteur dimérisé ou polymérisé.

Transduction du signal

Les tyrosines phosphorylées du récepteur vont fixer des protéines adaptatrices qui vont assurer la
transmission du signal aux divers effecteurs de ces récepteurs. Ces protéines adaptatrices
contiennent des domaines de liaison de phosphotyrosine. Plusieurs de ces domaines ont été
identifiés successivement, et la liste ne cesse de s’allonger.

Domaine SH2 (Src Homology -2 domain): C’est le premier domaine reconnaissant les phosphtyrosine.
Plusieurs protéines activées par les RTK sont pourvues de ce domaine (fig.2 )

Fig. 2 : Domaine de liaison aux récepteurs tyrosine kinase

Domaine SH3 (Src Homology -3 Domaine). : se fixe sur des séquences riche en proline PXXP.
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Domaine PTB (Phosphotyrosine Binding domain): reconnaissant des phosphotyrosines

Domaine PH (Plekstrin Homology Doamin): reconnaîssant les phosphatidyl inositol 4,5 phosphates .

Protéines activées par les RTK

Les protéines activées par les RTK sont des protéines contenant les domaines de reconnaissance des
phosphotyrosines (fig.2 ). Elles peuvent être activées par simple fixation sur les phosphotyrosines, ou
par phosphorylation par le récepteur sur leurs propres tyrosines. Elles peuvent avoir une activité
enzymatique (ex : PI3 Kinase) ou non (ex: Grb2, IRS).

Les effecteurs des RTK sont nombreux :


des molécules adaptatrices sans activité catalytique (ex : la protéine Grb2).
des enzymes (ex : PI3K). L’activation de ces enzymes se fait soit par leur fixation directe aux RTK
phosphorylés, soit par phosphorylation sur des tyrosines (ex : Src tyrosine kinase cytoplasmique).

Effecteurs pourvus de domaines SH2 et SH3


Un effecteur qui contient un domaine SH2 est activée après fixation sur un site de liaison SH2 (c’est-
à-dire une phosphotyrosine) ce qui déclenche des activités enzymatiques de type kinase,
phosphatase ou phospholipase.
L’activation peut être directe quand l’effecteur possède une activité enzymatique ou indirecte c’est-à-
dire par l’intermédiaire d’une protéine adaptatrice (exemple : la protéine Grb2).
Un effecteur peut avoir plusieurs domaines SH2 différents qui lui permettent de se fixer à plusieurs
phosphotyrosines. Un récepteur peut avoir plusieurs sites de liaisons à des domaines SH2 différents
lui permettant d’activer plusieurs protéines cibles, ceci permet d’augmenter la diversité du potentiel de
signalisation par un récepteur.
Ex : le récepteur au PDGF possèdent 10 sites de liaisons SH2, chacun généré par un événement de
phosphorylation différent. Ce récepteur peut interagir avec de nombreuses protéines : PLC, Src,
Grb2, PI3K, Ras GAP.

Les voies effectrices activées par les RTK


 La voie des MAP kinases ou voie Ras

Fig. 3 Voies de signalisation par les RTK


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La stimulation d’un récepteur RTK aboutit à l’activation d’une série de protéines Kinases
intracellulaires. Cette cascade aboutit à la phosphorylation de facteurs de transcriptions (ou des
protéines du cytosquelette) qui déclenchent des changements dans le phénotype cellulaire. Dans une
cascade, chaque kinase phosphoryle la kinase suivante de la suite réactionnelle et l’active. Ces
processus en cascade permettent une amplification du signal intracellulaire. D’autre part, comme une
kinase donnée peut avoir plusieurs cibles cela peut expliquer la diversité des réponses cellulaires.
L’activation de la voie des MAPkinase commence par l’activation de Grb2, qui active à son tour une
protéine adaptatrice SOS, SOS se lie à une protéine G monomérique appelée Ras. Ras-GDP inactive
change de conformation, libère le GDP et fixe le GTP et devient ainsi active. Elle active ensuite une
série de sérine/thréonine kinase (fig 3. )

L’arrêt de l’activité de la protéine Ras met en jeu une protéine GAP (protéine activant l’activité
GTPasique) qui stimule l’activité GTPasique de Ras, Le GTP est transformé en GDP, la Ras-GDP est
inactive.
Certaine mutation de Ras font que cette protéine perd son activité GTPasique, elle devient
constitutivement active d’où l’activation chronique des MAP kinase ce qui peut rendre la cellule
cancéreuse.
En fait le gène de la protéine Ras est un oncogène viral, c’est-à-dire un gène
cellulaire porté par certains virus tumoraux. L’équivalent cellulaire a été ensuite découvert et il a été
constaté que de nombreux cancers humains contenaient une protéine Ras mutée. Il est démontré
aujourd’hui que 30 à 40% de l’ensemble de cancers humaines expriment une forme altérée de la
protéine Ras.
La dernière MAP kinase de la série MEK pénètre dans le noyau et active des facteurs de transcription
spécifique et induit donc une croissance et une prolifération cellulaire.

Il faut savoir qu’il existe des voies MAP kinases non activées par les récepteurs tyrosines kinases
mais par des cytokines, des toxines bactériennes ou par le stress cellulaire. Parmi ces voies la voie de
P38 MAP kinase et la voie MAP kinase JNK.

Voies des MAP kinases

 Voie de l’IP3 kinase (phosphatidyl inositol 3 kinase)


Elle comprend les étapes suivantes (fig. 4):

Le récepteur activé va fixer la PI3 kinase grâce à son domaine SH 2,


La PI3kinase activé va phosphoryler le 3,4PIP2 sur le carbone 3 et le transforme en 3,4,5 PIP3
Le 3,4,5 PIP3 active une protéine kinase appelée Akt ou protéine kinase B
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Akt va induire deux type d’activité :

- Stimulation de la prolifération cellulaire


- Inhibition de l’apoptose (mort cellulaire) (fig. 4).

Fig. 4 Voie de la PI3K/Akt

 Voie de la phospholipase C

La phospholipase Cγ diffère de la phospholipase Cβ de par sa structure. Elle possède deux domaines
SH2, un domaine SH3 et un domaine PH (= Pleckstrin Homology). La phospholipase C β ne possède
pas de domaine SH2.
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Fig5
Fig. 5 Voie de la Phospholipase C

Récepteur de l’insuline

C'est un hétérotétramère constitué de deux chaînes α et deux chaîne β


- les chaînes α forment le domaine extracellulaire et présentent deux régions riches en lysine (L1, L2)
et une région riche en cystéine (CR). Les deux chaînes α sont reliées entre elles par des ponts
disulfures (2 localisations) (fig. 5).

- les chaînes β sont formées d'un domaine transmembranaire et d'un domaine cytoplasmique lui
même contient un domaine tyrosine kinase. Chaque chaîne β est reliée à une chaîne α par un pont
disulfure.
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Fig. 6. Structure du récepteur de l’insuline

L'insuline, en se fixant sur les chaînes α n'induit pas de dimérisation du récepteur, contrairement à ce
que l'on observe avec les autres récepteurs à activité tyrosine kinase (EGF-R, PDGF-R...). La fixation
de l’insuline induit :
- Un changement de la conformation du récepteur 
- Une transphosphorylation du récepteur ( phosphorylation d'une sous-unité β par l'autre) sur des
résidus tyrosine.
- Une activation totale du domaine tyrosine kinase qui conduit à la phosphorylation d'autres tyrosines
du récepteur et de protéines substrats, encore appelées protéines adaptatrices.

Plusieurs protéines adaptatrices (environ 11) on été identifiées à ce jour:

IRS (Insulin receptor substrate) , Shc (Src homology 2/ α collagen related) , Grb2 (growth factor


receptor bound protein 2) , Gab1 (growth factor receptor associated binder 1), APS (Adapter protein
containing PH and SH2 domain), c-Cbl ( Casitas B lineage lymphoma)...

Elles interagissent avec les phosphotyrosines du récepteur par leur domaine PTB (phosphotyrosine-
binding domain). 

Plusieurs voies de signalisation sont activées par le récepteur de l’insuline, nous allons nous contenter
de deux voies dans ce chapitre.

Voie de l’IP3 kinase (phosphatidyl inositol 3 kinase

Elle comprend les étapes suivantes fig. 6 :

Le récepteur activé va fixer une protéine adaptatrice l’IRS-1 (le substrat 1 du récepteur de l’insuline) et
l’active par phosphorylation sur des tyrosine,
L’IRS-1 Active à son tour une la PI3 kinase,
La PI3kinase activé va phosphoryler le 3,4PIP2 sur le carbone 3 et le transforme en 3,4,5 PIP3
Le 3,4,5 PIP3 active une protéine kinase appelée Akt ou protéine kinase B
Akt va induire deux type d’activité :
-Internalisation du glucose et sa transformation en glycogène
- Stimulation de la survie cellulaire.
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Fig. 7 Voie de la PI3K/Akt activée par le récepteur de l’insuline

Voie des MAP kinases

Dans cette voie le récepteur de l’insuline agit comme un récepteur des facteurs de croissance en
activant Grb2, la protéine Ras, les MAP kinases et les facteurs de transcription induisant la
prolifération cellulaire.

Fig. 8 Voie des MAP kinases activée par le récepteur de l’insuline


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Fig. 9 Effecteurs du récepteurs de l’insuline

Trk ou récepteur du BDNF

Le BDNF, Brain-Derived Neurotrophic Factor est un membre de la famille des neurotrophines qui


sont des facteurs de croissance qui sont proches du Nerve Growth Factor (NGF). On trouve les
facteurs neurotrophiques dans le cerveau et dans le système nerveux périphérique.

Le BDNF agit sur certains les neurones du système nerveux central et du système nerveux


périphérique. Ils stimulent la croissance et la différenciation des neurones et la formation
des synapses. Son récepteur Trk est exprimé dans l'hippocampe, dans le cortex, le prosencéphale
basal. Ce sont des aires intervenant dans l’apprentissage, la mémoire et d'autres fonctions cognitives.
Le BDNF joue un rôle essentiel dans la mémoire à long terme. Le BDNF est le 2ème facteur
neurotrophique identifié après le facteur de croissance des nerfs (Nerve Growth Factor) NGF.

Bien que la grande majorité des neurones dans le cerveau des mammifères soient formés avant la
naissance, des parties du cerveau adulte sont le siège de neurogénèse. Le BDNF est l’un des
stimulateur les plus puissant de cette neurogénèse. Les souris transgéniques dépourvues du Gène du
BDNF souffrent de troubles du développement du système nerveux et meurent souvent juste après la
naissance. Ce qui suggère que le BDNF est indispensable au développement neuronal .

Voie de signalisation du BDNF

Le BDNF assurent ses effet par une voie similaire à celle des facteurs de croissance (fig . )
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Fig. 10 Voie de signalisation du BDNF

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