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LE

CARCINOME
À CELLULES
DE MERKEL

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Le Carcinome à Cellules de Merkel (CCM) est
une forme rare de cancer de la peau, dont le
taux d’incidence ne dépasse pas les 1 cas pour
100 000 personnes/an aux Etats-Unis et en
Europe (1,2). Son profil a complètement changé
ces 5 dernières années, avec une augmentation
de sa fréquence liée à une exposition accrue aux
facteurs de risque ainsi qu’à l’amélioration des
outils diagnostiques (3).

Le pronostic des patients atteints de CCM est


mauvais, et le taux de survie globale à 10 ans
(tous stades confondus) est seulement de
17,7 %, contre 61,3 % pour les patients atteints
de mélanome (4). Sur le plan thérapeutique,
plusieurs options sont disponibles, incluant la
chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie (5).
Très récemment, de nouvelles molécules comme
les immunothérapies et les thérapies ciblées ont
été testées chez ces patients et apportent des
résultats prometteurs (1).

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SOMMAIRE
Le Carcinome à Cellules de Merkel (CCM)

INTRODUCTION p. 7

DONNÉES ÉPIDÉMIOLOGIQUES p. 8

DÉMARCHE DIAGNOSTIQUE p. 11

CLASSIFICATION ET PRONOSTIC p. 13

PRISE EN CHARGE THÉRAPEUTIQUE ET SUIVI p. 14

RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES p. 18

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INTRODUCTION

1
Également connu sous les noms de carcinome trabéculaire, tumeur à cellules
de Merkel, carcinome neuroendocrine cutané primitif ou encore apudome
cutané, le CCM est une tumeur neuroendocrine cutanée primitive
maligne rare (6). Bien que son origine exacte ne soit pas établie avec
certitude, plusieurs arguments suggèrent que ces tumeurs dériveraient des
cellules de Merkel, de nombreuses similitudes structurelles
et immunohistochimiques ayant été relevées (6,7).
LES CELLULES DE MERKEL
Localisation des cellules de Merkel (2)

Les cellules de Merkel sont des cellules neuroendocrines situées au niveau


de la couche basale, à la jonction entre le derme et l’épiderme (2 ,7). Proches
des terminaisons nerveuses, elles agissent comme des récepteurs à la
pression, et participent à la sensation du toucher (3,7 ).

LE CCM

1875 1972 1980 1992 2008

Découverte Première Amélioration


des cellules description du diagnostic
de Merkel d’un cas de grâce au marquage
(Friedricks carcinome anti-cytokératine 20
S. Merkel) trabéculaire par immunohistochimie
de la peau
(Toker)

Analyse génomique
Tumeurs des cellules tumorales
baptisées et découverte d’un
“carcinomes nouveau polyomavirus,
à cellules appelé Merkel Cell Polyomavirus,
de Merkel” intervenant dans l’étiologie
de la majorité des carcinomes
à cellules de Merkel

Histoire du CCM (8)

Décrit pour la première fois en 1972 par C. Toker, le CCM est resté
relativement mal connu, notamment à cause de sa rareté (3). Il se caractérise
principalement par le développement d’une tumeur neuroendocrine cutanée
à haut potentiel évolutif (7). Son agressivité est liée aux nombreuses
rechutes, à la fréquence des envahissements ganglionnaires et au
risque élevé de métastases à distance (7).
6 7

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DONNÉES ÉPIDÉMIOLOGIQUES

INCIDENCE PRINCIPAUX FACTEURS DE RISQUE


Le CCM est une tumeur rare, avec 100 fois moins de cas recensés que le Bien que l’étiologie du CCM soit encore incertaine, plusieurs
mélanome (7). Les études épidémiologiques sont peu nombreuses, et son facteurs de risque ont pu être identifiés (7). Il s’agit notamment
incidence réelle est difficile à déterminer. Les personnes les plus touchées d’un âge avancé, d’une exposition aux rayons ultra-violets, d’une
sont les hommes blancs âgés, avec un âge médian au diagnostic immunodépression et de l’infection par le polyomavirus McPyV
autour de 76 ans (1,9). (Merkel Cell Polyomavirus) (5).

Aux Etats-Unis, l’analyse la plus récente du registre SEER (Surveillance, Age avancé
Epidemiology, and End Results Program) date de 2011 et rapporte un
taux d’incidence de 0,79 cas pour 100 000 personnes/an (10). L’incidence du CCM augmente avec l’âge : alors que seulement 5 % des cas
sont diagnostiqués avant 50 ans, 71,6 % des patients ont plus de 70 ans (9,15).
Environ 1 600 patients sont diagnostiqués
chaque année aux USA (11). Exposition aux rayonnements ultra-violets (UV)
L’irradiation par les rayons UV est un facteur de risque bien identifié
du CCM (3,15). En effet :
En Europe, les taux d’incidence varient entre 0,2 et 0,4 cas pour
100 000 personnes/an (9). • Dans plus de 80 % des cas, les tumeurs se développent au niveau des zones
photo-exposées (tête, cou et extrémités) (3,8) ;
• L’incidence de la maladie est 8 fois plus importante chez les personnes ayant
L’incidence réelle du CCM en France reste inconnue (7). Les seules la peau blanche, par rapport aux personnes ayant la peau noire (9) ;
données existantes à ce jour proviennent de l’analyse de 11 registres
du réseau Francim (France-cancer-incidence et mortalité), ayant colligé • Les mutations retrouvées dans les tumeurs sont caractéristiques de celles
tous les cas de CCM en France depuis 1998 (12). Ainsi, en 2010, le taux induites par les rayons UV, et souvent observées dans les autres cancers
d’incidence de la maladie était de 0,74 pour 100 000 personnes/an (12). cutanés (17).

L’incidence du CCM a presque triplé ces dernières années, notamment En plus d’être un carcinogène direct sur les cellules de Merkel, les rayons UV
à cause de l’amélioration du recensement et des outils diagnostiques induisent une immunosuppression susceptible de faciliter l’échappement de la
(marqueurs moléculaires), mais aussi en raison d’une exposition tumeur au système immunitaire (17).
accrue aux facteurs de risques (1,3,9).

SURVIE ET MORTALITE
Le CCM est une tumeur hautement agressive, associée à un taux de survie
spécifique à 5 ans (tous stades confondus) oscillant entre 56 et 67 % (13 ,14).
Son évolution est directement corrélée au stade de la maladie, la survie
spécifique à 5 ans au stade métastatique étant comprise entre 0 et 30 %
selon les études (13 ,14).
La mortalité du CCM excède ainsi largement celle du mélanome.
En effet, plus d’un patient sur trois atteint de CCM décède à cause de la
maladie, ce qui est deux fois plus que pour le mélanome (10).

8 9

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DÉMARCHE DIAGNOSTIQUE

Biopsie

Immunodépression Examen
histologique Bilan d’extension
Bien que la majorité des patients atteints de CCM n’aient pas de troubles en coloration HE
de la fonction immunitaire connus, environ 8 % d’entre eux présentent une Echographie ganglionnaire
immunosuppression profonde chronique, pouvant être attribuée à (9,17) : Mesure de Selon localisation :
l’épaisseur
• Une hémopathie maligne (leucémie lymphoïde chronique) ; Lésion tumorale Diagnostic de TDM
suspecte carcinome thoraco-abdomino-pelvien
• Une infection par le VIH (virus de l’immunodéficience humaine) ; Recherche d’une
Examen clinique à cellules de TDM tête et cou
infiltration Merkel (CCM)
• La prise de médicaments immunosuppresseurs pour le traitement d’une complet
péri-nerveuse
maladie auto-immune avancée ou dans un contexte de greffe. Options après
décision en RCP :
Immunohistochimie
Ces patients immunodéprimés ont non seulement un risque plus élevé IRM
de développer un CCM, mais présentent également un pronostic plus CK20 et TTF1a
sombre (1). PET-scan
Autres antigènesb
selon diagnostics
Polyomavirus McPyV différentiels

En 2008, une analyse génomique a révélé que chez plus de 8 patients


Démarche diagnostique du CCM (5)
sur 10 atteints de CCM, le génome du polyomavirus McPyV (pour
Merkel cell Polyomavirus) était intégré dans l’ADN des cellules
a
b
Permet de différencier le CCM (CK20+) du cancer pulmonaire à petites cellules (TTF1+)
CK7, PS100, CD45, synaptophysine, NSE, neurofilaments, chromogranine A, pancytokératine
3
tumorales (1,6,15,18). Cette proportion pourrait d’ailleurs être sous-estimée,
et revue à la hausse grâce au développement des nouvelles techniques de
biologie moléculaire (9).
PRÉSENTATION CLINIQUE
≥ 80 % des CCM sont associés à la présence Le CCM se présente fréquemment comme un nodule sous-cutané indolore,
du polyomavirus McPyV (3,11,16) érythémateux ou violacé, à croissance rapide (1,7). Il se développe le plus
souvent sur les zones de la peau exposées au soleil, comme la tête et le cou
(53 %), et les extrémités (34-35 %). Enfin, le tronc, les muqueuses orales et
Le polyomavirus McPyV est un virus oncogénique intervenant dans les génitales sont impliqués dans moins de 10 % des cas (9).
mécanismes de transformation du CCM, mais il n’est pas capable à lui seul
d’induire le développement de la maladie (8,17).
C’est le 7ème virus connu pour être à l’origine de cancer chez l’homme (17).
L’infection, qui survient pendant l’enfance, est asymptomatique et hautement EXAMEN CLINIQUE
prévalente dans la population générale, avec plus de 80 % des adultes
atteints (17). La première étape du diagnostic consiste à
A = Asymptomatique réaliser un examen clinique minutieux.
E = Extension rapide Un acronyme a été défini pour synthétiser les
caractéristiques sémiologiques devant faire
I = Immunodéprimé
évoquer un CCM (7).
O = « Older than 50 years »
(plus de 50 ans)
U = « UV-exposed sites »
(exposition aux UV)

Caractéristiques cliniques du CCM (1,7)


.
10 11

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CLASSIFICATION ET PRONOSTIC
DIAGNOSTIC
Même après un examen clinique complet, le CCM n’est pas toujours Un système de classification standardisé du CCM a été proposé par l’American
clairement identifié. Le diagnostic repose alors sur l’analyse Joint Committee for Cancer (AJCC) en 2010. Il est basé sur la classification
histologique et immunohistochimique d’une biopsie ou d’une exérèse TNM qui prend en compte la taille de la tumeur primaire, l’existence d’une
de la tumeur (5,9). La présence de certains marqueurs, comme la cytokératine atteinte ganglionnaire régionale et la présence de métastases à distance (5).
20, permettent d’affirmer le diagnostic avec certitude, et d’écarter d’autres
maladies, comme une localisation cutanée de cancer pulmonaire à petites Le stade de la maladie au moment du diagnostic est directement
cellules (5). corrélé à la survie relative à 5 ans des patients, et conditionne la prise
en charge thérapeutique.

BILAN D’EXTENSION Ganglions


Métastases
Stade Tumeur primitive lymphatiques
à distance
100% régionaux
Stades I et II
90%
IA ≤ 2 cm Non (P) Non
80%
IB ≤ 2 cm Non (C) Non
70%
IIA > 2 cm Non (P) Non
60% IIB > 2 cm Non (C) Non
50% IIC Atteinte de l’os, muscle, Non (C ou P) Non
fascia ou cartilage
40%
Stade III
30%
IIIA Toutes Micrométastases Non
20% Maladie localisée
IIIB Toutes Macrométastases ou Non
10% Atteinte des ganglions lymphatiques métastases en transit
Maladie métastatique Stade IV
0%
IV Toutes Tous Oui
Etendue de la maladie au moment du diagnostic (11)
.
Classification du CCM selon l’AJCC 2010 (1,19)
.
P : pas d’atteinte ganglionnaire démontrée par l’analyse anatomopathologique ;
Le CCM est un cancer hautement agressif, avec une forte propension à
C : évaluation clinique par examen, palpation ou imagerie.
disséminer dans les ganglions lymphatiques régionaux et à distance (1).
La réalisation d’un bilan d’extension est donc primordiale. Il est à la
fois clinique et paraclinique (7).
100%
90%
4
80% 79
Sur le plan clinique, une inspection rigoureuse à la recherche d’un second
cancer cutané favorisé par les UV, une palpation des aires ganglionnaires et 70%
un examen général pour déceler la présence d’éventuelles métastases sont 60% 60
58
nécessaires (7).
50%
49 47
Plusieurs examens complémentaires peuvent ensuite être indiqués en fonction 40% 42
des situations (5) : 30%

• Echographie ganglionnaire 20% 26


10% 18
• Tomodensitométrie thoraco-abdominopelvienne
0%
• Imagerie par résonance magnétique et/ou PET-Scan IA IB IIA IIB IIC IIIA IIIB IV
Taux de survie relative à 5 ans en fonction du stade de la maladie au
diagnostic (1).
12 13

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PRISE EN CHARGE THÉRAPEUTIQUE ET SUIVI

PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE RISQUE DE RECIDIVE ET SUIVI DES PATIENTS

Un conseil multidisciplinaire spécialisé dans les tumeurs est fréquemment Le risque de récidive du CCM est élevé. Il est compris entre 25 et
consulté afin d’aider à déterminer le traitement approprié pour les patients 30 %, quels que soient l’atteinte ganglionnaire ou le statut métastatique au
atteints de CCM (20). La prise en charge thérapeutique va dépendre du stade diagnostic, et dépasse les 50 % en cas de maladie ganglionnaire (20).
localisé, localement avancé ou métastatique de la maladie. Les récidives sont donc fréquentes, mais également précoces, puisque
le temps médian jusqu’à la récidive est d’environ 8 mois, avec 90 % des
récidives détectées dans les 2 ans (20).

La chirurgie
Les principaux sites de récidive sont la peau et les
La prise en charge du CCM repose principalement sur le traitement chirurgical,
orienté à la fois sur le site de la tumeur primitive et sur l’aire ganglionnaire de ganglions lymphatiques (> 50 % des récidives) (8)
.
drainage (5).

La radiothérapie
L’utilisation de la radiothérapie, en complément de la chirurgie, semble
diminuer le risque de récidive locorégionale et améliorer la survie globale.
La radiothérapie externe est donc systématiquement recommandée sur le
site tumoral primitif. Un traitement par radiothérapie exclusive peut même
être envisagé dans le cas où l’exérèse chirurgicale de la tumeur n’est pas
réalisable (localisation difficile) (5).

La chimiothérapie
La chimiothérapie trouve actuellement sa place uniquement en cas de maladie
métastatique, bien qu’il n’existe pas de données montrant une amélioration
du pronostic à ce stade (5).

Sites les plus fréquents de récidive (8)


.
Les immunothérapies et les thérapies ciblées
Il est ainsi recommandé de surveiller étroitement les patients atteints d’un
Les récentes avancées réalisées ces dernières années dans la compréhension
CCM une fois la prise en charge initiale réalisée (5) : tous les 3 mois pendant
des mécanismes physiopathologiques à l’origine du CCM ont permis de
les 2 premières années, puis tous les 6 mois pendant 5 ans.
développer de nouvelles approches thérapeutiques prometteuses, comme
les immunothérapies ou les thérapies ciblées (1). De nombreux essais sont Au stade métastatique, la fréquence de la surveillance doit être discutée en
actuellement en cours pour tester leur efficacité (1). fonction des facteurs de risque associés, et évaluée au cas par cas (5).

14 15

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Le CCM est une tumeur cutanée rare, souvent
diagnostiquée à un stade déjà avancé. C’est
un cancer hautement agressif qui a tendance
à former des métastases précoces, et dont le
diagnostic est parfois retardé à cause de la
difficulté à identifier le caractère malin de la
lésion nodulaire (4). Une atteinte des ganglions
lymphatiques et/ou la présence de métastases
sont ainsi observées d’emblée dans plus d’un
tiers des cas (11).

Jusqu’à récemment, les options thérapeutiques


en situation métastatique étaient limitées (5).
Cependant, une meilleure compréhension des
mécanismes oncogéniques à l’origine du CCM,
ainsi que les progrès réalisés dans le domaine
des immunothérapies, laissent entrevoir
un espoir nouveau dans la prise en charge du
CCM. (1).

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2483 - FR/AVEMCC/1117/0007 - PP-ONC-FRA-0283 - Novembre 2017

Merck
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