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Cours d’immunologie (2ème Sciences biologiques)

Enseignante : Dr Asmahan OUABED


I- Introduction à l’immunologie

Définition :

Rôle de l’immunité et grandes découvertes:


Historique : Son origine est généralement attribuée à Edward Jenner qui découvrit en 1796
que le cowpox, ou vaccine, induisait chez l’homme une protection contre la variole humaine,
une maladie souvent mortelle. Jenner appela ce procédé vaccination, et ce terme est toujours
utilisé pour décrire le processus d’inoculation de souches atténuées d’agents vecteurs de
maladies à des individus sains pour leur conférer une protection vis-à-vis des maladies.

Bien que l’expérience hardie de Jenner fût un succès, il a fallu près de 2 siècles pour que la
vaccination contre la variole devienne universelle. Ce progrès a permis à l’organisation
mondiale de la santé(OMS) d’annoncer en 1979 que la variole avait été éradiquée, ce qui est
sans doute le plus grand triomphe de la médecine moderne.

Après cet évènement fondateur, l’immunologie n’a acquis que tardivement ses lettres de
noblesse, ayant à individualiser son objet d’étude, le système immunitaire, de ceux des autres
sciences existantes, et principalement de la microbiologie. Ses connaissances ont évolué au
gré des progrès technologiques par une incessante confrontation entre des données
expérimentales, fruits des hypothèses, et des données cliniques.

L’immunologie est une discipline qui étudie, en physiologie, et en pathologie, le


fonctionnement du système immunitaire, les propriétés de ses effecteurs et de leurs cibles,
invivo et invitro, les applications de ces dernières en biotechnologie et les moyens de les
stimuler ou de les réprimer.

L’immunité peut donc être définie comme l’ensemble des mécanismes biologiques permettant
à un organisme pluricellulaire de maintenir la cohérence de ses cellules et tissus et d’assurer
son intégrité en éliminant ses propres constituants altérés et les substances étrangères aux
quelles il est exposé (infection, greffe, allergènes, etc…..).

Le système immunitaire, contrairement aux autres appareils de l’organisme, tels que les
appareils cardio-vasculaire ou locomoteur par exemple, n’a pas d’individualité anatomique ou
temporelle stricte. Il est constitué d’un ensemble de cellules qui se répartissent entre différents
compartiments : organes lymphoides, proprement dits( thymus, rate, ganglions lymphatiques,
voies de circulation(lymphe, sang) et autres tissus non lymphoides.

Actuellement, on préfère une définition plus large qui considère l’immunologie comme la
science de la discrimination du soi (self) et du non soi(non self).
II- Ontogénèse du système immunitaire 
Cellules B et organes lymphoides
Les lymphocytes B sont le support de l’immunité humorale adaptative qui repose sur la
présence d’anticorps spécifiques, et donc transférables par le sérum. Cette immunité
humorale est responsable des réactions d’hypersensibilté de type I (anaphylaxie), II
(cytotixicité) et III (complexes immuns).

Le récepteur d’antigène du lymphocyte B(BCR pour B Cell Receptor) reconnaît directement


les antigènes natifs, en solution ou à la surface des cellules présentatrices d’antigènes, telles
que les cellules folliculaires dendritiques. Chez l’Homme, les lymphocytes B représentent à
peu près 5 à 15% des lymphocytes sanguins, soit 200 à 400/ mm3. Pour la majorité, ils
expriment 2 isotypes d’immunoglobulines :(IgG, IgA et IgE) sont beaucoup moins fréquents.

Education des lymphocytes B à l’intérieur de la moelle osseuse :


Le développement des cellules B apparaît tout d’abord dans l’embryon puis il continue tout
au long de la vie. Avant la naissance, le sac vitellin, le foie fœtal et la moelle fœtale sont les
principaux sites de maturation des cellules B ; après la naissance, le développement des
cellules B matures s’effectue dans la moelle osseuse. Donc, la lymphopoïèse B se déroule
chez l’homme dans la moelle osseuse hématopoïétique et chez les oiseaux dans la bourse
de Fabricius.

Les cellules souches lymphocytaires B qui n’expriment aucun marqueur membranaire B et


ont leur gènes des immunoglobulines en configuration germinale vont subir, au contact des
cellules stromales, plusieurs étapes de différenciation finement régulées par des contacts
cellulaires et des cytokines. Chacune de ces étapes est marquée par un réarrangement des
gènes des immunoglobulines qui se fait totalement au hasard, en absence de tout contact
avec l’antigène. Le produit de chaque réarrangement est exprimé à la surface de la cellule et
quand il est fonctionnel, permet de passer à l’étape suivante.

On distingue ainsi 4 stades : lymphocytes pro B précoce, pro B tardif, pré B et B immature.

Les Cellules B immatures expriment uniquement des IgM membranaires. Les cellules de ce
type dont l’IgM réagit avec les antigènes du soi sont éliminées par apoptose ou sont rendues
anergiques. Les cellules B qui survivent se développent en cellules B matures exprimant de
l’IgM et de l’IgD membranaires.

Cette différenciation (des stades) peut également être suivie par l’apparition et /ou la
disparition de marqueurs membranaires dont certains (CD19, CD20) sont spécifiques de la
lignée B. Pour qu’elle puisse remplir ses 2 fonctions après avoir lié son antigène spécifique,
qui sont la transmission du signal et l’internalisation, la sIg doit être associée à la membrane
du lymphocyte à d’autres molécules et former le BCR. Ce sont les molécules CD79a(Igα) et
CD779b (Igβ).
Cellules T et leur éducation:
Les lymphocytes T représentent environ 70% des lymphocytes sanguins, soit 1100 à 1700/µl
chez l’adulte. Le marqueur pan-T utilisé en cytométrie en flux pour numérer les lymphocytes
T est le marqueur CD3, molécule de signalisation étroitement et obligatoirement associée au
TCR.

Chaque lymphocyte T est porteur d’un TCR unique qui est le résultat de l’association
covalente, par un pont disulfure de 2 chaînes. Pour 95% des lymphocytes T sanguins
périphériques il s’agit de chaines α et β. Une infirme minorité, moins de 5% de lymphocytes
T est porteuse d’un 2ème type de TCR constitué de 2 chaînes ϒ et δ.

Le lymphocyte T est la cellule qui supporte l’immunité à médiation cellulaire. Le lymphocyte


T a un rôle fondamental dans la réponse immunitaire : il l’exerce à 2 niveaux, lors :

- De la reconnaissance de la majorité des antigènes exogènes, dits thymodépendants.


- De la phase effectrice.

Dans la réponse immunitaire spécifique adaptative, celle-ci est dirigée contre des antigènes
de localisation intracellulaire, qui pour certains, sont capables, même après phagocytose, de
résister aux mécanismes de destruction des cellules qui les ont ingérés.

A ce titre, les lymphocytes T sont impliqués dans :

- La réponse immunitaire cellulaire vis-à-vis d’agents bactériens ou viraux.


- Le rejet des greffes.
- Le rejet des tumeurs.
- Les réactions d’hypersensibilité retardée.

Education des cellules T à l’intérieur du thymus et autres cellules


myéloides

Introduction :
Le thymus est l’organe lymphoide primaire dans lequel les précurseurs T, d’origine
médullaire, subissent les processus de différenciation qui les conduisent au stade de
lymphocytes T matures. C’est dans un microenvironnement particulier et spécifique et
chacun des organes lymphoides primaires (thymus, moelle osseuse), par contact cellulaire et
sous l’influence de médiateurs solubles, que les précurseurs des lymphocytes vont
successivement réarranger les gènes de leur récepteur spécifique de l’antigène (TCR ou Ig).

La contrainte de la reconnaissance spécifique par le lymphocyte T du peptide présenté par


une molécule du complexe d’histocompatibilité(CMH) impose 2 types propres à l’éducation
thymique.
Une première étape, dite de sélection positive, aboutit à l’élimination des lymphocytes T
porteurs de TCR incapables de reconnaître les molécules du CMH de l’individu. Seuls
franchissent cette étape les lymphocytes T ayant un TCR capable de se lier aux molécules du
CMH et donc capables de participer à la réponse immunitaire cellulaire en permettant les
contacts entre les lymphocytes T et les CPA ( Cellules Présentatrices d’Antigène).

Dans un 2ème temps, parmi ces lymphocytes T sélectionnés, ceux capables de reconnaître des
peptides auto-antigéniques présents dans le thymus avec une forte affinité sont éliminés.

Cette étape, dite de sélection négative, aboutit à un état de tolérance, qualifiée de centrale,
car intéressant les peptides auto-antigéniques ubiquitaires, non spécifiques des tissus et
exprimés dans le thymus. Cette sélection a un coût élevé, puisque seuls 2% des précurseurs
ressortirons du thymus sous forme de lymphocytes T naifs, exprimant un TCR fonctionnel.

Etapes de la sélection thymique :


Les précurseurs des thymocytes qui pénètrent dans le thymus n’expriment à leurs surface ni
TCR, ni CD3, ni CD4 et ni CD8. Ce sont des cellules blastiques qui vont aboutir en 3 stades au
lymphocyte T sanguin mature naif. Les étapes successives du développement des
thymocytes sont marquées par des modifications des marqueurs membranaires qui
permettent de distinguer trois stades chronologiques.

Le stade I, ou double négatif, comprend des thymocytes qui ne possèdent pas de molécules
CD4 et CD8. Ils sont dits CD4- et CD8- (mais également pas le CD3).

Le stade II est composé de thymocytes CD4+CD8+ ou double positifs, alors que le stade III
comprend 2 sous populations de thymocytes simples positifs, CD4+ CD8- et CD4-CD8+.

Le stade I correspond aux précurseurs observés dans le cortex sous-capsulaire. Le stade II


correspond aux petits thymocytes du cortex profond et un phénotype qui n’est observé que
dans le thymus. Le Stade III correspond au phénotype des cellules matures qui migrent dans
la circulation périphérique.

Les réarrangements des chaînes du TCR et l’expression des molécules co-réceptrices CD4 et
CD8 se font dans un ordre précis : après les gènes ϒ et δ c’est le gène β du TCR qui est
réarrangé avant l’expression des molécules CD8 puis CD4, elle-même rapidement suivie par
le réarrangement de la chaîne α.

1- Thymocytes double négatifs CD4- CD8-

Les précurseurs thymiques n’expriment que des marqueurs de prolifération, tels que le
récepteur de la transferrine (CD71) ou la molécule CD38, communes à tous les précurseurs
hématopoïétiques, ainsi que la CD34, marqueur d’adhérence, ligand de la sélection CD62L.
Les thymocytes doubles négatifs représentent environ 5% des thymocytes. Au contact du
stroma thymique, ces cellules souches vont s’engager irréversiblement dans la lignée T, avec
l’apparition des premiers marqueurs T :

- La molécule CD2 appartenant à la superfamille des IG, dont le ligand est la molécule
LFA- 3 ou CD58 et qui est une voie accessoire d’activation du lymphocyte T.
- La molécule CD5
- La molécule CD7

Cette population est hétérogène, évoluant en 3 étapes d’une cellule pro-T à une cellule pré-
T, distinguée par 3 marqueurs :

CD44 : molécule d’adhérence se liant à l’acide hyaluronique.

CD25 : ou chaîne α du récepteur de l’interleukine 2( IL-2)

C-Kit : récepteur du SCF(Stem cell factor)

Ce sont ces thymocytes doubles négatifs qui, perdent leur expression du CD25, vont devenir
doubles positifs, proliférer intensément et subir la double sélection, positive puis négative.

2- Thymocytes double positifs CD4+ CD8+

Ils représentent 85% des thymocytes et sont caractérisés par l’apparition de la molécule
CD1( molécule de la super famille des Ig, associée à la β2-microglobuline, donc apparentée
aux antigènes de classe I du CMH, et fonctionnant comme molécule présentatrice d’antigène
glycolipidique car exprimée par ailleurs sur les cellules de Langerhans et certaines cellules
dendritiques) et des molécules CD4 et CD8, d’où leur nom. C’est à ce stade que surviennent
les réarrangements de la chaîne α du TCR. Cette séquence d’évènement aboutit à un
thymocyte double positif, exprimant à la fois la molécule CD4 et la molécule CD8, ainsi qu’un
TCR αβ ayant une faible affinité pour son ligand. Ces petits thymocytes doubles positifs qui
ont franchi avec succès la barrière de la sélection positive migrent alors vers la médullaire.
C’est en contact des cellules dendritiques (DC) et des macrophages de la jonction cortico-
médullaire qu’ils vont subir la sélection négative. Ces CPA sont capables de présenter des
peptides auto-antigéniques par leur antigènes HLA de classe II, sélectionnant ainsi
négativement les lymphocytes T potentiellement auto-réactifs qui sont éliminés.

3- Thymocytes simple positifs CD4+ ou CD8+


Les lymphocytes T survivant à cette deuxième étape voient leur densité de TCR augmenter et
perdent l’expression d’une des 2 molécules co-réceptrices : le résultat en est l’obtention de
lymphocytes T simple positifs matures TCR αβ high CD4+ ou TCR αβ high CD8+ prêts à être
exportés en périphérie.

A ce stade, les lymphocytes T perdent aussi l’expression des marqueurs CD1, CD38 et CD71.
Ils ne représentent que 10% des thymocytes.
III- CMH (Complexe Majeur d’histocompatibilité)
Les molécules d’histocompatibilité tirent leur nom des réactions intenses qu’elles suscitent
lors de transplantation d’organe incompatible. Ces protéines jouaient un rôle fondamental
dans la réponse immunitaire, en présentant des peptides antigéniques aux lymphocytes T.
Leur gène constitue le complexe majeur d’histocompatibilité. Les molécules du CMH qui
chez l’homme s’appellent antigènes leucocytaires humains(HLA : human leucocyte antigen)
sont des glycoprotéines de surface, réparties en 2 classes I et II , qui toutes deux se
caractérisent par un important polymorphisme génétique, c'est-à-dire, que chaque locus
comporte de multiples allèles. En conséquence, la variabilité génétique entre individus est
très grande ; à moins qu’ils n’appartiennent à une même famille, ils ont le plus souvent des
HLA différents. En vue d’une transplantation, il est donc très difficile d’obtenir des
compatibilités HLA parfaites entre personnes non apparentées.

On explique le grand polymorphisme du CMH par la confrontation des individus à une


variété toujours croissante de pathogènes capables d’échapper aux réponses immunitaires.
On dit que la croissance des antigènes par les récepteurs des lymphocytes T est restreinte
par les molécules du CMH.

Les molécules de classe I sont codées par 3 locus A, B et C, chacun étant situé dans le CMH
sur le chromosome 6. Les produits des 3 locus ont une structure semblable. Les molécules de
classe I se composent d’une chaîne lourde(α) de 45 Kda codée par un gène CMH, associée à
une chaîne de plus petite taille, la β2-microglobuline(12Kda), codée par un gène du
chromosome 12. Les différences entre molécules de classe I individuelles sont dûes à des
variations dans les chaînes α. La β2-microglobuline ne varie pas d’individu à l’autre. La
structure des molécules de classe II, ressemble à celle des molécules de classe I, mais le
sillon où se fixe le peptide est situé entre les domaines extra-cellulaires α1 et β1 des deux
chaînes qui composent la molécule, la chaîne α et la chaîne β. Tandis que les molécules de
classe I sont exprimées par la plupart des cellules nucléés, l’expression des antigènes de
classe II est limitée à quelques types cellulaires : les lymphocytes B, les lymphocytes T
activés, les macrophages, les DC (cellules dendritiques), l’endothélium vasculaire lorsqu’il est
le site d’une inflammation et certaines cellules épithéliales. L’expression des antigènes de
classe II peut par ailleurs être induite dans des cellules d’autres tissus, la thyroïde, le
pancréas, l’épithélium intestinal, sous l’influence de l’IFN-ϒ produit lors d’une réaction
inflammatoire. Il existe trois locus de classe II chez l’homme : HLA-DP, HLA-DQ et HLA-DR.
Les antigènes endogènes (y compris les antigènes viraux), apprêtés dans le RE (Reticulum
Endoplasmique), sont présentés exclusivement aux lymphocytes TCD8+ par des cellules
portant à la surface des molécules CMH de classe I, alors que les antigènes exogènes,
apprêtés au cours de leur passage par la voie lysosomiale(endosomiale), sont présentés par
les cellules porteuses du CMH de classe II aux lymphocytes TCD4+. Avant d’être présentés à
la surface cellulaire, les antigènes endogènes sont clivés en peptides de petite taille qui sont
transportés de manière active du cytoplasme vers le RE par des protéines qui fonctionnent
comme une navette et qui sont justement appelées protéines de transport associées à
l’apprêtement de l’antigène ou TAP1 et TAP2 (TAP : pour transporters associated with
antigen processing. Les protéines TAP transportent les peptides jusqu’aux molécules de
classe I présentes dans le RE, à partir duquel le complexe CMH-peptide est transporté à la
surface cellulaire.
IV- La réponse immunitaire non spécifique
Cellules intervenants et complément

L’immunité naturelle, non spécifique, encore appelée innée ou naive, repose sur distinction
global du soi et du non soi, et fait intervenir des mécanismes de protection physique barrière
du revêtement cutané, ciliature bronchique), des mécanismes cellulaires(cellules
phagocytaires, cytotoxiques et humoraux (lysozymes, complément, interféron, etc….). C’est
une réponse immédiate, non spécifique de l’agresseur et non adaptative. L’immunité
naturelle fournit une réponse immédiatement recrutable en attendant que l’immunité
acquise devienne opérationnelle. Ses mécanismes sont naturellement présents et prêts à
défendre l’hôte contre un envahisseur à tout instant, mais incapables d’en garder le
souvenir.

L’immunité innée est capable de déceler plusieurs signaux d’alarmes attestant d’une
situation dangereuse pour l’organisme :

- La présence de micro-organismes identifiés comme du non soi microbien : le


système immunitaire inné a mis en place un ensemble de récepteurs qui
reconnaissent des motifs moléculaires conservés caractéristiques des micro-
organismes (MCO):
- C.Janeway, pionnier dans la découverte de ce mode de reconnaissance, a proposé la
nomenclature suivante :

1- Les PRR(Pattern Recognition Receptor) sont les récepteurs membranaires présents à


la surface des cellules de l’immunité innée. Chaque cellule de l’immunité exprime un
certain jeu de ces récepteurs lui permettant de reconnaître les grands groupes de micro-
organismes. On peut distinguer trois groupes fonctionnels de récepteurs :

- Le premier groupe permet aux leucocytes de capter les MCO en vue de les
phagocyter ; ils sont essentiellement exprimés par les phagocytes(les récepteurs
scavengers et de la famille des lectines) ;
- Le deuxième groupe permet aux cellules de s’activer ; chaque type cellulaire exprime
son jeu de PRR. Leur tansduction du signal conduit à l’activation du facteur de
transcription NFkB ;
- On compte parmi eux les TLR et les récepteurs NOD ;
- Le troisième groupe est constitué de récepteur sécrétés qui permettent une action à
distance sur les MCO(les pentraxines et les collectines).
- Les TLR(Toll Like receptor): les populations des DC experiment des jeux particuliers
de TLR leur permettant d’activer et d’orienter les réponses adaptatives en function
des MCO ainsi détectés. Ils sont aussi capables de reconnaître aussi un très large
panel de composants microbiens.
2- Les PAMP ( pathogen associated molecular pattern) sont des molécules ou parties
de molécules , ligands des PRR, portés par le micro-organisme(MCO).
Les PAMP présentent les caractéristiques suivantes :
- Ils sont produits uniquement par les MCO ; il n’y a donc pas de problèmes de
discrimination entre le soi et le non soi ;
- Ils sont invariants entre MCO du même groupe et exprimés constitutivement ; ainsi
un petit nombre de PRR suffit à détecter tous les groupes de MCO.
- Ils sont essentiels à la survie des MCO et par conséquent on ne trouve pas de
mutantséchappant à la reconnaissance des PRR.

Le complément

Système du Complément : série de protéines sériques qui s’activent de manière successive


par la voie alterne, ou classique (en présence d’anticorps IgM, IgG) ou la voie des lectines
(protéines de liaison du mannose).

L’activation du complément est controlée par un ensemble de protéines régulatrices


solubles (C1, facteur I, facteur H).

L’activation du complément joue un rôle essentiel dans :

- L’inflammation (C3a, C4a, C5a).


- L’opsonisation des micro-organismes (C4b, C3b, CR3).
- La lyse des micro-organismes (complexe d’attaque membranaire).
- L’élimination des complexes Antigène-anticorps (CR1) et celle des cellules en apoptose
et corps apoptotiques.

Le complément participe à :

- La régulation de la réponse immunitaire spécifique.


- L’activation des lymphocytes B (CD21).
- La fixation de l’antigène à la surface des cellules folliculaires dendritiques.
V- La réponse immunitaire spécifique
Coopération cellulaire et humorale

Réponse immunitaire humorale


Anticorps ou Immunoglobulines :
Ce sont des glycoprotéines, capables de se lier spécifiquement à un déterminant
antigénique unique, ou épitope.

- Les immunoglobulines sont produites par les lymphocytes B (plasmocytes).


- Un lymphocyte B donné produit des immunoglobulines qui ne portent qu’une seule
spécificité anticorps, donc capable de reconnaître qu’un seul épitope et ce pour toutes
les étapes cellulaires de sa différenciation.
- Les anticorps sont les médiateurs de l’immunité humorale, dont les cibles sont extra-
cellulaires.
Les anticorps remplissent leur rôle grâce à 3 modes d’action :

- Neutralisation des micro-organismes et de leurs toxines.

- Opsonisation facilitant l’ingestion par les cellules phagocytaire (phagocytose).

- Activation du complément conduisant à l’opsonisation et parfois la lyse des micro-


organismes.

Les immunoglobulines possèdent deux extrémités variables identiques et propres à


chaque immunoglobuline et une proportion constante définissant 5 classes principales :
IgG, IgA, IgM, IgD, IgE.

Les immunoglobulines comportent toutes 4 chaînes polypeptidiques groupées en 2 paires


identiques de taille inégale :

- D’une part 2 chaînes lourdes dites H pour « Heavy », spécifiques pour chaque classe
d’immunoglobuline.
- D’autre part 2 chaînes légères dites L, pour « Light », communes à l’ensemble des
classes d’immunoglobulines.

Les 5 isotypes :
Ig G :
- Se trouve dans le plasma.

- Sa répartition est à 60% extra-vasculaire.

-Anticorps opsonisants, fixant le complément et neutralisants les toxines


bactériennes et les virus.
-L’ IgG traverse le placenta.

IgM :

- Fort pouvoir agglutinant.

- Forte activation du complément.

- Localisation principalement intra-vasculaire.

IgA :

- IgA sérique ou IgA muqueux.

- C’est l’immunoglobuline principale des sécrétions salivaires, lacrymales,


nasales, bronchiques, gastro-intestinales et mammaires.

- Les IgA sont incapables d’activer le complément.

IgD :

- Taux sérique très faible chez l’espèce humaine.

- Se trouve principalement dans le compartiment intra-vasculaire (75%).

- Se retrouve fréquemment à la surface des lymphocytes B en association avec des


IgM monomère.

IgE :

- La moins abondante des immunoglobulines.

- - Joue un rôle considérable dans la manifestation d’hypersensibilité immédiate.

- Thermolabile : elle est fonctionnellement détruite par un chauffage à 56°C pendant


30 minutes.

- L’IgE fixe pas le complément par la voie classique.

- Ne traverse pas le placenta.

- Sa cytophilie par le biais de son fragment Fc.

Réponse immunitaire cellulaire :


Coopération entre les différentes cellules :
Les réactions immunitaires spécifiques de type cellulaire sont assurées par les
lymphocytes de T. Ils sont capables de lyser les cellules qui expriment des antigènes
spécifiques (cytotoxicité) ou de sécréter des cytokines qui stimulent la réponse
inflammatoire (hypersensibilité retardée). Ces deux types de réponse immunitaire
cellulaire dépendent de sous populations distinctes : la cytotoxicité est le rôle des
lymphocytes T cytotoxiques (Tc) et l’hypersensibilité retardée dépend de lymphocytes T
auxiliaires (TH). Ces deux types de lymphocytes T combattent les pathogènes intra-
cellulaires( tous les virus, certaines bactéries et parasites), inaccessible aux anticorps.

Les cellules T cytotoxiques lysent les cellules infectées par des virus. Cette cytotoxicité
est spécifique d’un virus donné, et seules les cellules exprimant ses protéines à leur
surface sont tuées.

A la différence des lymphocytes T auxiliaires, les lymphocytes T cytotoxiques


reconnaissent les antigènes viraux associés aux molécules du CMH de classe I. Tous les
les antigènes endogènes (y compris les antigènes viraux) sont présentés par les
molécules de classe I. Cette combinaison active les lymphocytes CD8, dont l’activité
cytotoxique est ainsi dirigée contre les cellules infectées par un virus, un mécanisme
semblable pouvant malheureusement entraîner des lésions auto-immunes.

L’induction des T cytotoxiques à partir de précurseurs cellulaires, qui requiert l’IL-2


produite par les T auxiliaires, est directement déclenchée par les molécules de classe I
associées à l’antigène viral et est régulée par d’autres lymphocytes T. La réaction
d’hypersensibilité retardée dépend des lymphocytes T spécifiques qui produisent des
cytokines de type Th1 lorsqu’ils sont exposés à leur antigène.

Partie des Travaux dirigés (TD) (Schémas et illustration


pendant le TD)
Mécanismes d’action des cellules de la réponse immunitaire non
spécifique et des cellules de la réponse immunitaire spécifiques

Introduction :
L’immunité innée assure la défense de l’hôte contre les infections ; elles entrent en jeu
immédiatement ou très peu de temps après le premier contact avec le pathogène.

Ces défenses fixes sont toujours disponibles et comprennent les barrières physiques des
téguments et des autres épithéliums. La réponse innée n’a pas de spécificité pour les
particules antigéniques comparable à celle de l’immunité adaptative ne suscite pas de
mémoire immunologique vis-à-vis des antigènes. Les composants de l’immunité innée
agissent pour éliminer l’infection ou bien pour la maitriser afin d’éviter la propagation et la
contenir jusqu’à la mise en place de la réponse immunitaire adaptative.

Mécanismes de défense des cellules de l’immunité innée (non spécifique)

Les polynucléaires neutrophiles


Les polynucléaires neutrophiles jouent un rôle crucial dans l’immunité innée, car ils
constituent la 1ère barrière de défense contre un pathogène invasif.

Le polynucléaire s’appuie sur les effecteurs microbicides et cytotoxiques contenu dans ses
granules. Sa mise en jeu se fait en 4 étapes :

- Le déplacement vers sa cible.

- L’adhérence à la cible.

- La phagocytose.

- Les mécanismes tueurs, dont certains dépendent de l’oxygène et d’autres non.

- Cellule compartimentée, capable d’ajuster rapidement sa morphologie et sa physiologie


aux variations de son micro-environnement.

- Equipés de plusieurs types de granules et vésicules. On leur décrit ainsi :

- Des granules azurophiles(primaires ou alpha).

- Des granules spécifiques (secondaires, neutrophiles ou beta).

- Des granules de type gélatinase et des vésicules secrétoires.

Les marqueurs spécifiques de chaque type de granulations sont :

- La myéloperoxydase pour les granules primaires.


- La lactoferrine pour les secondaires.
- La gélatinase pour les granules du même nom.
- Et le CR1 membranaire pour les vésicules sécrétoires.

Le passage des polynucléaires du sang vers un foyer inflammatoire tissulaire se fait en


plusieurs étapes :

- Roulement du ploynucléaire neutrophile avec adhérence transitoire aux cellules


endothéliales( L-sélectine, présente de façon constitutive sur la membrane plasmique
des leucocytes ; CD62 E sélectine et CD62 P sélectine, qui apparaissent à la surface des
cellules endothéliales stimulées par un stimulus inflammatoire).
- Adhérence ferme et arrêt( l’adhérence ferme des neutrophiles aux cellules
endothéliales se fait principalement par l’intermédiare des β2-intégrines ou CD18.

La migration du polynucléaire neutrophile orientée vers le site inflammatoire se fait sous


l’influence d’un gradient de substances chimioattractantes provenant de la cible ou dont la
production est induite par la cible.

Les principales substances chimioattractantes sont les N-formyl peptides dérivés des
protéines bactériennes, le C5a, le leucotriène B4(LTB4), le Platelet Activating Factor(PAF) et
les chimiokines dont le prototype est L’IL-8.

- Passage tissulaire ou diapédèse : Les neutrophiles traversent l’endothélium au niveau


des points de jonction de 3 cellules endothéliales entre elles ; points où on observe
des discontinuités dans les jonctions serrées entre les cellules.

Les cellules dendritiques (Dendritic cells) (DC)


- La première des cellules dendritiques a été décrite par Paul LANGERHANS en 1868, au
sein de l’épiderme cutané.
- Le terme de cellules dendritiques fut introduit par Ralph STEINMAN.
- Les cellules dendritiques sont des cellules présentatrices d’antigènes professionnelles.
- Elles font le pont entre les composantes innée et adaptative de la réponse
immunitaire.
- Elles sont seules capables de stimuler un lymphocyte T naif, car ce sont les seules
cellules présentatrices à exprimer, de manière constitutive, une forte densité de
molécules de CMH de classe II et de molécules de costimulation.
- Il existe plusieurs sous populations de DC, que l’on retrouve sous 2 états différents,
immature (quand elle capture l’antigène) et mature (quand elle le présente au
lymphocyte T).
- Elles ont un rôle important dans l’établissement de la tolérance T, tant centrale que
périphérique.
- Les DC prennent naissance dans la moelle osseuse, selon deux voies différentes,
myéloides et lymphoides, à partir d’un précurseur commun CD34+.

En fonction de leur morphologie, on parle :

- DC myéloides : cellules de langerhans et DC interstitielles.


- DC plasmacytoides ou lymphoides ou DC2.
- Les DC immatures comprennent : les les DC de l’épiderme ou des cellules de
langerhans et DC dites interstitielles.
- Les DC dans les organes lymphoides secondaires, sont localisées dans les zones
T(manchon périartériolaire de la rate, zone paracorticale des ganglions lymphatiques).
- Dans le thymus, les Dc sont principalement localisées à la jonction cortico-médullaire
mais aussi dans la médullaire.
- Les cellules dendritiques jouent un rôle crucial dans la sélection négative au cours de
la différenciation T.

Les fonctions des DC (Cellules Dendritiques) :

La capture : - macropinocytose, qui permet de filtrer les liquides extra-cellulaires et de


capturer les protéines solubles.

- l’endocytose qui suit la fixation des antigènes sur des récepteurs de type
lectine.

- la phagocytose de particules infectieuse ou non.

La maturation et la migration des DC :

Cette maturation s’accompagne de :

- Une diminution considérable de molécules CMH de classe II.


- Une augmentation de l’expression des molécules CMH de classe I.
- L’expression en grande quantité des molécules de costimulation CD80, CD86, CD40 et
des molécules d’adhérence CD54, CD58.
- La production de cytokines : IL-12, IFN-gamma (interféron gamma) ou l’IL-4.

La présentation de l’antigène 

Faire le pont entre l’immunité innée et adaptative

Tolérance des lymphocytes (voire cours des lymphocytes T)

Implication des DC en immunologie clinique : (réponse antitumorale)


Le Complément

Système du Complément : série de protéines sériques qui s’activent de manière successive


par la voie alterne, ou classique (en présence d’anticorps IgM, IgG) ou la voie des lectines
(protéines de liaison du mannose).

L’activation du complément est controlée par un ensemble de protéines régulatrices


solubles (C1, facteur I, facteur H).

L’activation du complément joue un rôle essentiel dans :

- L’inflammation (C3a, C4a, C5a).


- L’opsonisation des micro-organismes (C4b, C3b, CR3).
- La lyse des micro-organismes (complexe d’attaque membranaire).
- L’élimination des complexes Antigène-anticorps (CR1) et celle des cellules en apoptose
et corps apoptotiques.

Le complément participe à :

- La régulation de la réponse immunitaire spécifique.


- L’activation des lymphocytes B (CD21).
- La fixation de l’antigène à la surface des cellules folliculaires dendritiques.

Mécanismes de défense des cellules de l’immunité spécifique (acquise ou


adaptative)

La réponse immunitaire humorale


Anticorps ou Immunoglobulines :
Ce sont des glycoprotéines, capables de se lier spécifiquement à un déterminant
antigénique unique, ou épitope.

- Les immunoglobulines sont produites par les lymphocytes B (plasmocytes).


- Un lymphocyte B donné produit des immunoglobulines qui ne portent qu’une seule
spécificité anticorps, donc capable de reconnaître qu’un seul épitope et ce pour toutes
les étapes cellulaires de sa différenciation.
- Les anticorps sont les médiateurs de l’immunité humorale, dont les cibles sont extra-
cellulaires.
Les anticorps remplissent leur rôle grâce à 3 modes d’action :

- Neutralisation des micro-organismes et de leurs toxines.

- Opsonisation facilitant l’ingestion par les cellules phagocytaire (phagocytose).

- Activation du complément conduisant à l’opsonisation et parfois la lyse des micro-


organismes.

Les immunoglobulines possèdent deux extrémités variables identiques et propres à


chaque immunoglobuline et une proportion constante définissant 5 classes principales :
IgG, IgA, IgM, IgD, IgE.

Les immunoglobulines comportent toutes 4 chaînes polypeptidiques groupées en 2 paires


identiques de taille inégale :

- D’une part 2 chaînes lourdes dites H pour « Heavy », spécifiques pour chaque classe
d’immunoglobuline.
- D’autre part 2 chaînes légères dites L, pour « Light », communes à l’ensemble des
classes d’immunoglobulines.

Les 5 isotypes :
Ig G :
- Se trouve dans le plasma.

- Sa répartition est à 60% extra-vasculaire.

-Anticorps opsonisants, fixant le complément et neutralisants les toxines


bactériennes et les virus.

-L’ IgG traverse le placenta.

IgM :

- Fort pouvoir agglutinant.


- Forte activation du complément.

- Localisation principalement intra-vasculaire.

IgA :

- IgA sérique ou IgA muqueux.

- C’est l’immunoglobuline principale des sécrétions salivaires, lacrymales,


nasales, bronchiques, gastro-intestinales et mammaires.

- Les IgA sont incapables d’activer le complément.

IgD :

- Taux sérique très faible chez l’espèce humaine.

- Se trouve principalement dans le compartiment intra-vasculaire (75%).

- Se retrouve fréquemment à la surface des lymphocytes B en association avec des


IgM monomère.

IgE :

- La moins abondante des immunoglobulines.

- - Joue un rôle considérable dans la manifestation d’hypersensibilité immédiate.

- Thermolabile : elle est fonctionnellement détruite par un chauffage à 56°C pendant


30 minutes.

- L’IgE fixe pas le complément par la voie classique.

- Ne traverse pas le placenta.

- Sa cytophilie par le biais de son fragment Fc.

La réponse immunitaire cellulaire :


Les lymphocytes T cytotoxiques : CTL
Cytotoxicité : action toxique ou lytique des cellules T effectrices, vis-à-vis d’autres
cellules cibles, aboutissant à la mort de ces dernières.

- Action toxique dirigée contre des antigènes intra cellulaires.


- Les CTL se retrouvent dans les 2 populations de lymphocytes : ceux majoritaires : à
TCRαβ (TCD8) et ceux minoritaires, à TCRᴕδ (CD4+, CD8+ ou CD8-.
- Les mécanismes de cytotoxicité par les LTC font intervenir :
* Des contacts cellulaires spécifiques et des phénomènes d’exocytose du
contenu des granulations des CTL.

* Contact CTL-cellule cible : coup fatal.

Phénomène de cytotoxicité :

- La lyse de la cellule cible peut se faire selon deux processus : la nécrose ou l’apoptose.
La nécrose : mort cellulaire pathologique ;
L’agent causal de la mort cellulaire est extérieur à celle-ci (diminution
des apports d’oxygène, lyse membranaire par activation du complément). Il est la
conséquence de phénomènes ischémiques, toxiques et physiques.
Cette nécrose cellulaire s’accompagne de :

- Une rupture de la membrane cytoplasmique.

- Et libération importante de toxines cellulaires, responsables de


phénomènes inflammatoires, ou de particules infectieuses virulentes en cas d’infection.