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Définition :
Bien que l’expérience hardie de Jenner fût un succès, il a fallu près de 2 siècles pour que la
vaccination contre la variole devienne universelle. Ce progrès a permis à l’organisation
mondiale de la santé(OMS) d’annoncer en 1979 que la variole avait été éradiquée, ce qui est
sans doute le plus grand triomphe de la médecine moderne.
Après cet évènement fondateur, l’immunologie n’a acquis que tardivement ses lettres de
noblesse, ayant à individualiser son objet d’étude, le système immunitaire, de ceux des autres
sciences existantes, et principalement de la microbiologie. Ses connaissances ont évolué au
gré des progrès technologiques par une incessante confrontation entre des données
expérimentales, fruits des hypothèses, et des données cliniques.
L’immunité peut donc être définie comme l’ensemble des mécanismes biologiques permettant
à un organisme pluricellulaire de maintenir la cohérence de ses cellules et tissus et d’assurer
son intégrité en éliminant ses propres constituants altérés et les substances étrangères aux
quelles il est exposé (infection, greffe, allergènes, etc…..).
Le système immunitaire, contrairement aux autres appareils de l’organisme, tels que les
appareils cardio-vasculaire ou locomoteur par exemple, n’a pas d’individualité anatomique ou
temporelle stricte. Il est constitué d’un ensemble de cellules qui se répartissent entre différents
compartiments : organes lymphoides, proprement dits( thymus, rate, ganglions lymphatiques,
voies de circulation(lymphe, sang) et autres tissus non lymphoides.
Actuellement, on préfère une définition plus large qui considère l’immunologie comme la
science de la discrimination du soi (self) et du non soi(non self).
II- Ontogénèse du système immunitaire
Cellules B et organes lymphoides
Les lymphocytes B sont le support de l’immunité humorale adaptative qui repose sur la
présence d’anticorps spécifiques, et donc transférables par le sérum. Cette immunité
humorale est responsable des réactions d’hypersensibilté de type I (anaphylaxie), II
(cytotixicité) et III (complexes immuns).
On distingue ainsi 4 stades : lymphocytes pro B précoce, pro B tardif, pré B et B immature.
Les Cellules B immatures expriment uniquement des IgM membranaires. Les cellules de ce
type dont l’IgM réagit avec les antigènes du soi sont éliminées par apoptose ou sont rendues
anergiques. Les cellules B qui survivent se développent en cellules B matures exprimant de
l’IgM et de l’IgD membranaires.
Cette différenciation (des stades) peut également être suivie par l’apparition et /ou la
disparition de marqueurs membranaires dont certains (CD19, CD20) sont spécifiques de la
lignée B. Pour qu’elle puisse remplir ses 2 fonctions après avoir lié son antigène spécifique,
qui sont la transmission du signal et l’internalisation, la sIg doit être associée à la membrane
du lymphocyte à d’autres molécules et former le BCR. Ce sont les molécules CD79a(Igα) et
CD779b (Igβ).
Cellules T et leur éducation:
Les lymphocytes T représentent environ 70% des lymphocytes sanguins, soit 1100 à 1700/µl
chez l’adulte. Le marqueur pan-T utilisé en cytométrie en flux pour numérer les lymphocytes
T est le marqueur CD3, molécule de signalisation étroitement et obligatoirement associée au
TCR.
Chaque lymphocyte T est porteur d’un TCR unique qui est le résultat de l’association
covalente, par un pont disulfure de 2 chaînes. Pour 95% des lymphocytes T sanguins
périphériques il s’agit de chaines α et β. Une infirme minorité, moins de 5% de lymphocytes
T est porteuse d’un 2ème type de TCR constitué de 2 chaînes ϒ et δ.
Dans la réponse immunitaire spécifique adaptative, celle-ci est dirigée contre des antigènes
de localisation intracellulaire, qui pour certains, sont capables, même après phagocytose, de
résister aux mécanismes de destruction des cellules qui les ont ingérés.
Introduction :
Le thymus est l’organe lymphoide primaire dans lequel les précurseurs T, d’origine
médullaire, subissent les processus de différenciation qui les conduisent au stade de
lymphocytes T matures. C’est dans un microenvironnement particulier et spécifique et
chacun des organes lymphoides primaires (thymus, moelle osseuse), par contact cellulaire et
sous l’influence de médiateurs solubles, que les précurseurs des lymphocytes vont
successivement réarranger les gènes de leur récepteur spécifique de l’antigène (TCR ou Ig).
Dans un 2ème temps, parmi ces lymphocytes T sélectionnés, ceux capables de reconnaître des
peptides auto-antigéniques présents dans le thymus avec une forte affinité sont éliminés.
Cette étape, dite de sélection négative, aboutit à un état de tolérance, qualifiée de centrale,
car intéressant les peptides auto-antigéniques ubiquitaires, non spécifiques des tissus et
exprimés dans le thymus. Cette sélection a un coût élevé, puisque seuls 2% des précurseurs
ressortirons du thymus sous forme de lymphocytes T naifs, exprimant un TCR fonctionnel.
Le stade I, ou double négatif, comprend des thymocytes qui ne possèdent pas de molécules
CD4 et CD8. Ils sont dits CD4- et CD8- (mais également pas le CD3).
Le stade II est composé de thymocytes CD4+CD8+ ou double positifs, alors que le stade III
comprend 2 sous populations de thymocytes simples positifs, CD4+ CD8- et CD4-CD8+.
Les réarrangements des chaînes du TCR et l’expression des molécules co-réceptrices CD4 et
CD8 se font dans un ordre précis : après les gènes ϒ et δ c’est le gène β du TCR qui est
réarrangé avant l’expression des molécules CD8 puis CD4, elle-même rapidement suivie par
le réarrangement de la chaîne α.
Les précurseurs thymiques n’expriment que des marqueurs de prolifération, tels que le
récepteur de la transferrine (CD71) ou la molécule CD38, communes à tous les précurseurs
hématopoïétiques, ainsi que la CD34, marqueur d’adhérence, ligand de la sélection CD62L.
Les thymocytes doubles négatifs représentent environ 5% des thymocytes. Au contact du
stroma thymique, ces cellules souches vont s’engager irréversiblement dans la lignée T, avec
l’apparition des premiers marqueurs T :
- La molécule CD2 appartenant à la superfamille des IG, dont le ligand est la molécule
LFA- 3 ou CD58 et qui est une voie accessoire d’activation du lymphocyte T.
- La molécule CD5
- La molécule CD7
Cette population est hétérogène, évoluant en 3 étapes d’une cellule pro-T à une cellule pré-
T, distinguée par 3 marqueurs :
Ce sont ces thymocytes doubles négatifs qui, perdent leur expression du CD25, vont devenir
doubles positifs, proliférer intensément et subir la double sélection, positive puis négative.
Ils représentent 85% des thymocytes et sont caractérisés par l’apparition de la molécule
CD1( molécule de la super famille des Ig, associée à la β2-microglobuline, donc apparentée
aux antigènes de classe I du CMH, et fonctionnant comme molécule présentatrice d’antigène
glycolipidique car exprimée par ailleurs sur les cellules de Langerhans et certaines cellules
dendritiques) et des molécules CD4 et CD8, d’où leur nom. C’est à ce stade que surviennent
les réarrangements de la chaîne α du TCR. Cette séquence d’évènement aboutit à un
thymocyte double positif, exprimant à la fois la molécule CD4 et la molécule CD8, ainsi qu’un
TCR αβ ayant une faible affinité pour son ligand. Ces petits thymocytes doubles positifs qui
ont franchi avec succès la barrière de la sélection positive migrent alors vers la médullaire.
C’est en contact des cellules dendritiques (DC) et des macrophages de la jonction cortico-
médullaire qu’ils vont subir la sélection négative. Ces CPA sont capables de présenter des
peptides auto-antigéniques par leur antigènes HLA de classe II, sélectionnant ainsi
négativement les lymphocytes T potentiellement auto-réactifs qui sont éliminés.
A ce stade, les lymphocytes T perdent aussi l’expression des marqueurs CD1, CD38 et CD71.
Ils ne représentent que 10% des thymocytes.
III- CMH (Complexe Majeur d’histocompatibilité)
Les molécules d’histocompatibilité tirent leur nom des réactions intenses qu’elles suscitent
lors de transplantation d’organe incompatible. Ces protéines jouaient un rôle fondamental
dans la réponse immunitaire, en présentant des peptides antigéniques aux lymphocytes T.
Leur gène constitue le complexe majeur d’histocompatibilité. Les molécules du CMH qui
chez l’homme s’appellent antigènes leucocytaires humains(HLA : human leucocyte antigen)
sont des glycoprotéines de surface, réparties en 2 classes I et II , qui toutes deux se
caractérisent par un important polymorphisme génétique, c'est-à-dire, que chaque locus
comporte de multiples allèles. En conséquence, la variabilité génétique entre individus est
très grande ; à moins qu’ils n’appartiennent à une même famille, ils ont le plus souvent des
HLA différents. En vue d’une transplantation, il est donc très difficile d’obtenir des
compatibilités HLA parfaites entre personnes non apparentées.
Les molécules de classe I sont codées par 3 locus A, B et C, chacun étant situé dans le CMH
sur le chromosome 6. Les produits des 3 locus ont une structure semblable. Les molécules de
classe I se composent d’une chaîne lourde(α) de 45 Kda codée par un gène CMH, associée à
une chaîne de plus petite taille, la β2-microglobuline(12Kda), codée par un gène du
chromosome 12. Les différences entre molécules de classe I individuelles sont dûes à des
variations dans les chaînes α. La β2-microglobuline ne varie pas d’individu à l’autre. La
structure des molécules de classe II, ressemble à celle des molécules de classe I, mais le
sillon où se fixe le peptide est situé entre les domaines extra-cellulaires α1 et β1 des deux
chaînes qui composent la molécule, la chaîne α et la chaîne β. Tandis que les molécules de
classe I sont exprimées par la plupart des cellules nucléés, l’expression des antigènes de
classe II est limitée à quelques types cellulaires : les lymphocytes B, les lymphocytes T
activés, les macrophages, les DC (cellules dendritiques), l’endothélium vasculaire lorsqu’il est
le site d’une inflammation et certaines cellules épithéliales. L’expression des antigènes de
classe II peut par ailleurs être induite dans des cellules d’autres tissus, la thyroïde, le
pancréas, l’épithélium intestinal, sous l’influence de l’IFN-ϒ produit lors d’une réaction
inflammatoire. Il existe trois locus de classe II chez l’homme : HLA-DP, HLA-DQ et HLA-DR.
Les antigènes endogènes (y compris les antigènes viraux), apprêtés dans le RE (Reticulum
Endoplasmique), sont présentés exclusivement aux lymphocytes TCD8+ par des cellules
portant à la surface des molécules CMH de classe I, alors que les antigènes exogènes,
apprêtés au cours de leur passage par la voie lysosomiale(endosomiale), sont présentés par
les cellules porteuses du CMH de classe II aux lymphocytes TCD4+. Avant d’être présentés à
la surface cellulaire, les antigènes endogènes sont clivés en peptides de petite taille qui sont
transportés de manière active du cytoplasme vers le RE par des protéines qui fonctionnent
comme une navette et qui sont justement appelées protéines de transport associées à
l’apprêtement de l’antigène ou TAP1 et TAP2 (TAP : pour transporters associated with
antigen processing. Les protéines TAP transportent les peptides jusqu’aux molécules de
classe I présentes dans le RE, à partir duquel le complexe CMH-peptide est transporté à la
surface cellulaire.
IV- La réponse immunitaire non spécifique
Cellules intervenants et complément
L’immunité naturelle, non spécifique, encore appelée innée ou naive, repose sur distinction
global du soi et du non soi, et fait intervenir des mécanismes de protection physique barrière
du revêtement cutané, ciliature bronchique), des mécanismes cellulaires(cellules
phagocytaires, cytotoxiques et humoraux (lysozymes, complément, interféron, etc….). C’est
une réponse immédiate, non spécifique de l’agresseur et non adaptative. L’immunité
naturelle fournit une réponse immédiatement recrutable en attendant que l’immunité
acquise devienne opérationnelle. Ses mécanismes sont naturellement présents et prêts à
défendre l’hôte contre un envahisseur à tout instant, mais incapables d’en garder le
souvenir.
L’immunité innée est capable de déceler plusieurs signaux d’alarmes attestant d’une
situation dangereuse pour l’organisme :
- Le premier groupe permet aux leucocytes de capter les MCO en vue de les
phagocyter ; ils sont essentiellement exprimés par les phagocytes(les récepteurs
scavengers et de la famille des lectines) ;
- Le deuxième groupe permet aux cellules de s’activer ; chaque type cellulaire exprime
son jeu de PRR. Leur tansduction du signal conduit à l’activation du facteur de
transcription NFkB ;
- On compte parmi eux les TLR et les récepteurs NOD ;
- Le troisième groupe est constitué de récepteur sécrétés qui permettent une action à
distance sur les MCO(les pentraxines et les collectines).
- Les TLR(Toll Like receptor): les populations des DC experiment des jeux particuliers
de TLR leur permettant d’activer et d’orienter les réponses adaptatives en function
des MCO ainsi détectés. Ils sont aussi capables de reconnaître aussi un très large
panel de composants microbiens.
2- Les PAMP ( pathogen associated molecular pattern) sont des molécules ou parties
de molécules , ligands des PRR, portés par le micro-organisme(MCO).
Les PAMP présentent les caractéristiques suivantes :
- Ils sont produits uniquement par les MCO ; il n’y a donc pas de problèmes de
discrimination entre le soi et le non soi ;
- Ils sont invariants entre MCO du même groupe et exprimés constitutivement ; ainsi
un petit nombre de PRR suffit à détecter tous les groupes de MCO.
- Ils sont essentiels à la survie des MCO et par conséquent on ne trouve pas de
mutantséchappant à la reconnaissance des PRR.
Le complément
- D’une part 2 chaînes lourdes dites H pour « Heavy », spécifiques pour chaque classe
d’immunoglobuline.
- D’autre part 2 chaînes légères dites L, pour « Light », communes à l’ensemble des
classes d’immunoglobulines.
Les 5 isotypes :
Ig G :
- Se trouve dans le plasma.
IgM :
IgA :
IgD :
IgE :
Les cellules T cytotoxiques lysent les cellules infectées par des virus. Cette cytotoxicité
est spécifique d’un virus donné, et seules les cellules exprimant ses protéines à leur
surface sont tuées.
Introduction :
L’immunité innée assure la défense de l’hôte contre les infections ; elles entrent en jeu
immédiatement ou très peu de temps après le premier contact avec le pathogène.
Ces défenses fixes sont toujours disponibles et comprennent les barrières physiques des
téguments et des autres épithéliums. La réponse innée n’a pas de spécificité pour les
particules antigéniques comparable à celle de l’immunité adaptative ne suscite pas de
mémoire immunologique vis-à-vis des antigènes. Les composants de l’immunité innée
agissent pour éliminer l’infection ou bien pour la maitriser afin d’éviter la propagation et la
contenir jusqu’à la mise en place de la réponse immunitaire adaptative.
Le polynucléaire s’appuie sur les effecteurs microbicides et cytotoxiques contenu dans ses
granules. Sa mise en jeu se fait en 4 étapes :
- L’adhérence à la cible.
- La phagocytose.
Les principales substances chimioattractantes sont les N-formyl peptides dérivés des
protéines bactériennes, le C5a, le leucotriène B4(LTB4), le Platelet Activating Factor(PAF) et
les chimiokines dont le prototype est L’IL-8.
- l’endocytose qui suit la fixation des antigènes sur des récepteurs de type
lectine.
La présentation de l’antigène
- D’une part 2 chaînes lourdes dites H pour « Heavy », spécifiques pour chaque classe
d’immunoglobuline.
- D’autre part 2 chaînes légères dites L, pour « Light », communes à l’ensemble des
classes d’immunoglobulines.
Les 5 isotypes :
Ig G :
- Se trouve dans le plasma.
IgM :
IgA :
IgD :
IgE :
Phénomène de cytotoxicité :
- La lyse de la cellule cible peut se faire selon deux processus : la nécrose ou l’apoptose.
La nécrose : mort cellulaire pathologique ;
L’agent causal de la mort cellulaire est extérieur à celle-ci (diminution
des apports d’oxygène, lyse membranaire par activation du complément). Il est la
conséquence de phénomènes ischémiques, toxiques et physiques.
Cette nécrose cellulaire s’accompagne de :