GROSSESSE Pr. Ag Kamilia Ksouda Moalla Laboratoire de Pharmacologie Faculté de Médecine de Sfax Introduction L’innocuité d’un médicament pendant la grossesse ne peut jamais être garantie de manière absolue
Un effet nocif sur le nouveau-né n’est démontré de façon certaine
que pour un petit nombre de médicaments
La situation n’est pas claire pour la plupart des médicaments
Agent tératogène:
Agent ou exposition exogène ayant la capacité de modifier le
développement embryonnaire ou fœtal normal, et entraînant des anomalies congénitales Peut être majeure (pex spina bifida) ou mineure (pex hernie ombilicale) Taux de malformation ‘spontané’ à la naissance ~ 3% Comment évaluer la sécurité des médicaments pendant la grossesse? Etudes animales Généralement sur ≥ 2 espèces animales; différentes doses testées pendant la période d’organogenèse Peu informatives Un effet nocif chez l’animal n’est pas toujours prédictif de la situation chez l’homme !!! et inversement… Ex: thalidomide
Etudes cliniques Avant commercialisation: Le plus souvent: problème éthique (femmes enceintes exclues sauf dans certaines situations: traitement indispensable, bénéfice attendu pour la mère et l’enfant (ex HIV) ) Après commercialisation: valeur informative limité Prescrire des médicaments chez la femme enceinte : problème
n Femmes et enfants systématiquement écartés des
essais cliniques
n Éthiquement inadmissible d’exposer le fœtus aux
risques liés à l’absorption d’une substance dont les conséquences sont incertaines, si l’état de la mère ne l’impose pas.
n Les constatations chez l’animal concernant la
cinétique et le risque tératogène de certaines molécules ne peuvent être appliquées sans risque à l’espèce humaine. Historique
Effets nocifs pour le fœtus illustrés par la thalidomide
(immunomodulateur utilisé comme hypnotique)
Utilisé entre 1957 et 1962 (12 000 cas de
malformations recensés: absence d’oreille interne, paralysie des nerfs crâniens, phocomélies, sténoses anorectales...) Particularité physiologique et cinétique
n Femme enceinte et fœtus : Solidarité
physiologique et métabolique.
n Placenta : n ’est pas une barrière totale
n Modification de la pharmacocinétique chez la femme enceinte Périodes de risque n Distinction de 4 périodes au cours de la grossesse:
Avant l’implantation Période d’embryogenèse: risque tératogène Période fœtale : risque d’intoxication fœtale Période périnatale: risque d’intoxication du nouveau Né Avant l ’implantation n J1 conception au 12 ème j
n Pauvres échanges avec la mère
n Risque faible
n Loi du « TOUT OU RIEN »
Historique
Effets nocifs pour le fœtus illustrés par la thalidomide
(immunomodulateur utilisé comme hypnotique)
Utilisé entre 1957 et 1962 (12 000 cas de
malformations recensés: absence d’oreille interne, paralysie des nerfs crâniens, phocomélies, sténoses anorectales...) Période fœtale n Fin du 2 ème mois jusqu’à l ’accouchement
n Croissance / Maturation histologique et
enzymatique
n Circulation sanguine fœtale particulière
n Risque de toxicité foetale : atteinte de la
croissance ou de la maturation /anomalies fonctionnelles / cancérogenèse Période périnatale n En fin de grossesse : Distribution et fraction libre des médicaments Augmentées Capacités métaboliques hépatiques et excrétrices rénales fœtales faibles
l’organisme maternel est « L’organe épurateur » du fœtus
n A la naissance : NNé est « Seul »
avec les médicaments accumulés 1 er au 12 ème jours
13 ème au 58 ème jours
Périodes de risque n Distinction de 4 périodes au cours de la grossesse:
Avant l’implantation Période d’embryogenèse: risque tératogène Période fœtale : risque d’intoxication fœtale Période périnatale: risque d’intoxication du nouveau Né En pratique n Si prescription nécessaire: moduler en fonction stade grossesse évaluation du rapport bénéfice/risque. prescrire médicaments bien connus avec certain recul.
n Si une prise de médicament a eu lieu en
absence de connaissance de la grossesse: trouver information sur le risque encouru Service Régional de Pharmacovigilance. Risques fœtaux et classes médicamenteuses n Liste rouge : Médicaments certainement dangereux pour le fœtus humain
n Liste orange : Médicaments toxiques dans
différentes espèces animales
n Liste verte : Médicaments pouvant être pris par
la femme enceinte Liste rouge n Hormones mâles et progestatifs de synthèse / Masculinisation du fœtus F n Antitumoraux et cytotoxiques (cyclophosphamide,
Busulphan) / Malformations SNC, squelette...
n Diéthylstilbœstrol / Adénocarcinome du vagin n Antagonistes de l ’acide folique (Méthotrexate) / Malformations (SNC, Squelette), Retard de croissance
n Thalidomide / Malformations des membres
n Tétracyclines / hypoplasie dentaire
n Iode / Dysfonctionnement thyroïdien
n Sulfamides / Ictère nucléaire du nouveau-né
Liste orange n Diphénylhydantoïne / Fissure palatine, Malformations cardiaques n ADO / Malformations de l ’œil et du SNC n Antiémétiques (cyclizine, méclozine) / Fissure palatine, Malformations de l ’œil et du squelette
n Corticostéroïdes / Malformations du cœur et de la face n Salicylés / Malformations du squelette et de la face n Antimalariques / Malformations du SNC n Anticoagulants oraux / Hypoplasie des os propres du nez, Hémorragies Liste orange n Hypocholestérolémiants / Malformations du SNC n Triméthoprime / Malformations diverses n A. nalidixique / Hypertension intracrânienne n Antithyroïdiens de synthèse / Dysfonctionnement thyroïdien Aminosides / Atteinte cochléovestibulaire n
n Bêtabloquants / Retard de croissance, bradycardie Période fœtale n Fin du 2 ème mois jusqu’à l ’accouchement
n Croissance / Maturation histologique et
enzymatique
n Circulation sanguine fœtale particulière
n Risque de toxicité foetale : atteinte de la
croissance ou de la maturation /anomalies fonctionnelles / cancérogenèse
