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2020

ANATOMIE
PATHOLOGIQUE
VETERINAIRE
Toute l’anatomie pathologique vétérinaire en un seul
document
(S7 - PHYSIOPATHOLOGIE +
S8 - ANATOMIE PATHOLOGIQUE SPECIALE)

DZVET 360
2020

Unité d'Enseignement
Physiopathologie
2ème Année – S7

DZVET 360
‫القرآن‬ ‫‪‬‬

‫األذكار‬ ‫‪‬‬

‫تالوة‬ ‫‪‬‬

‫الحديث‬ ‫‪‬‬

‫مواقيت الصالة‬
‫تطبيق إسالم بوك ‪Islambook‬‬

‫تسابيح‬ ‫أذكار بعد الصالة‬ ‫أذكار المساء‬ ‫أذكار الصباح‬

‫جوامع الدعاء‬ ‫أذكار الصالة‬ ‫أذكار االستيقاظ‬ ‫أذكار النوم‬

‫أذكار متفرقة‬ ‫أدعية األنبياء‬ ‫األدعية القرآنية‬ ‫أدعية نبوية‬

‫أذكار المنزل‬ ‫أذكار الوضوء‬ ‫أذكار المسجد‬ ‫أذكار اآلذان‬

‫دعاء ختم القرآن الكريم‬ ‫أذكار الحج والعمرة‬ ‫أذكار الطعام‬ ‫أذكار الخالء‬

‫فضل القرآن‬ ‫فضل السور‬ ‫فضل الذكر‬ ‫فضل الدعاء‬

‫القرآن‬ ‫الرقية الشرعية‬


‫ُّ‬ ‫أدعية للم ّيت‬ ‫أسماء هللا الحسنى‬
UE : S7 - PHYSIOPATHOLOGIE
OBJECTIFS D'ENSEIGNEMENT

 Être capable de définir et d'expliquer les grands processus


pathologiques susceptibles d'entrainer l'émergence de lésions
cellulaires, tissulaires et organiques

 Connaitre leurs principales causes et leurs évolutions

 Être capable de décrire les caractéristiques morphologiques


générale macroscopiques et microscopiques des lésions
induites par ces grands processus pathologiques

SOMMAIRE

1. UE - PP - CM01-02 - Les lésions cellulaires


2. UE - PP - CM03 - Les lésions vasculaires - Les œdèmes
3. UE - PP - CM04 - Les lésions vasculaires - Hyperhémie et congestion
passive
4. UE - PP - CM05 - Les lésions vasculaires – hémostase
5. UE - PP - CM06 - Les lésions vasculaires- La thrombose et ses
conséquences
6. UE - PP - CM07 - Les lésions vasculaires - CIVD - hémorragies et
chocs
7. UE - PP - CM09-12-13-14 – L’inflammation
8. UE - PP - CM15-18 - L’immunité et ses dérèglements
9. UE - PP - CM08-10-11-19 - Cancérologie générale-Oncogenèse
10. UE - PP - CM16-17-20 - Génétique - Notion d’oncogenèse
moléculaire et de virus oncogènes
11. UE - PP - CM22-23-24-26-27 - Cancérologie-Cancérologie générale
Evolution des tumeurs
12. UE - PP - CM27-28-30 - Cancérologie générale-Morphologie des
tumeurs
13. UE - PP - CM25-29 - Etude de cas
14. UE - PP - TD01-02 - Les lésions cellulaires
15. UE - PP - TD1-2 - Fiche - Les lésions cellulaires
CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR

REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM


LES LESIONS CELLULAIRES
BASES MORPHOLOGIQUES, BIOCHIMIQUES ET GENETIQUES

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INTRODUCTION ___________________________________________________________________2
I.PRINCIPALES CAUSES D’AGRESSION CELLULAIRE ___________________3
A. DEPRIVATION EN OXYGENE ______________________________________3
B. AGENTS PHYSIQUES ____________________________________________4
C. AGENTS INFECTIEUX ____________________________________________4
D. DEFICITS ET DESEQUILIBRES NUTRITIONNELS ________________________4
E. DEREGLEMENTS GENETIQUES ____________________________________4
F. DESEQUILIBRE DANS LA CHARGE DE TRAVAIL ________________________4
G. AGENTS CHIMIQUES, MEDICAMENTS ET TOXINES ____________________4
H. REACTIONS IMMUNOLOGIQUES __________________________________5

II. MECANISMES DE DEVELOPPEMENT DES LESIONS CELLULAIRES _______5


A. DEPLETION EN ATP _____________________________________________5
B. LESIONS MITOCHONDRIALES _____________________________________6
C. ENTREE DE CA2+ _______________________________________________7
D. AUGMENTATION DE LA CONCENTRATION EN ESPECES REACTIVES DE
L’OXYGENE (ROS) ______________________________________________________8
E. MAUVAISE CONFORMATION DES PROTEINES, LESIONS DE L’ADN _________9

III. LES PRINCIPAUX TYPES DE LESIONS CELLULAIRES _________________9


A. LES LESIONS CELLULAIRES REVERSIBLES ___________________________10
B. LES LESIONS IRREVERSIBLES _____________________________________12
C. LESIONS CELLULAIRES CHRONIQUES ET ADAPTATIONS ________________27

IV. LES DEPOTS TISSULAIRES


A. ACCUMULATIONS INTRACELLULAIRES
B. ACCUMULATIONS EXTRACELLULAIRES
C. CALCIFICATION PATHOLOGIQUE
D. PIGMENTS

CONCLUSION GENERALE

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Introduction
INTRODUCTION A L’ANATOMIE PATHOLOGIQUE

L’anatomie pathologique est la discipline médicale qui permet la reconnaissance des anomalies des
cellules et des tissus d’un organisme. Elle participe au diagnostic des maladies, à l’évaluation du pronostic,
des effets de la thérapeutique et participe de la compréhension des causes et des mécanismes des maladies.
Ainsi la pathologie est au carrefour de nombreuses disciplines cliniques, paracliniques et
fondamentales et permet de comprendre les problématiques de médecine, d’imagerie médicale,
d’hématologie, …
Une lésion correspond à une altération morphologique d’un organe ou d’une cellule, décelable par
tout moyen d’observation. Les lésions sont des marqueurs des maladies (comme des signes cliniques)
Tout vétérinaire est amené à réaliser des prélèvements (cytologie, tissulaires) et à utiliser des
examens morphologiques appropriés (examen macroscopique (œil nu), microscopie photonique,
immunohistochimie, microbiologique, biologie moléculaire, …)

INTRODUCTION AUX LESIONS CELLULAIRES

Le développement de la quasi-totalité des maladies débute toujours par des altérations


moléculaires ou structurales dans les cellules (« lésions cellulaires ») (Rudolf Virchow, 1821-1902). Ainsi,
comprendre les causes et les mécanismes de développement des lésions cellulaires permet de comprendre
les maladies, la symptomatologie associée et le type de stratégie thérapeutique à adopter.
Les lésions cellulaires traduisent les modalités de réponses des cellules vis-à-vis d’un agent agresseur
modifiant leur équilibre biologique normal (homéostasie cellulaire)
L’objectif de ce document est de donner les clés pour comprendre comment une lésion peut se développer,
quelles peuvent en être les causes et quelles sont les lésions de base qui peuvent affecter une cellule.
Une fois les principes des lésions cellulaires maîtrisés, les grands schémas pathogéniques peuvent
alors être abordés (lésions vasculaires, inflammatoires, tumorales, dysimmunitaires) : c’est l’ANATOMIE
PATHOLOGIQUE GENERALE. Il faut ensuite pouvoir comprendre ces mécanismes en fonction des réponses
spécifiques de chaque organe ou tissu : c’est l’ANATOMIE PATHOLOGIQUE SPECIALE.

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I. Principales causes d’agressions cellulaires
Les causes d’agressions cellulaires sont nombreuses et très variables, allant de l’accident de la
voie publique à la mutation d’un gène à l’origine du dysfonctionnement d’une enzyme.

A. Déprivation en oxygène
L’apport en oxygène a une importance majeure dans le fonctionnement d’une cellule, à l’origine de
la phosphorylation oxydative. Ainsi, un déficit en oxygène (= hypoxie) altère sévèrement le fonctionnement
d’une cellule. L’hypoxie représente une des causes majeures d’agressions cellulaires.
Plusieurs circonstances peuvent entraîner une hypoxie :
• La réduction du flux sanguin : = ischémie, diminution de l’apport sanguin dans une région donnée,
souvent dûe à une obstruction vasculaire
• La mauvaise oxygénation du sang : lorsque le cœur ou les poumons fonctionnement mal
• La diminution des capacités de transport du sang : lorsqu’il y a moins de globules rouges (anémie),
lors de pertes sanguines massives (hémorragies) ou dans certains cas d’intoxication (cf. infra : intoxications
au monoxyde de carbone)
• Le blocage des enzymes de la chaine respiratoire (cas des intoxications au cyanure)

B. Agents physiques
• Traumas : ils peuvent être à l’origine d’une rupture directe des cellules (parfois un grand nombre
d’entre elles au même moment) ou d’une détérioration de l’apport sanguin (qui secondairement entraînera
une hypoxie)
• Températures extrêmes : le froid peut altérer le flux sanguin (vasoconstriction) ou être à l’origine de la
formation de cristaux de glace en position intracellulaires, qui peuvent percer les membranes
• Electricité
• Rayonnements ionisants : ils sont à l’origine de radicaux libres

C. Agents infectieux
Tous les agents infectieux peuvent être à l’origine de lésions cellulaires : des virus, des bactéries, des
champignons, des protozoaires ou des parasites métazoaires.
Les lésions cellulaires induites par ces agents pathogènes sont variées (mort cellulaire induite par des
virus ou des protozoaires, transformation tumorale pour certains virus par exemple), avec des modes
d’action divers (bactéries sécrétant des toxines, bactéries, champignons ou métazoaires à l’origine d’une
réponse inflammatoire excessive, métazoaires à l’origine d’une déprivation en nutriments, …)

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D. Déficit et équilibre nutritionnel
Des carences ou des excès en divers nutriments peuvent entraîner des lésions cellulaires. C’est le cas
lors de carences en protéines et calories qui entraînent une fonte musculaire et adipeuse (= cachexie). A
l’inverse, un excès de calories peut entraîner un état d’obésité et du diabète (avec possiblement des lésions
d’athérosclérose dans les artères par exemple).
Un déséquilibre en un seul nutriment peut entraîner à lui seul des lésions cellulaires. C’est le cas de la
carence en vitamine E et ou en Sélénium, à l’origine de nécrose des cellules musculaires cardiaques, pouvant
entraîner la mort des jeunes animaux (cf. rôle des radicaux libres).

E. Dérèglements génétiques
Il existe de nombreux dérèglements génétiques possibles, avec des conséquences variées
(mutations silencieuses, à l’origine d’une anomalie enzymatique, à l’origine de l’apparition de tumeurs, ou
encore incompatibles avec la vie). La recherche permet de mettre en évidence une prédisposition génétique
pour un nombre croissant d’affections (cf. synthèse « bases génétiques des maladies »).

F. Déséquilibre dans la charge de travail


Cette notion sera étudiée en détail dans la partie « lésions chroniques et adaptation ».
Le surmenage d’une cellule peut soit entraîner son adaptation, soit sa mort. A l’inverse, en cas de
perte d’activité, la cellule peut s’atrophier ou présenter des lésions de dépérissement. C’est le cas par
exemple des cellules des tissus endocrines qui réagissent à la présence ou à l’absence d’hormones, ou des
fibres musculaires en cas de repos prolongé ou de dénervation.

G. Agents chimiques, médicaments et toxines


De très nombreuses substances peuvent entraîner des lésions cellulaires, avec des mécanismes
d’action très variés.

H. Réactions immunologiques
Le système immunitaire joue un rôle de défense contre les agents pathogènes infectieux,
notamment. Cependant, un dysfonctionnement du système immunitaire peut entraîner des lésions
cellulaires.

1. Défaut de fonctionnement

Lorsque le système immunitaire n’est pas suffisamment efficace, certains agents infectieux ou
certains antigènes vont pouvoir exercer leurs effets délétères sur les cellules. C’est le cas lorsqu’il existe des
défauts congénitaux du tissu lymphoïde ou de ses productions (aplasie congénitale du thymus, syndrome
d’immunodéficience combinée sévère SCID du poulain Arabe), ou lors d’immunodéficience transitoire (après
un premier passage infectieux ou de toxiques, ayant entraîné des lésions lymphoïdes)

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2. Excès de fonctionnement

A l’inverse, le système immunitaire peut fonctionner de manière excessive et ainsi léser les cellules.
C’est le cas lors de maladies auto-immunes où la réaction immune est dirigée contre des antigènes de la
cellule-hôte, ou lors de réactions d’hypersensibilité (qui est une réponse inappropriée ou exagérée face à
certains antigènes -asthme félin, anaphylaxie, allergie aux piqûres de puces…-).

II. Mécanismes de développement des lésions


cellulaires

A. Déplétion en ATP
La déplétion en ATP représente l’un des mécanismes les plus importants dans le développement
d’une lésion cellulaire. En effet, l’ATP est nécessaire à la quasi-totalité des processus métaboliques de
synthèse ou de dégradation (transport membranaire, synthèse protéique, lipogenèse, …). Une diminution de
5 à 10% de la quantité d’ATP par rapport à la normale est susceptible d’entraîner des conséquences pour la
cellule.

1. Causes
La quantité d’ATP peut se trouver réduite dans une cellule par 3 grands mécanismes :
• Réduction de l’approvisionnement en oxygène et en nutriment
• Lésions mitochondriales
• Action de certains toxiques

2. Conséquences

La déplétion en ATP a des conséquences sur de nombreux compartiments cellulaires :


→ Baisse de l’activité de la pompe Na+, K+ / ATPase au niveau de la membrane plasmique : elle est à
l’origine d’une accumulation de Na+ dans le cytoplasme et d’une fuite de K+, à l’origine d’une entrée passive
d’eau dans la cellule et donc d’un gonflement cellulaire et d’une dilatation des organites
→ Modifications du métabolisme énergétique de la cellule : la déplétion en ATP est à l’origine du
passage à une glycolyse anaérobie, à l’origine d’une déplétion des stocks de glycogène, d’une accumulation
d’acide lactique et d’une diminution du pH intracellulaire. Ceci entraîne une perte d’activité de nombreuses
enzymes.

→ Défaillance de la pompe Ca2+


→ Réduction de la synthèse protéique
→ Unfolded Protein Response : il s’agit d’une accumulation de protéines mal conformées, qui ne
jouent plus (ou mal) leur rôle initial.
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→ Lésions irréversibles des membranes lysosomiales et mitochondriales

Les conséquences d’une déplétion en ATP sont résumées dans le schéma ci-dessous :

B. Lésions mitochondriales

Les lésions mitochondriales apparaissent secondairement à :


 une déprivation en oxygène,
 une augmentation des espèces dérivées de l’oxygène,
 une augmentation de la concentration cytosolique en
Ca2+

Deux grandes conséquences peuvent découler de ces lésions


mitochondriales. L’ouverture du « Mitochondrial Permeability
Transition Pore » qui correspond à une fuite des ions H+, à
l’origine d’une perte du potentiel membranaire, d’un arrêt de la
synthèse d’ATP, menant le plus souvent à une nécrose de la
cellule. Le deuxième type de conséquence correspond à la fuite
de protéines dites pro-apoptotiques (cytochrome C notamment)
à l’origine de l’apoptose de la cellule.

Cette figure résume les lésions mitochondriales :

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C. Entrée de calcium

Le calcium libre dans le cytosol est maintenu à de très


faibles concentrations. Les ions calcium sont séquestrés dans les
mitochondries et le réticulum endoplasmique.

La figure ci-contre résume les conséquences lors d’une


augmentation de la teneur en calcium (par entrée directe dans la
cellule ou par libération des stocks intracellulaires). Il en résulte
une diminution de la teneur en ATP, des lésions nucléaires et
membranaires notamment

D. Augmentation de la concentration en espèces réactives de


l’oxygène (ROS)

Le stress oxydatif est un mécanisme important dans le développement des lésions cellulaires.
Les radicaux libres correspondent à des espèces ayant un électron non-apparié dans leur orbite externe et
donc une conformation instable. Ce sont donc des molécules hautement réactives. La majorité des radicaux
libres est issue de la molécule d’oxygène (peroxyde d’hydrogène H2O2, anion superoxyde O2- , radical
hydroxyl .OH, peroxynitrite ONOO., …)
De nombreuses circonstances, normales ou non, peuvent générer des radicaux libres dans une cellule :
 Réactions d’oxydoréduction des voies métaboliques normales
 Absorption des rayonnements (UV, RX)
 Inflammation (neutrophiles, macrophages)
 Métabolisme enzymatique des substances chimiques exogènes
 Métaux de transition (fer et cuivre)
 Oxyde nitrique (hémostase par exemple)

La présence de radicaux libres dans une cellule peut entraîner plusieurs conséquences :
 Une peroxydation des lipides membranaires (membrane plasmique et membranes des organites),
qui s’auto-entretient et s’amplifie (libération de nouveaux peroxydes)

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 L’oxydation des protéines (oxydation des chaînes d’acides aminés, formation des ponts disulfides
entre protéines, altérations du site actif enzymatique, rupture de la conformation des protéines
stucturales)
 Des lésions de l’ADN (cassure simple ou double brin, formation de ponts, cross-links…)

Remarque : Les cellules mettent en place de nombreux moyens de protection contre les radicaux libres leur
permettant de faire face au stress oxydatif. Les radicaux libres peuvent être contrés par des anti-oxydants
(vitamine E, acide ascorbique), par la séquestration du fer et du cuivre (transferrine, ferritine, lactoferrine,
céruloplasmine, …) et par des réactions enzymatiques (catalase dans les peroxysomes, superoxyde
dismutase et glutathion peroxydase dans les mitochondries et le cytoplasme).

E. Mauvaise conformation des protéines, lésions de l’ADN


Cf. partie sur l’apoptose et sur les bases génétiques des maladies

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III. Les principaux types de lésions cellulaires

En cas d’agressions, les cellules ont un répertoire de réponses plutôt limité. L’objectif principal est de
maintenir l’homéostasie cellulaire. C’est seulement lorsque le maintien de l’homéostasie n’est pas possible
que des lésions cellulaires apparaissent.
Lorsque les stimuli physiologiques sont altérés ou non létaux, la cellule va s’adapter à son nouvel
environnement. Lorsque les stimuli sont nocifs, la cellule ne va pas s’adapter mais présenter des lésions. Les
lésions sont réversibles lorsque les stimuli nocifs sont modérés et/ou transitoires. Les lésions deviennent
irréversibles lorsque les stimuli sont sévères ou progressifs, et conduisent à la mort cellulaire (par nécrose
ou apoptose).
Remarque : plusieurs facteurs peuvent influencer ces réponses cellulaires. La cause de l’agression, sa durée,
sa sévérité, ou encore l’état physiologique de la cellule ou le type cellulaire (et sa capacité à s’adapter
notamment) influencent ces réponses

Nature de l’agression Réponse cellulaire


Stimuli physiologiques altérés, agressions non létales Adaptations cellulaires
1. Augmentation de la demande, 1. Hyperplasie, hypertrophie
stimulation augmentée 2. Atrophie
2. Diminution des nutriments, stimulation diminuée 3. Métaplasie
3. Irritation chronique (physique ou chimique)

Diminution de l’apport en oxygène, agressions Lésions cellulaires


chimiques, infection
1. Aiguë et transitoire 1. Lésions réversibles aiguës
(dégénérescence hydropique,
2. Progressive et sévère dégénérescence lipidique)
2. Lésions irréversibles mort cellulaire
(nécrose, apoptose)

Altérations métaboliques, génétiques ou acquises, Accumulations intracellulaires, calcification


lésions chroniques

Lésions cumulatives non létales tout au long de la vie Vieillissement cellulaire

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A. Les lésions cellulaires réversibles

Il existe deux types de lésions réversibles :


 la dégénérescence hydropique, la plus fréquente et
la plus fondamentale
 la dégénérescence lipidique (« fatty change ») qui
concerne des cellules qui ont un rôle dans le métabolisme
des lipides.

1. La dégénérescence hydropique

a) Définition
Une cellule qui présente une dégénérescence hydropique augmente de taille et de volume. Il s’agit d’une
surcharge hydrique due à l’impossibilité pour la cellule de maintenir un niveau d’homéostasie normal (cf.
mécanismes du développement des lésions cellulaires, avec notamment la déplétion en ATP)
Remarque : pour les cellules du système nerveux central, on parle d’œdème cytotoxique. Pour les cellules de
l’épiderme, on parle de dégénérescence ballonisante.

b) Morphologie
• Microscopie électronique :
On reconnaît une cellule en dégénérescence hydropique par l’observation de
modifications de la membrane plasmique, du cytoplasme, des organites (mitochondries et
réticulum endoplasmique notamment) et du noyau. On retiendra
particulièrement le gonflement des organites et les
bourgeonnements à la surface de la membrane plasmique.

• Microscopie optique :
L’examen histologique standard en pratique vétérinaire permet le diagnostic de
dégénérescence hydropique par
l’observation de cellules ayant un
cytoplasme finement vacuolisé et pâle. On peut observer dans le
cytoplasme de petites vacuoles pâles (indiquées par une flèche sur
la figure) qui correspondent à des organites dilatés (mitochondries
et citernes dilatées du Golgi)
• Aspect macroscopique :
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Il est difficile à l’œil nu. On peut cependant noter une pâleur accentuée de l’organe qui peut
apparaître gonflé et hypertrophié. Sa densité apparaît diminuée. Pour les organes entourés par une capsule
(le foie par exemple), le tissu apparaît bombé à la section.

c) Conséquences de la dégénérescence hydropique


Lorsqu’une cellule entre en dégénérescence, elle perd partiellement ou totalement ses capacités de
régulation du volume et ses autres fonctions cellulaires.
Ainsi, si la dégénérescence concerne les cellules épithéliales des tubes rénaux proximaux, un défaut de
formation de l’urine pourra survenir. Des troubles du rythme et un défaut de contraction du rythme
cardiaque pourront apparaître en cas de dégénérescence des cardiomyocytes.

d) Devenir des cellules en dégénérescence hydropique


Si l’agression à l’origine de la dégénérescence cesse (par exemple avec un retour à un niveau
d’oxygénation normal ou une réparation de lésions membranaires), la cellule peut retourner à la normale
(ou dans un état proche de la normale) et retrouver sa structure et ses fonctions. Des traces de la
dégénérescence peuvent persister dans la cellule, sous forme de lipofuscine notamment (cf. accumulations
cellulaires).
A l’inverse, si l’agression à l’origine de la dégénérescence persiste, la cellule va atteindre un « point de non-
retour » et développer des lésions irréversibles à l’origine de la mort cellulaire.

2. La dégénérescence lipidique (« fatty change »)


Cf. les accumulations cellulaires

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B. Les lésions irréversibles
Les lésions irréversibles conduisent à la mort cellulaire.

La mort cellulaire correspond à un arrêt irréversible des réactions chimiques qui permettent à la cellule
d’utiliser de l’énergie pour bâtir des édifices moléculaires complexes.

On distingue classiquement deux principaux types de mort cellulaire : la nécrose et l’apoptose

1. La nécrose
La nécrose correspond à la mort « naturelle » de la cellule, devenue incapable de survivre à ses lésions ; elle
aboutit à une fragmentation de la cellule avec libration directe de son contenu dans la MEC et déclenchement
d’une réaction de la part de l’organisme (inflammation).

On peut également parler d’oncose ou de nécrose oncotique.

L’une des caractéristiques principales de la nécrose est qu’elle conduit à une inflammation du tissu
nécrosé. En effet, lorsque les lésions cellulaires deviennent irréversibles, on observe une fuite du contenu
des différents organites, notamment des lysosomes, à l’origine notamment d’une dégradation des
composantes nucléaires et cytoplasmiques. Il en résulte une fuite massive de substances intracellulaires en
dehors de la cellule, d’où l’inflammation.

a) Mécanismes de développement
Les mécanismes sont ceux présentés précédemment. Reprenons ces mécanismes dans le contexte de
l’hypoxie, qui correspond à l’une des causes les plus fréquentes de lésion cellulaire en médecine vétérinaire.

Lorsque, par exemple, un thrombus obstrue une artère, une ischémie se développe dans les
territoires irrigués par ce vaisseau. L’ischémie est un phénomène hypoxique de grande sévérité car à
l’absence d’oxygène s’ajoute l’absence d’apport en divers substrats nécessaires pour la glycolyse anaérobie
(mécanismes qui prend normalement le relais). Les cellules présentent dans un premier temps des lésions
réversibles de dégénérescence hydropique (gonflement cellulaire, dilatation des organites, fragmentation
de la chromatine, dépôt de lipides, …). Après un certain délai si l’hypoxie persiste, les lésions deviennent
irréversibles et les cellules se nécrosent (perte de phospholipides, altérations du cytosquelette, radicaux
libres, ruptures membranaires, …).

Le délai d’apparition de nécrose dans les tissus hypoxiques dépend de la sensibilité des cellules qui les
composent à la déprivation en oxygène :

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Sensibilité Type cellulaire Délai d’apparition des lésions
irréversibles
Elevée Neurones 3 à 5 minutes
Cardiomyocytes
Intermédiaire Hépatocytes 30 minutes à 1 heure
Epithélium rénal
Fibroblastes
Basse Kératinocytes Plusieurs heures
Myocytes

→ Les dangers de reperfusion :


La reperfusion correspond à la restauration du flux sanguin dans un tissu précédemment
ischémique/hypoxique mais encore viable.
La réoxygénation des cellules lésées entraîne la génération de nouveaux radicaux libres en grande quantité
(due à la présence de mitochondries endommagées, à l’altération des mécanismes anti-oxydants et au début
d’inflammation (arrivée de leucocytes)). Par ailleurs, un afflux marqué de Ca2+ survient (secondaire aux
lésions membranaires et des pompes ioniques). S’ensuit une aggravation des lésions cellulaires et une
nécrose additionnelle.
Par exemple, ces lésions de reperfusion jouent un rôle majeur dans l’infarctus du myocarde chez l’homme
après levée du blocage dans une artère coronaire. Il faudra donc prendre en compte ce type de lésions
lorsque sera traitée une situation d’hypoxie tissulaire chez un animal.

b) Morphologie des cellules nécrotiques

Avant d’étudier plus en détails comment reconnaître la


nécrose, il est nécessaire de garder à l’esprit qu’il existe un
décalage entre la mort d’une cellule et sa traduction
morphologique. Il faut ainsi environ 6h pour que des
lésions de nécrose ne soient visibles en microscopie
électronique, 4 à 12h pour qu’elles le soient en
microscopie optique et de 24 à 48h pour qu’elles soient
observables à l’œil nu.
Cette notion est importante à avoir en tête lorsque l’on veut
diagnostiquer une nécrose tissulaire. La morphologie des
cellules nécrosées est principalement due à la dénaturation
des protéines intracellulaires et à la digestion enzymatique
des cellules.

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α. Morphologie des cellules nécrotiques en microscopie électronique

En microscopie électronique, deux phases sont visibles : une phase précoce et une phase avancée,
dont les caractéristiques sont résumées dans les figures suivantes (pour information).

β. Morphologie des cellules nécrotiques en microscopie photonique

→ Evolution de la morphologie du noyau


Les altérations du noyau sont de très bons marqueurs de la mort cellulaire. Lorsqu’une cellule se
nécrose, le noyau change de morphologie et peut présenter des caractéristiques de pycnose ou de caryolyse
ou de caryorrhexie.

 Pycnose : la pycnose se reconnaît par l’observation d’un noyau


rétréci, sombre, homogène et rond. C’est la phase qui succède à
la condensation de la chromatine lors de la dégénérescence
hydropique.

 Caryorrhexie : on observe la rupture de l’enveloppe nucléaire et la


libération de fragments nucléaires sombres dans le cytoplasme.

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 Caryolyse : le noyau est devenu extrêmement pâle. Cette
pâleur est due à la dissolution de la chromatine suite à
l’activation de DNases et de RNases.

→ Altération du cytoplasme

Lorsqu’une cellule devient nécrotique, le


cytoplasme prend un aspect éosinophile homogène
(rose). Cette modification de couleur correspond à la
perte de l’ARN ribosomal et à la consolidation des
composantes du cytoplasme.
Par la suite, la cellule prend un aspect plus pâle et
évolue sous la forme de « fantôme cellulaire ». Elle
perd ses adhérences et jonctions avec les cellules
adjacentes et la matrice extracellulaire. On peut donc
observer des cellules libres dans la lumière des tubes,
des alvéoles, des follicules…

→ Rupture de l’intégrité des cellules

Par ailleurs, l’intégrité membranaire étant perdue, la forme des cellules nécrotiques peut être
perdue également, et donc s’accompagner d’inflammation (cf. mécanismes, cf. cours sur l’inflammation).

γ. Aspect macroscopique de différents types de nécrose

Il est important en pratique vétérinaire courante de reconnaître ou de suspecter un tissu qui


présente une nécrose.
L’aspect macroscopique de la nécrose est fonction de la durée et de la cause de l’agression, de l’organe en
question, et comme mentionné plus haut, du délai entre l’agression et l’observation.
De manière générale, un tissu nécrotique est plus friable, pâle et mou que du tissu normal, bien délimité du
tissu viable par une zone inflammatoire. On notera d’ores et déjà des exceptions à cette morphologie avec
notamment des zones nécrotiques rouges quand des lésions vasculaires sont associées à la nécrose.
La délimitation nette entre tissu nécrosé et viable permet par exemple de différencier la nécrose (du vivant
de l’animal) de l’altération cadavérique (cf. 3A et 4A).

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On distingue différents types de nécrose. Ces types forment une classification « pratique », basée
sur des différences macroscopiques et sur le type d’organes atteints, et permettent notamment de
privilégier une cause plutôt qu’une autre.

→ Nécrose de coagulation

La nécrose de coagulation se caractérise par la préservation des contours cellulaires des cellules
nécrotiques. Ceci est dû à la dénaturation des protéines structurales mais également des enzymes (qui ne lyseront
pas les composantes cellulaires). Ainsi, macroscopiquement, un tissu nécrosé conserve sa forme. La nécrose
apparaît pâle, et de texture sèche ; bien délimitée, le plus souvent par une zone d’inflammation.

Ce type de coagulation concerne tout type de tissu (muscle, reins, foie, …) excepté le parenchyme cérébral.
Classiquement, la nécrose de coagulation se développe en cas d’hypoxie (secondaire à des états de chocs, des
ischémies, …), secondairement à l’action de toxines bactériennes, chimiques, …

→ Nécrose gangréneuse : dans la nécrose de coagulation, on classe également la nécrose gangréneuse (ou
gangrène), qui peut être de trois types : gangrène sèche, humide ou gazeuse.

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• Gangrène sèche :
La gangrène sèche correspond à une nécrose de
coagulation secondaire à un arrêt de la circulation
(infarctus par exemple), suivi d’une momification des
tissus. Il n’y a pas de proliférations bactériennes
associées.
La gangrène sèche concerne souvent les extrémités
(membres, oreilles, queue, mamelles, …). Elle peut être
secondaire à l’ingestion de toxines (empoisonnement à
l’ergot de seigle ou à la fétuque qui entraînent une
vasoconstriction artériolaire périphérique à l’origine
d’une thrombose et d’un infarctus ; ou encore le froid).
Lors de gangrène sèche, à terme, un détachement du
tissu nécrosé est possible.
• Gangrène humide :
La gangrène humide correspond à une zone de nécrose de
coagulation dégradée par l’action de bactéries
saprophytes, dans un tissu vascularisé.
Le tissu prend alors un aspect mou, humide, rouge sombre
à noir, associé à une possible production de gaz, à odeur
putride (sulfure d’hydrogène, ammoniac, mercaptans).
Suite à une gangrène humide, une toxémie est possible, ou
encore un détachement du tissu secondaire à une
Mamelle (brebis) inflammation.

• Gangrène gazeuse :
Lors de gangrène gazeuse, il y a prolifération de bactéries
anaérobies associée à une production de toxine dans le
tissu nécrotique.
Les bactéries en cause sont des clostridies : Clostridium
perfringens, Cl. chauvoei, Cl. Septicum… qui arrivent par
ingestion ou à l’occasion d’une blessure pénétrante sous
forme de spores. Lorsque le tissu dans lequel ces spores
sont présentes perd son oxygénation et devient
anaérobie, il y a germination de ces spores et libération de
toxines. La gangrène gazeuse se traduit par la présence
d’un tissu rouge foncé à noir, associé à une production de
bulles de gaz et un exsudat liquide pouvant contenir du
sang.

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→ Nécrose caséeuse

La nécrose caséeuse est le résultat de la


conversion des cellules mortes en masse granuleuse
friable (lui donnant un aspect en « fromage blanc »).
Il s’agit d’une lésion chronique qui associe la présence
de bactéries ayant des lipides peu dégradable qui
entraînent une inflammation granulomateuse (cf.
inflammation chronique).
Reconnaître une nécrose caséeuse est importante car
seules quelques bactéries peuvent être responsables
de ce type de lésions, notamment les bacilles de la
tuberculose (mycobactéries). Des corynébactéries
(C. pseudotuberculosis, responsables de la maladie
des abcès chez le mouton) peuvent également
entraîner une nécrose caséeuse.

→ Nécrose de liquéfaction

La nécrose de liquéfaction correspond au type


habituel de nécrose qui se développe dans le
système nerveux central. La mort des cellules
nerveuses est à l’origine d’une dissolution
enzymatique rapide du neuropile qui entraîne alors la
formation d’une cavité remplie de débris et de
fluides.

La nécrose de liquéfaction est également


observable dans des foyers infectieux dus à des
bactéries pyogènes qui entraînent une
inflammation suppurée (abcès…).

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→ Nécrose du tissu adipeux

La nécrose du tissu adipeux, aussi appelée cytostéatonécrose, concerne le tissu adipeux qui prend
un aspect typique lorsqu’il se nécrose. En effet, au lieu d’être mou ou friable, le tissu adipeux nécrosé a une
consistance augmentée (classiquement décrite comme consistance « en cire de bougie »), et est de couleur
blanchâtre.
On distingue trois types de nécrose du tissu adipeux :

• Nécrose enzymatique du tissu adipeux :


Aussi appelée nécrose pancréatique du tissu adipeux, elle
correspond à la destruction du tissu adipeux de la cavité
abdominale secondairement à la libération des lipases
pancréatiques activées quand le pancréas est lésé. Ces
enzymes entraînent une fragmentation des esters de
triglycérides stockés dans les adipocytes, qui, par
association avec les acides gras et le calcium, est à l’origine
d’une saponification (d’où la consistance augmentée du
tissu nécrosé).

• Nécrose traumatique du tissu adipeux :


La nécrose traumatique du tissu adipeux fait suite à l’écrasement du tissu adipeux. Cela concerne
principalement les graisses présentes dans la filière pelvienne lors de dystocie ou le tissu sous-cutané et le
gras intra-musculaire du sternum sur des bovins en décubitus prolongé.

• Nécrose du tissu adipeux abdominal des bovins :


Chez les bovins, il n’est pas rare d’observer des masses de tissu
adipeux nécrosé de grande taille dans le mésentère, sur l’omentum ou
en position rétropéritonéale. La cause de ces masses adipeuses
nécrosées n’est pas connue. Le plus souvent, il n’y a aucune incidence
clinique (très rarement, elles peuvent être à l’origine d’une
compression et d’une sténose des intestins).

c) Devenir des cellules nécrotiques

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Les cellules nécrotiques sont à l’origine du développement d’une réaction inflammatoire dans les
tissus atteints (système nerveux central excepté), elle a pour but d’éliminer les débris nécrotiques et de
réparer les tissus endommagés (régénération ou cicatrisation). Elle se traduit par la présence d’une bande
bien délimitée de leucocytes et d’hyperhémie (liseré rouge) autour de la zone nécrosée.
Par ailleurs, si les tissus nécrotiques persistent, ils peuvent se minéraliser (calcification dystrophique, cf.
infra) ou former des séquestres (dans l’os).

2. L’apoptose
a) Définition

L’apoptose est un cas de mort cellulaire programmée suivant une séquence d’évènements cellulaires bien
précis et initiée par un programme auto-induit finement régulé (« suicide cellulaire »). Elle permet
l’élimination d’une cellule inutile ou potentiellement dangereuse, sans provoquer de dommages aux cellules
environnantes. C’est un mécanisme rencontré dans des situations tout aussi bien physiologiques que
pathologiques.

Le terme d’apoptose dérive du grec ἀπόπτωσις, par analogie avec la chute cyclique des feuilles et de la perte
des pétales.

b) Bases moléculaires
L’apoptose se développe suivant deux grandes phases :
 Une première phase d’initiation qui peut être intrinsèque (mitochondriale), extrinsèque (initiée par
des récepteurs de mort), ou directe
 Une deuxième phase d’exécution.

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L’apoptose fait intervenir une famille particulière d’enzymes, appelées caspases, qui comportent
deux groupes : les caspases dites initiatrices (caspases 8 et 9 par exemple) et les exécutants (caspases 3 et 6
par exemple). Les caspases sont synthétisées sous la forme de pro-enzymes inactives.

Ces phases sont résumées dans la figure ci-dessous :

α. Phase d’initiation
• Voie intrinsèque :
La voie intrinsèque se déclenche par exemple sous l’effet de radiations, toxines, radicaux libres, …,
qui ont une action directe sur la structure membranaire et/ou entraînent des altérations de l’ADN ou des
protéines. Par ailleurs, la perte de facteurs de croissance ou d’hormones peut également entraîner le
déclenchement de cette voie d’apoptose.
La voie intrinsèque survient suite à un déséquilibre entre des protéines anti- (exemples : Bcl-2) et
des protéines pro-apoptotiques (exemples : Bim, Bid, Bad), à l’origine d’une augmentation de la perméabilité
de la membrane mitochondriale externe. S’ensuit alors la libération de molécules pro-apoptotiques comme
le cytochrome C contenues dans l’espace inter-membranaire, vers le cytoplasme. Un ensemble de réactions
d’activations et de liaisons d’enzyme entraîne l’activation de caspase 9 notamment.
La caspase 9 activée permet le déclenchement de la phase d’exécution.

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• Voie extrinsèque :
La voie extrinsèque fait intervenir des « récepteurs de mort » membranaires. Ces molécules
appartiennent principalement à la famille de récepteurs TNF (Tumor Necrosis Factor). Le récepteur (par
exemple CD95) s’active lorsque le ligand s’y fixe. Une activation à terme de la caspase 8 est permise, qui à
terme permettra le déclenchement de la phase d’exécution de l’apoptose.

• Voie directe :
La voie directe fait intervenir l’action de perforine et de granzyme. Elle met en jeu
l’action de lymphocytes T cytotoxiques CD8+, qui, après avoir reconnu la cellule à détruire,
sécrètent la perforine, qui crée des pores dans la membrane de la cellule cible. La présence
de ces pores permet le passage d’autres molécules sécrétées, appelées granzymes, qui
permettent notamment l’activation de caspases. Il y a alors induction directe de la phase
effectrice de l’apoptose.

β. Phase d’exécution et de phagocytose

La phase d’exécution est permise par l’action d’autres caspases (notamment la caspase 3 et la
caspase 6), faisant suite à la phase d’initiation. Ces caspases ont une action sur de nombreuses composantes
cellulaires : elles activement par exemple des DNases qui clivent l’ADN en nucléosomes, permettent la
dégradation du cytosquelette, des membranes. Elles aboutissent à la formation de corps apoptotiques
(fragments de cellules entourés par la membrane plasmique et renfermant divers débris cytonucléaires).
Ces corps apoptotiques sont alors phagocytés par des macrophages qui détectent rapidement divers
signaux et molécules membranaires. La rapidité de la phagocytose explique l’absence d’inflammation
associée à l’apoptose (il s’agit d’une différence fondamentale par rapport à la nécrose).

c) Méthodes de détection des cellules apoptotiques

Plusieurs méthodes permettent de détecter la présence de cellules apoptotiques. En pratique


vétérinaire courante, la détection passe majoritairement par l’observation de cellules apoptotiques en
microscopie photonique.

α. Approche morphologique

En microscopique électronique, la reconnaissance de cellules apoptotiques se base sur l’observation


d’une diminution de la taille des cellules, la densification du cytoplasme, la formation de bourgeons de
cytoplasme et de corps apoptotiques, et une condensation de la chromatine.

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En microscopie optique, la reconnaissance de
cellules apoptotiques se base sur l’observation d’une
contraction cellulaire et d’une condensation de la
chromatine. La présence de bourgeons de
cytoplasme et de corps apoptotiques isolés ou
phagocytés facilite le diagnostic d’apoptose. Une des
caractéristiques principales permettant la
reconnaissance de l’apoptose est qu’elle concerne
des cellules isolées dans un tissu. Rappelons par
ailleurs qu’il n’y a pas d’inflammation associée.

β. Approche biologique

Plusieurs techniques de biologie moléculaire permettent de détecter l’apoptose dans des tissus. Elles
sont pour l’instant utilisées en recherche et peu en pratique courante. La figure ci-dessous résume les
principales techniques utilisables (pour information).

Pour
info

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d) Exemples d’apoptose
α. Apoptose normale

• En situation physiologique :
L’apoptose existe en situation tout à fait physiologique. Elle permet d’éliminer des cellules âgées,
devenues inutiles voire potientiellement dangereuses, et ce tout au long de la vie d’un animal. C’est le cas
par exemple lors de l’embryogenèse (perte de la queue des têtards, formation des espaces interdigités), ou
chez l’adulte lors de l’involution de tissus hormono-dépendants (régression du tissu mammaire au
tarissement par exemple).

L’apoptose permet également d’éliminer des cellules au sein d’une population proliférante. Ainsi,
dans le système immunitaire, la sélection positive et négative des lymphocytes immatures dans les organes
lymphoïdes primaires est permise par l’apoptose.

• Dans des mécanismes réactionnels :


L’apoptose joue également un rôle dans certains mécanismes réactionnels. Elle permet l’élimination
de cellules ayant accompli leur rôle et devenues inutiles. C’est le cas par exemple pour les neutrophiles
après une réaction inflammatoire ou pour les lymphocytes après la réponse immunitaire.

L’apoptose permet également l’élimination de cellules


potentiellement dangereuses, sans dommage pour les cellules
adjacentes. C’est le cas par exemple lors d’une papillomatose
orale chez le chien (infection par le Canine Oral Papillomavirus
qui entraîne le développement de multiples petites tumeurs
bénignes appelées papillomes, dans la cavité buccale). Les
papillomes régressent à terme, sans traitement, par le
déclenchement de l’apoptose dans les cellules infectées par le
virus et qui se sont tumorisées (probablement par la voie
extrinsèque avec intervention de lymphocytes).

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β. Apoptose dérégulée

Il est aujourd’hui montré que dans un grand nombre de maladies chez les animaux domestiques et
chez l’homme, l’apoptose, lorsqu’elle est dérégulée et fonctionne mal, joue un rôle important dans leur
apparition. Cette dérégulation peut être en excès ou en défaut.
• Excès d’apoptose :
Lorsqu’il y a trop d’apoptose dans un tissu, il y a donc un excès de mort cellulaire et une déplétion cellulaire.
C’est ce qui est observé notamment dans des maladies neurodégénératives de type maladie d’Alzheimer.
Chez les animaux, des affections proches sont décrites, où l’on observe la perte spécifique de neurones par
apoptose.

C’est le cas également lors d’infections virales où l’infection


par le virus peut entraîner la mort par apoptose de la cellule
(et donc à terme une perte de tissu). C’est ce qui est observé
par exemple chez les bovins infectés par le virus de la
diarrhée bovine (Bovine Viral Diarrhea) qui développent une
sévère ulcération de la muqueuse digestive notamment.

• Insuffisance d’apoptose :
Les cellules voient leur durée de vie augmenter et le risque qu’elles survivent alors qu’elles sont anormales
ou dangereuses est important. Cette insuffisance d’apoptose est un élément fondamental expliquant le
développement des tumeurs (cf. cancérologie). Pour chaque tumeur, il est détecté une ou plusieurs
anomalies spécifiques intervenant à des points particuliers des phases de l’apoptose, qui explique cette
insuffisance (exemples sur la figure ci-dessous)

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C. Lésions cellulaires chroniques et adaptations
Lorsqu’une agression n’est pas létale pour la cellule, elle occasionne un « stress cellulaire ». La cellule, qui
survit, va donc s’adapter et évoluer vers un nouvel état d’équilibre. On peut alors parler de lésions cellulaires
chroniques.
Ces lésions chroniques regroupent les séquelles d’agressions non-létales, les adaptations et les accumulations,
détaillées dans les paragraphes suivants.

1. Séquelles d’agressions non létales

L’autophagie est une forme de mort cellulaire programmée, qui est en fait un mécanisme de survie. En cas
de déplétion marquée en certains nutriments, la cellule se met à utiliser ses propres composantes pour y faire face.
Cela met en jeu la digestion de ces composantes par les lysosomes.
Il s’agit d’un mécanisme génétiquement programmé (il est montré l’existence de gènes de l’autophagie).

NB : les mécanismes d’autophagie jouent un rôle dans le développement de certaines maladies


neurodégénératives (atteintes musculaires ou nerveuses).

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2. Adaptations

Les adaptations regroupent les variations dans le nombre, la taille, la fonction ou l’aspect des cellules. Elles
sont synthétisées dans la figure suivante.

a) L’hypertrophie
L’hypertrophie cellulaire correspond à l’augmentation de la taille des cellules. Elle résulte d’une
augmentation de la synthèse de nouveaux composants structuraux (organites, protéines). Il n’y a pas de
synthèse de nouvelles cellules.

L’hypertrophie est le plus souvent réversible. Le diagnostic histologique passe par l’observation de cellules
de taille augmentée, sans modifications de l’architecture tissulaire.
→ Circonstances d’apparition

α. Augmentation des besoins fonctionnels


L’augmentation des besoins fonctionnels peut entraîner l’hypertrophie des cellules. Cette augmentation
peut être physiologique ou pathologique.
• Augmentation physiologique :
L’hypertrophie physiologique peut se rencontrer par exemple lors du développement des muscles
squelettiques. Le type d’hypertrophie sera variable en fonction de la sollicitation musculaire : pour des
exercices d’endurance, l’hypertrophie concerne surtout l’augmentation du nombre et de la taille des

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mitochondries alors que pour des exercices avec forte résistance (type haltérophilie), il y a une
augmentation surtout des protéines contractiles.
Un autre exemple d’hypertrophie physiologique est l’utérus d’une femelle en gestation qui, de par les
modifications hormonales, voit sa taille nettement augmenter

• Augmentation pathologique :
L’augmentation des besoins peut également être pathologique. C’est
par exemple le cas lors de certaines cardiopathies. Une surcharge
hémodynamique chronique entraîne une augmentation de la pression
sanguine (hypertension) ou du volume sanguin (insuffisance valvulaire
par exemple). Pour pallier à ces modifications, les cardiomyocytes
synthétisent plus de protéines et de myofilaments, à l’origine d’une augmentation du nombre de
sarcomères, ce qui conduit à une hypertrophie de l’ensemble du muscle cardiaque.

β. Hypertrophie de compensation

L’hypertrophie d’un tissu peut se développer pour compenser une perte


tissulaire. C’est par exemple le cas après la perte d’une portion d’organe
ou d’un de deux organes pairs (exemple de l’hypertrophie d’un rein après
perte du rein controlatéral)
Ce type d’hypertrophie se rencontre également après obstruction de la
lumière d’un organe musculaire creux (certaines cardiopathies
hypertrophiques par exemple)

γ. Excès de nutrition

C’est le cas des animaux obèses (= augmentation de la taille des adipocytes)

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NB : à noter qu’il peut exister une hypertrophie sélective d’un organite en particulier. C’est le cas des chiens
épileptiques traités au long cours par des barbituriques. Les barbituriques sont à l’origine d’une hypertrophie
du réticulum endoplasmique lisse des hépatocytes et donc d’une augmentation de la quantité de cytochrome
p450, d’où une métabolisation accrue des barbituriques. La dose doit donc être augmentée pour maintenir
un effet (or les barbituriques peut entraîner à terme une cirrhose hépatique)

b) L’hyperplasie

L’hyperplasie est l’augmentation du nombre de cellules dans un organe ou un tissu. Elle se fait par
l’augmentation de l’activité mitotique. C’est un processus contrôlé qui cesse après arrêt de la stimulation.

L’hyperplasie peut se faire en association ou indépendamment d’une hypertrophie, la traduction


macroscopique étant similaire (augmentation de la taille de l’organe). Le diagnostic d’hyperplasie passe par
l’observation d’une augmentation du nombre de cellules morphologiquement normales à l’histologie.

• Hyperplasie physiologique :
L’hyperplasie physiologique peut être d’origine hormonale, ou compensatrice.
Un exemple d’hyperplasie hormonale est l’évolution de la glande mammaire avant la lactation, qui prend du
volume, grâce à une hyperplasie des acini mammaires notamment.

Lors de la gestation, l’utérus augmente de taille, de par une augmentation de la taille des cellules (cf. supra)
mais également de par l’augmentation de la cellularité (hyperplasie).
L’hyperplasie peut également être compensatrice, après la perte d’une portion d’organe par exemple. C’est
le cas après une hépatectomie partielle (résection d’un ou plusieurs lobes de foie) où la taille normale du
foie est restaurée par hyperplasie des hépatocytes restants.
C’est également le cas lors de la cicatrisation cutanée après abrasion où il y a régénération de la membrane
basale de l’épiderme par hyperplasie.

• Hyperplasie pathologique :

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L’hyperplasie peut également être pathologique. C’est souvent la conséquence d’une stimulation
hormonale excessive des cellules cibles.
Le goitre de la thyroïde en est un exemple. Lorsqu’il existe un déficit en iode au cours de la gestation, par
rétrocontrôle, une augmentation de la sécrétion de TSH par l’hypophyse se met en place dans la thyroïde du
fœtus. Il y a alors hyperplasie des cellules folliculaires thyroïdiennes à l’origine macroscopiquement d’une
augmentation de la taille de cet organe.

L’hyperplasie
glandulo-kystique de l’utérus chez la chienne
est un autre exemple d’hyperplasie
pathologique secondaire à une stimulation excessive par les oestrogènes.

Un dernier exemple correspond à un syndrome paranéoplasique (cf. cancérologie) dans le cas d’un certain
type de tumeur testiculaire appelée sertolinome. Cela peut s’accompagner d’un syndrome de féminisation
caractérisée notamment par une hyperplasie de la glande mammaire (chez un mâle donc).

c) Métaplasie
La métaplasie correspond à un changement (potentiellement) réversible où un type cellulaire est remplacé
par un autre type cellulaire.

La lignée germinale reste identique. Elle concerne d’avantage les épithéliums que les tissus conjonctifs. La
métaplasie fait suite à la dégradation d’un environnement tissulaire, ou à des irritations chroniques. Il y a
alors reprogrammation des cellules souches ou de réserve vers une autre voie de différenciation.

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On peut observer une métaplasie lorsqu’un oiseau est carencé en vitamine A. Il y a par exemple une
métaplasie squameuse des épithéliums transitionnels du tractus urinaire, de l’épithélium des glandes
salivaires, œsophagiennes, …
Lorsque les voies respiratoires sont irritées (fumée, particules, produits chimiques), l’épithélium cylindrique
cilié est perdu après métaplasie squameuse. Cela s’accompagne donc d’une perte de fonction de cet
épithélium.
Remarque : il existe d’autres types de métaplasies rencontrés dans diverses situations, résumées sur cette
figure : Pour
info

d) Atrophie
L’atrophie correspond à la diminution de la taille d’une cellule, d’un tissu ou d’un organe, après avoir
atteint sa taille normale. Elle concerne tous types de tissus et est la conséquence d’agressions graduelles et
continues.

Lorsque la nutrition d’une cellule devient insuffisante, des mécanismes tels l’autophagie se développent,
permettant de diminuer la quantité de protéines et d’organites dans la cellule. Un nouvel état d’équilibre est
alors atteint permettant à la cellule de survivre. En cas d’aggravation, la mort cellulaire peut se déclencher.
Un retour à la normale est également possible
La figure suivante résume les principales caractéristiques morphologiques visibles dans un tissu atrophié :

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• Atrophie physiologique : L’atrophie est un mécanisme pouvant être tout à fait physiologique. C’est le cas
par exemple de l’atrophie de certaines structures au cours du développement embryonnaire ou après la
naissance de mécanismes d’involution (atrophie de l’organe par association entre atrophie et apoptose
cellulaires) comme par exemple l’involution thymique ou l’involution de l’utérus post-partum
• Atrophie pathologique : Plusieurs circonstances pathologiques peuvent entraîner l’atrophie d’un organe :
→ Diminution en apport nutritionnels :

Lorsque les apports nutritionnels sont sévèrement diminués, certains tissus


peuvent s’atrophier. C’est le cas avec l’atrophie du tissu adipeux en cas
d’inanition lors de déficit calorique majeur (pouvant être dû à de la malnutrition,
un problème de malabsorption, d’infection chronique, de parasitisme,
cancéreux…) où le tissu adipeux prend un aspect gélatineux œdémateux et pâle.

Lors de shunt porto-systémique, le foie n’est plus correctement


vascularisé et ne bénéficie plus de l’apport en nutriment par la
veine porte. Il s’atrophie donc. C’est un critère utile pour le
diagnostic.

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→ Diminution de la charge de travail : Par exemple chez un animal sédentaire ou pour qui un
membre est immobilisé (réparation d’une fracture par exemple), la musculature squelettique s’atrophie.

→ Dénervation : L’atrophie de dénervation est un


exemple bien connu à l’origine du cornage laryngé (« roaring »).
Le nerf laryngé récurrent dégénère, ce qui entraîne l’atrophie
secondaire des muscles crico-aryténoïdiens innervés par celui-ci.
Il en résulte un mauvais fonctionnement du larynx à l’origine du
cornage.

→ Pression augmentée : L’augmentation de la pression dans un tissu peut entraîner


l’atrophie de celui-ci, principalement du fait de la compromission de la vascularisation.
→ Perte de la stimulation hormonale : Elle peut entraîner l’atrophie de certains organes.
Ainsi lors d’une thérapie aux stéroïdes, la zone fasciculée des glandes surrénales s’atrophie.
→ Vieillissement : Il entraîne l’atrophie de certains organes.

3. Accumulations
Les accumulations, qu’elles soient intra- ou extracellulaires peuvent être la conséquence d’agressions cellulaires,
mais pas seulement.
Elles font donc l’objet d’une partie à part-entière.

IV. Les dépôts tissulaires

Une substance qui s’accumule dans un tissu ou une cellule peut être le signe de plusieurs circonstances :
 Signe d’une altération dans le fonctionnement d’une cellule
 Signe d’une souffrance ou d’une agression cellulaire (adaptation, lésions réversible ou témoin de la mort
cellulaire par nécrose)
 Présence sans lien avec une lésion cellulaire
Les accumulations peuvent être intracellulaires ou extracellulaires. Les désordres liés à la calcification et aux
pigments sont traités spécifiquement.

A. Accumulations intracellulaires
Les accumulations intracellulaires constituent l’un des marqueurs de désordres métaboliques dans les cellules.
On en distingue 3 catégories :
 Accumulation en excès d’une substance normale (eau, lipides, glycogènes, carbohydrates…)

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 Accumulation d’une substance anormale
 Substance exogène (minéral, produit synthétisé par un agent infectieux…)
 Substance endogène (synthèse anormale au cours du métabolisme)
 Accumulation de pigments

1. Accumulations de lipides

L’accumulation de lipides, aussi appelée dégénérescence lipidique, est le deuxième type de lésion cellulaire
réversible (avec la dégénérescence hydropique).
Elle consiste en l’accumulation de triglycérides (et d’autres produits du métabolisme lipidique), notamment dans
les hépatocytes (on peut alors parler de stéatose hépatique). Cette préférence pour les hépatocytes s’explique
par le rôle central du foie dans le métabolisme des lipides. On en retrouve cependant dans d’autres types
cellulaires, tels que cellules musculaires et cellules des tubes rénaux.
Plusieurs situations peuvent expliquer l’accumulation de triglycérides dans les hépatocytes. Elles sont résumées
sur la figure ci-dessous.

Le diagnostic de dégénérescence lipidique peut se faire par examen histologique. Il est également aisé à l’œil nu.
• L’examen microscopique met en évidence des vacuoles optiquement vides de taille variable, dans les
hépatocytes qui ont tendance à repousser le noyau. Ces vacuoles sont bien délimitées.

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• A l’œil nu, la stéatose se caractérise par un foie de taille augmentée (hypertrophie) avec des bords des lobes
arrondis, une couleur jaune à la section et une consistance molle à friable.

2. Accumulations de glycogène

Le glycogène est normalement stocké majoritairement dans les hépatocytes et les myocytes, en quantité
variable. Dans certaines situations pathologiques, il peut se retrouver en quantité augmentée dans certains
tissus. Cette accumulation signe une altération du métabolisme du glucose ou du glycogène.
C’est le cas lors de diabète, d’hypercorticisme ou dans certaines maladies génétiques de stockage du glycogène.

Le diagnostic d’accumulation de glycogène passe par l’observation en microscopie


optique de vacuoles optiquement vides, mal délimitées et irrégulières (contrairement
aux vacuoles lipidiques) ; le noyau n’est pas repoussé. On peut s’aider de la coloration à
l’acide périodique de Schiff pour les mettre en évidence.
L’observation macroscopique met en évidence un organe de taille augmentée
(hypertrophie), avec une consistance diminuée, de couleur marron à beige pâle. A la
section, contrairement à la lipidose, il n’y a pas d’aspect graisseux.

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3. Accumulations de protéines

Plusieurs circonstances où certaines protéines peuvent s’accumuler dans les cellules sont rencontrées en médecine
vétérinaire et son résumées sur la figure suivante :
Dans ces circonstances, l’organe présente un aspect normal à l’œil nu.

Pour
info

4. Autres accumulations intracellulaires

D’autres types d’accumulations intracellulaires existent. Elles sont notamment importantes dans l’aide au
diagnostic de certaines affections lors d’analyses de cytoponctions ou de coupes histologiques. C’est le cas de la
présence de corps d’inclusions viraux (qui permettent parfois de diagnostique le virus incriminé) ou de corps
d’inclusion de plomb lors d’intoxications chroniques.
Pour
info

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B. Accumulations extracellulaires

Les accumulations de substances extracellulaires font partie de la catégorie des lésions de la matrice
extracellulaire.
Les altérations de la matrice extracellulaire peuvent concerner la quantité d’une substance (par
accumulation ou défaut de production) ou la qualité de la substance. Par exemple, si l’on s’intéresse aux
fibres de collagène ou à la substance fondamentale qui constituent une part importante de la matrice
extracellulaire, plusieurs lésions associées à ces altérations sont décrites, qui entraînent des troubles
cliniques chez les animaux. Certaines sont résumées dans la figure suivante :

1. Fibrose
La fibrose est une lésion élémentaire du tissu conjonctif caractérisée par l’augmentation des constituants
fibrillaires de la matrice extracellulaire

Elle résulte soit de l’augmentation de la synthèse et du dépôt des constituants, soit d’une diminution de leur
dégradation, ou d’une multiplication des fibroblastes (production accrue de collagène).

a) Circonstances de développement
La fibrose peut se développer dans plusieurs circonstances :
 Réactions inflammatoires : la fibrose est un marqueur de l’inflammation chronique et de la
cicatrisation (cf. cours sur l’inflammation)
 Fibrose dystrophique : on parle de fibrose dystrophique lorsqu’elle se développe dans un tissu
fonctionnel altéré. C’est le cas par exemple dans un organe souffrant d’hypoxie chronique, lorsqu’il y
a atrophie, une sénescence ou lors d’un déficit hormonal.
 Fibrose du stroma des tumeurs
 Idiopathique

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b) Morphologie

La fibrose se reconnaît facilement à l’œil nu : elle se caractérise par un


tissu blanchâtre, de consistance ferme (voire dure). L’organe dans lequel
elle se développe est souvent atrophié et déformé (le volume de tissu
fibreux étant inférieur au volume tissulaire normal).

Remarque : il existe dans de rares circonstances des


fibroses entraînant une hypertrophie de l’organe. C’est
le cas des chéloïdes chez les chevaux (cicatrices
hypertrophiques) par exemple.

Le diagnostic histologique passe par l’observation d’une augmentation de la


quantité de collagène (qui se présente sous la forme d’un matériel
éosinophile amorphe et homogène)

c) Evolution
Au cours du temps, la fibrose peut se stabiliser ou s’aggraver (notamment si l’agent agresseur n’est pas
éliminé). Quoique théoriquement possible, la régression de la fibrose n’est quasiment jamais effective.

2. Mucinose
La mucinose est un syndrome causé par l’accumulation modérée à sévère de muco-polysaccharides
(glycosaminoglycanes GAG) dans la substance fondamentale dermique. C’est donc une lésion cutanée.

Le GAG le plus fréquemment accumulé est l’acide hyaluronique, qui est produit par les fibroblastes (du
derme).
On distingue la mucinose primaire de la mucinose secondaire dont les caractéristiques sont synthétisées
dans le tableau suivant :
Mucinose primaire Mucinose secondaire
Accompagnement d’une autre maladie (inflammation
Maladie métabolique ou endocrine, acquise ou
cutanée : allergies, pyodermite, inflammations
héréditaire
éosinophiliques, lupus érythémateux)
Fréquent chez le Shar-Peï
Myxoedème : mucinose lors d’hypothyroïdie Cliniquement silencieuse
Épaississement symétrique de la face

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• Morphologiue :
On distingue une forme diffuse, qui se caractérise par un épaississement marqué et un plissage de la peau,
et une forme nodulaire ou papuleuse (plus rare). L’aspect est synthétisé dans la figure ci-dessous :

Le diagnostic histologique passe par l’observation d’une


accumulation dans le derme d’une substance gris-bleu pâle,
fibrillaire à granuleuse, séparant les faisceaux de collagène
(l’épiderme ne présente généralement pas d’anomalies). On peut
s’aider pour confirmer le dépôt de mucine de la coloration au Bleu
Alcian qui colore la mucine en bleu-vert.

3. Amyloïdose

L’amyloïdose représente un groupe d’affections caractérisées par le dépôt dans la substance fondamentale
d’un ou de plusieurs organe(s) d’un groupe de substances protéiques appelées « substance amyloïde ».

Ce groupe de substances a des propriétés histologiques et ultrastructurales similaires. Elles sont constituées
de fibrilles non ramifiées formant des feuillets β.

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a) Nature biochimique
La substance amyloïde est majoritairement composée de protéines fibrillaires, dont la nature varie
en fonction de la circonstance du développement (cf. infra). La nature biochimique de l’amyloïde est
résumée dans la figure suivante :

b) Pathogénie
L’amyloïde peut se déposer et persister dans un tissu car une de ces principales caractéristiques est
d’être résistante à la protéolyse. En effet la substance amyloïde peut être formée de protéines normales
ayant tendance à un mauvais repliement et à s’organiser en fibrilles lorsqu’elles sont produites en excès, ou
alors formée de protéines anormales à la structure instable formant des fibrilles. Dans les deux cas, les
macrophages n’ont pas les capacités pour dégrader ces substances en quantité suffisante.

c) Classification
En fonction de sa nature biochimique et de son expression clinique, l’amyloïdose peut être classée comme
suit :

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α. Amyloïdose systémique
• Amyloïdose primaire :
L’amyloïdose primaire est composée de substance amyloïde de type AL. Elle est la
conséquence d’un dérèglement du système immunitaire (le plus souvent de type
plasmocytome et myélome multiple), qui a pour conséquence une prolifération de
plasmocytes et une production d’immunoglobulines qui vont entraîner le
développement d’amyloïde.
NB : Il ne faut pas confondre ce type d’amyloïde avec la gammapathie monoclonale et
la protéinurie de Bence-Jones (cf. cancérologie et pathologie clinique)

• Amyloïdose secondaire :
L’amyloïdose secondaire représente la forme la plus fréquente chez les
mammifères domestiques. Elle se développe en cas d’inflammation chronique le
plus souvent.
En effet lors d’inflammation chronique (processus tissulaire destructeur
(tuberculose, ostéomyélite, arthrite rhumatoïde, suppurations, …)), les
macrophages sont activés et sont à l’origine de la production d’interleukines (Il-1
et Il-6 notamment). Ces interleukines entraînent une activation des hépatocytes
qui produisent alors la protéine SAA qui est à l’origine de la substance amyloïde
qui se dépose.

• Amyloïdose familiale :
Il existe une forme d’amyloïdose familiale qui correspond à une forme systémique de dépôt d’amyloïde de
type AA. C’est une forme héréditaire, que l’on décrit notamment chez les chats Abyssins et Siamois et chez
le chien Shar-Peï.

β. Amyloïdose localisée

Il existe plusieurs formes d’amyloïdose localisée rencontrées chez les mammifères domestiques :
 Tumeurs odontogènes productrices d’amyloïde
 Plaques amyloïdes dans certaines formes d’encéphalopathies spongiformes
 Vestibule nasal et portion rostrale du septum nasal et des turbinets chez le cheval
 Amyloïdose endocrine : dépôt dans le pancréas chez les chats, primates, lors de diabète de type 2
(dérivé de l’Islet Amyloid PolyPeptide (IAPP) sécrété par les cellules β)
Résumé des différentes formes d’amyloïdose décrite en médecine vétérinaire :

Page 42 sur 54
Pour
info

Pour
info

d) Morphologie

Le diagnostic d’amyloïdose est histologique et passe par l’observation de substance amyloïde. Elle se met en
évidence comme une substance extracellulaire, amorphe, éosinophile (rose) et hyaline, qui fait pression sur
les cellules et tissus adjacents.

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La coloration au Rouge Congo est une aide permettant de révéler la substance amyloïde en rouge-orangé.
Observée en lumière polarisée, elle présente une biréfringence verte.

A l’œil nu, un organe présentant un dépôt de substance amyloïde est de taille augmentée, de consistance
modérément ferme, avec une pâleur accentuée.

L’application d’une solution iodée (type Lugol) colore l’amyloïde en sombre, qui devient bleu violacé après
exposition à une solution d’acide sulfurique diluée.

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4. Goutte
La goutte correspond à un dépôt de cristaux d’urate ou de sels d’urate dans les tissus. Elle concerne les
oiseaux, les reptiles et l’homme principalement.
L’acide urique et les urates sont des produits du métabolisme des bases puriques et sont éliminés sous forme
semi- solide, du fait de l’absence d’uricase chez ces espèces (contrairement aux mammifères)
La goutte est la conséquence d’une hyperuricémie. Cette augmentation du taux d’urates peut être la
conséquence d’un défaut d’excrétion par les reins (en cas de déshydratation ou d’affection rénale) ou d’une
production excessive d’acide urique (excès de protéines dans la ration par exemple). L’hyperuricémie entraîne
alors une précipitation de ces molécules sous forme de cristaux.

On distingue deux grands types de goutte : la forme articulaire et la forme viscérale Pour
info

Le diagnostic histologique passe par l’observation de « tophi »


(singulier tophus) qui correspondent aux cristaux d’urate apparaissant
sous forme de longues aiguilles biréfringentes, entourés par une
inflammation granulomateuse

C. Calcification pathologique

La calcification correspond à un dépôt de sels de calcium (phosphates ou carbonates de calcium). On


reconnaît deux types de calcification : la calcification dystrophique et la calcification métastatique.

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1. Calcification dystrophique
La calcification dystrophique se développe dans les zones de nécrose, alors que la calcémie est
normale. Il y a impossibilité pour les cellules en voie de mort de réguler l’influx de calcium, d’où son
accumulation.
La calcification dystrophique affecte principalement le myocarde, la peau (calcinose lors
d’hyperadrénocorticisme, calcinosis circumscripta chez les chiens de grande taille), les lésions de
tuberculose, et en périphérie des parasites morts.

2. Calcification métastasique
La calcification métastatique survient dans les tissus sains secondairement à une hypercalcémie.
L’augmentation de la quantité de calcium dans le sang entraîne une entrée de grandes quantités de cet ion
dans les cellules, puis une précipitation dans les organites (notamment les mitochondries).
Les causes de calcification métastatique correspondent donc aux circonstances entraînant une
hypercalcémie, résumées dans la figure ci-dessous :

1. Insuffisance rénale
• Hyperparathyroïdisme secondaire d’origine rénale
Cf Anapath Spéciale, médecine et endocrino

2. Intoxication par la vitamine D


• Ingestion de plantes calcinogènes par les herbivores
• Rodenticides contenant du cholécalciférol chez les carnivores

3. Parathormone (PTH) et protéine PTH-like


• (hyperparathyroïdisme primaire)
• Syndromes paranéoplasiques
• Lymphomes malins canins
• Adénocarcinome des glandes apocrines des sacs anaux

4. Destruction du tissu osseux


• Tumeurs primitives ou métastatiques intra-osseuses

3. Morphologie
La calcification dans un tissu se traduit par la présence d’un matériel blanc, dur qui crisse à la
coupe. On l’observe le plus fréquemment à l’œil nu dans les poumons, la paroi de l’estomac, les reins et les
vaisseaux sanguins.

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A l’examen histologique, la calcification apparaît sous forme de dépôts basophiles (bleus) en position intra-
ou extracellulaire. On peut s’aider de colorations spéciales pour confirmer le diagnostic (von Kossa, Rouge
Alizarine S, …)

D. Pigments
Le dépôt de pigment donne la couleur d’un tissu. Les pigments forment un groupe très hétérogène, reliés ou
non à un phénomène pathologique. On distingue des pigments exogènes et des pigments endogènes.

1. Pigments exogènes
a) Anthracose

L’anthracose correspond à l’accumulation de particules de carbone dans le cytoplasme des macrophages


pulmonaires.

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Dans un environnement pollué, des particules de carbone sont inhalées, qui se déposent alors à la surface
des alvéoles pulmonaires. Elles sont ensuite phagocytées par des macrophages qui n’ont cependant pas les
capacités pour métaboliser ces particules inertes. Ces particules s’accumulent donc dans les macrophages
qui migrent secondairement dans les nœuds lymphatiques de drainage des poumons.

A l’œil nu, l’anthracose


apparaît sous forme de points
gris à noirs dans les poumons
ou les nœuds lymphatiques
trachéobronchiques.

A l’examen histologique, elle se caractérise par la présence de fines granulations


noires dans le cytoplasme des macrophages.

b) Tétracyclines
Les tétracyclines donnent une coloration jaune à brune dans les dents en cours de formation.

c) Pigments caroténoïdes
Ce sont des pigments dérivés des végétaux (β-carotène précurseur de la vitamine A par exemple) et solubles
dans les tissu adipeux. Ils peuvent se déposer dans de nombreux tissus autres que les cellules adipeuses
(cellules corticosurrénaliennes, corps jaunes, cellules testiculaires, cellules de Kupffer, …). Chez les chevaux,
les vaches de race Jersey et Guernesey, le sérum, le plasma et le tissu adipeux sont naturellement riches en
pigments caroténoïdes. Ces pigments donnent une coloration jaune-orangée aux tissus (à ne pas confondre
avec de l’ictère, cf. infra).

2. Pigments endogènes
a) Mélanine
La mélanine est sécrétée par les mélanocytes puis transférée notamment aux kératinocytes. Elle est
présente dans la peau, la rétine et l’iris (ainsi que dans l’arachnoïde et la pie-mère des animaux foncés
(moutons Suffolk) et les muqueuses de certaines races (Jersey, Chow-chow).

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On reconnaît la mélanine à l’histologie sous forme de pigments intracytoplasmique
granuleux, brunâtres.
Il existe 2 situations pathologiques liées à la pigmentation mélanique : une
pigmentation en excès ou en insuffisante.

• Mélanine augmentée :
La mélanine peut se trouver augmenter dans plusieurs situations, notamment :
 Hyperpigmentation cutanée (en cas d’inflammation chronique ou d’endocrinopathies)
 Tumeurs mélanocytaires (et autres tumeurs pigmentées)
 Mélanose congénitale (aucune conséquence clinique, retrouvée dans les poumons, l’intima des gros
vaisseaux et les leptoméninges)

• Mélanine diminuée : La mélanine peut se trouver diminuée lors d’affections à médiation immune
(destruction des mélanocytes) comme par exemple le vitiligo ou en cas d’albinisme.

Page 49 sur 54
b) Lipofuscine et céroïde
L’aspect de ces deux pigments est similaire. Leurs caractéristiques sont résumées dans le tableau suivant :

Lipofuscine Céroïde
(= témoin de l’oxydation de lipides endogènes) (= témoin de l’oxydation des lipides exogènes)
Physiologique Pathologique
Témoin du vieillissement cellulaire Réponse à une malnutrition cellulaire sévère
Accumulation dans les cellules ne se divisant plus (carence en vitamine E - lipofuscinose intestinale du
(neurones, cardiomyocytes, myocytes), ou chien, panniculite nutritionnelle féline -), cachexie
lentement (hépatocytes, cellules gliales) cancéreuse, rayonnements…

Le diagnostic histologique montre la présence de granules jaune-marron pâle à marron foncé, en position
périnucléaire (plus rarement en position extracellulaire). A l’œil nu, ce type de pigments est rarement visible
excepté dans quelques circonstances, comme la lipofuscinose intestinale canine (décoloration marron de la
musculaire intestinale).

c) Pigments hématogènes

α. Hémoglobine
• Oxygénation sanguine insuffisante : Lorsque l’oxygénation est insuffisante, les
tissus deviennent cyanosés et prennent une coloration bleutée.

• Intoxication toxique au cyanure : Lors d’intoxication au cyanure, le toxique se fixe à la cytochrome oxydase,
à l’origine d’une paralysie de la respiration cellulaire. L’oxygène n’est alors plus utilisable par les tissus et le
sang veineux garde un aspect rouge vif

• Methémoglobine : La méthémoglobine se développe lorsque le fer ferreux de


l’hème est remplacé par du fer ferrique. C’est ce qui survient lors d’intoxication à
l’acétaminophène, aux nitrites napthalènes, chlorate …. Le sang et les tissus
prennent alors une coloration chocolat foncé

• Intoxication au monoxyde de carbone : En cas d’intoxication au monoxyde de


carbone, il y a formation de carboxyhémoglobine donnant un aspect rouge cerise au sang.

• Hémoglobine stricto sensu : L’hémoglobine au sens strict peut pigmenter les tissus dans certaines
circonstances pathologiques. C’est le cas lors d’hémolyse intravasculaire où le plasma devient de couleur
rose et les reins de couleur rouge sombre à noire avec une urine rouge (les reins filtrant l’hémoglobine)

Page 50 sur 54
β. Hémosidérine
L’hémosidérine est issue du catabolisme des hématies.
Pour rappel, ce schéma synthétise le devenir des différentes composantes des globules rouges :

Globine a.a.

Catabolisme des Fer Ferritine Aggrégats de Hémosidérine


hématies ferritine

Hème bilirubine

Lorsqu’il y a accumulation en excès d’hémosidérine, on parle d’hémosidérose. L’hémosidérose peut être


localisée dans différents organes comme lors d’hémorragie chronique, de congestion passive chronique
(dans le foie et les poumons). L’hémosidérose concerne souvent la rate et/ou le foie, notamment en cas
d’anémie hémolytique par exemple.
Remarque : la présence d’hémosidérine est normale dans la moelle osseuse et la rate de par leur rôle dans la
destruction des globules rouges (sénescence ou hémolyse).

Le diagnostic histologique d’accumulation d’hémosidérine est permis par


l’observation de globules jaune doré à brun-doré en position
intracytoplasmique dans les macrophages ou en position extracellulaire.
La nature du dépôt peut être confirmée par une coloration au bleu de
Prusse (qui colore spécifiquement le fer).

A l’œil nu, l’accumulation d’hémosidérine est rarement visible. Seulement dans les rares cas où
l’hémosidérose est sévère, on observe une décoloration jaune à marron de l’organe.

Page 51 sur 54
γ. Bilirubine

La bilirubine est issue du métabolisme de l’hème de l’hémoglobine.


Pour rappel, cette figure synthétise les principales étapes de la synthèse et de l’élimination de la bilirubine :

Dérivée du métabolisme
de l’hème de
l’hémoglobine
Destruction dans les macrophages de la rate, du foie,
de la moelle osseuse et dans les sites hémorragiques
• Phagocytose des globules rouges sénescents

Dégradation de la porphyrine de l’hème en bilirubine

Passage dans le sang (liée à l’albumine) jusqu’au foie

Conjugaison dans les hépatocytes

Excrétion dans les voies biliaires

La bilirubine peut s’accumuler dans les tissus


lorsque sa production est augmentée et/ou lorsque
son excrétion est diminuée. L’accumulation de
bilirubine dans les tissus peut alors se traduire par
une teinte jaune de ceux-ci. On parle alors d’ictère.

En médecine, savoir investiguer un ictère est important et passe par la recherche de l’origine de
l’accumulation de la bilirubine. Cela permet alors de distinguer l’ictère pré-hépatique, l’ictère hépatique et
l’ictère post- hépatique, dont les causes sont différentes et sont résumées dans la figure suivante :

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Le diagnostic clinique d’ictère est aisé et passe par l’observation à l’œil nu de
tissus décolorés en jaune. La distribution est systémique (muqueuses de la cavité
orale, urogénitale, sclère, omentum, mésentère, intima des gros vaisseaux, tissus
adipeux sauf chez les chevaux, les vaches Jersey et Guernesey et les primates qui
ont physiologiquement un tissu adipeux jaune).

L’ictère n’est pas détecté à l’examen histologique


(c’est donc un diagnostic macroscopique).

δ. Porphyries
Les porphyries forment un groupe d’affections lié à un déséquilibre dans le métabolisme des porphyrines.
Ces affections peuvent être génétiques ou acquises. On décrit par exemple la porphyrie érythropoïétique
congénitale (chez les veaux, chatons et porcelets) issus d’une déficience génétique en uroporphyrinogène III
cosynthétase.
Les porphyries donnent une coloration rose de la dentine et des os.

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Conclusion générale

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CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR

REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM

CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR

REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM


LES PATHOLOGIES VASCULAIRES
CM03 : Les œdèmes

Table des matières

LES PATHOLOGIES VASCULAIRES ..........................................................................................................1


Introduction.......................................................................................................................................2
I - RAPPELS .........................................................................................................................................2
II - LES OEDEMES ...............................................................................................................................7
A - Définitions ................................................................................................................................7
B - Mécanismes .............................................................................................................................7
C - Aspects macroscopiques ........................................................................................................10
D - Aspects microscopiques ........................................................................................................13
E - Conséquences et évolutions ..................................................................................................14

1 sur 16
Introduction
Les vertébrés sont des organismes pluricellulaires et ont donc besoin d’un système
circulatoire contrairement aux unicellulaires. Ils sont dotés d'un système circulatoire composé
d’une pompe, le cœur, qui permet la circulation d’un liquide chargé de nutriments et de
déchets, le sang, ce qui assure l’irrigation des différents organes. Le sang artériel (système de
distribution) afflue vers les organes, la microcirculation assure les échanges puis le sang
retourne vers le cœur via les veines (système de retour).
Nous allons étudier dans ce cours les grands mécanismes qui concernent le système
circulatoire et les pathologies associées.

I - RAPPELS
• Le système circulatoire :

La circulation sanguine se compose d’un cœur et de vaisseaux sanguins. Parmi les vaisseaux sanguins
se distinguent :

 les artères : élastiques (grosses artères, type artères aorte, pulmonaires, ou carotides qui se
dilatent rapidement et compensent la systole), musculaires, artérioles
 les capillaires : continus (les plus nombreux), fenêtrés, discontinus
 les veines et les veinules.
Parallèlement à la circulation sanguine, la circulation lymphatique démarre par des vaisseaux
borgnes et draine toute l’eau émise au pôle artériel et non réabsorbée au pôle veineux.

2 sur 16
Les éléments qui composent le système circulatoire possèdent une structure de base
commune : trois couches concentriques de composition variable. La dénomination change au
niveau du cœur.

- Couche interne : une couche de cellules endothéliales au contact du sang, intima ou


endocarde. L’endothélium, métaboliquement actif, repose sur une lame basale et est entouré
de tissu conjonctif.

- Couche intermédiaire : média ou myocarde (avec cellules musculaires striées cardiaques)


constituée de cellules musculaires lisses et de fibres élastiques.

- Couche externe : adventice ou épicarde, deux couches de tissu conjonctif périphérique.


C’est la couche la plus épaisse pour les veines.

Paroi d'une artère

Les capillaires sont, comme les autres vaisseaux, composés de cellules endothéliales reposant
sur une membrane basale mais il y a absence de couche musculaire et d’adventice. On trouve
parfois des péricytes, cellules musculaires permettant des variations de calibre afin de réguler
le débit sanguin. Le diamètre des capillaires est de l’ordre de celui des globules rouges (7µm
ou moins). Il existe 3 types de capillaires, déterminant les éléments échangés et leur
rôle :

3 sur 16
 Les capillaires continus : ce sont les plus
nombreux (ex : poumon). Les cellules sont jointes
par des jonctions occlusives, la membrane basale
est continue et les échanges se font par diffusion
pour les gaz, et par pinocytose ou transcytose pour
les autres composés.

 Les capillaires fenêtrés : la membrane


basale est continue, mais il y a des interruptions
entre les cellules endothéliales soit totales, soit il
reste un petit diaphragme. Ils sont présents dans les
organes à échange important : intestins, glomérules
rénaux et glandes endocrines.
Les échanges se font par filtration par les pores.

 Les capillaires discontinus (ou sinusoïdes)


: la membrane basale et les cellules endothéliales
sont discontinues. Ils sont présents dans le foie et la
rate. Ils permettent le passage des grosses
molécules (ex : hématies dans la rate).

• La microcirculation est la partie du système circulatoire concernée par les échanges de


gaz, liquides, substances nutritives et déchets métaboliques.
Elle se compose d’artérioles, de sphincters pré-capillaires (qui contrôlent le flux sanguin
dans les capillaires en étant ouverts ou fermés), de capillaires (échanges entre sang et
tissus), de veinules post-capillaires et de veinules collectrices. On peut avoir la présence
de shunts artério-veineux (lorsque le sphincter pré-capillaire est fermé) qui correspondent
à une communication directe entre artériole et veinule par la métartériole, sans passage
par un capillaire. Par exemple, en cas d'hypovolémie, les shunts vont permettre l'irrigation
des "organes nobles" en priorité (cœur, encéphale...), évitant ainsi les pertes sanguines
pour ces organes.

4 sur 16
La microcirculation

• La matrice extracellulaire :

La matrice extracellulaire se compose d’une phase soluble (protéoglycanes) et d’une


phase insoluble (collagène, fibronectine, élastine, réticuline et autres glycoprotéines de
structure). Elle entoure complètement les cellules du tissu conjonctif (exemple : les cellules
du tube contourné du rein) contrairement aux autres types de cellules (endothéliales) qui
sont séparées de la MEC par une lame basale.

On appelle interstitium (ou tissu interstitiel) l’espace compris entre les cellules et la
microcirculation. C’est le lieu d’échange des liquides, des nutriments et des déchets entre
les cellules et la microcirculation. C’est aussi là que naissent les capillaires lymphatiques. Les
pressions oncotiques et hydrostatiques y sont constantes.

• L'équilibre des pressions : les pressions hydrostatique et oncotique du sang varient suite à
ces échanges. (Il faut comprendre le principe plutôt que d'apprendre les chiffres !)

La pression hydrostatique de l'interstitium vaut 8 mm Hg, et sa pression oncotique vaut 10


mm Hg.
5 sur 16
On peut alors calculer l'équilibre de Starling : Ceci implique que les liquides circulent de
l'artériole vers l'interstitium puis de l'interstitium vers la veinule. La différence entre les
deux pressions n'étant pas nulle, une partie du liquide non réabsorbé par les veinules sera
récupérée par le système lymphatique.

• au pôle artériel : Pression nette de filtration = (30-8) - (25-10) = 7 mm Hg


• au pôle veineux : Pression nette d'absorption = (17-8) - (25-10) = - 6 mm Hg

La circulation lymphatique

6 sur 16
II - LES OEDEMES
A - Définitions

Un œdème : accumulation exagérée de liquide interstitiel dans un organe ou un tissu.


Il résulte de l’altération d’un des facteurs qui régulent la distribution normale des liquides
entre le plasma, la matrice extracellulaire et les cellules. Parmi ces facteurs, notons la
pression oncotique, la pression hydrostatique et la circulation lymphatique.
B - Mécanismes

Quatre mécanismes principaux sont à l’origine des œdèmes. Tous les quatre dépendent des
facteurs de régulation de la circulation physiologique.

• Augmentation de la pression hydrostatique


• Baisse de la pression oncotique
• Obstruction lymphatique
• Augmentation de la perméabilité vasculaire, visible dans les phénomènes
inflammatoires (non traité ici, cf CM l’inflammation).
Ces 4 mécanismes sont à savoir (questions au partiel) ! Attention à ne pas confondre les
mécanismes et les causes !

1-Augmentation de la pression hydrostatique

(À décrire si elle demande le mécanisme pour cette première cause, texte + courbe)

L’augmentation de la pression hydrostatique résulte d’une accumulation de sang dans la


microcirculation, le plus souvent du fait d’une stase (= accumulation et stagnation anormale
de sang).

La pression hydrostatique reste constamment supérieure à la pression oncotique


normale, y compris au pôle veineux : la pression nette de filtration permet au liquide de sortir

7 sur 16
du capillaire mais la pression nette d'absorption est positive, le liquide ne peut alors pas être
réabsorbé, le drainage de l’eau interstitielle est alors insuffisant.
L’augmentation de la pression hydrostatique peut être généralisée ou localisée.
 Augmentation généralisée : insuffisance cardiaque
C’est un mécanisme plus complexe. La diminution du volume d’éjection cardiaque
provoque une hypoperfusion des reins qui déclenche le système rénine-angiotensine-
aldostérone. Il y a donc rétention de Na et d’eau par les reins ce qui augmente le volume
sanguin sans restaurer le volume d’éjection. Cela augmente encore la pression hydrostatique
donc l’œdème apparait.

L’augmentation généralisée de la pression hydrostatique (pour les deux circulations ou


une seule) résulte d’une insuffisance cardiaque, qui peut être de plusieurs types :

• Insuffisance cardiaque gauche : le volume d’éjection du cœur gauche est diminué sans que le
volume arrivant par la veine pulmonaire ne diminue. La stase sur le territoire de la petite
circulation ainsi provoquée se traduit par un œdème pulmonaire par augmentation de la
pression hydrostatique dans la circulation pulmonaire.

• Insuffisance cardiaque droite : la pression hydrostatique augmente dans les veines caves. La
stase se localise alors au niveau de la grande circulation d’où la formation d’œdèmes
cavitaires (on parle d’ascite lorsque du liquide s’accumule dans la cavité abdominale) et
d’œdèmes sous-cutanés dans les parties de l’animal les plus proches du sol.

Dans le cas d’une insuffisance cardiaque globale, les œdèmes sont généralisés.

Dans tous les cas, l’augmentation de la pression hydrostatique diminue la réabsorption


des liquides dans les capillaires et modifie l’équilibre de Starling. Commence alors un
phénomène d’auto-amplification (et d’auto-aggravation) :

8 sur 16
L'augmentation de la volémie de suffit pas à restaurer le volume d'éjection car le cœur
n'est pas capable d'éjecter le sang.

 Augmentation localisée de la pression hydrostatique


L'augmentation localisée de la pression hydrostatique peut être due à 2 causes :

• une compression veineuse (ex : pansement trop serré, tumeur, abcès), d'autant plus que les
veines ont une paroi fine. Le sang ne peut alors plus retourner au cœur. Dans ce cas-là, la cause
est extérieure.

• une obstruction veineuse (ex : caillot, thrombus, parasites). Ici la cause est intérieure. Dans
les 2 situations, la pression hydrostatique augmente en amont à cause du ralentissement de la
circulation veineuse.

2-Baisse de la pression oncotique

Dans ce cas, la pression oncotique sanguine reste toujours inférieure à la pression


hydrostatique normale. A nouveau, il y a absence de drainage du liquide interstitiel.

La baisse de la pression oncotique est due à l'hypoprotéinémie : diminution du taux de


protéines sanguine et notamment de l’albumine (< taux protéines sanguines (<60-70 g/l)).

La baisse du taux de protéines peut être liée à :

• une diminution de synthèse protéique hépatique, due à un mauvais apport : malnutrition ou


parasitisme (les enfants victimes de malnutrition ont des gros ventres : ce sont des œdèmes),
à une malabsorption ou une pathologie hépatique chronique (cirrhose, fibrose du foie...).

• une augmentation des pertes protéiques, soit au niveau du rein (protéinurie, lésions du
rein,...), soit au niveau du tube digestif (entéropathie avec perte de protéines dans les selles).

9 sur 16
3-Obstruction lymphatique

En situation normale, les vaisseaux lymphatiques compensent la différence entre filtration


et absorption. Un œdème apparait si ce drainage cesse.
Les causes sont variées :
• une obstruction ou une compression des vaisseaux lymphatiques par un phénomène
inflammatoire (paratuberculose des ruminants), néoplasique (tumeur, métastases) ou un
abcès,

• Aplasie ou hypoplasie congénitale,

• Lymphangite (inflammation des vaisseaux lymphatiques), par exemple, la paratuberculose


peut en être à l’origine.

4-Augmentation de la perméabilité vasculaire : les phénomènes inflammatoires

Lors d’inflammations, la perméabilité vasculaire augmente. (cf. cours sur l’inflammation)

C - Aspects macroscopiques
Suivant la localisation de l’œdème, on distingue :

 les épanchements, c’est-à-dire des œdèmes collectés dans une cavité préformée
(cavité thoracique, abdominale, péricardique, articulaire, …) ;
 les œdèmes des tissus et organes.

1-Les épanchements

Attention le terme épanchement est un terme général qui ne précise en rien la nature du liquide.
Deux grands types à différencier selon l’origine pathogénique :

• Les transsudats correspondent à des liquides collectés à travers les vaisseaux par un mécanisme
non inflammatoire (mécanisme « passif »). Ils sont désignés par le préfixe hydro

• Les exsudats correspondent à des liquides collectés par un mécanisme inflammatoire (mécanisme
« actif »). Ils sont désignés par le suffixe -ite. En raison de son caractère actif, l’œdème est riche
en protéines.

10 sur 16
Les différences entre ces deux liquides sont récapitulées dans le tableau ci-dessous :

Dénomination, mécanisme Exsudat actif Exsudat passif


Richesse en protéines
- +++

Aspect Varié : trouble, séreux, séro-fibrineux Limpide incolore ou jaune clair, fluide

Pleurésie, Hydrothorax,
Péritonite, Hydropéritoine = ascite,
Péricardite, Hydropéricarde,
Nomenclature Arthrite Hydrarthose

+ qualificatif selon aspect

Par exemple, la pleurésie (ou


pleurite) correspond à un exsudat
dans la cavité thoracique et
l’hydroarthrose à un transsudat
dans les articulations. Néanmoins,
il sera parfois difficile de faire la
différence…

2-Œdème des tissus et organes

L’aspect d’un œdème est plus caractéristique dans les organes bien vascularisés et de texture
lâche comme le poumon. Pour les autres organes, l’augmentation du volume de l’organe
est diffuse (Ex : tissu sous-cutané, paroi intestinale, paroi stomacale).

11 sur 16
Cas d’un œdème pulmonaire :

Un liquide spumeux (brassé par l'air), d’aspect mousseux (à cause des mouvements
respiratoires), s’accumule au carrefour trachéo-bronchique et dans la lumière alvéolaire. Le
volume du poumon augmente avec l'accumulation de ce liquide. De plus, alors qu’un poumon
normal s’affaisse normalement lors de l’ouverture de la cavité pleurale, un poumon
œdémateux se maintient gonflé. La congestion du parenchyme pulmonaire le colore en rouge
au lieu de rose pâle.

Les œdèmes pulmonaires sont fréquents à


l’autopsie lors d’une euthanasie par des barbituriques, on
parle alors d’œdèmes agoniques : la mort entraîne le
ralentissement progressif des mouvements cardiaques,
d'où la formation de liquide d'œdème. Dans ce cas,
l'animal n'a pas de problème respiratoire avant la mort. En
revanche, lors d'un œdème aigu du poumon, l'animal a des
troubles respiratoires marqués (voire de la mousse sortant Liquide d'œdème dans la trachée
des narines). En autopsie il peut être difficile d’interpréter un œdème pulmonaire
(pathologique ou lié à la mort).

Pour ce chiot souffrant d’un œdème généralisé, on remarque (photo de gauche) une
augmentation du volume extérieur et un aspect luisant et humide des tissus du membre. Cela
est provoqué par une anomalie congénitale des vaisseaux sanguins empêchant le bon
fonctionnement de la filtration et de la réabsorption du liquide interstitiel : le liquide d'œdème
s'est accumulé à l'extrémité de la patte (photo de droite, sans la peau).
12 sur 16
Chiot : œdème généralisé Œ dème en coupe

Cet œdème sur la paroi de l’estomac d’un porc


fait apparaitre la paroi très épaissie et les tissus
très clairs et gélatineux : l’accumulation de
liquide dissocie les structures. Cette apparition
d’œdème est due à une espèce d’E.Coli
spécifique du porc.

D - Aspects microscopiques
Histologiquement, l’œdème se présente comme une substance amorphe plus ou
moins éosinophile (donc plus ou moins rose en coloration Hémalun Eosine) suivant la teneur
en protéines du liquide d’œdème : sans processus inflammatoire, il y a moins de protéines d'où
un aspect plus pâle. Il dissocie les structures préexistantes des organes (ex : le foie) ou
s’accumule dans une lumière (ex : alvéole du poumon).

• Au niveau des espaces portes du foie, un œdème rend les tissus plus clairs et avec des
lumières agrandies :

Espace porte normal Espace porte agrandi, avec œdème

13 sur 16
• Au niveau des poumons, les alvéoles pulmonaires ne sont pas optiquement vides mais
rouges à cause du liquide éosinophile. Les plages optiquement vides correspondent à
l'air restant. Ceci va grandement modifier la qualité des échanges gazeux entre l’air et le
sang.

Poumon normal Œdème pulmonaire

E - Conséquences et évolutions
Les conséquences sont différentes si l’œdème est généralisé ou localisé.

1-Œdème généralisé

L’œdème généralisé est souvent secondaire, significatif d’un état pathologique grave,
surtout s’il est dû à une pathologie cardiaque sous-jacente. Il a de plus tendance à
s’autoentretenir et à s’aggraver. Le pronostic est généralement mauvais sauf si la cause de
l’œdème peut être traitée rapidement.

2-Œdème localisé

Les conséquences d’un œdème localisé sont plus limitées. Ces œdèmes sont même
bien tolérés en sous-cutané. Les conséquences fonctionnelles peuvent être graves à certaines
localisations (comme par exemple au niveau des endroits qui ne peuvent pas se dilater, il y a
alors une compression) ou si l’œdème se prolonge dans le temps.

14 sur 16
Exemples d'œdèmes localisés à conséquences graves :

• l’œdème péricardique comprime le cœur à cause de l'œdème entre les feuillets du péricarde
(phénomène de tamponnade = le cœur ne peut pas battre normalement) et les gros
vaisseaux de retour car le péricarde n’est pas élastique. La mort survient très rapidement.

• l’œdème cérébral est à l’origine de troubles nerveux (compression nerveuse car le volume de
la boite crânienne n’est pas dilatable) : perte de connaissance, convulsions…

• l’œdème pulmonaire provoque une hypoxie : du liquide est présent dans les alvéoles
pulmonaires à la place de l’air et limite les échanges gazeux.

• l'œdème de la cornée : La cornée perd sa transparence, prend un aspect bleuté et mène à la


cécité au moins temporaire.

Œdème de la cornée

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A SAVOIR :

 Les définitions : œdème, épanchement, œdème localisé/généralisé, exsudat/transsudat

 Les quatre mécanismes (à ne pas confondre avec les causes !) conduisant à un œdème
(augmentation de pression hydrostatique, baisse de pression oncotique, baisse du drainage
lymphatique, augmentation de la perméabilité vasculaire)

 Reconnaître l’aspect macroscopique d’un œdème,

 Retenir qu’un œdème généralisé est un signe pathologique grave

Quizz sur les œdèmes :


Quelle est la réponse fausse ? Les causes impliquées dans les œdèmes par baisse de la pression
oncotique sont :

1- Entéropathie avec perte de protéines

2- Malnutrition

3- Hypoperfusion rénale

4- Cirrhose hépatique (par insuffisance de synthèse de protéines)

5- Amyloïdose glomérulaire

Réponse : 3 : L’hypoperfusion rénale entraine plutôt un œdème par augmentation de la pression hydrostatique

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REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM

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LES PATHOLOGIES VASCULAIRES
CM04 : Hyperhémie et congestion passive
Table des matières
LES PATHOLOGIES VASCULAIRES .............................................................................................................. 1
HYPERHEMIE ET CONGESTION PASSIVE ............................................................................................... 2
A - Hyperhémie ou congestion active ............................................................................................... 2
1- Etiologie ..................................................................................................................................... 2
2- Aspect macroscopique............................................................................................................... 2
B - Congestion passive ou stase ........................................................................................................ 3
1- Causes et mécanismes ............................................................................................................... 3
2- Congestion passive généralisée ................................................................................................. 4
3- Congestion passive localisée ..................................................................................................... 6
C - Morphologies des lésions ............................................................................................................ 6
1-Congestion passive du foie ...................................................................................................... 7
2- Congestion passive du poumon............................................................................................... 11
3- Conséquences et évolution des lésions de stase..................................................................... 14

Page 1 sur 14
HYPERHEMIE ET CONGESTION PASSIVE

L’hyperhémie : aussi appelée congestion active, est l’apport exagéré de sang artériel associé
à une vasodilatation artérielle et à une dilatation capillaire. Elle peut être physiologique ou
pathologique. Quand elle est pathologique, c’est le premier temps de l’inflammation. Cf cours
sur l’inflammation

Congestion passive : aussi appelée stase, est une accumulation de sang par insuffisance de
drainage veineux due à la présence d’un obstacle dans les veines. Elle s’accompagne d’une
dilatation veineuse et capillaire.
La congestion passive est toujours pathologique.

A - Hyperhémie ou congestion active

1- Etiologie

Il existe deux origines possibles de l’hyperhémie :

 Hyperhémie physiologique, le tissu apparait rouge.


Plusieurs exemples: hyperhémie du tube digestif et des glandes annexes (foie surtout)
pendant la digestion, mais aussi du muscle en phase d’activité ou de la peau lors de
chaleur (thermorégulation).

 Hyperhémie pathologique : elle est le plus souvent localisée


Toutes les artères ne peuvent être dilatées simultanément, il n’y a pas assez de sang. C’est le
premier temps d’une inflammation. Cette hyperhémie est induite par des facteurs variés :
physiques, chimiques, mécaniques, biologiques (toxine, virus, bactéries, …). Elle ne dure pas
très longtemps, elle est souvent finie avant qu'on ne voit l'animal en clinique.

2- Aspect macroscopique

L’aspect macroscopique de l’hyperhémie dépend de sa localisation. Durant une


hyperhémie, les organes sont légèrement gonflés et de coloration rouge vif car irrigués par
du sang artériel.

Page 2 sur 14
 La congestion cutanée, très visible, se nomme érythème :
elle se caractérise par une zone rouge et chaude.

Erythème

 La congestion des muqueuses d’origine inflammatoire leur donne une coloration


rouge vif, accompagnée d'une augmentation de la production de mucus. On parle
d’inflammation catarrhale.
 Lors de la congestion du tissu conjonctif lâche, de multiples arborisations vasculaires
apparaissent. L’arbre vasculaire se dilate et devient bien visible, formant des « toiles
d’araignées ».

B - Congestion passive ou stase

1-Causes et mécanismes

À l’état physiologique, le retour du sang au cœur est assuré par :


• l’aspiration diastolique
• le vide thoracique (produit à chaque inspiration)
• le reliquat de poussée systolique dans le territoire veineux
• la contraction musculaire et la présence de valves anti-reflux sur les gros vaisseaux
La bonne circulation sanguine nécessite le bon fonctionnement des valvules cardiaques
sigmoïdes et auriculo-ventriculaire et du muscle cardiaque en général.

Tout ralentissement ou arrêt de la circulation de retour entraine une stase dans le territoire
veineux situé en amont. Selon sa localisation et sa nature, la stase peut être généralisée ou
localisée.

Page 3 sur 14
2-Congestion passive généralisée

On qualifie de généralisée une stase lorsque la lésion est étendue au moins à l’un des
grands territoires vasculaires : soit la petite circulation, soit la grande circulation. Les causes
peuvent être multiples :
• hyposystolie et insuffisance de l’aspiration diastolique, par exemple lors de
myocardite (inflammation du myocarde), myopathie (dégénérescence et nécrose
du muscle cardiaque), péricardite exsudative (photo ci-dessous) ou
hydropéricarde (formation d'un épanchement dans le péricarde)…
• compression des gros vaisseaux veineux de la base du cœur (exemple : tumeur
ou abcès à la base du cœur, péricardite…), le retour sanguin est alors mal assuré
et le sang s’accumule.
• défaut d’occlusion des valvules cardiaques (ex : l'endocardiose chez le chiot : il y
a fibrose à la base des valves qui se ferment mal d'où une insuffisance cardiaque),
l’étanchéité n’est pas parfaite et du sang reflue à chaque contraction, d’où la
stase dans les territoires en amont. On distingue :

 Les défauts d’occlusion des valves auriculo-ventriculaire


provoquent un reflux systolique dans l’oreillette.

 Les défauts d’occlusion des valves sigmoïdes (plus rare) sont à


l’origine d’un reflux diastolique dans le ventricule.

Ces différents défauts d’occlusion


donnent naissance à une stase généralisée au
système vasculaire situé en amont du
dispositif cardiaque lésé : territoire de la
petite circulation pour le cœur gauche et
territoire de la grande circulation pour le cœur
droit.

Page 4 sur 14
Exemples :

Veau :
cardiomyopathie
aspect muscle cuit.
Sur animaux
jeunes, on pense
en premier à des
carences en
vitamine E.

Veau: cardiomyopathie

Bovin : péricardite fibrineuse (fibrine entre


les deux feuillets), contraction difficile et
insuffisance cardiaque.

Bovin : Péricardite fibrineuse : dépôt blanchâtre anormal

Chien : chemodectome. Stase au niveau de


la grande circulation.

Figure 1 Chien:chémodectome

Page 5 sur 14
3-Congestion passive localisée

Les causes de la congestion passive localisée peuvent être de deux types :

• une compression vasculaire prolongée et des torsions de pédicules vasculaires.


C’est le cas lors de torsion d’organe. En médecine vétérinaire il y a souvent des
torsions intestinales. Dans ce cas, le pédicule vasculaire, composé d’une artère et
d’une veine, est tordu. Or l’artère, grâce à sa paroi épaisse, n’est pas totalement
collabée (= parois affaissées) et assure encore une arrivée de sang. Mais ce n’est
pas le cas de la veine qui a une paroi fine, d’où la stase.

Chien: torsion de l'estomac

• une obstruction vasculaire : phlébite (= inflammation d’une veine), thrombose


veineuse (= caillot sanguin).
Ce sont les mêmes causes que celles de l’augmentation de la pression hydrostatique à
l’origine des œdèmes (pansement trop serré…).

C - Morphologies des lésions

La morphologie des lésions de stase varie en fonction de l’organe et de sa capacité à se


détendre ou non ainsi que de sa durée (par exemple, une insuffisance cardiaque brutale
entraîne une stase aigue tandis qu’une insuffisance rénale chronique longue provoque une
stase chronique).

A l’autopsie, il ne faut pas confondre congestion passive (qui peut être due à un
mauvais retour veineux entraînant une stase généralisée terminale) et hypostase cadavérique
qui correspond au phénomène au cours duquel le sang s’accumule dans la partie la plus basse
de l’animal mort par gravité (en particulier chez les grands animaux). L’hypostase cadavérique
sera facile à voir sur les organes pairs car l’un sera plus foncé que l’autre. Par contre, la
congestion est diffuse sur l’organe lors d’une congestion passive.

Page 6 sur 14
-

Congestion et œdème pulmonaire :


Hypostase cadavérique : le sang
le poumon est gonflé et rouge, de
s'est accumulé dans le poumon droit
manière homogène
(en haut), tandis que le poumon
gauche
Nous (en bas)
allons s'en est
détailler vidéexemples
deux
Nous allons voir deux exemples : : la congestion passive du foie et la congestion passive du
poumon.
1-Congestion passive du foie

Rappel sur l’organisation d’un lobule hépatique : la circulation sanguine s’effectue de la


périphérie (artère hépatique) vers le centre (veine hépatique), à l'inverse de la bile. Le lobule
hépatique est constitué de 3 zones :
 Zone 1 : Zone péri lobulaire où les cellules sont bien irriguées (avec du sang
majoritairement artériel) et peu sensibles à l’hypoxie.
 Zone 2 : Zone médio lobulaire où les hépatocytes sont moyennement sensibles à l’hypoxie.
 Zone 3 : Zone centro-lobulaire où les hépatocytes sont très sensibles à l’hypoxie car
elles sont peu vascularisées, avec une circulation veineuse essentiellement, et sont
très actives métaboliquement.

Sensibilité à l’hypoxie 7 sur 14


 En cas d'insuffisance cardiaque brutalement déécompensée, un foie cardiaque
aigu apparait.
 Si l’insuffisance cardiaque ou la stase s’installe plus progressivement, on a un foie
cardiaque chronique

Remarque : lors d’une congestion du foie, on parle de foie cardiaque, que la cause soit une
insuffisance cardiaque ou non.

Foie cardiaque aigu :

Macroscopiquement, les caractéristiques d’un foie cardiaque


aigu à l’autopsie sont :
• augmentation régulière de la taille de l’organe (bords
arrondis).
• une coloration rouge sombre diffuse.
• augmentation du volume sanguin émis après section.
Il est difficile à différencier d’une stase agonique.

Histologiquement :
 une dilatation de la veine centro-lobulaire
(notée C sur la photo)
 une atrophie des hépatocytes à partir de la
zone centro-lobulaire et une dilatation
des capillaires sinusoïdes beaucoup
plus marquée au centre qu’en périphérie.
 Une distorsion des travées d’hépatocytes,
séparées par le sang.
Cette pathologie entraine la mort rapide de
l’animal.

8 sur 14
Foie cardiaque chronique :
Cette pathologie se déroule en 3 stades au niveau du lobule :

• Stade de la stase centro-lobulaire : dilatation de la veine centro-lobulaire et des capillaires


sinusoïdes et inondation sanguine du centre du lobule accompagnées d’une atrophie voire
nécrose hémorragique des hépatocytes. Des lésions d’hypoxie apparaissent en périphérie de la
zone de stase et induisent une stéatose. La zone péri lobulaire est préservée.
Sur ce foie de porc, au centre de
chaque lobule, la zone très rouge
correspond à une dilatation des veines
centro-lobulaires et à des hémorragies
dans la zone centro-lobulaire : l’atrophie
et la nécrose des hépatocytes du centre
des lobules sont suivies d’une
extravasation des globules rouges.

Remarque : sur cette photo, on distingue les cloisons inter-lobulaires mais c'est une
caractéristique du foie de porc.

9 sur 14
.

• Si le processus continue, passage d’un lobule à l’autre de la zone de dilatation des


capillaires sinusoïdes.

• Stade du lobule interverti : le lobule donne l’impression d’être centré sur l’espace porte au
lieu d'être centré sur la veine centro-lobulaire. On observe une nécrose centro-lobulaire
partiellement hémorragique, systématisée autour des veines dilatées (V), avec respect des
zones périportales. . (Sur la photo, V = veine dilatée, EP = espace porte)

• Stade de la fibrose : les zones nécrosées se fibrosent. Cette phase est rarement
observable car l’animal meurt souvent avant le début de la fibrose.

Macroscopiquement, on a des
zones plus claires et plus foncées.

10 sur 14
Remarque : on parle de «
foie muscade » car il
ressemble à l’intérieur d’une
noix de muscade (encadré en
haut à droite sur la photo).
Cet aspect est bien visible
chez les ruminants (moins
chez les carnivores).

Zone de nécrose

Enfin, il n’y a presque plus de couleur foncée (car plus de nécrose) mais une couleur claire entre les
lobules car il se forme un tissu fibreux blanc là où il y avait des hémorragies.

Remarque : ces différents stades se


chevauchent car les différentes zones
du lobule ne sont pas toutes au même
stade au même moment.

2-Congestion passive du poumon

On parle de « poumon cardiaque » dans le cas d’une congestion passive du poumon.


Selon l’origine de la congestion, on en distingue deux types : l'œdème aigu ou l'œdème
chronique du poumon.

• L'œdème aigu du poumon :

Congestion et
Insuffisance Stase aigüe œdème aigu du
cardiaque brutale poumon

11 sur 14
Le poumon se colore en rouge et augmente de taille. Il y a du liquide spumeux dans les voies
aérifères.

Attention à ne pas confondre avec un œdème agonique qui correspond à plus de 90% des cas
(cf. partie sur les œdèmes).

• L'œdème chronique du poumon :

Insuffisance
cardiaque Stase chronique Œdème chronique
progressive

NB : Le diagnostic est beaucoup plus difficile à poser que dans le cas du foie.

Dans le poumon normal, les alvéoles sont


optiquement vides, avec uniquement des
macrophages alvéolaires. Les parois sont très
fines et avec peu de collagène.

L’œdème chronique se traduit histologiquement par une distension des capillaires alvéolaires
ainsi qu’un œdème dans la lumière.

12 sur 14
Les capillaires étant distendus, les jonctions ne sont plus assurées et les hématies passent dans
les alvéoles pulmonaires par un mécanisme passif, c’est l’érythrodiapédèse (à ne pas confondre
avec la diapédèse, qui est un phénomène actif). A la suite d’un épaississement de la paroi entre
les alvéoles, l’hémostase se fait moins bien.

Les hématies vont être dégradées par les macrophages alvéolaires, plus abondants. Ces
derniers vont renfermer de l'hémosidérine (issue de la dégradation de l'hémoglobine) et sont
appelés les "cellules cardiaques".
Sur la photo de gauche, on peut voir les capillaires dilatés (en haut à gauche), et la lumière
alvéolaire (en bas à droite) qui contient des hématies et des macrophages pigmentés
d'hémosidérine.

Poumon : congestion passive, macrophages Coloration de Pearls: L'hémosidérine prend une teinte bleue
pigmentés par de l’hémosidérine

Macroscopiquement, le poumon est gonflé (à cause du


liquide d'œdème et des macrophages). On peut observer
des plages sombres (tout en haut à droite sur la photo)
qui correspondent à l'hémosidérine accumulée. Le
poumon voit sa consistance légèrement augmenter, et
prend une coloration brune.

Le diagnostic est souvent délicat à poser et on regarde


généralement l’aspect histologique pour confirmer
(coloration de Perls).

Poumon cardiaque chronique

13 sur 14
3-Conséquences et évolution des lésions de stase

Les conséquences et les évolutions des lésions de stases diffèrent selon la durée du processus.
 Si la stase est prolongée, elle a des conséquences graves :

• Hypoxie prolongée, à l’origine de lésions de dégénérescence et de


nécrose (cf cours sur les lésions cellulaires).
• Modifications parenchymateuses irréversibles et fonctionnellement
graves. On observe alors des insuffisances hépatique et respiratoire (ex
: foie et augmentation des paramètres hépatiques, poumon et baisse
de l’oxygénation cellulaire, détresse respiratoire, occlusions digestives).
• Distensions vasculaires, lésions endothéliales et ralentissement du
courant sanguin ce qui favorise la thrombose.

 Si la stase est localisée, les conséquences vont dépendre de la rapidité de l’intervention


permettant la levée de la stase. Ainsi, une torsion de l’estomac doit être prise en urgence. Il n’y
aura guérison que si l’intervention est très rapide.

 Bien connaitre différence congestion active/passive


 La pathogénie chronique du foie et du poumon qui peuvent faire l’objet d’une question

à l’examen

Quizz sur les stases


Parmi les propositions suivantes, laquelle selon vous est fausse La congestion passive chronique
du foie peut être due à :
1. Myocardite

2. Sténose valvulaire pulmonaire

3. Défaut d’occlusion des valvules mitrales

4. Tumeur à la base du cœur

5. Epanchement péricardique

Réponse 3 : les valvules mitrales sont à gauche ce qui entraine une insuffisance cardiaque gauche et donc une
congestion pulmonaire.

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LES PATHOLOGIES VASCULAIRES

CM05 : L’hémostase : coagulation et fibrolyse

Table des matières

LES PATHOLOGIES VASCULAIRES ...........................................................................................................1


Introduction – Définition et rôle de l’hémostase ...........................................................................2
I. La coagulation .................................................................................................................................2
II. La fibrinolyse ...................................................................................................................................4
III. Les facteurs de l’hémostase normale .............................................................................................4
A. Endothélium ..................................................................................................................................4
B. Les plaquettes (=thrombocytes) .....................................................................................................7
C. Les facteurs de la coagulation : la cascade de la coagulation ......................................................11
IV. La régulation de l’hémostase ........................................................................................................16
A. Les inhibiteurs de la coagulation ..................................................................................................16
B. Les inhibiteurs de la fibrinolyse ....................................................................................................16
V. Méthodes d’exploration ...............................................................................................................17
Conclusion .............................................................................................................................................18

1 sur 20
Introduction – Définition et rôle de l’hémostase

Hémostase : réponse physiologique aux lésions vasculaires qui a pour but de limiter la
perte sanguine.

C’est un équilibre assuré par les phénomènes de coagulation et de fibrinolyse (un


excès de coagulation provoque une thrombose ; un excès de fibrinolyse et d’anticoagulants
provoque une hémorragie).

La fonction hémostatique normale assure :


• le maintien de la masse sanguine (par oblitération spontanée des
brèches vasculaires)
• le maintien du sang à l’état liquide

L’efficacité et l’innocuité de l’hémostase dépendent de son caractère :


• localisé,
• rapide (selon la taille de la brèche vasculaire),
• non extensif.

I. La coagulation
La coagulation a lieu après une brèche vasculaire. Il y a alors une courte période de
vasoconstriction due à des mécanismes réflexes nerveux et à la sécrétion locale
d’endothéline très temporaire (puissant vasoconstricteur), par les cellules endothéliales.
Ce phénomène, trop court dans le temps, ne suffit pas à lui seul pour arrêter
l'hémorragie, mais diminue le diamètre du vaisseau.

Page 2 sur 20
• Mécanisme :

La lésion endothéliale expose la MEC sous-endothéliale hautement thrombogène (le


collagène jouant le rôle le plus important). Ceci provoque en parallèle :

→ L’activation des plaquettes, qui adhèrent au tissu conjonctif par le facteur de


Willebrand via des glycoprotéines, s'aplatissent puis s’activent et libèrent le contenu
de leurs granules (sécrétion d’ADP, de thromboxane A2 (TXA2) et de phospholipides).
Cela permet le recrutement d’autres plaquettes. Toutes ces plaquettes s’agrègent et il
y a ainsi formation du caillot primaire (ou clou plaquettaire). Il est relativement fragile
car il est constitué uniquement de plaquettes, cela peut suffire pour les petites
brèches (capillaires).

→ la cascade de la coagulation par libération du facteur plaquettaire qui permet de


former la thrombine. Cette dernière convertit le fibrinogène soluble en fibrine
insoluble et favorise la contraction et l’agrégation des plaquettes.

→ L'association des plaquettes du caillot primaire et de la fibrine forme le caillot


secondaire. C’est l’hémostase secondaire. Elle entraîne la formation d’un clou
plaquettaire permanent et arrête l’hémorragie par obstruction du vaisseau.

Schéma général de la coagulation

Page 3 sur 20
II. La fibrinolyse
La fibrinolyse correspond à des mécanismes régulateurs et inhibiteurs permettant de
limiter la coagulation et de libérer la fibrine quand la brèche est cicatrisée pour éliminer
le caillot.

• Mécanisme :

Des facteurs activateurs convertissent le plasminogène inactif (protéine plasmatique)


en plasmine. Celle- ci dégrade la fibrine en PDF (Produits de Dégradation de la Fibrine).

III. Les facteurs de l’hémostase normale

Les acteurs de l'hémostase sont les parois vasculaires et notamment l’endothélium, les
plaquettes et les facteurs de coagulation.

A. Endothélium

L’endothélium est une monocouche aplatie de cellules polygonales et allongées (25 à


50μm sur 10 à 15μm).

Ces cellules renferment :


• des corps de Weibel-Palade parallèles au grand axe de la cellule, stockant le
facteur de Willebrand
• des filaments intermédiaires
• des vésicules de pinocytose (transport)

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Ces cellules ont diverses propriétés permettant l’hémostase.
→ Dans les conditions normales, l’endothélium inhibe l’adhésion, l’agrégation des
plaquettes et la coagulation. Il a donc des propriétés anti-thrombosantes.

→ Quand l’endothélium est lésé, il favorise l’adhésion, l’agrégation des plaquettes et la


coagulation. Il a donc des propriétés pro-thrombosantes.

1. Propriétés anti-thrombosantes (empêche la coagulation)

• Effets anti-plaquettes :
→ Sécrétion de prostacycline (PGI2) et oxyde nitrique (NO) qui sont des vasodilatateurs
et des anti-agrégants plaquettaires.

→ Expression par la cellule endothéliale d’ADPase qui dégrade l’ADP plaquettaire


contenu dans les granules denses des plaquettes et contribue à l’inhibition de
l’agrégation plaquettaire.

• Effets anti-coagulants :
→ Molécules héparine-like sont associées à la membrane (même fonction que
l’héparine = propriétés anti-coagulantes). Elles réagissent avec l’antithrombine III pour
dégrader la thrombine, le facteur Xa, et d’autres facteurs de la coagulation. C’est une
action indirecte.

→ La thrombomoduline associée à la membrane des cellules endothéliales se lie à la


thrombine et forme alors un complexe capable d’activer la protéine C. Cette protéine C
va ensuite cliver et donc inactivés les facteurs Va et VIIIa.

→ L’endothélium est aussi la source de l’inhibiteur du facteur tissulaire. Il s’agit des


facteurs VIIa et Xa (voie extrinsèque de la coagulation). Ainsi, la coagulation ne se

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déclenche pas de manière inopinée.Il y a synthèse d’un activateur tissulaire du
plasminogène qui va donc dissoudre

• Effets fibrinolytiques :
→ Synthèse d’un activateur tissulaire du plasminogène qui va au final dégrader
la fibrine en PDF.

• Bilan des facteurs anti-thrombosants :

Effets anti -
plaquettaires

Effets
fibrinolytiques

Effets anti -
coagulants

2. Propriétés pro-thrombosantes (épithélium lésé)

Les cellules épithéliales peuvent être lésées par une contrainte mécanique, un
produit chimique, ou encore par des bactéries. Elles présentent alors des propriétés pro-
thrombosantes pour favoriser la coagulation.

• Effet pro-plaquettes
→ Production du facteur de Willebrand (noté vWF), cofacteur pour la liaison des
plaquettes ou du collagène provoquant l'adhésion des plaquettes au sous-endothélium.

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• Effet pro-coagulant
→ Les cellules endothéliales activées vont synthétiser les facteurs tissulaires (la
thromboplastine ou facteur III), qui activent la voie extrinsèque de la coagulation.

• Effet anti-fibrinolytique
→ Sécrétion d’un inhibiteur de l’activateur du plasminogène

• Bilan des facteurs pro-thrombosants

B. Les plaquettes (=thrombocytes)

1. Formation

Les plaquettes sont des fragments anucléés de cellules, disques biconcaves ronds ou
ovales chez les mammifères, de taille variable mais plus petites que les globules rouges,
avec un aspect granuleux. Les plaquettes ont une durée de vie de 9 à 12 jours.

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Sur un frottis : Environ 2 à 4 µm de
diamètre, hétérogène, souvent en amas.
Le cytoplasme est clair et renferme des
granulations azurophiles.

• Mécanisme de formation des plaquettes (cf. cours 1A)


(mégacaryoblaste → mégacaryocyte basophile → mégacaryocytes granuleux →
plaquettes)

Un mégacaryocyte granuleux (ou plaquettogène)


en début de fragmentation.

2. Structure

Une plaquette est constituée de structures particulières :

 Une membrane support des glycoprotéines Gp 1b (adhésion entre les plaquettes


et le facteur de Willebrand) et Gp IIb-IIIa, elles permettent respectivement
l’adhésion et l’agrégation des plaquettes,

 Un système canaliculaire ouvert qui permet le déversement du contenu des


granules lors de l’activation des plaquettes

 Un système tubulaire dense séquestrant des enzymes et du Ca2+

 Un cytosquelette majoritairement composé de microtubules et de


microfilaments, important dans le changement de forme des plaquettes.

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 Des granules :

 Granules α : les plus nombreux, ils renferment le facteur de Willebrand,


du fibrinogène, facteur plaquettaire 4, et des facteurs de croissance
(PDGF, TGFβ)
 Granules denses : contiennent de l’ADP, l’ATP, le calcium et la sérotonine

Remarque : Le facteur de Willebrand provient des plaquettes et de l’endothélium.

3. Fonctions des plaquettes primaires : hémostase primaire

Les plaquettes jouent un rôle majeur dans l’hémostase primaire :

1. Adhésion à la MEC par l’intermédiaire du facteur de Willebrand (forme un


pont entre Gp 1b de la membrane plaquettaire et le collagène de la MEC)

2. Changement de forme des plaquettes qui deviennent plus plates et ceci


expose des phospholipides en surface qui favorise la coagulation
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3. Libération de granules qui servent au recrutement d’autres plaquettes

4. Agrégation plaquettaire (favorisée par le thromboxane A2 synthétisé par les


plaquettes) pour obstruer la perte de substrat

Lors de l’activation des plaquettes, l’ADP change la conformation d’une glycoprotéine de


surface, le Gp IIb-IIIa, qui se lie au fibrinogène.

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Complément sur le schéma :
Tous les facteurs de la coagulation ont été mis en évidence grâce aux
pathologies associées (maladies peu voire pas présentes dans le domaine animal),
notamment :
 la maladie de Willebrand chez le chien, une des plus fréquentes maladies
congénitales, où le facteur de Willebrand est non fonctionnel ou absent.
 le syndrome de Bernard Soulier présentant un déficit en GpIb
(uniquement en médecine humaine).
 la thrombasthénie de Glanzmann chez le chien, où GpIIa et IIIb sont non
fonctionnelles ou absentes.

C. Les facteurs de la coagulation : la cascade de la coagulation

1. Définition

Cascade de la coagulation = série de réactions enzymatiques :

 C’est une activation séquentielle d’un grand nombre de protéines plasmatiques,


de phospholipides membranaires et de calcium.

 Les facteurs de la coagulation sont numérotés de I à XIII, on rajoute un « a »


quand le facteur est activé. Attention le facteur VI n’existe pas !

Chaque réaction est le résultat de l’assemblage d’un complexe composé :

- d’une enzyme (le facteur de coagulation activée)


- d’un substrat (la forme proenzyme d’un facteur de coagulation)
- d’un cofacteur (accélérateur de la réaction, facultatif)

Exemple :
Le facteur XIa (le produit de la réaction) = facteur XIIa (enzyme) + facteur XI (substrat)
en présence de thrombine IIa (cofacteur).

De manière simplifiée, cette cascade est divisée en voies intrinsèque et extrinsèque (très
importante et prédominante in vivo) qui aboutissent toutes les deux à la formation du facteur
qui va permettre la formation de fibrine via une voie finale commune.

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2. Les facteurs de la coagulation

La cascade de la coagulation et ses facteurs sont à connaitre.

Remarque : la vitamine K synthétise des facteurs appartenant à toutes les voies de la


cascade, ainsi lors d’intoxications avec des anti-coagulants anti-vitamine K, toutes les
voies de la coagulation sont ralenties : fort risque d’hémorragie.

Voie intrinsèque Voie extrinsèque Voie finale commune

Facteur XII = facteur de Facteur XIII = facteur


Facteur VII =
Hageman stabilisant la fibrine
proconvertine

Facteur XI Facteur III = Facteur X = facteur de


thromboplastine Stuart

Facteur IX = facteur Facteur V = pro-


antihémophilique B accélérine
Facteur VIII = facteur Facteur II =
antihémophilique A prothrombine
Facteur IIa = thrombine

Facteurs soulignés : facteurs dépendants de la vitamine Facteur I = fibrinogène


K.

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• La voie intrinsèque met en jeu des composants sanguins uniquement.
C’est une cascade séquentielle qui débute par la reconnaissance d’une molécule signal
(HMWK collagène ou molécules de haut poids moléculaire) d'une lésion (ce sera revu dans
le cours sur l'inflammation) par le facteur de Hageman (XII). Ce facteur est transporté lié.
Le complexe ainsi formé est activé au contact du collagène (présenté lors d’une brèche).
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L’activation du facteur VIII est amplifiée par la thrombine qui n’est formée qu’à la fin de
la cascade : la réaction va donc être peu importante au départ puis être de plus en plus
importante au fur et à mesure de l’activation de la thrombine. Ensuite, il y activation
successive des facteurs XIa, Xa et IXa.

• La voie extrinsèque met en jeu des facteurs sanguins et non sanguins à partir du facteur
tissulaire des cellules endothéliales.
Elle est prédominante in vivo. Le facteur tissulaire (facteur III) active VIIa puis Xa.

• La voie commune de fin débute par le complexe [facteur Xa - Ca2+ - facteur Va-
Phospholipides membranaires] activant la thrombine (IIa) qui permet ainsi la formation
de fibrine.

3. Formation de la fibrine

Sous l'action de la thrombine en présence de calcium, le fibrinogène (I) se transforme


en fibrine (Ia), avec comme sous-produits les fibrinopeptides A et B (PDF).

La fibrine est formée sous forme de monomères, qui se polymérisent spontanément,


puis sont stabilisés par le facteur stabilisant XIIIa en présence de Ca2+. Le réseau formé
emprisonne les plaquettes qui comblent la brèche vasculaire et forment le caillot
secondaire, plus solide.

A l'issue de cette hémostase secondaire, l'association entre la fibrine polymérisée et la


contraction des plaquettes forme un "bouchon" très efficace.

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Remarque : des globules rouges ou des neutrophiles peuvent être piégés dans le caillot
secondaire.

4. La fibrinolyse

Fibrinolyse : dissolution du caillot quand la paroi du vaisseau est cicatrisée. La


fibrinolyse débute rapidement après la brèche vasculaire elle provoque la dégradation
de la fibrine.

Les produits de la dégradation de la fibrine (PDF) :

• Inhibent la thrombine, ce qui ralentit la coagulation


• Interfère avec la polymérisation de la fibrine
• Peuvent recouvrir la membrane plaquettaire pour inhiber l'agrégation
plaquettaire

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IV. La régulation de l’hémostase
A. Les inhibiteurs de la coagulation

Divers systèmes sont à l’origine de l’inhibition de la coagulation : voir schéma page 9

• l'antithrombine III (AT III) une sérine protéase produite par l’endothélium et les
hépatocytes. Elle peut dégrader tous les facteurs activés sauf le VIIa.
• le système protéine C - protéine S – thrombomoduline dégrade les facteurs Va
et VIIIa.
• les molécules héparine-like dégradent les facteurs IXa et Xa.
• l'inhibiteur du facteur tissulaire inhibe la voie extrinsèque de la coagulation et
notamment le facteur VIIa.

B. Les inhibiteurs de la fibrinolyse

Les systèmes inhibiteurs de la fibrinolyse sont :


• l’inhibiteur de l’activateur du plasminogène qui :
- favorise la stabilisation de la fibrine
- favorise l’inactivation de la protéine C activée et de la plasmine.
• les antiplasmines qui dégradent la plasmine protégée dans le caillot

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V. Méthodes d’exploration
Pour explorer l'hémostase, on peut analyser :

• Les plaquettes (hémostase primaire):


- La numération correspond au nombre de plaquettes dans un échantillon
sanguin : il y a entre 200 000 et 500 000 plaquettes/mm3.

- Le temps de saignement correspond au temps à partir duquel le sang ne


s’écoule plus sur une petite piqure effectuée sur l’animal (le plus souvent
sur l’oreille). L'hémostase primaire est ciblée.

• La coagulation (hémostase secondaire, sang sur anticoagulant) :


- Le temps de Quick correspond à l’étude de la voie extrinsèque.
- Le temps de Céphaline activée correspond à l’étude de la voie intrinsèque.
- Le temps de thrombine correspond à l’étude de la voie finale commune.
- Le dosage du fibrinogène est important car un manque de fibrine entraîne
un temps de coagulation anormal.
- Le dosage des PDF.

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Conclusion
Le minimum à retenir : le schéma de la coagulation, les mécanismes de l’hémostase
normale : la coagulation et la fibrinolyse, la cascade de la coagulation et les principaux
facteurs de coagulations

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Quizz :

Q1) Quelle combinaison des différentes propositions concernant l'hémostase après


lésion vasculaire est correcte ?

1- La voie extrinsèque débute par l'activation de facteur XII


2- L'adhésion des plaquettes à la MEC est facilitée par le facteur vWF
3- L'agrégation plaquettaire suit l'adhésion et la synthèse du thromboxane A2
par les plaquettes
4- La MEC du sous-endothélium après lésions endothéliales est fortement
thrombogène
5- Les inhibiteurs du plasminogène sont activés pour limiter le
développement du clou hémostatique au site de la lésion

Q2) L'agrégation plaquettaire lors de l'hémostase primaire est stimulée par :

1- NO
2- Prostacycline
3- ADP
4- Thromboxane A2
5- Thromboxane

Q3) Ces propriétés des cellules endothéliales sont anti-thrombosantes sauf une,
laquelle? :

1- Intégrité des cellules endothéliales


2- Sécrétion de NO
3- Présence de thrombomoduline sur la membrane des cellules endothéliales
4- Synthèse d'un activateur du plasminogène
5- Production d'ADP

Q4) L'adhésion des plaquettes à la MEC est médiée pendant l'hémostase primaire par:

1- La protéine GP IIb-IIIa
2- Le fibrinogène
3- L'ADP
4- Le thromboxane A2 5- Le facteur de Willebrand

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Q5) Quelle proposition concernant la cascade de coagulation est fausse ? :

1- La voie intrinsèque débute par l'activation du facteur de Hageman (XII)


2- Le facteur Xa permet l'activation de la prothrombine II en thrombine IIa
3- Le facteur tissulaire libéré par les cellules endothéliales déclenche la voie
extrinsèque
4- Les voies intrinsèque et extrinsèque aboutissent à l'activation du facteur IX en
IXa
5- Le facteur stabilisant la fibrine est le facteur XIIIa

Réponses : Q1) 2-3-4 Q2) 2-3-4 Q3) 5 Q4) 5 Q5) 4

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CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR

REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM

CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR

REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM


LES PATHOLOGIES VASCULAIRES
CM06-La thrombose et ses conséquences

Table des matières


I - DEFINITION ................................................................................................................................................................. 2
II - PATHOGENIE : LA TRIADE DE VIRCHOW .................................................................................................................... 2
A – Les lésions de l’endothélium............................................................................................................................. 3
B - L’état d’hypercoagulabilité ................................................................................................................................ 4
C - Modification du flux sanguin ............................................................................................................................. 5
III - MORPHOLOGIE DES THROMBI.................................................................................................................................. 6
A - Thrombi artériels (thrombus blanc) .................................................................................................................. 7
B - Thrombi cardiaques ........................................................................................................................................... 8
C - Thrombus veineux ............................................................................................................................................. 8
IV - EVOLUTION DES THROMBI ....................................................................................................................................... 9
V - CONSEQUENCES DES THROMBI............................................................................................................................... 11
A - L’infarctus ........................................................................................................................................................ 12
B - Infarcissement ................................................................................................................................................. 13
B - L’embolie.......................................................................................................................................................... 15

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I - DEFINITION

Thrombose : formation, du vivant de l’animal, d’un caillot inapproprié de fibrine et/ou de plaquettes au
niveau de la paroi vasculaire (vaisseaux sanguins ou lymphatiques) ou de la paroi cardiaque (endocarde).

Ce processus est toujours pathologique. Il correspond à un phénomène de coagulation plus marqué.

ATTENTION : il est important de bien distinguer les caillots post-mortem des thrombi. Des problèmes de
diagnostics différentiels, que nous étudierons ultérieurement, peuvent apparaitre.

II - PATHOGENIE : LA TRIADE DE VIRCHOW


La pathogénie du thrombus repose sur la triade de Virchow (les 3 facteurs principaux) :

• Une lésion physique de l’endothélium (surtout au niveau des artères et du cœur) ou une
altération de l’équilibre entre les activités coagulante et anticoagulante de l’endothélium
déclenche dans la majorité des cas le thrombus (ex : Strongylus Vulgaris dans l’artère
mésentérique crâniale, une IV réalisée avec un matériel non stérile…)
• Les thrombi peuvent aussi être déclenchés par un flux sanguin anormal (turbulences et/ou
stase). Le flux sanguin anormal peut lui-même être à l’origine de lésions et renforcer ainsi le
processus de thrombose.
• Une hypercoagulabilité (pas assez de fibrinolyse ou trop d’activateurs de la coagulation)
peuvent également participer au déclenchement d’une thrombose. En gros, cela correspond
à un déséquilibre entre les facteurs coagulants et les anticoagulants.
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A – Les lésions de l’endothélium

Les causes déterminantes des thrombi sont les lésions de l’endothélium vasculaire ou cardiaque.

1-Lésions physiques de l’endothélium

Ce sont des lésions physiques qui enclenchent au départ un phénomène d’hémostase classique mais
l’hémostase va persister et prendre des proportions exagérées. Plusieurs agents pathogènes peuvent
être à l’origine de ces lésions ou de la persistance de l’hémostase :

• virus endothéliotropes en majorité (adénovirus canin type I : Hépatite de


Rubarth du Chien, herpesvirus, arterivirus…)
• bactéries (Salmonelles, Mannheimia…)
• champignons (Aspergillus, Mucor…)
• nématodes (larves de Strongylus vulgaris chez le cheval qui vont provoquer
une thrombose au niveau de l’artère mésentérique crâniale, Dirofilaria immitis
chez le chien…)
• inflammations à médiation immune (complexe Ag-Ac)
• toxines (endotoxine (bactéries GRAM-) → CIVD cf. suite du cours)
• carences en vitamine E /sélénium
• intraveineuses mal réalisées (surtout chez le cheval)

2- Altérations de l’équilibre entre les activités coagulantes et anticoagulantes de l’endothélium

Le déséquilibre entre les activités coagulantes et anticoagulantes de l’endothélium est une autre cause
de thrombi.

 L’augmentation des facteurs pro-coagulants peut être due :

- à des substances pro-coagulantes (LPS, IL-1, TNF-α (facteurs médiateurs


de l’inflammation)), ce sont des facteurs anormaux qui favorisent la
coagulation
- au facteur tissulaire
- à une activité antifibrinolytique

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 La diminution des facteurs anticoagulants est quant à elle liée :

- à des facteurs de vasodilatation (PGI2, NO)


- à des substances anticoagulantes (thrombomoduline, héparine, inhibiteur
du facteur tissulaire)
- à des substances fibrinolytiques

B - L’état d’hypercoagulabilité

C’est le deuxième élément de la triade de Virchow. Ce phénomène d’hypercoagulabilité peut


être dû à :
- une augmentation de l’activation des facteurs de coagulation (syndrome
néphrotique...) et diminution de la quantité de protéines anticoagulantes
- une augmentation de l’activité des plaquettes
- une thrombocytose (trop de plaquettes) et polyglobulie : la viscosité du sang
augmente, ce qui favorise la coagulation.

1- Augmentation de l’activité des facteurs de coagulation et diminution de la


quantité de protéines anticoagulantes

La quantité de facteurs de coagulation activés augmente par activation de leur production ou


inhibition de leur dégradation (ex : une inflammation, une chirurgie, un néoplasme (tumeur) ou une
gestation vont entraîner une augmentation de la quantité de facteur tissulaire.)
Une diminution de la quantité de protéines anticoagulantes par défaut de production ou par
perte peut également induire de l’hypercoagulabilité (ex : le syndrome néphrotique).

Thrombose pulmonaire

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Remarque : le syndrome néphrotique est dû à des lésions glomérulaires (dépôt de substances
amyloïdes ou phénomène inflammatoire) avec défaut de filtration : passage de protéines dans les
urines, dont l’antithrombine III. Ceci peut provoquer des thromboses, et en cas de thrombose dans
les artères pulmonaires il peut y avoir mort de l’animal.

2-Augmentation de l’activité des plaquettes

Une dirofilariose ou certaines tumeurs (néoplasiques) peuvent être à l’origine de l’augmentation de


l’activité des plaquettes.

Filaires dans
le cœur droit
d’un chien

C - Modification du flux sanguin

La modification du flux sanguin correspond soit à un phénomène de stase, soit à un phénomène de


turbulence et parfois à l'association des deux.

1-Stase sanguine (surtout niveau veineux)

Lors de phénomènes de stase, le courant est ralenti ce qui diminue l’oxygénation.


D’autre part :
1/ le contact des plaquettes avec l’endothélium est favorisé, d'où l'activation des plaquettes
2/ la concentration des facteurs de la coagulation activés diminue
3/ le ralentissement de la circulation entraîne un retard de l’afflux des inhibiteurs de la coagulation
et une baisse de l’élimination des facteurs activés de la coagulation
4/ la diminution de l’oxygénation dans les zones de stase entraîne la promotion de l’activateur de
l’endothélium

Ces stases peuvent être locales (anévrisme vasculaire dû à Spirocerca lupi (Chien), Strongylus vulgaris
(Cheval) ou à une compression veineuse) ou généralisées (cardiomyopathies).

Remarque : Dans les veines le flux sanguin est naturellement ralenti et favorise donc le contact des
plaquettes avec l’endothélium.

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2-Phénomènes de turbulence

Physiologiquement, le flux est laminaire et les éléments


figurés du sang sont séparés de l’endothélium par une
mince couche de plasma. Les turbulences dans les
vaisseaux suppriment cette couche de plasma entre les
éléments figurés du sang et vont entraîner :
1/une stase locale
2/une augmentation de l’interaction entre les différents facteurs de coagulation au niveau
des lésions endothéliales.
3/ Lésions endothéliales

Les turbulences (! attention : peuvent être physiologiques !) peuvent être causées par:
- un changement de calibre du vaisseau sanguin
- un changement de direction du vaisseau sanguin (artère aorte et artères
iliaques)
- phénomènes pathologiques : ex : anévrysme (dilatation locale d’un
vaisseau, souvent une artère) de l’aorte du cheval (cheval : souvent
phénomène cicatriciel de par une infestation par strongylus vulgaris)

Anévrysme aorte Artérite vermineuse (Strongylus vulgaris) chez un cheval

III - MORPHOLOGIE DES THROMBI

La morphologie des thrombi va dépendre :

• de la cause sous-jacente
• de sa localisation (artères, myocarde, veines)
• de sa composition (type de vaisseau : proportion relative de plaquettes, de
fibrine et de globules rouges).

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Thrombus artériel cardiaque Thrombus veineux

Cause principale : Lésion endothéliale/turbulence Stase


1. Fermement adhérent 1. Très peu adhérent
2. Rouge gris beige (couleur 2. Hémorragique (beaucoup
Aspect morphologique relativement clair) d’hématies prises)
3. Friable 3. Occlusif
4. Occlusif ou non

A - Thrombi artériels (thrombus blanc)

Les thrombi artériels sont initiés par une lésion endothéliale ou des
turbulences. Le thrombus est essentiellement composé de plaquettes, de
fibrine et de peu de globules rouges (=thrombus blanc). La circulation
artérielle est trop rapide pour qu’il y ait stase des hématies et cela donne une
couleur claire au caillot.

Lignes de Zahn : alternance de


couches de plaquettes et de
couches de fibrine, ainsi que des
GR : donne une apparence
« feuilletée » au thrombus.

Caractéristiques du thrombus blanc

• Couleur rouge/gris/beige
• Fermement attaché au vaisseau (! très important !)
• Consistance friable (ce qui permet de le différencier d’un caillot post mortem
qui est plus élastique)
• Rarement occlusif (au moins au début) : il est mural
Remarque : les caillots post-mortem visibles en autopsie sont riches en hématies car ils correspondent
à un arrêt total de la circulation.

Thrombus mural (artère0) (mural=dans la paroi de la structure) Thrombus pulmonaire chez le chien

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Le thrombus s’allonge dans le sens du flux sanguin : une partie est plus adhérente à la paroi du
vaisseau que l’autre. La partie la moins adhérente peut parfois se détacher et passer dans la
circulation et former alors des emboles.

B - Thrombi cardiaques

Au niveau du cœur, les thrombi cardiaques ressemblent aux thrombi artériels. Ils peuvent être
localisés soit au niveau de la paroi (thrombus mural), soit au niveau des valvules (thrombus valvulaire
végétant, souvent associés à des inflammations bactériennes donnant alors des endocardites
végétantes valvulaires, forme la plus fréquente).
Les thrombi valvulaires sont très fragiles. Des fragments peuvent s’en détacher et partir dans la
circulation : ils peuvent être alors à l’origine de thrombo-embolies.
Origine infectieuse : présence de colonies bactériennes.

Thrombus valvulaire

C - Thrombus veineux

Les thrombi veineux s’observent dans les zones de stase. Du fait d’un flux sanguin ralenti et de
la diminution du taux d’élimination des facteurs activés de la coagulation, de nombreux globules
rouges s'accumulent : on parle donc de thrombus rouge hémorragique.

Thrombus veineux occlusif

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Caractéristiques du thrombus rouge :

• Couleur très foncée


• Points d’adhérence aux vaisseaux peu visibles
• Souvent de grande taille
• Occlusif
• Consistance molle

Pièges en salle d’autopsie : faire la différence entre caillot et thrombus :

Les caillots post mortem, ou caillots agoniques, sont sans


adhérence avec la paroi et élastiques, le plus souvent, rouge
foncé (sauf exception).

Surtout, il existe une séparation plasma/globule : on parle


de caillot biphasique. A la mort de l’animal, les éléments figurés
du sang sédimentent avant la coagulation (une phase claire vers
le haut avec le plasma et une phase sombre vers le bas avec les
éléments figurés).

Attention surtout au niveau du cœur, un caillot post-mortem peut paraître adhérent s’il est pris dans
les cordages tendineux et peut alors être confondu avec un thrombus cardiaque. Mais une légère
pression permet de la détacher et le caillot post mortem présente une consistance flasque.

Les caillots post mortem biphasiques (différents d’un thrombus) sont très courants chez les
chevaux qui possèdent naturellement une vitesse de sédimentation très rapide ou chez les animaux
anémiés, qui possèdent moins de globules rouges, et sédimentent donc plus facilement.

IV - EVOLUTION DES THROMBI


Il existe 4 évolutions possibles d’un thrombus (classées du pronostic le plus favorable au plus grave)

- La résolution qui correspond à une fibrinolyse, le vaisseau redevient normal. C’est l’issue
principale lorsque le thrombus est rapidement diagnostiqué et traité. (agent peu pathogène
par exemple)

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- La formation d’une organisation conjonctive à partir des macrophages qui phagocytent la
fibrine et qui recrutent des fibroblastes producteurs de collagène. Il s’agit d’un phénomène
de cicatrisation.

 Cas 1 : Thrombus non occlusif : le thrombus


diminue de taille et est converti en tissu
fibreux. Il est recouvert par des cellules
endothéliales et redevient alors non
thrombogène. La présence de ce thrombus
rétrécit le diamètre ce qui induit des
turbulences et favorise l’installation d’un
second thrombus.

 Cas 2 : Reperméation d’un thrombus


occlusif : il y a transformation de la fibrine en
collagène puis les cellules endothéliales
migrent dans la cicatrice pour former des
néocapillaires (avec endothélium). Le
passage d’hématies favorise la formation
ultérieure de thrombi.

Reperméation d'un thrombus

- La propagation correspond à une augmentation de taille du thrombus par auto-entretien :


les causes persistent d'où une persistance du thrombus qui favorise les turbulences et donc
le développement de thrombi. Le thrombus peut ainsi devenir occlusif. De plus, ce
phénomène favorise l’embolisation (détachement de morceaux de thrombus dans la
circulation générale). Chez les animaux cela est le plus souvent dû à des thrombi cardiaques
notamment valvulaires.

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V - CONSEQUENCES DES THROMBI

Les conséquences sont une réduction ou une oblitération du vaisseau avec ischémie en aval dans
le cas des artères ou stase en amont dans le cas des veines. Ces phénomènes dépendent :

• de la taille du thrombus et de son caractère occlusif. Plus le vaisseau touché a un grand diamètre,
plus c’est grave. Lorsqu’un petit vaisseau est lésé, il y a mise en place de la circulation collatérale.
• de sa vitesse de formation : plus la formation du thrombus est rapide et moins l’organisme a le temps
de s’adapter. Si le thrombus est lent, un phénomène de circulation collatérale est parfois possible (ex
: poumon). Si cette circulation collatérale est efficace, le thrombus peut être sans conséquence mais
ce cas est rare.
• de sa localisation. Par exemple, les thrombi peuvent être à l’origine de petits infarctus dans le rein
qui sont peu graves mais ils peuvent être très graves même s’ils touchent de minuscules vaisseaux
comme dans le cas de l’encéphale ou d’une artère coronaire qui irrigue le tissu nodal du cœur.
• de la vascularisation collatérale : dans certains organes, des collatérales peuvent compenser les
conséquences du thrombus (poumon). Cette compensation est impossible dans le rein.
• de la capacité de résolution/cicatrisation de l’organisme.
• du type d’organe

NB : L'ischémie se déroule dans les artères et a pour conséquence l'infarctus. La stase


quant à elle se déroule surtout dans les veines et conduit à un infarcissement.

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A - L’infarctus

Infarctus : foyer circonscrit de nécrose ischémique, consécutif à l’interruption brutale de


l’irrigation artérielle.

Attention : un infarctus n’est pas un arrêt de la circulation, il est secondaire à l’arrêt de la


circulation.
Il existe deux types d’infarctus, définis selon le type d’irrigation de l’organe :

• Les infarctus blancs sont purement ischémiques et se


produisent dans le cadre d’une vascularisation terminale
(rein, myocarde) : une seule artère irrigue le territoire donc
aucun relais n’est possible par l’irrigation périphérique (le
plus fréquent)
• Les infarctus rouges qui subissent une infiltration
sanguine secondaire et qui ont lieu dans le cadre d’une
vascularisation large avec des collatérales (foie, rate et
poumon).

Les causes de l’infarctus peuvent être une thrombose, une embolie ou une thrombo-embolie (le
thrombus se détache et s’arrête dans un vaisseau). Il est plus fréquent dans les organes à
vascularisation terminale (rein, myocarde).

Remarque : l'infarctus est d'abord rouge, puis il devient blanc s'il n'y a pas de vascularisation
collatérale.
1- Observations microscopiques

Lors de l’étude histologique, on observe une nécrose de coagulation avec une architecture
du tissu conservée mais une perte des détails cellulaires (cf. cours Les lésions cellulaires).

2-Observations macroscopiques

La lésion présente une forme pyramidale plus ou moins profonde selon le vaisseau. Dans un
premier temps, le sang afflue des vaisseaux qui se nécrosent (infarctus rouge) puis est éliminé
(résorption des hématies). La pyramide forme alors un relief, où le tissu en hypoxie se nécrose
(infarctus blanc) (blanc au centre et rouge en périphérie à cause d’une inflammation). Le tissu
devient alors fibreux, blanc, ferme, formant une dépression par rapport à la surface de l’organe.

Les conséquences des infarctus dépendent essentiellement de l’organe atteint : les ¾ des
infarctus du rein n’entraînent pas d’insuffisance rénale. Les infarctus du myocarde dépendent
de la localisation de la lésion : si elle se situe au niveau du tissu nodal, il y a un risque d’arrêt
cardiaque.

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Observations macroscopiques liées à un infarctus

B - Infarcissement

Infarcissement : lésion de nécrose hémorragique consécutive à l’arrêt du courant circulatoire


veineux.
L’infarcissement est un phénomène souvent aigu et avec
une clinique importante (surtout au niveau digestif).

Les causes de l’infarcissement peuvent être :


• une thrombose veineuse (surtout chez l'Homme)
• une torsion et un déplacement d’organes qui peuvent
être multiples, entrainant alors des stases (en
médecine vétérinaire)

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 Dilatation torsion de l’estomac surtout chez le
chien. C’est l’urgence vétérinaire par excellence
car le chien peut mourir en l’espace d’une nuit.
Cependant ce n’est pas facile à détecter pour le
propriétaire : le chien veut vomir mais n’y
parvient pas. Cela arrive souvent chez le grand
chien qui fait de l’exercice après un repas.
Photo : Stase avec infarcissement veineux au
niveau de la rate et de l’estomac.
Nécrose hémorragique de la paroi de l’estomac.

 Volvulus : torsion du mésentère sur lui-même à


l’origine d’une stase du sang, provoquant un
thrombus veineux et un infarcissement de la
portion intestinale associée. (phnomène de
stase et de nécrose hémorragique)
Photo : Torsion du mésentère avec dilatation
des veines.

 Invagination intestinale : l’intestin se replie


dans lui-même. Le mésentère est entrainé ce
qui provoque un collapsus des veines. La partie
invaginée se nécrose.
Photo : on distingue la partie invaginée
nécrosée. Il s’agit d’une intussuception.
NB : A ne pas confondre avec invagination
agonique (remarque fin de §)

 Hernie inguinale étranglée : perforation de la


paroi abdominale à travers l’anneau inguinal. Il
y a alors possibilité de passage des anses
intestinales et compressions des pédicules
vasculaires.

 (torsion utérus, de lobes pulmonaires….)

En pathologie vétérinaire, la cause la plus fréquente d’infarcissement est la torsion et le


déplacement d’organes qui provoque un écrasement du pédicule vasculaire. La paroi artérielle,
plus épaisse, laisse encore passer le sang. La veine, qui a une paroi fine, se collabe et n’assure
plus le retour veineux d’où une stase, qui provoque une nécrose hémorragique.

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Cette lésion est toujours grave et nécessite une intervention rapide. De plus, pour les lésions
digestives, cette lésion est souvent associée à un choc occlusif, c'est-à-dire à un arrêt du transit
intestinal, qui peut ensuite avoir des difficultés à redémarrer.

Remarque : Attention à ne pas confondre invagination pathologique et agonique :


L'invagination agonique survient au moment de la mort de l’animal mais n’est pas une cause
de décès et n'est pas due à un phénomène vasculaire. Dans ce cas, il est facile de dévaginer
l’intestin en tirant dessus et il n’y a pas de nécrose de la partie invaginée.

C - L’embolie

Embolie : Oblitération brusque, partielle ou totale d’un vaisseau par un corps étranger
entraîné par la circulation.

Des petits morceaux de thrombus se détachent, se retrouvent dans la circulation et


bouchent des vaisseaux lorsque le diamètre est trop petit pour permettre leur circulation
(cas des thrombo-embolies
On dit que le corps étranger est une embole. Le sens habituel du cheminement de
l’embole est celui du courant sanguin.
Ainsi :

 Un thrombus veineux entraine une


embolie pulmonaire
 un thrombus artériel entraine une
embolie des artérioles
locales
 un thrombus cardiaque gauche
entraine une embolie à la
bifurcation aortique (cf photo)
 un thrombus cardiaque droit
entraine une embolie de l’artère
pulmonaire.
Embolie à la bifurcation aortique

Il existe différents types d’embolies d’après la nature de l’embole:

 Thrombo-embolie si l’embole est un thrombus ou un fragment de thrombus qui s’est


détaché. Cela représente 90% des embolies.
 Embolie bactérienne, parasitaire ou mycotique
 Embolie causée par les cellules cancéreuses = métastases
 Embolies gazeuse, graisseuse ou amniotique (anecdotique)

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Les conséquences de l’embolie sont variées :

- Si les emboles sont des cellules tumorales on a


alors des métastases.
Photo : métastases pulmonaires d’un sarcome
(tumeur d’origine mésenchymateuse qui métastase
par voie sanguine) chez un chien

- Si les emboles sont des bactéries, on a alors


formation de microabcès par des processus faisant
intervenir les polynucléaires neutrophiles. Par
exemple, si la bactérie s’arrête au niveau du
glomérule rénal on peut avoir une néphrite
embolique.
Photo : néphrite embolique chez le cheval
(actinobacillus equuli). Les points clairs sont des
microabcès.

- Si l’embolie arrête la circulation sanguine, il y


aura alors ischémie et infarctus.
Photo : thrombo-embolie au niveau de l’aorte terminale,
au commencement des deux artères iliaques.

A SAVOIR :

Les définitions : thrombose, infarctus, infarcissement, embolie.


La Triade de Virchow, caractérisant les trois principaux facteurs de la thrombose : Lésion de l’endothélium,
l’hypercoagulabilité, flux de sang anormal.

Les conséquences d’un thrombus : infarctus, embolie, infarcissement.


L’évolution d’un thrombus : résolution ou formation d’une organisation conjonctive (soit thrombus non occlusif,
soit reperméation d’un thrombus occlusif) ou propagation.

Connaître la différence entre thrombus veineux et thrombus artériel ainsi que leurs caractéristiques
morphologiques.

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CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR

REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM

CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR

REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM


LES PATHOLOGIES VASCULAIRES

CM07 : CIVD, hémorragies et chocs

Table des matières


LES PATHOLOGIES VASCULAIRES .................................................................................................. 1
La CIVD : coagulation intravasculaire disséminée........................................................................ 3
I. Circonstances d’appartiton ............................................................................................................ 3
II. Pathogénie ......................................................................................................................................... 4
III. Les lésions ......................................................................................................................................... 5
A. Macroscopie .................................................................................................................................. 5
B. Histologie ....................................................................................................................................... 5
IV. Diagnostic ......................................................................................................................................... 6
V. Conséquences des CIVD .................................................................................................................... 6
L’hémorragie .................................................................................................................................. 7
I. Etiologie et pathogénie .................................................................................................................. 7
A. Lésions vasculaires pariétales ........................................................................................................ 7
B. Troubles de la fonction hémostatique .......................................................................................... 8
C. Lésions endothéliales (virus, bactéries, urée, complexe immuns…) ........................................... 10
D. Fragilité vasculaire anormale ...................................................................................................... 10
II. Les différents types d’hémorragies ................................................................................................. 11
A. Dans les tissus (hémorragies interstitielles) ................................................................................ 11
B. Dans les cavités (hémorragies internes ou cavitaires) ................................................................ 12
C. Hémorragies externes ou extériorisées ....................................................................................... 12

Page 1 sur 20
III. Evolution des hémorragies ............................................................................................................. 13
A. Hémorragie interstitielle ............................................................................................................. 13
B. Hémorragie collectée................................................................................................................... 13
IV. Conséquences des hémorragies ..................................................................................................... 14
Les chocs ...................................................................................................................................... 15
I. Définition ......................................................................................................................................... 15
II. Choc hypovolémique ....................................................................................................................... 15
A. Les causes .................................................................................................................................... 15
B. Mécanismes compensateurs et leurs rôles ................................................................................. 16
III. Le choc cardiogénique .................................................................................................................... 16
A. Les causes .................................................................................................................................... 16
B. Mécanismes compensateurs ....................................................................................................... 16
IV. Le choc septique ............................................................................................................................. 17
V. Le choc neurogénique ..................................................................................................................... 18
VI. Le choc anaphylactique (rare en médecine vétérinaire) ................................................................ 18
VII. Les signes cliniques du choc .......................................................................................................... 18
VIII. Les lésions du choc...................................................................................................................... 19
IX. Les diffèrentes phases du choc....................................................................................................... 19

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La CIVD : coagulation intravasculaire disséminée

Coagulation intra-vasculaire disséminée (CIVD) : Processus pathologique résultant


d’un phénomène de microthromboses intracapillaires disséminées dans tout
l’organisme.

C’est un trouble de l’hémostase particulier et un phénomène pathologique grave.

I. Circonstances d’appartiton
Les circonstances d’apparition d’une CIVD sont :
• Une destruction tissulaire massive, lors de brûlures étendues ou d’écrasement
tissulaire par traumatisme qui provoquent la libération de thromboplastine tissulaire
et active ainsi la voie extrinsèque de la coagulation
• Des tumeurs malignes qui peuvent activer la thromboplastine tissulaire
• Des lésions endothéliales diffuses (virus, bactéries, endotoxine, …)
• Une stase ou une hémoconcentration : la disponibilité en O2 diminue ce qui provoque
une activation des cellules endothéliales et la libération de thromboplastine (cf. cours
sur les thromboses)
• Des complications obstétricales (rétention in-utéro d’un fœtus mort, rétention
placentaire surtout chez la jument) à l’origine de la libération de thromboplastine
tissulaire.
• des facteurs de coagulation activés par des enzymes anormalement présentes dans la
circulation sanguine (ex : du venin de serpent, plus anecdotique).

Dans tous les cas, il y a libération importante de facteurs tissulaires.

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II. Pathogénie
La pathogénie se traduit par des hémorragies à résolution difficile.
En première phase, il y a formation d’une très grande quantité de thrombine ce qui
provoque des micro-thrombi. La fibrinolyse entraine la formation de nombreux PDF
(= produits de dégradation de la firbrine), amenant à l’épuisement des facteurs de
coagulation et des plaquettes.

En deuxième phase, l’épuisement des facteurs de coagulation et des plaquettes


entraine la formation d’hémorragies. La thrombine formée peut se lier à la
thrombomoduline quand elle est en grande quantité et dégrader les facteurs VIIIa et
Va ce qui va favoriser d’autant plus les hémorragies.

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III. Les lésions

A. Macroscopie

On observe des hémorragies multiples diffuses interstitielles et cavitaires. Les


phénomènes de microthrombose sont peu visibles. De façon inconstante, on peut
observer des infarctus multiples de petite taille.
Ils sont néanmoins rarement trouvés en autopsie car ils seront lysés par la fibrine
en évolution terminale.

Nombreuses hémorragies
de petite taille.

B. Histologie
Les micro-thrombi subissent une fibrinolyse au moment de la mort de l’animal. On retrouve des
lésions de nécrose ischémique disséminée et des hémorragies.

Substance éosinophile :
présence de fibrine dans les
capillaires

Hématies en dehors des


capillaires
 Signe d’hémorragie

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IV. Diagnostic
Le diagnostic est difficile. Il faut explorer l’hémostase. D’un point de vue clinique,
on a un syndrome hémorragique. Le diagnostic biologique peut être réalisé suivant
différentes analyses :

Augmentation :
• Des PDF (le plus caractéristique)
• Du temps de saignement (causée par la diminution des plaquettes)
• De tous les temps de coagulation (fibrinogène consommé)
- Temps de Quick
- Temps de Céphaline
- Temps de thrombine

Diminution :
• Du nombre de plaquette (thrombopénie)
• De la concentration du fibrinogène

De façon anecdotique, on observe sur un frottis sanguin des globules rouges fragmentés.

V. Conséquences des CIVD


Les conséquences sont toujours graves, et dépendent de l’organe touché
(très grave dans le cas de l’encéphale ou du cœur). Les problèmes peuvent être liés
à la première phase, avec possibilité de thrombose ou d’infarctus, ou à la deuxième
phase, qui peut entraîner un choc hémorragique (avec des pertes sanguines très
importantes).

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L’hémorragie
Hémorragie : Lésion caractérisée par une effusion de sang hors de l’appareil
circulatoire.
L’hémorragie peut être interstitielle (dans les tissus), cavitaire (thorax, abdomen,
cavité péricardique, cavité articulaire…) ou extériorisée (le sang coule à l’extérieur).

I. Etiologie et pathogénie
Il y a de multiples causes, une seule partie des hémorragies est due à des troubles de l’hémostase
certaines sont aussi dues à des lésions et ruptures des vaisseaux.

A. Lésions vasculaires pariétales

Une lésion peut arriver après un traumatisme, une érosion due à une inflammation ou à cause d’un
phénomène néoplasique.

Photo : Cas de rupture de la carotide interne chez


le cheval suite à une inflammation due à des
champignons Aspergillus ( Mycose au niveau des
poches gutturales) qui ont un tropisme pour les
vaisseaux. L’hémorragie provoquée par cette
rupture entraîne la mort de l’animal.

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B. Troubles de la fonction hémostatique

1. Troubles de l’hémostase primaire

• Les thrombopénies

C’est une diminution du nombre de plaquettes dans le sang. L’hémorragie est inévitable lorsqu’on
descend en dessous de 50 000 plaquettes/μL.
Différentes causes peuvent en être à l’origine :
→ Thrombopénie centrale : une diminution de la production donc une atteinte de la lignée
mégacaryocytaire (dans la moelle osseuse) avec différentes causes possibles : radiation,
œstrogènes, virus, prolifération cellulaire anormale type leucémie. Cette insuffisance médullaire
peut également toucher toutes les autres lignées des éléments figurés du sang. Dans ce cas le
pronostic est très négatif.

Intoxication aux oestrogènes (thrombopénie centrale)

→ Thrombopénie périphérique :
- Par augmentation de leur destruction, le plus souvent à médiation immune avec production
d’anticorps anti-plaquettes (Maladie Auto Immune : production d’Ac anti- Gp IIb- IIIa). Dans ce
cas, si on réalise une ponction de moelle, elle sera riche en mégacaryocytes destinés à rétablir un
« nombre normal » de plaquettes. On a un meilleur pronostic.
- Par augmentation de leur consommation (lors de CIVD, thrombi). Par exemple, lors de tumeurs
de la rate (hémangiosarcomes) qui sont des grosses tumeurs qui saignent, il y a une
consommation excessive de plaquettes.

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• Les thrombopathies

Dans ce cas-là, la numération plaquettaire est normale, mais le fonctionnement de ces plaquettes est
anormal. Elles peuvent avoir 2 origines :

→ Les thrombopathies congénitales (ex : Maladie de Willebrand)

→ Les thrombopathies acquises :

- Consécutives à l’administration d’AINS (ex : aspirine), ce qui diminue la synthèse de


Thromboxane A2 (important pour l’agrégation plaquettaire)
- Dues à la présence d’auto-Ac anti-facteur de Willebrand : les anticorps adhèrent là où les
plaquettes doivent se placer normalement et empêchent alors leur adhésion

- Suite à une intoxication aux œstrogènes.

2. Troubles de la coagulation plasmatique (hémostase secondaire)

• Troubles congénitaux

Ils sont en général mono-factoriels. Ces troubles provoquent des hémorragies subcliniques à
sévères et ne sont pas très fréquents. On dispose à l’heure actuelle de nombreux exemples en
pathologie animale de carence en facteur (pour info) :
- Facteur I : rare : CN (bouvier bernois, colley..), chèvre
- Facteur II : rare : CN (boxer)
- Facteur VII : rare CN (beagle boxer, bulldog.)
- Facteur X : rare CN (cocker, Jack Russel)
- Facteur XII : Ct, rarement CN → pas d’hémorragie
- Facteur XI : BV et CN → hémorragie après chirurgie
- Facteur IX : hémophilie B CN et CT. + sévère grands CN
- Facteur VIII : hémophilie A CN, CV, BV, Mt, CT
- Facteurs vitamine K dépendants : rare Chat Devon Rex

A retenir :

- Les troubles concernant les facteurs IX et VIII sont les plus fréquents.
- Le facteur XII déclenche la voie intrinsèque. Or il n’est pas à l’origine
d’hémorragies, ce qui prouve qu’in vivo, c’est la voie extrinsèque qui
domine.

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• Troubles acquis

Ils sont généralement plurifactoriels, ils ont diverses causes :


 Une trop grande consommation de plaquettes : le plus fréquent, surtout lors d’une CIVD

 Une diminution de production des facteurs de coagulation : à cause d’une insuffisance


hépatique (le foie produit la majorité des facteurs), de troubles du métabolisme de la
vitamine K ou des protéine C (désactive le facteur V et VIII) et protéine S (qui est un
cofacteur). (ex : lors d’une pathologie hépatique chronique, comme la cirrhose)

 Une intoxication, par exemple par des raticides qui sont des anti vitamines K souvent
appétants (c’est donc une intoxication fréquente chez les chiens…). Cette intoxication va
diminuer la quantité de tous les facteurs dépendant de la vitamine K et va donc affecter
toutes les voies de la coagulation.

C. Lésions endothéliales (virus, bactéries, urée, complexe immuns…)

Une insuffisance rénale chronique augmente la


concentration plasmatique d’urée, toxique à forte dose
pour l'endothélium, et provoque des nécroses et des
calcifications vasculaires à l’origine d’hémorragies. Les
parois des vaisseaux sanguins de l’estomac sont lésées.

Hémorragie gastrique après insuffisance rénale (urémie)

D. Fragilité vasculaire anormale

Une carence en vitamine C chez les primates ou les cobayes provoque la


formation d’un collagène anormal qui peut entraîner des hémorragies par
fragilité vasculaire. Ces hémorragies ont souvent lieu au niveau sous cutané
ou au niveau des articulations.

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II. Les différents types d’hémorragies
Tout le vocabulaire défini dans cette partie est à connaître.

A. Dans les tissus (hémorragies interstitielles)

 Les pétéchies : lésions punctiformes (en forme de point car elles sont toutes petites, quelques
mm). Souvent rencontrées lors de septicémies.
 Les suffusions / ecchymoses : lésions plus grandes sans tuméfaction de l’organe.
 Les hématomes : lésions avec tuméfaction de l’organe (rate surtout)
 Le purpura : pétéchies et/ou suffusions et/ou hématomes dans plusieurs organes.

Hématome splénique : déformation de l’organe Pétéchies sur un rein de veau

Suffusions et ecchymoses sur un estomac

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B. Dans les cavités (hémorragies internes ou cavitaires)

Leurs noms désignent la cavité dans laquelle est retrouvé le sang. On distingue :
 Hémothorax
 Hémopéritoine
 Hémopéricarde
 Hémarthose (dans les articulations, surtout lors d’hémophilies)

Sang coagulé

Hémopéricarde sur un chien intoxiqué aux anti-coagulants

C. Hémorragies externes ou extériorisées

La nomenclature permet de connaître l’origine de l’extravasation sanguine. On va distinguer :

 Une hématémèse : par la bouche et d’origine digestive


 Une hémoptysie : d’origine pulmonaire
 Une épistaxis : au niveau des narines ou des naseaux (a pour origine les cavités nasales ou les
poumons)
 Une hématurie : par les urines
 Une rectorragie : par l’anus (sang rouge non digéré, d’origine rectale)
 Un méléna : par l’anus (le sang sera digéré avec un aspect noir)
 Une métrorragie : par la vulve (hémorragie utérine)

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III. Evolution des hémorragies

A. Hémorragie interstitielle

• Si l’hémorragie est de petite taille, on observe une résorption in situ et un retour à la normale.

• Si l’hémorragie est de taille plus


importante, on aura un drainage dans le
ganglion lymphatique satellite (aspect des
nœuds et vaisseaux lymphatiques plus gros
et marron, couleur due à l’hémosidérine,
colorée bleue au Perls).

Macrophages ayant phagocyté des hématies


(erythrophagocytose) contenant de
l’hémosidérine

• Si l’hémorragie est très importante, le tissu infiltré sera en hypoxie et en acidose, d’où le développement
d’une nécrose.

B. Hémorragie collectée

Les petits hématomes seront résorbés. Pour les hématomes de plus grande taille, on aura un
enkystement par une coque conjonctive (qui renferme du sang modifié) ou une évolution vers une
organisation conjonctive (l'hématome entier évolue vers du tissu fibreux).

Hématome enkysté Extrémité cicatrisée Extrémité enkystée

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IV. Conséquences des hémorragies
Les conséquences dépendent :

• de la localisation de l’hémorragie (si l’encéphale ou le cœur est touché, c’est beaucoup plus
grave qu’ailleurs et même une petite hémorragie peut être mortelle)
• de sa vitesse (si elle est rapide cela va provoquer un choc hypovolémique ou hémorragique. Si
elle est lente, on peut la compenser avec une augmentation de l’érythropoïèse) de la quantité
de sang perdue

Les conséquences peuvent être :

• générales : le choc hémorragique quand il s’agit d’une hémorragie importante. Il conduit à la


mort s’il n’est pas traité immédiatement.

• mécaniques : si elle intervient dans le crâne, on aura une hausse de la pression intracrânienne ;
tamponnade lors d’un hémopéricarde (le sang empêche le cœur de battre normalement et la
perte de sang n’explique pas la mort).

• hématologiques :
- anémie aiguë régénérative, il s’agit d’une hémorragie marquée mais qui reste raisonnable.
- anémie chronique hypo-régénérative (entraîne un manque de fer). Les pertes de sang sont
discrètes mais répétées.

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Les chocs
I. Définition
Choc : Trouble circulatoire aigu et sévère caractérisé par une hypoperfusion systémique
résultant :
- d’une insuffisance cardiaque ou
- d’une disproportion entre le volume sanguin et le volume du système circulatoire qui
doit être rempli (on a alors un collapsus cardiovasculaire).

Insuffisance cardiaque
Ou
Disproportion entre V Hypoperfusion Hypoxie Disfonctionnement
sanguin et V du système Hypotension tissulaire des organes vitaux
cellulaire
circulatoire

Toute cette cascade est initialement réversible.


Les chocs sont classés en 3 types différents :

• le choc hypovolémique : perte de sang (hémorragies) ou de plasma (brulures,


gastroentérites…), le volume de liquide est anormal.
• le choc cardiogénique : la pompe cardiaque ne marche plus, ce choc peut être dû à un
infarctus, une tamponnade, une embolie pulmonaire, une myocardite, entraînant une stase
généralisée
• le choc par vasodilatation systémique : il y a assez de sang mais la résistance vasculaire
diminue ce qui augmente le volume à remplir pour une même quantité de sang. De plus, il y
a souvent en parallèle une augmentation de la perméabilité vasculaire qui entraîne une
perte de liquide. Il existe trois types de chocs par vasodilatation en fonction des causes qui
entraînent le choc :
- le choc septique : septicémie, surtout par des bactéries à Gram (-) = choc
endotoxémique par le LPS (mais aussi Gram (+)).
- le choc neurogénique lié au système nerveux autonome (moins fréquent)
- le choc anaphylactique (moins fréquent)

II. Choc hypovolémique


A. Les causes
 Hémorragies massives : c’est le choc hémorragique
 Perte de plasma : brûlures étendues, déshydratation consécutives à des vomissements ou
diarrhées
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B. Mécanismes compensateurs et leurs rôles

Ils ne sont efficaces que s’il y a une perte de moins de 10% du volume sanguin. Leur rôle est le maintien
de la perfusion des organes nobles en favorisant la rétention hydrosaline.

 vasoconstriction (par le système nerveux sympathique : adrénaline, noradrénaline) → Pour


favoriser le fonctionnement des organes nobles (cœur, reins, encéphale) au détriment des
organes moins importants (peau, tube digestif).

 système rénine angiotensine aldostérone : rétention hydrosaline (Na et eau) par les reins et
augmentation de la pression artérielle
→ Pour favoriser la rétention hydrosaline.

III. Le choc cardiogénique

A. Les causes

Les causes sont tous les phénomènes qui empêchent le cœur de battre normalement :

 Myocardites, cardiomyopathies primitives, dégénérescence et nécrose du myocarde

 Infarctus du myocarde, même s'il est de petite taille, lorsqu’il se situe sur une zone de
conduction

 Tamponnade (liquide présent dans la cavité péricardique, empêchant le cœur de battre


correctement).

 Embolie pulmonaire, sténose aortique

B. Mécanismes compensateurs

Les mécanismes compensateurs sont en général non efficaces (augmentation du volume sanguin
sans augmenter le volume d'éjection). On va donc avoir une stase, d’où une hypoperfusion, une
hypoxie et le choc.
Dans ce cas, la rétention hydrosaline ne va rien arranger et va même augmenter la stase puisqu’il
y aura plus de liquide pour un même volume qui ne circule plus.
Le pronostic est donc mauvais sauf exceptions (exemple de la tamponnade : si l'on arrête
l'hémorragie et qu'on enlève le liquide de la cavité péricardique, le cœur peut recommencer à battre
normalement).

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IV. Le choc septique
On aura dans ce cas une mauvaise distribution sanguine avec diminution de la résistance
vasculaire périphérique et accumulation de sang dans les tissus périphériques, donc une
vasodilatation systémique, puis la cascade suivante :

Vasodilatation Diminution du
Hypoperfusion Hypoxie Choc
systémique volume sanguin
efficace

Dans le choc septique, la vasodilatation est due à des toxines des bactéries (LPS) ou des champignons
avec libération de médiateurs vaso-actifs et de médiateurs inflammatoires.

• Causes :
- Endotoxines des bactéries Gram (+), LPS (lipopolysaccharide)
- Molécules analogues dans la paroi de certaines bactéries Gram + et certains champignons

Le choc septique peut être reproduit par injection de LPS.

• Pathogénie :

Le LPS circulant se lie à des protéines (LPS binding protein) puis à des récepteurs cellulaires sur les cellules
endothéliales ou sur les leucocytes, il agit à 3 niveaux :

- Lorsqu’il se fixe sur les cellules endothéliales, il inhibe des mécanismes anticoagulants
notamment de l’inhibiteur du facteur tissulaire de la voie extrinsèque de la coagulation,
- LPS active le Facteur XII (voie intrinsèque de la coagulation),
- Lorsqu’il se fixe sur les leucocytes, il les active, ce qui induit la production de cytokines
(notamment IL1 et TNF).

A forte dose de LPS, les cytokines et médiateurs provoquent :


• Une vasodilatation systémique et donc une hypotension,
• Une diminution de la contraction cardiaque
• Des lésions endothéliales diffuses qui activent de la coagulation et engendrent une CIVD
• Des lésions endothéliales des capillaires de l’hématose provoquant un œdème et une détresse
respiratoire aiguë.
Remarque : En petite quantité, le LPS entraîne une inflammation locale (cf cours plus tard). En moyenne
quantité, il cause de la fièvre et des effets systémiques (activation des leucocytes).

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V. Le choc neurogénique
Il est dû à des traumatismes, notamment au niveau du système nerveux (électrocution, stress…).
On aura donc activation du système nerveux autonome, ce qui entraîne une vasodilatation périphérique,
donc une hypotension, une hypoperfusion tissulaire et le choc.

C’est ce qui peut se produire par exemple dans les élevages d’oiseaux quand on ouvre la porte
brusquement et que certains oiseaux meurent subitement.

VI. Le choc anaphylactique (rare en médecine


vétérinaire)
Le choc provient d’une hypersensibilité immunitaire de type I généralisée consécutive à la réaction
d’un Ag (allergène) avec un Ac spécifique de type IgE fixé sur la membrane des mastocytes d’un sujet
sensibilisé (nécessité d'un premier contact, pendant lequel il y a juste formation de l’IgE. Puis au second
contact, fixation de l’Ag sur l’IgE, puis sur les mastocytes…).

La fixation ultérieure de l’Ag sur l’IgE entraîne une dégranulation des mastocytes, donc une libération
d’histamine, de sérotonine et de PAF (plaquette active factor). Il en résulte une vasodilatation systémique,
donc une hypotension et une hypoperfusion tissulaire.

Les lésions observées sont : un érythème cutané généralisé, un œdème généralisé dont un œdème laryngé
et un œdème pulmonaire aigu qui vont entraîner une détresse respiratoire aiguë.

C’est ce qui se passe lors de piqûre d’abeille sur un individu allergique par exemple (qui sera traité en IV
par corticostéroïdes).

VII. Les signes cliniques du choc


Différents signes cliniques sont observables, ils sont en général similaires quelle que soit
l’origine du choc :

• l’animal sera léthargique. Il ne présentera aucune réponse aux stimuli extérieurs


• la peau de l’animal sera pâle et froide (à cause de la vasoconstriction)
• l’animal sera en tachycardie (en compensation)
• l’animal présentera une oligurie (peu d’urine) voire une anurie.
• l’animal sera en hypothermie

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VIII. Les lésions du choc
Les lésions dépendent de la vitesse à laquelle l'animal va mourir. En effet, plus la
mort est rapide et moins les lésions dues au choc seront visibles. Il s'agit
principalement de nécroses. Elles sont surtout dues à l’hypoxie :
• sur le myocarde : nécrose de coagulation focale ou étendue, nécrose hémorragique
• sur le rein : nécrose ischémique des tubes
• sur le poumon : lésions alvéolaires diffuses
• au niveau des surrénales : nécrose hémorragique
• au niveau de l’encéphale : nécrose → foyer de ramollissement (car nécrose de
liquéfaction)
• sur le foie : stase, nécrose surtout centrolobulaire
• sur le tractus gastro-intestinal : entéropathie hémorragique

IX. Les diffèrentes phases du choc


Un choc non traité entraîne forcément la mort de l'animal. Le point d’irréversibilité est mal
défini.
Les différentes phases du choc (avec traitement) sont :
• une phase initiale : à ce stade, les lésions sont réversibles si le traitement est
adapté. Le meilleur pronostic va au choc hypovolémique où l'ajout de sang ou de
liquide permet un retour à la normale.
• une phase de progression : il y a hypoperfusion et acidose
• une phase irréversible avec des lésions de dégénérescence et de nécrose trop
étendues pour qu’on puisse empêcher la mort. Ainsi, même si l'on ajoute du
sang à ce stade pour un choc hypovolémique, il y a déjà trop de nécroses.

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CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR

REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM

CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR

REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM


CM 09 : L’INFLAMMATION

Table des matières


Objectifs ............................................................................................................................................................... 3
Introduction ......................................................................................................................................................... 4
Etiologies .............................................................................................................................................................. 5
L’inflammation aiguë ........................................................................................................................................... 6
I. Déroulement de l’inflammation .............................................................................................................. 6
A. La phase exsudative ou vasculaire........................................................................................................... 6
B. La phase cellulaire ................................................................................................................................... 9
II. La fin de la réponse l’inflammation .......................................................................................................15
III. Les types d’inflammation aiguë et leur aspect morphologique ............................................................16
IV. Les effets systémiques de l’inflammation aigüe (la réponse de la phase aigüe) .................................22
L’inflammation chronique ................................................................................................................................24
I. Les phénomènes inflammatoires ..........................................................................................................24
II. La réparation tissulaire ..........................................................................................................................25
A. L’angiogenèse ........................................................................................................................................26
B. La fibrogénèse .......................................................................................................................................28
C. Maturation du tissu fibreux ...................................................................................................................29
III. Les types d’inflammation chronique et leur aspect morphologique ....................................................31
Les médiateurs de l’inflammation.....................................................................................................................37
I. Les médiateurs d’origine cellulaire ........................................................................................................38
A. Histamine et sérotonine ........................................................................................................................38
B. Les métabolites de l’acide arachidonique .............................................................................................39
C. Le PAF (platelet aggregating factor) ......................................................................................................41
D. Les radicaux dérivés de l’oxygène .........................................................................................................41
E. L’oxyde nitrique (NO) ............................................................................................................................42

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F. Les cytokines et les chémokines ............................................................................................................42
G. Les neuropeptides .................................................................................................................................43
II. Les médiateurs d’origine plasmatique ..................................................................................................44
A. Le complément.......................................................................................................................................44
B. La coagulation ........................................................................................................................................45
C. Le système des kinines ...........................................................................................................................46

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Objectifs
1. Connaître la définition de :

 Inflammation aigue
 Inflammation chronique
 Diapédèse leucocytaire
 Chimiotaxie
 Régénération et réparation tissulaire
 Angiogenèse
 Tissu de granulation

2. Savoir lister les causes d’une inflammation

3. Connaitre le déroulement de l’inflammation aigue :

- Savoir décrire les modifications vasculaires (vasodilatation, augmentation de la perméabilité


vasculaire, stase et exsudation), ainsi que leurs mécanismes, les facteurs déclenchants et les aspects
pathologiques et cliniques
- Savoir décrire la phase cellulaire de l’inflammation (diapédèse et activation) : définition, mécanisme,
aspect pathologique.

4. Connaitre l’aspect morphologique de l’inflammation aigue et chronique: -

- Savoir décrire la différence entre exsudat et transsudat


- Savoir décrire l’aspect histologique de l’œdème inflammatoire
- Pour chaque type d’exsudat savoir décrire le mécanisme spécifique de formation, la composition
principale, les aspects macroscopique et histologique.

5. Savoir lister les différences entre une inflammation aigue et une inflammation chronique en rapport à
l’installation, à la durée et aux caractéristiques morphologiques

6. Savoir dire quelles sont les évolutions possibles des inflammations aigues et chroniques

7. A propos de la réparation tissulaire :

- Savoir décrire le mécanisme, les cytokines principales qui interviennent les aspects macroscopiques
et histologiques de l’angiogenèse, de la fibrogenèse, du tissu de granulation et de sa maturation.

8. A propos de médiateurs :

- Savoir décrire le mécanisme pathogénique de la fièvre


- Pour le médiateurs d’origine cellulaire traités en cours, connaitre leur origine, savoir lister les cellules
productrices, les stimuli déclenchants, les effets.
- Pour les dérivés de l’acide arachidonique et pour l’oxyde nitrique savoir aussi décrire le mécanisme de
formation.
- Pour les médiateurs d’origine plasmatique savoir décrire le mécanisme de formation et les effets.

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Introduction
Inflammation = réponse de l’organisme permettant d’éliminer les causes d’une agression ainsi que ses
conséquences. Elle est essentielle à la survie. L’intérêt en pathologie vient du fait que parfois la réponse
inflammatoire est excessive ou peu contrôlée, ou bien elle est insuffisante ou mal dirigée : elle devient donc
la cause des lésions tissulaires.

Déroulement : Lors d’une agression (microbes, nécrose, etc…), les agents responsables stimulent la sécrétion
ou produisent des médiateurs chimiques, responsables du début de l’inflammation, de son amplitude, du
type, de la sévérité et des manifestations cliniques et pathologiques. Sous le stimulus des médiateurs, les
cellules inflammatoires et les protéines plasmatiques présentes dans les vaisseaux sanguins sortent du
réseau circulatoire et migrent dans le site d’agression pour exercer leurs fonctions.

L’inflammation se termine quand les agents responsables sont éliminés. Les médiateurs et les leucocytes se
dissipent, parce qu’ils ont une vie courte et ils ne sont pas remplacés, et des mécanismes anti-inflammatoires
se mettent en place. Pendant l’inflammation on observe souvent une destruction tissulaire, due aux agents
pathogènes mais aussi à l’inflammation même. Donc, pendant l’inflammation, mais surtout quand elle se
termine, on assiste à des phénomènes importants de réparation tissulaire.

L’inflammation peut être aiguë ou chronique :

- Inflammation aiguë : elle est rapide à s’installer et dure peu de temps (heures ou jours) ; elle est
dominée par la phase vasculaire, qui se traduit en œdème, et par les neutrophiles comme éléments
cellulaires. Si l’agent étiologique n’est pas éliminé rapidement, elle évolue en inflammation chronique.

- Inflammation chronique : elle est la séquelle d’une inflammation aiguë dans laquelle les agents
responsables n’ont pas été éliminés, ou bien elle peut naître de façon insidieuse. Elle est de longue
durée et caractérisée par la présence de lymphocytes, de macrophages de fibrose, de prolifération
vasculaire et de destruction tissulaire.

INFLAMMATION AIGUE INFLAMMATION CHRONIQUE


Installation Rapide Après une inflammation aiguë apparente
ou non
Durée Courte (minutes, heures, 2-5 jours) Longue
Caractéristiques Extravasation des leucocytes (N) et Leucocytes dominants : lymphocytes et
des protéines plasmatiques macrophages Angiogenèse Fibrose

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Etiologies
Les causes capables d’entraîner une inflammation sont :

- Les infections (virales, bactériennes, fongiques et parasitaires) et les toxines microbiennes


- La nécrose tissulaire, indépendamment de son origine (ex : ischémique, traumatique, physique ou
chimique)
- Les corps étrangers
- Les agressions dysimmunitaires (hypersensibilités, maladies auto-immunes, déficiences
immunitaires)

Attention !

1. L’agent pathogène peut être endogène ou exogène ;

2. Les micro-organismes infectieux ne constituent qu’une partie des causes de l’inflammation ;

3. Une réaction inflammatoire n’est donc pas synonyme d’infection ;

4. Un même agent pathogène peut entraîner des réactions inflammatoires différentes selon l’hôte, en
particulier selon l’état des défenses immunitaires ;

5. Plusieurs causes peuvent être associées dans le déclenchement d’une réaction inflammatoire.

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L’inflammation aiguë
L’inflammation aiguë est une réponse très rapide à une agression tissulaire et sert à amener les leucocytes et
les protéines plasmatiques dans le site d’agression.

I. Déroulement de l’inflammation
Indépendamment des causes et de la localisation de l’agression, le schéma général de l’inflammation est le
même, avec des variations sur l’intensité des réactions sur la durée et sur l’aspect lésionnel.

Le mécanisme de l’inflammation aigue peut être divisé en deux parties :

- La phase vasculaire ou exsudative : il s’agit des modifications vasculaires et structurales responsables


d’une augmentation du flux sanguin et de l’extravasation des protéines plasmatiques.

- La phase cellulaire : il s’agit de l’intervention leucocytaire, qui se fait par extravasation des leucocytes
et leur migration et action dans le site d’agression.

Les sites d’action sont les parties terminales du réseau vasculaires, appelés micro-vaisseaux : artérioles,
capillaires, veinules.

Les leucocytes concernés sont les neutrophiles et les macrophages.

A. La phase exsudative ou vasculaire

Les modifications vasculaires ont pour but de maximiser la sortie des protéines plasmatiques et des leucocytes
du réseau circulatoire au niveau du site de l’agression tissulaire.

On observe d’abord une vasodilatation qui est suivie par une augmentation de la perméabilité vasculaire
responsable de l’accumulation de liquide dans le tissu interstitiel (œdème).

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1. Vasodilatation

Vasodilatation : augmentation du calibre des artérioles et des veinules, qui a pour but d’augmenter l’afflux de
sang.

Mécanisme : Les cellules inflammatoires dans le site d’agression secrètent de l’histamine (Hys) et de l’oxyde
nitrique (NO), qui agissent sur la musculature lisse vasculaire artériolaire et causent son relâchement. Le
relâchement de la musculature lisse artériolaire détermine une augmentation du diamètre des artérioles, avec
comme conséquence une augmentation de l’afflux de sang qui ouvre aussi d’autres réseaux micro-vasculaires.

Relâchement de la Augmentation Ouverture


Histamine
musculation lisse Vasodilatation de l’afflux des shunts
No péri-artériolaire sanguin

Aspect clinique/pathologique : La vasodilatation est


visible macroscopiquement par des vaisseaux très
rouges et une congestion. La vasodilatation est visible
histologiquement par la présence de nombreux
capillaires dilatés et souvent remplis d’érythrocytes.

Cliniquement elle se traduit par une rougeur et la chaleur


tissulaire.

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2. Augmentation de la perméabilité vasculaire
Mécanisme : Quatre mécanismes différents sont responsables de l’augmentation de la perméabilité
vasculaire :

• Augmentation de l’espace intercellulaire endothélial au niveau


des veinules : Les médiateurs de l’inflammation (histamine,
bradykinine, substance P, leucotriènes, interleukine-1, TNF-α,
INF-γ) se lient aux récepteurs présents sur les cellules
endothéliales des veinules. Le lien provoque une contraction des
protéines du cytosquelette, responsable de la contraction des
cellules endothéliales : les cellules réduisent, donc, leur longueur,
en augmentant les espaces intercellulaires. Il s’agit d’une réaction
rapide à s’installer (15-30 minutes) et de courte durée (4-24
heures).

• Transcytose : Des médiateurs de l’inflammation, (comme l’histamine et le VEGF)


stimulent les cellules endothéliales à réabsorber du liquide du côté vasculaire et à le
transporter, à travers la cellule dans des vésicules, du côté extravasculaire. Les
vaisseaux concernés sont les veinules post-capillaires.

• Lésions endothéliales : Il y a des facteurs étiologiques, comme les brûlures, les agents chimiques,
des agents infectieux, les enzymes des neutrophiles, qui causent une lésion directe sur les cellules
endothéliales qu’ils rencontrent. Ils sont donc responsables d’une nécrose des cellules endothéliales
des veinules, artérioles et capillaires qui rentrent en contact avec eux. La mort cellulaire est
responsable d’une perte de l’étanchéité des vaisseaux, ainsi que des phénomènes de thrombose
vasculaire. C’est un phénomène rapide à s’installer et qui peut durer des heures. Les leucocytes
peuvent attaquer directement les vaisseaux, ou par un mécanisme de défense, par exemple lors que
les cellules endothéliales sont infectées par des agents pathogènes, ou par un mécanisme de
protection biaisé (réaction d’hypersensibilité). Leur action sur la paroi capillaire en détermine son
altération, voir destruction, avec une perte de l’étanchéité du vaisseau. Le type de vaisseau le plus
concerné surtout par les réactions d’hypersensibilité, sont les veinules pulmonaires et glomérulaires.
C’est une réaction lente à s’installer mais qui dure dans le temps.

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• Diffusion liquidienne des vaisseaux néoformés : Les vaisseaux néoformés ne sont pas matures et
les jonctions intercellulaires endothéliales ne sont pas étanches. Autour des vaisseaux néoformés, on
observe un phénomène de diffusion liquidienne, qui est augmenté par les médiateurs de la
néoangiogenèse (VEGF, Histamine, substance P).

3. Passage de liquide dans le tissu interstitiel

Mécanisme : Le passage de liquide des vaisseaux au tissu interstitiel est causé par l’augmentation du flux
sanguin, responsable d’une augmentation de la pression hydrostatique intravasculaire, ainsi que par les
mécanismes d’augmentation de la perméabilité vasculaire, qui font passer la partie liquidienne accompagnée
par les protéines. Le liquide interstitiel riche en protéine s’appelle œdème (inflammatoire).

Aspect clinique/pathologique : L’aspect histologique de l’œdème est celui d’une substance homogène,
parfois fibrillaire, faiblement éosinophile. Cliniquement il est responsable d’un gonflement des tissus, causant
parfois de la douleur par compression des terminaisons nerveuses.

Extravasation de liquides et de protéines


EXSUDAT
plasmatiques

Remarque : Attention à ne pas confondre exsudat et transsudat.

4. Stase

Mécanisme : La perte de liquide au niveau intracellulaire, qui détermine une augmentation de la viscosité du
sang, ainsi que l’augmentation du calibre vasculaire, sont responsables d’une diminution de la vitesse du flux
sanguin. Cela est important pour permettre aux leucocytes d’interagir avec les parois vasculaires et pouvoir
sortir des vaisseaux.

B. La phase cellulaire

La phase cellulaire correspond à l’intervention des leucocytes au niveau du site inflammatoire. Elle est
constituée d’abord par une migration leucocytaire des vaisseaux au site inflammatoire et successivement par
l’activation des leucocytes pour qu’ils puissent exercer leur activité de destruction et élimination de l’agent
pathogène.

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1. La migration leucocytaire (diapédèse)

La diapédèse leucocytaire correspond à la migration des leucocytes en dehors de la microcirculation et leur


accumulation dans le foyer lésionnel. Elle intéresse d’abord les neutrophiles (pendant les 6 à 24 premières
heures), puis un peu plus tard (en 24 à 48 heures) les monocytes et les lymphocytes.

Cette migration se fait en 4 étapes :

 Margination
La stase sanguine permet aux leucocytes de passer du centre du flux à la périphérie (margination), proche de
la paroi vasculaire, où la vitesse du flux se réduit ultérieurement. Les leucocytes ralentissent et commencent
à rouler sur eux même contre la paroi vasculaire (rolling), exposant tous leurs récepteurs et ligands aux cellules
endothéliales.

 Adhésion à la paroi vasculaire


L’adhésion à la paroi vasculaire se fait par le lien des molécules d’adhésion entre les leucocytes et les cellules
endothéliales. On se rappellera des sélectines, comme les molécules responsables d’un lien faible des
leucocytes à l’endothélium, pour permettre le ralentissement de leur vitesse, jusqu’à l’arrêt, et les intégrines
pour l’adhérence stable des leucocytes à la paroi endothéliale.

 Passage trans-endothélial
Les leucocytes émettent des pseudopodes qui s’insinuent dans les espaces intercellulaires endothéliaux, aidés
par la liaison entre les molécules de CD31 exprimées par les leucocytes et celles exprimées par les cellules
endothéliales. Ils secrètent des collagénases, pour détruire la membrane basale endothéliale, et migrent dans
le tissu interstitiel, en s’aidant par la liaison entre CD44, présent sur la surface leucocytaire, et la fibrine et la
fibronectine, présentes dans la matrice extracellulaire.

 Chimiotaxie
Par chimiotaxie, on entend la migration des leucocytes vers un gradient chimique : les leucocytes se dirigent
vers la concentration maximale de la substance chimique capable de les appeler. Ces substances, qui sont
représentées par des produits bactériens, par des médiateurs de l’inflammation, par les chémokines,
médiateurs de l’inflammation spécifiques pour rappeler des leucocytes, se lient à des récepteurs
membranaires leucocytaires. La liaison cause un réarrangement du cytosquelette et la motilité cellulaire.

Capture Roulement Adhésion Diapédèse


Leucocyte

Chimiokines

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Aspect clinique/pathologique : Histologiquement on peut observer
nombreux leucocytes qui adhèrent à la paroi endothéliale, mais
étant donné que ce phénomène est transitoire, il est rare de
l’observer. Le plus souvent on observe les leucocytes quand ils ont
déjà migré dans le tissu interstitiel. On observe alors une
accumulation de neutrophiles, si la lésion est aiguë, et de
macrophages et leucocytes, si la lésion est un peu plus ancienne.

2. L’activation leucocytaire

Une des fonctions principales de l’inflammation est celle de délivrer les leucocytes sur le site de l’inflammation
et de les activer pour qu’ils puissent détruire les agents pathogènes.

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L’activation passe par deux étapes :

 la reconnaissance de l’agent pathogène


 l’activation cellulaire pour que les leucocytes puissent phagocyter et détruire les agents nocifs.

 Reconnaissance des agents pathogènes

La reconnaissance des agents pathogènes se fait par une liaison entre les produits des agents pathogènes et
des récepteurs spécifiques présents sur la membrane leucocytaire. Il y a 4 classes de récepteurs :

- Toll-like receptors (TLR) : Il s’agit de récepteurs pour les produits microbiens. Ce type de récepteurs
reconnait des classes de produits, comme par exemple l’ADN bactérien ou l’ARN viral; ils ne sont donc
pas spécifiques d’un agent infectieux mais ils reconnaissent plusieurs agents qui partagent le même
type de produit. Un TLR fondamental est le TLR-4, parce qu’il est capable de se lier aux
lipopolysaccharides de la paroi des bactéries Gram (-). Ce lien active les leucocytes mais il peut aussi
déterminer la production de TNF-α et IL-1 en excès, responsables de la fièvre mais aussi d’un choc
septique.

- Récepteurs couplés à la protéine G : ils sont capables de reconnaître des peptides courts d’origine
bactérienne et des médiateurs de l’inflammation.

- Récepteurs pour les opsonines : Les opsonines sont des substances qui recouvrent la surface d’une
particule, comme un microbe, pour qu’elle soit reconnue par les leucocytes et phagocytée. Les
opsonines sont les anticorps, les protéines du complément et les lectines. Les leucocytes possèdent
des récepteurs pour les opsonines et la liaison cause l’activation leucocytaire et la phagocytose.

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- Récepteurs pour les cytokines : Les cytokines sont des substances chimiques protéiques qui servent à
la communication intercellulaire. Elles sont secrétées par des cellules et influencent le comportement
d’autres cellules. Par exemple les chémokines, secrétées par des cellules inflammatoires sur le site de
l’agression, son capable de recruter des nouveaux leucocytes ; le TNF-α, l’INF-γ et les interleukines
sont capables d’activer d’autres cellules inflammatoires. Les leucocytes ont des récepteurs spécifiques
pour les cytokines et sont activés après liaison.

 La réponse leucocytaire

La liaison entre les récepteurs et les agents pathogènes cause une activation des voies de signalisation
intracellulaires, qui permet aux leucocytes, neutrophiles et macrophages, d’être capable de phagocyter et
détruire les agents responsables.

Phagocytose :

Une fois que les agents pathogènes sont liés aux leucocytes, ces derniers émettent des pseudopodes qui
entourent les particules, fusionnent entre eux, délimitant donc les particules dans une vésicule intracellulaire,
appelée phagosome. Le phagosome fusionne avec un lysosome en formant un phagolysosome : les enzymes
et les produits contenus détruisent les particules phagocytées.

Destruction microbienne :

Le système le plus efficace se base sur les dérivés actifs de l’oxygène (ROS) et du nitrogène. Au niveau du
phagolysosome la NADPH oxydase est reconstituée et activée ; elle oxyde le NADPH et dans le processus une
molécule d’oxygène (O2) est transformée en anion superoxyde (O2-°). L’anion peut se combiner à l’oxyde
nitrique (NO) pour former le peroxy-nitrite radical (OONO°) ou se transformer en eau oxygénée (H2O2). Dans
les granules des neutrophiles il y a la myélo-peroxydase, une enzyme capable de convertir l’H2O2 + l’ion chlore
(Cl-) en hypochlorite (OCl°) un puissant microbicide. H2O2 peut aussi générer le OH°, un radical puissant. On
obtient donc différents types de ROS, tous très puissants pour détruire les lipides, les protéines et les acides
nucléiques. D’autres enzymes microbicides sont présents dans les granules des leucocytes, comme le
lysozyme, qui hydrolyse les liens dans la paroi bactérienne, ou la lactoferrine, qui masque le fer, ou la major
basic protein, présente dans les éosinophiles et toxiques pour les parasites.

Autres rôles :

Les leucocytes activés jouent aussi d’autres rôles très importants, comme la production de facteurs de
croissance, importants pour la prolifération vasculaire et la réparation tissulaire, la sécrétion de facteurs pro
et anti-inflammatoires, de façon à réguler l’intensité de la réponse.

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 Les effets collatéraux

Les leucocytes activés sont responsables aussi d’une destruction tissulaire, parce qu’ils larguent les ROS et les
enzymes lysosomiaux dans l’espace extracellulaire. Cela arrive dans quatre circonstances :

- « Regurgitation during feeding » : dans le processus de phagocytose, le lysosome fusionne avant


que le phagosome soit complété et un peu d’enzymes s’échappent dans l’espace extracellulaire.

- « Frustrated phagocytosis » : la particule à phagocyter est trop grande, comme dans le cas des gros
complexes antigène-anticorps, et donc le phagosome n’arrive pas à se refermer et les enzymes
s’échappent.

- « Cytotoxique release » : les leucocytes sont eux même dépassés par l’agent pathogènes ou la
réaction inflammatoire et ils meurent en larguant les enzymes intracellulaires, comme dans le cas
des lésions suppuratives.

- « Exocytose » : des granules sont intentionnellement secrétés dans l’espace extracellulaire, parce
que leur action se déroule à l’extérieur de la cellule, comme c’est le cas pour les collagénases.

Il ne faut pas donc oublier que dans une lésion inflammatoire, une partie des lésions observées est un effet
collatéral de l’action des leucocytes. Au niveau histologique on observera fréquemment une nécrose
tissulaire associée à une importante réaction leucocytaire, de type neutrophile (dans les lésions suppurées),
macrophagique (dans les lésions granulomateuses) ou éosinophile (dans les lésions d’origine parasitaire).

3. Le système lymphatique
Il ne faut pas oublier d’autres acteurs de l’inflammation comme le système lymphatique. Les vaisseaux
lymphatiques ont comme rôle de drainer les tissus. Lors de l’inflammation, le liquide interstitiel accumulé,
riche en protéines, mais aussi en leucocytes, en débris cellulaires et, si c’est le cas, en agents microbiens, est
drainé par les capillaires lymphatiques. Le liquide, dans son parcours dans le système lymphatique, entre dans
les nœuds lymphatiques, où les différentes substances et cellules activent le système immunitaire spécifique.

Histologiquement, on observera dans les tissus enflammés une augmentation du nombre et une dilatation
des vaisseaux lymphatiques. Dans les nœuds lymphatiques on verra les signes d’une réaction de l’organe :
dilatation des sinus qui contiennent le liquide d’œdème et son contenu, une réaction des follicules lymphoïdes
et/ou du paracortex, une prolifération histiocytaire et plasmocytaire. Cliniquement un nœud lymphatique
réactionnel se traduit par une augmentation de sa taille et de sa consistance et parfois il peut être douloureux
à la palpation.

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II. La fin de la réponse l’inflammation
La réponse inflammatoire aiguë se termine si, dans un court délai de temps (<5jours), les agents d’agression
tissulaire d’origine et générés pendant l’inflammation sont éliminés. Dans ce cas :

- Il n’y a plus le stimulus pour le maintien de l’inflammation et pour le recrutement de nouveaux


leucocytes.
- Les leucocytes sur place et les médiateurs de l’inflammation ont une vie courte et disparaissent
rapidement.
- Des médiateurs de fin de l’inflammation sont produits par les macrophages et d’autres cellules: il s’agit
des lipoxines, TGF-β, et de l’IL-10 et d’autres substances (résolvines et protectines).

Il y a trois évolutions possibles de l’inflammation aiguë :

1. Résolution complète : Il s’agit d’une « restitutio ad integrum » du tissu. Cela est possible si les agents
d’agression tissulaire ont été éliminés, si les débris ont été phagocytés, si le processus a été de courte
durée, s’il n’y a pas eu de destruction tissulaire importante et si les cellules détruites peuvent être
remplacés par d’autres cellules du même type.

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2. Résolution par cicatrisation : le tissu est réparé par production de tissu fibreux (cicatrice). Cela arrive
quand il y a eu une destruction tissulaire importante, si les cellules détruites ne peuvent pas être
remplacées par des cellules du même type, ou s’il y a eu exsudation abondante de fibrine qui est
restée longtemps dans le site de l’inflammation.

Agression Destruction Angiogenèse TISSU DE TISSU


tissulaire tissulaire Fibrogenèse GRANULATION Maturation CICATRICIEL

Les mécanismes d’angiogenèse, de fibrogenèse et de maturation seront vus dans une seconde partie.

3. Evolution en inflammation chronique : si les agents pathogènes persistent et ne peuvent pas être
éliminés, ou si il y a eu un problème dans la phase de résolution, l’inflammation persiste mais change
des caractéristiques : elle devient une inflammation chronique.

III. Les types d’inflammation aiguë et leur aspect


morphologique
Lors d’une inflammation, l’extravasation de fluide, protéines plasmatiques et leucocytes dans le tissu
interstitiel ou dans les cavités s’appelle exsudation.

Un exsudat est donc un liquide extravasculaire, riche en protéines (>3g/dl), avec un poids spécifique élevé
(>1020) et contenant des leucocytes (>1500/µl). L’exsudat est synonyme d’inflammation.

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Un transsudat est un liquide avec une plus faible concentration de protéines, (<2.5g/dl), dont la majorité
est souvent de l’albumine, et de leucocytes (<1500 cellules/µl) et avec un poids spécifique faible (<1012).

Le transsudat n’est pas un liquide inflammatoire ; il s’accumule par augmentation de la pression hydrostatique
ou par diminution de la pression oncotique.

Exsudat Transsudat
Protéines > 3g/dL < 2g/dL
Poids spécifique > 1020 < 1012
Leucocytes > 1500/µL < 1500µL

Un œdème est un fluide, présent dans le tissu interstitiel, et il peut être d’origine inflammatoire ou non. Dans
le cas d’une inflammation, il est composé de liquide et de protéines plasmatiques. Son aspect histologique est
celui d’une substance homogène, parfois fibrillaire, faiblement éosinophile.

Selon la prédominance d’un type cellulaire et/ou de protéines plasmatiques, et/ou de phénomènes associées,
on distingue cinq types d’exsudat :

• Séreux
Dans lequel prédomine un fluide pauvre en fibrine. Il s’agit d’une inflammation très aiguë.
Macroscopiquement on observe un contenu très clair et liquidien, comme dans le cas des vésicules virales
épidermiques.

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• Fibrineux
La fibrine est l’élément qui domine. L’augmentation de la perméabilité vasculaire est telle que des grosses
molécules comme le fibrinogène peuvent passer. Le fibrinogène dans le tissu interstitiel coagule en fibrine,
qui, après 3-5 jours, commence à s’organiser en tissu conjonctif. La fibrine non organisée est éliminée par
fibrinolyse. Un exsudat riche en fibrine mais sans aucun signe de réorganisation conjonctive date donc de
moins de 3 jours.

Macroscopiquement on observe un liquide jaunâtre et fibrillaire, qui se déchire facilement.

Histologiquement on observe un matériel fibrillaire éosinophile amorphe, dans lequel on retrouve les autres
éléments cellulaires de l’inflammation.

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• Suppuré
Les neutrophiles sont l’élément caractéristique. Ils arrivent dans le tissu dans les heures qui suivent l’agression
tissulaire et leur prédominance est indice :

 d’une inflammation bactérienne extracellulaire ou


 d’une nécrose.

Macroscopiquement, le pus est un liquide dense, jaune ou vert, selon l’espèce et les bactéries concernées,
sans odeur ou avec une mauvaise odeur. Les tissus limitrophes sont très rouges, avec une vascularisation
évidente et une exsudation plasmatique, du fait de l’inflammation primaire en elle-même et du fait que les
neutrophiles dégénérés sont phlogogènes.

Histologiquement, on observera un amas de matériel amorphe bleuté accompagné par des noyaux
caryorrhectiques (signe des neutrophiles dégénérés), entouré par des neutrophiles encore reconnaissables
(parce que viables ou en pycnose). Parfois, on peut observer des colonies bactériennes dans l’exsudat
suppuré. Le tissu autour présente une phase vasculaire évidente (hyperémie, stase, exsudation plasmatique).

- Un abcès est une inflammation suppurée délimitée avec des lésions nodulaires. Il a une architecture
concentrique avec au concentrique avec au centre la nécrose et la suppuration, qui sont entourés par
des neutrophiles viables. Dans le cas d’abcès chronique, on observe une capsule.

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- Un empyème est une inflammation suppurée dans une cavité préformée (ex. poches gutturales)

- Un phlegmon est une inflammation suppurative non circonscrite qui tend à s’infiltrer entre les fascias
musculaires, le long des gaines tendineuses et à se propager.

• Nécrotique
Parfois l’élément dominant est la nécrose tissulaire, comme dans le cas d’infections virales ou bactériennes
très pathogènes qui dépassent les capacités de réaction de l’hôte, ou dans les cas d’ischémie ou d’agents
physiques ou chimiques.

Macroscopiquement, dans les cas de nécrose hyper aiguë ou si il n’y a pas eu de contamination bactérienne,
la nécrose se présente comme du tissu préexistant mais blanc et friable.

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Histologiquement on observera une nécrose de coagulation. La nécrose est très mal tolérée par l’organisme
étant elle-même phlogogène, donc très rapidement on observera une réaction inflammatoire associée,
destinée à éliminer le tissu nécrotique.

Selon les habilités de l’agent étiologique, on pourra observer :

- Une inflammation necrotico-hémorragique : certains agents pathogènes comme les aspergillus,


certaines Clostridies et les herpesvirus équins, ciblent les vaisseaux. Le résultat est une hémorragie
importante qui accompagne les signes d’inflammation. Etant donné que les vaisseaux sont importants
pour la survie tissulaire, souvent ce type d’inflammation s’accompagne d’une nécrose.

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- Une inflammation necrotico-fibrineux, lorsque les micro-organismes ciblent les cellules, en
déterminant leur mort, et en même temps stimulent le relâchement de médiateurs responsables
d’une exsudation fibrineuse.

- Une inflammation necrotico-suppurée : le contenu des cellules nécrotiques est lui-même phlogogène
et chimiotactique pour les neutrophiles. Souvent donc, les lésions nécrotiques, évoluent en lésions
suppurées.

IV. Les effets systémiques de l’inflammation aigüe (la


réponse de la phase aigüe)
L’inflammation aiguë peut avoir des conséquences sur l’organisme. Ces effets systémiques sont dus aux
cytokines qui rejoignent la circulation sanguine et lymphatique en stimulant d’autres cellules et organes à
distance. Ici on n’abordera que deux effets :

• Fièvre :

La fièvre est une élévation de la température basale. Elle est causée par des facteurs, exogènes ou endogènes,
appelés pyrogènes, qui sont capables de stimuler les cellules vasculaires et péri-vasculaires de l’hypothalamus
à produire prostaglandines (PGE2).

La PGE2 est responsable d’une dérégulation du centre de la température, qui se trouve dans l’hypothalamus,
avec comme conséquence une augmentation des mécanismes systémiques pour produire ou conserver de la
chaleur (par exemple le travail musculaire, vasoconstriction) et une diminution des mécanismes de dispersion
(par exemple la transpiration). Par exemple, les produits bactériens, dont le plus important est le LPS
(lipopolysaccaride), stimulent les leucocytes à produire IL-1 et TNF-α. Ces deux cytokines sont les responsables
de l’activation des cyclooxygénases et de la conversion de l’acide arachidonique en prostaglandines, dont la
PGE2.

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• Les protéines de phase aigüe

Il s’agit de protéines plasmatiques, synthétisées pour la plupart par le foie, dont la concentration sérique
augmente ( les protéines « positives ») ou diminue («les protéines « négatives ») considérablement au cours
de l’inflammation, en réponse à la sécrétion de cytokines, dont l’IL-1, l’IL-6, et le TNF-α.

Les protéines dites positives jouent un rôle important dans l’immunité : certaines détruisent ou inhibent la
réplication microbienne, comme la C-reactive protein, les facteurs du complément, la serum amyloid A (SAA,
précurseur de l’amyloïde), l’haptoglobine, la ceruloplasmine, la ferritine ; d’autres régulent l’intensité de
l’inflammation, comme les serpines, ou affectent la coagulation, comme le fibrinogène.

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L’inflammation chronique
Si l’inflammation aigüe n’est pas traitée dans les 5 jours. Une inflammation chronique se met en place, c’est
une inflammation de longue durée (semaines, mois, années) caractérisée par la coexistence de phénomènes
inflammatoires, de lésions tissulaires et de tentative de réparation.

Elle est souvent la conséquence d’une inflammation aiguë qui ne peut pas se résoudre, parce que :

- il y une persistance des stimuli inflammatoires, comme lors d’infections difficiles à éradiquer (par
exemple lors d’infections à champignons ou d’infestations parasitaires)
- le stimulus est une molécule du soi, donc toujours présente (comme dans les maladies autoimmunes),
- l’exposition au stimulus est prolongée dans le temps, comme lors des expositions chroniques aux
agents toxiques (par exemple l’amiante chez l’homme).

Le but de l’organisme est d’éliminer les causes, avec l’intervention de l’immunité spécifique, et de réparer les
dégâts tissulaires, à travers la fibrose. La fibrose est un mécanisme efficace aussi pour isoler l’agent pathogène
et l’empêcher de diffuser.

I. Les phénomènes inflammatoires


Les phénomènes vus dans l’inflammation aiguë persistent, mais ils se modifient.

Souvent la phase vasculaire exsudative diminue d’intensité. On assiste aussi à une modification de la
composante cellulaire inflammatoire. Comme on verra dans le chapitre sur l’immunité, les agents pathogènes
sont présentés aux cellules de l’immunité spécifique, qui se met en place. Donc, à côté des leucocytes présents
aussi dans la phase aiguë et suivant le type d’inflammation (neutrophiles, éosinophiles, mastocytes), on
observe un enrichissement de la lésion par les macrophages, les histiocytes, les lymphocytes et les
plasmocytes.

Les macrophages dérivent des monocytes sanguins ou de macrophages interstitiels résiduels. Dans
l’inflammation chronique ils jouent plusieurs rôles dominants : de phagocytose, de présentation de l’antigène
et d’activation de l’immunité spécifique (ils s’appellent alors des histiocytes), de sécrétion de cytokines et
d’autres médiateurs de l’inflammation et de la réparation.

Les lymphocytes et les plasmocytes, stimulés lors de l’activation de l’immunité spécifique, s’accumulent dans
les nœuds lymphatiques, qui deviennent hyperplasiques et souvent palpables, et migrent dans le site
inflammatoire. Leur rôle est de détruire les agents pathogènes et de secréter d’autres médiateurs de
l’inflammation.

D’autres cellules peuvent s’ajouter ou augmenter en nombre, comme les éosinophiles, lors des infections
parasitaires ou de réactions allergiques, ou les mastocytes, abondants aussi dans les réactions allergiques.

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II. La réparation tissulaire
La réparation tissulaire est un mécanisme qui se met en place dès qu’il y a destruction. Pour des raisons de
praticité elle est ici décrite dans le chapitre de l’inflammation chronique, mais elle est une réaction à tous
dommages de l’organisme, y compris l’inflammation aiguë et l’inflammation chronique.

On distingue la régénération de la réparation.

La régénération est la « restitutio ad integrum » du tissu. Elle est possible pour les tissus plus simples doués
de capacité de renouvellement, comme le système hématopoïétique et les épithéliums de la peau et de
l’intestin. Cette capacité est due à la présence dans le tissu de cellules souches ; tant qu’elles sont viables et
sensibles à rentrer dans le cycle cellulaire, le tissu peut se régénérer. La réplication cellulaire et ses mécanismes
de contrôle seront abordés dans le chapitre des néoplasies.

La réparation essaie de reconstruire le plus de structures préexistantes possibles ; là ou ce n’est pas possible,
une cicatrisation par fibrose se met en place. La quantité de tissu cicatriciel dépend de la capacité de
régénération du tissu, mais aussi de l’extension de la destruction et de la présence de médiateurs qui
favorisent la cicatrisation. Après une destruction tissulaire, on observe :

o Une inflammation aiguë, comme réponse à l’agression tissulaire


o L’angiogenèse
o La fibrogénèse
o La maturation du tissu cicatriciel

LA CAPACITE DES TISSUS A PROLIFERER

Selon la capacité des cellules souches tissulaires à s’activer et à se répliquer on distingue 3 types de tissus :

1. Tissus qui répliquent facilement : les cellules souches se divisent facilement déjà en conditions
physiologiques. Ex : les épithéliums de surface, comme celui de la peau, de la cavité orale, de l’appareil génital
féminin, de l’appareil gastro-intestinal, de la vessie et les cellules hématopoïétiques.

2. Les tissus quiescents : il s’agit de tissus qui normalement ont un faible niveau de réplication cellulaire, parce
que la vie cellulaire est plus longue. Cependant, sous stimulation adaptée, les cellules souches peuvent
s’activer, entrer dans le cycle cellulaire, se répliquer et se différencier. Ex : cellules épithéliales hépatiques,
pancréatiques et des canaux biliaires, les cellules tubulaires rénales, les fibroblastes et les cellules musculaires
lisses, les cellules endothéliales, les ostéocytes et les chondrocytes.

3. Les tissus stables : il s’agit des tissus presque sans capacité de réplication cellulaire dans la vie extrautérine.
Leurs cellules sont dites pérennes, parce qu’elles ne sont pas soumises au renouvellement cellulaire et
potentiellement vivent autant que l’organisme. Ex : les neurones et le tissu musculaire cardiaque.

Le tissu formé par les nouveaux vaisseaux et le tissu fibreux non mature s’appelle tissu de granulation. Sa
maturation permet la transformation du tissu de granulation en tissu fibreux.

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A. L’angiogenèse

L’angiogenèse est la formation de nouveaux vaisseaux à partir de vaisseaux préexistants. Elle se différencie
de la vasculogenèse, responsable de la formation de vaisseaux à partir de précurseurs endothéliaux et typique
du développement embryonnaire.

L’angiogenèse est un processus très important lors des réparations tissulaires, et elle a comme objectifs :

- la reconstruction du réseau vasculaire détruit,


- le rétablissement de la nutrition et l’oxygénation des cellules,
- l’élimination de leurs catabolites,
- le transport des cellules souches responsables de la réparation tissulaire.

Sans réparation du réseau vasculaire il n’y a pas de réparation tissulaire possible. L’angiogenèse est aussi
importante pour la survie des cellules tumorales, qui, en fait, sont capables de la stimuler pour se construire
un réseau vasculaire adapté à leurs exigences.

• Mécanisme : Il s’agit d’un processus multi étapes :

- Sous la stimulation de facteurs de vasodilatation (NO et VEGF), on observe une vasodilatation des
artérioles.
- Les cellules endothéliales produisent des collagénases (métalloprotéinases-MMP) pour détruire la
membrane basale et se libèrent des jonctions intercellulaires.
- Elles migrent vers le stimulus angiogénique
- Sur le front de migration, elles prolifèrent.
- Elles maturent, en formant, entre autre, des jonctions intercellulaires.
- Elles reproduisent la membrane basale et les péricytes migrent autour du nouveau vaisseau.

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• Facteurs angiogéniques : Il y a plusieurs facteurs qui stimulent l’activation, la prolifération et la migration
endothéliale pour construire des nouveaux vaisseaux. Les principaux sont :

- VEGF (vascular endothelial growth factor) : C’est un facteur très puissant, qui agit sur l’angiogenèse
mais aussi sur la perméabilité vasculaire. Au niveau clinique, on peut utiliser des anti-VEGF pour
bloquer l’angiogenèse tumorale et donc réduire la tumeur.

- PDGF (plateteld derived growth factor) : c’est un facteur important pour l’angiogenèse responsable
entre autre, du recrutement des cellules musculaires lisses autour des néovaisseaux.

- TGF-β (transforming growth factor beta) : dans l’angiogenèse, il est responsable de la production de
la membrane basale.

- Hypoxie : l’hypoxie est capable d’activer directement des gènes nucléaires : le manque d’oxygène
détermine la formation de protéines, appelées HIF, qui dans le noyau activent des gènes de régulation
et de transcription stimulant l’angiogenèse, mais aussi la prolifération cellulaire.

• Aspect morphologique : Histologiquement un tissu néo-vascularisé présente de nombreux petits capillaires


délimités par des cellules endothéliales turgescentes. Souvent on observe une hyperémie dans ce type de
vaisseaux. Etant donné que les néovaisseaux ne sont pas encore matures, leur perméabilité est accrue et leur
résistance faible. Autour des capillaires néoformés on observe donc un œdème très important et des
microhémorragies. Macroscopiquement, les tissus néo-vascularisés sont très humides, voire œdémateux,
rouges, par augmentation de flux sanguin dans les néovaisseaux, et peuvent présenter des hémorragies et
des troubles vasculaires.

vaisseaux

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B. La fibrogenèse

Lorsque le tissu préexistant ne peut pas être régénéré, il est remplacé par du tissu fibreux. Le nouveau tissu
conjonctif ne peut pas remplacer la fonction du tissu préexistant, mais il a une fonction structurale, il est très
résistant et il a besoin de moins d’oxygène que d’autres tissus.

Mécanisme :

- Migration et prolifération fibroblastique. Sous-stimulation chimique, les fibrocytes présents dans le


tissu environnant s’activent en se transformant en fibroblastes. Les fibroblastes migrent et
prolifèrent. La fibrine, déposée lors de la phase exsudative de l’inflammation, représente un élément
fondamental : elle constitue le support pour la migration fibroblastique et pour le travail de
conversion en tissu conjonctif.

- Les fibroblastes commencent à produire la matrice extracellulaire, qui va combler « les trous »

Facteurs de cicatrisation

De nombreux facteurs sont importants pour l’angiogenèse et l’inflammation interviennent aussi dans le
processus de cicatrisation :

- FGF (fibroblast growth factor)


- PDGF
- TGF-β
- IL-1

Aspect morphologique : Le tissu fibreux néoformé est caractérisé par une matrice extracellulaire abondante,
de nombreux fibroblastes, et une orientation de ses éléments (fibroblastes et fibres collagéniques) au hasard
ou perpendiculaires à la surface de la lésion.

Pour résumer, un tissu de granulation est caractérisé par la néoangiogenèse et la présence de tissu conjonctif
non mature. On observera donc un tissu riche en petits capillaires (néo-vaisseaux), délimités par des cellules
endothéliales turgescentes (cellules activées), souvent avec des globules rouges à l’intérieur (hyperémie).
Autour de ces vaisseaux on
observe la présence d’une
matrice extracellulaire
abondante et très
œdémateuse, riche en
fibroblastes et pauvres en
fibrocytes. Les fibres
conjonctives sont espacées par
le liquide d’œdème et elles
sont mal-orientées.

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Macroscopiquement le tissu de granulation est un tissu exubérant, humide et rouge.

C. Maturation du tissu fibreux

Mécanisme :

1. Selon la disposition des forces et les différentes médiateurs chimiques, on observe la production de
différents types de collagénases (MMP), qui ont la fonction de remodeler le tissu conjonctif pour qu’il soit le
mieux adapté à l’environnement.

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2. En même temps on observe une contraction des fibres, pour réduire la taille du tissu fibreux

3. Progressivement, avec le temps (semaines, mois, années) on observe une maturation des vaisseaux, avec
disparition de l’œdème, une diminution de la substance fondamentale extracellulaire et un enrichissement en
fibres qui s’orientent selon la distribution des forces, et la transformation des fibroblastes en fibrocytes
quiescents avec une diminution de la cellularité de la lésion.

Aspect morphologique :

Progressivement, avec le remodelage, le tissu de granulation mature en cicatrice : les vaisseaux deviennent
non-perméables, avec une structure plus ferme et souvent, en absence de stimulus phlogogène, leur diamètre
se réduit pour diminuer le flux sanguin, jusqu’à ce qu’ils deviennent presque non visibles. L’œdème disparaît
et le tissu conjonctif devient riche en fibres et pauvre en cellules (fibrose). Les fibrocytes remplacent
progressivement les fibroblastes et les fibres s’orientent selon les tensions du tissu. Macroscopiquement la
fibrose est un tissu ferme et blanc, souvent rétracté.

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III. Les types d’inflammation chronique et leur aspect
morphologique
Les inflammations chroniques sont caractérisées par une réduction de la composante exsudative, la présence
de lymphocytes et macrophages dans le foyer inflammatoire et par la présence de fibrose, qui remplace le
tissu détruit et/ou qui essaie de délimiter les agents d’agression par la formation d ‘une capsule fibreuse.

On reconnaît les inflammations fibrineuses, les suppurées, et les granulomateuses. Les inflammations aiguës
qui évoluent en chroniques se transforment en un de ces types.

• Fibrineuses :

Elles sont caractérisées par la présence d’un exsudat fibrineux qui est en partie organisé en tissu fibreux. Le
rapport entre fibrine et tissu fibreux donne un âge approximatif de la lésion. Souvent la fibrine est mélangée
à des neutrophiles, donc on parlera plus proprement d’inflammations fibrino-suppurées.

Histologiquement on retrouvera de la fibrine associée à des neutrophiles, ainsi que du tissu cicatriciel riche
en lymphocytes, macrophages et éventuellement en plasmocytes.

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• Suppurées :

Les inflammations suppurées se caractérisent par la présence massive de neutrophiles dégénérés. Dans les
formes chroniques, là où il y a eu destruction tissulaire on observe de la fibrose. Celle si prend deux aspects
principaux : dans les formes diffuses, la fibrose est un tissu fibreux blanc et ferme, qui remplace le tissu
nécrotique, et dans lequel on retrouve parsemés des petits foyers encore actifs ; dans les formes localisées
(les abcès) la fibrose forme une capsule, dont l’épaisseur augmente avec le temps et donne un âge
approximatif de la lésion.

La fibrose est importante cliniquement parce qu’elle peut être efficace à isoler l’agent pathogène du reste de
l’organisme, et qu’elle peut empêcher aussi la diffusion des antibiotiques dans le site infectieux.

Macroscopiquement, l’exsudat purulent sera plus épais et délimité ou éparpillé dans du tissu blanc et ferme,
le tissu fibreux. Histologiquement on retrouve le ou les foyers de nécrose, de caryorrhexie et pycnose
neutrophilique, entourés par des neutrophiles viables, délimités par de la fibrose, dans laquelle on retrouve
des lymphocytes, parfois organisés en follicules, et des macrophages.

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• Granulomateuses :

Les inflammations granulomateuses sont les inflammations où les composants leucocytaires prédominants
sont les macrophages transformés, appelés cellules épithélioïdes par leur aspect histologique (cellules
polygonales, volumineuses, à marges cellulaires visibles, noyau central, rond, nucléolé).

Dans certains cas (typiquement lors de tuberculose et de corps étrangers), en plus des macrophages et des
cellules épithélioïdes, on retrouve des cellules géantes plurinucléées, dérivées de la fusion des macrophages.
Ce sont des cellules de 50-80µm de diamètre, à cytoplasme éosinophile avec :

- Cellules géantes à corps étrangers : un nombre variable de noyaux disposés au hasard


- Cellules géantes de Langhans : un nombre variable de noyaux disposés en couronne
- Cellules géantes de Touton : présence de lipides, caractérisées par des noyaux en couronne et un
cytoplasme spumeux

Cellules géantes de
Langhans

Cellules géantes à
corps étranger

Cellules géantes de
Touton

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L’inflammation granulomateuse est une inflammation typiquement chronique, induite par les lymphocytes T,
abondants dans la lésion, qui secrètent des cytokines qui recrutent et activent les macrophages.

Les agents étiologiques capables d’induire une telle réaction sont :

- les bactéries intracellulaires (dont les plus importantes sont les Mycobacteries, responsables de la
tuberculose),
- les parasites intracellulaires (comme la Leishmania spp),
- les champignons
- les corps étrangers (comme les fils de suture).

Morphologiquement, on reconnaît deux formes principales:


- Si la composante épithélioïdes est diffuse, on parlera d’inflammation granulomateuse ou histiocytaire;
- si elle s’organise pour former une lésion nodulaire, on parlera de granulome.

Un granulome a une architecture bien définie. Il peut avoir un centre nécrosé ou non, entouré ou composé
par des macrophages activés et des cellules épithélioïdes. Vers l’extérieur on observe une couronne de
lymphocytes et de plus rares plasmocytes, qui infiltrent une capsule fibreuse plus externe.

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Macroscopiquement un granulome est une lésion nodulaire, avec ou sans centre nécrotique, blanche et
ferme. La distinction avec un abcès ancien, un foyer de fibrose ou une lésion tumorale n’est pas forcement
évidente et elle se fait donc à l’histologie. Cependant, la reconnaissance d’une lésion granulomateuse est très
importante parce qu’elle renvoie à un nombre limité de causes, dont certaines représentent un risque
sanitaire pour l’homme.

L’inflammation granulomateuse peut s’accompagner d’éosinophiles ou de neutrophiles.


Dans le premier cas en parlera d’inflammation granulomateuse et éosinophilique ou de granulome
éosinophile, selon sa structure. Les causes les plus fréquentes sont les infections parasitaires, les allergies et
les inflammations à champignons.

Dans le cas d’infiltration neutrophilique importante, on parlera de pyogranulome ou d’inflammation


pyogranulomateuse.

Granulome éosinophile - Chat

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Historiquement les granulomes se classent en deux groupes :

Granulomes à corps étranger : il s’agit de granulomes qui se forment autour d’un corps étranger non
immunogène (fil de suture, talque, fibres végétales, cristaux, calcium) : l’agent est souvent trop gros pour être
phagocyté, donc il est entouré par des macrophages, des cellules épithelioïdes et des cellules géantes qui
essayent de le détruire. Les lymphocytes sont peu nombreux.

Granulome immunologique : il est causé par des agents qui stimulent une réaction immunitaire très forte ; il
s’agit souvent d’agents immunogènes résistants à la destruction par phagocytose. Histologiquement on
observe alors une très grande quantité de macrophages et cellules épithelioïdes, ainsi que nombreux
lymphocytes. La réaction inflammatoire est très importante.

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Les médiateurs de l’inflammation

Les médiateurs de l’inflammation sont des substances chimiques qui dirigent les réactions vasculaire et
cellulaire de l’inflammation, en la déclenchant, la régulant ou l’exagérant.

Ils ont deux origines : soit plasmatique soit cellulaire.

 Les médiateurs d’origine cellulaire sont soit préformés et séquestrés dans des granules
intracellulaires (ex histamine) soit synthétisés en réponse à un stimulus (ex prostaglandines). Les
principales cellules qui produisent ce type de médiateurs sont les neutrophiles, les plaquettes, les
monocytes/macrophages et les mastocytes.

 Les médiateurs d’origine plasmatique sont présents dans le plasma sous forme de précurseurs inactifs
et doivent être activés (en général par coupure enzymatique) pour devenir actifs. Leur principal lieu
de synthèse est le foie.

Les médiateurs sont produits en réponse à des stimuli variés:

- Produits microbiens
- Substances libérées par les cellules nécrotiques
- Protéines du complément, des kinines et du système de la coagulation (ces protéines sont-elles
mêmes activées par les microbes et les tissus endommagés).
- D’autres médiateurs : les médiateurs secondaires peuvent avoir le même effet des médiateurs
primaires, ou d’autres effets ou des effets contraires.

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La plupart des médiateurs agissent en se fixant à des récepteurs membranaires sur des cellules cibles.
L’activation des différents médiateurs peut se répéter au cours du processus inflammatoire ce qui peut
amplifier ou prolonger le stimulus initial. La régulation du processus nécessite que les médiateurs soient
rapidement inactivés par des inhibiteurs ou détruits. La plupart des médiateurs ont une vie courte : ils se
détruisent par eux même, ou ils sont inactivés par d’autres enzymes ou inhibés par des substances
inactivatrices.

I. Les médiateurs d’origine cellulaire


A. Histamine et sérotonine

• Source : Les mastocytes, les basophiles et les plaquettes. La sérotonine est contenue aussi dans des cellules
neuroendocrines. Elles sont contenues dans des granules intra-cytoplasmiques, « prêtes à l’emploi » et
sécrétées par exocytose

• Stimulus : elles sont secrétées par les mastocytes en réponse à :

- Stimulus physique (froid, trauma, chaleur)


- la liaison entre les anticorps (IgE) et leur récepteur sur les mastocytes
- Les fragments C3a et C5a du complément (les anaphylatoxines)
- Des protéines spécifiques secrétées par les leucocytes
- Neuropeptides (substance P)
- Certaines cytokines (IL-1, IL-8)

La sérotonine, contenue dans les plaquettes, est libérée quand les plaquettes s’agrègent dans le processus de
la coagulation.

• Effets : Elles sont appelées aussi des amines vasoactives, parce que leur principal rôle est sur les vaisseaux :

- Dilatation des artérioles


- Augmentation de la perméabilité vasculaire

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B. Les métabolites de l’acide arachidonique

• Source : ils sont formés à partir de l’acide arachidonique, qui est un composant de la membrane cellulaire

• Stimulus : Plusieurs stimuli sont capables de les former, en particulier les produits microbiens et d’autres
médiateurs de l’inflammation

• Mécanisme de formation et effets:

→ Les prostaglandines: elles sont produites par l’action de deux types de cyclooxygénases (COX).

- Les COX-1 sont des enzymes garantissant l’homéostasie de l’organisme ; les prostaglandines produites
permettent le déroulement normal des fonctions de l’organisme. Par exemple elles garantissent un
bon niveau de circulation sanguine au niveau gastrique et rénal.

- Les COX-2 sont dites inductibles, parce qu’elles sont produites lors de l’inflammation (ou des tumeurs).

Elles ont des effets différents selon le type de prostaglandine. Par exemple :

- PGI2 : il s’agit d’une prostacycline qui est un vasodilatateur, un inhibiteur de l’agrégation plaquettaire,
une chémokine pour les leucocytes et elle augmente la perméabilité vasculaire

- PGD2 : elle est secrétée spécialement par les mastocytes et elle a un effet sur les vaisseaux
(vasodilatation et augmentation de la perméabilité). Elle est aussi une chémokines pour les
neutrophiles

- PGE2 : c’est une prostaglandine importante avec de nombreuses fonctions. Elle est responsable de la
vasodilatation et de l’augmentation de la perméabilité vasculaire, mais on la retrouve aussi dans le
mécanisme de déclenchement de la fièvre et de la douleur.

- PGF2α : stimule la contraction de la musculature lisse utérine, bronchiale et artériolaire.

→ Les thromboxanes sont produits à partir de la prostaglandine PGH2 par action de l’enzyme thomboxane-
synthétase, contenue surtout au niveau des plaquettes. Ils ont une fonction importante pro-coagulante : ils
stimulent l’agrégation plaquettaire et la vasoconstriction.

→ Les leucotriènes sont produits presque exclusivement par les leucocytes par action de la lipooxigènase 5.

- LTB4 : il a une action privilégiée sur les neutrophiles : il est une chémokine et un activateur.
- LTC4, LTD4, LTE4 : ils causent une contraction vasculaire et bronchique ainsi qu’une augmentation de
la perméabilité vasculaire.

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→ Les lipoxines sont produites par la lipo-oxigénase 12 mais elles ont un rôle important pour terminer
l’inflammation : elles inhibent le recrutement des leucocytes.

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C. Le PAF (platelet aggregating factor)

Source : il est produit par nombreuses cellules, dont les plaquettes, les basophiles les mastocytes, les
neutrophiles, les macrophages et les cellules endothéliales.

Effets: Il a été découvert comme facteur d’agrégation plaquettaire mais il a nombreuses autres fonctions
inflammatoires :

- Agrégation plaquettaire
- Vasoconstriction et bronchoconstriction
- A très faibles concentrations il est un vasodilatateur et augmente la perméabilité vasculaire
- Sur les leucocytes il stimule leur attachement aux cellules endothéliales, la chimiotaxie, la
dégranulation, et les réactions oxydatives.
- Stimule la production d’autres médiateurs, comme les prostaglandines

D. Les radicaux dérivés de l’oxygène

Source et stimuli : Les radicaux O2 libres peuvent être relâchés par les leucocytes par action des micro-
organismes, des chémokines, des complexes immuns ou après phagocytose.

Types : Le système NADPH oxydase produit principalement l’anion superoxide (02), du peroxyde d’oxygène
(H2O2) et le radical hydroxyle (OH). NO + 02 forment des réactifs nitrés.

Effets :

- Leur excrétion à faible dose peut augmenter l’expression des chémokines (IL-8), des cytokines et des
molécules d’adhésion endothéliales → Amplification de l’inflammation
- Peuvent inactiver les antiprotéases (α1-antitrypsine) donc favorisent la destruction de la matrice
extracellulaire.
- Ils augmentent la perméabilité vasculaire par destruction des cellules endothéliales
- Ils détruisent les cellules parenchymateuses qu’ils rencontrent.

De nombreuses cellules et tissus ont des mécanismes de protection :

- Superoxyde dismutase
- Catalase qui detoxifie l’H2O2 - La glutathionne peroxydase
- La céruloplasmine
- La transferrine

La présence de lésions induites par les radicaux oxygène est le résultat d’un déséquilibre entre leur
production et les mécanismes de défense.

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E. L’oxyde nitrique (NO)

C’est un radical libre gazeux à demi-vie très courte (quelques secondes) donc qui n’affecte les cellules que sur
le lieu de production (effet paracrine).

Source : Il est produit par les cellules endothéliales, par les macrophages et certains neurones.

Mécanisme de formation : il est synthétisé à partir de la L-arginine par action de l’enzyme nitric oxyde
synthase (NOS). Il y a trois types de NOS :

- NOS endothélial (eNOS)


- NOS neuronal (nNOS)
- NOS inductible (iNOS)

L’eNOS et le nNOS sont physiologiquement exprimés à faible concentration et leur concentration peut
augmenter en réponse à une augmentation de l’afflux de calcium dans la cellule. iNOS est produit par les
macrophages quand ils sont stimulés par des cytokines (comme le TNF-α) ou des produits microbiens.

Effets : Le NO induit sur les cellules cibles une augmentation du monophosphate guanosine cyclique (GMPc),
qui stimule une série de réponses cellulaires.

- Vasodilatation
- Inhibition de l’agrégation et de l’adhésion plaquettaire
- Inhibition du recrutement leucocytaire
- Microbicide par action de ses dérivés

F. Les cytokines et les chémokines

Les cytokines sont des protéines produites par de nombreuses catégories de cellules (lymphocytes et
macrophages activés principalement, cellules épithéliales et conjonctives) et qui règlent les fonctions d’autres
cellules. Elles interviennent dans l’immunité et dans l’inflammation aiguë et chronique.

Elles peuvent agir :

– Sur la cellule qui les a produites: effet autocrine


– Sur des cellules voisines : effet paracrine
– Avoir un effet systémique : effet endocrine

Elles agissent en se couplant à des récepteurs spécifiques. On verra quelques cytokines. D’autres seront
traitées dans le chapitre de l’immunité.

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• TNF-α et IL-1 :
Source : Ce sont des cytokines majeures produites surtout par les macrophages.

Stimuli : Leur sécrétion est déclenchée par : endotoxines et produits microbiens, complexes immuns, agents
physiques…

Effets :

- Activation leucocytaire
- Activation endothéliale : Sur les endothéliums elles permettent l’expression des molécules
d’adhésion, la synthèse des médiateurs (cytokines, chémokines, facteurs de croissance, eicosanoïdes
et NO), la production des enzymes intervenant dans le remodelage de la matrice et l’augmentation de
la thrombogénicité de l’endothélium.
- Sur les fibroblastes, ils sont pro-fibrose : ils stimulent la prolifération fibroblastique et la synthèse du
collagène.
- TNF : facteur cachectisant : il régule la balance énergétique avec une mobilisation des graisses et des
protéines et une diminution de l’appétit.
- Ils sont des pyrogènes.
- Ils sont responsables de nombreux effets systémiques de l’inflammation, dont la fièvre, la production
des protéines de phase aiguë et la leucocytose.

• Chémokines
C’est une famille de petites protéines qui sont surtout chimiotactiques pour les leucocytes. Une quarantaine
a été identifiée et une vingtaine de sites récepteurs ont été découverts. On se rappellera de :

- IL-8 : c’est une chémokine pour les neutrophiles, capable de les activer.
- IL-17 : chémokine pour les neutrophiles.
- Eotaxine : chémokine pour les éosinophiles

G. Les neuropeptides

Ce sont des petites protéines comme la substance P.

Source : Sécrétées par les fibres nerveuses surtout abondantes dans le poumon et le tractus gastrointestinal,
et par les leucocytes.

Effets :

La substance P est responsable de :

- Douleur,
- Régulation du tonus musculaire vasculaire,
- Modulation de la perméabilité vasculaire,
- Stimulation de la sécrétion des cellules endocrines.

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II. Les médiateurs d’origine plasmatique
Une partie de la réponse inflammatoire est provoquée par des protéines plasmatiques. Ces protéines
appartiennent à trois systèmes interdépendants:

- le complément,
- les kinines
- le système de la coagulation

A. Le complément

Le système du complément est composé par une vingtaine de protéines plasmatiques. Elles sont présentes
dans le plasma sous forme inactive (plus de 20 dont une partie numérotée de C1 à C9). Quand l’une est activée
elle prend une fonction protéolytique et dégrade d’autres protéines du complément (cascade enzymatique).
Plusieurs produits de clivage ont une action chimiotactique, opsonisante et augmentent la perméabilité
vasculaire.

Mécanisme de formation : Le point important est l’activation (protéolyse) de C3 (le plus abondant des
composants). C3 est activé par trois voies:

- La voie classique : C1+anticorps (IgM ou IgG) + antigènes


- La voie alterne déclenchée par des molécules de la surface des microorganismes (par exemple les
endotoxines ou LPS), complexes polysaccharidiques, venin de cobra en absence d’anticorps
- La voie des lectines : celles-ci se fixent sur les microorganismes et activent directement C1.

→ Toutes ces voies aboutissent à la formation d’une enzyme active: la C3 convertase qui clive C3 en 2
fragments : C3a et C3b. C3a est libéré et C3b reste attaché à l’antigène qui a déclenché l’activation du
complément.

→ C3b se combine aux molécules précédemment formées pour constituer la C5 convertase.C5 convertase

→ C5b se couple aux derniers composants (C6 à C9) pour former le complexe d’attaque membranaire = MAC,
responsable de la lyse microbienne.

Effets :

 Inflammatoires : C3a, C5a et à un moindre degré C4a sont les anaphylatoxines (effets semblables à
la dégranulation des mastocytes dans le choc anaphylactique). Elles augmentent la vasodilatation et
la perméabilité vasculaire. Le C5a est responsable aussi de la chimiotaxie des neutrophiles, des
monocytes, des éosinophiles et des basophiles. Il active aussi la voie de la lipo-oxygénase.

 Phagocytose : C3b et son produit de clivage iC3b fixés aux parois microbiennes facilitent la
phagocytose par les neutrophiles et les macrophages qui ont des récepteurs de surface pour ces
fragments (ils agissent comme des opsonines).

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 Lyse cellulaire : le dépôt de MAC (complexe d’attaque membranaire) rend les cellules perméables à
l’eau et aux ions et provoque leur mort.

C3a et C5a sont les médiateurs les plus importants. En plus des mécanismes déjà décrits ils peuvent être clivés
par les enzymes protéolytiques présents dans l’exsudat inflammatoire (plasmine, enzymes des lysosomes des
neutrophiles) en causant un cycle autoentretenu de recrutement des neutrophiles.

L’activité du complément est contrôlée par des protéines cellulaires ou circulantes (protection des tissus sains
sur le lieu d’activation du complément).

B. La coagulation

L’inflammation et la coagulation sont des phénomènes corrélés, qui se stimulent. L’inflammation augmente
la production de facteurs de la coagulation, rend les cellules endothéliales thrombogéniques et inhibe les
mécanismes anticoagulants.

D’autre part, la thrombine stimule des récepteurs (PARs), responsables de nombreux mécanismes
inflammatoires, comme une production et une mobilisation des sélectines, des intégrines, des chémokines,
l’induction de Cox-2 (production de prostaglandines), production de PAF et de NO, modification de la forme
des cellules endothéliales.

Mécanisme de formation : La voie intrinsèque de la coagulation débute par l’activation du facteur XII ou de
Hageman, protéine plasmatique inactive synthétisée par le foie, par contact avec le collagène :

- L’augmentation de la perméabilité vasculaire et l’exsudation le mettent en contact avec la matrice


conjonctive
- La lésion endothéliale le met en contact avec la lame basale

Devenu le facteur XIIa il active la cascade de la coagulation et celle des kinines.

Effets :

 Le facteur Xa : un intermédiaire dans la cascade de la coagulation augmente la perméabilité vasculaire


et la migration des leucocytes.
 La thrombine hydrolyse le fibrinogène qui donne la fibrine (insoluble) et des fibrinopeptides (activité
inflammatoire).
 La cascade de la coagulation active le système de la fibrinolyse qui doit solubiliser le caillot.

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C. Le système des kinines

Les kinines sont des produits de lyse des protéines plasmatiques, les kininogènes. Les protéases qui clivent
les kininogènes sont les kallikréines elles même activées par le facteur XIIa. La lyse des kininogènes (HMWK)
donne la bradykinine.

Effets :

 La bradykinine augmente la perméabilité vasculaire, provoque la contraction des muscles lisses, dilate
les vaisseaux et provoque la douleur. Sa demi-vie est courte: elle est inactivée par la kininase et lors
de son passage dans le poumon par un système enzymatique angiotensine.

 La kallicréine est un puissant activateur du facteur XII, elle a également une activité chimiotactique et
active directement le complément.

 La kallicréine et l’activateur du plasminogène (provenant de l’endothélium, leucocytes..) coupent le


plasminogène (protéine plasmatique) pour donner la plasmine, protéase qui coupe la fibrine en
produits de dégradation (augmentent la perméabilité vasculaire). La plasmine est entre autre capable
d’activer directement le complément, le facteur de Hageman.

En conclusion, les médiateurs plasmatiques s’influencent entre eux:

• La bradykinine, C3a et C5a (perméabilité vasculaire), C5a (chimiotactisme) et la thrombine sont les
médiateurs plasmatiques les plus importants.

• C3a et C5a peuvent être formés par plusieurs voies :

- La voie classique Ag-Ac


- La voie alterne
- La voie des lectines
- Les agents non directement en relation avec la réponse immunitaire : plasmine, kallicréine, protéases

Le facteur de Hageman (XII) permet d’enclencher 4 systèmes impliqués dans la réponse inflammatoire:

- Le système des kinines : vasoactives


- Le système de la coagulation : formation de thrombine à propriétés inflammatoires
- Le système de la fibrinolyse : dégrade la fibrine et produit les fibrinopeptides pro inflammatoires
- Le système du complement : anaphylatoxines et autres médiateurs.

Certains produits ainsi libérés activent le facteur de Hageman amplifiant ainsi la réaction.

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Conclusion

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CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR

REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM

CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR

REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM


L’INFLAMMATION

CM15-18 L’immunité et ses dérèglements

OBJECTIFS
1. Savoir expliquer la différence entre immunité innée et immunité acquise
2. Savoir lister les composants de l’immunité innée et de l’immunité acquise
3. Savoir décrire le stimulus, le mécanisme d’activation et les effets produits par le TL4
4. Pour les cellules intervenant dans l’inflammation savoir :
• Décrire leur structure
• Lister les principaux médiateurs produits
• Lister leurs fonctions dans l’inflammation
5. Pour l’immunité humorale et l’immunité à médiation cellulaire savoir :
• La definition
• Décrire le mécanisme de reconnaissance de l’antigène
• Décrire le mécanisme d’activation lymphocytaire et ses effets
6. Des hypersensibilités : savoir la définition, savoir décrire les acteurs, le
mécanisme et les lésions.
7. Des maladies auto-immunes : savoir décrire les mécanismes de la
tolérance immunitaire et de sa perte.

Le système immunitaire a un rôle vital parce qu’il nous protège des microbes
potentiellement mortels présents dans l’environnement. Comme tout, il est une arme à
double tranchant : bien organisé il nous protège, mais s’il est dérégulé, il est responsable de
maladies comme les hypersensibilités, les maladies auto-immunes et les immunodéficiences.
Le système immunitaire est constitué par deux grands mécanismes de protection contre les
pathogènes: l’immunité innée et l’immunité spécifique.

Les parties I et II sont des rappels de l’immunologie de l’année dernière.

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I. L’immunité innée
Elle regroupe les mécanismes qui sont présents dans l’organisme pour le protéger, même
avant la naissance. Ils ne sont pas spécifiques contre un pathogène déterminé mais ils sont à
large spectre d’action : leur activité est donc immédiate mais pas toujours complètement
appropriée. Il s’agit d’une première ligne de défense.
Les principaux composants de l’immunité innée sont les suivants :

A. Les pattern recognition receptors


Les leucocytes et les cellules épithéliales qui participent à l’immunité innée sont
capables de reconnaitre les microbes de façon peu spécifique par le biais de récepteurs,
appelés pattern recognition receptor. Ces derniers reconnaissent des classes de molécules
(ex : de l’ARN viral, des molécules de la paroi bactérienne,…), permettant ainsi de reconnaitre
des groupes de microbes comme les bactéries GRAM -, les bactéries GRAM +, etc.
Les récepteurs les plus importants sont les Toll-like receptors (TLR). Les TLR (14 classes)
sont présents sur la membrane et dans le cytoplasme cellulaire, de façon à pouvoir s’activer
contre les microbes externes et ceux phagocytés. Ils reconnaissent des composants des
bactéries et des virus. Une fois stimulés, ils activent des voies intracellulaires qui conduisent à
l’activation des facteurs de transcription responsables de la production de facteurs à activité
antimicrobienne et de l’activation des leucocytes (neutrophiles). On se rappellera du TLR4 qui
est activé par les lipopolysaccharides (LPS) contenus dans la paroi bactérienne.

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B. Les cellules de l’immunité innée
1. Les granulocytes
Parmi les leucocytes, on distingue les granulocytes ou polynucléaires (« Poly Morpho
Nuclear» = PMN) qui peuvent être neutrophiles, éosinophiles ou basophiles, des
agranulocytes que sont les monocytes ou lymphocytes.

Les granulocytes ont des granules (granules spécifiques) dans leur cytoplasme :
• Les éosinophiles ont une affinité pour l’éosine (rouge =acide) et donc des
granules rouges.
• Les basophiles ont des grains bleu (nature acide = affinité pour les colorants
basiques)
• Les neutrophiles ont des granules qui n’ont pas d’affinité pour un colorant
particulier. Ils restent neutres, i-e beiges – gris, (surtout vrai chez l’homme).
Certains animaux ont des neutrophiles à grains légèrement rouges.

Ces cellules sont aussi nommées polynucléaires car leur noyau est unique mais multilobé
(polymorphonuclear = PMN)

a) Les neutrophiles
Vie : Les neutrophiles naissent dans la moelle osseuse à partir d’une population de cellules
souches. Leur maturation dure environ 2 semaines mais elle peut être accélérée en cas de
besoin avec passage de formes immatures dans le torrent circulatoire.
Les neutrophiles restent peu dans la circulation (en moyenne 24h) répartis en deux
catégories :
• Le pool circulant (qu’on apprécie par la numération formule (NF))
• Le pool marginal, accolé aux cellules endothéliales surtout dans les veinules post
capillaires et roulant sur lui-même grâce aux molécules d’adhésion mais pouvant
retourner dans le pool circulant.
L’adhésion permet le passage dans les tissus où ces cellules vivent 1 à 2 jours, ne se divisent
pas et ne reviennent pas vers le sang.

Structure : Les granules des neutrophiles contiennent des protéines ou des enzymes dans une
membrane (lysosome) portant des molécules actives.
Plusieurs types de granules ont été identifiés et chaque type contient des enzymes différentes
(variable avec l’espèce) :
• Les granules azurophiles (ou primaires) contiennent des peptides antibactériens
(défensines) et surtout de la myelopéroxydase (composant important d’un
mécanisme microbicide oxygéno dépendant).
• Les granules spécifiques (ou secondaires) ne contiennent pas de myelopéroxydase
(MPO) mais possèdent notamment du cytochrome b pour la production de
radicaux antimicrobiens oxygéno dépendants.

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• D’autres granules contenant surtout de la gélatinase (granules tertiaires)
• Enfin des « vésicules sécrétoires » sont riches en récepteurs (complement receptor
1= CR1; CD11b/CD18 = molécule d’adhésion; CD14 = récepteur d’endotoxine) et
contiennent des enzymes (phosphatase alcaline, urokinase, activateur du
plasminogène). Ces vésicules sécrétoires sont rapidement mobilisées et fusionnées
à la membrane plasmique augmentant le nombre de molécules d’adhésion et de
récepteurs au complément

Fonctions : Les neutrophiles sont en général les premiers leucocytes à arriver sur un lieu
d’inflammation et sont spécialisés dans la destruction des microbes. Dans l’inflammation, ils
interviennent dans la phagocytose, le relargage de leurs enzymes lysosomiales et la
production de facteurs chimiotactiques. Certains composants du complément sont activés par
les enzymes des neutrophiles (C5a) eux-mêmes chimiotactiques pour les neutrophiles.

b) Les éosinophiles
Vie : Les éosinophiles sont des phagocytes moins actifs que les neutrophiles. Ils sont produits
dans la moëlle osseuse sous l’influence de trois cytokines (IL-3, IL-5, et GM-CSF) dont l’IL-5 est
particulièrement importante. Ils représentent de 1 à 5% de tous les leucocytes circulants et ils
migrent dans les tissus en réponse à des facteurs chimiotactiques dont l’éotaxine. Ils se
localisent surtout dans les tissus en contact avec l’extérieur (muqueuses) et dans les sites
d’allergie, de parasitisme ou d’inflammation fongique.

Structure : Leur caractéristique sont les granules cytoplasmiques : il s’agit de gros granules
rouges (éosine), de taille et en nombre variables avec les espèces (gros et nombreux chez
cheval, petits et nombreux chez le rat). Dans ces granules on retrouve:
• les mêmes médiateurs que dans les mastocytes
• des protéines spécifiques contre les parasites, comme la major basic protein et la
protéine cationique éosinophilique.
• des enzymes (collagénases = MMP-1,-8 et élastase) pour dégrader la matrice
protéique extracellulaire

Fonctions : Ils attaquent ou détruisent les helminthes (et d’autres pathogènes) et régulent les
réactions d’hypersensibilité (type I surtout).

c) Les basophiles
Vie : ils naissent dans la moelle osseuse et passent dans le sang. Ils sont rares dans le sang et
non visibles dans les tissus (1% des leucocytes circulant).

Fonctions : Les basophiles passent dans les tissus surtout lors des réactions d’hypersensibilité
ou sur le lieu de parasitisme car même contenu des granules et même rôle que les mastocytes.

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2. Les mastocytes

Vie : On ne connait pas leur précurseur mais, une fois formés, leur demi-vie est de 4 à 12
semaines. On reconnait deux types de mastocytes:
• Les mastocytes des muqueuses, intervenant dans l’immunité T-dépendante
• Les mastocytes du tissu conjonctif, indépendants des lymphocytes T.

Structure : Il s’agit de larges cellules rondes à polygonales, à cytoplasme clair et noyau rond
central. Leur cytoplasme renferme de très nombreux granules, métachromatiques avec
certains colorants acides (violet-pourpre avec le bleu de toluidine). Les médiateurs relargués
par les mastocytes appartiennent à deux catégories : les médiateurs primaires, préformés et
les médiateurs lipidiques et les cytokines, qui sont formés après stimulation cellulaire.
Dans les médiateurs primaires, on reconnait :
• Les amines biogéniques (histamine et sérotonine) : elles sont responsables de la
contraction musculaire, de la vasoperméabilité, des secrétions muqueuses et
gastriques.
• Les enzymes (chymase et tryptase) : responsables des lésions tissulaires, de la
génération des kinines et de l’activation du complément.

Dans les médiateurs lipidiques, on retrouve :


• Les leucotriènes à fonction vasoactive, spasmogénique et chimiotactique
• La PGD2: responsable du bronchospasme, de la sécrétion de mucus - Le PAF

Dans les cytokines, on retrouve :


• IL-5 : qui contribue à l’activation des lymphocytes B et à la synthèse des IgE. Elle est
aussi une chémokine pour les éosinophiles.
• IL-6 et TNF-α : interviennent dans le choc anaphylactique.

Fonctions : Les mastocytes interviennent dans les inflammations et les hypersensibilités,


surtout de type I. La membrane de ces cellules porte des récepteurs pour la partie Fc des IgE
ce qui provoque une dégranulation quand des antigènes se lient aux IgE attachées aux
membranes.
Ils représentent la source majeure d’histamine (phénomènes vasculaires de l’inflammation)
et producteurs de cytokines (TNF-α, IL-1,-3,-4,-5,-6,-8, IFN-γ). Ils ont un rôle aussi dans le
recrutement des éosinophiles : la libération des molécules du mastocyte provoque la synthèse
par diverses cellules (fibroblastes) de molécules chimiotactiques (éotaxine de la famille des
chemokines) qui attirent les éosinophiles.

3. Les macrophages
Vie : Les macrophages peuvent naître soit à partir des cellules souches de la moelle osseuse
(faible réserve), passer dans le sang (demi-vie 24-72h), sous forme de monocytes et migrer
dans les tissus où ils se transforment en macrophages (durée de vie : de quelques mois à des
années), soit se former par division à partir des macrophages résiduels dans les tissus.

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Structure : Histologiquement les macrophages sont des cellules volumineuses, rondes à
polygonales, à cytoplasme gris bleu à fins granules (lysosomes). Le noyau est central, gros et
réniforme. Ils synthétisent nombreux médiateurs :
• Protéines (cytokines, chémokines, fragments du complément, protéinases,)
radicaux oxygène et oxyde nitrique, lipides (PAF, prostaglandines et leucotriènes) et
cytokines qui activent d’autres leucocytes et des fibroblastes
• Les cytokines comme IL-1, TNF-α, IL-6 avec un rôle dans la fièvre et le choc

Fonctions :
Les macrophages ont un double rôle dans l’inflammation :

➢ Rôle pro-inflammatoire
Les macrophages avec ce rôle, sont les macrophages stimulés « classiquement » par les
produits des microbes et les agents d’agression. Ils interviennent dans les inflammations, en
détruisant et phagocytant les microbes et les débris cellulaires. Ils produisent aussi les
cytokines pro-inflammatoires et les chémokines.

➢ Rôle anti-inflammatoire et réparateur


Les macrophages avec ce rôle sont activés par IL-13 et IL-4. Ils secrètent des cytokines qui
inhibent l’inflammation, en particulier l’IL-10 et le TGF-β, et secrètent nombreuses cytokines
qui favorisent la cicatrisation et la fibrose.

Les macrophages stimulent aussi la réponse immunitaire acquise, en agissant comme


présentateurs d’antigène (CpAg) aux lymphocytes.

4. Les cellules dendritiques


Les cellules dendritiques sont des cellules qui possèdent des prolongements cytoplasmiques.
On reconnait deux types de cellules dendritiques :
• Les cellules dendritiques interdigitées : ce sont les cellules qui ont comme rôle
primaire de présenter l’antigène aux lymphocytes T. Elles sont localisées surtout
au niveau des épithéliums et dans le tissu interstitiel de tous les organes. Les
cellules dendritiques qui n’ont pas encore rencontré l’antigène au niveau
épidermique s’appellent cellules de Langerhans. Elles sont pourvues des pattern
recognition receptors pour reconnaitre les antigènes. Une fois liées à l’antigène,
elles se déplacent dans les zones riches en lymphocytes T pour activer les
lymphocytes CD4.
• Les cellules dendritiques folliculaires : ce sont des cellules présentes dans le centre
germinatif des follicules lymphoïdes. Elles ont des récepteurs pour la partie
constante des anticorps et pour la fraction C3b du complément. Une fois liées à
l’antigène, elles le présentent aux lymphocytes B et participent à la sélection des
lymphocytes B spécifiques.

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5. Les lymphocytes Natural Killer (NK)
Il s’agit de leucocytes de taille supérieure à celle des lymphocytes et pourvus de
granules cytoplasmiques à activité cytotoxique. Ce ne sont pas des lymphocytes T ou B donc
ils sont négatifs pour le CD3, CD79a et pour le TCR. Par contre, ils sont positifs pour le CD16 et
le CD56.

Fonctions : La fonction principale est la cytotoxicité, en particulier contre les cellules infectées
ou les cellules tumorales.
L’activité des NK est le résultat de la balance entre stimuli activateurs et stimuli inhibiteurs.
Les stimuli activateurs sont des molécules de surface, exprimées par les cellules en condition
de stress. Le stimulus inhibiteur majeur est le CMH de type I, exprimé par toutes les cellules
du soi en bonne santé. Une cellule infectée exprime souvent les molécules du stress et réduit
l’expression du CMH I. Si la balance est en faveur de l’activation du NK, la cellule relargue les
enzymes présentes dans les granules, en particulier la perforine et le granzyme B, qui vont
tuer la cellule et son microbe intracellulaire.
Le CD16 est en particulier un récepteur pour les anticorps : les anticorps liés à un antigène se
lient au CD16 activant le lymphocyte Natural killer qui va secréter ses granules, contenant de
la perforine et du granzyme, qui tuent la cellule qui possède l’antigène. Ce type d’activité est
appelée cytotoxicité médiée par les anticorps.
Les NK secrètent aussi nombreuses cytokines, dont l’INF-γ.

II. L’immunité acquise (adaptative)


L’immunité acquise est une défense supplémentaire de l’organisme. Elle est activée de
façon spécifique par les pathogènes. Elle est plus lente à se mettre en place, mais une fois
stimulée elle est beaucoup plus efficace pour détruire les microbes. De plus, il reste une
mémoire qui permet à l’organisme de réagir beaucoup plus rapidement et efficacement s’il
rencontre une deuxième fois le même pathogène.
Elle se déroule en 4 temps :
1 - Reconnaissance de l’antigène
2 - Activation spécifique des lymphocytes
3 - Elimination de l’antigène
4 - Diminution de la réponse immunitaire.

Les cellules appartenant à l’immunité acquises sont :


• Les lymphocytes B et les plasmocytes, médiateurs de l’immunité humorale et
principalement dirigés vers les pathogènes extracellulaires
• Les lymphocytes T, à médiation cellulaire, principalement dirigés vers les
pathogènes intracellulaires

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A. Les cellules de l’immunité acquise
Les lymphocytes sont des leucocytes très mobiles : ils circulent dans les tissus et les
organes lymphoïdes.
Les lymphocytes ont une morphologie identique, mais sont très différents par leurs fonctions
et leurs propriétés. On reconnait 5 types de lymphocytes :
• Les lymphocytes B : une fois stimulés par les microbes, ils se transforment en
plasmocytes et secrètent les anticorps
• Les lymphocytes T helper CD4 : ils sont stimulés par les microbes présentés par les
macrophages et les autres cellules présentatrices d’antigènes et ils activent les
macrophages, interviennent dans l’inflammation et activent les lymphocytes B
• Les lymphocytes T cytotoxiques CD8 : ils sont stimulés par les antigènes présentés
par les cellules du soi et ils mettent en place la toxicité à médiation cellulaire
(détruisent la cellule qui leur a présenté l’antigène)
• Les lymphocytes Treg : ils ont une fonction anti-inflammatoire en modulant
négativement la réponse immunitaire
• Les Natural killer (NK) : (traités dans l’immunité innée)

Les lymphocytes B et T qui n’ont jamais rencontré un antigène sont appelés naïfs; les
lymphocytes B et T qui ont rencontré l’antigène peuvent être des cellules effectrices s’ils
détruisent l’antigène, ou mémoire quand ils restent quiescents jusqu’à une nouvelle
rencontre de l’antigène.

1. Lymphocytes T
Les lymphocytes T se développent à partir de précurseurs présents dans le thymus et
sont présents dans le sang ainsi que dans les zones dites « T » des organes lymphoïdes
périphériques.
Chaque lymphocyte T (CD4 et CD8) est génétiquement programmé pour reconnaitre un
antigène spécifique capable de se lier à leur récepteur (TCR).

Structure du récepteur:
• TCR : le TCR est formé par deux chaines protéiques (αβ) spécifiques d’un seul
antigène. Ils existent des lymphocytes T qui possèdent un TCR formé par les chaines
protéiques γδ. Ils sont peu connus, mais il semblerait qu’ils soient localisés au niveau
des muqueuses et qu’ils reconnaissent des petits antigènes et peptides sans l’aide
du complexe majeur d’histocompatibilité. Les chaines αβ sont formées par une
partie variable, spécifique à l’antigène, et une partie constante.
• CD3 : partie du récepteur responsable de l’identification des lymphocytes T. Elle
est composée de 5 chaines protéiques et intervient dans la transduction du signal.
• CD4 ou CD8 : chaque lymphocyte mature possède soit le CD4 soit le CD8. Ce sont
des corécepteurs qui se lient au complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) : le
CD4 se lie au CMH de type II, le CD8 au CMH de type I. En fait, les lymphocytes T
s’activent seulement lorsque le TCR se lie à l’antigène et que le CD4 ou le CD8 se
lie au CMH (double signal).
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2. Les lymphocytes B
Les lymphocytes B se forment à partir de précurseurs présents dans la moelle osseuse
et circulent dans le sang et les organes lymphoïdes périphériques. Ils sont génétiquement
programmés pour reconnaitre un antigène spécifique capable de se lier à leur récepteur (BCR).
La liaison stimule l’activation de la cellule qui se transforme en plasmocyte secrétant des
anticorps ou en cellule mémoire.

Structure du récepteur
• BCR : Le récepteur pour les antigènes des lymphocytes B sont les anticorps de type
D ou M. Leur partie variable est spécifique d’un seul antigène.
• CD79 (à connaître) : il s’agit d’un corécepteur important pour la transduction du
signal. Il est composé par deux chaines (αβ). Le CD79a est utilisé pour reconnaitre
les lymphocytes B dans nombreux examens complémentaires.
• CD21 : c’est un récepteur pour les fractions C3b et C3d

B. Le Complexe Majeur d’Histocompatibilité


Il s’agit d’un récepteur qui se lie aux antigènes, de façon aspécifique, pour que les
lymphocytes les reconnaissent comme antigènes et s’activent. Il a donc pour rôle la
présentation des antigènes. On reconnait deux types de molécules :
• CMH de type I : il est présent sur presque toutes les cellules nucléées du soi et
permet aux lymphocytes de les reconnaitre comme du soi. Quand ces cellules sont
infectées, elles vont apprêter (antigen process), par les proteasomes, les microbes
pour lier les fragments (= antigènes) au CMHI qui transloque sur la surface
cellulaire. Quand un lymphocyte CD 8+ reconnait le CMH de type I lié à un
antigène, il active un mécanisme de cytotoxicité qui entraine la mort de la cellule
et possiblement du microbe
• CMH de type II : il est présent sur les cellules dites présentatrices d’antigène et un
peu sur d’autres types de cellules (macrophages, cellules dendritiques, cellules
endothéliales, kératinocytes et fibroblastes). Il se lie de préférence aux antigènes
extracellulaires, souvent phagocytés par les cellules présentatrices d’antigène. Les
lymphocytes T CD4 se lient à l’antigène par le TCR et au CMH de type II par le CD4.
Cette double liaison permet l’activation lymphocytaire.

Le CMH est déterminé génétiquement et chaque organisme possède un CMH de type I et de


type II différent. Cela explique la prédisposition à avoir des allergies (si le sujet possède le CMH
II qui se lie aux antigènes par exemple des pollens) ou des résistances à développer certaines
maladies infectieuses (si le sujet possède un CMH qui est capable de se lier à l’antigène
microbien et donc de stimuler la réponse immunitaire acquise).

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C. L’activation lymphocytaire et réponses immunitaires
1. Reconnaissance antigénique
Des lymphocytes spécifiques pour un très grand nombre d’antigène existent avant
l’exposition à l’antigène. Chaque lymphocyte peut reconnaitre un seul type d’antigène et le
groupe de lymphocytes qui se lient à la même molécule s’appellent clones. Chaque clone est
représenté par un faible nombre de lymphocytes.
Pour faire en sorte que le bon lymphocyte rencontre l’antigène, il y a plusieurs mécanismes :
• Les antigènes sont capturés par les cellules dendritiques qui se retrouvent partout
dans l’organisme.
• Les lymphocytes B secrètent leurs récepteurs, les anticorps, dans les liquides.
• Les microbes stimulent une réponse immunitaire innée, qui rappelle les cellules
dendritiques et qui active les lymphocytes.
• Les lymphocytes circulent dans l’organisme.

2. Activation de l’immunité à médiation cellulaire


L’antigène est présenté par le CMH de type I ou de type II aux lymphocytes T CD8 ou
CD4. Le lien entre le TCR et l’antigène ainsi qu’entre le CD4 ou le CD8 et le CMH active le
lymphocyte qui se multiplie. Les lymphocytes qui en dérivent se différencient en cellules
mémoires et en cellules effectrices. Les cellules effectrices, selon qu’elles soient CD4 ou CD8,
ont une réponse différente, qui est influencée par les cytokines présentes dans
l’environnement.

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a) Les lymphocytes CD4
Si l’antigène est extracellulaire et donc présenté par des cellules présentatrices
d’antigène par le CMH de type II, ce sont les lymphocytes T CD4 spécifiques qui reconnaissent
la molécule. La liaison détermine la réplication des lymphocytes T CD4 spécifiques et leur
différenciation en cellules mémoires et cellules effectrices.
Les cellules effectrices peuvent être de trois types, secréter trois types différents de cytokines
et avoir une action différente. On reconnait donc trois types de réponse immunitaire
adaptative à médiation cellulaire : les réponses dites TH1, TH2, TH17.

➢ La réponse TH1 est stimulée par la présence, dans l’environnement cellulaire, d’INF-γ
et d’IL- 12. Elle est caractérisée par la sécrétion, de la part des lymphocytes T, d’INF-γ,
qui active les macrophages et stimule les lymphocytes B à produire des anticorps. La
réponse immunitaire est donc dirigée surtout contre les microbes intracellulaires

➢ La réponse TH2 est stimulée par l’IL-4 et elle est caractérisée par la sécrétion, de la part
des nouveaux lymphocytes T CD4, d’IL-4, d’IL-5, et d’IL-13. Ces cytokines stimulent
l’activation des mastocytes et des éosinophiles, ainsi que des lymphocytes B à
produire des IgE. C’est une réponse immunitaire dirigée contre les agents
extracellulaires et les parasites.

➢ La réponse TH17 est stimulée par l’IL1, l’IL-6, l’IL-23 et le TGF-β. Elle stimule les
lymphocytes à produire l’IL-17, l’IL-22. Ce type de réponse a comme effet le
recrutement de neutrophiles et de monocytes. Elle est stimulée et efficace contre les
bactéries extracellulaires et les champignons. Elle intervient aussi dans l’inflammation
chronique à médiation immune.

b) Les lymphocytes CD8


Les lymphocytes T CD8 reconnaissent les antigènes présentés par le CMH de type I.
Deux réponses sont possibles :
➢ Activité cytotoxique : Les cellules effectrices peuvent se transformer en lymphocytes
cytotoxiques qui induisent la mort de la cellule (lyse) qui a présenté l’antigène. Ce type
de réponse est donc dirigée contre les microbes intracellulaires et les cellules
tumorales. Il s’agit de l’activité principale des L CD8.

➢ Réponse TH1

3. Activation de l’immunité humorale


Les lymphocytes B s’activent quand l’antigène se lie au récepteur membranaire qu’ils
possèdent. Le lien détermine la prolifération lymphocytaire et la différenciation en cellules
mémoires et cellules effectrices. Celles-ci vont se transformer en plasmocytes, capables de
sécréter différentes classes d’anticorps.
Les antigènes peuvent être plus au moins immunogènes donc capables d’activer plus ou moins
bien les lymphocytes B. Dans le cas où l’activation n’est pas très efficace, les lymphocytes B
phagocytent les antigènes et les présentent liés au CMH de type II. Cela active les lymphocytes

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T CD4, qui sécrètent des cytokines, capables d’activer les lymphocytes B. Les lymphocytes TH1
induisent une production d’IgG, les lymphocytes TH2 stimulent la production d’IgE.
Chaque plasmocyte secrète les anticorps qui ont le même site de reconnaissance antigénique
que le premier lymphocyte B qui a reconnu l’antigène. Les anticorps sont capables de
combattre les microbes par différents mécanismes :
• Neutralisation : la liaison entre anticorps et microbe empêche ces derniers
d’infecter d’autres cellules
• Opsonisation : les IgG se lient aux microbes et les recouvrent. Leur partie variable
spécifique est en contact avec le microbe ; la partie constante est donc positionnée
vers l’extérieur. Les particules deviennent alors une cible pour les neutrophiles et
les macrophages qui possèdent un récepteur pour le Fc. La liaison les active et la
particule opsonisée est phagocytée et détruite.
• Activation du complément (Ig G et Ig M) par la voie classique avec formation du
complexe d’attaque membranaire (CAM) qui détruit le microbe. Des fragments du
complément fonctionnent comme des opsonines en facilitant la phagocytose des
microbes.

4. Fin de la réponse immunitaire


La majorité des cellules effectrices meurt par apoptose une fois le microbe éliminé. Les
cellules mémoires forment un clone de nombreux lymphocytes. Elles peuvent vivre pendant
des années et, au cours de stimulations antigéniques successives, s’activer et proliférer. En
raison du fait que le clone de lymphocytes mémoires est de plus grand que celui des cellules
naïves du départ, la réponse immunitaire se développera beaucoup plus vite que la première
fois.

III. Les désordres immunitaires


Les désordres immunitaires peuvent se classer en :
• Hypersensibilités : lorsqu’ il y a une activité anormale du système immunitaire (la
réponse inflammatoire, quant à elle, est normale). Si la réponse immunitaire est
dirigée contre les antigènes du soi, en parlera de maladies auto-immunes.
• Déficiences : lorsque l‘activité immunitaire est déficitaire.

A. Les hypersensibilités
L’hypersensibilité est une réaction inappropriée à un antigène spécifique lors d’un premier
contact, avec comme conséquence des réactions exacerbées, amenant à des lésions, après
nouvelle exposition à l’antigène spécifique (inflammation mal dirigée et mal régulée).

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Toutes les hypersensibilités sont caractérisées par deux phases :
• Une phase dite de sensibilisation : elle consiste en une première exposition de
l’hôte à l’antigène, de façon à développer une première réponse immunitaire avec
formation de cellules mémoires.
• Une phase effectrice : il s’agit de la nouvelle rencontre ou d’une première
rencontre prolongée de l’hôte avec l’antigène. Elle a pour conséquences la mise en
place de la réponse immunitaire et le développement de ses conséquences
pathologiques : une réaction inflammatoire ou une lyse cellulaire.

Les hypersensibilités ont été classées en quatre types, selon le mécanisme sous-jacent. Nous
allons les voir, en détaillant les acteurs (type d’antigène et leucocytes), le mécanisme, les
effets pathologiques et exemples.

Pour chacune des hypersensibilités, connaitre les définitions, les acteurs, les
mécanismes et les lésions associées.

1. L’hypersensibilité de type I
Elle est appelée aussi hypersensibilité immédiate ou allergie. Elle est due à une réponse
immunitaire médiée par les IgE.

a) Acteurs
Les antigènes concernés, appelés aussi allergènes, sont surtout d’origine
environnementale ou parasitaire. Ceux-ci vont interagir avec les IgE qui se fixent sur la paroi
des mastocytes en déterminant leur dégranulation.
Les cellules qui interviennent sont les mastocytes et les éosinophiles. Les mastocytes peuvent
être activés par liaison des IgE présents sur leur surface cellulaire avec l’antigène (→ réaction
anaphylactique) ou par d’autres facteurs (→ réaction anaphylactoide) comme le froid, la
chaleur, le trauma, des cytokines (IL-8), C3a et C5a et des médicaments (codéine, morphine,
AINS).
Les éosinophiles sont rappelés par les chémokines libérées par les mastocytes, comme
l’eotaxine et l’IL-5. Ils interviennent surtout dans la phase retardée.

b) Mécanisme
Un sujet déjà sensibilisé développe cette réaction dans les minutes qui suivent le
contact avec l’allergène. C’est pour ça que la réaction est appelée immédiate.

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Dans la phase de sensibilisation, les antigènes sont captés par les cellules présentatrices
d’antigènes qui stimulent une forte réponse de type TH2, via des T CD4 produisant des
cytokines (IL-4 et IL-13) responsables de la réplication des lymphocytes B spécifiques et de
leur stimulation à produire des IgE ainsi que de l’activation des éosinophiles (IL-5). Les IgE vont
se lier à la surface des mastocytes. Quand le sujet rencontre à nouveau l’antigène, celui-ci va
se lier aux IgE présents sur les mastocytes (passage direct en phase effectrice).
La liaison (phase effectrice) détermine :
• La dégranulation des médiateurs préformés des mastocytes : les médiateurs
relargués sont ceux déjà synthétisés et sont donc responsables des premiers signes.
Cette phase s’appelle phase immédiate et les médiateurs concernés sont
l’histamine, la sérotonine, la chymase, la tryptase, les chémokines pour les
éosinophiles et les neutrophiles, ainsi que les produits d’origine lipidique
(prostaglandines, prostacyclines, leucotriènes), certaines cytokines, et le PAF.
• L’activation des mastocytes à produire d’autres médiateurs (en particulier les
médiateurs d’origine lipidique) qui entretiennent l’inflammation, à secréter des
chémokines qui rappellent des nouvelles cellules inflammatoires en quantité
élevée, ainsi que des cytokines qui amplifient la réponse de type TH2. La phase
retardée est stimulée par des expositions prolongées ou intenses à l’allergène.

Dans la phase retardée, les éosinophiles contribuent aux lésions tissulaires par relargages de
leurs enzymes et les cellules épithéliales augmentent la réaction inflammatoire en secrétant
des chémokines.
Les facteurs qui déterminent si un sujet développe ou non une réaction d’hypersensibilité de
type I sont variés et complexes :
• Il y a une surement une composante génétique qui prédispose le sujet à développer
une réponse immunitaire de type TH2 (atopie) avec sécrétion de cytokines favorisant
la production d’IgE. Les sujets atopiques, en humaine, ont des niveaux plus élevés
d’IgE circulantes et plus de cellules TH2 qui secrètent de l’IL-4.
• Le type de CMH, déterminé génétiquement, prédispose aussi à développer une
réponse allergique. Un sujet qui possède une quantité augmentée de CMH de type
II se liant à un antigène normalement non immunogène sera prédisposé à
développer une allergie pour l’antigène en question.
• D’autres facteurs jouent un rôle, même s’il est peu connu : les polluants
environnementaux, les infections virales et bactériennes, la voie d’exposition…

Les manifestations changent avec l’espèce et le tissu concerné et cela dépend des types et des
proportions des médiateurs secrétés.

c) Lésions
On observe une inflammation aiguë due à la phase immédiate (dans les minutes qui
suivent) qui peut progresser à la phase retardée (peut durer des heures).

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Réaction immédiate: elle est secondaire au relargage des amines vasoactives. On observera
donc :
✓ Une vasodilatation
✓ Une augmentation de la perméabilité vasculaire
✓ Une contraction de la musculature lisse
✓ Une hypersécrétion glandulaire
✓ L’arrivée des cellules inflammatoires
✓ Une destruction tissulaire induite par les enzymes mastocytaires.
Ces réactions s’installent dans les minutes qui suivent l’exposition à l’antigène et durent
quelques heures.

Réaction retardée: caractérisée par une infiltration leucocytaire plus importante


(éosinophiles, neutrophiles, macrophages, lymphocytes de type T), ainsi que par une
destruction tissulaire secondaire aux effets des leucocytes. En particulier, les éosinophiles
secrètent des enzymes, comme la major basic protein (MBP), qui sont toxiques également
pour l’hôte et contribuent aux lésions des cellules épithéliales.
Ces réactions s’installent entre 2 et 24 heures, sans besoin d’une exposition ultérieure à
l’antigène. Elle peut durer plusieurs jours.

La phase immédiate dépend directement des médiateurs secrétés par les mastocytes, lorsque
les lésions tissulaires observées dans la phase retardée ne sont plus attribuables aux autres
leucocytes, recrutés par les cytokines secrétés lors de la phase immédiate et capables d’auto-
entretenir et aggraver l’inflammation par production de nouveaux médiateurs de
l’inflammation.

Cliniquement, on observera des réactions localisées ou des réactions systémiques


(anaphylaxie). Les réactions systémiques progressent rapidement vers un état de choc suivi
par la mort de l’animal. L’atopie est la prédisposition génétique du sujet à développer des
hypersensibilités de type I, localisées et dirigées vers des antigènes non pathogènes.

d) Deux exemples

➢ L’anaphylaxie

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➢ L’atopie
Il s’agit d’une réaction d’hypersensibilité I localisée. Il existe des prédispositions
génétiques à l’origine de cette maladie.

L’atopie peut être déclenchée chez le chien ou le chat par des piqûres de puces ou via
l’alimentation. Elle se traduit par une augmentation du nombre de mastocytes au niveau
digestif, respiratoire ou cutané.

On parle de dermatite atopique chez les carnivores. En effet, les chiens ont beaucoup de
mastocytes au niveau de la peau ce qui explique que la réaction ait lieu à ce niveau là.
Chez les ruminants, on parle de rhinite allergique (beaucoup de mastocytes au niveau
respiratoire).

En résumé :
Type Antigène Composante immunitaire Lésions Exemples
1. Hyperémie
2. Œdème
IgE 3. Contraction
Anaphylaxie
I Allergènes Mastocytes musculaire
Atopie
Eosénophiles 4. Hypersécrétion
5. Inflammation
6. Destruction tissulaire

2. L’hypersensibilité de type II
L’hypersensibilité de type II, ou cytotoxique, est une réaction des anticorps contre des
antigènes présents sur la surface cellulaire ou dans un tissu.

a) Acteurs
Les antigènes peuvent être endogènes (récepteurs, protéines cellulaires ou tissulaires)
ou exogènes (par exemple des médicaments ou des protéines microbiennes absorbées sur la
surface cellulaire). Les anticorps qui interviennent sont pour la plupart des IgG ou des IgM.

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b) Mécanisme
L’hypersensibilité de type II se base sur la production d’anticorps qui interagissent avec
des antigènes (endogènes ou exogènes absorbés sur la surface cellulaire ou tissulaire) en
déterminant la destruction de la cellule ou du tissu présentant l’antigène. La réaction se met
en place en quelques heures pour un sujet sensibilisé.
Il y a trois mécanismes majeurs :
• Réactions dépendantes du complément : les anticorps activent le complément
(voie classique) et détruisent la cellule par formation du CAM et/ou par
opsonisation par la fraction C3b et phagocytose.
• Réactions dépendantes des anticorps : les anticorps peuvent déterminer la
destruction cellulaire par opsonisation ou par cytotoxicité cellulaire médiée par les
anticorps.
• Dysfonctionnement cellulaire médiée par les anticorps : les anticorps qui se lient à
des récepteurs peuvent en altérer la fonction. Ils peuvent fonctionner comme des
agonistes (le récepteur est activé → hyperactivité) ou comme des antagonistes (le
récepteur est inhibé → hypoactivité).

c) Lésions
Des exemples de maladies induites par une hypersensibilité de type II sont l’anémie
hémolytique auto-immune, l’isoérythrolyse néonatale, le pemphigus, la myasthenia gravis.
On distingue :
• Les maladies cytotoxiques par destruction cellulaire, qui se caractérisent par une
diminution de la population cellulaire concernée, le plus souvent des cellules
sanguines comme les globules rouges ou les plaquettes
• Les maladies non- cytotoxiques par dysfonctionnement, se caractérisant plutôt par
un dysfonctionnement initial suivi par une inflammation induite par les anticorps.

d) Exemple
➢ Isoérythrolyse néonatale du poulain
Un 1er poulain hérite à sa naissance des Ag érythrocytaire du père, transmis à la mère
par le sang fœtal. Celle-ci subit donc une première exposition à ces antigènes : il y a
sensibilisation.
Le 2ème poulain hérite toujours des Ag érythrocytaires du père, mais cete fois-ci la mère va
produire des anticorps contre ces antigènes (deuxième exposition donc phase effectrice) qui
vont être transmis au poulain via le colostrum.
L’isoérythrolyse néonatale du poulain entraine une anémie très sévère et de l’ictère.
L’hémoglobine est libérée dans le sang ce qui entraine une forte coloration rouge des reins et
de l’urine.

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En résumé :
Type Antigène Composante immunitaire Lésions Exemples
Antigènes
1. Lyse cellulaire
associés aux IgG et IgM Isoérythrolyse
II 2. Dysfonctionnement
cellules ou à Complément néonatale
et infammation
la matrice

3. L’hypersensibilité de type III


L’hypersensibilité de type III, ou à complexes immuns, se base sur la formation de complexes
immuns avec activation du complément et destruction cellulaire secondaire.

a) Acteurs
Les acteurs sont les complexes immuns qui stimulent les neutrophiles, les
macrophages et les lymphocytes et activent le complément.
Les antigènes responsables sont les antigènes solubles dans le sang et qui peuvent dériver
d’une inflammation chronique de longue durée, comme par exemple lors d’infections
parasitaires ou de maladies auto-immunes.
Les anticorps sont des IgG et des IgM. Ils vont permettre la formation de complexe immuns.

Pour la formation de complexes immuns stables, il faut que les antigènes soient juste
légèrement supérieurs en quantité par rapport aux anticorps et que le complexe immun formé
soit petit et soluble. S’il y a beaucoup plus d’anticorps que d’antigènes, les complexes immuns
formés seront de grandes tailles et seront donc phagocytés; si les antigènes sont beaucoup
plus abondants que les anticorps, les complexes immuns seront peu nombreux et
disparaitront rapidement.

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b) Mécanisme
Des anticorps dirigés contre des antigènes vont former des complexes immuns qui
circulent dans le sang. Ces complexes, sur la base de leur propriétés (taille, charge électrique,
quantité) se fixent au niveau de la membrane basale de certains tissus, où ils activent les
cellules inflammatoires et le complément, qui produisent des cytokines vasoactives
(histamine et sérotonine, C3a, C5a) et des chémokines.
Le résultat est une augmentation de la perméabilité vasculaire et la stimulation d’une
réponse inflammatoire, qui est localisée au niveau des vaisseaux (afflux de neutrophiles et
macrophages, activation du complément, activation de la coagulation). Dans des cas moins
fréquents, les complexes immuns se forment au sein des tissus et la réaction inflammatoire
est donc localisée dans ces tissus plutôt qu’au niveau vasculaire.
Les effets lésionnels de destruction cellulaire et tissulaire ressemblent à ceux de
l’hypersensibilité de type II mais le mécanisme pathogénique est différent. En fait, dans
l’hypersensibilité de type III, la destruction tissulaire n’est pas due aux anticorps dirigés contre
des antigènes cellulaires mais elle est secondaire à l’accumulation de complexes immuns dans
les tissus.

c) Lésions
Les lésions dérivent de l’activation de l’inflammation par les complexes immuns. On
observera donc une inflammation notamment une vascularite lorsque les complexes immuns
sont localisés au niveau de la membrane basale vasculaire. Les tissus les plus concernés sont
les glomérules rénaux, la synovie, les plexus choroïdes et les petits vaisseaux en général.
Rq : Les animaux ont surtout des lésions au niveau des glomérules rénaux et de la synovie.
Il y a deux types de maladies dues à l’hypersensibilité de type III :
• Une forme localisée : elle ne concerne qu’un organe (ex : maladie de l’œil bleu chez
le chien (Adenovirus canin I (CAV 1) = hépatite de Rubarth) ou la COPD (chronic
pulmonary obstructive disease) chez le cheval).
Dans les heures qui suivent le dépôt de complexes immuns, on observe la
margination et la diapédèse de neutrophiles ainsi que la formation de lésions
tissulaires qui progressivement augmente. La quantité de complexes immuns dans
les parois vasculaires détermine la sévérité des lésions. Les lésions observées sont
donc principalement des vascularites neutrophiliques avec, dans les cas les plus
graves, des thrombus, des hémorragies périvasculaires et des lésions de nécrose
tissulaire.
• Une forme systémique : tous les vaisseaux sont atteints (ex : syndrome consécutif à
l’administration de sérum hétérologue, Lupus érythémateux systémique, anémie
infectieuse équine).

En résumé :
Type Antigène Composante immunitaire Lésions Exemples
1. Vascularité
Antigènes Maladie de
III Complexes immuns nécrosante
solubles l’œil bleu
2. Inflammation

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4. L’hypersensibilité de type IV
L’hypersensibilité de type IV, ou retardée, est une réaction médiée par les lymphocytes T. Du
fait que les lymphocytes T mettent environ 24-48 heures pour s’activer et développer la
réponse immunitaire. C’est la réaction typique de la tuberculose.

a) Acteurs
Les antigènes sont ceux capables de stimuler une réponse des lymphocytes de type
T. Souvent ils appartiennent à des protéines du soi (maladies auto-immunes) ou à des agents
microbiens intracellulaires.
Les leucocytes concernés sont les lymphocytes T CD4 et les lymphocytes T CD8.

b) Mécanisme
On reconnait deux types de réponse :
• Réponse retardée : elle est médiée par les lymphocytes T CD4, activés par des
antigènes présentés par le CMH de type II. Une fois que le sujet a été
préventivement sensibilisé, une deuxième rencontre avec l’antigène stimule ce
type de réaction. Les antigènes sont présentés par les cellules présentatrices
d’antigènes, stimulent les CD4 à produire des cytokines qui déclenchent une
réponse immunitaire de type TH1, avec appel et activation de macrophages, ou de
type TH17, avec une prédominance de neutrophiles.
• Réponse cytotoxique : elle est médiée par les lymphocytes T CD8, activés par des
antigènes présentés par le CMH de type I. C’est une réponse fréquente lors
d’infections virales ou dans certaines maladies auto-immunes comme le diabète
de type I. Les CD8 activés induisent la mort de la cellule présentatrice d’antigène
par sécrétion de protéines cytotoxiques (perforine et granzyme) ou par interaction
de leur ligand Fas avec le récepteur sur la cellule. Le résultat dans les deux cas est
une apoptose de la cellule.

c) Lésions
Réponse retardée : l’exemple typique est la réaction tuberculinique mais toutes les
inflammations granulomateuses persistantes sont en fait des hypersensibilités de type IV. Dans
un premier temps on observe un nodule œdémateux qui contient au début des neutrophiles
qui sont rapidement remplacés par des macrophages et des lymphocytes. La lésion devient
donc granulomateuse avec présence de cellules épithélioïdes et éventuellement de cellules
géantes. Si à la base de la réaction on a une réponse de type TH17, on aura aussi la persistance
des neutrophiles (lésion pyogranulomateuse).

Réponse cytotoxique : on observe une apoptose cellulaire accompagnée par des lymphocytes
T souvent très proches de la cellule apoptotique.

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En résumé :
Type Antigène Composante immunitaire Lésions Exemples
1. Antigènes
solubles
2. Antigènes
1. Granulome
IV de contact Lymphocytes T Tuberculose
2. Destruction cellulaire
3. Antigènes
associés
aux cellules

B. Les maladies auto-immunes


Les maladies auto-immunes se caractérisent par trois caractéristiques communes :
• La présence d’une réaction immunitaire dirigée contre un antigène ou un tissu du
soi.
• L’évidence que cette réaction n’est pas secondaire à une lésion tissulaire mais
qu’elle est la première cause de la lésion.
• L’absence d’une autre cause qui puisse expliquer la maladie.

Selon l’antigène qui stimule la réaction immunitaire, les maladies peuvent être localisées à un
seul organe, comme la myasthenia gravis ou le diabète sucré de type I, ou être systémiques,
comme le lupus érythémateux systémique.
A la base du développement d’une maladie auto-immune il y a la perte de la tolérance vers
les antigènes du soi.

C. La tolérance immunologique
La tolérance immunologique est l’absence de réaction immunitaire contre les antigènes du
soi.

Cela est possible grâce à plusieurs mécanismes :


• Délétion des lymphocytes auto-réactifs
Au moment du développement fœtal, les lymphocytes T dans le thymus rencontrent presque
tous les antigènes du soi. S’ils réagissent, ils sont automatiquement détruits par apoptose, de
façon à ne laisser que des lymphocytes T sans récepteurs pour les antigènes du soi. Les
lymphocytes B qui réagissent fortement aux antigènes du soi sont stimulés à réarranger les
gènes qui codent pour leur récepteur de façon à le changer. Malheureusement ce mécanisme,
appelé self tolérance, est loin d’être parfait, et des lymphocytes T et B auto-réactifs échappent
au système. Donc il y a d’autres systèmes pour rendre silencieux ces lymphocytes.
• Anergie
C’est un mécanisme qui inactive de façon prolongée ou irréversible les lymphocytes. Il se met
en place lorsque l’antigène n’est pas présenté par une molécule de CMH. Le récepteur B ou T
se lie mais il n’y a pas la co-stimulation qui vient des co-récepteurs qui se lient à la molécule
du CMH. Le lymphocyte, donc, à la place de s’activer, devient anergique ou meurt par
apoptose
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• Suppression médiée par les lymphocytes régulateurs
Les lymphocytes régulateurs, appelés aussi Treg, sont des lymphocytes CD4, qui expriment
aussi le CD25 (récepteur d’IL-2) et le facteur de transcription Foxp3. L’IL-2 stimule la
différenciation des T CD4 en Treg. Les Treg produisent des cytokines, comme l’IL-10 et le TGF-
β (action immunosuppressive). Ils se développent dans le thymus, à partir des lymphocytes T
qui reconnaissent des antigènes du soi. Leur fonction est de déprimer la réponse immunitaire
lorsque celle-ci est activée par l’antigène du soi qu’ils ont reconnu. Il s’agit d’un phénomène
de réponse immunitaire dite périphérique.

D. Perte de la tolérance immunologique


Les maladies auto-immunes sont la conséquence d’une prédisposition génétique
responsable de la perte de tolérance, et de facteurs environnementaux, qui stimulent
l’activation des lymphocytes autoréactifs.
La prédisposition génétique est due aux :
• gènes qui codent pour le CMH. Une altération du CMH peut modifier le processus
du développement de la tolérance immunitaire (production de plus de cytokines,
CMH II plus affin, …)
• polymorphismes sur des gènes qui interviennent dans l’activation des lymphocytes
(ex: gènes qui codent pour des interleukines).

Les facteurs environnementaux correspondent principalement à la présence de microbes :


• soit le microbe active les cellules dendritiques, entrainant l’activation des
lymphocytes T qui deviennent réactifs pour des Ag du soi
• soit les microbes présentés aux lymphocytes T possèdent des Ag identiques aux Ag
du soi ce qui entraine l’activation des lymphocytes T, réagissant alors aussi pour les
antigènes du soi.

Les infections peuvent déclencher une maladie auto-immune à travers différents


mécanismes :
• Byastender activation : Sur-stimulation des cellules présentatrices d’antigènes à
exprimer le CMH de type II, y compris les cellules qui présentent des antigènes du
soi. L’anergie donc vient à manquer et les lymphocytes auto-réactifs s’activent.
• Epitope spreading : Les réactions inflammatoires induites par les microbes peuvent
amener à une destruction cellulaire avec libération de certains antigènes du soi qui
sont normalement cachés. Comme tous les antigènes du soi ne sont présentés aux
lymphocytes T pendant leur développement de la tolérance du soi, certains
antigènes, s’ils sont libérés, peuvent activer les lymphocytes spécifiques.
• Cryptic antigens model : les cellules présentatrices d’antigène, activées par une
infection microbienne, peuvent phagocyter des protéines du soi et les apprêter
différemment en libérant des épitopes non reconnus comme du soi par les
lymphocytes.

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• Molecular mimicry : Parfois les microbes peuvent avoir des antigènes qui
ressemblent à ceux du soi (molecular mimicry). On assiste donc à un biais de la
réponse immunitaire qui s’active contre les microbes de façon spécifiques, et
contre les antigènes du soi.

E. Les immunodéficiences
Les immunodéficiences peuvent être primaires si elles sont causées par un défaut
génétique ou secondaires si elles sont liées à d’autres causes, comme le cancer, les infections,
ou la malnutrition. Les immunodéficiences seront traitées dans d’autres cours, plus cliniques.

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CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR

REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM

CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR

REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM


ONCOGENESE : Gènes cibles, agents
carcinogènes, facteurs favorisants.

Introduction
Il existe différents phénomènes à l'origine d’une prolifération cellulaire. En effet, lors d’un
changement dans le micronvironnement cellulaire (une agression), les cellules peuvent réagir
de différentes manières :
• En cas d’agression d’intensité forte, il y a mort cellulaire
• En cas d’agression faible ou progressive,
▪ si la durée est courte, on a un retour à la normale
▪ si la durée est longue, on a alors adaptation au nouveau
microenvironnement.

Lors des néoplasies, en plus de la prolifération cellulaire, une altération du génome a lieu.
• En cas d’altérarion des gènes vitaux, il y aura mort cellulaire
• Si des gènes mineurs sont touchés, il n’y aura pas de modification visible
• Si des gènes majeurs sont altérés, il peut y avoir transformation de la cellule, modification
de gènes impliqués dans le cycle cellulaire et ainsi une multiplication incontrôée.

En anatomie pathologique, le terme "tumeur" renvoie à un tissu gonflé, c'est un terme général
qui ne dit rien sur le mécanisme à l'origine du gonflement (œdème...). Dans la suite de ce cours,
le terme "tumeur" renvoie à tout aspect néoplasique. (« onco », du grec, veut dire « masse »)

Tumeur : prolifération cellulaire résultant d’un trouble irréversible de la multiplication et de la


différenciation cellulaire, conduisant à l’émergence et au développement, dans un tissu
préexistant, d’une néoformation.
Tumeur = néoplasie = néoplasme = néoformation

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Tumeurs bénignes : l’accroissement est strictement local sans possibilité d’implantation à distance.

Adaptation au microenvironnement

Hypertrophie : Atrophie : Métaplasie : Hyperplasie :


Stockage, Diminution des Modification de la Multiplication
augmentation des organites fonctionnalité contrôlée.
organistes.
Avec le temps elle peut devenir maligne.

Tumeurs malignes : l’accroissement local peut s’accompagner d’une propagation à distance


(=métastase). Une telle tumeur est appelée cancer.

Contexte :
• En 2015, 1/3 des individus seront concerné par un cancer, il y a 385 000 nouveaux cas/an
(= taux standardisé d’incidence annuelle) et est la cause de 1 décès sur 4.
Il existe des tumeurs dans toutes les espèces, et chez nos animaux domestiques :
• Dans l’espèce canine, ¼ des chiens sera concerné. Incidence annuelle : 370/100 000
chiens, et si on considère les tumeurs bénignes elle sera de 760/100 000 chiens en un an.
Le cancer représente ¼ des décès, et 1 chien sur 2 chez les chiens âgés.
• Chez le mâle, on retrouve majoritairement des mastocytomes, des lymphomes et enfin
des cancers de la prostate. Chez la femelle, on trouve majoritairement des tumeurs au
niveau de la chaîne mammaire, des mastocytomes et enfin des lymphomes.
NB : on voit moins de tumeurs chez les bovins, mais ceci est lié au temps d’élevage court pour
cette filière.

Contexte mécanistique général :


L’homéostasie tissulaire est à opposer à la néoplasie :

Homéostasie : équilibre dans le renouvellement cellulaire (entre élimination, différenciation et


prolifération cellulaire). Cet équilibre est régi par des gènes.
Transformation néoplasique : rupture d’équilibre provoquées par des anomalies sur les gènes ;
altération des gènes ou modifications épigénétiques (méthylations par exemple)
Ainsi la transformation néoplasique résulte d’une maladie génétique. Près de 300 gènes
interviennent dans le phénomène de cancer. L’environnement est associé à ce processus de
transformation néoplasique.

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La carcinogenèse confère différentes capacités aux cellules, étape par étape :
• Etape 1 : prolifération incontrôlée et
continue (commune aux tumeurs bénignes et
malignes).
• Etape 2 : Echappement au système
immunitaire (étape commune aux tumeurs bénignes
et malignes).
• Etape 3 : capacité à stimuler la
néoangiogenèse (commune aux tumeurs bénignes et
malignes). La cellule va stimuler la formation de
vaisseaux sanguins qui vont alimenter la tumeur en
oxygène et nutriments. Elle est supérieure dans les
tumeurs malignes.
• Etape 4 : caractère invasif (plus
marqué dans les tumeurs malignes que bénignes). La cellule détruit la
matrice extracellulaire environnante dans le but de coloniser le terrain. Ceci
dépend également de l’origine cellulaire (mésenchymateuse / épithéliale).
La cellule mésenchymateuse vit seule et peut se déplacer ce qui la rend plus apte à
l’envahissement. Au contraire, la cellule épithéliale est entourée de beaucoup
d’autres cellules ce qui diminue son pouvoir invasif.
• Etape 5 : capacité à métastaser (propre aux tumeurs malignes). Cela
correspond à la capacité de quitter l’environnement d’origine et de
s’implanter à distance, d’où une dissémination et une expansion de la
tumeur.

La carcinogenèse résulte de la sommation d’évènements génétiques ou épigénétiques qui


permettent le développement de la tumeur. C’est une pathologie chronique à étapes, avec
acquisition à chaque étape de nouvelles capacités :

Capacité Tumeurs concernées : Tumeurs bénignes (TB)


ou malgnes ™
Indépendance vis à vis des signaux de TB ET TM
prolifération
Insensibilité aux signaux anti-prolifératifs TB ET TM
Résistance à l’apoptose TB ET TM
Prolifération illimitée : immortalité TB ET TM
Capacité à induire l’angiogenèse TM>>TB
Capacité d’invasion tissulaire TM>>>TB
Capacité de diffusion métastatique TM uniquement

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Les cours de cancérologie vont être divisés en trois parties :
• Partie I « trouble irréversible de la multiplication cellulaire » : naissance d’une tumeur =
carcinogenèse : les cibles, les causes, et les mécanismes.
• Partie II « émergence et développement dans un tissu préexistant » : croissance d’une
tumeur = schéma général de l’évolution d’une tumeur : les modèles théoriques de
croissance, les phases précliniques et cliniques, et les effets de la tumeur sur le tissu
hôte.
• Partie III « une néoformation » : C'est l'étude des divers aspects des tumeurs =
classement morphologique des tumeurs : les aspects macroscopiques et
microscopiques (nomenclature).

I. Les gènes régulateurs cibles


Les causes de cette prolifération incontrôlée et continue sont des dommages génétiques
non létaux (mutations par délétions, translocations) d’origines diverses (produits chimiques,
radiations, agents infectieux = virus...) sur des gènes régulateurs. Les dommages doivent être
suffisamment importants pour altérer réellement les gènes, mais des dommages trop
importants entraînent la mort cellulaire.
Ces gènes régulateurs cibles sont :

• Des gènes proto-oncogènes : promoteurs de croissance, ils incitent la cellule à entrer


en division, ils contribuent donc à la prolifération cellulaire. Leur mutation va les
activer et donc favoriser la prolifération.
• Des gènes anti-oncogènes : ils inhibent la prolifération cellulaire. Leur mutation
entraîne l'activation de facteurs oncogènes, d'où la prolifération cellulaire.
• Des gènes régulateurs de l’apoptose et de la réparation d’ADN : leur mutation
provoque la désactivation des phénomènes régulateurs et apporte le caractère continu
aux divisions cellulaires.

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A. Rappels : La croissance cellulaire normale et ses contrôles

La croissance cellulaire normale nécessite des signaux extérieurs : des facteurs de


croissance qui se fixent à des récepteurs particuliers, intra-membranaires. Cette fixation génère
l’émission d’un signal dans le cytoplasme, via les protéines de transduction qui interagissent
avec le génome en activant des facteurs de transcription nucléaires. Ceux-ci activent ou inhibent
à leur tour certains gènes. Chacune de ces étapes peut être perturbée par diverses mutations.

Il existe des points de contrôle ("check-point") entre les différentes phases du cycle cellulaire
afin d’arrêter les divisions si des anomalies sont détectées et d’éviter la transmission de ces
anomalies aux cellules-filles. Les cellules défectueuses sont menées vers la mort.

• Le premier point de contrôle a lieu entre les phases G1 et S du cycle de division


cellulaire :
- Les kinases CDK (Kinase Dépendante des Cyclines) sont sécrétées en
permanence à dose faible et sont inactives. CDK4 et CDK6 sont activées après
fixation de la cycline D (synthétisée lors de G1).
- Le complexe cycline - CDK phosphoryle la protéine RB (protéine du
rétinoblastome)
- Cette phosphorylation permet le passage à la phase S.
Si la protéine RB n'est pas phosphorylée, il y a arrêt du cycle et donc mort
cellulaire.
- Une fois le passage en phase S effectué, les cyclines sont détruites et ne
réapparaîtront qu’à la fin de la future phase G1, et les CDK sont alors inactivées.

• Le second point de contrôle se situe entre les phases G2 et M. Le processus est


globalement similaire au précédent, excepté qu’il s’agit de CDK1, CDK2 et de la
cycline.

Ainsi, si la cellule ne présente pas


d’anomalies, elle passe ces deux «
checkpoints ».
Une cellule tumorale ne retourne pas
en G0. Normalement le nombre de
mitose est limité (60 à 80 divisions), les
cellules tumorales, elles restent en
division.

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B. Les gènes promoteurs de croissance : Les proto-oncogènes

Leur altération va favoriser directement la prolifération cellulaire (mutation ou délétion,


amplification génique, réarrangement chromosomique…). Ces gènes codent pour les différents
acteurs de la croissance cellulaire à savoir :
• les facteurs de croissance
• les récepteurs de ces facteurs
• les protéines de transduction du signal (transformation du signal
extracellulaire en intracytoplasmique)
• les facteurs de transduction nucléaires (transformation du
signal intracytoplasmique en intranucléaire)

1. Altération des gènes codant pour les facteurs de croissance

A l’état normal, une cellule va recevoir le signal de déclenchement de division par les facteurs
de croissance d'une autre cellule par le mode paracrine.

Cellule normale Cellule tumorale


La cellule tumorale va en revanche produire elle-même ses facteurs de croissance (mode
autocrine) : cette cellule n’est plus dépendante de son environnement.

La mutation à l'origine de cette anomalie entraîne la production d’une protéine qui « suractive»
un autre gène qui produit des facteurs de croissance. Ainsi, la cellule ne dépend plus des autres
cellules pour sa croissance. Parmi ces facteurs de croissance, il faut retenir PDGF (Platelet-
Derived Growth factor) et TGF-α (Transforming Growth Factor α). Il existe aussi l’EGF (pour les
cellules épithéliales) et le FGF (pour les cellules mésenchymateuses Fibroblast Growth Factor)
qui sont plus anecdotiques.

2. Altération des gènes codants pour les récepteurs des


facteurs de croissance

Des mutations sur les gènes codant pour les récepteurs aux facteurs de croissance peuvent
entrainer une activation permanente de ces récepteurs (production d’un signal dans le
cytoplasme sans avoir reçu de facteur de croissance, ou production de signal qui continue bien
après la réception).

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➢ Exemple 1 : Mastocytome cutané
du chien (à retenir)

Cette tumeur est due à une mutation du


gène Ckit qui code pour la protéine du
récepteur du SCF (Stem Cell Factor).

• Lorsque le récepteur au SCF est normal,


le domaine juxta-membranaire réalise
une régulation négative qui bloque la
division cellulaire en l’absence de
facteurs de croissance SCF.

Schéma de la protéine C-kit


Lorsque SCF se fixe sur son récepteur, il y a transmission du signal ce qui induit les effets indiqués
ci-contre dont :
- La multiplication cellulaire (mastocytes)
- La suppression de l'apoptose (protection)
- L’adhésion à la fibronectine (déplacement).

• Lors de mutations de la zone juxta-membranaire : il y a perte du contrôle négatif. Les


cellules tumorales reçoivent des signaux de division (SCF), ce qui entraîne des divisions
cellulaires, mais il n'y a pas de régulation négative par la suite, d'où la prolifération continue
des cellules. La cellule s'est affranchie du récepteur de croissance.

Remarque : Les mutations du domaine juxta-membranaire peuvent être des mutations


ponctuelles, des délétions, ou encore des duplications au sein de domaines juxta-membranaires
(tumeurs spontanées).

➢ Exemple 2 : Surexpression du récepteur à la surface de la cellule

Lors de surexpressions du récepteur aux facteurs de croissance à la surface de la cellule, la


multiplication est possible même en présence d’une faible quantité de facteur de croissance.
Exemple : 25% des tumeurs du poumon chez l’Homme sont dues à la surexpression de HER2,
récepteur à l ’EGF (Epidermal Growth Factor).

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3. Mutation des gènes codant pour les protéines de
transduction du signal

Dans une cellule normale, lors de la fixation du facteur de croissance sur son récepteur, il
y a autophosphorylation du récepteur, puis fixation de protéines de pontage (bridging protein)
sur la partie intra cytoplasmique du récepteur. Cela permet l’activation de la protéine RAS par
phosphorylation, qui fixe alors la protéine RAF-1, ce qui aboutit à l’activation du système des
MAP kinases qui constitue le signal intracellulaire.

Ce qu’il faut retenir ! ce mécanisme est régulé par l’activation de la protéine de transduction
GAP (GTPase Activating Protein) qui hydrolyse le GTP de la protéine RAS. Ce mécanisme inactive
la protéine RAS et stoppe le signal intracellulaire.

Dans les cellules tumorales, la protéine RAS est mutée. Les mutations aboutissent à une
absence d’hydrolyse du GTP par la protéine GAP donc la protéine RAS est activée en
permanence, ce qui favorise en continu les divisions cellulaires. Cette mutation est responsable
de 30% des tumeurs chez l'homme, c'est donc un facteur très important.

4. Altération de gènes codant pour les facteurs de


transcription nucléaire

La transcription nucléaire correspond à une transformation d’un signal intracytoplasmique


en un signal intranucléaire sous forme d’un facteur de transcription nucléaire.

Exemple : La protéine codée par le gène MYC se fixe sur l’ADN et active des gènes codant pour
les CDK. Normalement, le taux de protéine MYC chute rapidement vers un niveau basal dès que
le cycle cellulaire commence (début de G1).
Lorsque le gène MYC est muté, la protéine MYC est alors surexprimée, ce qui entraîne un taux
élevé de CDK qui persiste. Ainsi les divisions cellulaires sont facilitées par levée des
checkpoints (il suffit juste qu’il y ait des cyclines).

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5. Mutations sur les gènes codant pour les facteurs de
régulation du cycle cellulaire (les cyclines)

Dans une cellule normale, le taux de cycline baisse rapidement après activation des kinases.
Lors de la mutation des gènes codant pour les cyclines, il y a une surexpression persistante de
ces cyclines et donc un maintien des cellules dans le cycle (qui vont toujours passer les
checkpoints).
Exemple : Lors de tumeurs hépatiques et œsophagiennes chez l'homme, il y a surexpression de
la cycline D.

C. Les gènes codant pour l’inhibition de croissance des


tumeurs : Les antioncogènes

Les anti-oncogènes sont des gènes censés freiner la prolifération cellulaire. Leur altération
va favoriser indirectement la prolifération, puisqu'il y a une levée de l'inhibition de la prolifération.
Par exemple, il peut y avoir des phénomènes épigénétiques d’hyperméthylation d’un promoteur
ce qui va empêcher la formation de la protéine, ou bien production d’une protéine anormale
inactive, qui ne pourra plus empêcher la prolifération cellulaire.
Il y a trois groupes différents : RB, CDKN2A, APC

1. Exemple 1 : Le gène codant pour la protéine RB (à retenir) :


la protéine du rétinoblastome

Normalement, lorsque la protéine RB est hypophosphorylée (peu phosphorylée) et


complexée au facteur de transcription nucléaire E2F, elle se fixe sur l’ADN et inhibe la
transcription des gènes nécessaires au passage en phase S.
Quand la protéine RB
est hyperphosphorylée, elle libère le
facteur de transcription nucléaire E2F
qui active alors la transcription des
gènes nécessaires au passage en
phase S.
Lors de la mutation du gène
rétinoblastome (RB) (et même en cas
d’absence de phosphorylation) : il y a
libération permanente d’E2F et
disparition du point de contrôle entre
G1 et S, d'où des divisions continues.

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2. Exemple 2 : Défaut d’activation des gènes codant pour les
CDKI (protéines inhibitrice des CDK)

Les CDKI (I comme inhibiteur et non 1 comme 1 !) sont les inhibiteurs des CDK : tant qu’il y
a des CDKI, la division cellulaire est impossible. Il existe 2 types de CDKI (pour information) :
• La famille des CDKI à large spectre : P21, P27, P57 qui inhibent toutes les CDK.
• La famille des CDKI à spectre étroit, notamment P15, P16, P18, P19 qui inhibent CDK4 et
CDK6.

Exemple : Les CDK sont régulées par le facteur TGF β (Transforming Growth factor) qui arrête
le cycle en G1 par stimulation des gènes codant pour CDKI 4 et 6.

Dans une cellule tumorale, les récepteurs à TGF β sont mutés, il n’y a donc pas de production
de CDKI à spectre étroit et donc persistance de CDK 4 et 6, donc une prolifération continue. Il
s’agit d’un des mécanismes des mélanomes et sarcomes très fréquents chez l’Homme.

3. Exemple 3 : Altération du gène codant pour la protéine APC


(Adenomatous Polyposis Coli)

La β-caténine est une protéine impliquée dans l’adhésion des cellules épithéliales du
colon entre elles, notamment grâce à sa liaison avec l'E-cadhérine.
• Dans une cellule normale, quand le facteur de croissance WNT est absent et la βcaténine
en fin de vie, celle-ci est détruite par le complexe APC.
En présence du facteur de croissance WNT, le complexe APC se dissocie. La β-caténine
n’est alors pas détruite et migre dans le noyau où elle stimule la prolifération cellulaire.
• Lors d’une mutation du gène APC : il n'y a pas de complexe APC, la β- caténine n’est
donc pas détruite et migre dans le noyau et stimule la prolifération cellulaire, sans qu'il
n'y ait fixation du facteur de croissance. Chez l’homme, la mutation du gène APC est
observée dans 70 % des cancers sporadiques du colon.

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D. Les gènes codant pour l’apoptose, les mécanismes de la
sénescence et la réparation de l’ADN : Les gènes
gardiens du génome
1. Les mécanismes normaux de l’apoptose

Ceci est un rappel des mécanismes déjà vus dans le CM 1-5 : les lésions cellulaires.
Il existe 2 voies d’apoptose :
• Le système des caspases (intrinsèque) : Voie mettant en jeu les récepteurs
membranaires qui vont activer les systèmes de caspases (la caspase 8 qui va
activer la 3 qui entraine la mort cellulaire).
• La voie des mitochondries
(extrinsèque) : Suite au signal de P53, le cytochrome C est relargué par PCL2c et
s’associe à APAF1 qui active la caspase 9 qui va activer la caspase

2. Echappement à l’apoptose

Pour rappel :
L’échappement peut intervenir à différentes étapes:
1 : mutation sur TP53 qui entraîne une disparition
des récepteurs Fas, récepteurs de mort, pour la voie
de la caspase 9 et diminution de CD 95.
2 : activation du gène FLIP qui empêche l’activation
de la pro-caspase 8 en caspase 8 (fixation de la
protéine FLIP).
3 : activation du gène BCL2 (qui normalement
inhibe la sortie du cytochrome C) ce qui empêche
le relargage du cytochrome C mitochondrial
4 : mutation sur TP53 qui agit sur le gène codant
pour BAX (défaut de synthèse de BAX) qui fait
normalement sortir le cytochrome C de la
mitochondrie (le gène BAX est proapoptotique).
5 : mutation sur le gène APAF1 (Apoptotic Protease
Activating Factor) qui empêche l’activation de la
caspase 9.

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3. Echappement à la sénescence réplicative : activation des
télomérases et échappement à la sénescence réplicative

Une cellule humaine normale peut en


moyenne se diviser 60 à 70 fois avant d’entrer en
sénescence. La sénescence est un processus qui
pousse la cellule dans un état pour lequel elle ne
peut plus se diviser (la cellule est toujours
vivante) et duquel elle ne peut plus sortir. Le
mécanisme en jeu est le raccourcissement à
chaque division des télomères jusqu’à
l’apparition d’anomalies chromosomiques qui
entrainent la mort cellulaire.
Mais, dans 90% des cancers chez l’Homme, il y a
activation de télomérases qui vont, entre chaque
cycle, réparer les télomères. La cellule échappe
alors à la sénescence et le nombre de divisions
cellulaires n’est donc plus limité.

4. Altération des gènes impliqués dans la réparation de l’ADN


(125 gènes répertoriés)

On a pu identifier plus de 125 gènes impliqués dans ces mécanismes.


Exemple : BRCA 1 et BRCA 2 sont des gènes suppresseurs de tumeurs qui agissent comme des
gardiens du génome. Une mutation sur l’un d’eux peut impliquer chez la femme des cancers du
sein et des ovaires.

Avec mutation Sans mutation


Risque de développer un 40-85 % 10%
cancer du sein avant 70 ans
Risque de développer un 10-63 % 1%
cancer de l’ovaire

5. Le gène de la protéine P53

La protéine P53 est très importante et assure des rôles très variés dans la régulation du cycle
cellulaire et ne laisse pas survivre une cellule avec une anomalie. P53 est une protéine
fondamentale en cancérologie !

La mutation du gène p53 conduit donc à l'expansion de cellules mutantes, avec des cellules
filles porteuses de l'anomalie.

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Remarque : trois quarts des tumeurs chez l’homme présentent une mutation sur ce gène.

Protéine P53 dans cellule normale Mutation du gène P53

Arrêt du cycle de division en G1 pour une cellule Pas d’arrêt du cycle cellulaire
dont le matériel génétique est endommagé, par
activation des gènes
CDKI
Si réparations impossibles

Activation des gènes de réparation de l'ADN Pas de réparation de l'ADN


(gène
GADD45)
Activation des gènes de l’apoptose si Pas d'apoptose
nécessaire (gène BAX)

NB : Une protéine P53 a normalement une durée de vie très courte et par conséquent est
non détectable. En cas d’anomalie, elle devient par contre détectable.

II. Les agents carcinogènes et leurs effets


A. Les agents chimiques

Il existe plus de 1500 carcinogènes chimiques, qui sont répertoriés chez l’homme par le CIRC (Centre
International de Recherche sur le Cancer) à partir d’études épidémiologiques. De nouveaux agents
continuent de compléter cette liste chaque année. Ils sont susceptibles de modifier le génome et
d’induire des tumeurs. Le groupe 1 rassemble les substances cancérogènes avérées, le groupe 2A les
probablement cancérogènes et le groupe 2B les « peut-être » cancérogènes.

1. Mécanisme d’action des agents chimiques

Il peut y avoir modification directe du génome : altération isolée d’une base, fixation sur les
nucléoprotéines, formation de dimères pyrimidiques ou formation de liaisons covalentes entre bases
de deux brins.
Il peut également y avoir des modifications épigénétiques : méthylations, modifications post-
traductionnelles des histones. La méthylation au niveau de promoteur provoque la formation d’îlots
CpG qui provoque l’inactivation de la transcription du gène. C’est l’altération la plus fréquente dans
les cancers, elle est précoce dans le déroulé de ce phénomène : elle permet l’inactivation de la
transcription des gènes suppresseurs de tumeur, des gènes gardiens de l’intégrité du génome et des
gènes impliqués dans la migration cellulaire. La méthylation est donc un bon outil diagnostic précoce
et est un facteur pronostic en ce qui concerne l’évolution d’un cancer. Ces modifications sont de plus
réversibles : de nouvelles approches thérapeutiques sont donc à envisager.

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2. Mécanismes de réparation
Les principaux systèmes sont la réparation des erreurs de réplication = Miss Match Repair, la
réparation des dimères pyrimidiques ou additions de grosses molécules à l’ADN = Nucleotide
Excision Repair, la réparation des oxydations, méthylations ou désaminations des bases = Base
Excision Repair et enfin les réparations des cassures.
Les échecs de ces mécanismes de réparation sont dus à la vitesse et au taux de réparation de l’ADN
qui dépend du type de cellule, de l’âge de la cellule et de son environnement cellulaire. L’altération
d ’un mécanisme existant (altération des gènes réparateurs), la saturation des mécanismes de
réparation font également partie des raisons d’échecs. Enfin, il y a « la réparation SOS » : elle se met
en place si la lésion de l ’ADN survient pendant la phase S, l ’ADN-polymérase codée n ’est pas fiable
et il y a des erreurs d ’appariements.

B. Exemples d’agents chimiques impliqués

1. Les substances minérales


La plus connue est l’amiante, puisqu'elle est un problème de santé publique (ancien anti-feu
dans les bâtiments). Il s’agit de silicates de Ca et Mg à texture fibreuse qui provoquent des
mésothéliomes (cancer des séreuses) chez l’homme et le chien. Lors de son inhalation, ces fibres
persistent dans l'organisme parce que les macrophages sont incapables de les phagocyter. C’est la
chronicité de l’inflammation qui génère des tumeurs. Les macrophages synthétisent des cytokines
qui provoquent la prolifération des cellules mésothéliales (=couche de cellules qui recouvre les
organes internes et les cavités).

Lieu d’action : au niveau des mésothélium, larynx, poumons, ovaires.


Mécanismes : génotoxicité directe, modifications épigénétiques, activation des voies de
transduction, et résistance à l'apoptose.

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En cas de dépistage de mésothéliome, il faut avertir le propriétaire qu'il a sûrement de l'amiante
dans son environnement. Il n'y a pas de toxicité de relais connue (pas de contamination à l'autopsie).

Il existe d'autres substances minérales cancérigènes, qui sont des polluants de plus en plus
émergents (dans l'alimentation et l'eau), notamment :
• l’arsenic : responsable de tumeurs de la peau et des poumons (cancer professionnel chez les
tanneurs de peau dans l'industrie du cuir) . Mécanismes : lésions oxydatives de l'ADN,
amplification de gènes, méthylation de l’ADN inhibition de la réparation de l'ADN.
• le chrome : responsable de tumeurs des poumons chez l’homme. Mécanisme : lésions
directes de l'ADN
• le cadmium : responsable de tumeurs de la prostate chez l’homme. L’effet cancérigène reste
néanmoins à prouver chez l’animal. Mécanisme : inhibition de la réparation de l'ADN,
dysfonctionnement des protéines suppresseurs de tumeurs
• le composé du Nickel : responsable de tumeurs des poumons, des sinus et des fosses nasales
chez l’Homme. Mécanismes : lésions de l'ADN, inhibition de la réparation de l'ADN,
modification de la méthylation de l'ADN

Les mécanismes ne sont pas à connaître, mais permettent de faire le lien avec ce qui a été vu
précédemment.

2. Les substances organiques aromatiques

• Les hydrocarbures polycycliques (dérivés des goudrons) provoquent des cancers du poumon
et du larynx. Le plus dangereux est le 3-4 benzopyrène,( Mutation d’une base purique (A ou
G) en Thymidine ) retrouvé dans la fumée de cigarette (4000 composants chimiques dont 40
carcinogènes) . Leur rôle dans les cancers des mammifères domestiques n’est pas prouvé. On
a simplement remarqué que les chats de fumeurs développaient plus souvent des
lymphomes que les autres chats (peut-être par tabagisme passif ...).

• Les amines provoquent des


cancers de la vessie chez l’Homme et le chien.
La biodégradation dans le foie de la 2-
naphylamine donne un métabolite carcinogène
(= carcinogène ultime). On a donc ici un
carcinogène à action indirecte. Il est
ensuite glucoroconjugué et éliminé par voie
urinaire. Dans les reins, la β-glucoronidase
réactive le métabolite en 2- amino-1-napthol
qui amène à des tumeurs vésicales car il
s’accumule dans la vessie avant l’élimination.

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3. Les substances organiques aliphatiques

Le chlorure de vinyle est responsable de tumeurs hépatiques chez l’homme. Dans


l’industrie du plastique, les polymères de chlorure de vinyle sont stables et sans danger,
mais les monomères (substance primaire de cette industrie) sont très carcinogènes.

4. Les substances alimentaires

Il y a ici un problème de chronicité évident qui nous vient à l’esprit.


• Ces tumeurs concernent surtout les animaux d'expérimentation. Par exemple,
l’additif AF-2 (dérivé du nitrofurane) est utilisé pour la conservation des
aliments riches en protéines et provoque des cancers gastriques chez la souris
(mais non prouvé chez l’Homme).
• Dans les conservateurs, on peut citer les nitrates (carcinogène à action
indirecte) utilisés dans les salaisons (charcuterie), responsables de cancers
hépatiques chez le rat et le cobaye. Ils acquièrent leur rôle cancérigène
uniquement après transformation en nitrites puis en nitrosamines (eux
carcinogènes ultimes) par des bactéries spécialisées :

Remarque : Les preuves sont uniquement expérimentales à haute dose, rien n’a encore été
prouvé chez l’homme.

5. Les contaminants

• Le benzopyrène, produit de la pyrolyse des graisses, lors de barbecues, est


responsable de tumeurs digestives.
Remarque : quand le gras de la viande tombe sur le feu, le benzopyrène remonte avec la chaleur dans
les viandes).
• Les aflatoxines d’Aspergillus Flavus, toxine mycélienne provenant de la mauvaise
conservation (humidité et chaleur) des farines et tourteaux contenant de l’arachide
qui provoquent des tumeurs hépatiques chez le porc.
• Les fourrages dits « involontaires » comme la fougère Grand Aigle responsable de
tumeurs vésicales chez les bovins. Cette fougère était notamment utilisée comme
litière en Ardèche. Elle est normalement non ingérée, mais en hiver il peut y avoir une
faible ingestion de litière.

Ces tumeurs vésicales peuvent être vasculaires (hémangiomes : prolifération des


cellules endothéliales) et/ou épithéliales (papillomes : prolifération des cellules
épithéliales de revêtement de la vessie).

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6. Les nanomatériaux

Ce sont des matériaux avec au moins une dimension entre 1 et 100 nanomètres. Ils ont donc une
très grande réactivité surtout vis-à-vis des protéines. Il y a les particules ultrafines (d’origine
naturelle, ou anthropique fumée volcanique, transport …), nanomatériaux manufacturés
(Nanoparticules d’argent : industrie du vêtement (bactéricides), Nanotubes de carbone (classé 2B
formations d’agglomérats, effets proches de l’amiante), Nanoparticules de dioxyde de Titane
(classé 2B, colorant alimentaire E 171.), Nano-silices (industrie alimentaire : modificateur de
viscosité).
Un certain nombre d’études montrent qu’ils ont des capacités à induire des lésions de l’ADN mais
peu de données sont disponibles sur leur potentiel cancérigène.

C. Les agents physiques : Les rayonnements


1. Rayonnements non ionisants

Ces rayonnements résultent d’un phénomène d’excitation d’un atome, avec passage
d’un électron proche du noyau à une orbite plus éloignée. Le retour à la normale
s’accompagne d’une libération d’énergie et de la formation de radicaux libres, de peroxydes
(en présence d’oxygène) et de dimères pyrimidiques.
La principale source de rayonnements non ionisants est le soleil avec les UVA (315-400 nm) et
les plus dangereux : les UVB (290-315 nm).

UVA : formation de dimères pyrimidiques


UVB : production de radicaux oxygénés
ex : une bactérie exposée 1/4 heure aux UV contient ensuite entre 10 000 et 1 000 000
dimères

Ces rayons peu pénétrants représentent un danger uniquement pour l’œil et la peau (organes
de surface). Il existe une protection naturelle de la peau contre les UV :

• la couche cornée
absorbe presque la
totalité des UVB par les
acides aminés de la
kératine et le film
lipidique.
• la mélanine absorbe les
UVA en formant une
coiffe qui entoure le
noyau des cellules.
La surexposition a lieu en été sur les tissus où ces systèmes de protection sont inefficaces. Par
exemple, les oreilles du chat ont moins de follicules pileux, donc moins de kératine et ainsi
moins de protection contre les UVB. Les animaux blancs ont moins de mélanine, donc moins
de protection contre les UVA.

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Finalement, 20 % des UVB atteignent la couche basale et provoquent des dysplasies
(anomalies dans l’organisation des différentes couches de tissus) puis un carcinome. 10 %
atteignent le derme et provoquent des tumeurs vasculaires.

Exemple : le carcinome épidermoïde UV-induit


C'est un exemple très important, qui concerne notamment les zones peu poilues du chat
blanc. Ces tumeurs se développent au niveau des zones où il y a moins de poils : la truffe,
les lèvres, les oreilles (bord libre du pavillon), les extrémités des pattes...

• Étape 1 : la kératose solaire


C'est un phénomène de dysplasie (= anomalie de constitution des tissus) au départ
réversible, puis qui devient irréversible. On observe des anomalies cellulaires mais ce n’est
pas encore tumoral, c’est-à-dire que si on protège le chat du soleil on n’ira pas jusqu’au
cancer. On observe plusieurs types d'anomalies
- Parakératose
- Dyskératose
- Nucléolation
- Perte de la stratification des kératinocytes

Ces lésions apparaissent en général en hiver sous forme de croutes (photos ci-dessous) qui vont
sécher et tomber. Puis cela va recommencer d’année en année et les lésions vont devenir
constantes : il s’agit alors d’un carcinome.

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• Étape 2 : carcinome épidermoïde in situ irréversible

Il apparaît au bout de 3 ou 4 étés en surexposition. Il est irréversible, mais sans risque


métastatique. Le tissu conjonctif (donc le tissu vasculaire) n'est pas encore envahi. A ce
stade, il est encore traitable chirurgicalement (plus difficile si cela concerne la truffe). On
observe alors un épaississmeent de l’épiderme, accompagné de l’apparition de mitoses,
puis formation de crêtes.

Les cordons de cellules


épithéliales poussent dans
le derme, mais la
membrane basale persiste.
Les mitoses sont
nombreuses.

Epaississement de la zone
d’alopécie, qui persiste
l’hiver

Croûte épaisse, qui


recouvre un liquide

• Étape 3 : carcinome épidermoïde invasif


Les cellules tumorales poussent en profondeur,
passent la lame basale et rongent l’organe. Il y a
formation d’un ulcère (un trou). Les métastases
sont possibles mais pas forcément présentes. Il
faut amputer la partie externe de l’oreille pour
résoudre le problème (plus difficile si cela
touche la truffe).

Prévention : limiter l'exposition au soleil,


surveiller les oreilles et les yeux (en été comme
en hiver). Les animaux les plus à risques sont
ceux à poils ras et/ou de couleur blanche.
Remarque : la crème sert plus à rassurer le
propriétaire, puisqu'en quelques minutes le chat la lèche et se gratte.

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Ces tumeurs sont peu fréquentes chez le chien chez qui on retrouvera le plus souvent des
tumeurs vasculaires (notamment chez le dogue argentin blanc à poil court).

Cas particulier des rayonnements non–ionisants de basse fréquence (lignes à haute tension
= champs extrêmement basse fréquence, antennes relais de téléphones mobiles = radio
fréquences)
Les radio fréquences constituent un risque 2B pour les gliomes. Les études
épidémiologiques font un lien entre les leucémies infantiles et les expositions à des CEM-
EBF( pas de lien mécanistique, juste une étude épidémiologique).

2. Rayonnements ionisants
Ces rayonnements sont moins fréquents que les UV. Ils provoquent une rupture entre
le noyau d’un atome et l’un de ses électrons périphériques : l’atome ionisé est alors très
réactif (effet direct) ou il permet la formation de peroxydes (effet indirect).

Mécanismes : Cassures simple brin et double brins des liaisons Phosphodiesters entre deux
dimères pyrimidiques. Endommagement des bases par destruction du groupe imidazole
des purines hydrolyse de la thymine.

Les principales sources sont les UVC qui sont arrêtés par la couche d’ozone (mais pas par la
peau), les rayons α (charge +), les rayons β (charge -), les rayons γ (rayons X). Ces 3 derniers
rayons sont générés par les machines (imagerie et radiothérapie anticancéreuse) : les tumeurs
sont donc souvent dues à des surexpositions accidentelles lors des radiothérapies

Ce sont des rayons très pénétrants et touchent les organes profonds. Les principaux tissus
concernés sont ceux à index mitotique naturellement élevé : moelle osseuse, gonades,
muqueuse digestive. Ces tumeurs sont rares chez nos animaux (absence d’exposition) mais
des cas ont déjà été observés chez l’Homme (notamment à cause d'accidents industriels,
par exemple Tchernobyl).

D. Les agents biologiques : rôle des virus

Les virus sont à l’origine d’environ 15% des tumeurs.

On observe 2 modes d’action des virus dans la tumorogénèse :


• Direct : introduction d’un gène proto-oncogène porté par le virus lors de l'insertion
du génome viral au génome de la cellule cible qui pousse la cellule à se diviser ou
interférence avec un proto ou un anti-oncogène de la cellule hôte.
• Indirect : entretien d’un phénomène inflammatoire favorisant les dommages
génomiques.

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Familles de virus Familles à ADN Familles à ARN

22 familles 7 familles 15 familles

Impliquées dans une tumeur : 5 familles 1 famille


6 familles
Poxviridae, Herpesviridae,
Adénoviridae,
Papovaviridiae, Retroviridae
Hepadnaviridae

Pour la culture générale :

Virus oncogène connus chez l’homme : Virus à ADN :


Human Papilloma Virus 16 et 18 : cancer du col de l’utérus (apparition du cancer 10 à 15 ans
après une infection persistante par le virus, 12ème cause de cancer chez la femme) protéine
virale E7 qui inhibe la fixation de la protéine Rb aux facteurs de transcription protéine virale E6
qui inhibe p53 et l’apoptose.
Epstein-Bar Virus (Herpes Virus 4) (à retenir éventuellement) , à l’origine du lymphome de
Burkitt, du lymphome de Hodgkin mais aussi mononucléose infectieuse. Expression de la
protéine LMP-1 qui active, via le récepteur au TNF, la protéine NFκB qui migre dans le noyau
et stimule la prolifération cellulaire. LMP-1 stimule également la production de protéines
anti-apoptotiques.
Human Herpès Virus 8 : sarcome de Kaposi rôle du virus dans la cancérogenèse ?
Virus de l’hépatite B (hepadnavirus) : hépatocarcinome. Insertion du virus dans le gène de la
cycline A avec allongement de la demi-vie de la cycline A)

Virus oncogène connus chez l’homme : Virus à ARN :


Human T-Leukemia Virus (rétrovirus) : leucémie lymphoide T de l’adulte. La protéine Tax du virus
augmente la transcription de gènes de la prolifération cellulaire et bloque les régulateurs du cycle
cellulaire : interaction avec CDK4 et cycline D2 ce qui rend le complexe résistant à l’inhibition
par p21 (inhibitrice des kinases). D’autre part, elle active l’expression des gènes anti-apoptiques et
bloque les complexes de réparation de l’ADN.

1. Les poxviridae

Ce sont des virus à ADN, non intégrés au génome de la cellule hôte (réplication
cytoplasmique). Ils affectent surtout les cellules mésenchymateuses (fibroblastes). Ils
expriment un protooncogène codant pour un facteur de croissance l’EGF (= Epidermal
Growth Factor) qui active la prolifération cellulaire des fibroblastes. La majorité est rejetée
par le système immunitaire mais il arrive parfois qu’il y ait apparition de tumeurs bénignes
(fibromes : tumeurs d'origine fibroblastique).

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Exemple : Fibrome de Shope sur un écureuil.

2. Les Herpesviridae

Ce sont des virus à ADN. Il y en a 3 genres :


• herpesvirus α à effets cytolytiques (pas de tumeurs)
• herpesvirus β à effets cytomégalocytiques (pas de tumeurs)
• herpesvirus γ a un lymphotropisme responsable de tumeurs. Les lymphocytes sont les
cellules cibles.

Exemple chez l’homme : Le lymphome de Burkitt (Epstein Barr Virus), fait partie des lymphomes B.
Le mécanisme comprend 2 étapes
• translocation du gène MYC qui sera transcrit en permanence et agit sur les CDK.
• expression de la protéine LMP-1 qui active, via le récepteur au TNF, la protéine NFκB
qui migre dans le noyau et active la prolifération cellulaire.

Exemple chez la poule : La Maladie de Marek qui provoque des neurolymphomatoses chez la
poule. Elle entraine une prolifération de lymphocytes néoplasiques dans le tissu nerveux.

Filet nerveux

Lymphocytes
néoplasiques

Nerf sciatique Nerf sciatique


hypertrophié normal

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D'autres organes peuvent être touchés, tels que le foie :

Foie de poule
hypertrophié
(rempli de Foie de poule
lymphocytes) normal

3. Les Adénoviridae

Ce sont des virus à ADN, responsables de troubles digestifs et respiratoires, de tumeurs


surtout expérimentales. En effet si on les inocule à des hamsters nouveau-nés, il y a formation
de sarcomes et de lymphomes.

Le mécanisme passe par la présence dans le génome du virus d’un gène qui code pour la
protéine T qui inactive P 53 .

4. Les Papovaviridae
On s’intéresse au genre Papillomavirus. Ce sont encore des virus à ADN qui ont besoin des ADN
polymérases et des cyclines de la cellule hôte. Ils sont responsables de :

• tumeurs bénignes (les plus fréquentes) : Papillomes qui concernent les cellules
épithéliales (chez le chien surtout jeune, et le chat) et Fibropapillomes qui
concernent les cellules épithéliales et les fibroblastes (chez les bovins et
chevaux). Ces lésions sont contagieuses (car virales). On observe une régression
spontanée par action du système immunitaire. Les lésions blanches sont
caractéristiques :
Ces lésions ne sont pas à enlever car elles partent toutes seules (sauf si elles empêchent la prise
alimentaire, et dans ce cas on les opère).
Rq : On parle de lésions en choux fleur !

Papillomatose buccale
et pharyngée chez un
chien

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• tumeurs malignes : elles sont rares, et correspondent à des carcinomes.

Mécanisme d’action :
• les protéines du fragment E6 du virus facilitent la dégradation de la TP 53.
• les protéines du fragment E7 du virus se fixent sur la forme non phosphorylée
de la protéine du Rétinoblastome (1er check-point du cycle cellulaire) et
provoquent un dysfonctionnement, comme si Rb était phosphorylée. Le
fragment E7 va libérer le check point, il n’y a plus besoin que la molécule soit
phosphorylée.

5. Les Hepadnaviridae

Ce sont toujours des virus à ADN qui ne s’intègrent pas au génome et ne possèdent pas
d’oncogène. Ils ne causent pas directement les tumeurs. C’est un facteur favorisant indirect : ces
virus sont responsables d’hépatites (donc inflammation chronique), dues à un fort tropisme pour
les hépatocytes. La destruction cellulaire importante entraîne un phénomène de régénération
massive en plus des mutations spontanées qui sont nombreuses dans les hépatocytes en division
active. Le virus favorise la prolifération de nodules de régénération (pool de cellules à risque) qui
peuvent partir vers la voie de la néoplasie (action indirecte).

Exemple : hépatite à virus du canard et de la


marmotte (modèle de l’hépatite B de
l’homme)

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6. Les Retroviridae
Ce sont les seuls virus à ARN impliqués dans les tumeurs. Tous les Retrovirus ont 3 portions d'ARN
caractéristiques : gag, pol et env.

Nous allons étudier deux sous-familles : les Oncovirinae et les Lentivirinae

➢ Sous famille des Oncovirinae


Il existe deux types d’Onconvirinae
• Les virus transformants rapides
• Les virus transformants lents

a) Les virus transformants rapides

Ils possèdent un oncogène v-onc


dans leur génome, activé dès leur
introduction dans la cellule cible.

Le virus peut s’intégrer n’importe où dans les cellules hôtes puisque l’expression de l’oncogène
est sous son seul contrôle. Il y a alors rapidement une prolifération cellulaire polyclonale
incontrôlée (= plusieurs cellules sont à l’origine de la tumeur). Quand l’animal est infecté, il a donc
de fortes chances de développer plusieurs tumeurs.

Ex :

FeSV (Feline Sarcoma Virus) :


Fibrosarcome du jeune chat

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b) Les virus transformants lents
Ils ne possèdent pas d’oncogène. Il faut que le virus s’intègre immédiatement en amont d’un
proto-oncogène de la cellule hôte pour pouvoir ensuite l’activer en activant son propre génome. Le
risque que cela se produise est beaucoup plus faible que pour les virus transformant rapides. La
prolifération sera monoclonale (= une seule cellule mère est à l’origine des cellules filles tumorales), donc
d’expansion plus lente.

Ex :

• FeLV
(Féline Leukemia Virus)

• BeLV (Bovine Leukemia Virus) :


On observe l’émergence de nodules
contenant des amas de lymphocytes
néoplasiques sous la peau

• Leucose aviaire chez la poule :


Le génome viral s’insère en amont du gène myc,
d’où la prolifération cellulaire. Les lymphocytes se
retrouvent au milieu du parenchyme
hépatique et forment des « nodules
blancs ».

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➢ Sous-famille des Lentivirinae
Ces virus concernent surtout les pneumocytes.

• Exemple 1 : adénomatose chez un mouton : tumeur des pneumocytes de type II


(cellules qui produisent le surfactant). C’est un cas très fréquent !

Prolifération de
pneumocytes

• Exemple 2 : chez le chat il y a des lymphomes induits par le FIV (on a surtout un
syndrome). Les cellules cibles sont alors les lymphocytes.

Remarque : Aucune tumeur virale n’a été identifiée à ce jour chez le chien.

III. Les facteurs favorisants (= les promoteurs)


A. Les hormones sexuelles
C’est un facteur important à prendre en compte, notamment chez nos carnivores
domestiques. Nous allons développer 4 exemples de tumeurs favorisées par les hormones
sexuelles.

• Exemple 1 : Lésions de fibro-adénomatose


chez la chatte

Cliniquement, on observe une hypertrophie


extrêmement rapide des mamelles, ainsi que des
lésions nécrotiques. Ça paraît très inquiétant,
mais cela régresse aussi très vite dès que l’on
castre l’animal : la castration
(ovariectomie) est le meilleur traitement. Ceci
prouve bien l’importance des hormones
sexuelles.

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Cette tumeur est appelée fibro- adénomatose, (fibro- : prolifération de fibroblastes, adéno- :
prolifération des cellules épithéliales glandulaires, -atose : lésions multiples = nombreuses
mamelles concernées) dont l’émergence est gouvernée par les hormones sexuelles. Elle est dite
mixte. L’Algepristone bloque les récepteurs de la progestérone, on observe alors une régression de
la lésion.

• Exemple 2 : tumeur mammaire chez la chienne

Il a été prouvé que stériliser les chiennes diminue significativement l'apparition des tumeurs
mammaires. L'âge de la castration est très important :
• La castration sur les chiennes de plus de 2 ans n’a plus aucun effet sur le risque d'avoir une
tumeur mammaire.
• Les chiennes de moins de 9 mois sont trop
jeunes, n'ont pas encore suffisamment
d'imprégnation hormonale. De plus, elles
n'ont pas fini leur croissance donc il y a des
risques de problèmes tels que l'atrésie des
voies urinaires d'où des problèmes de
miction, ce qui est très douloureux.
• L'âge optimal de la castration est donc
entre 9 mois et 2 ans. Au sein de cet
intervalle, le plus tôt sera le mieux,
puisque cela limite l'imprégnation
progestéronique.
Remarque : ces âges de référence ne concernent que les tumeurs mammaires.

• Exemple 3 : Fibroléiomyome chez la chienne

Ces tumeurs se développent au niveau des organes


génitaux à partir de cellules musculaires lisses (d’où le
préfixe léiomyo) de l’utérus ou du vagin. Elles sont
bénignes (d’où le suffixe –ome), avec souvent des nodules
multiples. En cas de détection d’une tumeur, il est
conseillé de stériliser la chienne tout de suite, sinon il y a
un risque de prolifération de plusieurs tumeurs. La masse
pâle homogène correspond
à la zone tumorale. C’est une tumeur lente.

• Exemple 4 : Leydigome et circumanalomes chez le chien

Le point de départ de la tumeur est localisé au niveau des testicules : les cellules de Leydig
(situées entre les tubes séminifères) tumorales forment un leydigome. Elles vont alors produire
une grande quantité de testostérone, ce qui provoque le circumanalome : tumeur bénigne des
glandes anales (cellules dérivées des glandes sébacées qui sont hormono-dépendantes), autour de
l'anus des chiens mâles.

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Lorsque l'on suspecte un circumanalome, il faut aussi explorer les testicules pour détecter un
leydigome. Le meilleur traitement est la castration du chien.
Remarque : Attention, le carcinome des glandes anales (malin) est une tumeur qui n’est plus
hormono dépendante, la castration est donc inutile.

B. Les facteurs traumatiques

• Exemple 1 : Fibrosarcome du chat (très fréquent !)

Le point de départ des néoformations cutanées est un traumatisme dû à une injection d’une
substance immunogène et rémanente (à durée de vie prolongée dans le tissu conjonctif).
L’injection seule n’est pas suffisante : c’est l’ensemble injection et produit.
Exemples de substances : adjuvants des vaccins, corticoïdes retard…
L’effraction de la peau de l’animal et la mise en place d’une substance rémanente va provoquer un
afflux de macrophages (qui vont internaliser la substance et produire des cytokines) et de fibroblastes
qui persistent dans le tissu sous-cutané et se multiplient de manière incontrôlée.

Attention : Il est conseillé de faire les injections dans des zones où l’exérèse de la tumeur est
facilitée (les pattes plutôt qu’entre les épaules). Outre-Atlantique, cela a abouti à des folies
cliniques, telles que vacciner au bout de la queue ou des pattes, pour pouvoir amputer en cas de
fibrosarcome…

Ce type de cancer est assez peu rencontré chez le chien.

• Exemple 2 : Ostéosarcome (-sarcome : tumeur mésenchymateuse maligne) appendiculaire


chez les chiens de grande taille

Il s’agit là d’une prolifération osseuse qui se produit principalement lorsque l’animal est de grande
taille : le risque est 30 fois plus élevé chez les animaux dont le poids est supérieur à 40 kg, par
rapport à ceux de moins de 10 kg. On ne sait pas la cause exacte à ce jour. Mais plusieurs causes
sont tout de même privilégiées :

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o la prédisposition génétique à
contrôler la prolifération des
fibroblastes.
o le poids : le soutien de poids
important sur les articulations
entraîne des microtraumatismes qui
provoquent des divisions cellulaires et
donc des phénomènes de réparation :
c'est une phase à risque.
o les fractures anciennes : elles sont des
lieux de réparation, et donc de division
des cellules osseuses, d'où un risque de
tumeur.
On observe alors un gonflement important du membre, une lyse osseuse et une ostéo-prolifération.

C. Les facteurs liés à la race


• Exemple 1 : le Boxer
Cette race est un « catalogue à tumeurs », probablement à cause de la sélection génétique qui a
été faite pour obtenir ces animaux. On retrouve tous les types de tumeurs, à un taux beaucoup
plus élevé que la normale.

• Exemple 2 : Bouvier Bernois et histiocytes malignes (sarcome histicytaire disséminé)

Dans cette race, il y a beaucoup plus de tumeurs dont l’origine est histiocytaire (macrophages,
cellules dendritiques). Ces chiens semblent incapables de contrôler la prolifération des histiocytes
et des cellules dendritiques.

Cellule tumorale :
géante et
plurinucléée

Ici, la tumeur du médiastin occupe la totalité de la cage thoracique et atteint les organes profonds.

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• Exemple 3 : races brachycéphales

Les races brachycéphales développent beaucoup de tumeurs naso-sinusales et des tumeurs des
baro- et chémorécepteurs au niveau de la base de l’aorte. Ce sont des chémodectomes. Les
problèmes respiratoires de ces races semblent impliqués dans l’apparition de ces tumeurs, puisque
les voies aérophores sont réduites et entraînent donc des variations de pression qui favoriseraient
les chémodectomes.

Remarque : Ces tumeurs sont aussi connues chez l’homme, surtout dans les populations qui vivent
en altitude. D’où l’hypothèse que la pression atmosphérique interviendrait dans ce genre de
tumeur en stimulant les chémorécepteurs.

D. Maladies infectieuses
1. D’origine bactérienne
Ici, on prendra l’exemple de la relation entre la présence d’Helicobacter pylori et l’apparition de
carcinome gastrique chez l’homme.
Les Helicobacter pylori sont des bactéries spiralées, qui vivent dans l'estomac. Ces bactéries sont
pathogènes lorsqu’elles sont présentes dans les canalicules intra- cytoplasmiques des cellules
pariétales. Elles sont alors à l’origine d’une inflammation chronique de la paroi stomacale (gastrite),
qui a pour conséquences :
• un afflux de macrophages
• la présence de radicaux libres dus à l’inflammation à l’origine de mutations
• la libération de substances toxiques : la nitrite réductase des Helicobacter, qui dégrade le
NO en nitrosamines, substance cancérigène
• une action de cette bactérie sur les cellules directement : elles répriment leur capacité de
réparation de l'ADN

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On constate également
qu’Helicobacter favorise des
lymphomes de l’estomac, du fait
de la stimulation importante du
système immunitaire local. On les
appelle des lymphomes MALT
(Mucus Associated Lymphoïd
Tissu), qui font partie des
lymphomes B : ils sont développés
à partir des zones marginales des
ganglions.

Le traitement en première
intention contre ces lymphomes
consiste juste à éliminer ces
bactéries grâce à des
antibiotiques, la chimiothérapie
est rarement nécessaire.

Remarque : Les chats possèdent naturellement des Helicobacter dans leur estomac. Cependant, il
n’a pas été encore démontré de relation entre l’apparition de ces tumeurs et la présence de ces
bactéries chez nos carnivores domestiques. Ces bactéries ne seraient pathogènes que lorsqu'elles
atteignent un niveau profond dans les canalicules cytoplasmiques des cellules pariétales.

2. D’origine parasitaire
C'est un phénomène rare, car peu de parasites induisent des tumeurs, il y a donc peu d'exemples.
Ceux cités sont juste pour information.

Exemple : chez le chien, le nématode


Spirocerca lupi. C’est le seul exemple de parasite
oncogène.

Ceci est un œsophage de chien

Macroscopiquement, on obtient des granulomes (nodules) strictement inflammatoires à paroi


épaisse dans la sous-muqueuse de la partie caudale de l’œsophage qui contient des petits vers
rouges (ce sont les adultes). Ce parasite va induire une tumeur conjonctive des fibroblastes.

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Cycle du parasite :
• Ingestion d'un scarabée contaminé (ou d'un insectivore)
• Pénétration de la larve de 3ème stade dans la paroi de l'estomac
• Migration vers l'aorte le long des artères de l'estomac
• Formation dans l'adventice de la partie thoracique caudal de l'aorte d'un granulome où les
larves persistent 2 à 4 mois, sans signes cliniques
• Migration vers la sous-muqueuse de l'œsophage
• Transformation en adulte et ramollissement du tissu œsophagien par des enzymes : c'est
cette lésion qui peut dégénérer en tumeur
• Ponte des œufs dans la lumière de l'œsophage

Gravité de la lésion : Elle peut être mineure (grosse inflammation) ou majeure par stimulation
répétée des fibroblastes et dérapage néoplasique (fibrosarcome).

CONCLUSION

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CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR

REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM

CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR

REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM


NOTION D’ONCOGENESE MOLECULAIRE ET
VIRUS ONCOGENES

SOMMAIRE
I/ DEFINITIONS ET RAPPELS SUR LE CYCLE CELLULAIRE ET SA REGULATION .......................................................... 3

A – Définitions ................................................................................................................................................... 3

B - Classification des protéines codées par certains oncogènes ...................................................................... 3

C - Régulation du cycle cellulaire ...................................................................................................................... 4

D – Les acteurs de cette régulation .................................................................................................................. 5

E- Bilan sur la vie et la mort des cellules ........................................................................................................... 8

F - Propriétés des cellules immortalisées et transformées............................................................................... 8

II/ ONCOGENESE ................................................................................................................................................. 11

A – Introduction .............................................................................................................................................. 11

B - Exemple du cancer du colon ...................................................................................................................... 12

C - Epigénétique et épigénome....................................................................................................................... 12

D - Mécanisme moléculaire de formation d’un oncogène ............................................................................. 13

III/ L’ONCOGENESE VIRALE ................................................................................................................................ 13

A - Introduction ............................................................................................................................................... 13

B - Les virus tumorigènes à ARN (retroviridae)............................................................................................... 14

c - Les virus tumorigènes lents (lentivirus) ..................................................................................................... 17

D - Les virus tumorigènes à ADN..................................................................................................................... 17

E - Bilan à retenir............................................................................................................................................. 18

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INTRODUCTION

DEF Cancer : Maladie génétique de la cellule somatique. Cela résulte de l’accumulation


de mutations multiples et de modifications épigénétiques entrainant une perte de
contrôle de la prolifération cellulaire. L’environnement est associé à ce processus.

Le cancer est l'un des problèmes les plus fréquents et les plus graves en médecine. Le cancer est une
maladie génétique de la cellule somatique. C'est un nom qui s'applique à un grand nombre de tumeurs
malignes causées par un processus fondamental de croissance incontrôlée. De cette prolifération résulte
une masse qui envahit les tissus environnants et peut métastaser jusqu'à des tissus éloignés.

Le cancer résulte d'une accumulation de mutations multiples et de modifications épigénétiques qui


conduisent à la perte du contrôle de la prolifération cellulaire. Les gènes cibles des anomalies sont les
proto-oncogènes (qui deviennent oncogènes s'ils sont activés) ou les gènes suppresseurs de tumeurs. Ces
évènements modificateurs surviennent :

- spontanément : ces anomalies sont nombreuses par jour et par génome.


- sous l'action de facteurs endogènes : immunitaires et hormonaux.
- sous l'action de facteurs exogènes : physiques (rayons, UV), chimiques (substances cancérigènes,
polluants) et infectieux ((bactéries, virus, parasites), prépondérants chez les animaux).

On distingue les facteurs de risques initiateurs et promoteurs.

Attention : Le cancer n'est pas héréditaire mais à prédisposition familiale.

Une tumeur est composée de cellules en prolifération avec un stroma de tissu conjonctif et des vaisseaux
sanguins. Les quatres formes principales de tumeurs sont :

- les sarcomes (tumeur des tissus mésenchymateux)


- les carcinomes (tumeur des tissus épithéliaux)
- les cancers hématopoïétiques (leucémie avec une origine des précurseurs hématopoïétiques)
- les lymphomes (tumeur au niveau des ganglions)

Tumeurs bénignes: Elles sont constituées de cellules normales entourées par une
DEF capsule fibreuse qui facilite leur ablation. Elles constituent un danger pour l’hôte
lorsque leur volume augment ou lorsqu’elles contiennent une quantité importante de
substances biologiquement actives.

Tumeurs malignes : Elles sont disséminées dans l’hôte par la circulation sanguine
et forment des métastases.

Le cancer est une tumeur maligne clonale : un agrégat de cellules dérivant d'une cellule fondatrice
aberrante (anormale). Il s’agit essentiellement d’une maladie de gènes.

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I/ DEFINITIONS ET RAPPELS SUR LE CYCLE CELLULAIRE ET SA REGULATION

A – DEFINITIONS

Proto-oncogènes : Gènes cellulaires normaux qui codent pour des protéines intervenant
dans le contrôle de la division cellulaire. La protéine codée a pour fonction de transmettre un

DEF
signal de prolifération cellulaire de l'extérieur jusqu'au noyau pour permettre l'expression des
gènes. Ils codent pour des protéines intervenant dans des fonctions cellulaires importantes
et régulant le cycle cellulaire de façon positive (=accélération du cycle).

Oncogènes : Versions altérées du proto-oncogène. On distingue les oncogènes cellulaires


("c- onc") et les oncogènes viraux ("v-onc").

Les mutations des proto-oncogènes sont à l’origine de tumeurs car elles entrainent une prolifération
excessive des cellules.

Les oncogènes ont le potentiel d’induire la transformation néoplasique de cellules en conditions naturelles
ou expérimentales. Leur expression favorise la prolifération tumorale cancéreuse. Ils ont une action
dominante, c’est-à-dire qu’il suffit qu’un seul des deux allèles du proto-oncogène soit muté pour obtenir
une prolifération cellulaire expressive.

Il faut noter qu’ils ne sont pas systématiquement impliqués dans la prédisposition héréditaire au cancer.

Anti-oncogène : Gène suppresseur de tumeur, c'est un gène normal codant pour une protéine
DEF qui régule négativement la progression du cycle cellulaire. Son action s'oppose à celle des
oncogènes.

Ce sont des gènes dont la perte de fonction conduit au développement tumoral. Leur action est elle aussi
dominante mais leurs mutations sont récessives donc il faut qu’il y ait mutation des deux allèles pour qu’il
y ait perte du contrôle de la prolifération cellulaire. Ils ont la capacité d’induire l’apoptose.

B - CLASSIFICATION DES PROTEINES CODEES PAR CERTAINS ONCOGENES

Lisez attentivement ce petit schéma …

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Pour ensuite aborder sereinement les différentes classes de prot’.

Classe I : facteurs de croissance / molécules de signalisation


Protéines de la famille des FGF (Fibroblast Grotwh Factor)
Classe II : récepteurs des facteurs de croissance / molécules signalisation (membranaires et intracellulaires)
Proto-oncogène erb B (récepteur mbR à l’EGF - Epidermal Growth Factor), proto-oncogène erb A
(Récepteur cytosolique aux hormones thyroïdiennes)
Classe III : transducteurs intracellulaires
Proto-oncogène src (Tyrosine protéine-kinase cytosolique) Proto-oncogène ras (protéine-G)
Classe IV : facteurs de transcription nucléaires
Proto-oncogènes fos, jun et c-myc, anti-oncogène p53
Classe V : protéines pro-apoptotiques
Anti-oncogène Bax , anti-oncogène p53
Classe VI : Protéines de contrôle du cycle cellulaire
Cyclines, CDK, P53 et pRB
Classe VII : Protéines de réparation de l’ADN
BRCA1 et 2 (cancers familiaux du sein)

NB : Il ne faut pas savoir de manière exhaustive toutes les protéines, mais surtout bien avoir compris les
rôles fonctionnels de celles-ci.

C - REGULATION DU CYCLE CELLULAIRE


« Pour commencer : une petite mise en jambe sur les étapes du cycle »

Le cycle cellulaire est une suite d'évènements entre 2 divisions. Elle est composée de plusieurs phases :

- la phase M (mitose et cytodiérèse) : 10% de la durée du cycle, séparation des chromosomes et


division nucléaire, puis division cytosolique.
- l'interphase : 90 % du cycle
- la phase G1 (Gap 1) : activité biosynthétique (organites, protéines...).
- la phase S : réplication de l'ADN, 2h en 4n chromosomes.
- la phase G2 (Gap 2) : fin de l'activité biosynthétique.

G0
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La phase G0 correspond à un stade de quiescence (dormance) comme les cellules souches. La durée de la
phase G1 détermine la durée du cycle. Selon le type cellulaire et les conditions de croissance, la durée du
cycle (quelques minutes à plusieurs heures) est principalement déterminée par la phase G1.

Le volume cellulaire double pendant l'interphase pour que la cellule mère se divise en deux cellules filles
identiques.

« Pour continuer: une partie de jambes en l’air sur la régulation du cycle »

Le cycle cellulaire est contrôlé entre certaines étapes : un système de contrôle vérifie que chaque étape est
correctement réalisée.

On doit retenir les trois principaux points de contrôle : aux jonctions G1-S, G2-M et à la sortie de M où les
chromosomes sont répartis de façon homogène sur le fuseau mitotique. Le système de contrôle doit activer
au bon moment chaque acteur puis ensuite les désactiver. Il doit aussi s’assurer que chaque stade du cycle
est terminé avant de passer au suivant.

LE PREMIER CHECK POINT, G1-S : C’est un contrôle de la taille de la cellule et l'environnement qui doit être
favorable. Il conditionne l’entrée en phase S.

LE SECOND CHECK POINT, G2-M : C’est un contrôle de la taille de la cellule et de l’environnement qui doit
toujours être favorable. Il est aussi vérifié que la quantité d’ADN soit bien doublée.

LE TROISIEME CHECK POINT, LA SORTIE DE LA PHASE M : Vérification de la bonne répartition des


chromosomes sur le fuseau mitotique.

Ces trois points de contrôles enregistrent les conditions intra et extra cellulaires.

D – LES ACTEURS DE CETTE REGULATION


# LE COMPLEXE CYCLINE-CDK
Le système de contrôle est en partie fondé sur des complexes composés de 2 types de polypeptides :

- des Cyclines qui sont synthétisées à un moment particulier du cycle cellulaire, leur taux d’expression
varie au cours de la phase du cycle.
- des protéines Kinases dépendantes de la Cycline-CDK qui se lient à leurs cyclines spécifiques, elles
sont activées et désactivées par des phosphorylations et déphosphorylations.

Par des jeux de phosphorylations et déphosphorylations, les complexes cyclines-CDK permettent la


progression du cycle.

Le mécanisme : La Cdk fixe la cycline à la fin de la phase G1. Ce complexe est alors phosphorylé. Cela active
la Cdk, entraînant alors une machinerie de réplication de l'ADN par phosphorylation de diverses protéines
ce qui enclenche la phase S. Le complexe est ensuite clivé et la cycline dégradée.

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En voici une illustration :

#LA PROTEINE RB

C'est une phospho-nucléoprotéine, codée par un gène suppresseur de tumeur. Cette protéine RB est
notamment impliqué dans les rétinoblastomes (cancer de la rétine) qui apparaît si les deux allèles du gène
de cette protéine sont mutés/inactivés.

Dans une cellule normale :

- dans une cellule au repos en G0, RB n’est pas phosphorylée. RB est ensuite phosphorylée par un
complexe Cycline-CDK en fin de phase G1 puis RB est déphosphorylée par un autre complexe au cours de
phase M.

- la forme non phosphorylée de RB fixe de nbx protéines, en particulier E2F qui est un facteur de
transcription stimulant l’expression des gènes de la transition G1/S.

- la forme phosphorylée de RB en fin de G1 libère ces protéines et E2F, qui activent alors l’expression
des gènes cibles essentiels à la phase S (réplication ADN).

Dans une cellule tumorale :

Certains antigènes tumoraux viraux (T du virus SV40 et E1A Adénovirus) se fixent spécifiquement à la
forme non phosphorylée de RB et entrent en compétition avec E2F Ce complexe Ag tumoral-RB ne peut plus
fixer E2F ni d’autres protéines, le facteur de transcription agit ainsi en permanence et il y a expression
excessivement anormale des gènes de phase S (et expression gènes viraux). La cellule est donc forcée à se
diviser.

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# LA PROTEINE P53 (THE MOST IMPORTANT)
La protéine P53 (qui pèse 53 kDa) est une phospho-nucléoprotéine codée par un gène suppresseur de
tumeur. De nombreux cancers humains sont dus à une délétion des 2 allèles du gène de P53 (car c'est une
mutation récessive), ce qui entraîne une croissance cellulaire illimitée. C’est la gardienne du génome !
Dans une cellule normale :

P53 active la protéine P21 (qui pèse 21 kDa), qui elle-même inhibe les complexes Cycline-CDK. En fin
de phase G1, P53 centralise toutes les informations des enzymes qui contrôlent la réparation du génome
(arrêt du cycle cellulaire le temps de la dégradation) :

Lorsque l'ADN est réparé, P53 est dégradée, d'où une levée de l'inhibition des complexes Cycline-CDK : le
cycle peut continuer.

Si la cellule a passé le check-point G1-S mais que l'ADN est endommagé, alors P53 induit l'apoptose de la
cellule en activant des gènes codant pour des protéines pro-apoptotiques (Bax) et en réprimant les gènes de
la voie anti-apoptotique (Bcl2).

Dans une cellule tumorale :

En cas d'absence de P53, il y a alors une croissance illimitée et anarchique puisqu'il n'y a plus de
contrôle du check point G1-S. Le taux de mutation va progressivement augmenter et le tissu va évoluer en
tumeur.

L’agression de l’ADN se traduit par une augmentation de la synthèse de P53. P53 est un facteur de
transcription qui agit dans 3 directions :

- active l’expression p21WAF arrêt du cycle cellulaire


- active la synthèse protéines de réparation de l’ADN  correction ADN
- induit l’apoptose  active les gènes pro-apototiques (Bax) et réprime les gènes anti-apoptotiques
(Bcl2)

En bref, il y a trois décisions possibles au point de contrôle G1-S : poursuite du cycle, pause/réparation ou
entrée en phase G0 (la cellule quitte le cycle et reste en G0 jusqu’à réactivation du cycle).

NB : Au check point G2-M, le principe est le même que le check-point G1-S, sauf que les acteurs sont la
cycline mitotique et la CDK mitotique. Le complexe de leur association forme le MPF actif (Phase M
Promoting Factor) qui agit sur la phase M.

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E- BILAN SUR LA VIE ET LA MORT DES CELLULES

Cellule

Vie Mort

Division Quiescence
Accidentelle Programmée
= lyse = apoptose
cellulaire
accompagnée
d'une
inflammation

Remarque : l'apoptose peut être normale (recyclage cellulaire, développement embryonnaire, maturation
lymphocytaire) ou anormale (phénotype cancéreux, artériosclérose ou infection virale).

F - PROPRIETES DES CELLULES IMMORTALISEES ET TRANSFORMEES

1-Les cellules immortalisées

Immortalisation : Transformation génétique d’un type de cellules en une lignée cellulaire au


DEF potentiel de division cellulaire illimité, c’est à dire échappant à la sénescence cellulaire
normale. C’est une capacité de croissance indéfinie sans changement perceptible du
phénotype. La régulation du cycle cellulaire est perturbée.

Les cellules normales, isolées à partir de cellules primaires issues de tissus d'un organisme, font un nombre
fini de divisions puis meurent par sénescence cellulaire lors de culture in vitro. Cependant, certaines cellules
peuvent subir des remaniements génétiques qui les rendent immortalisées. Attention à ne pas confondre
avec "immortelles" : les cellules immortalisées ont besoin de conditions favorables à leur croissance
contrairement aux cellules immortelles. Ces cellules ont besoin d'un milieu de culture favorable à leur
croissance et peuvent alors se propager à l'infini pour donner une lignée cellulaire. Ces cellules expriment
les mêmes caractères phénotypiques que la cellule primaire dont elles dérivent et les mêmes
caractéristiques (exigence en facteurs de croissance, prolifération dépendante de l’ancrage à un support
solide, inhibition de croissance lors de contact avec d’autres cellules). L'immortalisation est une étape avant
la transformation.

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2-Les cellules transformées (=cancéreuses)

Transformation cellulaire : Absence totale de réponse aux éléments régulateurs habituels


DEF du cycle cellulaire. On assiste à des modifications génétiques et phénotypiques observables
de la cellule par rapport aux cellules normales de même origine. La régulation du cycle
cellulaire est inexistante. Il y a des mutations et des réarrangements du génome.

Les cellules cancéreuses ont des propriétés particulières :


- leur croissance est illimitée.
- elles sont indépendantes par rapport au milieu (pas de besoin en facteurs de croissance exogènes).
- elles sont insensibles à l'inhibition de contact
- elles n'ont pas besoin d'un support solide pour se multiplier.
- elles sont dotées de tumorigénicité : lorsqu'elles sont injectées à des souris « nude » (athymique
donc incapable de rejeter une greffe de cellules étrangères) sous forme de suspension cellulaire, il y
a développement d'une tumeur au point d'injection (cette tumeur est viable et va former un néo-
organe). Par comparaison, lorsque des cellules non transformées sont injectées à ces souris, aucune
tumeur ne se développe.
- leurs divisions anarchiques sont à l'origine d'anomalie comme la polyploïdie ou des modifications
cytogénétiques.

3-Les anomalies cellulaires

Quel que soit le tissu d'origine, la cellule acquiert des anomalies phénotypiques et fonctionnelles :

Anomalies phénotypiques Anomalies fonctionnelles


Altération de l'expression ou de la fonction
Taille du noyau >> taille d'un noyau normal des molécules d'adhérence à la matrice
extracellulaire (d'où un arrêt de l'ancrage et
de l'inhibition de contact)

Morphologie arrondie (comme une cellule Réorganisation du cytosquelette (d'où un


en mitose) changement de morphologie)

Hausse de production des facteurs de


Chromatine irrégulière et index mitotique croissance
élevé (grand nombre de mitoses) (grâce aux proto-oncogènes devenus
oncogènes)

Toutefois, les principales anomalies fonctionnelles des cellules cancéreuses portent sur leur capacité de
croissance et de division.

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4-Immortalisation et transformation
In vitro, lorsque l’on observe une cellule cancéreuse, on observe : une croissance illimitée (immortalisation),
une indépendance vis-à-vis des facteurs de croissance, une perte de l’inhibition de contact, une perte de
contact vis-à-vis de l’ancrage à un support solide et une tumorigénicité in vivo (trasformation).

A partir de cellules normales en culture, il est possible de les modifier en cellules immortalisées ou
transformées, en apportant des plasmides d'expression contenant les séquences d'ADN codant pour des
protéines interférant avec la régulation du cycle cellulaire.

Les séquences introduites sont des proto-oncogènes activés en oncogènes : myc, ras, moyen T et grand T.

L’immortalisation et la transformation d’une cellule impliquent différentes modifications géniques


successives qui contribueront à perturber la régulation du cycle cellulaire.

Interprétation : Lorsqu'on introduit le gène codant pour la protéine Myc ou celui codant pour la protéine T
du SV40, la cellule normale devient immortalisée. Cette cellule devient cancéreuse si on y introduit le gène
codant moyen T ou pour la protéine Ras activée.
La cellule normale peut acquérir directement le phénotype transformé si on introduit le gène codant pour la
protéine moyen T et celui codant pour la protéine T du SV40 ou le gène codant pour la protéine Myc et celui
codant pour la protéine Ras activée.

Ainsi, par transformation expérimentale, on a décomposé l'influence de plusieurs gènes sur la modification
du phénotype des cellules en une ou deux étapes.

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Remarque :

- Voici quelques principaux oncogènes immortalisants : v-myc, v-jun, v-fos, E1A Adenovirus, T SV40, T
polyomavirus. Ces trois derniers agissent en fixant les protéines RB et P53 qui ne peuvent donc plus
fixer E2F.
- Les principaux oncogènes transformants sont E1B Adenovirus, v-ras et moyen T polyomavirus.

II/ ONCOGENESE
A – INTRODUCTION

DEF
Tumeur : clone de cellules dérivant d’une cellule ancestrale normale dans laquelle se sont
accumulées des mutations et évènements modificateurs.

La formation d'une cellule cancéreuse peut être décomposée en 2 phases :

- la phase d'initiation : des mutations permettent une prolifération des cellules


- la phase de promotion : c'est une sélection naturelle des cellules viables.

En réalité, moins de 1% des cancers de l'homme sont réellement héréditaires. Bien qu’ils aient presque tous
une composante héréditaire prédisposant à leur développement. Environ 5% sont des cancers "familiaux"
ce qui suppose un rôle génétique prépondérant : exemple des cancers du sein et du côlon.

A bien retenir : Une seule mutation ne suffit pas à induire l'apparition d'un cancer. Il faut 2 à 7
mutations/évènements modificateurs indépendants selon le gène touché, pour induire un cancer.

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Remarque : Pour de nombreux cancers, l'évolution jusqu'à l'état de métastases est graduelle.

L’augmentation de l’instabilité génétique peut être :

- intrinsèque (défaut des voies du métabolisme des mutagènes et de la réparation du génome)


- extrinsèque (mutagènes)

B - EXEMPLE DU CANCER DU COLON


La prédisposition familiale est fréquente pour ce cancer. Il évolue en plusieurs étapes :

Etape 1 : Il y a un taux anormalement élevé de divisions des cellules de la muqueuse. Ces cellules ont
toutefois un aspect normal. La raison de cette anomalie est variable : déséquilibre de la flore intestinale,
infection parasitaire, allergie alimentaire (ex : gluten), maladie autoimmunes (maladie de Crohn). La
régénération de la muqueuse est très importante et ce contexte de division cellulaire anormalement élevée
favorise l’apparition d’erreurs non réparées.

Etape 2 : Un peu plus tard, un polype (= tumeur bénigne) apparaît, c'est le premier signe de la maladie. Le
dépistage est primordial à ce stade. Si le polype est enlevé chirurgicalement, alors les étapes suivantes
n'auront pas lieu.

Etape 3 : La tumeur devient un adénome qui évolue en Classe I (ras muté : activation de ras) puis Classe II
(perte des 2 allèles d'un anti-oncogène) puis Classe III (perte des 2 allèles de P53). Si la tumeur n'est
toujours pas enlevée, la prochaine étape a lieu.

Etape 4 : La tumeur devient un carcinome, une tumeur maligne.

Etape 5 : Des métastases se forment.

Ce cancer a très souvent une origine clonale. La progression tumorale implique des cycles successifs de
mutation et de sélection naturelle, en plus des modifications épigénétiques.

C - EPIGENETIQUE ET EPIGENOME

DEF
Epigénétique: ensemble des modifications stables au cours des générations cellulaires
n'impliquant aucun changement de la séquence du génome.

Ces mutations sont induites par l’environnement qu’ils s’agissent de signaux reçus de l’environnement
cellulaire ou de signaux liés à notre comportement (tabagisme, alimentation, stress…). Elles peuvent être
transitoires ou pérennes (persistent même lorsque le signal qui les a induit a disparu). Certaines marques
sont trans-générationnelles, c’est-à-dire qu’elles seront transmises à la descendance sur plusieurs
générations (environ 3).

Les modifications sont de deux types :

- modifications post-traductionnelles des histones


- méthylation de l'ADN

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Le lien entre épigénétique et cancer provient du fait que les dérégulations épigénétiques participent
fréquemment à la tumorigenèse par l'inactivation de gènes suppresseurs de tumeur ou la sur-expression
d’un proto-oncogène. Ces dérégulations sont très nombreuses par rapport aux mutations par changement
de séquence. Elles sont réversibles, ce qui permet des espoirs de traitement. La méthylation de l'ADN est
notamment un mécanisme simple et bien caractérisé à l'heure actuelle. Des inhibiteurs de l'ADN
méthyltransférase ou des histones-désacétylases font d’ailleurs partie de la pharmacopée anticancéreuse.

D - MECANISME MOLECULAIRE DE FORMATION D’UN ONCOGENE


Il existe 4 types de mécanismes moléculaires permettant de convertir un proto-oncogène cellulaire en un
oncogène :
- Mini-délétion ou mutation ponctuelles dans la séquence codante ou dans la séquence régulatrice : la
séquence codant pour la protéine est modifiée ou il y a surexpression d'une protéine proto-
oncogène. Ce cas est difficile à détecter.
- Amplification génique : multiplication du nombre de copies du proto-oncogène, ainsi le locus
chromosomique est dupliqué un grand nombre de fois, ce qui entraîne une surexpression de la
protéine codée par le proto-oncogène. Ceci a lieu lors d’un stress majeur subi par la cellule (hypoxie,
chimiothérapie,…).
- Réarrangements chromosomiques : elles consistent à des rapprochements de gènes ou à un
éloignement de leur séquence régulatrice, par translocation par exemple avec un proto-oncogène
qui se trouve proche d'un enhancer induit la surexpression de la protéine normale. Ou encore, la
fusion d’un gène A avec un gène B activement transcrit induit une importante transcription de A
(protéine hybride hyperactive).
- Transposition de gènes ou d'éléments régulateurs : un provirus rétroviral s'intègre dans le génome et
conduit aux mêmes résultats que les réarrangements chromosomiques.

Les 2 derniers points sont souvent accompagnés de grandes modifications chromosomiques, ils sont donc
repérables par cytogénétique, ce sont aussi les anomalies les plus fréquemment rencontrées. Les
aberrations chromosomiques sont de règle dans les cellules tumorales (polyploïdie, aneuploïdie,
translocations, doublement localisés de L’ADN…)

III/ L’ONCOGENESE VIRALE


A - INTRODUCTION
Chez l'homme, il n'y a pas de transmission directe suite à l'infection de "virus oncogènes". Seulement 15%
des cancers sont associés aux virus. Il s’agit simplement d’association entre des virus et des cancers.

Exemples : Hépatocarcinomes (HBV, HCV), certains lymphomes (EBV, HTLV 1 et 2), cancer de l'utérus (HPV),
Kaposi (HHV6, Sarcome de Human Herpèsvirus). On préconise la vaccination de prévention pour éviter ces
cancers.

Chez les animaux, la proportion de cancers viro-induits est nettement plus importante. Le virus peut
entraîner l'apparition de cancers de 3 manières :

- Le virus apporte un oncogène contenu dans le génome viral


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- Le virus bouleverse l'ADN cellulaire (par intégration) et affecte l'expression d'un proto- oncogène ou
d'un gène suppresseur de tumeur
- L’agent pathogène induit une régénération cellulaire intense au sein du tissu infecté ce qui entraine
une augmentation de l’apparition d’erreurs/mutations

Les modifications apportées par le virus au génome cellulaire ne représente qu'un évènement conduisant à
l'oncogenèse, d'où la lenteur du processus (10 à 40 ans). Par exemple, le cancer du foie est lié au virus de
l'hépatite B : il y a une division anormalement importante des hépatocytes. C’est la chronicité de l'infection
qui conduit au cancer. Il est nécessaire qu'il y ait d'autres changements de l'ADN par des facteurs
environnementaux. Parmi les virus responsables directement de l'apparition de cancers, on distingue les
virus tumorigènes à ARN et ceux à ADN.

On peut également retrouver des agents non viraux comme Helicobacter pylori ou Schistosoma.

B - LES VIRUS TUMORIGENES A ARN (RETROVIRIDAE )


Ce sont majoritairement des Oncoviridae et Lentiviridae.

Les virus tumorigènes à ARN sont classés en 2 catégories selon la rapidité avec laquelle ils induisent
l'apparition d'un cancer : Oncoviridae=rapide et Lentiviridae=lent.

Les virus tumorigènes rapides contiennent dans leur génome un oncogène viral (v-onc) très actif qui
induit très rapidement la transformation néoplasique des cellules infectées. Ils induisent toujours la
formation de tumeurs d'origine polyclonale (= les différentes tumeurs sont indépendantes ; si on fait le
caryotype de chaque tumeur, on observera qu’ils sont différents).

Les virus tumorigènes lents ne contiennent pas d'oncogène viral. Ils contribuent à un évènement
altérant la régulation du cycle cellulaire. Les tumeurs induites ont toujours une origine monoclonale (issues
du clone tumoral initial = métastases).

Les principales catégories de virus tumorigènes à ARN sont

Type de virus Symbole Espèce Type de cancer


cible
Virus de sarcomes ASV Poulet Sarcome
aviaires

Virus érythroblastose aviaire AEV Poulet Erythroblastose,


sarcome

Tumorigènes Virus sarcomes murins MSV Souris Sarcomes, leucémies


rapides

Virus sarcomes félins FeSV Chat Sarcomes

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Virus sarcomes simiens SSV Singe Sarcomes

Virus leucose aviaire ALV Poulet Lymphomes

Virus leucémies murines


MuLV Souris Leucémie

Virus tumeurs mammaires MMTV Souris Carcinomes


mammaires
Tumorigènes lents
Virus leucose féline FELV Chat Lymphomes

Virus leucémies T HTLV I, HTLV Homme Leucémies T


humaines II

Virus leucose bovine BLV Vache Lymphomes

#EXEMPLE D’UN VIRUS TUMORIGENE RAPIDE (ONCOGENE)

Nous allons étudier le virus du sarcome de Rous (RSV) dont l'oncogène est v-src. Lorsqu'on infecte
un poulet, des tumeurs (sarcomes) apparaissent en quelques jours. Si on infecte des cellules fibroblastiques
de poulet in vitro, les cellules sont transformées dès 24 heures. L'ARN génomique du RSV ressemble à celui
de la majorité des rétrovirus avec les séquences : 5'R - U5 - gag - pol -env - oncogène v-src - U3 - R3'. R-U5 et
U3-R sont les séquences régulatrices.

La séquence v-src est une séquence supplémentaire de 1500 bases portée par le génome viral. Elle dérive
de la séquence c-src présente dans toutes les cellules du poulet. Les deux séquences v-src et csrc codent
pour une même protéine PP60 (phosphoprotéine de 60 kDa).

La séquence v-src est la même que les séquences exoniques de c-src, sauf quelques codons du coté 3': les
19 derniers codons sont remplacés par 12 codons issus de l'aval de la séquence. Lors de l'expression du
gène c-src, la protéine PP60 a une activité tyrosine kinase, mais sans pouvoir transformant. L'expression du
gène v-src induit une protéine PP60 dont l'activité tyrosine kinase est très importante, et qui a un pouvoir
transformant. Ainsi, le remplacement des codons de la séquence c-src modifie le comportement de la
protéine PP60 et induit la capacité transformante.

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Tous les virus oncogènes rapides ont au moins une séquence v-onc. La majorité des autres virus rapides
obtiennent également l'oncogène par gain de codons, mais ceux-ci prennent souvent la place d'autres
codons indispensables, d'où des virus incomplets défectifs, qui ont besoin d'un virus helper. Leur génome
est donc presque toujours incomplet.
Pour l’origine des oncogènes viraux, on suppose qu’il y a transduction de proto-oncogènes cellulaires par
des rétrovirus (le matériel génétique est transféré d’une cellule à une autre par l’intermédiaire d’un virus).

Mécanisme de transcription du proto-oncogène par les rétrovirus

« A retenir »

- Les v-onc ne contiennent jamais de séquence intronique du proto- oncogène dont ils dérivent.
- La séquence ADNc du proto-oncogène a presque toujours subi des changements moléculaires qui
modifient l'activité de la protéine codée par le v-onc.
- Les mutations peuvent être dominantes : une copie de la séquence oncogène suffit à induire
l'apparition de la tumeur.
- Les mutations induisent un changement qualitatif de la protéine (modification du site actif ; exemple
: vsrc) ou quantitatif (augmentation de la demie-vie de l’ARNm ou de la protéine).

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C - LES VIRUS TUMORIGENES LENTS (LENTIVIRUS )

Transduction : Transfert de matériel génétique (ici un proto-oncogène) d’une cellule a une


DEF autre par l’intermédiaire d’un virus.

Ils agissent après une longue incubation. Leur intégration est localisée. Elle peut se faire à proximité du
locus d’un proto-oncogène, il s’agit d’une cis-activation ou en amont du locus d’un proto- oncogène
(insertion variable) et on a alors une trans-activation (dans ce cas, l’activation est encore plus lente).

D - LES VIRUS TUMORIGENES A ADN


Lorsqu'ils infectent les cellules, il y a une multiplication rapide du cycle lytique mais qui n'aboutit pas à une
transformation cellulaire.

Mais certains virus à ADN peuvent provoquer une tumeur si :

- Ils intègrent leur génome dans le génome cellulaire : ceci peut mener à une transformation cellulaire
(exemple : Hépatite B) mais il n'y a pas de multiplication virale intense et donc pas de cycle lytique.
- Il y a un oncogène viral dans le génome viral. Les oncogènes des virus à ADN n'ont pas d'équivalents
cellulaires.

Les virus oncogènes à ADN infectent en général des cellules qui se divisent pas ou peu, il faut donc qu'ils les
forcent à se diviser : ces virus forcent le check-point G1-S grâce à l'activation des effecteurs de ce point de
contrôle. La protéine virale oncogène :

- neutralise les anti-oncogènes (par fixation ou inhibition de leur dégradation)


- force la prolifération en éliminant les freins du cycle cellulaire : P53 et PRB.

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Les Papovaviridae sont des petits virus à ADN non enveloppés au sein desquels on distingue les
papillomavirus qui donnent des verrues, des papillomes, le cancer du col de l’utérus (HPV16 et 18). Ils
apportent des oncogènes à effets immortalisant et transformant E7 et E6 qui fixent et inactivent
respectivement PRB et P53. Il y a ausse les polyomavirus qui entrainent des infections inapparentes chez
l’hôte naturel mais induisent des tumeurs chez les hôtes permissibles : apport de Grand T SV40 qui a un
effet immortalisant et transformant.

E - BILAN À RETENIR
- Retenir les définitions de proto-oncogène, oncogène (v et c) et anti-oncogène
- Existence de gènes qui régulent le cycle cellulaire et dont les produits appartiennent à différentes
classes : Récepteurs membranaires et intracellulaires, Transducteurs intracellulaires, Facteurs de
transcription nucléaires, Protéines pro-apoptotiques, Protéines de contrôle du cycle cellulaire,
Protéines de réparation de l’ADN.
- 3 points de contrôle du cycle cellulaire : G1-S, G2-M, Sortie de la phase M
- Régulation par des complexes cyclines-CDK (plusieurs CDK par cycline) dont la quantité varie en
fonction des besoins du cycle. Il se produit un jeu de phosphoryation/déphosphorylation pour
activer/inactiver.
- Protéine P53 « gardienne du génome » gère la réparation du génome, contrôle le cycle et l’apoptose
(voies pro et anti-apoptotique). En cas d’absence de P53, il y a une augmentation des dommages de
l’ADN et donc une augmentation des mutations.
- Retenir les définitions et les propriétés des cellules normales, immortalisées et transformées.
- Retenir les gènes à effets immortalisants et transformants
- Une cellule cancéreuse est issue d’une progression clonale à la suite d’accumulation de mutations et
d’évènements modificateurs. Ceci est lié à une augmentation de l’instabilité génétique extrinsèque
et intrinsèque
- La progression tumorale se fait en 3 phases : initiation, promotion et progression
- Importance du rôle épigénétique
- Faible proportion de cancers associés aux virus chez l’homme. Les virus ou agents pathogènes sont
un des évènements du processus oncogènes. Chez les animaux, cette proportion est plus élevée.
- Il existe des virus oncogènes (Rapides : contiennent des oncogènes v-onc, tumeur très rapide,
origine polyclonale, Lents : ne contiennent pas de v-onc, tumeur lente, origine monoclonale)

CONCLUSION
Le cancer est une maladie génétique de la cellule somatique qui apparaît après accumulation de plusieurs
mutations dans des proto- ou anti-oncogènes cellulaires (sauf dans le cas d'infection par des virus
oncogènes rapides à ARN) ou après modifications épigénétiques. Dans tous les cas, les cellules cancéreuses
se divisent sans aucun contrôle et sont capables d'envahir d'autres tissus.

Il semblerait que les cellules caractéristiques d'une tumeur primaires soient capables d'induire une tumeur
secondaire sans métastaser, par émission de certains signaux. Le mécanisme, complexe est encore en
recherche.

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Le cancer est un problème de santé publique. C'est une maladie des plus fréquentes et graves en médecine,
ce qui justifie une recherche active. Pour qu'il y ait guérison, il faut que le cancer soit diagnostiqué le plus
tôt possible (de préférence avant les symptômes). Les méthodes de génétique moléculaire sont des
instruments précieux pour ce dépistage, mais aussi pour la thérapie.

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CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR

REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM

CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR

REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM


UE-Physiopathologie-Cancérologie-CM22-23-24-26-27- Cancérologie générale : Evolution des tumeurs (2/2)-RHL

Preneurs : Léo DUMORTIER Professeur: L’incourtournable Thierry MARCHAL


Axel FABRE CM22-23-24-26-27
25.10.17

CANCEROLOGIE GENERALE PARTIE II


EVOLUTION DES TUMEURS

SOMMAIRE
CANCEROLOGIE GENERALE PARTIE II EVOLUTION DES TUMEURS ........................................................... 1
I/ Etude cinétique de la croissance tumorale....................................................................................... 2
A. Le temps de doublement .............................................................................................................. 2
B. Facteurs influençant le temps de doublement : type de tumeur et âge de la tumeur ................ 3
C. Conséquences pratiques pour le clinicien : L’émergence clinique ............................................. 6
II. La phase pré-clinique : phase de progression ................................................................................. 7
A. Rejet par le tissu hôte : 1er point chaud....................................................................................... 7
B. L’approvisionnement vasculaire ................................................................................................ 15
III. La phase clinique : phase de croissance, d’infiltration et de généralisation .......................... 19
A. Comparaison des périodes cliniques des tumeurs bénignes et malignes .................................. 19
B. Infiltration de la matrice extracellulaire ..................................................................................... 21
C. Le phénomène de dissémination métastatique ......................................................................... 26
D. Les relations hôte-tumeur ........................................................................................................... 39

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Au stade préclinique, aucun symptôme n'est visible. Le dysfonctionnement devient visible à
l'émergence clinique. L’émergence clinique peut être synchrone à la phase de généralisation.

I/ ETUDE CINETIQUE DE LA CROISSANCE TUMORALE

Dans un tissu normal, les gains cellulaires sont identiques aux pertes cellulaires : c'est
l'homéostasie. Dans un tissu tumoral, les gains cellulaires sont supérieurs aux pertes, d’où une
accumulation de cellules et donc une croissance de ce tissu.

A. LE TEMPS DE DOUBLEMENT

Temps de doublement (TD) : temps mis par un néoplasme pour doubler de volume. Il
DEF permet d’apprécier la vitesse de croissance de la tumeur. Chez nos animaux
domestiques: Les TD vont de 7 à 40 jours.

Le TD est mieux connu chez l'homme que chez les animaux.

Quelques TD, pour information:

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Ce temps de doublement est variable et fonction de l’origine de la tumeur et de « l’âge » de cette
tumeur.

B. FACTEURS INFLUENÇANT LE TEMPS DE DOUBLEMENT : TYPE DE TUMEUR ET AGE DE LA TUMEUR

1) Répartition de la population cellulaire tumorale

On distingue trois compartiments au sein d’une tumeur : la fraction proliférante FP, la fraction
G0 et le compartiment des pertes cellulaires PC.

La Fraction Proliférante (FP) : C’est la somme des cellules engagées dans un cycle
DEF mitotique. La durée du cycle mitotique est peu différente entre une cellule normale et
une cellule tumorale : médiane de 1 à 3 jours.

On définit alors un coefficient de prolifération, c’est-à-dire le pourcentage de cellules en cycle


de division par rapport à l’ensemble de la population cellulaire. Il varie de 10% (adénocarcinomes) à
90% (tumeurs embryonnaires). Une tumeur ayant un coefficient de prolifération élevé sera très
agressive contrairement à une tumeur ayant un faible coefficient de prolifération.

La Fraction G0 : C’est la somme des cellules au repos, « en phase G0 ».


DEF Le compartiment des Pertes Cellulaires (PC) : Il correspond à l'ensemble des
cellules perdues pour la tumeur (destruction, migration, différenciation).

On définit un coefficient de pertes cellulaires : pourcentage de cellules perdues par rapport aux
cellules produites. Il est de l’ordre de 10 à 95% (en fonction des types de tumeur). Ce coefficient est
souvent élevé car beaucoup de nouvelles cellules comportent des anomalies ce qui les rend non

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viables. La machinerie tumorale a donc un très mauvais rendement. Cette répartition de la population
cellulaire tumorale est variable en fonction du type de tumeur.

Il faut retenir que les deux grands paramètres qui varient sont PC ET FP.

2) Résultats des temps de doublement en fonction de l’origine tumorale

Selon l'importance de ces compartiments, les tumeurs ont des temps de doublement courts ou longs.

Fraction proliférante importante,


VS
Fraction proliférante faible,
tumeur à TD court. La croissance tumeur à TD long. La croissance de
de cette tumeur est rapide. cette tumeur est lente.

En espèce humaine : Les temps de doublement vont de 1 mois à 1 an chez l'homme. La radiothérapie et
la chimiothérapie agissent seulement sur les cellules qui se divisent, elles seront donc beaucoup plus
efficaces sur les tumeurs à TD court.

3) Relation entre TD et stratégie de traitement des tumeurs

Les tumeurs à TD court (donc à croissance rapide) ont un fort coefficient de pertes (jusqu’à
90%) et une haute sensibilité aux rayonnements du fait du nombre important de cellules en mitose. La
radiothérapie est donc très efficace. Elles sont également sensibles à la chimiothérapie car il y a
blocage de la division cellulaire à un certain stade. C’est le cas des tumeurs embryonnaires et des
hématosarcomes.

Exemple : lymphomes de haut grade, histiocytome cutané.

Les tumeurs à TD long (donc à croissance lente) ont un coefficient de pertes faible (6 à 25%)
et une faible sensibilité aux rayonnements. C’est le cas des carcinomes épidermoïdes et des
adénocarcinomes. Elles seront principalement traitées par chirurgie.

Exemples de tumeurs à croissance lente : fibrome, léiomyome (fibre musculaire lisse).

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Remarque sur le phénomène de cytolyse aigue : la destruction d’un trop grand nombre de cellules suite
à une action trop forte du traitement entraine la mort de l’animal.

Une tumeur maligne a une croissance souvent rapide mais cela n’est pas toujours vrai. Mais une
tumeur à croissance rapide ne signifie pas forcément une tumeur maligne.
Ex : Histiocytome cutané canin.

4) Résultats des temps de doublement en fonction de l’âge de la tumeur

Si tout était constant dans l'évolution de la tumeur (durée du cycle, coefficient de prolifération
et coefficient de pertes cellulaires), on obtiendrait une prolifération exponentielle. Mais, pour une
tumeur donnée, ce n’est jamais le cas ! La répartition des populations cellulaires dans les 3
compartiments (FP, G0, PC) varie en fonction du temps.

On distingue alors trois temps dans l’évolution tumorale :

Temps 1 : « Croissance progressivement accélérée »


Le temps de doublement diminue avec le temps. Il y a diminution de G1 et apparition de pertes
cellulaires (échappement au système immunitaire). On a enfin une augmentation du coefficient de
prolifération.

Temps 2: «Croissance exponentielle»


Le temps de doublement est constant. G1 est court, les pertes sont minimes, le coefficient de
prolifération est très important.

Temps 3: «Croissance continue mais ralentie»


Le temps de doublement a une croissance ralentie. Il y a allongement de G1, majoration des pertes
cellulaires, effondrement du coefficient de prolifération.

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C. CONSEQUENCES PRATIQUES POUR LE CLINICIEN : L’EMERGENCE CLINIQUE
Les conséquences sont notables lors de l’émergence clinique du phénomène tumoral. Plus le
diagnostic a lieu tôt, plus on a de chances de soigner la tumeur. Entre le moment où la tumeur émerge
et sa détection, il y a souvent plus de 10 TD et c’est donc souvent trop tard pour soigner l’animal.

Le diagnostic clinique se fait à partir d’une tumeur d’environ 1 cm en moyenne, soit 10^9/10^10
cellules tumorales, ce qui correspond à 30 TD (temps de doublement). La mort de l’animal a lieu
lorsque la tumeur pèse environ 1 kg (1012 cellules), ce qui correspond à 40 TD.

La tumeur est aperçue à ses ¾ de sa vie, c’est malheureusement souvent trop tard…

Application très importante : En moyenne, chez le chien, la période pré-clinique est de 2 ans et la
période clinique de 8 mois. On pourra dire que l’animal est guéri s’il y a absence de récidive ou de
métastase après une période de 2 ans. Il existe des cas isolés où il y a récidive plus tard, mais dans
l’immense majorité des cas on retiendra cette période de 2 ans.

HOMME CHIEN

Période pré-clinique 2 à 30 ans 7 mois à 3 ans (env 2 ans)

Période clinique 1 à 10 ans 2 mois à 1 an (env 8 mois)

A partir de ces données, on peut globalement affirmer que si un chien ne présente


pas de récidive tumorale ou métastase après 2 ans, alors il est guéri.

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II. LA PHASE PRE-CLINIQUE : PHASE DE PROGRESSION

Durant cette phase, deux « points chauds » se révèlent importants.

Les points chauds correspondent à des mécanismes qui permettent l’arrêt de la progression tumorale.

Point chaud n°1: Il est constitué de la tentative de rejet de la tumeur par le tissu hôte. Si
le rejet est efficace, la tumeur ne se développera pas.

Point chaud n°2: Il correspond au défaut « d’intendance » : défaut de vascularisation de la


tumeur. A ce moment-là, la tumeur ne croît plus, le volume reste constant.

A. REJET PAR LE TISSU HOTE : 1ER POINT CHAUD

1) Origine de ce rejet

Le tissu va tenter de rejeter la tumeur car les altérations génétiques sont à l’origine de
l’expression de protéines non reconnues comme étant du soi (Ag tumoraux). Cela aboutit à la mise en
place d’une réponse immunitaire spécifique.

2) Les Antigènes tumoraux

La cellule tumorale peut être reconnue comme anormale grâce à plusieurs types d’antigènes:
ils peuvent être étrangers ou bien du soi mais dans ce cas leur expression sera anormale.

#LES ANTIGENES CODES PAR DES VIRUS ONCOGENES

-Virus à ADN : Exemple, le virus du papillome humain (HPV) responsable des carcinomes du col
utérin. La cellule tumorale exprime une protéine (appelée E7 sur le schéma ci-dessous).

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Info : Une cellule normale possède 20 000 protéines contre une cellule tumorale qui en contient 1,5
millions.

-Virus à ARN : Exemple, le virus 1 lymphotropique des cellules T de l’homme (HTLV-1) est
responsable d’une leucémie aiguë lymphocytaire T CD4+.

#LES ANTIGENES NORMAUX EXPRIMES DE MANIERE ABERRANTE

-Antigènes surexprimés : Certains tissus néoplasiques expriment à des niveaux élevés certains
antigènes qui sont exprimés à des niveaux très bas dans les tissus sains.
Exemple : la surexpression de HER 2 (Human Epidermal Growth factor receptor-2) dans certains
cancers du sein et des ovaires : le système immunitaire réagit contre l’abondance de cette protéine
en surface. On passe de 20 000 protéines synthétisées dans une cellule normale à 1500 000 dans une
anormale.

- Antigènes oncofoetaux : Ces antigènes sont exprimés à des niveaux élevés lors de la vie
fœtale mais à des niveaux très faibles chez l’adulte. En cas de néoplasie, ces antigènes peuvent être
exprimés chez l'adulte ce qui correspond à une expression anormale.
Exemple, l’antigène carcino-embryonnaire peut réapparaitre dans des circonstances néoplasiques.

-Antigène « cancer-testicule » : Ces antigènes sont exprimés normalement uniquement sur


les gamètes mais ils peuvent être exprimés par certaines tumeurs. A ce moment-là, ces antigènes ne
sont pas dans la localisation normale d’où la présence d’une réponse immunitaire.
Exemple, Melan-A d’origine mélanocytaire lors du cancer des testicules.

-Les antigènes altérés : Une protéine normale est altérée dans les cellules tumorales et induit
une réponse immunitaire.
Exemple, la protéine RAS intervenant dans le cycle cellulaire, peut être altérée et se présente alors
comme un antigène.

3) Les composantes de la réponse immunitaire aux tumeurs

Le rejet de la tumeur fait intervenir le système immunitaire inné (précoce et à base de


cellules cytotoxiques) et le système immunitaire acquis. C’est essentiellement un phénomène
cellulaire.

#LA REPONSE IMMUNITAIRE INNEE

Les acteurs de cette réponse sont… (On souffle un coup, et allez hop on se relance !)

-Les cellules NK : Elles agissent de 2 façons.

Avec des récepteurs de «protéines de stress » : une cellule tumorale exprime massivement
ces protéines de stress qui sont reconnues par les cellules NK et qui détruisent alors la cellule.

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Grâce à une plus faible expression du CMH I des cellules tumorales : un inhibiteur des
cellules NK reconnaît les CMH I sur les cellules de l’individu et un activateur s’exprime quand le
signal inhibiteur est absent.

-Les lymphocytes T γδ : Leur fonctionnement est à peu près similaire à celui des cellules NK.

-Les macrophages : Ils sont aussi capables de détruire les cellules tumorales par sécrétion de
produits toxiques tels que le TNF, le NO ou des métabolites de l’oxygène (superoxyde, anion
hydroxyle, …), qui sont toxiques pour les cellules tumorales mais également pour les cellules
saines du tissu.

-Les NKT : Cellules intermédiaires LT/NK : elles possèdent une capacité cytotoxique ("NK") et se
servent du récepteur T (du LT). Leur répertoire est beaucoup plus limité que ceux des LT mais
elles peuvent reconnaître les grands groupes d’agents pathogènes.

#LA REPONSE IMMUNITAIRE ACQUISE

Les acteurs de cette réponse sont…(On souffle un deuxième coup, et allez hop on se relance !)

-Les lymphocytes T CD8 : Ils luttent spécifiquement contre les cellules tumorales grâce à leur
cytotoxicité, et sont activés suite au contact avec une cellule présentatrice d’antigène.

-Les anticorps : Ils servent de lien entre les cellules immunitaires et tumorales.

Il faut noter que la réponse immunitaire la plus efficace contre les cellules tumorales est l’action
cytotoxique (par rapport à l’action des anticorps par exemple).

4) Résultats de l’interaction entre système immunitaire et cellules tumorales

Il faut bien retenir les 3 phases décrivant les relations entre évolution tumorale et
réaction du système immunitaire. C’est la règle des 3E : Elimination, Equilibre, Echappement.

#ELIMINATION
L'envahissement tissulaire par les cellules tumorales entraîne une inflammation discrète
qui attire les cellules du système immunitaire non spécifique (macrophages, NK, NKT, LT γδ,
cellules dendritiques).

Ces cellules reconnaissent des structures à la surface des cellules anormales cancéreuses et
sont activées pour produire de l'IFN-γ.

L'IFN-γ a plusieurs effets :


- blocage du cycle de divisions des cellules tumorales en G0
- apoptose des cellules tumorales.
- induction de la sécrétion de chimiokines par les cellules tumorales et le tissu environnant
sain (MIG IP-10, I-TAC).

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Les chimiokines ont ensuite plusieurs actions :
- recrutement d’autres cellules NK et macrophages : amplification de la réponse immunitaire.
-action angiostatique (blocage de la formation de nouveaux vaisseaux) empêchant les cellules
tumorales de proliférer.

Les cellules NK et les macrophages s'activent réciproquement par la production d'IFN-γ


et d'IL-12. Cette activation leur permet de tuer les cellules tumorales (TNF, perforine, dérivés
oxygénés).
Enfin, lorsque les cellules tumorales sont tuées, les antigènes (débris cellulaires) libérés
sont pris en charge par les cellules dendritiques qui migrent vers les ganglions lymphatiques.

On observe une transition entre immunité innée (« Je casse tout ») à immunité acquise (« Je
casse plus finement »), un peu comme une nuit de choppe après une boum.

Elles vont alors présenter ces antigènes aux LT CD4 helper et LT CD8.

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A retenir : lors de l'élimination, le système immunitaire gagne sur la tumeur. Celle-ci ne
progresse pas.

#EQUILIBRE
Les cellules tumorales qui ont échappé au système immunitaire entrent dans une phase
d'équilibre. Le système immunitaire va alors exercer une pression suffisante sur la tumeur pour
la contenir. Durant cette phase, les cellules tumorales les plus immunogènes sont détruites
par le système immunitaire, mais quelques cellules développent une certaine résistance. On
parle de sélection "Darwinienne", la plupart des variants initiaux sont probablement détruits
mais de nouveaux variants émergent continuellement. Cette phase peut durer des années.

#ECHAPPEMENT
Les variants qui ont réussi à échapper au système immunitaire finissent par proliférer de
manière incontrôlée et aboutissent à une tumeur cliniquement observable. On entre à ce
moment-là dans la phase clinique de la tumeur.

Remarque importante : « A propos de la notion de cellules tumorales souches »


Une tumeur est hétérogène et est constituée, à côté de cellules tumorales, de quelques
cellules souches cancéreuses jouant un rôle de “meneuses”. Elles sont peu nombreuses, et ont la
capacité d'échapper au système immunitaire. Lors de leur division, elles produisent une cellule
fille qui deviendra tumorale et une autre qui deviendra aussi une de ces cellules souches. Ce sont
elles qui seraient à l’origine des récidives et des métastases.
L'objectif du traitement anticancéreux est l'identification des cellules souches pour les
détruire spécifiquement mais elles sont difficiles à mettre en évidence, soit parce qu’elles se
divisent vite puis se différencient (et ne sont donc plus des cellules souches en tant que telles),
soit parce qu’elles se mettent au repos, avec la possibilité d’un réveil tardif engendrant des
rechutes.

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5) Exemple d’élimination d’une tumeur : l’histiocytome cutané canin (HCC)/Important\

Dans de très rares cas, l’organisme peut parvenir au rejet d’une néoformation bien
constituée : c’est le cas de l’histiocytome cutané canin.

C’est une lésion qui touche les jeunes chiens (moins de 3 ans) et d’évolution très rapide (1 mois)
qui se caractérise par un nodule en dôme, alopécique et érythémateux. Cette tumeur évolue en
deux phases : une phase floride et une phase de rejet où la tumeur régresse.

-Phase floride : Cette phase se caractérise par une tumeur du derme qui se compose de
beaucoup de cellules tumorales (les cellules sont de type cellules de Langerhans) formant des
plages homogènes riches en cellules se divisant. Cette phase dure environ 2 ans et la tumeur se
voit cliniquement.

-Phase de rejet : Il y a des amas de lymphocytes T (massif tumoral) autour des vaisseaux qui
colonisent ensuite la tumeur ce qui forme des plages de nécrose de cellules tumorales. Ensuite,
le dôme s'affaisse jusqu'à la disparition de la tumeur.

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On dit que c’est une tumeur auto-résolutive. Le nodule cesse de pousser, ramollit,
s’affaisse, et en 23 mois la tumeur régresse et finit par disparaître.

Si on diagnostique un HCC (avec une cytoponction du nodule pour confirmer), on


considère que la guérison est spontanée. Selon sa localisation, on effectue le plus souvent une
exérèse totale et on établit le diagnostic ensuite.
6) Mécanismes d’échappement à la réponse immunitaire

#DIMINUER L’EFFICACITE DU SYSTEME IMMUNITAIRE

Il existe plusieurs moyens pour une cellule tumorale de diminuer l’efficacité du système
immunitaire :

-Empêcher la maturation des cellules présentatrices d’antigènes (CPA) : Exemple, la production


d’IL-10 ou de TGF-β qui vont induire un défaut de maturation des CPA. Les CPA ne peuvent donc
plus jouer leur rôle et la voie des LT CD8 est bloquée.

-Favoriser la destruction des cellules effectrices : Exemple, l’expression par les cellules
tumorales du Fas L qui conduit à l’apoptose des lymphocytes T anti-tumoraux.

-Recruter dans le micro environnement tumoral des cellules immunosuppressives : Exemple, les
lymphocytes T régulateurs, les macrophages de type M2 ou les cellules dendritiques
myéloïdes suppressives vont :
- inhiber les lymphocytes T cytotoxiques
- stimuler la production de facteurs de croissance
- stimuler la production de facteurs pro-angiogéniques
Notion de micro-environnement des cellules tumorales : La perspective de traitement
consiste à ne pas tuer les cellules tumorales elles-mêmes mais à maitriser les cellules qui aident
(en les supprimant) et qui tuent (en les favorisant) ces cellules tumorales.

-Diminuer l’efficacité des cellules effectrices : Exemple, la diminution de l’expression du CMH I


et II (pas d’action des LT à la surface des cellules tumorales), des molécules de co-stimulation
(nécessaires à la cascade de stimulation de la réponse immunitaire), production de TGF-β
inhibant les lymphocytes T cytotoxiques.

#MIEUX RESISTER A L’APOPTOSE

Cela peut se faire en diminuant l’expression de Fas (facteur pro apoptotique) à la surface des
cellules tumorales ou en augmentant l’expression de molécules anti- apoptotiques comme Bcl-2
qui bloque la voie d’apoptose par les mitochondries.

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7) Perspectives en immunothérapie anti-cancéreuse

L'immunothérapie anticancéreuse consiste à remettre en ordre le système immunitaire.

#L’IMMUNOTHERAPIE ACTIVE

Cette voie consiste à utiliser des cytokines pour stimuler le système immunitaire : il y a
mobilisation ou renforcement du système immunitaire de l’individu.

Exemple 1 : L’IL 2 est utilisé lors de cancer du rein métastatique et une réponse objective est
obtenue dans 15 à 20 % des cas dont 5 % environ de réponse complète (=disparition de la
tumeur). L’IL 2 active les NK, les LT cytotoxiques et les macrophages.

Exemple 2 : Le traitement chat Oncepet IL2 Mérial : Canary pox recombinant exprimant IL2
féline. Utilisation pour les fibrosarcomes non métastasés en complément de la chirurgie et de la
radiothérapie. Sur 71 chats traités et non traités, on a une récidive à 730 jours avec IL2 et une
récidive à 287j sans IL2. Il y a donc un retard de récidive avec ce traitement proposé par Mérial.

Exemple 3 : L’IFN-α est utilisé dans certaines Leucémies Myéloïdes Chroniques. L’IFN-α active les
macrophages et les fonctions cytotoxiques des lymphocytes T et NK, ce qui augmente
l’expression des molécules HLA (Human Leucocyte Antigen) de classe I et II.

#L’IMMUNOTHERAPIE PASSIVE

On utilise aussi des anticorps spécifiques d’antigènes tumoraux (Ac monoclonaux si


possible), associés ou non (à gauche) à une molécule toxique (au centre) ou radioactive (à
droite) :

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Exemples :

-Rituximab : Ac anti CD20 présents sur les LB de l’homme, utilisés dans le traitementdes
Lymphomes B.
-Trastuzumab : anticorps anti-récepteur à l’EGF (facteur de croissance) utilisés dansle
traitement de certains cancers du sein.
-Utilisation d’inhibiteurs et récepteurs de la tyrosine kinase pour le mastocytome du
chien. Cette molécule bloque le récepteur de SCF (ckit) ce qui est bénéfique à long terme pour la
survie du chien pour les mastocytomes non opérables (40% de survie a 2 ans pour les animaux
traités contre 15% normalement).

Remarque : on cherche à utiliser les anticorps les plus spécifiques possibles pour ne pas avoir
d’interférences.

#L’IMMUNOTHERAPIE ADAPTATIVE

On prélève des cellules de l’individu à partir du sang (cellules NK, lymphocytes T ou


cellules dendritiques), on les stimule ex-vivo, puis on les réinjecte au patient. Cette technique
est encore en recherche. C’est une technique plus lourde et plus compliquée à mettre en place.
Ces méthodes de thérapie limitent l’utilisation de la thérapie classique et ses inconvénients mais
ce n’est qu’un début de traitement.

Principe du traitement en cancérologie : agir TOT et FORT pour que l’action soit efficace
car il y a sélection des cellules qui ont résisté.

Si la tumeur passe ce premier « check point » constitué de la réaction immunitaire, elle


doit encore en franchir un second qui est constitué par l’approvisionnement vasculaire.

B. L’APPROVISIONNEMENT VASCULAIRE

1) Importance

Dans un tissu, la distance maximale de diffusion de l’oxygène et des nutriments à partir


des vaisseaux sanguins est de 1 mm. Au-delà de cette distance, il y a des risques d’hypoxie et
donc d’activation de la P53 ce qui va déclencher l’apoptose. Il y a donc nécessité d’une néo
angiogenèse pour qu’une tumeur se développe au-delà de 1 mm.

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2) Mécanismes

Cela est permis grâce à la production de facteurs angiogéniques par :


-Les cellules tumorales elles-mêmes (par activation des gènes correspondant à ces
facteurs à la faveur d’une mutation).
-La stimulation d’autres cellules normales du stroma.

Les deux principaux facteurs angiogéniques sont le VEGF (Vascular Endothelial Growth
Factor) et le BFGF (Basic Fibroblast Growth Factor).

Grâce à ces facteurs, il y a formation de néo-capillaires à partir des vaisseaux préexistants en


périphérie de la tumeur.

Cela passe par 4 étapes :


1- lyse de la matrice extracellulaire
2 et 3 - migration et prolifération des cellules endothéliales : création et creusement du nouveau
cordon
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4- formation d’une lumière entre les cellules endothéliales et les cellules musculaires lisses en
périphérie, ce qui aboutit à la formation d’un néo-capillaire.

3) Conséquences

Pour la tumeur :
La néo-angiogenèse a notamment pour conséquence de faciliter la dissémination
métastatique : les vaisseaux sont plus dilatés, plus tortueux (le sang passe moins vite) et plus
perméables car les néovaisseaux sont en général moins bien faits.

Pour le clinicien :
Lors de l’exérèse d’une tumeur, en observant son centre et sa consistance on peut déjà donner
une « tendance » sur l’agressivité de la tumeur : si le centre est mou et pâle, c'est un critère de
sévérité et de malignité.

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Pour le pathologiste : facteur d’histopronostic
Restucci a travaillé en 2000 sur 30 carcinomes mammaires chez des chiennes, de grade I
à III et a apprécié la densité moyenne de micro-angiogenèse par marquage grâce au CD31. Il a
ensuite relié ceci à leur degré de malignité. Quantifier la néo-vascularisation peut nous donner
des informations sur la tumeur. Plus la tumeur est agressive, plus elle est vascularisée.

Remarque : Dans une même tumeur, il peut y avoir différentes intensités d’angiogenèse en
fonction de la coupe, il y a donc une certaine difficulté de mettre en œuvre cette technique.

Pour le thérapeute :
Actuellement, les cancérologues font des recherches sur l’angiogenèse et son contrôle
(via molécules thrombosantes et facteurs antiangiogéniques). Les pistes de traitements sont les
suivantes.
-Traitement par embolisation : injection dans les vaisseaux sanguins alimentant la
tumeur de microsphères biomédicales venant boucher ces vaisseaux (pour les tumeurs
hépatiques et endocrines).

-Chimio-embolisation : association d’un traitement médicamenteux


(chimiothérapie) et d’un blocage de l’alimentation sanguine (embolisation). Ceci permet
de concentrer et d’augmenter la durée de la substance anti-tumorale au sein de cette
tumeur.

-Radio-embolisation : exemple de therasphère = petites billes de verre


radioactives utilisées dans le traitement du cancer du côlon.
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-Traitement anti-angiogénique : Le cas du cancer du colon avec Bevacizumab, Ac
Mc, ciblant le VGEF, augmente la survie de 5 mois par rapport à la chimiothérapie seule.

III. LA PHASE CLINIQUE : PHASE DE CROISSANCE, D’INFILTRATION ET DE GENERALISATION

Pour rappel, la phase clinique est une phase de croissance qui apparaît à partir de 1010
cellules tumorales et dure environ 10 TD.

A. COMPARAISON DES PERIODES CLINIQUES DES TU MEURS BENIGNES ET MALIGNES

1) Les tumeurs bénignes

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La plupart des tumeurs bénignes ont une croissance de type expansif : ces tumeurs
n’ayant pas les moyens de lyser la matrice extracellulaire, leur seul moyen de s’étendre est
de repousser le tissu avoisinant « comme à la mêlée ». Cela se fait par refoulement progressif du
tissu conjonctif périphérique et formation d’une pseudo-capsule ("pseudo-" car c’est une
réaction qui résulte du tassement du tissu conjonctif et pas une néoformation consécutive à une
réaction de l’organisme face à la tumeur).

Conséquences cliniques : A la palpation, une tumeur bénigne parait bien délimitée et


facilement mobilisable.

2) Les tumeurs malignes

A cause des défauts de réparation de l’ADN, il y a une instabilité génomique qui entraîne un
changement de nature : la tumeur devient infiltrante.

A l’échelle moléculaire, il y a une augmentation des fréquences d’amplification, de


recombinaison, de conversion et de transposition des gènes.

A l’échelle cellulaire, par l’acquisition de nouvelles capacités telle que la capacité à


détruire la matrice et la disparition d'autres.

Exemple d’acquisition de nouvelles capacités : la transformation épithéliale


mésenchymateuse (TEM). En temps normal, les cellules épithéliales sont groupées et ne
franchissent pas la lame basale. Or dans le tissu conjonctif sous-jacent, il y a présence de
capillaires, intéressant pour les tumeurs : certaines tumeurs d’origine épithéliale peuvent
franchir la membrane basale et atteindre le tissu conjonctif. Les cellules mésenchymateuses
ont naturellement cette capacité, d'où le nom de TEM.

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B. INFILTRATION DE LA MATRICE EXTRACELLULAIRE

1) Exemple d’une tumeur épithéliale

(1) On observe le détachement des cellules épithéliales tumorales les unes par rapport
aux autres par perte des jonctions : les E cadhérines (protéines transmembranaires impliquées
dans les ceintures d’adhérence). La cellule isolée ne subit pas d’apoptose car elle est bloquée
par des processus propres aux cellules tumorales.

(2)

(1)

(3)

(2) Puis il y a attachement aux composants de la matrice extra cellulaire, grâce à


l’augmentation du nombre d’intégrines α- β. Celles-ci se fixent à la laminine et à la fibronectine
du tissu conjonctif, ce qui permet la migration dans le tissu conjonctif.

(3) Il y a ensuite dégradation de la matrice extracellulaire collagénique grâce à la


sécrétion d’enzymes protéolytiques (métallo- protéinases) et à la réduction de la sécrétion des
inhibiteurs des métallo-protéinases. La nature des métalloprotéinases est un facteur pronostic.
La collagénase de type IV est très importante car le collagène IV est le constituant majeur de la
membrane basale des vaisseaux sanguins et du tissu conjonctif.

La cellule épithéliale a acquis les fonctions de la cellule mésenchymateuse. C’est


toutes ces étapes qui assurent la transformation épithéliale mésenchymateuse.
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Enfin, il y a migration des cellules tumorales à travers la membrane basale puis dans le
tissu conjonctif grâce à un mécanisme qui se base sur la sécrétion autocrine de facteurs de
motilité, la perte de l’inhibition de contact et l’augmentation de la quantité de microfilaments
(mouvements pseudopodiques). Cette migration aboutit au passage dans le sang ou la lymphe
des cellules tumorales à l’origine de la dispersion des métastases dans l’organisme.

2) Conséquences de l’infiltration : Formation d’un stroma (= Stroma réaction)

DEF Stroma : Tissu conjonctif hôte envahi par les cellules tumorales, qui est transformé et
ramnié par cette infiltration. On parle de « stroma réactionnel ». (Il est constitué du
paléostroma et du néostroma)

Il sert et dessert la tumeur :


-Il assure la nutrition du tissu cancéreux (grâce à la néo-vascularisation). Il
correspond au microenvironnement de la tumeur.
-Il représente le terrain d’affrontement entre les cellules tumorales et les réactions
de défense de l’hôte, le stroma est une réaction de l’organisme en vue de limiter la progression
tumorale : encapsulation, fibrose limitant la progression, infiltration lymphoplasmocytaire,
réponse immunospécifique, réaction exsudative à polynucléaires neutrophiles résultant de la
lyse cellulaire.

Il existe différents aspects morphologiques des stromas, ce qui explique les différents aspects
microscopiques et macroscopiques des tumeurs. La masse tumorale est la conséquence du
développement des cellules tumorales mais également de la stroma réaction.

Pour votre culture générale, voici les différents types de stroma :

 Stroma organoïde : Ce stroma est qualifié d’organoïde car son aspect est proche du TC
normal de l’organe d’origine. Il est donc parfaitement adapté à la tumeur.
Exemple : les tumeurs endocrines sont constituées d’un stroma organoïde ressemblant à une
glande endocrine (fin tissu conjonctif entourant des lobules, riche en vaisseaux sanguins). On a
un fin stroma conjonctif richement vascularisé autour des amas néoplasiques.

Réseau de vaisseaux
sanguins (coloré en
Rouge car contient
des hématies)

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Stroma inflammatoire : On assiste dans ce stroma à une infiltration leucocytaire qui lyse et tue
si possible des cellules tumorales isolées.
Exemple : Le carcinome épidermoïde où on observe un lobule de cellule tumorale. On remarque un
invité surprise, les PN qui tentent de détruire les cellules tumorales.

Stroma modifié : Il limite plus ou moins la propagation de la tumeur par une surproduction de
collagène. La proportion stroma collagénique / cellules tumorales
tumorales dépend beaucoup de la tumeur.

Zoom sur un abondant stroma collagénique


collagénique entre lobules néoplasique

Exemple : carcinome épidermoïde avec un abondant stroma collagénique entre les lobules
néoplasiques, formant une capsule conjonctive épaisse qui permet l’enkystement des cellules
tumorales et évite donc leur progression. On parle de "stroma-réaction avec fibrose collagénique".
Celui-ci est à l’origine d’une bonne partie de la taille de la tumeur et de sa consistance ferme à la
palpation.
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Stroma remanié par métaplasie :

Exemple des différents types tissulaires possibles dans une tumeur mammaire mixte : Des plages de
tissu inhabituel apparaissent dans le tissu hôte (cartilage, os). On assiste donc à une croissance de
type invasif avec une destruction tissulaire importante, de nombreux micro- foyers inflammatoires
ainsi que la présence de cellules tumorales très à distance du « cœur » de la tumeur. Dans le tissu
hôte, celles-ci vont modifier les fibroblastes qui vont pouvoir produire le cartilage et/ou tissu osseux.

Remarque 1 : Parfois le stroma est tellement ferme qu’on ne peut pas le couper avec un bistouri. On
utilisera alors une scie.

Remarque 2 : Les stromas générés sont parfois beaucoup plus abondants que le tissu cancéreux lui-
même.

Remarque 3 : Ici, il n’est pas certain que le but de la stroma-réaction soit de limiter la croissance de la
tumeur, car elle peut facilement passer à travers le tissu osseux. Cependant, les cellules tumorales
englobées dans le tissu osseux sont plus souffrantes. L'intérêt du tissu osseux reste un mystère, mais ce
mécanisme pourrait permettre de former de l'os in vitro.

3) Conséquences cliniques et thérapeutiques de l’infiltration

Il y a une relation entre le caractère infiltrant d’une tumeur et son degré de malignité. Ainsi, la
limite entre la tumeur infiltrante et les cellules normales est peu distincte et on n’observe pas de
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pseudocapsule fibreuse. Cela a une conséquence clinique : lors de la palpation de tumeurs malignes,
on note un aspect mal délimité et peu mobilisable, notamment à cause de la micro réaction
inflammatoire qui solidarise la tumeur avec les tissus avoisinants.

Cela entraîne une complication de la chirurgie qui devra être plus large. C’est le cas lors de
mastocytomes chez les chiens, qui sont des tumeurs très infiltrantes. Il faut alors réaliser l’exérèse
avec une marge chirurgicale de 3 cm (en largeur et en profondeur) en zone
macroscopiquement saine par rapport à la masse palpée (la marge n’est que de 0.5 cm pour une
tumeur bénigne). Ceci sera réalisé en fonction de la faisabilité de l’exérèse.

Si on laisse la tumeur, le risque de récidive augmente et l’intervalle inter-récidives est de plus


en plus court avec une malignité de plus en plus forte : en effet, il y a sélection des clones les plus
résistants. De plus, la tumeur reprend son développement non pas à partir d’une cellule mais de
quelques centaines de cellules tumorales (période pré-clinique de récidive plus courte).

Remarque : On rencontre beaucoup ce problème avec les fibrosarcomes chez le chat où lorsqu’on
laisse des cellules tumorales en place après la chirurgie, l’intervalle inter-récidives passe de 8 mois à
6 mois, puis à 3 mois et même parfois des récidives avant même la cicatrisation totale. On sélectionne
des cellules tumorales de plus en plus aggressives.

Ainsi, dans les exérèses de tumeurs malignes, il vaut mieux un geste plus agressif d’emblée
car souvent on n’a pas de deuxième chance et les risques de récidives après une première récidive
sont fortement augmentés. Le problème est qu’on ne sait jamais où finit la tumeur.

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C. LE PHENOMENE DE DISSEMINATION METASTATIQUE

1) Définition

Dissémination métastasique : développement d’un foyer lésionnel secondaire à


DEF partir de matériel transporté d’un foyer primitif.
Embole : c’est lorsque les cellules tumorales circulent et de métastasent lorsqu’elles
sont implantées. Une embole n’est pas forcément tumoral.

Mais cette définition est vraie aussi pour des phénomènes autres que tumoraux, par exemple des
emboles septiques lors de la dissémination de bactéries.

La capacité à métastaser caractérise les tumeurs malignes par rapport aux tumeurs
bénignes.
2) Mécanismes de la dissémination métastatique

Le phénomène de dissémination métastatique se déroule en 4 étapes.

-Phase locale au sein de la tumeur primaire :

Elle se caractérise par la migration des cellules tumorales au sein de la MEC du stroma avec
une effraction vasculaire (vaisseaux sanguins ou lymphatiques). Cela va nécessiter l’adhésion à la
membrane basale (intégrines des cellules tumorales se liant aux laminines et collagène IV de la
membrane basale). Il y a une lyse de la lame basale par des enzymes protéolytiques (collagénase IV).
Enfin il la migration entre les cellules endothéliales.

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Les cellules vont ainsi pouvoir passer dans le torrent circulatoire sanguin ou dans la circulation
lymphatique.

-Phase de transport vasculaire : formation d’emboles tumoraux

Il existe deux types d’emboles tumoraux : Les emboles homotypiques (qui


contiennent uniquement des cellules tumorales) et les emboles hétérotypiques (qui
contiennent des cellules tumorales, des lymphocytes et des plaquettes).

« Quels est l’intérêt du « voyage en groupe » des emboles hétérotypiques ? »

La formation d’emboles entourées de plaquettes sert de protection à ces emboles vis- à-vis
des mécanismes de défense de l’hôte (par masquage des Ag tumoraux aux cellules NK = «
camouflage »), mais aussi facilite l’immobilisation des cellules dans les vaisseaux de petit
calibre, du fait de l’augmentation de volume des emboles.

-Phase d’implantation :

Les cellules tumorales vont d’abord s’immobiliser :

-Soit dans les voies lymphatiques : cette immobilisation est facilitée dans les ganglions
lymphatiques par la trame de réticuline qui porte les macrophages : le flux y est ralenti. Les
ganglions drainent l'organe touché par la tumeur et constituent donc les premiers organes
cibles pour l’installation des tumeurs. Ils nécessiteront donc un examen approfondi lors d’un
bilan d’extension régionale.

-Soit dans les voies sanguines : phénomène de "homing" : interaction entre des
intégrines spécifiques des cellules tumorales et des ligands spécifiques de certains organes. La
microcirculation va permettre aux cellules de stopper leur circulation et de traverser
l’endothélium vasculaire, notamment dans les capillaires de très petit calibre. Ceci explique que
les organes « filtres » tels que les poumons et les reins soient des zones fréquentes de
métastases.

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-Phase de développement dans un tissu hôte :

La cancérogenèse a un mauvais rendement : toutes les cellules tumorales disséminées


ne donnent pas naissance à des métastases. Pour qu'UNE seule cellule tumorale s'implante il
faut environ un million de cellules disséminées.

Les cellules qui donnent des métastases recommencent pour leur propre compte le
modèle de croissance « gompertzien », d'où une croissance généralement plus rapide que celle
de la tumeur mère (tumeur mère en fin de phase T2 ou T3 : croissance ralentie, métastase en
phase T1 : croissance forte). Cependant, généralement, le volume de chaque métastase
demeure la plupart du temps inférieur à celui de la tumeur mère, permettant ainsi de définir la
tumeur mère.

Exemple d'exception : métastases des carcinomes épidermoïdes de l’amygdale (le point de


départ est l'épithélium qui recouvre l’amygdale) : cancer très agressif qui métastase rapidement.
Le signe d’attaque qui gêne d'abord l’animal est la croissance anormale du ganglion et pas
l’atteinte des amygdales (alors que c'est la tumeur mère).

Remarque : Certains phénomènes favorisent la dissémination métastatique. Les animaux


anesthésiés ont plus de métastases car l’anesthésie diminue les réponses immunitaires. La
manipulation d’une tumeur est à l’origine de brèches vasculaires. Attention toutefois, le risque
d’essaimage de la tumeur lors de gestes médicaux est faible, il est négligeable comparé à
l’intérêt de ce geste pour le malade.

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3) Facteurs conditionnant la dissémination métastatique

#NATURE DE LA TUMEUR PRIMITIVE


-Tumeurs à métastases précoces : La tumeur émet parfois des emboles très
précocement, voire avant même la phase clinique. Les métastases sont visibles lors de l’exérèse
de la tumeur primitive : elles sont déjà disséminées. Le pronostic n’est pas bon : il existe
seulement des traitements pour ralentir le processus.
Exemple : mélanome de la cavité orale, carcinome épidermoïde amygdalien.

-Tumeurs à métastases tardives : Les métastases ne sont pas détectables lors de


l’exérèse de la tumeur primitive, voire absentes. La chirurgie peut être possible mais il faut
auparavant faire un bilan d’extension.
Exemple : séminome, nombreux carcinomes épidermoïdes (sauf ceux qui touchent les
amygdales).

-Les explosions métastatiques : Dans les 2-3 mois qui suivent l’exérèse chirurgicale de la
tumeur primitive que l’on pensait cantonnée, on observe une flambée métastatique (qui
correspond à de très nombreuses métastases, dans tout l'organisme). En effet, quand on enlève
la masse primitive volumineuse, on enlève une grande quantité d’antigènes qui limitaient la
progression tumorale, le système immunitaire se relâche alors, ce qui profite aux cellules
tumorales qui étaient en dissémination. Ce phénomène est peu fréquent.
Exemple : mélanome de la cavité orale.

#LA VOIE DE DISSEMINATION

- Dissémination lymphatique : Elle est prépondérante pour les tumeurs épithéliales. Les
tumeurs mammaires de la femelle sont les plus importantes, mais cela concerne aussi d’autres
types de tumeurs (comme les mastocytomes cutanés ou des tumeurs mésenchymateuses, des
mélanomes...). Les cellules tumorales sont emportées par le flux de la lymphe.

Cellules
tumorales dans
un vaisseau
lymphatique

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Les voies lymphatiques afférentes des ganglions satellites. Dans ce cas, les cellules
tumorales s'implantent dans les vaisseaux et y créent des nodules de perméation. On finit par
avoir un éclatement des vaisseaux lymphatiques, d'où la formation de plaques.
Exemple : carcinome du côlon ci-dessous, carcinome du lit de l’ongle. Conséquence visible =
œdème en aval des cellules tumorales.

Ici, les nodules de perméation donnent un aspect granuleux au côlon. Sur la coupe
histologique, on observe un vaisseau lymphatique avec des cellules tumorales dans sa lumière.
Ces cellules tumorales s’implantent et forment des nodules de perméation au niveau des
valvules des vaisseaux lymphatiques (photo de gauche).

Les ganglions lymphatiques satellites. Le plus souvent les cellules tumorales vont être
arrêtées dans le ganglion lymphatique de drainage par le filtre ganglionnaire : les cellules
tumorales vont alors soit être détruites, soit proliférer. Quand le ganglion devient métastatique,
il change de taille (adénomégalie par accumulation de cellules tumorales) et de consistance
(plus ferme), mais pas de forme (il reste arrondi et lisse). On n’observe pas non plus de
phénomène de douleur. A la palpation, le ganglion roule sous les doigts comme un ganglion sain
car il n'a pas de moyen de fixité. Le ganglion est immobilisé en cas d'inflammation, ce qui n'est
pas forcément dû à la tumeur.

L'augmentation de taille est proportionnelle au nombre de cellules tumorales :

- Grand nombre de cellules tumorales : il y a adénomégalie.


- Petit nombre de cellules tumorales : c'est les cas des micrométastases, qui peuvent
être détectées par cytoponction ou exérèse, puis immunomarquage avec anticorps
antikératine. Par exemple, si on détecte des cellules épithéliales (ce qui est totalement anormal
dans les ganglions), il s'agit de métastases.
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Remarque : il n’y a pas forcément de métastases même si le ganglion est plus gros que la
normale : une inflammation du ganglion peut entraîner une hypertrophie du ganglion, palpable
et visible.

 Les voies lymphatiques rétrogrades : Dans ce cas, les cellules tumorales ne vont pas suivre
le trajet de la lymphe mais le remonter. Cela se produit surtout lors de carcinose mammaire
cutanée : c'est une tumeur mammaire particulière, profonde (très mauvais pronostic). Les
emboles ne vont pas suivre la lymphe pour atteindre les ganglions qui dépendent de la mamelle
(M) dont il s’agit (axillaires si M1, M2, M3, ou inguinaux mésentériques si M3, M4, M5). Les
vaisseaux lymphatiques qui passent dans la mamelle pour aller ensuite dans les ganglions
viennent de la peau, donc les cellules tumorales se retrouvent dans la lumière lymphatique du
derme, prolifèrent puis le vaisseau éclate et les cellules passent dans le derme : cela donne des
nodules rouges (cf. photo).

Le motif de consultation est un phénomène inflammatoire cutané. Le vétérinaire pense donc


d’abord à une pyodermite (et prescrit des antibiotiques, inutiles). Puis lorsque l’on entame un
diagnostic histologique, il est souvent trop tard.

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Dissémination sanguine : Elle est prépondérante pour les tumeurs conjonctives (par
exemple les sarcomes : tumeurs malignes d’origine mésenchymateuse) et conditionnée par la
topographie du réseau vasculaire dans lequel se développe la tumeur primitive et le réseau
vasculaire des organes cibles. Les cibles principales seront les organes riches en capillaires de
petit diamètre comme les poumons et les reins.

Loi de Walter: Elle permet de savoir où se situeront préférentiellement les métastases selon
l’origine de la tumeur primaire en fonction du type de circulation emprunté.

Il existe 4 types de métastase :

 Type 1 : Métastases de type hépatique :

Remarque : Dans le
cœur il y a peu de
métastases car les
vaisseaux sont de gros
calibre et la pression
est trop importante, ce
qui ne facilite pas
l’immobilisation et donc
l’implantation des
emboles

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Type 2 : Métastases de type pulmonaire :

Ce type de tumeur métastase dans n’importe quel organe (surtout les viscères : reins, les surrénales,
les os et le cerveau).

Exemple : chez le chat, on a souvent des tropismes des métastases pour les tissus musculaires et les
doigts.

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 Type 3 : Métastases de type porte :

On peut aussi avoir des métastases secondaires pulmonaires à partir du foie.

Type 4 : Métastases de type cave

Remarque : Chaque foyer métastatique primaire peut être à l’origine de dissémination


métastiques secondaires. Par ailleurs, il existe une voie sanguine supplémentaire : la voie veineuse
rétrograde par reflux des cellules tumorales.

Exemple de métastases osseuses pelviennes des adenocarcinomes prostatiques : La tumeur est


d'origine épithéliale et les emboles atteignent le ganglion de la prostate. Une partie des implantations
métastatiques se fait dans le tissu osseux de la région proche de la prostate (dernières vertèbres et
bassin). Dans un tiers des cas, la consultation ne concerne pas la tumeur prostatique mais une boiterie,
une douleur lombaire ou une gêne lors de la miction.

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Dissémination par greffe

Dans le cas de certaines tumeurs localisées dans une cavité, des cellules
cellules peuvent se détacher et
«tomber » au fond de cette cavité par gravité, avant de métastaser.

• Greffes dans les séreuses


Exemple 1 : hémangiosarcome de la rate.
Le point de départ est vasculaire. Cette tumeur est très volumineuse et peut atteindre plusieurs kilos.
La tumeur est remplie de cellules tumorales et de sang coagulé.
coagulé. La capsule splénique va finir par se
rompre lorsque la pression devient trop importante, ce qui entraine une hémorragie : cela provoque
la mort ou on peut observer une greffe en semis des cellules tumorales dans le péritoine.

L’implantation est facilitée dans les séreuses, ces tissus offrant une faible résistance et étant bien
vascularisés.
Exemple 2 : adénocarcinome ovarien chez la chienne
Le terme est inadapté car le point de départ n'est pas l'épithélium mais les cellules qui
tapissent l’ovaire, d'origine mésenchymateuse. La tumeur est volumineuse car pousse dans une
cavité en ne comprimant aucun organe. Elle va finir par tomber dans la cavité abdominale en se
décrochant. Elle s’implante alors, à la faveur de la gravité,
gravité, dans le péritoine. L’implantation est facile
car on est en présence d’un tissu conjonctif très vascularisé.

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Exemple 3 : mésothéliomes

Des amas de cellules tumorales vont se


détacher et coloniser le péritoine ou la
plèvre. La tumer a pour origine le
mésothélium, tissu conjonctif qui tapisse
les cavités. Lorsque ces cellules évoluent en
cellules tumorales, elles prolifèrent en
surface et tombent dans la cavité
abdominale, où elles se fixent sur les
organes et prolifèrent.

Métastase sur le péritoine avec liquide inflammatoire

- Greffes sur la peau et les muqueuses nasales, génitales et buccales

Le sarcome de Sticker (TVT : Transmissible Venerial Tumor), propre au chien. Il existe aussi
chez le diable de Tasmanie mais l’origine n’est pas exactement la même. Les cellules responsables de
la tumeur ont probablement comme origine les cellules histiocytaires, en particulier les cellules
dendritiques, et la tumeur apparaît au départ sur les voies génitales.

La dissémination de la tumeur est particulière car elle se fait par contact direct (muqueuse-
muqueuse), très importante, rapide et facile : Les femelles porteuses (atteintes au niveau de l'utérus,
du vagin ou de la vulve) contaminent les mâles lors du coït, comme un processus infectieux. Puis le
mâle contamine d'autres femelles. De plus, la reconnaissance entre animaux entraîne une greffe de la
tumeur au niveau nasal. Et enfin, lors du toilettage, l'animal greffe les tumeurs génitales sur le pelage
et le revêtement cutané.

Cette tumeur est éradiquée en France, mais très fréquent en Afrique de Nord et aux Caraïbes. Elle se
soigne très bien par chirurgie ou radiothérapie.

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Lésion granuleuse
tumorale sur la vulve
d’une chienne

Tumeur en crête
de coq sur le
pénis d’un chien

4) Applications cliniques : les bilans d’extension

Ce qui amène le clinicien à rechercher des preuves directes ou indirectes de la présence de


métastases, et leur extension. Il faut alors réaliser un bilan d’extension.

On distingue 3 étapes successives dans le bilan :

-Bilan d’extension local : C’est l’examen de la tumeur primitive en elle-même : où ?


comment ? quelle taille ? quelle forme ? délimitation ? caractère infiltrant ?

-Bilan d’extension régional: C’est l’examen des ganglions lymphatiques satellites qui drainent
la zone où se trouve la tumeur pour rechercher la présence d’emboles ou de phénomène
métastatique. Le vétérinaire doit donc bien connaître les aires de drainage des ganglions
et savoir apprécier leur normalité ou pas.

Ce bilan peut s’effectuer :

-Par palpation les principales modifications sont la taille et la consistance des ganglions
(plus gros et plus fermes).

Mais attention : Il n'y a pas forcément équivalence entre hypertrophie et présence de cellules
tumorales. Il se peut qu'un phénomène inflammatoire active la production de macrophages et donc
de lymphe dans le ganglion. Une taille normale n’induit pas forcément l’absence de cellules
tumorales : la palpation n’est pas une étape suffisante.

- Par cytoponction dans le ganglion, pour rechercher des cellules tumorales sur un étalement
de cellules fraîches. Le vétérinaire doit faire des prélèvements à différents endroits du ganglion. C'est
un examen complémentaire qui ne nécessite qu'une seringue, une aiguille. Il n’y a même pas besoin
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d'anesthésier l'animal, ni même souvent de le tranquilliser. Un cytologiste analyse les résultats et
cherche les cellules anormales. S’il y a des cellules tumorales, alors la tumeur est maligne. Attention
: cet examen n'est pas fiable à 100%, on peut passer à côté de cellules anormales (comme les
micrométastases) : des examens complémentaires doivent être réalisés.

- Par exérèse du ganglion qu’on envoie au pathologiste pour une analyse cytologique s’il reste
un doute : en pratique, quand on enlève la tumeur primaire, on en profite pour enlever le ganglion et
l’analyser.

Remarque : L’exérèse de ganglions superficiels n’a pas de conséquences sur l’animal.

-Bilan d'extension à distance : Il s’agit de la recherche de cellules tumorales dans les organes cibles
des métastases sanguines. Il se fait le plus souvent par des méthodes d’imagerie médicale. (Exemple
classique : dans le cas d’une tumeur mammaire chez la chienne, recherche de métastases au niveau
des poumons par radiographie).

Exemples :
Poumons : radiographie thoracique ou scanner. Sur la radio, on voit des lésions types de
métastases : des nodules répartis en zone assez bien délimités, plus ou moins opaques. Les poumons
apparaissent normaux. Attention : les lésions ne sont visibles qu'à partir de 5mm.

Rate, foie : échographie, puis cytoponction du foie s’il est anormal.

Prostate : radiographie du bassin (cf. dissémination sanguine rétrograde)

Tumeur thyroïdienne : scintigraphie

Remarque importante : On réalise un bilan d’extension à distance même si la tumeur est disséminée
par voie lymphatique, car si la tumeur a déjà atteint le ganglion et a réussi à le dépasser, c'est que les
métastases peuvent gagner la circulation sanguine.

Intérêts du bilan :

- Donne un pronostic.
- Oriente la nature de l’acte thérapeutique à utiliser.

Si la tumeur est restée cantonnée au tissu d’origine , on traite par chirurgie (exérèse). Si
la tumeur est partie au moins dans les ganglions : une chirurgie locale ne suffit pas, il faut
associer un traitement systémique de type chimiothérapie. Attention la chimiothérapie ne
permet pas de guérir l’animal mais elle lui donne de meilleures conditions de vie et freine le plus
possible la maladie.

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D. LES RELATIONS HOTE-TUMEUR

1) Les conséquences liées à la croissance tumorale

Destruction du parenchyme normal : On distingue un dysfonctionnement plus ou moins marqué


de l’organe touché selon le degré d’infiltration (l’intensité), selon l’organe touché ou si celui-ci est
pair ou impair.

Lorsque la tumeur se développe dans un organe impair : les signes cliniques sont visibles très
rapidement (pas de compensation par l’autre organe, dysfonctionnement rapide, signes cliniques
d'insuffisance). En revanche dans un organe pair ou plurilobé les signes cliniques ne sont visibles que
lorsque le processus est très avancé.

Tumeur de l’hypophyse Tumeur de la moelle épinière (cellules plus foncées)

 Compression d’autres organes : Il peut y avoir développement de la tumeur au détriment du tissu


avoisinant le plus mou, ce qui provoque des compressions ou des obstructions.

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Obstruction d’organes creux : La tumeur peut gêner un écoulement, ici on a une tumeur des voies
biliaires qui provoque une réduction du canal biliaire qui gêne l’écoulement de la bile, elle peut
entrainer un ictère.

De la même manière, des tumeurs qui se développent dans la paroi intestinale, à partir des cellules
musculaires lisses, vont perturber la digestion.

Perforation d’organes creux : Il existe des tumeurs qui « creusent » dans les tissus. Ici, on observe
un ulcère perforant dans l’intestin. Le contenu de l’intestin se déverse dans la cavité abdominale et
provoque une péritonite, des douleurs abdominales aiguës …

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2) Conséquences liées à la sécrétion des cellules tumorales

 Tumeurs endocrines : Dans un certain nombre de cas de tumeurs d’origine endocrine, les cellules
tumorales continuent à produire la substance qu’elles produisent physiologiquement, en plus grande
quantité.

Exemple : chez le chat âgé, les tumeurs thyroïdiennes sont en général sécrétrice d'une quantité
astronomique d'hormones thyroïdiennes et provoquent donc une hyperthyroïdie avec les symptômes
associés : cela peut évoluer jusqu’à une thyréotoxicose cardiaque avec une hypertrophie du cœur.

Myélomes : tumeurs d’origine plasmocytaire

Les plasmocytes produisent des immunoglobulines. Ce type de tumeur se développe en général dans
la moëlle osseuse, et entraîne souvent une production massive d'immunoglobulines. Les myélomes
ont 4 conséquences : lyse osseuse, dépôt de substance amyloïde, précipitation d’immuns complexes
et hyperviscosité sanguine.

Ci-dessous une lyse osseuse due à l’action des plasmocytes et une zone de nécrose due à une
précipitation de complexes immuns.

 Facteurs cachétisants : En fin d’évolution, les tumeurs produisent des facteurs cachéctisants
responsables d’un amaigrissement sévère avec une fonte musculaire et perte de tissus adipeux, et ça
même si l’animal se nourri correctement. Une forte perte de poids, de manière rapide doit être un
signe d’appel pour une tumeur.

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3) Les syndromes paranéoplasiques

Syndromes paranéoplasiques : ensemble des dysfonctionnements (biochimiques,


DEF cliniques,) associés à la présence d’une tumeur, maligne ou bénigne, mais non reliés à
sa taille, sa localisation, la présence de métastases ou à l’activité physiologique
habituelle du tissu d’origine de la tumeur.

Par exemple, la production excessive d’hormones thyroïdiennes n’est pas considérée comme un
phénomène paranéoplasique. En effet, la sécrétion de ces hormones correspond à l’activité
physiologique habituelle de la thyroïde. Attention, selon les sources on peut trouver que ces
sécrétions font partie des phénomènes paranéoplasiques.

On distingue 3 applications majeures de ces syndromes paranéoplasiques :

• Signe d’appel pour un processus néoplasique non encore diagnostiqué

Exemple : chez le Berger Allemand, une fibromatose nodulaire (émergence de petits nodules très
fermes dans le derme. À l’histologie on observe une prolifération fibroblastique bénigne) souvent
associée à une tumeur rénale bilatérale kystique. Ces nodules sont visibles et sont souvent le but de la
consultation, ils permettent ainsi de détecter la tumeur rénale. Les cellules tumorales rénales
produisent des facteurs de croissance stimulant le développement des nodules.

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Fibromatose nodulaire

Tumeur rénale bilatérale


kystique qui a été retirée

• Aggravation du pronostic

Le pronostic est plus mauvais si on observe des syndromes paranéoplasiques.

Exemple : dans le cas d’un Sertolinome (tumeur testiculaire qui a pour point de départ les
cellules de Sertoli), il peut y avoir production d’œstrogènes par les cellules tumorales, qui imprègnent
la moëlle osseuse, d’où une aplasie médullaire : thrombocytopénie (= destruction de la lignée des
polynucléaires et de la lignée des plaquettes) qui se traduit par un purpura hémorragique
(=hémorragies cutanées). Les chances de survie diminuent beaucoup lorsqu’on observe ce
purpura associé à la tumeur.

• Témoigne de la présence de métastases

Exemple : toujours dans le cas d’un Sertolinome, on peut observer une alopécie symétrique due à la
production d’œstrogènes. Si trois mois après la castration (qui est le traitement de cette tumeur), ce
syndrome d’alopécie ne disparaît pas, alors c’est qu’il y a des métastases qui continuent à produire
des œstrogènes.

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Les principaux syndromes paranéoplasiques

-Manifestations de type endocrine :

-hypercalcémie maligne (le mot « maligne » permet de qualifier le support


néoplasique de l’hypercalcémie et de la différencier d’une hypercalcémie classique). Le
pronostic est sombre.
-hypoglycémie maligne
-hyperoestrogénisme
-hyperhistaminémie (lors de mastocytomes par exemple, elle provoque des
ulcères gastriques)

-Manifestations cutanées :

- syndrome hépato-cutané (lésions cutanées signes de tumeurs hépatiques)


-dermatofibrose nodulaire
-dermatite érythémato-squameuse (chat surtout : tumeur d’origine thymique)

-Manifestations osseuses :

-ostéopathie hypertrophiante pneumique (élargissement de la partie corticale des os


longs, apparition de tissu osseux réactionnel sur les os longs, elle est souvent liée à des
tumeurs pulmonaires).

Exemple de l’hypercalcémie maligne : Importance ? Elle est fréquente (plus fréquente chez le chien
que chez le chat) et le pronostic est considérablement assombri par des dépôts de calcium dans
différents organes, notamment les reins ou les cellules musculaires cardiaques

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Ci-dessus : les cellules musculaires cardiaques plus foncées sont les cellules qui contiennent
beaucoup de calcium), ce qui entraîne des dysfonctionnements cardiaques et rénaux graves.

Signes d’appel :

• Troubles rénaux : l’hypercalcémie entraîne une polyuro -polydipsie (PUPD), c’est le signal le
plus constant et le plus précoce (mais attention, si PUPD,
PUPD, il faut d'abord penser à un diabète, une
insuffisance rénale chronique ou un syndrome de Cushing)
• Troubles neuromusculaires : elle entraîne faiblesse musculaire, tremblements, somnolence,
torpeur voire coma.
• Troubles digestif : l’animal peut présenter une anorexie, des vomissements, une
constipation ...
• Troubles cardiaques : on peut observer une bradycardie, un intervalle PR augmenté et QT
diminué (cf cours de RCV du S5) ...

Conduite diagnostique :

Lorsque les causes classiques de PUPD sont écartées, on envisage une hypercalcémie : il faut doser la
calcémie. Pour le chien, la calcémie normale se situe entre 90 et 120 mg/ml, l’hypercalcémie sera
diagnostiquée si on obtient deux mesures supérieures à 120 mg/ml à 48h d’inter valle. Au-delà de
180 mg/ml, il s’agit d’une urgence médicale.

Diagnostic étiologique :

Une fois qu’on sait que la cause n’est pas rénale, il faut d’abord rechercher un lymphome ou une
leucémie car ce sont les principales causes d’hypercalcémie. Certains lymphomes
lymphomes T vont synthétiser
un peptide PTH-like (semblable au PTH) qui va entraîner l’augmentation de la calcémie par plusieurs
moyens :
• favorise la réabsorption du calcium au niveau du rein.
• favorise l’activité ostéoclastique dans l’os, ce qui va
va induire une augmentation de la
calcémie.
• agit sur les reins pour favoriser la synthèse de vitamine D et donc l’absorption de calcium
intestinal.
Ces lymphomes libèrent également des substances ostéolytiques (IL1, TNF α, PGE1, PGE2,...).

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Si ces tumeurs ne sont pas présentes, il faut alors suspecter un adénocarcinome des glandes
sudoripares apocrines des sacs anaux (cf photo : A= sac anaux R=rectum, la tumeur est pointée par
les flèches) Rappel : X-carcinome : tumeur maligne à point de départ glandulaire.

Cet adénocarcinome synthétise également un peptide PTH-like mais c’est beaucoup moins fréquent.

Le problème est qu’ils sont souvent de petite taille et donc difficile à distinguer surtout que tant qu’il
y a de la place dans les cavités il n’y a aucun symptôme extérieur. Généralement quand on a fait le
diagnostic c’est déjà trop tard.

Remarque : Il touche surtout les femelles âgées.

C’EST L’HEURE DE LA BLAGUE !!!!


1) La petite Laetitia (3ans, fille de parents chtis) demande à sa maman :
-"Dis maman, comment ça s’écrit "bite" ? avec un "T" ou avec deux "T" ?
-"Tu peux en mettre trois ; c’est jamais assez long !"

2) Deux Bobby’s se croisent dans la rue accompagné de leur bobbinette….


-‘’Tu sais que ta femme se promène dans la rue sans p’tite culotte ?’’
-‘’ Hein ?! qui c’est qui te l’a dit ?’’
-‘’ Mon p’tit doigt...’’

C’est vraiment du tonnerre cette présentation

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CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR

REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM

CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR

REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM


MORPHOLOGIE DES TUMEURS

I. Aspect macroscopique
Rappel : Une tumeur est un développement d’une néoformation dans un tissu préexistant.
L’association entre cellules tumorales et stroma-réaction est très variable en fonction des
tumeurs et du tissu d’origine.

A. Variables en fonction des tumeurs

1. Les tumeurs exophytiques


Leur développement a lieu en surface et déforme les muqueuses ou la peau. Elles ont souvent
une origine épithéliale mais attention aux exceptions (origine conjonctive).

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Au sein de ces tumeurs, il existe 3 formes différentes :
• Tumeurs sessiles
• Tumeurs papillaires
• Tumeurs pédiculées

a) Les tumeurs exophytiques sessiles

Elles sont en forme de plaque épaisse localisée, à


base large.
Exemple : fibrosarcome de la cavité orale :
l'épithélium de revêtement n'est plus noir à cause
de la néoplasie. Les cellules tumorales sont très
larges et de type infiltrantes.

b) Les tumeurs exophytiques papillaires


Elles sont ramifiées, en forme d'arbre.
Exemple : les papillomes : les cellules tumorales prolifèrent autour de l'arborescence
conjonctive.

c) Les tumeurs exophytiques pédiculées


Pédicule Masse tumorale

Elles présentent un pied, parfois large.


Exemple: tumeur des voies urinaires

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2. Les tumeurs térébrantes
Les tumeurs térébrantes se développent en creusant en profondeur après un départ en
surface. Elles forment souvent des ulcères : les bords sont surélevés avec une dépression
centrale où se situent les cellules tumorales. La présence de ce trou est due à une ischémie
qui a entraîné la nécrose des cellules. Attention lors d’une biopsie, il faut donc prélever des
cellules au centre et non en périphérie.

Exemple 1 : carcinome colique chez un chien. Les


cellules creusent dans ces ulcères. Rien ne les arrête, il
peut ensuite y avoir perforation, puis péritonite, …
La flèche pointe les cellules tumorales en dépression.

Exemple 2 : carcinome épidermoïde du chat (souvent UV-induit).


Le bord de l'oreille est très épaissi : c'est la stroma-réaction. Il
s'agit d'un ulcère. Attention, cliniquement on ne pense pas
toujours à une tumeur.
Pour le choix du site biopsique, il faut avoir une idée de la cause
de l’ulcère avant le prélèvement :
• Lorsqu’on suspecte une tumeur, il vaut mieux prélever les
cellules au centre de la lésion pour avoir des cellules
tumorales et pas des cellules de la stroma réaction.
• Si l’ulcère n’est pas d’origine tumorale, il faut au contraire
prélever les bords pour en connaitre l’origine.

3. Les tumeurs nodulaires


Elles se développent en profondeur. Elles peuvent
être simples ou multiples.
Attention : La différence entre masse et nodule
(en toxicologie):
=> de 0 à 2 cm, on parle de nodule; Au-delà de 2
cm, on parle de masse.

Exemple : Fibrosarcome du chat dû aux injections répétées

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B. Variabilités d’un même type de tumeur
L’expression clinique d'un même type de tumeur peut être variable : dans le temps sur un
même individu selon sa localisation ou selon l'espèce atteinte.

1. Exemple 1: Mycosis fongoïde (lymphome épidermoïde T)


C’est une tumeur d’origine lymphoïde et épithéliotrope. Elle peut provoquer à la fois : des
nodules cutanés ou muqueux, des épaississements en plaques, des érosions et ulcères, … Il y
a une variation de la tumeur dans le temps pour un même animal. La plupart du temps c’est
l’association de ces différentes formes qui permet de réaliser le diagnostic.

Nodule cutané et
buccal d’un boxer

Remarque : Chez le boxer, on observera uniquement des nodules de la cavité buccale peu
visibles. Cette tumeur est alors visible uniquement au niveau des ganglions mandibulaires.
Souvent, ces lésions sont associées à des lésions cutanées, un prurit, qui sont les signes
d'alerte.

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2. Exemple 2: Mastocytomes
Il existe 4 formes de mastocytomes.

3. Exemple 3: Carcinome épidermoïde


Cette tumeur a une expression variable selon l'espèce atteinte. Chez le chien, la tumeur peut
être térébrante (sur le palais) ou exophytique (sur les coussinets), alors que chez le cheval (sur
le pénis surtout) la tumeur est proliférative exophytique.

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II. Aspects microscopiques
Les objectifs d'un examen histopathologique sont :
• de vérifier qu’il s'agisse bien d'une tumeur
• de déterminer l’origine cytogénésique d’une tumeur, c'est-à-dire la cellule qui a
donné naissance à cette tumeur, à partir de critères morphologiques et
architecturaux.
• de prédire sa possible évolution (bénignité ou malignité) et son agressivité (facteur
histopronostique).

A. Critères de reconnaissance cellulaire

1. Critères architecturaux
L’architecture de la tumeur permet souvent de la relier au type cellulaire d’origine.

➢ Tissu d’origine: épithélium de revêtement


Plusieurs aspects microscopiques sont caractéristiques des carcinomes (tumeur épithélium de
revêtement).

Papilles Rubans

Cordons Cordons

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➢ Tissu d’origine: épithélium glandulaire

➢ Tissu d’origine: endothelium

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➢ Cellules d’origine:
fibroblastes

Les cellules s’organisent en longs faisceaux


orientés dans l’espace dans différentes
directions, ou en amas divers.

➢ Cellules d’origine:
Cellules de Schwann

On a un empilement, évoquant des piles


d’assiettes.

➢ Cellules d’origine:
Cellules musculaires

L’organisation de la tumeur ressemble à celles


qui dérivent des fibroblastes. Les cellules
s’organisent en faisceaux larges et parallèles,
mais les cellules apparaissent plus larges et
plus longues que lors d’une prolifération de
fibroblastes.

➢ Cellules d’origine:
Péricytes
Ces cellules se localisent autour de certains
capillaires et peuvent avoir des propriétés
procontracturantes. Les cellules tumorales
s’organisent en « Whorls » : c’est un
arrangement en amas concentrique autour
d’un point central. Cela fait penser à un
oignon coupé transversalement.

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➢ Cellules en plage
Dans certains cas, on n’a pas d’architecture
nette et on observe des cellules en plages.
Cette organisation ne donne pas
d’indication sur la nature des cellules à
l’origine de la tumeur : ce sont souvent des
tumeurs à cellules rondes (très variées et
d’origine cytogénésique variable :
lymphocytes, mastocytes, plasmocytes,
histiocytes, …).

2. Critères morphologiques des cellules


Certains signes morphologiques sont caractéristiques :

Lorsqu’on n’a pas de critère aussi net, ce qui arrive très souvent, on cherche d’autres
paramètres pour caractériser le point de départ de la tumeur.

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3. Association des critères topographiques et de la nature de la
stroma-réaction

➢ L’épithéliotropisme: origine lymphocytaire

Ceci nous oriente vers une origine


lymphocytaire de la tumeurn car seuls les
lymphocytes vivant dans les épithélium ont ce
tropisme.

➢ Origine mastocytaire
Lors de tumeur d'origine mastocytaire, 3 signes sont caractéristiques :

Les mastocytes tendent naturellement à attirer les polynucléaires éosinophiles. La


dégranulation de ceux-ci entraîne une hyalinisation et une nécrose du collagène.

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➢ Origine plasmocytaire
Le dépôt de la substance amyloïde est dû à un dépôt d’immunoglobulines, on en déduit que
les cellules à l’origine de la tumeur sont des plasmocytes.

➢ Autres origines
Si ces examens restent Insuffisants, on peut réaliser
des colorations histochimiques ou
immunohistochimiques.

Bleu de Toluidine : grains violets dans le cytoplasme:


évoque une tumeur d’origine mastocytaire

4. Bilan

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Remarque 1 : Limites des critères architecturaux et morphologiques
Parfois, les critères sont contradictoires et évoquent plusieurs types de tumeurs, on parle de
"tumeur caméléon".
Exemple du mélanome ("spécialiste du transformisme") : il présente deux types de plages :
des plages avec des cellules en faisceau et fusiformes, évoquant une origine
mésenchymateuse et des plages avec des cellules en lobules et polyédrique, évoquant une
origine épithéliale. Ainsi, quand on a une tumeur « qui part dans tous les sens », on part
d’abord sur un mélanome et on réalise un examen histologique.

Remarque 2 : apport de l'immunohistochimie sur l’immunophénotype des tumeurs


Sur différentes coupes histologiques, on utilise des anticorps (marqués) caractéristiques d'un
type de tumeur, ce qui permet d'identifier l'origine de la tumeur.
Exemple des tumeurs à cellules rondes : elles ne présentent aucun critère morphologique et
architectural. Il existe alors de nombreux anticorps pour préciser l'origine de ces tumeurs :
antikératine (cellule épithéliale), anti vimentine (cellules mésenchymateuse), anti desmine et
anti α actine lisse (cellules musculaire), anti GFAP (cellule nerveuse), anti CD3 et anti CD79a
(cellule lymphoïde). Ceci permet d’établir une carte d’identité immunologique de la tumeur.

B. Comportement de la tumeur
On peut évaluer certains critères pouvant indiquer la malignité ou la bénignité de la tumeur.
Ils n’ont pas tous le même poids et c’est la sommation de tous ces éléments qui va permettre
de déterminer le degré de malignité et de mettre en place une gradation des tumeurs allant
du grade I au grade III (le grade III étant de très mauvais prognostic).

1. Présence d’emboles et/ou de métastases


C’est le CRITERE ABSOLU
Lorsqu’il y a des métastases ou des emboles, la tumeur est maligne.
Attention la réciproque n’est pas vraie : une tumeur maligne ne métastase pas toujours.
La recherche des emboles se fait :
• Dans la tumeur primitive : invasion vasculaire.
• Dans le ganglion de drainage (pour les tumeurs lymphophiles surtout : tumeurs
épithéliales, mélanomes, mastocytomes…).
Attention au cas des micrométastases : il faut réaliser un immunomarquage pour les
détecter.

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Remarque : Les autres critères ci-dessous sont relatifs, ils font uniquement pencher la balance.
On les cherche si on ne trouve pas d'emboles.

2. Mode de croissance
On prend en compte le caractère infiltrant. Cela permet de dire avec une bonne certitude si
la tumeur est maligne ou bénigne.

Un amas bien défini (photos de gauche) correspond plutôt à une croissance expansive (→
tumeur bénigne). Le caractère infiltrant (photos de droite) correspond plutôt à une croissance
infiltrante (→ tumeur maligne).

Attention : Il existe de nombreuses exceptions à cette règle. Il peut y avoir croissance


infiltrante pour une tumeur bénigne.

Pour soigner ce genre de tumeur, il faut souvent recourir à l’amputation lorsque la tumeur
touche un membre. Un lipome est bénin, c'est-à-dire qu’il ne donne pas de métastases, mais
il a une croissance importante et infiltrante dans le muscle qu’on ne sait pas arrêter. C’est
également le cas pour les hémangiopéricytomes.

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3. Densité cellulaire
Plus la densité cellulaire est élevée et plus on va vers une tumeur maligne. Cela concerne
notamment les tumeurs mésenchymateuses.

Là encore, il existe de nombreuses exceptions avec une


forte densité pour une tumeur.
Exemple (photo ci-contre) : Histiocytome : forte densité
cellulaire mais bénin car rejet par l’organisme

4. Différenciation cellulaire
La différenciation cellulaire permet d’orienter sur la malignité, la bénignité ou l’agressivité
dans le cas d’une tumeur maligne.

En règle générale : moins les cellules seront différenciées, donc plus elles se distinguent des
cellules de départ, et plus ce sera malin.

Grade I : les cellules tumorales ressemblent aux cellules d’origine.


Grade II : stade intermédiaire.
Grade III : les cellules tumorales sont très différentes de celles d’origine.

Exemple 1 : Tumeur d’origine Malpighienne


Sur les trois photos ci-dessous, les cellules sont très différenciées (kératinisées, présence de
ponts épineux caractéristiques des épithéliums, cellules plates, riches en kératine). La tumeur
est maligne de grade I. Elle est donc peu agressive. La tumeur ressemble beaucoup au tissu
d’origine (épithélium de revêtement pluristratifié pavimenteux qui se kératinise). Le
phénomène est avant tout local et il n’y a que très rarement des emboles.

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Ci-dessous, on a le même type de tumeur mais dans les cordons cellulaires, on observe une
organisation anarchique, pas de kératinisation, pas de pont épineux. Les cellules sont donc
peu différenciées. Il s'agit alors d'une tumeur maligne de grade III, très agressive avec la
possibilité d’emboles et un mauvais pronostic.

Tumeur d’origine malphigienne de grade III : carcinome épidermoïde

Certaines cellules présentent toutefois une kératinisation individuelle (différenciation


kératinocytaire). Ce carcinome épidermoïde sera beaucoup plus agressif, avec une forte
probabilité d’emboles et de métastases.

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Exemple 2 : Tumeur sébacée
Les tumeurs sébacées peuvent être de 2 types :
• Adénome sébacé : tumeur bénigne. Toutes les cellules sont différenciées et organisées
en lobules.
• Carcinome sébacé : tumeur maligne. Les cellules ne sont pas organisées, mais
individuellement, quelques cellules sont différenciées.

Exemple 3 : Tumeur d’origine vasculaire

Ce type de tumeur concerne 3 types de cellules : pavimenteuse, polyédrique (de tailles


variées) et dodues.

Exemple 4 : Tumeur d’origine adipocytaire


Dans la forme bénigne, toutes les cellules sont vacuolisées. Dans la forme maligne
(liposarcome), seulement quelques cellules sont vacuolisées.

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Exemple 5: Tumeur d’origine mastocytaire

Exemple 6: Tumeur d’origine fibroblastique

Tumeur bénigne Tumeur maligne bien différenciée Tumeur maligne peu différenciée

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5. Présence d’atypies cytonucléaires
C'est une notion fondamentale en cancérologie. Les atypies cytonucléaires sont des
irrégularités d’une cellule tumorale à une autre :

Anisocaryose = diminution ou augmentation du noyau


Anisocytose = diminution ou augmentation volume du cytoplasme
Nucléolation =plus le nucléole est important, plus l'activité cellulaire est intense, plus la
tumeur est aggressive
Monstruosité nucléaire = présence de plusieurs noyaux

Plus la morphologie de la cellule est différente de la cellule normale, plus la tumeur sera
maligne et agressive.

6. Nombre et normalité des mitoses

➢ Le nombre de mitoses

Le nombre de mitoses augmente avec la malignité et l’agressivité de la tumeur. On peut


évaluer ce dernier avec l’index mitotique.

Index mitotique (IM) : nombre de cellules en phase M du cycle de division par champ (ou pour
10 champs) de microscope au grossissement x 40.
Attention, c’est donc une somme et non une moyenne. Il varie généralement de 0 à 30 pour
1 champ.

Au microscope, on reconnaît les cellules en phase M dès


lors qu'elles ont leurs chromosomes condensés sur la
plaque équatoriale (photo ci-contre).

Un IM élevé évoque une forte agressivité mais le seuil


d'agressivité dépend du type de tumeur: une tumeur
d'origine mastocytaire est considérée comme maligne à
partir de 5 mitoses pour 10 champs, alors que le seuil du
fibrosarcome est de 15-20 mitoses pour 1 champ.

Exemple : fibrosarcome de chat, IM par champ = 9


ici. Chaque flèche pointe une cellule en phase M.

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Attention : il y a des exceptions, par exemple l'histiocytome cutané canin est bénin alors qu'il
comporte de nombreuses mitoses.

➢ Anormalité des mitoses

Il est aussi très important de regarder l’anormalité des mitoses. En effet, plus une tumeur est
à un stade avancée, plus elle aura accumulé d'anomalies et plus il y aura d'erreurs de
mitoses, notamment des anomalies du fuseau achromatique qui se traduisent par des
malpositions d’un ou plusieurs chromosomes. Quelques mitoses anormales suffisent pour
indiquer la malignité de la tumeur.

Exemple 1 : les chromosomes entourés ne sont pas


tous sur la plaque équatoriale : certains sont en
retard : chromosomes polaires excentrés (on parle
de chromosomes retardataires), ce qui témoigne
une anomalie génétique profonde.

Exemple 2 : les chromosomes peuvent former plusieurs plaques équatoriales dans la même
cellule.

7. Bilan sur les aspects microscopiques des tumeurs


Seule la présence d’emboles ou métastases est un critère absolu. Les autres ne sont que des
suspicions, et doivent être interprétés prudemment.
En effet, tous ces critères sont à pondérer par leur importance : soit pro-bénin, soit pro-malin.
Ainsi les emboles/metastases, les atypies cytonucléaires, le nombre et la normalité des mitoses
sont des critères qui ont plus de “poids” que la différenciation cellulaire, qui elle-même a plus
de “poids” que le mode de croissance et la densité cellulaire.

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Remarque 1 : Il existe des exceptions.
Exemple: l'insulinome du chien : de nombreux critères sont en faveur d'un type bénin =>
croissance expansive dans une capsule, cellules bien organisées en cordons comme les ilots
de Langerhans, morphologie uniforme entre les cellules, pas de mitose. MAIS dans la capsule,
on observe une infiltration de cellules néoplasiques, donc la capacité à entrer dans le tissu
conjonctif qui est caractéristique du type malin. Post-mortem, on a analysé l'individu atteint :
il y a des métastases hépatiques, donc c'était bien une tumeur maligne. Ceci concerne surtout
les tumeurs endocrines.

Remarque 2 : Différence entre malignité histopathologique et clinique. Exemple des


séminomes = tumeurs de cellules de la lignée germinale. Les emboles dans les vaisseaux
lymphatiques, les nombreuses mitoses et les monstruosités nucléaires indiquent une tumeur
maligne, mais dans la majorité des cas il n'y a pas de métastases.

Remarque 3 : Pour identifier les cellules en cycle de division mais pas uniquement en phase
M, on détecte la fraction proliférante par immunomarquage, grâce à l'index de prolifération
Ki67 : il permet de déterminer la quantité de cellules Ki67+ par rapport à 100 cellules
tumorales. Exemple : pour les tumeurs mélaniques cutanées, l’index de prolifération est le
seul critère qui ait du poids car pour ce type de tumeur, l'IM est souvent faible.

C. Nomenclature des tumeurs


La nomenclature est basée sur le nom de la cellule d’origine de la tumeur et sa bénignité ou malignité.
On distingue 2 grands types de tumeurs:
• les tumeurs dysgénésiques
• les tumeurs à tissus matures.

1. Tumeurs dysgéniques : anomalie du développement


embryonnaire à frme tumorale
Tumeurs dysgénésiques : tumeurs qui résultent d’une anomalie du développement
embryonnaire à forme tumorale. Les cellules embryonnaires ne se différencient pas, restent
dans l'organisme, et se "réveillent" un jour pour se différencier dans une voie ou une autre,
peu importe l'âge de l'individu.

On en distingue 3 sous types : les hamartomes, les choristomes et les tératomes.

➢ Hamartome ou nevus collagène


Hamartome : tumeur histologiquement correcte mais qui échappe à l’organisation habituelle:
c'est-à dire que les structures observées sont des structures qui appartiennent normalement
au tissu hôte mais que leur organisation n’est pas normale. Cette tumeur est toujours bénigne.

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Exemple 1 : On observe ci-dessous un hamartome cutané collagénique au niveau de la peau.
La présence de collagène est normale au sein de la peau, mais ici l’organisation (la taille et la
densité des fibres) et la quantité de ce collagène est anormale. Il y a apparition d’une
néoformation exophytique et pédiculée.

Exemple 2 : Ci-contre, on observe un hamartome cutané


folliculaire au niveau de la peau (nodule). On a bien une
tumeur histologiquement normale puisqu’il existe de
manière normale des follicules dans la peau. Mais on
remarque ici que l’organisation de ces follicules n’est pas
normale : ils sont gros et nombreux, la matrice
extracellulaire est anormale et les glandes sébacées sont
peu nombreuses .

➢ Choristome

Choristome : tumeur qui est histologiquement correcte mais en situation topographique


anormale. Elle peut être bénigne ou maligne.

Exemple : La tumeur thyroïdienne de la base du cœur correspond à l’apparition de follicules


qui ressemblent à des follicules thyroïdiens, à la base du cœur suite à un défaut lors de la
migration des bourgeons thymiques lors du développement embryonnaire. Certaines cellules
embryonnaires destinées à être des thyréocytes restent au niveau de la base du cœur et sont
donc présentes dès la naissance de l’individu. Parfois, la présence de ces cellules ne pose
aucun problème. Mais il arrive qu'elles se tumorisent.

➢ Tératome

Tératome : tumeur constituée de tissus plus ou moins différenciés appartenant aux trois
feuillets embryonnaires. Elle peut être bénigne ou maligne. C'est un type de tumeur peu
frequent.

Exemple : Il existe des tumeurs ovariennes contenant à la fois des poils (ectoderme), des
plaques de cartilage (mésoderme), un épithélium respiratoire avec des cellules ciliées
(endoderme).

Remarque : Il est à noter que les tumeurs dysgénésiques sont rares. Et parmi ces trois sous
types, c’est l’hamartome qui est le plus fréquent.

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2. Tumeurs à tissus matures
La nomenclature des tumeurs à tissus matures est à connaître et tombera au partiel.

➢ Tissus épithéliaux
Ce tableau est à bien connaître, et les termes qui suivent sont aussi à retenir car ils sont utilisés
dans les comptes rendu de description des tumeurs ou tout simplement dans l’information du
type de tumeur qu’on observe.

A ces termes, on ajoute différentes particules ou qualificatifs afin de préciser son aspect ou
son origine :

De plus, il existe des dénominations particulières :


• circumanalome bénin = adénome des glandes circumanales
• circumanalome malin = adénocarcinome des glandes circumanales
• céruminome bénin = adénome des glandes sudorales du conduit auditif
• céruminome malin = adénocarcinome des glandes sudorales du conduit auditif

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Attention aux exceptions :
• Le carcinoïde est une tumeur du système endocrinien diffus et non de l’épithelium de
revêtement comme on pourrait le penser. Ce terme est cependant de moins en moins
utilisé au profit du terme de carcinome endocrine.
• Une lésion pré-tumorale est appelée kératose solaire dans le cas où l’agent étiologique
est les UV. Ce terme désigne les lésions et non la tumeur. On reconnaît la kératose
solaire par ces symptômes

➢ Tissus mésenchymateux et musculaires

La nomenclature est simple :


▪ Tumeur bénigne : nom de la cellule d’origine + suffixe « - ome ».
▪ Tumeur maligne : nom de la cellule d’origine + suffixe « - sarcome ».

Il existe des exceptions à savoir :


• Si la cellule d’origine est le péricyte (cellule qui entoure les capillaires) on parle
d’hémangiopéricytome bénin / malin.
• Dans le cas du sarcome de Sticker (où la cellule d’origine est inconnue) et où il y a une
dissémination possible par greffe (cf. les stickers qui collent : transmission par contact).
On n’a pas de nom pour ces types de tumeurs.
• Et le suffixe “-atose” sert encore à désigner des tumeurs multiples (ex : une
fibromatose correspond à plusieurs nodules de fibroblastes).

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De plus, il y a aussi des associations de tumeurs possibles :
• Fibroléiomyome : une tumeur bénigne (au niveau des parois de l’intestin ou de
l’utérus) avec des cellules qui ressemblent à des fibroblastes et d'autres qui
ressemblent à des cellules musculaires lisses.
• Quand on a 3 tissus mésenchymateux distincts (vaisseaux, fibroblastes et tissu
musculaire), on parle de mésenchymome, (qui est plus court).
▪ Un angiofibroléiomyome devient alors un mésenchymome bénin.
▪ Un ostéochondromyxosarcome devient un mésenchymome malin (myxo=tissu
embryonnaire riche en MEC, surtout en substance fondamentale) où une partie
est constituée de tissu osseux, une autre de cartilage et une dernière de tissu
embryonnaire.

➢ Cellules hémato-lympho-poïetiques

On prend pour la nomenclature : nom de la cellule d’origine + suffixe « -ome » + grade.


Elles sont toutes malignes (sauf histiocytome et parfois lors de plasmocytomes), c'est
pourquoi on n'utilise plus le suffixe “-sarcome”.

Remarques :
▪ Leucémie : Tumeur d’emblée multicentrique avec atteinte de la moelle
épinière et passage des cellules tumorales dans le sang.
Ex : Leucémie lymphoide, myeloide, monocytoide, a plasmocytes, a
mastocytes…
▪ Leucémie lymphoide + lymphome = hémopathies malignes lymphoides

➢ Tumeurs d’origine nerveuse

• Tumeur bénigne : nom de la cellule d’origine + suffixe « ome ».


• Tumeur maligne : nom de la cellule d’origine + suffixe « ome » + adjectif « malin ».

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Exemples :
Cellules de Schwann : - bénin : Schwannome
- malin (rare) : Schwannome malin
Mélanocyte : - bénin : mélanocytome (anciennement «mélanome»)
- malin : mélanome (anciennement « mélanome malin »)

III. Conclusion et introduction à la demarche


diagnostique en cancérologie, place de
l’histopathologie

En clinique, il faut savoir reconnaître les formes de tumeurs : c'est la suspicion clinique. Pour
la confirmer, il faut faire un diagnostic par des examens complémentaires de confirmation par
une étude morphologique au microscope (cytoponction analysée par un cytologiste ou
biopsie/pièce d’exérèse chirurgicale analysée par un histologiste).

L'histologiste doit répondre à 4 questions :

• Est-ce bien une tumeur ?


Les principaux paramètres morphologiques sont la désorganisation de l'architecture tissulaire,
l'envahissement des tissus voisins, les caractères massif et monomorphe de l'infiltration
cellulaire. Il est parfois difficile de différencier hyperplasie et néoplasie. En cas de doute, on
s'aide de notre expérience, des commémoratifs précis du clinicien, on refait un examen un
peu plus tard et on observe l’évolution clinique, puisque c'est le suivi clinique qui permet
toujours de trancher.

• Est-ce une tumeur bénigne ou maligne ?


On utilise les critères morphologiques ou des indicateurs biologiques (Ki67).

• Quelle est l’origine cellulaire de la tumeur ?


On utilise les critères architecturaux ou l'immunomarquage.

• Quel est le risqué pour l’animal ? = EVALUATION DU PRONOSTIC


En cas de tumeur bénigne, le pronostic dépend de la localisation anatomique : une chirurgie
large permettra la guérison si l’accessibilité est satisfaisante.

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En cas de tumeur maligne, les facteurs sont :
- les facteurs cliniques : le stade (degré d'envahissement), le volume, l'état général
de l'animal, la présence d’insuffisances organiques, la qualité de la prise en charge
médicale (expérience du clinicien).
- les facteurs biologiques = biomarqueurs
- les facteurs histologiques (= facteurs histopronostiques), qui doivent permettre:
o l'évaluation de l'agressivité de la tumeur par la notion de “grade”: il permet
d’estimer la durée de survie probable de l’animal traité. Le grade dépend
du type de tumeur, de sa localisation et de l'espèce atteinte.
Un grade est défini par un chiffre : “I” correspond à une probabilité de
survie élevée après mise en place d’un acte thérapeutique (tumeur peu
aggressive), “II” est intermédiaire et “III” (voire IV) correspond à une
probabilité de survie faible (tumeur très aggressive). Le grading n'a d'intérêt
que s'il est relié à la survie de l'individu.
Attention à ne pas confondre le grade (analyse histologique) et le stade
(étude clinique des organes envahis).
Culture G : exemple de grade : le grading de Patnaik pour les mastocytomes
cutanés du chien.
o l’évaluation du risque d'essaimage métastatique : il permet d’estimer la
nécessité d’un traitement adjuvant. La présence d’un essaimage
métastatique aggrave le prognostic, induisant la realisation d’un traitement
systémique (= chimiothérapie).
o l’évaluation du risque de récidive (évalué sur la pièce d'exérèse) : il permet
d’estimer la nécessité d’une ré-intervention chirurgicale. On évalue le
caractère inflitrant de la tumeur, ce qui dépend du type cellulaire, du grade
et de la qualité des marges d'exérèse (marges saines (→ récidive peu
probable), marges infiltrées (→ récidive probable) ou marges avec distance
de sécurité insuffisante (→ récidive possible)).

Remarque : notion de distance de sécurité : pour les tumeurs peu différenciées (donc plus
agressives), la distance à laisser avec les tissus sains est d’au moins 5 mm !

Dans l’avenir, on utilisera de plus en plus les biomarqueurs pronostiques, qui se basent sur
l'étude des mécanismes moléculaires (détection de certains gènes,...). Par exemple, on a
découvert chez les ostéosarcomes appendiculaires du chien, que les chiens qui ne survivaient
pas plus de 6 mois avaient une surexpression de 37 de leurs gènes. Ce groupe de gènes
représente donc un biomarqueur pronostique.

A partir des facteurs cliniques, histopronotiques et biologiques, on peut proposer comme


traitement la chirurgie, la chimiothérapie/immunothérapie ou la radiothérapie en mesurant
dans chacune de ces mesures la balance bénéfice sur les contraintes occasionnées.

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CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR

REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM

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ETUDE DE CAS
Pour l’examen, il faut connaitre les mécanismes et aspects macroscopiques des lésions
élémentaires. Il y aura une partie de connaissance et une partie étude de cas avec des photos
projetées, un peu comme ceux présentés ci-dessous. Ceci permet d’introduire et de préparer
l’Anatomie Pathologique du S8 (déclinaison selon l’organe et l’espèce).

I. Nomenclature
Petit rappel de nomenclature :
• Pour l’inflammation, on met le nom de l’organe suivi de « ite ». Par exemple entérite.
• Type d’inflammation: suppurée, nécrotique, hémorragique
• Distribution: diffus,…
• Durée: aiguë, subaiguë, chronique
• Sévèrité

Par exemple dans ce cas-là on a une entérite nécrotique et hémorragique diffuse sévère.

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II. Etude de cas
A. Partie de S. Belluco
Rappel: Lors de la description d’une lesion, on doit parler de sa taille, sa forme, sa couleur et
sa consistence.

Cas 1 : Bovin avec mort brutale


Au niveau de l’aorte et des valvules sigmoïdes, on observe un matériel jaunâtre facilement
déchirable, il s’agit donc de fibrine (dépôt jaune friable) et de fibrose (tissu ferme qui tient).
La lésion est-elle aiguë / subaiguë / chronique ?
Il s’agit d’une lésion chronique car il y a de la fibrose.
Dans quelles conditions se développe une inflammation chronique ?
Il faut qu’il y ait persistance des stimuli inflammatoires: infection difficile à éradiquer,
exposition prolongée, cas où le stimulus est une molécule du soi.

Pour rappel,

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INFLAMMATION AIGUE INFLAMMATION CHRONIQUE
Installation Rapide Après une inflammation aigüe
apparente ou non
Durée Courte (minutes, heures, Longue
2-5 jours)
Caractéristiques Extravasation des Leucocytes dominants:
leucocytes et des Lymphocytes et macrophages
proteines plasmatiques Angiogenèse
Fibrose

Les lésions au niveau de l’aorte sont des lésions secondaires, conséquences de la lésion
vasculaire. L’insuffisance cardiaque gauche entraine une congestion et un œdème pulmonaire
avec des emboles. On a alors un infarctus blanc au niveau du rein et donc, une nécrose de
coagulation due à un arrêt de la circulation cellulaire (la vascularisation est de type terminale
au niveau du rein).

Cas 2 : Faucon trouvé mort


Description des lésions: petits nodules blancs de consistance ferme, répartis de manière
homogène.
S’agit-il d’un abcès / granulome / kystes / tumeur?
Ce ne peut pas être un abcès car il faut du pus. De même, pour un kyste il faudrait qu’il y ait
présence de liquide.
→ Ici il s’agit de granulome multiple. C’est une lésion chronique qui apparait en présence d’un
corps étranger (contrairement à la tumeur).
ATTENTION à ne pas confondre le granulome et le tissu de granulation. Les cellules impliquées
dans le granulome sont les lymphocytes, les macrophages et parfois les cellules géantes
multinuclées. On distingue l’inflammation granulomateuse du granulome (généralement avec
une capsule fibreuse et de la nécrose au centre).

Lymphocyte
Lymphocyte

Macrophage

Cellule
epitheloïde

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Les agents étiologiques sont les corps étrangers, les parasites, les bactéries intracellulaires. Ce
sont souvent des agents difficiles à éradiquer.
→ Ici il s’agit de mycobactéries responsables de tuberculose.

Cas 3 : Cheval avec de la fièvre et tuméfaction de la gorge à droite


Après ponction, on obtient un liquide épais jaune de densité élevée, avec de nombreuses
protéines et neutrophiles.
S’agit-il d’un transsudat ou d’un exsudat ?
C’est un liquide riche en protéines et en leucocytes donc c’est un exsudat (exsudat =
inflammation).

De quel type d’exsudat s’agit-il ?


C’est de l’exsudat supuré.
Sachant que celui-ci est localisé dans les poches gutturales, quel est le nom de cette lésion?
C’est un empyème (pus dans une cavité préformée). A différencier de l’abcès et du phlegmon.
L’agent étiologique est une bactérie intracellulaire (Streptococcus equi), on a donc traité avec
des antibiotiques.

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Deux semaines plus tard, on observe une vascularite nécrosante avec la présence de
neutrophiles au niveau des gencives. On a aussi fait des examens complémentaires qui ont
mis en évidence la présence de complexe immuns.
De quoi s’agit-il ?
Cette réaction est caractéristique de l’hypersensibilité de type 3.

B. Partie de D. Watrelot
Cas 1 : Rapport d’autopsie chez un boxer de 8 ans
Ce chien a été euthanasié car il présentait une tumeur à la base du cœur qui se traduisait par
de l’anorexie, léthargie et une fatigabilité à l’effort.
A l’autopsie, le cœur présentait un centre remanié, nécrotique et hémorragique avec du
liquide jaunâtre. De plus, le foie était de volume et de consistance augmentés avec une
coloration rouge foncée centro-lobulaire et une décoloration périlobulaire.

Quel est le type d’épanchement et le mécanisme de formation associé ?


Il s’agit d’un transsudat par augmentation de la pression hydrostatique qui entraine un
phénomène de stase (congestion passive) chronique. En effet, si c’était un phénomène aigu, le
foie serait très gros et plein de sang: les modifications macroscopiques n’auraient pas eu le
temps de se faire.

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Cas 2 : Border collie de 6 ans en bon état général le matin et retrouvé mort le soir
Les lésions sont une pâleur des muqueuses, une hémorragie multifocale de taille variée
(pétéchies et hématomes) et environ 300 ml de sang non coagulé dans le sac péricardique
(hémopéricarde).

La mort est due à une compression du cœur dans le sac péricardique. L’hémorragie provient
d’un empoisonnement à la mort aux rats (pas de coagulation dans le sac péricardique). On a
donc des troubles de la coagulation au niveau de l’hémostase secondaire. L’antidote est la
vitamine K. Pour rappel, les facteurs de coagulation vitamine K dépendants sont les facteurs
II, VII, IX et X.

Cas 3 : Poulain pur sang arabe de 6 mois


Ce poulain présentait de la maigreur, une cachexie, une anémie et un retard de croissance. Sa
mère avait été vue 15 jours auparavant pour les mêmes raisons.
A l’examen nécroscopique, on retrouve 2L d’épanchement jaune clair transparent.

Quelle est la lésion et son mécanisme de formation associé ?


C’est un transsudat par diminution de la pression oncotique qui entraine un oedème diffus
marqué de la paroi stomacale.

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La diminution de la pression oncotique est due à un manque de protéines. Trois causes
peuvent expliquer un manque de protéines: une baisse de la production, un excès
d’élimination ou un défaut d’apport. Ici, il s’agit très certainement d’un défaut d’apport car on
a retrouvé des ténias dans les intestins du poulain.

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TD : LES LESIONS CELLULAIRES

Introduction :
« Le développement de la quasi-totalité des maladies débute toujours par des altérations moléculaires
ou structurales dans les cellules (« lésions cellulaires ») » Rudolf Virchow (1821-1902)
L’anatomie pathologique consiste en la reconnaissance de ces lésions aux différentes échelles. Elle a
pour but le diagnostic des maladies, leur pronostic, l’évaluation des effets de la thérapeutique, la
compréhension des causes et des mécanismes des maladies.
Définir la pathologie passe par étudier sa cause (Etiologie), sa pathogénie, les modifications
morphologiques, et les conséquences cliniques attendues. Elle est au carrefour de nombreuses
disciplines cliniques : Médecine et chirurgie, imagerie médicale, Hématologie, biochimie et cytologie,
immunologie, microbiologie et biologie moléculaire.

I/ Les principales causes d’agressions cellulaires :

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Exemple 1 : Cas d’une thrombo-embolie aortique chez un
chat, une urgence médicale.
Pour quelle raison cette lésion peut-elle être à l’origine
d’agressions cellulaires ?
Présence d’une masse rouge obstruant la lumière au
niveau de la partie terminale de l’aorte abdominale
(bifurcation iliaque). S’en suit un arrêt d’apport de sang
donc un arrêt de l’oxygénation.
Les territoires situés en aval de cette lésion, soit
l’ensemble des tissus présents au niveau des deux
membres postérieurs, sont concernés par cette lésion

II/ Quiz :
1/L’un des mécanismes les plus importants dans le développement des lésions cellulaires est la
déplétion en ATP : VRAI
2/Cette déplétion est à l’origine d’une fuite d’eau hors de la cellule secondairement à la fuite de Na+.
FAUX (C’est le contraire, le Na+ rentre, l’eau suit)
3/La déplétion en ATP est à l’origine d’une défaillance de la pompe Ca2+ : VRAI
4/Elle entraîne une augmentation du pH intracellulaire : FAUX (diminution)
5/Les mitochondries jouent un rôle important dans le développement de lésions cellulaires :
-Les lésions mitochondriales entraînent une fuite d’ion K+ à l’origine d’une perte de potentiel
membranaire et d’une nécrose de la cellule FAUX
-Fuite de protéines pro-apoptiques VRAI
6/ Vrai/Faux
-Les voies métaboliques normales peuvent générer des radicaux libres VRAI
-Des mécanismes tels que l’inflammation peuvent générer des radicaux libres VRAI
-La vitamine E, la ferritine, la glutathion peroxydase sont des exemples d’agents anti-oxydants VRAI

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-Les radicaux libres entraînent une peroxydation des lipides membranaires et une oxydation des
protéines VRAI
-Les radicaux libres n’ont pas de conséquences sur le matériel génétique nucléaire FAUX (Les radicaux
libres peuvent entrainer des lésions de l’ADN : cassures simple ou double brin, formation de ponts,
cross-links…)
7/ Nature de l’agression/Réponse cellulaire:
A : stimulus modéré et transitoire : le type de lésion est une dégénérescence hydropique
B : Stress : le type de lésion est un ensemble d’adaptations cellulaires
C : Stimulus progressif et/ou sévère : le type de lésion est une mort cellulaire
D : Altérations métaboliques : le type de lésion est un ensemble d’accumulations intracellulaires.
8/ Biopsie rénale de chien.

Examen histologique : Structures sphériques avec cavité : Tube contourné proximal, caractérisés par
des microvillosités au pôle apical des cellules.
Aspect anormal : Pôle apical moins nette, villosités moins nettes. Le cytoplasme des cellules est plus
pâle, avec un aspect vacuolisé, parfois plus éosinophile et hyalin.
Cela correspond à : Une dégénérescence lipidique, une dégénérescence hydropique ( lésion
réversible ), une nécrose des cellules épithéliales des tubes , une apoptose des cellules épithéliales des
tubes ?
On peut relier cette lésion à un rein de surface d’aspect normal. (Photo C). Ces lésions sont très peu
visibles à l’œil nu.
9/ A quel processus de mort cellulaire ces affirmations se rapportent-elles ?
Arrêt irréversible des réactions chimiques : Nécrose ou apoptose ?

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Libération directe du contenu dans la matrice extracellulaire avec secondairement le déclenchement
d’une inflammation : Nécrose
Processus de mort cellulaire génétiquement programmé et régulé : Apoptose
Processus de mort cellulaire se développant toujours dans des circonstances pathologiques : Nécrose
Intervention de caspases : Apoptose
10/ Homme d’environ 50 ans, décédé brutalement. Réalisation d’une autopsie médico légale. Cœur
ayant un aspect normal. NB : La paroi des oreillettes est fine, il est normal qu’elles apparaissent un peu
sombres.
Peut-on suspecter un infarctus du myocarde : Oui. Cet homme est mort brutalement. Il existe un
décalage entre le développement de la lésion et le moment où on peut la voir. Délai long à l’œil nu,
plus court au microscope.

11/ Au cours d’une investigation clinique sur un chat présentant une altération rapide de son état
général (avec notamment arrêt de l’émission d’urine, vomissements…) et des anomalies
échographiques sur les reins, des biopsies échoguidées sont réalisées.
Compte rendu de l’examen histologiques : Cellules parfois remplacées par un matériel éosinophile et
des décris caryorrhectiques. Des cellules épithéliales hyper-eosinophiles avec un noyau condensé ou
fragmenté ou lytique sont présentes. Ceci correspond à une nécrose des néphrocytes.

12/ Chat 8 ans, décédé d’une cardiomyopathie hypertrophique.


Aspect anormal : Lésions bien délimitées, pâles, localisées principalement dans le cortex rénal,
grossièrement triangulaires avec la base au niveau de la capsule et la pointe en direction de la jonction
cortico-médullaire.

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Quel est le type de nécrose correspondant à ces lésions rénales? Nécrose de coagulation.

Examen histologique de la lésion rénale : On retrouve les lésions bien délimitées (rose plus foncé). En
zoomant d’avantage :

A- L’architecture des tubules et glomérules est conservée, mais les cellules les constituant sont
hyperéosinophiles ou noyau disparu (caryolyse). VRAI
B-Leur structure est disparue et cellules en partie détruite, et d’autres avec cytoplasme vacuolisé.
FAUX
1-En périphérie, nombreux débris cytonucléaires, issus de cellules inflammatoires sont visibles (PNN
notamment, et lymphocytes) VRAI
2-En périphérie, des colonies bactériennes abondantes sont visibles. (non, particules trop grandes,
débris cytolytiques plutôt) FAUX

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CCL : nécrose de coagulation du cortex rénal, bien délimitée, entourée par une inflammation
secondaire.
- A quelle cause pourrait-on penser ? Arrêt de la vascularisation, infection à bactéries pyogènes, à
Mycobacterium, dérégulation de la voie intrinsèque de l’apoptose.
13/ Un veau est retrouvé plusieurs jours après
s’être échappé de son élevage.
Au niveau des membres postérieurs en partie
distale, on observe une gangrène sèche.
(Vasoconstriction puis hypoxie, due au froid…)

14/ Elevage de 200 moutons à viande, perdant 20% des agneaux. Agneaux souvent retrouvés morts
sans signes cliniques ; rarement, observation de dyspnée.
A l’autopsie, des lésions cardiaques sont observées, sur lesquelles un examen histologique est réalisé.
Normalement, on devrait observer des cardiomyocytes avec striation. Or, on observe des
cardiomyocytes hyperéosinophiles, avec un noyau basophile condensé, et une perte de la striation
intracytroplasmique.
Est-ce une nécrose de coagulation ? OUI

NB : carence de vitamine E, oxydation augmentée des cellules et donc nécrose de coagulation. Pourquoi
des troubles respiratoires : on observe également une nécrose musculaire du diaphragme…
15/ Au cours d’une laparotomie exploratrice d’un chien adulte présentant d’importantes douleurs
abdominales, on observe des lésions en relief, jaunes, de consistance augmentée (ferme).
Cette lésion est-elle : une tumeur du péritoine, une cytostéatonécrose, gangrène humide de l’intestin,
nécrose caséeuse des nœuds lymphatiques périphériques ?
Quel organe est probablement responsable de cette lésion ? Foie, reins, pancréas, glandes surrénales ?

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NB : Normalement, synthèse des
enzymes pancréatiques intervenant
dans la digestion. Les lipases, au lieu
d’aller dans le tube digestif, se
retrouvent dans la cavité abdominale
(suite à un traumatisme quelconque
du pancréas). Saponification du
tisseux adipeux, d’où une consistance
augmentée (vs nécrose où la
consistance est plutôt diminuée)

16/ Cochon d’Inde de 5 ans, présenté pour une masse ou niveau du cou.
Quels sont les organes lésés : Thyroïdes, Glandes salivaires mandibulaires, nœuds
lymphatiques cervicaux.

Biopsie : Cellules présentant un cytoplasme hyperéosinophile, un noyau pycnotique, ou


caryorrhectique voire lytique. Association avec une perte des détails cellulaires. On observe une
Macroscopiquement : Abcès du nœud lymphatique.
NB : Quelle en est la cause : Bactérie pyogènes, Streptococcus zooepidemicus
17/ Relier les photos à la lésion correspondante.

Gangrène sèche

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Gangrène gazeuse

Nécrose de caséification

Gangrène humide

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Nécrose de liquéfaction

Nécrose de coagulation

18/L’apoptose est un mécanisme pouvant se rencontrer en


situation physiologique ou pathologique : VRAI
19/ L’apoptose
Qui de la voie intrinsèque ou extrinsèque fait intervenir les
mitochondries et un déséquilibre entre protéines pro-
apoptotiques et anti-apoptotiques ? Voie intrinsèque ou
extrinsèque ?
La voie directe de l’apoptose est typique des lymphocytes T
CD4+ : FAUX

Parmi ces 3 molécules, laquelle intervient dans la phase d’exécution de l’apoptose ? Caspase 8 Caspase
9, Caspase 3 ?
Les corps apoptotiques sont rapidement phagocytés et ne sont pas à l’origine d’une inflammation dans
le tissu concerné : VRAI
20/ A propos de l’apoptose, Quelle est l’affirmation vraie ?
A : Il est impossible de faire la différence par examen histologique entre de l’apoptose ou de la nécrose
dans un tissu

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B : L’apoptose joue un rôle dans l’élimination de cellules ayant accompli leur rôle ou devenues
inutiles
C : Dans le développement des tumeurs, on note souvent des anomalies moléculaires à l’origine d’un
excès d’apoptose
21/ A quelle adaptation correspondent ces définitions ?
Augmentation de la taille des cellules dans un tissu : Hypertrophie
Evolution d’un type cellulaire vers un autre : Métaplasie
Diminution de la taille des cellules d’un tissu : Atrophie
Augmentation du nombre de cellules dans un tissu : Hyperplasie
Augmentation de la taille d’un organe : Hypertrophie
22/ Chien de 8 ans présenté pour augmentation de la prise de boisson et de l’émission d’urine
(polyuro-polydipsie). On observe les lésions suivantes :

Hyperplasie corticicurrénalienne

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Lésions cutanées :

On parle de dermatose atrophique.

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Ces images correspondent à une minéralisation cutanée.
A : Les lésions d’hyperplasie corticosurrénaliennes sont secondaires à l’augmentation de la sécrétion
d’une hormone. Laquelle ? Testostérone, Insuline, ACTH, Hormone de croissance ?
B : L’organe à aller investiguer chez ce chien est : L’hypophyse, l’hypothalamus, le pancréas (partie
endocrine), les thyroïdes ?
CCL : Ce chien souffre d’un hypercorticisme d’origine hypophysaire (maladie de Cushing)
22/ Les photos suivantes représentent des organes/tissus atrophiés. Déterminer la cause la plus
probable de leur atrophie :

Pression augmentée

Dénervation : Dégénérescence
nerveuse (nerf laryngé récurrent) ->
Atrophie des muscles crico-
aryténoïdiens -> Cornage laryngé

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Diminution des apports
nutritionnels

Perte de la stimulation
hormonale

23/ A propos des dépôts tissulaires, quel est l’ensemble des affirmations correctes ?
A : Une substance normale peut s’accumuler si le niveau de métabolisme n’est pas suffisant pour
l’éliminer
B : Une substance anormale endogène est produite et peut s’accumuler
C : Les substances exogènes telles que les particules de carbone sont facilement métabolisées par les
cellules spécialisées de l’organisme
D : Les accumulations cellulaires sont synonymes de lésions cellulaires
A et B
24/ Brebis adulte gestante, ayant présenté une toxémie de gestation quelques jours avant la
parturition. La toxémie de gestation est caractérisée par un degré variable de la lésion hépatique :
On a des hépatocytes de taille augmentée du fait de la présence de vacuoles intracytoplasmiques
optiquement vides, de tailles variables. Ceci est à associer avec une stéatose hépatocytaire.

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25/ Parmi ces 3 lésions, choisir celle correspondant à ces définitions :
C’est une substance amorphe s’accumulant en position extracellulaire
En se déposant, la substance entraîne une augmentation de la taille de l’organe
Le dépôt peut être héréditaire ou acquis
Le dépôt de cette substance affecte génétiquement le Shar-Peï
Cette substance se met en évidence par une coloration spéciale au Rouge Congo
Fibrose Mucinose Amyloïdose
25/ Définir la lésions sur ces organes :

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26/ Foie d’un macaque ayant développé une cardiomyopathie dilatée. Pour s’aider, on peut utiliser
une coloration : Trichrome de Masson. On observe alors un tissu éosinophile amorphe, homogène, en
périphérie des espaces portes et épaississant les travées hépatocytaires. Il s’agit d’une fibrose
hépatique.

27/ Ces photos représentent une lésion rénale de chien,


laquelle ?

Il s’agit d’une amyloïdose rénale.

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28/Laquelle de ces affirmations relatives à l’amyloïdose est fausse :
A : L’amyloïdose primaire est composée de substance AL et est secondaire à un dérèglement du
système immunitaire (exemple : myélome multiple)
B : L’amyloïdose secondaire se développe le plus souvent secondairement à une inflammation
chronique et est de type AA
C : Il existe des formes systémiques héréditaires qu’on retrouve par exemple chez le chat Abyssin
D : L’amyloïdose est une atteinte systémique. Il n’existe pas d’atteintes localisées
29/ Quelle photo illustre une mucinose cutanée ?

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29/ Associer ces caractéristiques au type de calcification correspondant :

30/Laquelle de ces circonstances n’est pas une cause de calcification métastatique? Destruction du
tissu osseux, carence en vitamine D, augmentation de la sécrétion de parathormone (PTH),
insuffisance rénale ?
31/Parmi cette liste, retrouver les deux organes dans lesquels une anthracose peut se développer.
A : Poumons et nœuds lymphatiques trachéobronchiques
B : Foie et pancréas
C : Organes génitaux et nœuds lymphatiques de drainage
D : Cœur et gros vaisseaux
32/Laquelle de ces photos n’illustre pas une mélanose ? Photo B

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32/ Soit un chat obèse de 7 ans, ayant fugué pendant 4 jours. Depuis son retour, il est faible,
désorienté. Apparition de vomissements. Aspect du chat au cours de l’examen clinique :

Cette lésion correspond à un ictère. Il


s’agit d’une accumulation de bilirubine.
Elle est à associer avec un
dysfonctionnement du foie, du sang, des
canaux biliaires, ce chat ayant
développé une lipidose hépatique.

III/ Conclusion :
Il existe des formes variées de dérèglements et d’adaptations cellulaires : l’adaptation de la taille des
cellules, de leur croissance et de leur fonction, des lésions cellulaires aiguës (Formes réversibles et
formes irréversibles), mort cellulaire programmée, altérations pathologiques dans les organites et
accumulations et dépôts intra ou extra cellulaires.
Ces notions de base sont utilisées en permanence (anatomie pathologique spéciale, médecine,
infectiologie, …) pour toutes les espèces afin de comprendre l’ensemble des mécanismes de
développement des maladies.

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CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR

REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM

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TD 1&2: Les lésions cellulaires

I. Lésions réversibles : la dégénérescence


hydropique
La dégénérescence hydropique augmente la taille et le volume d’une cellule. Il s’agit
d’une surcharge hydrique due à l’impossibilité pour la cellule de maintenir une homéostasie
normale. Pour les cellules du SNC, on parle d’œdème cytotoxique. Pour celles de l’épiderme,
on parle de dégénérescence ballonisante. D’un point de vue fonctionnel, la cellule touchée
est affaiblie partiellement ou totalement. Selon l’épisode de dégénérescence hydropique
(+/- fort, +/- long), la cellule est plus ou moins touchée : le plus souvent la cellule encaisse le
coup et retourne à la normale, mais parfois cela peut conduire à une mort cellulaire.
A l’œil nu, il est difficile de voir une dégénérescence hydropique. On peut cependant
noter une pâleur accentuée de l’organe qui peut apparaitre gonflé et hypertrophié. Pour les
organes à capsule (ex : foie), le tissu apparait bombé à la section.
Histologiquement, cela se traduit par un cytoplasme finement vacuolisé.

II. Lésions irréversibles : nécroses et gangrènes


A. Les nécroses
Définition : La nécrose correspond à la mort naturelle de la cellule, devenue incapable de
survivre à ses lésions. Elle aboutit à une fragmentation de la cellule avec libération directe de
son contenu dans la MEC. Cela déclenche une réaction inflammatoire.
« Mais dit nous Bobby, quelle est la grande différence entre nécrose et apoptose ?
-Et bien la nécrose se caractérise principalement par une inflammation, pas l’apoptose. »
On peut distinguer plusieurs types de nécrose : la nécrose de coagulation, la nécrose
gangréneuse (les gangrènes), la nécrose caséeuse et la nécrose de liquéfaction.

1/4
NB : Les gangrènes sont des types de nécroses gangréneuses. Les gangrènes font donc
partie des nécroses, plus particulièrement des nécroses de coagulation.

Nécrose de coagulation Nécrose caséeuse Nécrose de Nécrose du tissu


liquéfaction adipeux ou
cytostéatonécrose

Microscopiquement Préservations des Amas de cellules Digestion de cellules


contours cellulaires. mortes. Présence de mortes qui forment
bactéries notamment une masse de liquide.
les bacilles (ex : Présence de bactérie
tuberculose). pyogène.

Macroscopiquement Le tissu nécrosé Masse granuleuse Pus, abcès, l’organe Consistance


conserve sa forme. friable aspect fromage peut être localement augmentée, en cire
Nécrose pâle, sèche, blanc. hypertrophié. de bougie, de couleur
délimitée le plus blanchâtre.
souvent par une
inflammation.
Causes Hypoxie Présence de bactérie Inflammation -enzymatique
et inflammation suppurée d’origine -traumatique
granulomateuse. bactérienne.
Remarques Touche tous les tissus Se développe souvent
sauf le parenchyme dans le SNC.
cérébral.

Nécrose de coagulation Gangrène sèche Gangrène humide Gangrène gazeuse


Microscopiquement Pas de prolifération Présence de bactéries Présence de bactéries
bactérienne. saprophytes. (Mais anaérobies (Clostridies)
saprophyte à qui ?)
Macroscopiquement Aspect cartonné, sec. Tissu mou, humide, rouge Couleur rouge foncé à
sombre à noir, odeur noir, bulle de gaz et
putride. exsudat liquide pouvant
contenir du sang.
Causes Arrêt de la circulation (ex : Infection bactérienne Infection bactérienne
infarctus) ou saprophyte suite à une anaérobies suite à une
vasoconstriction phase d’hypoxie. phase d’hypoxie.
prolongée.
Remarques Touche surtout les
extrémités.

B. Apoptose
L’apoptose est un cas de mort cellulaire programmée suivant une séquence
d’évènements cellulaires bien précis et initiée par un programme auto-induit finement
régulé. Elle permet d’éliminer une cellule potentiellement dangereuse, sans provoquer de
dommage aux cellules environnantes. Elle se rencontre en condition physiologique et
pathologique.

2/4
En microscopie optique, la reconnaissance de cellules apoptotiques se base sur
l’observation d’une contraction cellulaire et d’une condensation de la chromatine. La
présence de bourgeons de cytoplasme et de corps apoptotiques isolés ou phagocytés facilite
le diagnostic d’apoptose. Une des caractéristiques principales permettant la reconnaissance
de l’apoptose est qu’elle concerne des cellules isolées dans un tissu.
Il existe plusieurs voies de déclenchement de l’apoptose et la régulation de ce
mécanisme peut être déréglée induisant des pathologies liées par exemple à un excès
d’apoptose (cf cours).

III . Les termes classiques pour décrire une lésion


cellulaire
- Atrophie : Réduction de la taille des cellules après avoir atteint leur taille normale. Elle est
la conséquence d’agressions graduelles et continues dans le temps. Elle peut être normale
(ex : durant de développement embryonnaire) ou pathologique (ex : carence nutritionnelle
sévère).

- Hypertrophie : Augmentation de la taille des cellules. Il n’y a néanmoins pas


obligatoirement d’hyperplasie. Elle peut être normale (ex : la musculation) ou pathologique
(ex : cardiopathie).

- Hyperplasie : Augmentation du nombre accompagnée d’une augmentation de l’activité


mitotique. Ce processus n’est qu’une réponse à une stimulation. Elle peut être normale (ex :
les glandes mammaires avant lactation) ou pathologique (ex : le goitre d’hyperthyroïdisme).

- Métaplasie : Changement de type cellulaire par un autre. La lignée germinale reste


identique. Cela concerne surtout les épithéliums.

III. Les différents types d’accumulations


cellulaires
- La fibrose : C’est une lésion élémentaire du tissu conjonctif caractérisé par l’augmentation
des constituants fibrillaires de la MEC. Elle se développe dans un contexte inflammatoire,
dans des tissus fonctionnels mais altérés (fibrose dystrophique), dans le stroma des tumeurs
et peut aussi être d’origine idiopathique.
A l’œil nu, elle se reconnait facilement : tissu blanchâtre, consistance ferme, l’organe dans
lequel elle se développe est souvent atrophié et déformé.
Histologiquement, il y a une augmentation de l a quantité de collagène (coloration de
Masson).
Elle évolue soit en se stabilisant soit en s’aggravant, mais très rarement en régressant.

3/4
- La mucinose : C’est un syndrome causé par l’accumulation de muco-polysaccharides dans la
MEC dermique. C’est une lésion cutanée. On distingue la mucinose primaire et secondaire.
A l’œil nu, cela se traduit par un épaississement et un plissage de la peau. L’aspect peut être
nodulaire ou papuleux.
Histologiquement, il y a accumulation dans le derme d’une substance gris-bleu pâle entre les
faisceaux de collagène.

- L’amyloïdose : C’est un dépôt dans la substance fondamentale de protéines insolubles


appelées « substance amyloïde ». Ces protéines sont résistantes à la protéolyse. Elle peut
être systémique ou localisée.
A l’œil nu, l’organe est de taille augmentée, de consistance modérément ferme, avec une
pâleur accentuée.
Histologiquement, il y a la substance amyloïde dans la MEC : elle apparait amorphe,
éosinophile. La coloration au rouge de Congo peut s’avérer très utile dans ce cas.

- La calcification : C’est un dépôt de sels de calcium. On reconnait deux types de calcification,


la calcification dystrophique et la calcification métastatique.
Pour la première, elle se développe dans les zones de nécrose, alors que la calcémie est
normale. Cela résulte d’une mauvaise régulation cellulaire des flux de calcium dans un tissu.
Pour la seconde, elle se développe dans les tissus sains secondairement à une
hypercalcémie.
A l’œil nu, cela se traduit par la présence d’un matériel blanc et dur qui crisse à la coupe. On
le repère souvent dans les poumons, l’estomac, les reins et les vaisseaux sanguins.
Histologiquement, il y a des dépôts basophiles en position intracellulaire ou extracellulaire.
On peut aussi faire une coloration Von Kossa.

- Accumulation de bilirubine : La bilirubine peut s’accumuler dans les tissus lorsque sa


production est augmentée et/ou lorsque son excrétion est diminuée. L’accumulation de
bilirubine se traduit alors par une teinte jaune des tissus. On parle d’ictère. Il y a trois grands
types d’ictères (pré hépatique, hépatique ou post hépatique). L’ictère ne se repère qu’à l’œil
nu au niveau des muqueuses, histologiquement on ne peut rien voir.

4/4
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‫أذكار المنزل‬ ‫أذكار الوضوء‬ ‫أذكار المسجد‬ ‫أذكار اآلذان‬

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‫فضل القرآن‬ ‫فضل السور‬ ‫فضل الذكر‬ ‫فضل الدعاء‬

‫القرآن‬ ‫الرقية الشرعية‬


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2020

Unité d'Enseignement
Anatomie pathologique
spéciale
2ème Année – S8

DZVET 360
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UE : S8 - ANATOMIE PATHOLOGIQUE SPECIALE

OBJECTIFS D'ENSEIGNEMENT

- être capable d'identifier, quel que soit l'organe, sur une image
macroscopique ou microscopique, une lésion simple, en suivant une
méthodologie rigoureuse et être capable d'exposer les mécanismes
aboutissant à leur développement et de décrire leurs conséquences
fonctionnelles

- être capable pour chaque organe ou appareil, en partant des


principales cause, de présenter les mécanismes pathogéniques observés
et de décrire et nommer les lésions qui en sont les conséquences

- être capable pour chaque organe ou appareil, d'identifier les


dominantes lésionnelles selon les bases acquises en Anatomie
Pathologique Générale, d'en citer la ou les causes et de nommer la ou
les principales maladies au cours desquelles elles peuvent être
observées
SOMMAIRE

1. CM 1-2 L'appareil génital


2. Introduction à l'anatomie pathologique
3. TD 1-2-3 La cavité orale
4. TD 4 Pré-estomacs des ruminants
5. TD 4bis Œsophage
6. TD 5 Estomac glandulaire
7. TD 6 Les intestins
8. TD 7-8 Appareil cardiovasculaire
9. TD 9-10 Pathologies rénales
10.TD 10bis Voies urinaires
11.TD 11 Foie
12.TD 12 Appareil respiratoire
13.TD 13 Appareil génital et système nerveux
14.TD 14 Rate
15.TD14bis Le thymus
16.TD 15 Nœuds lymphatiques
17.TD 16 – Autopsie
18.TD 16 - Exemples de Rapports d’Autopsie
19.BOOK – Color Atlas of Small Animal Necropsy
20.VIDEO - Necropsy Demonstration
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Module Anatomie pathologique spéciale - L'appareil génital

L'APPAREIL GENITAL

PLAN
Introduction...................................................................................................................................2
I/. Pathologies de l'appareil génital femelle..................................................................................4
II/. Pathologies de l'appareil génital mâle.....................................................................................15
III/. Pathologies du fœtus et du placenta.....................................................................................22
IV/. Pathologies de la mamelle.....................................................................................................28

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Module Anatomie pathologique spéciale - L'appareil génital

INTRODUCTION

Rappel : le développement des organes génitaux

L'appareil génital est programmé pour se développer en appareil génital femelle. Chez les
mâles, le chromosome Y porte le gène sry qui code pour la protéine SOX9.
La protéine SOX9 stimule les cellules de Sertoli à produire l'Hormone Antimüllérienne : AMH,
qui permet :
 La régression du canal de Müller (organes femelles)
 La différenciation des cellules de Leydig qui vont alors produire de la testostérone qui
- permet la différenciation des canaux de Wolff (partie tubulaire).
- devient de la di-hydrotestostérone qui permet la différenciation de la prostate, du
scrotum et du pénis.

En cas de
perturbation de la
production de la protéine
SOX9, les organes
génitaux seront de type
femelle.

On distingue 3 types de
sexes : chromosomique (X
ou Y, présence ou absence
de sry), gonadique (ovaire,
testicule, ovotestis (les
deux mélangés au sein de
la même gonade)),
phénotypique (forme
visible extérieurement).

1/. Les anomalies chromosomiques, gonadiques et phénotypiques de l'appareil


génital

Type d'anomalie Pseudohermaphrodisme Hermaphrodisme


Sexe XY XX
Gonades Testicules Testicules + ovaires
ou ovotestis
Genitalia tubulaires Féminin Féminin / Masculin

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Module Anatomie pathologique spéciale - L'appareil génital

2/. Le pseudohermaphrodisme

Il concerne surtout les mâles, mais avec un appareil génital femelle. Les testicules sont dans la
cavité abdominale (et souvent découverts à l'occasion d'une chirurgie), et il n'y a pas d'ovaires.
Les causes sont diverses
 anomalie du récepteur à l'AMH : il n'y a pas de régression du canal de Müller
 anomalie du récepteur à la testostérone : les testicules sont présents mais la
testostérone est sans action.
 anomalie enzymatique qui empêche la formation de la dihydrotestostérone : les
organes mâles ne sont pas différenciés

Testicule

Vésicule séminale

Utérus atrésique

Vulve et clitoris développés

Cornes utérines peu développées,


atrésiques

  du free -martinisme : C'est un cas fréquent


Cas
chez les bovins . Lors de la gestation
gémellaire avec des veaux de sexes différents,
il y a anastomose placentaire et donc échange de
sang entre les deux veaux. Or, le veau mâle se
développe en premier et produit la protéine
SOX9, qui va être transférée au veau femelle .
Celle- ci aura alors des ovaires, un utérus
malformé, des canaux de Wolff, un clitoris très
développé et des vésicules séminales.
Vésicule
séminale
ovaires

utérus

Canaux de Wolf

Vésicule séminale

Clitoris très
développé Page 3 sur 30
Module Anatomie pathologique spéciale - L'appareil génital

3/. L'hermaphrodisme

Il concerne le sexe chromosomique femelle (XX) : ces animaux auront un mélange entre des
testicules et des ovaires (un de chaque côté, ou un ovotestis : mélange entre ovaires et
testicules), et un phénotype mâle ou femelle.

I/. PATHOLOGIES DE L’APPAREIL GENITAL FEMELLE

A/. L’ovaire

1/. Rappel de physiologie

A la naissance, une femelle a un quota d'ovocytes primordiaux (1) sous la capsule de l’ovaire
(une couche de granulosa en cellules aplaties), qui se développent successivement en :

 Follicule primaire (2) : les cellules de la


granulosa deviennent cubiques.

 Follicule secondaire (3) : les cellules de


1 2 la granulosa sont plus grandes, il y a
formation de liquide et des thèques

 Follicule tertiaire (4) : les cellules de la


granulosa grandissent encore, et le
liquide s'accumule en vésicules

 Follicule de De Graff (5): les vésicules


3 4 de liquide fusionnent, et il se forme
l'antrum, qui est rempli d'oestrogènes.

 Puis un pic de LH entraine l'ovulation,


les cellules de la granulosa et de la
5 6 thèque forment le corps jaune (6) :
source de progestérone.

Avant la puberté, cette cascade s'arrête au follicule secondaire. Lors de la puberté, l'hypophyse
stimule la production de FSH qui permet la formation des follicules tertiaire et de De Graff.

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Module Anatomie pathologique spéciale - L'appareil génital

2/. Les kystes acquis

Un kyste : cavité remplie de liquide tapissée par un épithélium.

Pour un kyste ovarien, le liquide est le liquide antral et l’épithélium concerne les cellules de la
granulosa.

Les kystes ovariens sont de 3 types


-folliculaires
-lutéiniques
-corps jaune kystiques.

2.1/. Kystes folliculaires

Remarque : Ces kystes existent aussi chez la vache (à tout âge). On considère qu'il y a un kyste
si le follicule mesure plus de 2,5cm. Le kyste entraine un anœstrus, ce qui pose problème en
élevage. Il faut alors traiter la cause du kyste.

2.2/. Kystes lutéiniques

Cause : La LH est présente, mais en quantité insuffisante pour entraîner l'ovulation. Elle
transforme les cellules de la granulosa en cellules lutéiniques. La conséquence est également
un Anœstrus.

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Module Anatomie pathologique spéciale - L'appareil génital

2.3/. Corps jaunes kystiques


Fosse d’ovulation

3/. Les tumeurs

Les différentes origines des tumeurs de l’appareil génital femelle


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Module Anatomie pathologique spéciale - L'appareil génital

Cellules d'origine Tumeur Commentaire


Dysgerminome Rare
Cellules germinales Tératome Forme la plus fréquente parmi les
(oocytes) tumeurs des cellules germinales. Bénin
Tératocarcinome Malin mais rare
Tumeur des cellules de la
Cellules stromales
granulosa
gonadiques
Techome
Cystadenome
Epithélium de surface
Cystadenocarcinome

Remarque : Un tératome est caractérisé par la présence d’au moins deux tissus venant de
feuillets embryonnaires différents.

B/. Pathologies de l’utérus

1/. Les hyperplasies : Pathologies non inflammatoires

 Chez les carnivores domestiques :

Cause : Un kyste lutéinique (déséquilibre endocrinien) entraine une


surproduction de progestérone pendant la phase lutéinique. Les
traitements anti-chaleur à base de progestérone (surtout chez la chatte)
ou l'introduction d'un corps étranger (stérile ou bactéries) dans l'utérus
sont aussi responsable.

Pathogénie : La progestérone stimule la prolifération endométriale.

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Module Anatomie pathologique spéciale - L'appareil génital

Lésions : Hyperplasie endométriale ou glandulo-kystique.

Nombreux kystes ("bulles") sur la paroi


utérine.

Hydromètre, avec cornes utérines


dilatées

Complications : Pyomètre si prolifération bactérienne, Hydro-mucomètre si accumulation de


mucus (consistance visqueuse).

 Chez les ruminants, petits ruminants, truie et jument :

Cause : Un hyperœstrogénisme dû à un kyste folliculaire, ou une tumeur des cellules de la


granulosa, ou une plante œstrogénique (comme le trèfle). Les glandes de l'utérus sont
surdéveloppées, alors que les canaux excréteurs sont métaplasiés : ils vont se boucher et
former des "petites bulles" le long de l'utérus, ce qui empêche l’implantation embryonnaire.

Lésions : Hyperplasie endométriale éventuellement associée à une hypertrophie vulvaire et/ou


une hyperplasie mammaire.

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Module Anatomie pathologique spéciale - L'appareil génital

Les glandes de l'utérus sont surdéveloppées, ce qui


bouche les canaux excréteu rs et forme des "petites
bulles" le long de l'utérus.

Hypertrophie
vulvaire (truie)

Conséquences : L'implantation embryonnaire est impossible : l'animale est infertile ou risque


de faire des dystocies.

2/. Les lésions inflammatoires

Rappel de la structure de la paroi


utérine

Les principales pathologies inflammatoires de l'utérus sont l'endométrite, la métrite


(endomètre + myomètre) et le pyomètre.

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Module Anatomie pathologique spéciale - L'appareil génital

 L’endomètrite

Endométrite : lésion inflammatoire de l'endomètre uniquement.

Cause : Elle concerne les animaux non gestants, après un vêlage difficile. L'utérus est contaminé
par l'extérieur (voie ascendante). Les agents pathogènes sont divers : sperme, bactéries
(Taylorella equigenitalis, Trichomonas fœtus, E.coli) ou virus (Herpesvirus type 4).

Conséquences : Si l'inflammation est faible, il y a alors peu de dégâts, l'animal pourra retourner
en reproduction. Si l'inflammation est persistante ou sévère, il y a alors fibrose et donc stérilité.
C'est important chez la jument quand on cherche à expliquer une stérilité.

 La métrite

Métrite : lésion inflammatoire de l'endomètre et du myomètre.

Cause : C'est une complication de l'endomètrite qui atteint la musculeuse.

Lésions :
- Métrite nécrotique-hémorragique :
Hémorragie partout, et en coupe : exsudat
hémorragique.
- Métrite fibrino-nécrotique : de la fibrine se
détache de la muqueuse
- Métrite purulente = pyomètre
- Métrite granulomateuse : typique de la
tuberculose

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Module Anatomie pathologique spéciale - L'appareil génital

 Le pyomètre

C’est une pathologie très importante chez la chienne


et la chatte.

Cause : C’est une complication de l’endométrite


pendant la phase lutéinique : le col se referme pendant
la phase inflammatoire et le pus s’accumule dans
l’utérus. Divers agents pathogènes sont en cause (E.
coli, Streptocoques, Staphylocoques, Proteus spp, …)

Pathogénie : schéma ci-contre

Lésions : Nécrose de la muqueuse, hyperplasie glandulo-kystique, pus dans la lumière utérine.

Lésions associées : Kystes folliculaires ou lutéiniques, léiomyomes vaginaux (polypes


blanchâtres dans le vagin, à savoir identifier pour faire le bon traitement : enlever les ovaires).

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Grande quantité de pus .


La couleur du pus dépend de la bactérie pathogène :
- chocolat : E. coli ou Proteus
- jaune : Streptocoque ou Straphylocoque.

Pyomètre nécrotique. Les petits points sont


des reliquats de l'hyperplasie des glandes.

Pyomètre segmentaire ("en


saucisses")

Complications : Cystite, troubles rénaux (glomérulopathie à médiation immune à cause des


antigènes et anticorps circulants), hyperplasie myéloïde, endotoxémie et mort.

Conséquences cliniques : L'animal est en polyuro-polydipsie, abattu, et douloureux. Il y a un


risque de choc endotoxémique : c'est une urgence vétérinaire. Il faut enlever l'utérus, en
prenant le temps de bloquer le choc endotoxémique avant l'opération pour limiter les risques
de l'anesthésie sur cet animal fragile. Souvent, l’animal ne pourra plus se reproduire par la suite.

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C/. Le vagin et la vulve

1/. Le fibroléiomyome

Les chiennes âgées non stérilisées sont les plus à risque.

Cause : Des kystes folliculaires ou des tumeurs de la granulosa entrainent une production
d'oestrogènes qui est à l’origine de la métaplasie squameuse.

Tumeur qui peut


atteindre de grandes
dimensions (jusqu'a
sortir du vagin)

Muqueuse vaginale :
aspect cartonné à
cause des œstrogènes

Cette photo est plus typique, avec


plusieurs petites masses tumorales.

Cette tumeur existe aussi dans


l'utérus, mais plus rarement.

Conseil : il faut stériliser l'animal,


et ces tumeurs sont alors
réversibles.

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2/. Transmissible venerial tumor : Syndrome de sticker

C'est une tumeur de chien (mâles ou femelles) transmissible par simple contact
(coït, léchage…) entre les animaux, mais l'agent étiologique est inconnu. Les organes génitaux
(pénis et face dorsale du vagin) et la muqueuse orale sont les tissus-cibles. Les cellules de cette
tumeur ont pour caractéristique d'avoir 59
chromosomes (cette particularité est
étonnante pour une tumeur, qui est souvent
due à des mutations diverses entre les
cellules). Elles sont généralement bénignes et
régressent spontanément.

Remarque culturelle : Il existe une tumeur de la face du Diable de Tasmanie qui a les mêmes
particularités (transmissible par contact lors des bagarres, agent inconnu, nombre fixe de
chromosomes), et qui va causer sa disparition (mort par impossibilité de prise alimentaire) d'ici
une quinzaine d'années… Pauvre titi !

3/. Le carcinome épidermoïde

Il concerne les Bovins et les chevaux.

Cause : Les radiations solaires lors de prolapsus de la vulve.

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II/. LES PATHOLOGIES DE L’APPAREIL GENITAL MALE

A/. Le testicule et l’épididyme

Attention, la
localisation des
Testicule
testicules dépend
de l’espèce !

Face thoracique
d'un coq

1/. La cryptorchidie

Cryptorchidie : Descente incomplète des testicules.

Elle concerne toutes les espèces, est fréquente (13% des chiens), souvent unilatérale, avec une
composante héréditaire (il faut donc les retirer de la reproduction car considérée comme un
vice rédhibitoire. L’anomalie est autosomique récessive).

Causes prédisposantes :
- Anomalie du gubernaculum : le testicule n'est pas tiré dans le scrotum
- Hypoplasie du testicule : il n'est pas tiré car il est trop léger
- Oestrogènes pendant la gestation
- Fermeture retardée du nombril : la fermeture du nombril exerce une pression sur
l’abdomen facilitant la descente testiculaire. Si cette fermeture est retardée, la pression
s’exerce plus tard.

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Rein

Graisse

Testicule resté dans la


cavité abdominale

Lésion associée : Atrophie ou


hypoplasie du testicule à cause
de la chaleur de la cavité
abdominale.

A gauche : testicule hypoplasique


A droite : testicule normal

Complications:
- Tumeurs (Sertolinome (test. Abdominaux) ou séminome
(test inguinaux))
- Torsion lors de la tumorisation: nécrose et douleur qui est tellement intense qu’elle peut
provoquer un choc.

Conseil : Il faut retirer le testicule cryptorchide.

2/. Le granulome spermatique

Granulome spermatique : Réaction inflammatoire au sperme.

Cause : Lors de la vie fœtale, tous les antigènes passent par le thymus pour l'éducation des
lymphocytes. Or, il n'y a pas de spermatozoïdes lors de la vie fœtale, donc ils sont considérés
comme des corps étrangers pour le système immunitaire. Normalement ils ne sont pas en
contact avec le sang sauf quand il y a traumatisme ou hypoplasie des canaux efférents.

Pathogénie :

Réaction
Spermiostase =
Atrésie des Rupture des spermatozoïdes - Epididymite
Accumulation de
canaux efférents canaux efférents système granulomateuse
spermatozoïdes
immunitaire

Le système immunitaire développe une réaction et une mémoire immunitaire contre les
spermatozoïdes : ils sont tous des corps étrangers pour l'organisme (pas de CMH). Le
granulome peut alors se développer au niveau du testicule. Ceci n'a lieu qu'à partir de la
puberté.
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Lésions : La tête épididymaire augmente


de taille.
Matériel caséeux dans
la tête épididymaire

Atteinte du testicule

Conséquences : Infertilité et atrophie


testiculaire.

3/. Epididymite

Epididymite : Inflammation de l'épididyme.

Attention à ne pas confondre le granulome spermatique (réaction immunitaire, touche d'abord


la tête épididymaire car les canaux efférents sont atrésiques), et l'épididymite (due à un agent
étiologique, touche d'abord la queue de l'épididyme). Toutes les espèces sont concernées,
surtout le bélier et le chien.

Cause : Principalement les bactéries Brucella, qui atteignent l'épididyme par voie hématogène
pendant la saison reproductive, mais aussi
Actinobacillus, Histophilus et E. coli par voie
ascendante.

Pathogénie : Les brucelles stimulent l'arrivée des


neutrophiles et macrophages.

Lésions pyogranulomateuses :
- Forme aiguë : le testicule est chaud, mou,
hypertrophié, avec du pus (photo ci-contre).
- Forme chronique : le testicule est ferme et
hypertrophique (granulome). L'inflammation
s'étend ensuite au testicule entier.

Evolution d’une épididymite

Complications : granulomes spermatiques, dégénérescence testiculaire, périorchite,


endotoxémie et septicémie.

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4/. Les tumeurs

On distingue les tumeurs selon la cellule d'origine :

Cellules
Tumeur Commentaire
d'origine
Fréquent, surtout dans les testicules cryptorchides.
Cellule d'origine : Spermatogonie (cellules souches des spz)
Morphologie : Blanc, mou, en relief. Sans tissu conjonctif ni d’hormones.
Séminome
Cellules Eclosion multicentrique (développement dans les 2 testicules, mais pas à
germinales cause de métastases), souvent bénin.
Rares métastases.
Caractéristique : les cellules souches se différencient en différents types
Tératome
cellulaires (cartilage, poils, tissu nerveux,...)
Moins fréquent, surtout dans les testicules cryptorchides.
Morphologie : Blanc, ferme, avec du tissu conjonctif en travées.
Cellules de Caractéristique : gros testicules qui produisent des œstrogènes, d'où des
Sertolinome
Sertoli problèmes de peau et des comportements de femelle. Eclosion
multicentrique. Les rares métastases sont dans les nœuds lymphatiques
iliaques d’où des douleurs dans les vertèbres lombaires.
Très fréquent chez chiens, chats et taureaux.
Reconnaissance facile : jaune (production de testostérone = lipides), mou,
avec peu de tissu conjonctif (tumeur endocrinienne), souvent
Cellules de
Leydigome hémorragique.
Leydig Connue comme une tumeur bénigne, mais pourrait devenir maligne.
Caractéristique : hypertrophie de la prostate, hypertrophie des glandes
hépatoïdes présentes sur la queue et autour de l’anus : dépilation.

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Séminome Sertolinome
Blanc, en relief, mou, Blanc, multinodulaire,
ferme

Leydigome
Jaune, possibles hémorragies, mou

Cas des mésothéliomes : ils concernent les bovins. Il s'agit d'une tumeur du péritoine, qui
envahit les testicules en de nombreux nodules par la vaginale. C’est une tumeur généralement
maligne.

B/. La prostate

1/. Hyperplasie prostatique (non inflammatoire)

Le chien est la principale espèce concernée.

Cause : Chez le chien âgé, l'origine est inconnue mais pourrait être un excès de testostérone,
ou une sur-activation de l'enzyme convertissant la testostérone en dihydrotestostérone (Pour
rappel, la dihydrotestostérone permet le développement des glandes). Un excès d'œstrogènes
peut aussi être en cause.

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Lésions : Hypertrophie diffuse et hyperplasie


glandulokystique. Le tissu conjonctif dense
hypertrophié est retenu par la capsule, d'où une
ischémie et des lésions vasculaires par compression.
Remarque : chez le chien, l’hypertrophie est centrifuge
ce qui est à l’origine de
problèmes de défécation. Zones triangulaires noires :
lésions caractéristiques

Urètre

Prostate normale de chien :


tissu blanc, ferme
Hyperplasie granulokystique :
nombreux kystes dans
l'épaisseur

Complications : Chez les bovins : métaplasies squameuses de l’épithélium (en cas d'injection
d'œstrogènes). Chez le chien, il y a un risque lors de prostatite suppurée (E. coli, proteus
vulgaris, brucella canis) avec abcès qui peut évoluer en péritonite septique s’il y a rupture.

2/. Adénocarcinome (4X / 5 a l’examen !)

C'est un cas très rare en canine, mais méchant car très métastasique.
L'adénocarcinome n'est pas secondaire à une hyperplasie prostatique.
Le motif de consultation est une douleur lombaire, due aux métastases (apparaissent dans 80%
des cas) au niveau de la colonne vertébrale, et une hypertrophie des NL iliaques.

Adénocarcinome testiculaire

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C/. Le pénis et le prépuce

1/. Balanoposthite = infection du prépuce et du pénis

Diverses causes :
• Bouc : Corynebacterium renale lors de stase urinaire
• Traumatisme
• Herpesvirus (BHV-1, EHV-3, CHV-1)
• Parasites : Habronema spp
Exemple : Habronema chez le cheval (Habronémiose)

Pathogénie (voir cours de parasitologie) :


Cycle normal : des larves sont déposées
sur les muqueuses du cheval par une
mouche, sont avalées par le cheval, puis
migrent dans l'estomac où elles
deviennent adultes. Les œufs sont
expulsés dans les fèces. Les larves qui se
développent sont déposées par les
mouches sur les tissus des chevaux.
Dans le cas pathologique, les œufs sont
déposés sur des plaies au niveau du
pénis, où ils provoquent une inflammation granulomateuse (les œufs étant des corps
étrangers). Faire le diagnostic différentiel avec le carcinome épidermoïde.

2/. Carcinome épidermoïde

Il concerne le Cheval.
Attention, la morphologie est la même que
la balanoposthite (Habronémiose), on les
différencie uniquement en coupe histologique.
Caractéristiques : papillomes qui sont des tumeurs
pré-malignes.

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3/. Fibropapillome

Fibropapillome chez un chien

Il concerne les Bovins. L’agent étiologique est un virus (Papillomavirus bovin de type 2). La
lésion est sous forme de nodules fibreux blancs.

III/. PATHOLOGIES DU FŒTUS ET DU PLACENTA

A/. Terminologie

L'embryon est la partie qui se développera en organisme et membranes. Le fœtus est plus
développé et on peut y reconnaitre les caractères phénotypiques de l'espèce et du sexe. Lors
de mortalité embryonnaire, l'embryon est réabsorbé (sans séquelles), alors que lors d'un
avortement, le fœtus est évacué avec un impact clinique. Le fœtus expulsé lors d'un
avortement n’est pas indépendamment viable, tandis qu'un fœtus mort-né ("stillbirth") était
potentiellement viable.

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B/. Les conséquences d’un avortement

1/. Macération :

Cause : Des bactéries sont présentes avec le fœtus mort (Bactéries


responsables de l’avortement).

Lésions : Le corps est désintégré, sauf les os, et provoque une


inflammation. Ceci est à l’origine d’une odeur insupportable.

Complications :
- La mère risque une endométrite, puis une septicémie et la mort.
- Les os du fœtus favorisent une perforation utérine, qui peut entrainer une rupture des
vaisseaux (puis un hémopéritoine et la mort) ou une entrée de bactéries (puis une
péritonite septique).
- L'utérus plein produit moins de prostaglandine, il y a ainsi un risque d'anœstrus (car pas
de lyse du corps jaune donc pas d'ouverture de l'utérus).

Résolution : Il faut ouvrir et nettoyer l'utérus. La mère a peu de chance de revenir à la


reproduction.

2/. Momification :

Lors de rétention fœtale avec absence de


bactéries, le fœtus se déshydrate. Les
causes les plus fréquentes sont des
problèmes circulatoires (retournement de
la matrice) ou infections virales.

Exemple : Chez la truie, la parvovirose


atteint les porcelets un par un, d'où des
stades de momification différents au sein de
la même portée (photo ci-contre).

3/. Les modalités lésionnelles des avortements

Voie d'infection : Le fœtus est infecté par voie hématogène, sauf chez la jument où elle se fait
par voie ascendante.

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Moment de l'avortement : L'avortement a principalement lieu au 3ème tiers de gestation.

Causes : Elles sont très nombreuses, telles que : des septicémies, des virus (herpes, pestivirus),
des bactéries (Brucella, leptospira), des champignons (aspergillus) et des parasites (toxoplasma,
neosporum).

Lésions : Elles sont souvent similaires entre les avortements : endométrite (chronique),
placentite, pneumonie, hépatite, vascularite (les 3 dernières peuvent être aiguës : nécrosantes,
ou chroniques : pyogranulomateuses). Il faut faire des analyses bactériologiques (PCR) pour les
distinguer.

4/. Les avortements chroniques (infections bactériennes)

Modèle de la brucellose

Lésions : La mère a un œdème du placenta, qui a un aspect de cuir avec un exsudat marron, de
la nécrose cotylédonaire et inter-cotylédonaire. Le fœtus a les poumons et le foie recouverts
de fibrine : hépatite et pneumonie. Ces observations ne sont pas pathognomoniques.

La bactérie : Brucella abortus est une bactérie


Gram- à multiplication intracellulaire, qui
infecte les bovins. La bactérie est excrétée
dans le lait, le placenta et l'avorton.

Pathogénie : Chez les bovins, au 3è trimestre


de gestation, les bactéries passent dans
l’utérus (probablement car le placenta
produit un sucre qui les attire). Les cellules
trophoblastiques sont infectées et nécrosées
et la bactérie atteint le sang du fœtus où elle
se dissémine.

Lésions : non caractéristiques


Cotylédons
- Chez la mère : placentite
nécrosante et fibrineuse
chronique (photo ci-contre).
- Chez le fœtus : hépatite (avec
infiltration cellulaire et
fibrine), bronchopneumonie,
splénite et lymphadénite
pyogranulomateuses.

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Autres Brucelles : B. canis infecte la chienne et le chien (épididymite), B ovis et B. melitensis


infectent les moutons (épididymite) et B. suis infecte la truie (avec un tropisme pour les os et
les articulations, et des endométrites non associées à la gestation).

5/. Les avortements aigues (infections virales)

Le plus souvent, un virus provoque une nécrose du foie du fœtus (nombreux points blancs),
ainsi qu’une pneumonie.

Exemple 1 : Herpesvirus Equin de type 1 et 4 : la rhinopneumonie équine

Ce virus a un tropisme pour les cellules épithéliales, endothéliales, et nerveuses. Il reste en


latence dans les lymphocytes T et les ganglions nerveux. Il se transmet par voie génitale ou
respiratoire.

Pathogénie :
Le placenta peut
développer une vascularite
(mort fœtale par anoxie,
sans lésions) ou une
septicémie du fœtus (à
l’origine d’une nécrose
hépatique).

Lésions : Chez le fœtus, lésions respiratoires et du système nerveux central, vascularite,


hépatite nécrosante, bronchopneumonies, splénite et lymphadénite, inflammation et nécrose
dans tous les organes.

Bronchopneumonie
nécrosante aiguë

Empreintes des cotes  preuve d’une exsudation

Examen histologique : corps d'inclusion intranucléaires éosinophiliques caractéristiques des


herpesvirus. On privilégiera le diagnostic par PCR.

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Exemple 2 : La malade d'Aujeszky chez le porc

Elle est due à un herpesvirus. Le fœtus présente une nécrose des amygdales et
des hépatocytes. Chez les autres éspèces on rencontre des formes
neurologiques.

6/. Les avortements aigus mycosiques

 Aspergillus
Lésions : Dermatite à champignons sur la peau
du fœtus, placentite, et vascularite nécrosante.
Tropisme pour les cellules épithéliales.

 Toxoplasma gondii
L'hôte définitif est le chat, qui émet les ookystes dans ses fèces qui sont ensuite ingérés par
des moutons ou chèvres.

Le protozoaire ne touche que les cotylédons et pas le reste du placenta.


On observe des kystes
(petits points blancs)

Photo à l’examen !

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Chez le chat, et les hôtes intermédiaires non immunodéficients,


on n’observe pas de lésions : les ookystes sont ingérés, les
tachyzoïtes en sortent et migrent par les vaisseaux, ils vont
alors s’enkyster. En cas d’immunosuppresion, ces kystes se
réactivent. Chez les individus immunodéficients, on va avoir
des lésions de nécrose : inflammation granulomateuse
nécrosée éosinophilique.

Enkystement cotylédonaire

 Neospora caninum

Les lésions sont les mêmes que Toxoplasma, on les différencie par PCR ou immunomarquage.
L'hôte définitif est le chien, et tous les mammifères sont des hôtes intermédiaires. Il cause
principalement des avortements tardifs chez les bovins. Il est transmis chez les bovins par les
voies horizontale (ingestion des ookystes, passage des tachyzoïtes dans le sang) et verticale
(infection aiguë de la mère : réactivation d'une infection latente).

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Chez le chien : Il n'y a pas de lésions sauf chez les chiots qui ont des lésions systémiques :
neurologiques, myosiques et dermatiques.

Lésions : Avortements tardifs avec placentite nécrosante, et le fœtus présente nécrose et


inflammation (points blancs dans le foie, le cœur, les muscles, avec congestion passive
chronique), surtout au niveau de l’encéphale : encéphalite nécrosante. Cliniquement, la vache
a des problèmes reproductifs.

Conséquences :
Les avortements tardifs ont des conséquences économiques importantes, et il n'y a pas de
traitement. Si la première infection a lieu pendant la gestation, le pathogène se multiplie et
forme des lésions. Si l'infection est antécédente, il se forme des kystes qui se mobilisent
pendant la gestation. Cette infection est donc persistante chez la vache : les avortements sont
très fréquents dans les élevages atteints.

IV/. PATHOLOGIES DE LA MAMELLE

1/. Tumeur mammaire chez la chienne

Facteurs prédisposants : Les tumeurs mammaires sont très fréquentes chez la chienne,
notamment en cas de non stérilisation, ou de stérilisation après les 2èmes chaleurs, ou de
traitement progestinique.

Pronostic : 50% malin, 50% bénin.


La chienne possède 10 mamelles, ainsi toutes
les cellules de tous les lobules de toutes les
mamelles peuvent présenter une tumeur
particulière. On parle de tumeur
multicentrique. Il est donc conseillé d'envoyer
toute la chaîne mammaire en analyse, et de
faire le bilan d’extension locorégional et à
distance.

Progression : hyperplasie > dysplasie >


adénome > carcinome.
En quelques années, ces tumeurs peuvent donc devenir malignes.
Le pronostic dépend de nombreux critères (dont la taille : bénin < 3cm / malin > 5cm, les tissus
environnants, les métastases, les symptômes). Toujours envoyer en analyse histo !

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Classification histologique (important) :


gravité
 Tumeur des cellules épithéliales (productrices de lait) : adénome / adénocarcinome
simple. Le carcinome a un pronostic très négatif.
 Tumeurs des cellules épithéliales et des cellules myoépithéliales :
- prolifération myoépithéliale : adénome / adénocarcinome complexe. Le
carcinome a un pronostic négatif.
- métaplasie cartilagineuse : adénome / adénocarcinome mixte. Le carcinome a
un meilleur pronostic (à différencier de l'ostéosarcome mammaire).
 Tumeur des canaux galactophores : adénome / adénocarcinome canalaire.

2/. Hyperplasie fibro-adénomateuse chez la chatte

Chez la chatte de moins de 2 ans, non stérilisée ou sous traitement de progestérone, il peut se
former des hyperplasies fibro-adénomateuses, qui ressemblent aux tumeurs mammaires mais
qui sont réversibles (absolument bénin).

C'est un trouble hormonal, il faut


simplement arrêter le traitement
ou attendre que les chaleurs se
stabilisent. Il est fréquent au
printemps, lorsque les premières
chaleurs apparaissent en même
temps que la phase lutéinique ou
après traitement à la progestérone.
A l’histologie on observe beaucoup
de tissu fibreux autour des acini.

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Module Anatomie pathologique spéciale - L'appareil génital

3/. Tumeur mammaire chez la chatte

Les tumeurs mammaires de la chatte sont à 90% malignes. Elles concernent les chattes d'au
moins 7 ans au niveau des mamelles crâniales. Ces tumeurs sont multicentriques et simples.
Les métastases sont fréquentes dans les nœuds lymphatiques et les poumons. La majeure
partie est représentée par des adénomes ou adénocarcinomes simples. Chez les chattes les
tumeurs complexes sont beaucoup plus rares.

4/. Carcinome inflammatoire

Il ne s’agit pas en réalité d’une inflammation histologiquement parlant, seul l’aspect clinique
(rougeur, chaleur) est responsable du nom. Existe chez la femme. Tous les vaisseaux
lymphatiques du derme sont remplis d’emboles. Aucune chienne ne vit après 1 mois. Il y a
donc une nécessité de réaliser un diagnostic rapide.

images : https://secure.vet.cornell.edu/nst/

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CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR

REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM

CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR

REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM


Module Anatomie pathologique spéciale – Introduction à l’anatomie pathologique spéciale

INTRODUCTION A L’ANATOMIE
PATHOLOGIQUE SPECIALE
Ce semestre, l'objectif de l’anatomie pathologique spéciale est de nous sensibiliser aux
pathologies importantes mais surtout à la démarche clinique : observation, description et
analyse méthodique de façon à émettre une hypothèse puis la confirmer si possible. Les TD
seront organisés de la manière suivante :
- 1ère partie : rappels sur la physiologie de l’organe : rappels d’histologie, étude des
différentes portes d’entrée des agents agresseurs, étude des mécanismes de
défense spécifiques
- 2ème partie : étude de lésions selon le plan de l’anatomie pathologique générale, à
travers des exemples.

Rappel sur les mécanismes à l’origine d’une pathologie

Mécanismes lésionnels
Dégénérescence, mort Lésions Dysfonctionnement Symptômes
cellulaire, troubles macroscopiques ou visibles ou non
des organes
vasculaires, inflammation, microscopiques
prolifération cellulaire…

Agent causal
Agent infectieux, problème Diagnostic et Consultation
métabolique (pathologie de traitement
surcharge, ..)

Notre but en tant que vétérinaire est de remonter le schéma en sens inverse, des
symptômes jusqu’à l’agent causal de manière à pouvoir proposer un traitement contre cet
agent. Parfois ce n’est pas toujours possible, on va alors proposer un traitement
symptomatique.
On part donc des symptômes et des lésions, pour comprendre de quel type de
mécanisme lésionnel il s’agit. L’objectif est d’apprendre à analyser ces lésions pour les
comprendre. On pourra mettre cette analyse en pratique en 3A et 4A en salle d’autopsie.
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Module Anatomie pathologique spéciale – Introduction à l’anatomie pathologique spéciale

I/. ETAPE ANALYTIQUE

Il s’agit de caractériser une lésion selon son aspect, sa topographie et son intensité.

A/. Description

Il faut se poser 4 questions sur la lésion :


 la taille
 la forme
Normale, augmentée ou diminuée
 la couleur
 la consistance

Pour savoir décrire ce qui est anormal il faut d’abord savoir ce qui est normal : cela viendra avec
les séances d’autopsie. A partir de la morphologie, on essaie de remonter au mécanisme
d'origine (vasculaire, inflammatoire, tumoral, ..), puis à l'agent agresseur.
! Important : on commence par raisonner avec le paramètre qui est le plus modifié !

Exemple : Un foie hypertrophié de manière harmonieuse (on voit qu'il est hypertrophié par ses
bords qui sont plus arrondis qu'un foie normal).
 Si ce foie est surcoloré (marron foncé voire noir), alors le mécanisme est un trouble
vasculaire.
 Si ce foie est pâle (un foie normal a une couleur marron), il y a alors 2 hypothèses
explicatives :
- Hypothèse 1 : une infiltration cellulaire diffuse : étiologie de type tumorale.
- Hypothèse 2 : une pathologie de surcharge (en lipides ou glucides).
Pour choisir entre ces deux hypothèses on va donc utiliser le dernier paramètre : la consistance.
Si l’hypothèse 1 est vraie, la consistance sera normale à augmentée. Si l’hypothèse 2 est vraie,
la consistance sera diminuée (le parenchyme hépatique est fragilisé et voire présente des
déchirures spontanées).

B/. Topographie

L’étude de la topographie est très importante car elle est liée à la porte d’entrée de l’agent
pathogène. L'atteinte peut être :
 focale : zone atteinte plus ou moins bien délimitée, une partie de l’organe est
concernée. Si la surface est grande, on parle de lésion focale étendue.
 multifocale : plusieurs zones bien délimitées sur l’ensemble de l’organe, souvent signe
d’une entrée vasculaire.
 diffuse : lésion homogène sur l’ensemble de l’organe. (Ex : lors d’hypercalcémie, on a
un dépôt de calcium diffus.

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Module Anatomie pathologique spéciale – Introduction à l’anatomie pathologique spéciale

Exemple : En cas de lésion des lobes crâniaux du poumon, la porte d'entrée est très
probablement les voies aérophores, alors que si la lésion est multifocale ou diffuse, c'est plutôt
la voie sanguine.

C/. Intensité

Elle permet d’apprécier la gravité de la lésion (et donc d’établir un pronostic) :


• mineure : on ne peut pas affirmer avec précision si c’est normal ou non, en général pas
de symptômes
• modérée : la lésion se voit mais n'est pas de nature à donner un dysfonctionnement de
l’organe, symptômes présents
• majeure : lésion évidente, symptômes et vie en danger

Avec l'habitude, ces 3 niveaux d’intensité sont insuffisants, on rajoute donc 2 états
intermédiaires (mineure à modérée et modérée à majeure) pour former une échelle en 5
points.

II/. ETAPE DE SYNTHESE

Cette étape est plus subjective car elle consiste en une interprétation visant à
comprendre les mécanismes lésionnels, et les relier aux symptômes observés.

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CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR

REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM

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REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM


Module Anatomie pathologique spéciale – cavité orale

LA CAVITE ORALE
PLAN

Partie 1 : Principes généraux sur le tube digestif


I. La variabilité des pathologies du tube digestif ....................................................1
II. Les portes d'entrée des agents pathogènes.........................................................2
III. Les mécanismes de défense dans la cavité orale.................................................3
Partie 2 : Lésions de la cavité orale
I. Les anomalies congénitales............................................................................5
II. Les lésions acquises........................................................................................6
Partie 3 : Lésions des dents

Partie 1 : Principes généraux sur le tube digestif

I/. LA VARIABILITE DES PATHOLOGIES DU TUBE DIGESTIF

Les pathologies du tube digestif sont très variables en fonction des espèces. Les
principales différences que nous pourrons observer s’expliquent par des :

 Diversités dans les habitudes alimentaires

- Herbivores : cuve à fermentation, remplie de bactéries, pour la digestion de la


cellulose (rumen ou cæcum). Les anomalies sont donc dues à une accumulation
excessive de gaz dans le tube digestif, ou des anomalies de la fermentation qui
peuvent conduire à une baisse du pH (acidose).
- Carnivores : estomac glandulaire et gros intestin de faible longueur. Les pathologies
gastriques proviennent plus souvent d'un déséquilibre entre mucus et acidité dans
l'estomac.

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Module Anatomie pathologique spéciale – cavité orale

 Durées et conditions de vie différentes


Les carnivores ont, en moyenne, une durée de vie plus élevée que les animaux de rente,
puisque tous leurs soins sont faits, jusqu'à la fin de leur vie. On rencontre donc
principalement des maladies chroniques, comme les cancers, surtout dans la deuxième
moitié de leur vie. Ce moment de la vie n'est pas souvent atteint par les animaux de rente
qui sont abattus avant. Les dominantes pathologiques sont donc différentes.

 Anatomies différentes
La longueur de l’intestin, la fixité des viscères, et d'autres caractéristiques diffèrent selon
les espèces, et sont à l'origine de différentes pathologies.

Bilan : Des dominantes pathologiques différentes


- Les équidés ayant un sphincter du cardia puissant entre l'estomac et l'œsophage, ils ne
peuvent pas vomir. En cas de surcharge, il y a alors un risque de déchirure de l'estomac.
De plus, ils seront sujets à des déplacements de viscères (torsions d’organes surtout).
- Les carnivores seront plus touchés par des phénomènes néoplasiques : ils ont une durée
de vie longue et on cherche souvent à les maintenir en vie le plus longtemps possible.
- Chez les animaux de rente, par leur mode de vie grégaire, seront plus sujets aux
maladies infectieuses.

II/. LES PORTES D’ENTREES DES AGENTS PATHOGENES

Le tube digestif est en relation avec le milieu extérieur. Les différentes portes d’entrées, classées
par ordre d’importance, sont :

 La cavité orale : C'est la porte d’entrée essentielle (corps étrangers dans les
fourrages, virus, ...). 4 rôles principaux de la cavité orale, donc 4 sites possibles de
lésions
- Préhension Langue-lèvre (BV langue, CV-petits Ru  lèvres
supérieures).
- Mastication Dents (gésier pour les oiseaux)
- Déglutition
- Organoleptique

 La voie sanguine : Un foyer infectieux dans l'organisme peut engendrer une virémie,
une bactériémie ou une septicémie, il peut alors y avoir un passage dans le tube
digestif et le foie d’agent pathogène.

 Les traumatismes : Les accidents (aiguille) ou la migration larvaire (hypodermose


chez les ruminants) causent des lésions traumatiques : hémorragies et nécrose puis
inflammation et fibrose, et peut véhiculer des bactéries commensales quand il y a
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Module Anatomie pathologique spéciale – cavité orale

passage de la lumière au tissu. Par exemple, la migration larvaire du tube digestif


vers le foie entraîne une inflammation suppurée, ainsi que des dégâts importants
dans le foie.

 La voie respiratoire : La zone pharyngée est le carrefour des voies digestives et


aérophores. Un agent pathogène localisé dans la trachée peut alors parvenir à la
cavité orale grâce à la ciliature (mécanisme de protection qui fait remonter le mucus
jusqu’au pharynx). De plus, lors des vomissements, le contenu (et donc les bactéries)
peut remonter jusqu'aux voies respiratoires et causer des inflammations
destructrices.
Remarque : A l’inverse, il peut aussi y avoir passage de matériel des voies digestives
aux voies aérophores, notamment lors des fausses déglutitions où l’acide détruit
alors les systèmes de protection des voies aérophores.

Remarques générales sur les traumatismes

 Chez le chat la cause la plus importante de lésion traumatique est la morsure qui
peut provoquer des abcès jusqu’aux perforations thoraciques, pyothorax, …
 Les morsures d’arthropodes sont aussi classées dans les traumatismes. La salive
des agents vecteurs joue d’ailleurs aussi un rôle en inhibant les systèmes de
défense de l’hôte (Ex : la maladie de Lyme déprime les macrophages et le système
de chimiotactisme).

III/. LES MECANISMES DE DEFENSE DANS LA CAVITE ORALE

Il existe 5 mécanismes de défense :

 La salive est le principal acteur des défenses de la cavité orale, grâce à ces fonctions

 Rôle mécanique lavant : l'eau présente en grande quantité permet de "laver" les
surfaces, ce qui empêche les agents pathogènes (surtout les bactéries) de se
fixer et donc de se multiplier
 Rôle antibactérien des enzymes, surtout les lysozymes (pour les Gram+),
lactoferrine (chélate le fer essentiel à la croissance bactérienne), et les
lactoperoxydases avec comme substrat H2O2 + thiocyanates qui sont
bactéricides.
 Effet anti-dessiccation (mucus riche en mucine 1 et 2)
 Rôle des IgA (Rappel : c'est l'anticorps n°1 des muqueuses), produites par des
plasmocytes qui sont situés :

 À distance : dans les plaques de Peyer localisées dans l'intestin. Les IgA
sont alors véhiculées par voie sanguine.

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Module Anatomie pathologique spéciale – cavité orale

 Localement : le tissu lymphoïde étant proche des glandes salivaires, les


IgA (produites dans le tissu lymphoïde) sont excrétées dans le tissu
conjonctif, passent dans l'épithélium glandulaire où elles acquièrent la
particule sécrétoire (IgAs), puis sont excrétées par la salive.

Remarque : le pH est négligeable : Chez les Ruminants il est basique à rôle tampon. Chez les
carnivores, il est proche de la neutralité. Attention lors d’anesthésie au dessèchement, car les
glandes salivaires ne sont plus stimulées.

 La flore commensale (protection présente tout le long du tube digestif sauf dans
l’estomac glandulaire, qui est stérile à cause du pH acide) : elle empêche la fixation
des bactéries par compétition car elle occupe tous les sites de fixation et utilise les
substrats présents. Il s'agit de bactéries et de champignons. Il y a près de 300
souches autochtones différentes dans la gueule d’un chien sain.
Remarque : Lors d’une antibiothérapie à large spectre pendant un temps prolongé, il y a
destruction des bactéries commensales et prolifération de champignons comme des candidoses
(par Candida albicans), car la modification de l'environnement bactérien permet l'activation de
la forme de spore inoffensive en une forme filamenteuse qui colonise l'épithélium grâce à des
protéases.

 L'épithélium de revêtement pluristratifié et kératinisé : protection mécanique de


la cavité buccale grâce aux couches de kératine. Il existe un lien entre le degré de
stratification et de kératinisation, et le régime alimentaire (herbivores > carnivores).
L’épithélium de revêtement empêche certains agents infectieux (surtout les
bactéries) d’accéder au tissu conjonctif sous-jacent qui contient les vaisseaux
sanguins par désquamation.
Remarque : Les virus, en revanche, doivent rentrer dans les cellules épithéliales qui sont leur
première cible (suffisante pour se disséminer), ou migrer grâce aux cellules circulantes
(lymphocytes et cellules dendritiques) qui sont leur deuxième cible.

 Les formations lymphoïdes : Les tonsilles, surtout concentrées vers le fond de la


cavité buccale.

 Les bourgeons du goût : Ils permettent de détecter un aliment non comestible, ce


qui permet de protéger l’organisme.

 Facteurs de croissance (EGF) : Permet la maintenance de l’épithélium.

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Module Anatomie pathologique spéciale – cavité orale

Partie 2 : Les lésions de la cavité orale

I/. LES ANOMALIES CONGENITALES

Les modifications présentes dès la naissance sont nommées "anomalies" et non "lésions" car ce
terme correspond aux phénomènes acquis. Les anomalies congénitales sont rares mais très
variées.

A/. Palatoschisis

Cornets nasaux
visibles à travers
le palais fendu

Palatoschisis chez deux veaux


charolais (fréquent)

On observe une discontinuité du palais dur : on peut voir les cornets nasaux. La question à se
poser : le palais dur manquant était-il présent au départ ou non ? Il faut choisir entre une origine
traumatique ou congénitale.

En cas de traumatisme, on observerait les bords de la fente imprécis et :


- si le traumatisme est récent : les bords enflammés et hémorragiques (surcolorés et
noirs).
- si le traumatisme est ancien : les bords cicatrisés (sur-épaissis blancs et fermes). Ce
n’est pas le cas ici.
La forme de la perte de substance qui est symétrique, sans hémorragie ni cicatrice, et la netteté
des bords, infirme cette hypothèse : le tissu n’a jamais existé (= origine congénitale).
Lors de l’embryogénèse, la migration du tissu s’est arrêtée. Cette fente du palais congénitale a
un nom médical : palatoschisis ("-schisis" évoque une fente).

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Module Anatomie pathologique spéciale – cavité orale

Cette anomalie est grave car

 elle empêche la succion : la communication avec l'extérieur par la cavité nasale


empêche la création d'une dépression nécessaire à la succion. La consommation de
lait sera faible voire absente, ce qui va entraîner une hypoglycémie par manque de
réserves, puis une hypothermie et la mort.

 elle entraine une fausse déglutition du lait dans les poumons, et les lipides et l'acidité
du le lait vont stimuler l'inflammation, ce qui risque d’entrainer d’importants
problèmes respiratoires, comme une bronchopneumonie.

Un traitement chirurgical est possible (fixation de prothèse de revêtement), mais il n’est pas
réalisé chez les animaux de rente en raison de son coût trop élevé.

B/. Cheiloschisis

Par les mêmes observations que précédemment, on peut déduire qu'il


s’agit d’une anomalie congénitale.
La pathologie liée à l’absence de fusion des lèvres est nommée
cheiloschisis ("cheilos" signifie lèvres en grec).

Remarque : Une inflammation des lèvres est nommée chéilite.

Palatoschisis et cheiloschisis chez


un chien

II/. LES LESIONS ACQUISES

Dans la cavité orale, les lésions peuvent être, par ordre d'importance

 inflammatoires : très importantes chez les animaux de rente, et surtout dans la


cavité orale
 néoplasiques : très importantes chez les carnivores domestiques
 vasculaires
 de dégénérescence ou de surcharge

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Module Anatomie pathologique spéciale – cavité orale

Remarque : Une stomatite désigne toute inflammation de la cavité buccale, et une glossite se
rapporte à la langue. Ce sont des termes très généraux, non caractéristiques de l'agent causal.

A/. Lésions de dégénérescence et de surcharge

Ces lésions sont très peu fréquentes dans la cavité orale.

Exemple 1 : Dégénérescence

Muqueuse
Zone plus foncée dans le (pigmentation
muscle : due à la pigmentation normale)
normale de la muqueuse, ce ne
sont pas des hémorragies !

Muscles

Langue de bovin en coupe transversale

1-Observations : Sur cette coupe transversale de langue de bovin, on observe des foyers
circonscrits décolorés sous la muqueuse (au bout des flèches sur la photo), avec une
alternance tissu normal / tissu anormal. Dans chaque foyer circulaire, on distingue des fines
compartimentations. De plus, ces anomalies sont réparties de façon symétrique et
organisée, ce qui évoque qu'une structure histologique particulière est l'objet de l'anomalie.

2-Hypothèse 1 : Le tissu est pâle, décoloré, on peut penser à une nécrose. Mais la nécrose
correspond à un tissu sec, ce qui n'est pas le cas puisqu'il y a une brillance (qui indique la
présence de liquide).

3-Hypothèse 2 : Lésion de tissu musculaire. La langue contient effectivement des faisceaux


musculaires dorsaux qui sont parallèles au grand axe de la langue, et les faisceaux
musculaires présentent bien des compartimentations. C'est donc bien le cas. Il faut
maintenant trouver ce qu'il s'est passé.

4-Trouver le mécanisme général à l'origine de ces lésions. Deux mécanismes sont possibles:
la dégénérescence hydropique et la pathologie de surcharge. Les muscles lésés sont pâles
et riches en liquide : c'est donc un cas de dégénérescence hydropique.

5-Identifier l'agent causal. Ces lésions sont dues à une carence en vitamine E et en sélénium
(anti oxydants qui luttent contre les radicaux libres). En leur absence, les radicaux libres vont
s'accumuler, oxyder les membranes, ce qui va augmenter la perméabilité membranaire et
donc entraîner un phénomène de dégénérescence hydropique puis de nécrose. Cette
pathologie est appelée le syndrome myopathie-dyspnée.

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Module Anatomie pathologique spéciale – cavité orale

6-Prévoir la gravité de la lésion. Les zones les plus atteintes dans l'organisme sont les
muscles les plus sollicités, donc le cœur et les membres. Ainsi, cette lésion est bénigne si
elle est limitée à la langue, mais devient moyenne à majeure si elle atteint d'autres organes.
Lorsque le tissu musculaire est atteint de façon plus grave, il prend un aspect blanc nacré
de muscle cuit.

Exemple 2 : Surcharge

Lésion sur la face inférieure de la langue d’un chien

1- Observation : La lésion est focale,


pâle, et relativement volumineuse et ferme.
C’est la consistance qui est le paramètre le plus
intéressant ici : elle est très ferme, et crisse à la
coupe, ce qui indique qu'elle est due à une minéralisation : lésions par
dépôt de sels minéraux (sels de calcium).

2- Deux mécanismes sont à envisager pour expliquer le dépôt de


calcium :
 Une hypercalcémie : l'augmentation de la calcémie provoque des dépôts diffus dans
les membranes basales, et particulièrement celles des vaisseaux sanguins du rein ou
des poumons. On parle de minéralisation de type métastatique. Ce n'est pas le cas
ici.
 Une minéralisation dystrophique (dystrophique : anomalie dans ce qui est apporté
aux tissus) : Dans ce cas la calcémie est normale. Suite à une nécrose, les tissus
manquent de nutriments, ce qui entraine une augmentation de l'affinité des fibres
de collagène pour les sels de calcium, le tissu devient calciphile. C'est le cas ici !
(Ex : Nécrose caséeuse lors de tuberculose).
Il s'agit donc d'une minéralisation dystrophique. La lésion est une calcinose
circonscrite.

3- Identifier l'agent causal. On peut émettre 2 hypothèses :


 Un écrasement du tissu dû à un traumatisme a provoqué une nécrose et
donc une minéralisation dystrophique.
 Un syndrome de Cushing (hypercorticisme chronique) provoque des
plaques minéralisées diffuses dans le derme (il y a altération des
fibroblastes, donc de la qualité du collagène qui va avoir une affinité plus
forte pour les sels de calcium.). Rappel : le syndrome de Cushing entraine
aussi une PUPD, de la polyphagie et une peau fine.

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Module Anatomie pathologique spéciale – cavité orale

En cas de syndrome de Cushing :


Amas violacés : dépôts calciques dans
le derme

4- Prévoir la gravité de la lésion. Ce sont des lésions mineures à moyennes,


uniquement focales. Les macrophages sont sollicités mais la phagocytose est insuffisante
pour que les lésions disparaissent. Les macrophages fusionnent alors en cellules géantes
plurinucléées (quand on est plus gros, on est plus fort), mais cela ne suffit pas non plus : il
se forme un granulome inflammatoire. Ces lésions ne sont donc pas résorbables.
Elles provoquent une gêne à la prise alimentaire, et peuvent être à l'origine de surinfections
secondaires, des frottements sur les tissus avoisinants puis des érosions voire des ulcères,
favorisant ainsi les proliférations bactériennes. On conseille donc un traitement chirurgical
de confort, mais cela est discutable selon l'état général de l'animal.
(Ex: peser la balance bénéfice/risque d'opérer un vieux animal insuffisant cardiaque).

B/. Lésions vasculaires non traumatiques

1/. Ulcères et érosions

1.1/.Description des ulcères

 Stomatite ulcérative chez un chien : sur les crêtes


palatines.
1- Observations : Au bout des flèches, le tissu lésé est
décoloré, de couleur rosé et cerclé de blanc. Il forme des
creux sur les crêtes palatines.
2- Mécanisme d’origine : La décoloration a 2 origines
possibles :
- Perte de fonction des mélanocytes. La muqueuse
de l’épithélium est bien noire, donc les
mélanocytes sont fonctionnels.
- ulcère : Perte de l’épithélium avec la mélanine et
centre rosé correspondant au tissu conjonctif.

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Module Anatomie pathologique spéciale – cavité orale

3- Préciser le mécanisme. La lésion a une taille petite à moyenne, une faible profondeur.
Le cerclage de blanc peut indiquer : une nécrose (ce n'est pas le cas, car le centre de
la lésion serait aussi blanc) ou une cicatrice : c'est le cas ici. Ceci indique que les
ulcères sont anciens. On appelle cette pathologie une stomatite ulcérative.

 Glossite ulcérative chez un chien :

1- Observations. Les lésions se situent sur les bords de


la face inférieure de la langue, et sont d’une couleur
jaune. (La déchirure centrale est due à la coupe du frein
de la langue  non lésionnel.) Les lésions sont linéaires,
et placées de chaque côté du plan médian de la langue de
façon symétrique. Ce caractère régulier indique que la
lésion touche une structure histologique caractéristique.
Hypothèse 1 : Lésion des muscles. Ce n'est pas le cas car il
n'y a pas de muscle aussi long dans la langue.
Hypothèse 2 : Lésion des canaux salivaires sublinguales qui
polystomatiques.

2- Mécanisme d'origine. On peut observer des plaques


blanchâtres en lambeaux, qui correspondent à une mort
cellulaire, sur un fond marron, qui correspond au tissu
musculaire. L’ischémie est donc l’origine de la nécrose de
surface.

Ceci entraine une perte de substance mais qui dans un premier temps ne concerne pas toute les
couches épithéliales. C’est une érosion. L’ulcère est un stade plus avancée, avec perte de la
totalité des couches épithéliales.

1.2/. Lien entre ces lésions et l’urémie

Ces deux ulcères sont dus à un excès d'urée dans le sang, à cause d'une pathologie rénale. Si
l’animal présente ces ulcères dans la cavité orale, il faudra donc explorer le fonctionnement rénal.
Deux mécanismes relient l'urémie et ces lésions :

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Module Anatomie pathologique spéciale – cavité orale

Elimination de l'urée
Excès d'urée dans le sang
dans la salive

Toxicité de l'urée : Vascularite Présence d'urée dans la


(nécrose fibrinoïde des artérioles ) salive

Thrombose Formation d' ammoniac


Obstruction de la lumière des à partir d'urée par les
vaisseaux bactéries résidentes

Action toxique de
Nécrose ischémique l'ammoniac : brûlure
chimique de l'épithélium

Ulcères superficiels (artérioles


Ulcères
terminales ischémiées)
Glossite ulcérative
Stomatite ulcérative

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Module Anatomie pathologique spéciale – cavité orale

2/. Coloration anormale des muqueuses

Exemple 1 : Ictère franc sur lèvre d’un chien


Les muqueuses
la de ce chien ont une
couleur anormale, jaune safran : c’est un
ictère. Celui -ci est du à une molécule, la
bilirubine, anormalement accumulée
dans le tissu conjonctif. Un ictère se
manifeste quand la concentration en
bilirubine dans le sang est supérieure à
2mg/dL chez le chien . La bilirubine est
issue du mécanisme de dégradation de
l'hémoglobine des hématies vieillissantess .

Exemple 2 : sub-ictère (= ictère léger) sur


un chien en décubitus latéral (la lèvre
supérieure est rabattue)

1- Observations : on observe un
territoire globalement pâle, qui
indique une anémie. De plus, on
observe au milieu de ce territoire
une zone de couleur blanc sale qui
indique un ictère. On observe aussi
des pétéchies.
Territoire blanc sale = ictère

2 – Mécanismes en cause : ces 3 lésions sont dues à une maladie virale : l’hépatite de
Rubarth due à un Adénovirus. Ce virus présente un tropisme pour les cellules endothéliales
des capillaires et les hépatocytes, ce qui explique les 3 lésions observables.

Remarque : On classe les ictères en fonction des différentes nuances de jaune, liées à différentes
pathologies :
 ictère franc : muqueuses couleur jaune safran, lorsque la pathologie est l’ictère
seulement. (cf. Exemple 1)
 sub-ictère : muqueuses jaunes pâles, lorsque l’ictère se complique d’une anémie
(anémie -> destruction massive de GR -> muqueuses pâles). (cf. Exemple 2)
 ictère flamboyant : muqueuses oranges due à une association avec un phénomène
de congestion lors d’une inflammation.
La bilirubine se fixe préférentiellement sur les fibres élastiques (élastine…) du chorion de l’aorte,
des poumons ou du derme.

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Module Anatomie pathologique spéciale – cavité orale

 Rappel sur le métabolisme normal de la bilirubine

Hémoglobine Bilirubine non conjuguée (BNC) Bilirubine conjuguée (BC)


Liposolubles hydrosolubles

Les macrophages capturent les Conjugaison dans le foie (la


globules rouges vieillissants bilirubine hydrosoluble a une
dans la moelle osseuse meilleure élimination urinaire

Remarque : Le foie et la rate peuvent intervenir dans le métabolisme de dégradation des globules
rouges (en plus de la moelle osseuse), mais pas dans les conditions physiologiques (seulement
lorsque les GR sont atteints par une pathologie).

 Rappel sur la disposition hépatocytaire et la conjugaison de la bilirubine

1- Arrivée de la BNC transportée par


l’albumine dans les vaisseaux sanguins
(capillaires sinusoïdes ).
Entrée par transport actif dans
l’hépatocyte

Jonctions
étanches
2 - Conjugaison de la bilirubine
dans l'hépatocyte

Espace de
3- Pôle biliaire de l’hépatocyte : Disse

transfert de la BC jusqu’aux
canaux biliaires , puis trajet vers
le duodénum

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Module Anatomie pathologique spéciale – cavité orale

Les 3 origines possibles de l’ictère : Attention, l'ictère n'est pas toujours une pathologie
hépatique : la cause peut être pré- ou post-hépatocytaire !

 Ictère post-hépatocytaire : la bilirubine est formée, conjuguée et excrétée normalement.


Mais :
- soit il y a un obstacle obstruant les voies biliaires (compression par une masse ou des
calculs)
- soit il y a arrêt de la mise en mouvement de la bile au niveau des canalicules
(Ex: manque d’énergie, ou destruction des filaments contractiles des hépatocytes par une
toxine bactérienne).
Dans ces différents cas, la pression augmente dans les voies biliaires, les jonctions
serrées lâchent et il y alors passage de la bilirubine conjuguée dans les espaces de Disse
puis dans le sang, à l’origine d’ictères.

 Ictère pré-hépatocytaire : Cette pathologie est due à une hémolyse intra- ou


extravasculaire importante (hémolyse intra vasculaire : exemple de la piroplasmose,
leptospirose ; hémolyse extra vasculaire : exemple d’une hémolyse dans la rate et le foie).
Les globules rouges sont excessivement détruits, et le foie n'est pas capable de traiter
autant de bilirubine non conjuguée, celle-ci s'accumule alors dans le sang puis dans le tissu
conjonctif.

 Ictère hépatocytaire : (plus rare) La quantité de bilirubine est normale mais le foie est en
souffrance, il n'est pas en état de traiter la bilirubine non conjuguée :
- soit il n’y a pas de conjugaison de la bilirubine puisqu’il y a trop peu d’hépatocytes
fonctionnels pour la métaboliser
- soit ceux-ci n'arrivent pas à excréter la bilirubine (manque d'énergie dû à une
hypoxie par exemple, à l’origine d’un manque de conjugaison et d’un manque de
transporteurs actifs)
La bilirubine passe alors dans le sang et colore les tissus.

Remarque 1 : Attention, il existe des cas intermédiaires à cette classification théorique.


Exemple : Dans le cas d’une hémolyse intra-vasculaire, l'ictère est mixte pré-hépatocytaire et
hépatocytaire. En effet, en plus de l'excès de bilirubine non conjuguée (-> ictère
préhépatocytaire), il y a un défaut d'hémoglobine, d'où une anémie et donc une hypoxie des
hépatocytes (-> ictère hépatocytaire).

Remarque 2 : A l'autopsie d'un animal ictérique, on vérifie la perméabilité des voies biliaires
(de la vésicule biliaire au duodénum), et on étudie les répercussions sur les autres organes.
Souvent la rate est activée puisque les macrophages sont activés.

Remarque 3 : A l'autopsie, les organes sont plus ou moins jaunes. Les plus colorés sont ceux
atteints en premier : les poumons, la rate et la paroi de l'aorte (car riches en fibres élastiques).
La bilirubine a une forte affinité pour ces fibres.
- La rate est naturellement pleine de sang, la couleur jaune est donc impossible à observer. -
La paroi de l'aorte est naturellement blanche, on voit donc plus facilement une modification
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Module Anatomie pathologique spéciale – cavité orale

de couleur. C'est ainsi un bon marqueur, surtout en cas de très faible augmentation de la
concentration en bilirubine sanguine.

- Les poumons sont intermédiaires.

C/. Lésions inflammatoires

Les lésions inflammatoires de la cavité orale sont beaucoup plus fréquentes. Les ruminants
sont les plus concernés. Nous distinguerons ces lésions selon les agents responsables. Par
ordre de fréquence décroissante on observe : les traumatismes (porte d’entrée aux
bactéries), les virus, les agents chimiques, les antigènes.

1/. Agent causal : les traumatismes

Souvent les traumatismes ne suffisent pas à induire une lésion inflammatoire, mais ils
permettent une inoculation bactérienne (franchissement de l'épithélium pluristratifié). Ils
peuvent être causés par des corps étrangers, par exemple les éléments vulnérants dans les
fourrages des ruminants.

Exemple 1 : inoculation d’actinobacillus ligneresi

On observe dans ce tissu conjonctif, une inflammation pyogranulomateuse : granulome


inflammatoire avec polynucléaires neutrophiles dégénérés (pus) et macrophages.
La caractéristique de cette lésion est la présence des corps de Splendor-Hoeppli qui
correspondent à des protéines sériques coagulées (anticorps surtout).
Souvent ces granulomes inflammatoires génèrent une production exagérée de collagène (par
activation des fibroblastes) : on observe une fibrose inflammatoire autour des
pyogranulomes. Le tissu musculaire est progressivement remplacé par du collagène, d'où une
langue de plus en plus ferme. En général, ces réactions restent locales mais il peut parfois y
avoir extension par voie lymphatique aux ganglions de drainage.
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Module Anatomie pathologique spéciale – cavité orale

La langue est l’organe le plus souvent concerné : maladie de la langue de bois : la langue
devient peu fonctionnelle avec perte de mobilité, l’animal devient anorexique. A cause de son
rôle dans la préhension, elle est plus sujette aux traumatismes et est en contact direct avec
les agents infectieux.

Exemple 2 : inoculation par fusobacterium necrophorum

Exemple 3 : inoculation d’agents moins pathogènes

traumatisme

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Module Anatomie pathologique spéciale – cavité orale

2/. Agent causal : les virus

Les virus sont obligatoirement intracellulaires et génèrent donc peu d’inflammation.


Néanmoins ils peuvent donner une porte d’entrée aux bactéries car leurs cellules cibles sont
les cellules épithéliales (pour rentrer dans l'organe) et les cellules du système immunitaire
(cellules circulantes).

On distingue :
 Les lésions primaires qui sont provoquées par un agent causal. Elles sont toujours
spécifiques de l'agent causal.
 Les lésions secondaires qui résultent de la transformation d’une lésion primaire. Ces
lésions sont donc moins spécifiques de l’agent causal. Exemple : la multiplication
bactérienne.

2.1/. Traduction macroscopique des lésions primaires

On distingue 3 grandes catégories de lésions primaires :


 La vésicule : soulèvement circonscrit de l'épithélium de revêtement, contenant une
sérosité translucide (pas du pus, c’est transparent donc il y a peu de bactéries et pas de
cellules).
Une bulle est une grosse vésicule (qui se charge progressivement). L’évolution de la
vésicule est son ouverture, le liquide se vide, on a donc une lésion secondaire qui est
une perte de substance.

 L’érosion : perte partielle de l'épithélium de revêtement (Il reste les couches basales de
l’épithélium). Une vésicule ouverte est une érosion.
A différencier de l’ulcère : perte de la totalité de l’épithélium de revêtement, voire d'une
partie du tissu conjonctif.

 La papule : élevure solide de forme et de taille variables formée par une infiltration
cellulaire de la couche superficielle du chorion (ne contient pas de liquide).
Il s’agit en général de cellules inflammatoires colonisant le derme. Ces lésions sont plus
fermes, plus profondes, moins fragiles que les vésicules. Elles se traduisent en surface par un
relief ou une déformation.

Remarque : Les définitions des érosions et des ulcères sont valables pour des épithéliums
pluristratifiés. Quand il s’agit d’un épithélium unistratifié, ces définitions changent (exemple
de l’estomac glandulaire). On parle d’érosion quand il y a perte de la muqueuse et sans que
cela atteigne la musculeuse. Pour un ulcère il y a atteinte de la musculeuse.

Les conséquences cliniques de ces lésions sont :


 Une douleur et donc une difficulté à mastiquer. Cela se traduit par une
diminution de la prise alimentaire pouvant conduire à l’anorexie.
 Une hypersalivation

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Module Anatomie pathologique spéciale – cavité orale

Nous allons étudier successivement la formation et la structure de ces 3 types de lésions par
des exemples.
 Exemple de vésicule : stomatite vésiculeuse

Plusieurs maladies virales sont à suspecter :


Maladies Virus en cause Espèce cible

Fièvre aphteuse Picornavirus Porcs, Ruminants

Stomatite vésiculeuse Rhabdovirus Ruminants

Exanthème vésiculeux Calicivirus Porc

Maladie vésiculaire Entérovirus Porc

On prend ici l’exemple de vésicules causées par la fièvre aphteuse.


On observe la présence de lésions vésiculeuses épithéliales, légèrement en dépression et
contenant un liquide clair. La partie centrale d’une des lésions s’est affaissée sur elle-même.

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Module Anatomie pathologique spéciale – cavité orale

Mécanisme de formation d’une vésicule (lésion précoce) :

Pénétration par voie oro -nasale

Multiplication dans les tonsilles palatines

Dissémination dans le tissu conjonctif par les cellules


mononuclées sanguines

Colonisation des cellules épithéliales

Effets cytopathogènes (épargnant la couche basale) :


-- > oedème intracellulaire et acantholyse des cellules *
-- > oedème intercellulaire : formation de la vésicule

* Les cellules de l'épithélium sont en souffrance : les desmosomes des cellules


infectées sont détruits, leurs ponts épineux sont rétractés et les cellules deviennent rondes
et ne sont plus cohésives. Les cellules meurent, libèrent des virions qui se répandent de
manière centrifuge. Le liquide présent en profondeur dans l'épithélium s'accumule alors
dans la cavité creusée par le massif, d'où la formation de la vésicule.

On peut associer un diagnostic morphologique à cette lésion.


Pour lui donner un nom : organe + aspect de la lésion + mécanisme lésionnel sous-jacent.
On parlera ici de glossite vésiculeuse.

Epithélium normal

Aspect histologique d’une


vésicule

Le toit de la vésicule est constitué de cellules mortes kératinisées, elles sont donc
insensibles au virus. Cette couche est très fine, ce qui explique que la vésicule soit si fragile.
Lorsqu’elle se vide du liquide on observe à la place une érosion ou un ulcère.
Remarque : un aphte est une vésicule rompue.

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Module Anatomie pathologique spéciale – cavité orale

 Exemple d’érosion : stomatite érosive et ulvérative

Lésion rose foncée = ulcère :


absence d’épithélium, on voit le
tissu conjonctif sous-jacent

Lésion rose pâle = érosion : il reste


de l’épithélium

Glossite ulcérative sur une langue de bovin

On observe ici des lésions de glossite ulcérative et érosive. Ces lésions peuvent être dues à un
pestivirus responsable de la maladie des muqueuses (BVD), qui est complexe (nombreux porteurs
sains et mutations, ..) et fréquente. On retrouvera dans ce cas des lésions dans l'œsophage, les
estomacs et les intestins. Le virus est responsable de la nécrose des cellules épithéliales. Il est
important de distinguer les ulcères des érosions. En effet, suite à une érosion, il reste une barrière
épithéliale, donc la réparation sera plus rapide grâce aux cellules basales présentes. Il y aura un
retour à la normale (restitutio ad integrum). En revanche, suite à un ulcère, il y a un risque
d'extension en cas de surinfection bactérienne, et la réparation va nécessiter la multiplication et
la migration des cellules épithéliales avoisinantes : ce sera beaucoup plus long.

 Exemple d’une stomatite ulcérative due au coryza gangreneux (herpes ᵧ)

Ulcère sur la lèvre. L’aspect est sanguinolent


car l’ulcère est plus profond
et le chorion est concerné.

Tissu de granulation qui


bourgeonne (plus pâle, avec un peu
de relief) : ulcère plus ancien.

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Module Anatomie pathologique spéciale – cavité orale

Ces ulcères, plus profonds et plus étendus, retrouvés au niveau du palais et des lèvres, sont
dus à un γ-herpesvirus responsable du coryza gangréneux. Ce virus a pour particularité de
ne pas provoquer de destruction cellulaire mais il provoque une prolifération de
lymphocytes T grâce au dérèglement des lymphocyte T régulateurs. L'excès de lymphocytes
T provoque une vascularite immunitaire avec in fine une nécrose ischémique : l'ulcère est
plus profond et volumineux.

 Exemple de papules : stomatite papuleuse

Elle s’observe surtout chez des animaux


immunodéprimés, le
dysfonctionnement pouvant être
d’origine infectieuse ou plus rarement
d’origine congénitale.

Cette lésion est due à un parapoxvirus,


transmissible à l’homme.

Ecthyma contagieux chez un mouton

On parle de chéilite papuleuse pour les papules situées du bord des lèvres. Elles se forment sur
les sites de micro-traumatismes.

Mécanisme de formation d’une papule :


Dans un premier temps, il y a un épaississement de l’épithélium dû à une prolifération
cellulaire (plaque épaissie). Puis les cellules meurent, plus la nécrose génère une
inflammation suppurée avec un afflux de polynucléaires neutrophiles. Cet infiltrat
neutrophilique rend la lésion ferme : il se forme une papule.
Les polynucléaires neutrop