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 36-355-A-20

Pharmacologie des antagonistes


des curares
J.-P. Haberer

L’objectif de l’administration d’un antagoniste des curares en fin d’intervention est de supprimer la


curarisation résiduelle, source potentielle de complications postopératoires. La néostigmine est le seul
anticholinestérasique couramment utilisé. En raison de ses effets muscariniques, l’administration conjointe
d’atropine est conseillée. Le sugammadex est une ␥-cyclodextrine qui se lie spécifiquement au rocuronium.
L’antagonisation est rapide et elle est indépendante de la profondeur de la curarisation.
© 2017 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Curarisation résiduelle ; Anticholinestérasiques ; Néostigmine ; Sugammadex

Plan en France [6, 8] . Depuis deux décennies, toutes les études cliniques
ont montré que les pratiques étaient souvent en discordance avec
■ Introduction 1 les recommandations édictées par les sociétés scientifiques [9, 10] .
Trois mécanismes principaux permettent d’antagoniser l’action
■ Anticholinestérasiques 1
des curares au niveau de la jonction neuromusculaire :
Mécanisme d’action des anticholinestérasiques 1
• l’augmentation de la libération présynaptique d’acétylcholine
Pharmacocinétique des anticholinestérasiques 2
(ACh) ;
Pharmacodynamie des anticholinestérasiques 2
• l’inhibition du métabolisme de l’ACh par la cholinestérase au
Effet du terrain sur l’action des anticholinestérasiques 4
niveau de la fente synaptique ;
Effets secondaires 4
• la diminution de la concentration du curare dans le site effet,
■ Sugammadex 5 libérant ainsi les récepteurs.
Relation structure–activité et mécanisme d’action 5 Les anticholinestérasiques agissent par le deuxième mécanisme
Pharmacocinétique 5 et le troisième mécanisme est le mode d’action du sugammadex.
Pharmacodynamie 5
Utilisation du sugammadex dans diverses situations cliniques 6
Effets secondaires et interactions médicamenteuses 7
 Anticholinestérasiques
■ Curares de la famille des fumarates et antagonisme
par la cystéine 7 Les anticholinestérasiques, en inhibant l’acétylcholinestérase,
augmentent la concentration de l’ACh dans la fente synaptique.
Dans ce cas, la compétition entre le curare et l’ACh pour le
récepteur postsynaptique (nAChR) est en faveur de l’ACh et la
 Introduction transmission neuromusculaire est facilitée.
Trois anticholinestérasiques sont utilisés en médecine, la néo-
L’utilisation des curares reste indispensable pour de nombreuses stigmine, l’édrophonium et la prostigmine (Fig. 1) [3, 5] . Pour
procédures réalisées sous anesthésie générale. Le profil pharmaco- l’antagonisation des curares, pratiquement seule la néostigmine
dynamique des curares non dépolarisants fait que la fin de l’acte est d’un usage courant.
opératoire ne coïncide pas strictement avec la dissipation de leur
action et un certain degré de curarisation résiduelle est fréquent.
Toutes les études démontrent que le monitorage de la curarisation Mécanisme d’action
et l’administration d’un antagoniste diminuent la fréquence de la des anticholinestérasiques
curarisation résiduelle [1–6] .
Pendant plusieurs décennies, les seuls antagonistes disponibles Près de la moitié de l’ACh libérée dans la fente synaptique est
étaient les anticholinestérasiques. dégradée par l’acétylcholinestérase avant d’atteindre les nAChR.
Commercialisé depuis 2016, le sugammadex, antagoniste du L’action de l’acétylcholinestérase est rapide et les molécules
rocuronium et du vécuronium, inaugure un nouveau concept d’ACh sont hydrolysées en 80 à 100 ␮s. Chaque molécule
dans l’antagonisation des curares [7] . d’acétylcholinestérase possède une surface active qui comporte
La pratique de la décurarisation varie en fonction des pays, deux sites de fixation, un site anionique et un site estérasique
presque systématique au Royaume-Uni, elle est moins fréquente (Fig. 2) [5, 11] . La charge négative du site anionique assure la liaison

EMC - Anesthésie-Réanimation 1
Volume 15 > n◦ 1 > janvier 2018
http://dx.doi.org/10.1016/S0246-0289(17)77964-9
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36-355-A-20  Pharmacologie des antagonistes des curares

de l’anticholinestérasique. La durée de l’antagonisme de la néo-


CH3 stigmine et de la pyridostigmine est plus longue que celle de
H3C N C O l’édrophonium.
Les anticholinestérasiques ont d’autres effets sur la plaque
H O N N motrice dont une action agoniste faible, un effet de désensibi-
lisation des nAChR et une modification de la conductance des
CH3 CH3 canaux ioniques [3] . Ils ont aussi une action présynaptique en aug-
mentant la quantité d’ACh libérée en réponse à une stimulation
A du motoneurone. Ces effets préjonctionnels pourraient expliquer
les contractions musculaires observées lorsque les anticholinesté-
H3C CH3
rasiques sont administrés en l’absence de curare.
H3C N+ O C N La concentration maximale de l’ACh dans la fente synaptique
est le résultat d’un équilibre entre les différents processus que sont
CH3 O CH3 l’hydrolyse, la diffusion en dehors de la fente synaptique et le
recaptage par la terminaison nerveuse. L’action des anticholines-
B térasiques sur la concentration d’ACh dans la fente synaptique est
soumise à un effet plafond. Lorsque l’acétylcholinestérase subit
H3C une inhibition maximale et que la concentration pic d’ACh est
atteinte, toute administration supplémentaire d’un anticholines-
H3C N+ OH térasique n’entraîne plus d’augmentation supplémentaire d’ACh
et n’accélère pas la décurarisation. Cet effet plafond explique
CH3 pourquoi la décurarisation ne peut pas être obtenue rapidement
C après l’administration d’une dose importante de curare.
H3C
N C O Pharmacocinétique
N+ CH3
H3C
O
des anticholinestérasiques
Les anticholinestérasiques ont des propriétés physicochimiques
proches de celles des curares non dépolarisants. Ce sont des
D molécules peu fixées aux protéines, peu liposolubles et forte-
Figure 1. Structure chimique des anticholinestérasiques. La physostig- ment ionisées. Le poids moléculaire de la néostigmine est de
mine est une amine ternaire qui traverse la barrière hématoencéphalique. 223 g mol−1 . Les anticholinestérasiques antagonistes des curares
A. Physostigmine. ne traversent pas ou très faiblement la barrière hématoencé-
B. Néostigmine. phalique, et n’ont donc pas d’effet sur le système nerveux
C. Édrophonium. central. Certains anticholinestérasiques traversent la barrière
D. Pyridostigmine. hématoencéphalique, par exemple la physostigmine et certains
anticholinestérasiques tels que le donépézil sont utilisés dans le
traitement de la maladie d’Alzheimer.
Les paramètres pharmacocinétiques de la néostigmine, de
1 2
O la pyridostigmine et de l’édrophonium sont résumés dans le
C Tableau 1[12–18] . La plupart des études ont utilisé un modèle à deux
compartiments [12] . Après l’administration d’un bolus, le pic de la
O glu-s concentration plasmatique est atteint rapidement et la concentra-
– ér-
s al
hi tion diminue dès la cinquième à la dixième minute. À une dose
a

H3C CH3 inférieure à 0,5 mg kg−1 , l’édrophonium a une durée de vie brève,
N HO et son profil est moins adapté à l’antagonisation des curares. La
+ HN
N CH2 pyridostigmine a la demi-vie d’élimination la plus longue, mais
C
H2C son effet s’installe plus lentement.
H3 C O
CH3
O La néostigmine et la pyridostigmine sont métabolisées par
l’acétylcholinestérase et par le foie. L’édrophonium n’est pas
Figure 2. Sites de liaison de l’acétylcholinestérase. Le groupe ammo-
métabolisé par l’acétylcholinestérase. Le métabolite principal est
nium de l’acétylcholine (ACh) chargé positivement se lie par des forces
pour la néostigmine le 3-hydroxy-phényltriméthylammonium et
électrostatiques au site anionique de l’enzyme. Le groupe carbamate de
pour la pyridostigmine le 3-hydroxy-N-méthylpyridinium. Ces
l’ACh situé à l’autre extrémité de la molécule forme des ponts cova-
métabolites n’ont pas d’action pharmacologique.
lents avec le site estérasique. Ce site assure le métabolisme de l ’ACh.
La pharmacocinétique des anticholinestérasiques est influen-
La néostigmine, comme l’ACh, se lie au site anionique par son ammo-
cée par la fonction rénale, l’âge et la température corporelle. Le
nium quaternaire et au site estérasique par le groupement carbamate
rein assure environ 50 % de l’élimination de la néostigmine, et
(d’après [11] ). 1. Site anionique ; 2. site estérasique.
70 à 75 % de celle de la pyridostigmine et de l’édrophonium.
L’insuffisance rénale diminue la clairance plasmatique des anti-
électrostatique de l’ammonium quaternaire chargé positivement cholinestérasiques. Elle allonge de façon sensiblement identique
de l’ACh. Le site estérasique forme des liaisons covalentes avec le la durée d’action des curares non dépolarisants et des anticholi-
groupe carbamate de la molécule d’ACh. Ce site est responsable nestérasiques [15] .
de l’hydrolyse de l’ACh. L’hypothermie modérée à 34,5 ◦ C diminue le volume de distri-
Les anticholinestérasiques interfèrent avec les deux sites anio- bution central de la néostigmine et son délai d’action est allongé.
nique et estérasique de l’acétylcholinestérase. L’édrophonium est Mais l’effet maximal, la clairance plasmatique et la durée d’action
un inhibiteur dit prosthétique qui se lie rapidement au site anio- ne sont pas modifiés [17] .
nique via des forces électrostatiques et au site estérasique par des
ponts hydrogène. La liaison rapide explique le délai d’action court Pharmacodynamie des anticholinestérasiques
de l’édrophonium. La néostigmine et la pyridostigmine sont des
inhibiteurs dits oxydiaphorétiques car ils transfèrent un groupe- L’antagonisation des curares par les anticholinestérasiques
ment carbamate (radical acide) à l’acétylcholinestérase, créant un dépend de plusieurs facteurs dont les plus importants sont :
pont covalent au niveau du site estérasique. Cette réaction abou- • la profondeur du bloc neuromusculaire au moment de
tit à l’inactivation de l’enzyme et secondairement à l’hydrolyse l’antagonisation ;

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Tableau 1.
Pharmacocinétique de la néostigmine, de la pyridostigmine et de l’édrophonium chez des patients normaux et atteints d’insuffisance rénale (valeurs moyennes
de plusieurs études).
Fonction rénale normale Insuffisance rénale

Néostigmine Pyridostigmine Édrophonium Néostigmine Pyridostigmine Édrophonium


−1
Volume du compartiment central (l kg ) 0,2 0,3 0,3 0,3 0,4 0,3
Demi-vie de distribution (min) 3,4 6,7 7,2 2,5 3,9 7,0
Clairance plasmatique totale (ml kg−1 min−1 ) 9,1 8,6 9,5 4,8 3,1 3,9
Demi-vie d’élimination (min) 77 113 110 181 379 304

Tableau 2.
Antagonisme pharmacologique en fonction de la profondeur du bloc neuromusculaire (d’après [6] ).
Profondeur du bloc Néostigmine (mg kg−1 ) Sugammadex (mg kg−1 ) a
Compte post-tétanique < 2 Attendre pour l’antagonisation 4–16
Compte post-tétanique > 2 Attendre pour l’antagonisation 2–4
TOF 0-1 réponse
TOF 2-4 réponses 0,05–0,07 1,0–2,0
TOF avec épuisement (visuel ou tactile)
TOF < 0,40 b
TOF 4 réponses, pas d’épuisement (visuel ou tactile) 0,02–0,03 0,25–0,5
TOF = 0,40–0,90 b
TOF ≥ 0,90 b Pas d’antagonisation Pas d’antagonisation
a
Les doses de sugammadex sont pour le rocuronium ; pour le vécuronium les doses les plus élevées de la fourchette sont à utiliser.
b
TOF (rapport T4/T1) mesuré par une méthode quantitative.

• le type et la dose de l’anticholinestérasique ; nistration de rocuronium et sous sévoflurane, la néostigmine à


• le type de curare dont dépend sa clairance plasmatique sponta- 70 ␮g kg−1 est administrée plus ou moins précocement. Le temps
née ; pour que le TOF atteigne 0,90 est de 28,6 (8,8 à 75,8) minutes
• le type d’anesthésie (anesthésie intraveineuse ou avec des halo- (valeurs médianes et extrêmes) s’il y a une réponse au TOF et de
génés) et sa profondeur. 9,7 (5,1 à 26,4) minutes s’il y a quatre réponses au TOF [26] . On
observe une grande variabilité interindividuelle et chez certains
Profondeur du bloc musculaire au moment patients le délai d’obtention d’un TOF supérieur ou égal à 0,90 est
de l’administration de l’anticholinestérasique très long, parfois plus de deux heures.
Après une perfusion de rocuronium ou de cisatracurium d’une
En fonction du type de monitorage et de ses résultats, le durée moyenne de 2,7 heures, les curares sont antagonisés dès la
moment d’administration et la dose de néostigmine sont résu- première réponse au TOF. Dix minutes après l’administration de
més dans le Tableau 2. Il est conseillé de n’administrer les 50 ␮g kg−1 de néostigmine, le TOF moyen n’est que de 0,55. À la
anticholinestérasiques que si des signes objectifs d’un début de vingtième minute, cinq des 40 patients ont encore un TOF infé-
décurarisation sont notés, c’est-à-dire si au moins une réponse rieur à 0,70 [27] . Après atracurium (0,5 mg kg−1 et réinjections de
musculaire est observée au train de quatre (TOF [rapport T4/T1]). bolus de 0,1 mg kg−1 ) et anesthésie intraveineuse, si le TOF est à
Si l’administration de néostigmine est précoce, c’est-à-dire en cas 0,60 la néostigmine à 30 ␮g kg−1 permet la récupération du TOF
de bloc neuromusculaire profond, le délai de décurarisation est à 1,0 en moyenne en 5 minutes (extrêmes 3 à 7 minutes) et à 0,90
allongé [19–24] . Dans une étude, l’atracurium administré en per- en 4 minutes (2 à 6 minutes) [22] .
fusion intraveineuse continue est antagonisé par 60 ␮g kg−1 de
néostigmine pour une profondeur variable du bloc. Lorsqu’il n’y
a qu’une ou deux réponses au compte post-tétanique (postteta-
nic count [PTC]), il faut en moyenne 31 minutes pour atteindre
un TOF à 0,70 et seulement 13 minutes s’il y a plus de 13
“ Point fort
réponses au PTC et un T1 inférieur à 10 % [19] . Sous anesthé-
sie à l’isoflurane, l’administration de vécuronium à 0,1 mg kg−1 • L’antagonisation d’un bloc neuromusculaire profond
est suivie 15 minutes après, alors qu’il n’y a pas de réponse au n’est pas toujours complète avec la dose maximale de néo-
TOF, de l’injection de néostigmine 70 ␮g kg−1 ou d’un pla- stigmine de 70 ␮g kg−1 et le délai peut être supérieur à
cebo. Le délai pour que le T1 soit à 90 % est de 75 minutes
20–30 minutes.
(extrêmes de 41 à 112 minutes) pour 104 minutes (extrêmes
• Si le bloc est modéré (TOF ≥ 0,40), des doses faibles de
52–148 minutes) pour le placebo [20] . En présence d’un bloc
profond, la néostigmine n’accélère que modérément la décura- néostigmine (20 à 30 ␮g kg−1 ) antagonisent efficacement
risation. Ainsi, avec la néostigmine l’antagonisation d’un bloc le bloc résiduel en dix minutes ou moins.
musculaire profond ne peut pas être atteinte en moins de • Dans tous les cas, l’administration de la néostigmine doit
15 minutes. précéder d’au moins 15 minutes l’extubation.
Plus le rapport T1/T4 est élevé au moment de l’administration
de l’anticholinestérasique plus court est le temps de décurarisa-
tion [25–27] . Dans une étude, le cisatracurium est antagonisé par
70 ␮g kg−1 de néostigmine selon la présence d’une, deux, trois ou Type de curare non dépolarisant utilisé pendant
quatre réponses au TOF (évaluation tactile). Le temps pour que
le TOF atteigne 0,90 est de 22,2 (13,9 à 44,0) minutes (valeurs
l’anesthésie
médianes et extrêmes) s’il y a une réponse au TOF et de 16,5 (6,5 La dissipation de la curarisation est le résultat à la fois de
à 143,3) minutes s’il y a quatre réponses au TOF [25] . Après admi- l’action des anticholinestérasiques, mais aussi de l’élimination des

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Effet du terrain sur l’action
Édrophonium (0,5 mg kg -1) des anticholinestérasiques
Néostigmine (0,043 mg kg-1)
80 Pyridostigmine (0,21 mg kg-1)
Pédiatrie
Chez les nourrissons et les enfants, le volume et la demi-
Antagonisme (%)

vie de distribution de la néostigmine sont identiques à ceux


60
de l’adulte. La demi-vie d’élimination est plus brève en raison
d’une clairance plasmatique augmentée [1, 5, 39] . Dans une étude
40 ancienne, les doses de néostigmine nécessaires pour antagoniser la
d-tubocurarine sont légèrement plus basses que chez l’adulte [39] .

20
Sujet âgé
Chez le sujet âgé, le volume de distribution de la néostigmine
0 est augmenté et sa durée d’action allongée [18] . Dans une étude
20 40 60 80 100 120 140 ancienne utilisant la métocurine, la durée d’action de la néostig-
Temps (min) mine est de 32 ± 10 minutes versus 11 ± 2 minutes chez le sujet
Figure 3. Délai d’action et durée de l’antagonisation par des doses plus jeune. Cet allongement de la durée d’action est favorable
équipotentes de néostigmine, d’édrophonium et de pyridostigmine. Les puisque l’élimination des curares est aussi légèrement ralentie
anticholinestérasiques sont administrés à la fin d’une perfusion de d- chez le sujet âgé.
tubocurarine lorsque le T1 est à 10 %. L’action de l’édrophonium s’installe
le plus rapidement et la pyridostigmine a la durée d’action la plus longue Obésité
(d’après [31] ). Une seule étude chez des patients ayant une obésité modérée
n’a pas noté de différence dans le profil clinique de la néostigmine
administrée selon le poids réel à la dose de 70 ␮g kg−1 [40] .
curares dont la concentration au site d’action diminue en fonc-
tion du temps [28] . Cette décroissance dépend du type du curare.
Insuffisance rénale
L’influence du type de curare est démontrée par une étude de 1986
au cours de laquelle une perfusion de pancuronium, d’atracurium Le rein intervient pour 50 à 75 % dans l’élimination des anti-
ou de vécuronium a maintenu le T1 à 10 % de la valeur témoin. À cholinestérasiques. Les modifications pharmacocinétiques des
la fin de la perfusion et 20 minutes après administration de 50 anticholinestérasiques et des curares sont sensiblement iden-
␮g kg−1 de néostigmine, le TOF est en moyenne de 0,95 avec tiques, ce qui met à l’abri de la recurarisation chez l’insuffisant
l’atracurium, de 0,89 pour le vécuronium et de 0,68 pour le pan- rénal (Tableau 1) [15, 41] .
curonium [29] . Les études plus récentes ont montré qu’en salle de
surveillance post-interventionnelle, la curarisation résiduelle est Équilibre acide–base
moins fréquente avec les curares d’action intermédiaire qui sont Chez le chat, l’acidose respiratoire et l’alcalose métabolique
les seuls actuellement en usage [30] . réduisent l’efficacité de la néostigmine [42] . Les doses de néostig-
mine nécessaires à l’antagonisation de la d-tubocurarine et du
Type et doses des anticholinestérasiques pancuronium sont presque doublées. Néanmoins, les variations
extrêmes du pH induites chez l’animal sont exceptionnellement
La puissance des anticholinestérasiques est évaluée par
observées en clinique.
la construction des courbes dose–réponse. Ainsi, la néostig-
mine est plus puissante que la pyridostigmine, qui est plus
puissante que l’édrophonium. Le rapport de puissance néostig- Effets secondaires
mine/pyridostigmine est de 4,4 à 6,7 [16, 31, 32] .
Faiblesse musculaire après administration
Le délai d’action de l’édrophonium est le plus rapide et celui de
la pyridostigmine est le plus lent [31] . À doses équipotentes lors de
d’anticholinestérasiques
l’antagonisation de la d-tubocurarine, le pic d’action est atteint L’administration de néostigmine lorsque la décurarisation est
en 0,80 à 2 minutes avec l’édrophonium, en 7 à 11 minutes avec complète (TOF ≥ 0,90) entraîne un effet paradoxal avec diminu-
la néostigmine et en 12 à 16 minutes avec la pyridostigmine [31] . tion du TOF, du tétanos et un épuisement post-tétanique [43, 44] .
À doses équipotentes, les durées d’action de la néostigmine et de Chez des volontaires sains, la décurarisation spontanée d’un bloc
l’édrophonium sont comparables, mais plus brèves que celle de la induit par le rocuronium (TOF = 1) est suivie de l’administration
pyridostigmine (Fig. 3). de néostigmine. Celle-ci entraîne un collapsus des voies aériennes
La dose standard de néostigmine est de 40 ␮g kg−1 (2,5 à 3 mg supérieures par altération du muscle génioglosse [45] .
pour un adulte de poids idéal) [3, 33, 34] . La dose maximale à ne
pas dépasser est en moyenne de 60 à 80 ␮g kg−1 . L’administration Nausées et vomissements
d’une deuxième dose de néostigmine n’est pas conseillée si le bloc Les anticholinestérasiques par leurs effets muscariniques sur le
musculaire est profond. tube digestif peuvent favoriser les nausées et les vomissements
postopératoires [46] . L’association à un vagolytique (atropine, gly-
Type d’anesthésie générale copyrrolate) atténue les effets muscariniques. Dans une revue
L’efficacité des anticholinestérasiques est réduite en pré- systématique, la néostigmine augmente légèrement la fréquence
sence d’anesthésiques halogénés et le délai de décurarisation des nausées et vomissements postopératoires pour les doses supé-
est allongé [21, 26, 35, 36] . L’arrêt de l’anesthésique volatil en rieures ou égales à 2,5 mg, mais pas pour les doses de 1,5 mg [47] .
fin d’intervention accélère la décurarisation [36, 37] . Chez des
volontaires curarisés avec du cisatracurium, l’administration de Effets cardiovasculaires
néostigmine à 70 ␮g kg−1 dès que le T1 du TOF est égal à 10 % est Par leur action sur les récepteurs muscariniques cardiaques,
associée à l’arrêt de l’anesthésique intraveineux ou du desflurane. les anticholinestérasiques entraînent une bradycardie sinusale.
Dans ce cas, le TOF est à 0,90 dans des délais sensiblement iden- La chronologie des effets sur le rythme cardiaque est parallèle
tiques, 17 ± 7 min (anesthésie intraveineuse) contre 21 ± 13 min au profil pharmacodynamique des anticholinestérasiques, avec
(desflurane) [38] . l’action la plus rapide pour l’édrophonium et l’action la plus
Les médicaments qui potentialisent les curares (magnésium, lente pour la pyridostigmine. L’administration concomitante d’un
aminosides, calcium) limitent aussi l’efficacité des anticholines- vagolytique, atropine ou glycopyrrolate, a pour but de contre-
térasiques. carrer cet effet bradycardisant. La dose moyenne d’atropine est

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de 15 à 20 ␮g kg−1 . L’action de l’atropine est rapide (environ 1


minute) et un peu plus lente pour le glycopyrrolate (2 à 3 minutes). S
Les deux agents ont une durée d’action sensiblement identique, CO2Na 1
CO2Na
de 30 à 60 minutes [31, 48] . Les variations de la fréquence car-
diaque dépendent du type d’association anticholinestérasique et O S
vagolytique, et de la séquence d’administration. L’administration S O O
simultanée de l’atropine et de la néostigmine entraîne habituelle- O
ment une tachycardie initiale qui peut être suivie, 15 à 20 minutes O
plus tard, par une bradycardie [1] . La bradycardie de la néostigmine OH OH CO2Na
CO2Na OH HO
est favorisée par les bêtabloquants [49] .
O HO O
Les anticholinestérasiques peuvent aussi déclencher divers OH
troubles du rythme cardiaque, tels que bradyarythmies, rythme OH
O HO S
jonctionnel, extrasystoles, bloc auriculoventriculaire complet
et asystole. Les associations de néostigmine, d’édrophonium, S OH HO O
d’atropine et de glycopyrrolate allongent l’espace QT [50] . Cet
allongement est en moyenne de 20 à 40 ms et ne dure OH HO
O O
que quelques minutes. Son rôle dans le déclenchement de OH HO CO2Na
NaO2C OH OH
troubles du rythme cardiaque chez des sujets à cœur sain est
peu probable. En revanche, l’administration de l’association O
anticholinestérasique–vagolytique est contre-indiquée chez les O
O O S
patients ayant un syndrome du QT long [51] .
Plusieurs cas d’arrêt cardiaque après administration de néostig- S O
mine chez des transplantés cardiaques ont été décrits [52] . NaO2C
NaO2C 2
Bronchoconstriction S
La néostigmine en stimulant les récepteurs muscariniques Figure 4. Structure chimique du sugammadex. Il est formé par huit
des muscles lisses bronchiques peut déclencher un bronchos- molécules de glucopyranoside unies par des liaisons ␣ 1-4. Un groupe
pasme [5, 53] . Cet effet sur la bronchomotricité est inhibé par hydroxyle de chaque glucopyranoside est substitué par un thioéther lié
l’atropine. En pratique, le risque de bronchospasme est faible si les à un groupe carboxyle. La partie centrale forme une cavité qui fixe le
anticholinestérasiques sont associés à un vagolytique, et l’asthme rocuronium.1. Liaison ␣ 1→ 4 ; 2. unité glucopyranoside.
et la bronchopneumopathie chronique obstructive ne sont que
des contre-indications relatives.
rapport au rocuronium. La liaison rapide du rocuronium au
sugammadex fait que les molécules circulantes de rocuronium
Effets sur le tube digestif sont rapidement éliminées du plasma. Ceci crée un gradient
Les anticholinestérasiques augmentent le péristaltisme intesti- favorable à la diffusion du rocuronium des sites de fixation,
nal, d’où leur utilisation dans certaines parésies intestinales [54] . notamment dans la jonction neuromusculaire, vers le plasma. Le
L’augmentation de l’activité iléale induite par la néostigmine sugammadex entraîne ainsi une augmentation de la concentra-
n’est pas inhibée par l’atropine. L’augmentation du péristaltisme tion plasmatique du rocuronium (libre et lié au sugammadex),
intestinal expose au risque théorique de désunion des sutures mais la majorité du rocuronium circulant est inactivé [60] .
digestives. Ce risque n’a pas été réévalué récemment, mais des Le sugammadex n’a aucune action pharmacologique sur
travaux anciens l’ont écarté [55, 56] . les structures de la jonction neuromusculaire (cholinestérase,
L’association atropine et néostigmine diminue pendant récepteurs nicotiniques et muscariniques) et l’adjonction d’un
quelques minutes la pression du sphincter du bas œsophage [57] . vagolytique n’est pas nécessaire [7] .

 Sugammadex Pharmacocinétique
La solution de sugammadex a un pH d’environ 7,5 et une osmo-
Le sugammadex (Org 25969) est le premier représentant d’une lalité de 300–500 mOsm kg−1 . Le sugammadex ne se fixe pas aux
nouvelle classe d’antagonistes dont le mécanisme d’inactivation protéines plasmatiques ni aux érythrocytes. Le passage transpla-
du curare est basé sur le principe de l’encapsulation [58] . C’est une centaire et de la barrière hématoencéphalique est faible. Il subit
␥-cyclodextrine modifiée qui se lie sélectivement au rocuronium un métabolisme limité et il est éliminé par le rein.
et au vécuronium. Le nom « sugammadex » est la juxtaposition Chez des volontaires sains non curarisés, le sugammadex à la
de « su » pour sucre, « gamma » pour ␥ et « dex » pour dextrine. dose de 0,1 à 8 mg kg−1 a un volume de distribution moyen de
18 l, une demi-vie d’élimination de 100 à 130 minutes et une
Relation structure–activité et mécanisme clairance plasmatique de 120 ml min−1 . Plus de 80 % de la dose
sont éliminés en 24 heures. L’élimination par les urines est de 75
d’action à 90 % [61–63] . L’encapsulation du rocuronium modifie ses voies
d’élimination. En l’absence de sugammadex, le rocuronium est
Les cyclodextrines sont une famille d’oligosaccharides cycliques
éliminé principalement par la bile (> 75 %) et à un moindre
composés d’unités d’␣-D-glucopyranosides liées par des liaisons
degré par voie rénale (10 à 25 %). En présence de sugamma-
␣ 1-4 et qui forment un arrangement circulaire. La cyclodex-
dex, la clairance plasmatique du rocuronium est diminuée de
trine naturelle non modifiée ␥ comporte huit oligosaccharides
moitié. Après l’administration de sugammadex à la dose de 4 à
cycliques et son poids moléculaire est de 1267 Da (Fig. 4) [2, 59] .
8 mg kg−1 , près de 65–97 % du rocuronium sont éliminés par voie
La structure tridimensionnelle de la molécule a l’aspect d’un cône
rénale.
tronqué ou d’un beignet américain (doughnut).
En cas d’insuffisance rénale sévère, le sugammadex et les
La molécule comporte une cavité hydrophobe et une périphé-
complexes sugammadex–rocuronium peuvent être éliminés par
rie hydrophile en raison de la présence de groupes hydroxyles
hémodialyse rénale [64] .
polaires. Les interactions hydrophobes piègent les molécules lipo-
philes dans la cavité cyclodextrine, aboutissant à la formation
d’un complexe hydrosoluble. Le sugammadex forme avec le rocu- Pharmacodynamie
ronium un complexe rigide dans la proportion de 1 à 1 et
la dissociation spontanée du complexe est faible. L’affinité du De très nombreuses études cliniques ont montré que le sugam-
sugammadex pour le vécuronium est 2,5 fois plus faible par madex à des doses variables antagonisait l’action du rocuronium

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36-355-A-20  Pharmacologie des antagonistes des curares

en une à quelques minutes. La vitesse de décurarisation dépend de sugammadex avec le rocuronium, à condition d’utiliser une
de la dose de rocuronium, de la dose de sugammadex, et du délai dose de 1,2 mg kg−1 .
entre l’administration du curare et celle de l’antagoniste. Un bloc
modéré et un bloc profond sont efficacement antagonisés par des
doses de sugammadex respectivement de 2 et 4 mg kg−1 [65–68] .
Utilisation du sugammadex dans diverses
À la dose de 4 mg kg−1 , le sugammadex rétablit le TOF à 0,90 situations cliniques
en respectivement 1,1 et 1,5 minutes après rocuronium et vécu- Intubation difficile
ronium. À la dose de 8 mg kg−1 administrée trois minutes après
0,6 mg kg−1 de rocuronium, le TOF atteint 0,90 en deux minutes, L’association rocuronium–sugammadex a été préconisée dans
alors qu’il faut 52 minutes en moyenne pour la décurarisation les situations d’intubation difficile. Elle permettrait de mieux
spontanée. résoudre le scénario intubation impossible, ventilation impos-
Le sugammadex n’ayant pas d’effet musculaire, il peut être sible, la décurarisation étant plus rapide qu’avec la succinylcho-
administré pour antagoniser un bloc profond (absence de réponse line [5, 7, 58] .
au TOF). Pour une dose de rocuronium de 1,2 mg kg−1 suivie trois
minutes après par 16 mg kg−1 de sugammadex, le TOF est à 0,90 Pédiatrie
en moyenne en 2,2 minutes [69] . Le sugammadex a été utilisé chez les nourrissons, les enfants et
Les anesthésiques halogénés n’influencent pas le délai les adolescents [77, 78] . L’expérience chez les enfants de moins de 2
d’antagonisme du sugammadex [68] . Au cours d’une anesthésie ans est limitée. Chez des enfants de 2 à 10 ans, l’administration
avec sévoflurane, plus de 97 % des patients ayant un bloc pro- de 4 mg kg−1 de sugammadex permet la récupération du TOF à
fond (une ou deux réponses au PTC) récupèrent un TOF de 0,90 0,90 en 2,5 minutes.
dans un délai moyen de 2,9 minutes. Dans des conditions iden- Le sugammadex a été utilisé sans incident chez des enfants et
tiques, la néostigmine à la dose de 70 ␮g kg−1 nécessite un délai de des adultes atteints de diverses maladies neuromusculaires (myas-
30 à 60 minutes (moyenne 50,4 minutes) pour un TOF supérieur thénie, maladie de Duchenne, dystrophies myotoniques, atrophie
à 0,90 [24] . Chez des volontaires curarisés avec du rocuronium, spinale, maladie de Guillain-Barré) [67] .
l’antagonisation du curare est réalisée par le sugammadex ou
la néostigmine. L’activité du diaphragme et des muscles inter- Sujet âgé
costaux mesurée par la pression transdiaphragmatique ou par
Chez le sujet âgé, le sugammadex ne nécessite pas d’ajustement
électromyographie récupère mieux avec le sugammadex qu’avec
de dose. On note un léger allongement du temps nécessaire à la
la néostigmine [70] .
récupération d’un TOF de 0,90 [79] .
Une étude a évalué le délai nécessaire pour le rétablissement de
la ventilation spontanée après une induction à séquence rapide
réalisée soit avec 1,0 mg kg−1 de rocuronium suivi de 16 mg kg−1 de
Obstétrique
sugammadex, soit 1 mg kg−1 de succinylcholine. Le temps médian Pour la césarienne en urgence sous anesthésie générale,
entre le moment de l’intubation trachéale et la reprise de la ven- le rocuronium peut remplacer la succinylcholine [80] . En fin
tilation spontanée est de 406 secondes avec la succinylcholine et d’intervention, le bloc musculaire du rocuronium peut être
de 216 secondes avec l’association rocuronium–sugammadex [71] . rapidement antagonisé par le sugammadex. Le passage transpla-
L’antagonisation des curares en modifiant l’activité musculaire, centaire du sugammadex est faible. Il n’a pas d’effet sur la grossesse
notamment sur les muscles du front, peut en principe agir sur ni sur le développement postnatal du nouveau-né. Le passage dans
les afférences cérébrales et modifier les indices tels que l’index le lait maternel est probablement très faible et il ne contre-indique
bispectral de l’électroencéphalogramme (BIS) qui mesurent la pro- pas l’allaitement maternel [81] .
fondeur de l’anesthésie. Des doses de sugammadex de 2, 4 et Le sugammadex pourrait interférer avec les contraceptifs oraux.
16 mg kg−1 n’ont pas modifié la valeur du BIS [72] . Avec l’étonogestrel, le sugammadex à 4 mg kg−1 diminue la
Pour des doses faibles de sugammadex (≤ 1 mg kg−1 ), la concentration du contraceptif d’environ 34 %, ce qui correspond
décurarisation peut être incomplète, surtout si le curare est le à la non-prise d’une journée [5] .
vécuronium [73] . À la dose de 0,5 mg kg−1 , une recurarisation a
été décrite. Antécédents cardiaques
En résumé, la dose minimale de sugammadex est de 2 mg kg−1 , Les antécédents de cardiopathie ischémique ou d’insuffisance
mais dans l’urgence et dans les minutes qui suivent l’injection du cardiaque ne modifient pas le profil clinique du sugamma-
rocuronium il faut des doses plus importantes, de l’ordre de 8, dex. Celui-ci n’a pas d’effets cardiovasculaires, notamment il
voire 12 mg kg−1 . n’entraîne pas d’allongement de l’espace QT [82] . Il a été utilisé sans
Comme pour les anticholinestérasiques, la décurarisation varie incident chez un patient ayant un syndrome du QT long et chez
selon le groupe musculaire. Après une anesthésie générale et cura- une patiente enceinte ayant un syndrome de Wolff-Parkinson-
risation par rocuronium, la décurarisation est étudiée dans le White.
muscle sourcillier (corrugator supercilii) et l’adducteur du pouce [74] . Un cas de bloc auriculoventriculaire du deuxième degré et un
Le sugammadex à la dose de 2 ou 4 mg kg−1 est administré lorsque cas de bloc auriculoventriculaire complet qui ont duré quelques
le T1 est à 10 % dans le muscle sourcillier. Quand le T1 est à minutes ont été décrits après l’administration de 200 mg de
10 % dans le muscle sourcillier, le bloc de l’adducteur du pouce sugammadex. Dans ces deux cas, la responsabilité du sugamma-
est profond (≤ 5 réponses au PTC). Le sugammadex à la dose de dex n’est pas évidente. Le sugammadex a été utilisé sans incident
4 mg kg−1 antagonise complètement le bloc dans les deux muscles chez des transplantés cardiaques [83] .
dans les cinq minutes. À la dose de 2 mg kg−1 , l’antagonisation est
complète pour le sourcillier, mais non pour l’adducteur du pouce Antécédents respiratoires
et l’obtention d’un TOF à 1 nécessite une dose supplémentaire de
Le sugammadex à la dose de 2 ou 4 mg kg−1 a été adminis-
sugammadex.
tré à 86 patients ayant des antécédents respiratoires [84] . Deux
Le sugammadex a été utilisé au cours du monitorage élec-
patients asthmatiques ont présenté un bronchospasme modéré
trophysiologique des nerfs laryngés dans la chirurgie de la
sans que le sugammadex puisse être incriminé avec certitude. Le
thyroïde [75] et de la moelle épinière au cours de la chirurgie du
sugammadex a été utilisé sans incident chez un patient ayant une
rachis.
mucoviscidose avec insuffisance respiratoire sévère.
Après administration de sugammadex, si une nouvelle anes-
thésie générale avec curarisation est nécessaire, il est conseillé
d’utiliser une benzylisoquinoline durant les premières 24 heures.
Insuffisance rénale
Cependant, une étude chez des volontaires [76] et plusieurs obser- Le sugammadex a une efficacité conservée chez les patients
vations cliniques ont montré qu’il est possible d’obtenir une ayant une insuffisance rénale. Les complexes sugammadex–
curarisation chirurgicale très rapidement après l’administration rocuronium sont éliminés par le rein, et l’insuffisance rénale

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Pharmacologie des antagonistes des curares  36-355-A-20

diminue de façon importante la clairance du rocuronium et du diagnostic d’allergie au sugammadex est critiquée par plusieurs
sugammadex. La clairance du sugammadex est en moyenne de auteurs car ce sont des tests très sensibles qui exposent à de faux
5,5 ml min−1 en cas d’insuffisance rénale versus 95,2 ml min−1 positifs [92] .
chez les patients à fonction rénale normale [61] . Dans l’état Plusieurs observations cliniques ont montré une amélioration
actuel des connaissances, le sugammadex n’est pas conseillé parfois rapide des signes cliniques du choc anaphylactique lié
en cas d’altération sévère de la fonction rénale. Les complexes au rocuronium avec des doses importantes de sugammadex (12
sugammadex–rocuronium peuvent être éliminés par hémodia- à 18 mg kg−1 ) [93] . Pour que le sugammadex soit efficace, il faut
lyse [64] . que l’encapsulation du rocuronium soustrait l’épitope du curare
à l’accès au paratope de l’IgE [92] . De plus, le sugammadex ne peut
Maladies hépatobiliaires pas contrecarrer les effets cliniques des médiateurs déjà libérés. Le
choc anaphylactique peut s’améliorer spontanément et certains
Dans une simulation pharmacocinétique-pharmacodynam-
auteurs mettent en doute l’effet bénéfique du sugammadex.
qiue, l’atteinte hépatique ralentit l’action du sugammadex [41] .
Dans trois cas de réactions dites anaphylactiques non aller-
Le sugammadex à la dose de 2 mg kg−1 a été utilisé chez trois
giques (anciennement anaphylactoïdes) au rocuronium améliorés
patients ayant une atteinte hépatique (syndrome de Budd-Chiari
par le sugammadex, les auteurs émettent l’hypothèse que le
et cirrhose post-hépatite C). Chez un des patients, la récupération
sugammadex agirait par un mécanisme différent des IgE. Il inhi-
d’un TOF à 0,90 a nécessité deux réinjections de sugammadex.
berait la dégranulation des mastocytes induite par le rocuronium
et médiée par le récepteur MRGPRX2 présent sur les mastocytes
Obésité (Mas-related-G-protein-coupled receptor member X2) [94] .
Chez le patient obèse, le problème principal est celui du calcul En cas d’allergie à la succinylcholine et en l’absence d’allergie
de la dose de sugammadex. Le volume de distribution du sugam- croisée, l’association rocuronium–sugammadex est indiquée pour
madex étant de 0,16 l kg−1 , soit environ le volume intravasculaire, les situations nécessitant une curarisation d’installation rapide et
les premières études ont utilisé une dose calculée sur le poids idéal de brève durée.
ou le poids de la masse maigre. Néanmoins, si la dose est calculée
sur le poids idéal le risque de décurarisation incomplète est impor-
tant. Il est conseillé de calculer la dose de sugammadex selon un
poids corrigé, la dose à administrer étant calculée selon le poids
 Curares de la famille
idéal plus 40 % de cette dose [85] . des fumarates et antagonisme
Sismothérapie par la cystéine
L’association rocuronium–sugammadex a été utilisée pour la sis- Les fumarates sont une nouvelle classe de curares non
mothérapie [86] . En cas de pseudocholinestérases atypiques, cette dépolarisants qui comporte plusieurs molécules en cours de déve-
association permet d’éviter la succinylcholine. loppement dont le gantacurium (GW280430A), le CW002 et
le CW011 [5] . La cystéine antagonise le bloc neuromusculaire
des fumarates. La L-cystéine est un acide aminé non essentiel
Effets secondaires et interactions
médicamenteuses
Le sugammadex entraîne moins de nausées et de vomissements
postopératoires que les anticholinestérasiques.
In vitro, une interférence avec la coagulation a été décrite dont
“ Points essentiels
témoigne un allongement du temps de céphaline activée [87] . Cette
action sur la coagulation est un effet uniquement observé in vitro • La curarisation résiduelle postopératoire est fréquente.
et elle est sans incidence clinique. Le sugammadex n’interfère pas Elle peut être la cause de complications postopératoires,
avec les antiagrégants plaquettaires et les héparines de bas poids surtout respiratoires.
moléculaire. • La meilleure technique de détection de la curarisation
Une étude exhaustive a analysé les capacités du sugammadex à résiduelle est la quantification de la réponse musculaire
encapsuler d’autres molécules que les curares stéroïdiens [88] . Ceci à la stimulation du nerf moteur correspondant. Un TOF
a un intérêt pratique puisque si un autre médicament se fixe sur le supérieur ou égal à 0,90 est le témoin d’une fonction
sugammadex il peut déplacer le rocuronium et entraîner une recu- musculaire proche de la normale.
rarisation. Le sugammadex peut effectivement encapsuler d’autres • Il existe plusieurs types d’antagonistes des curares. Les
molécules (atropine, cortisone, vérapamil, acide fusidique, flu-
cloxacilline), mais ceci n’a pas d’incidence clinique car l’affinité plus anciens sont les anticholinestérasiques qui inhibent la
pour ces molécules est 120 à 700 fois moindre que pour le rocu- dégradation de l’acétylcholine dans la plaque motrice.
ronium. • Des trois anticholinestérasiques, pyridostigmine, néo-
L’administration de sulfate de magnésium au moment de stigmine et édrophonium, seule la néostigmine est
l’induction anesthésique ne modifie pas l’action du sugammadex d’utilisation courante.
utilisé pour antagoniser un bloc musculaire profond dû au rocu- • Il est conseillé de ne pas administrer la néostigmine
ronium. En revanche, après antagonisation du rocuronium par en présence d’un bloc neuromusculaire profond, mais
le sugammadex, l’administration en postopératoire immédiat de d’attendre un début de décurarisation (une ou deux
sulfate de magnésium peut entraîner une recurarisation [5] . réponses au train de quatre).
• La dose de néostigmine est de 30 à 70 ␮g kg−1 . En raison
Allergie de ses effets parasympathomimétiques, l’administration
La structure chimique du sugammadex explique la possibilité concomitante d’atropine est conseillée.
de réactions anaphylactiques [89, 90] . Au Japon sur 3 ans 78 cas • Le sugammadex est une ␥-dextrine modifiée qui a une
d’anaphylaxie au sugammadex ont été rapportés [90] . Dans plu- affinité élevée pour le rocuronium et à un degré moindre
sieurs cas, le diagnostic d’allergie au sugammadex a été établi
pour le vécuronium. Il encapsule le rocuronium et le rend
sur la positivité des prick-tests et des tests intradermiques [91] . En
principe, la positivité des tests cutanés implique un mécanisme
inactif. L’antagonisation se fait en 1 à 2 minutes.
de type médié par les immunoglobulines E (IgE). Ceci implique
• La dose de sugammadex varie de 2 à 4 mg kg−1 selon la
une sensibilisation préalable, probablement par des substances de profondeur du bloc résiduel. Dans les situations d’urgence
type dextrines qui sont très utilisées dans l’industrie alimentaire des doses de 12 à 16 mg kg−1 sont nécessaires.
et pharmaceutique. L’utilisation des intradermo-réactions pour le

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36-355-A-20  Pharmacologie des antagonistes des curares

qui dérive de la sérine et de la méthionine. La durée d’action [20] Magorian TT, Lynam DP, Caldwell JE, Miller RD. Can early adminis-
courte du gantacurium est liée à son inactivation rapide par tration of neostigmine, in single or repeated doses, alter the course of
la cystéine plasmatique. La fixation de la cystéine se fait sur neuromuscular recovery from a vecuronium-induced neuromuscular
la double liaison centrale du fumarate [5] . L’adjonction de la blockade? Anesthesiology 1990;73:410–4.
cystéine modifie la stéréochimie du gantacurium qui ne peut [21] Morita T, Kurosaki D, Tsukagoshi H, Shimada H, Sato H, Goto F.
plus se fixer sur les récepteurs cholinergiques de la jonction Factors affecting neostigmine reversal of vecuronium block during
neuromusculaire. sevoflurane anaesthesia. Anaesthesia 1997;52:538–43.
L’inactivation de CW002 et CW011 par la cystéine est plus [22] Fuchs-Buder T, Meistelman C, Alla F, Grandjean A, Wuthrich
lente, ce qui fait que ces deux curares ont un profil d’action inter- Y, Donati F. Antagonism of low degrees of atracurium-induced
médiaire. neuromuscular blockade: dose-effect relationship for neostigmine.
Anesthesiology 2010;112:34–40.
[23] Fuchs-Buder T. Neostigmine: timing and dosing in 2016. Anaesth Crit
Déclaration de liens d’intérêts : l’auteur n’a pas transmis de déclaration de Care Pain Med 2016;35:245–7.
liens d’intérêts en relation avec cet article. [24] Jones RK, Caldwell JE, Brull SJ, Soto RG. Reversal of profound
rocuronium-induced blockade with sugammadex: a randomized com-
parison with neostigmine. Anesthesiology 2008;109:816–24.
[25] Kirkegaard H, Heier T, Caldwell JE. Efficacy of tactile-guided rever-
 Références sal from cisatracurium-induced neuromuscular block. Anesthesiology
2002;96:45–50.
[1] Bevan DR, Donati F, Kopman AF. Reversal of neuromuscular blo- [26] Kim KS, Cheong MA, Lee HJ, Lee JM. Tactile assessment for the
ckade. Anesthesiology 1992;77:785–805. reversibility of rocuronium-induced neuromuscular blockade during
[2] Srivastava A, Hunter JM. Reversal of neuromuscular block. Br J propofol or sevoflurane anesthesia. Anesth Analg 2004;99:1080–5.
Anaesth 2009;103:115–29. [27] Kopman AF, Kopman DJ, Ng J, Zank LM. Antagonism of profound
[3] Naguib M. Essential drugs in anesthetic practice. Drugs for rever- cisatracurium and rocuronium block: the role of objective assessment
sal of neuromuscular blockade. In: Evers AS, Maze M, Kharasch of neuromuscular function. J Clin Anesth 2005;17:30–5.
ED, editors. Anesthetic pharmacology. Basic principles and cli- [28] Caldwell JE, Robertson EN, Baird WL. Antagonism of vecuronium and
nical practice. Cambridge: Cambridge University Press; 2011. atracurium: comparison of neostigmine and edrophonium administered
p. 633–47. at 5% twitch height recovery. Br J Anaesth 1987;59:478–81.
[4] Donati F. Neuromuscular blocking agents. In: Barash PG, Cullen BF, [29] Kopman AF. Recovery times following edrophonium and neostigmine
Stoelting RK, Cahalan MK, Stock MM, Ortega R, editors. Clinical reversal of pancuronium, atracurium, and vecuronium steady-state
anesthesia. Philadelphia, PA: Lippincott Williams and Wilkins; 2013. infusions. Anesthesiology 1986;65:572–8.
p. 523–60. [30] Naguib M, Kopman AF, Ensor JE. Neuromuscular monitoring and
[5] Murphy GS, de Boer HD, Eriksson LI, Miller RD. Reversal (antago- postoperative residual curarisation: a meta-analysis. Br J Anaesth
nism) of neuromuscular blockade. In: Miller RD, Neal NH, Eriksson 2007;98:302–16.
LI, Fleisher LA, Wiener-Kronish JP, Young WL, editors. Miller’s anes- [31] Cronnelly R, Morris RB, Miller RD. Edrophonium: duration of action
thesia. Philadelphia, PA: Saunders Elsevier; 2015. p. 995–1028. and atropine requirement in humans during halothane anesthesia. Anes-
[6] Brull SJ, Kopman AF. Current status of neuromuscular rever- thesiology 1982;57:261–6.
sal and monitoring: challenges and opportunities. Anesthesiology [32] Donati F, McCarroll SM, Antzaka C, McCready D, Bevan DR. Dose-
2017;126:173–90. response curves for edrophonium, neostigmine, and pyridostigmine
[7] Caldwell JE, Miller RD. Clinical implications of sugammadex. Anaes- after pancuronium and d-tubocurarine. Anesthesiology 1987;66:471–6.
thesia 2009;64(Suppl. 1):66–72. [33] Harper NJ, Wallace M, Hall IA. Optimum dose of neostigmine at
[8] Duvaldestin P, Cunin P, Plaud B, Maison P. Enquête de pratique sur two levels of atracurium-induced neuromuscular block. Br J Anaesth
l’utilisation en France des curares chez l’adulte en anaesthésie. Ann Fr 1994;72:82–5.
Anesth Reanim 2008;27:483–9. [34] Jones JE, Hunter JM, Utting JE. Use of neostigmine in the antagonism
[9] Baillard C, Clec’h C, Catineau J, Salhi F, Gehan G, Cupa M, et al. of residual neuromuscular blockade produced by vecuronium. Br J
Postoperative residual neuromuscular block: a survey of management. Anaesth 1987;59:1454–8.
Br J Anaesth 2000;95:622–6. [35] Lowry DW, Mirakhur RK, McCarthy GJ, Carroll MT, McCourt KC.
[10] Naguib M, Kopman AF, Lien CA, Hunter JM, Lopez A, Brull SJ. A Neuromuscular effects of rocuronium during sevoflurane, isoflurane,
survey of current management of neuromuscular block in the United and intravenous anesthesia. Anesth Analg 1998;87:936–40.
States and Europe. Anesth Analg 2010;111:110–9. [36] Reid JE, Breslin DS, Mirakhur RK, Hayes AH. Neostigmine anta-
[11] Caldwell JE. Clinical limitations of acetylcholinesterase antagonists. gonism of rocuronium block during anesthesia with sevoflurane,
J Crit Care 2009;24:21–8. isoflurane or propofol. Can J Anaesth 2001;48:351–5.
[12] Baker PR, Calvey TN, Chan K, Macnee CM, Taylor K. Plasma clea- [37] Baurain MJ, d’Hollander AA, Melot C, Dernovoi BS, Barvais
rance of neostigmine and pyridostigmine in the dog. Br J Pharmacol L. Effects of residual concentrations of isoflurane on the rever-
1978;63:509–12. sal of vecuronium-induced neuromuscular blockade. Anesthesiology
[13] Roberts JB, Thomas BH, Wilson A. Metabolism of [14C]-neostigmine 1991;74:474–8.
in the rat. Br J Pharmacol 1965;25:763–70. [38] Kirkegaard-Nielsen H, Caldwell JE, Abengochea A, Berry PD, Heier
[14] Calvey TN, Wareing M, Williams NE, Chan K. Pharmacokinetics and T. Does discontinuation of desflurane at the time of neostigmine
pharmacological effects of neostigmine in man. Br J Clin Pharmacol administration speed recovery from cisatracurium block compared
1979;7:149–55. to that with a propofol-based technique? Acta Anaesthesiol Scand
[15] Cronnelly R, Stanski DR, Miller RD, Sheiner LB, Sohn YJ. Renal 2001;45:618–23.
function and the pharmacokinetics of neostigmine in anesthetized man. [39] Fisher DM, Cronnelly R, Miller RD, Sharma M. The neuromuscular
Anesthesiology 1979;51:222–6. pharmacology of neostigmine in infants and children. Anesthesiology
[16] Morris RB, Cronnelly R, Miller RD, Stanski DR, Fahey MR. 1983;59:220–5.
Pharmacokinetics of edrophonium and neostigmine when antagoni- [40] Kirkegaard-Nielsen H, Lindholm P, Petersen HS, Severinsen IK. Anta-
zing d-tubocurarine neuromuscular blockade in man. Anesthesiology gonism of atracurium-induced block in obese patients. Can J Anaesth
1981;54:399–401. 1998;45:39–41.
[17] Heier T, Clough D, Wright PM, Sharma ML, Sessler DI, Caldwell JE. [41] Craig RG, Hunter JM. Neuromuscular blocking drugs and their anta-
The influence of mild hypothermia on the pharmacokinetics and time gonists in patients with organ disease. Anaesthesia 2009;64(Suppl.
course of action of neostigmine in anesthetized volunteers. Anesthe- 1):55–65.
siology 2002;97:90–5. [42] Miller RD, Roderick LL. Acid-base balance and neostigmine anta-
[18] Young WL, Backus W, Matteo RS, Ornstein E, Diaz J. Pharmacoki- gonism of pancuronium neuromuscular blockade. Br J Anaesth
netics and pharmacodynamics of neostigmine in the elderly (abstract). 1978;50:317–24.
Anesthesiology 1984;61:3A (A300). [43] Goldhill DR, Wainwright AP, Stuart CS, Flynn PJ. Neostigmine after
[19] Engbaek J, Ostergaard D, Skovgaard LT, Viby-Mogensen J. Reversal spontaneous recovery from neuromuscular blockade. Effect on depth of
of intense neuromuscular blockade following infusion of atracurium. blockade monitored with train-of-four and tetanic stimuli. Anaesthesia
Anesthesiology 1990;72:803–6. 1989;44:293–9.

8 EMC - Anesthésie-Réanimation

Téléchargé pour Anonymous User (n/a) à Centre de Recherche sur Information Scientifique et Technique Consortium à partir de ClinicalKey.fr par Elsevier sur avril 17, 2018.
Pour un usage personnel seulement. Aucune autre utilisation n´est autorisée. Copyright ©2018. Elsevier Inc. Tous droits réservés.
Pharmacologie des antagonistes des curares  36-355-A-20

[44] Astley BA, Katz RL, Payne JP. Electrical and mechanical res- [66] de Boer HD, Driessen JJ, Marcus MA, Kerkkamp H, Heeringa M,
ponses after neuromuscular blockade with vecuronium, and subsequent Klimek M. Reversal of rocuronium-induced (1.2 mg/kg) profound
antagonism with neostigmine or edrophonium. Br J Anaesth neuromuscular block by sugammadex: a multicenter, dose-finding and
1987;59:983–8. safety study. Anesthesiology 2007;107:239–44.
[45] Herbstreit F, Zigrahn D, Ochterbeck C, Peters J, Eikermann M. [67] de Boer HD, Shields MO, Booij LH. Reversal of neuromuscular blo-
Neostigmine/glycopyrrolate administered after recovery from neuro- ckade with sugammadex in patients with myasthenia gravis: a case
muscular block increases upper airway collapsibility by decreasing series of 21 patients and review of the literature. Eur J Anaesthesiol
genioglossus muscle activity in response to negative pharyngeal pres- 2014;31:715–21.
sure. Anesthesiology 2010;113:1280–8. [68] Lemmens HJ, El-Orbany MI, Berry J, Morte Jr JB, Martin G. Reversal
[46] Cheng CR, Sessler DI, Apfel CC. Does neostigmine administration of profound vecuronium-induced neuromuscular block under sevoflu-
produce a clinically important increase in postoperative nausea and rane anesthesia: sugammadex versus neostigmine. BMC Anesthesiol
vomiting? Anesth Analg 2005;101:1349–55. 2010;10:15.
[47] Tramèr MR, Fuchs-Buder T. Omitting antagonism of neuromuscular [69] Lee C, Jahr JS, Candiotti KA, Warriner B, Zornow MH, Naguib M.
block: effect on postoperative nausea and vomiting and risk of residual Reversal of profound neuromuscular block by sugammadex adminis-
paralysis. A systematic review. Br J Anaesth 1999;82:379–86. tered three minutes after rocuronium: a comparison with spontaneous
[48] Urquhart ML, Ramsey FM, Royster RL, Morell RC, Gerr P. Heart recovery from succinylcholine. Anesthesiology 2009;110:1020–5.
rate and rhythm following an edrophonium/atropine mixture for [70] Cammu G, Schepens T, De Neve N, Wildemeersch D, Foubert L, Jorens
antagonism of neuromuscular blockade during fentanyl/N2 O/O2 or PG. Diaphragmatic and intercostal electromyographic activity during
isoflurane/N2 O/O2 anesthesia. Anesthesiology 1987;67:561–5. neostigmine, sugammadex and neostigmine-sugammadex-enhanced
[49] Eldor J, Hoffman B, Davidson JT. Prolonged bradycardia and hypoten- recovery after neuromuscular blockade: a randomised controlled
sion after neostigmine administration in a patient receiving atenolol. volunteer study. Eur J Anaesthesiol 2017;34:8–15.
Anaesthesia 1987;42:1294–7. [71] Sørensen MK, Bretlau C, Gätke MR, Sørensen AM, Rasmussen
[50] Saarnivaara L, Simola M. Effects of four anticholinesterase- LS. Rapid sequence induction and intubation with rocuronium-
anticholinergic combinations and tracheal extubation on QTc interval sugammadex compared with succinylcholine: a randomized trial. Br J
of the ECG, heart rate and arterial pressure. Acta Anaesthesiol Scand Anaesth 2012;108:682–9.
1998;42:460–3. [72] Fassoulaki A, Chondrogiannis K, Staikou C. Sugammadex at both
[51] Pleym H, Bathen J, Spigset O, Gisvold SE. Ventricular fibril- high and low doses does not affect the depth of anesthesia or hemo-
lation related to reversal of the neuromuscular blockade in a dynamics: a randomized double blind trial. J Clin Monit Comput
patient with long QT syndrome. Acta Anaesthesiol Scand 1999;43: 2017;31:297–302.
352–5. [73] Eleveld DJ, Kuizenga K, Proost JH, Wierda JM. A temporary
[52] Bertolizio G, Yuki K, Odegard K, Collard V, Dinardo J. Cardiac arrest decrease in twitch response during reversal of rocuronium-induced
and neuromuscular blockade reversal agents in the transplanted heart. muscle relaxation with a small dose of sugammadex. Anesth Analg
J Cardiothorac Vasc Anesth 2013;27:1374–8. 2007;104:582–4.
[53] Sun KO. Bronchospasm after esmolol and neostigmine. Anaesth Inten- [74] Yamamoto S, Yamamoto Y, Kitajima O, Maeda T, Suzuki T. Rever-
sive Care 1993;21:457–9. sal of neuromuscular block with sugammadex: a comparison of the
[54] Kreis ME, Kasparek M, Zittel TT, Becker HD, Jehle EC. Neostig- corrugator supercilii and adductor pollicis muscles in a randomized
mine increases postoperative colonic motility in patients undergoing dose-response study. Acta Anaesthesiol Scand 2015;59:892–901.
colorectal surgery. Surgery 2001;130:449–56. [75] Pavoni V, Gianesello L, Martinelli C, Horton A, Nella A, Gori G,
[55] Brown EN, Daughety MJ, Petty WC. Integrity of intestinal anasto- et al. Recovery of laryngeal nerve function with sugammadex after
moses following muscle relaxant reversal with neostigmine. Anesth rocuronium-induced profound neuromuscular block. J Clin Anesth
Analg 1973;52:117–20. 2016;33:14–9.
[56] García-Olmo DC, García-Rivas M, García-Olmo D. Does neostigmine [76] Cammu G, de Kam PJ, De Graeve K, van den Heuvel M, Suy K,
have a deleterious effect on the resistance of colonic anastomoses? Eur Morias K, et al. Repeat dosing of rocuronium 1.2 mg kg−1 after reversal
J Anaesthesiol 1998;15:38–43. of neuromuscular block by sugammadex 4.0 mg kg-1 in anaestheti-
[57] Heijke SA, Smith G, Key A. Comparison of the combined effects of zed healthy volunteers: a modelling-based pilot study. Br J Anaesth
atropine and neostigmine with atropine and edrophonium on the lower 2010;105:487–92.
oesophageal sphincter. Anaesthesia 1991;46:628–31. [77] Plaud B, Meretoja O, Hofmockel R, Raft J, Stoddart PA, van Kuijk JH,
[58] Keating GM. Sugammadex: a review of neuromuscular blockade rever- et al. Reversal of rocuronium-induced neuromuscular blockade with
sal. Drugs 2016;76:1041–52. sugammadex in pediatric and adult surgical patients. Anesthesiology
[59] Welliver M, McDonough J, Kalynych N, Redfern R. Discovery, deve- 2009;110:284–94.
lopment, and clinical application of sugammadex sodium, a selective [78] Tobias JD. Current evidence for the use of sugammadex in children.
relaxant binding agent. Drug Des Devel Ther 2009;2:49–59. Paediatr Anaesth 2017;27:118–25.
[60] Epemolu O, Bom A, Hope F, Mason R. Reversal of neuromuscular blo- [79] McDonagh DL, Benedict PE, Kovac AL, Drover DR, Brister NW,
ckade and simultaneous increase in plasma rocuronium concentration Morte JB, et al. Efficacy, safety, and pharmacokinetics of sugamma-
after the intravenous infusion of the novel reversal agent Org 25969. dex for the reversal of rocuronium-induced neuromuscular blockade
Anesthesiology 2003;99:632–7. in elderly patients. Anesthesiology 2011;114:318–29.
[61] Staals LM, Snoeck MM, Driessen JJ, van Hamersvelt HW, Flockton [80] Pühringer FK, Kristen P, Rex C. Sugammadex reversal of rocuronium-
EA, van den Heuvel MW, et al. Reduced clearance of rocuronium induced neuromuscular block in Caesarean section patients: a series of
and sugammadex in patients with severe to end-stage renal failure: a seven cases. Br J Anaesth 2010;105:657–60.
pharmacokinetic study. Br J Anaesth 2010;104:31–9. [81] Williamson RM, Mallaiah S, Barclay P. Rocuronium and sugammadex
[62] Peeters P, Passier P, Smeets J, Zwiers A, de Zwart M, van de for rapid sequence induction of obstetric general anaesthesia. Acta
Wetering-Krebbers S, et al. Sugammadex is cleared rapidly and Anaesthesiol Scand 2011;55:694–9.
primarily unchanged via renal excretion. Biopharm Drug Dispos [82] de Kam PJ, van Kuijk J, Prohn M, Thomsen T, Peeters P. Effects of
2011;32:159–67. sugammadex doses up to 32 mg/kg alone or in combination with rocu-
[63] Panhuizen IF, Gold SJ, Buerkle C, Snoeck MM, Harper NJ, Kaspers ronium or vecuronium on QTc prolongation: a thorough QTc study.
MJ, et al. Efficacy, safety and pharmacokinetics of sugammadex 4 Clin Drug Investig 2010;30:599–611.
mg kg−1 for reversal of deep neuromuscular blockade in patients with [83] Tezcan B, Şaylan A, Bölükbaşı D, Koçulu R, Karadeniz Ü. Use of
severe renal impairment. Br J Anaesth 2015;114:777–84. sugammadex in a heart transplant recipient: review of the unique
[64] Cammu G, Van Vlem B, van den Heuvel M, Stet L, el Galta R, Eloot S, physiology of the transplanted heart. J Cardiothorac Vasc Anesth
et al. Dialysability of sugammadex and its complex with rocuronium 2016;30:462–5.
in intensive care patients with severe renal impairment. Br J Anaesth [84] Amao R, Zornow MH, Cowan RM, Cheng DC, Morte JB, Allard MW.
2012;109:382–90. Use of sugammadex in patients with a history of pulmonary disease. J
[65] Groudine SB, Soto R, Lien C, Drover D, Roberts K. A ran- Clin Anesth 2012;24:289–97.
domized, dose-finding, phase II study of the selective relaxant [85] Gaszynski T, Szewczyk T, Gaszynski W. Randomized comparison
binding drug, sugammadex, capable of safely reversing profound of sugammadex and neostigmine for reversal of rocuronium-induced
rocuronium-induced neuromuscular block. Anesth Analg 2007;104: muscle relaxation in morbidly obese undergoing general anaesthesia.
555–62. Br J Anaesth 2012;108:236–9.

EMC - Anesthésie-Réanimation 9
Téléchargé pour Anonymous User (n/a) à Centre de Recherche sur Information Scientifique et Technique Consortium à partir de ClinicalKey.fr par Elsevier sur avril 17, 2018.
Pour un usage personnel seulement. Aucune autre utilisation n´est autorisée. Copyright ©2018. Elsevier Inc. Tous droits réservés.
36-355-A-20  Pharmacologie des antagonistes des curares

[86] Hoshi H, Kadoi Y, Kamiyama J, Nishida A, Saito H, Taguchi M, [90] Takazawa T, Mitsuhata H, Mertes PM. Sugammadex and rocuronium-
et al. Use of rocuronium-sugammadex, an alternative to succinylcho- induced anaphylaxis. J Anesth 2016;30:290–7.
line, as a muscle relaxant during electroconvulsive therapy. J Anesth [91] Clarke RC, Sadleir PH, Platt PR. The role of sugammadex in the
2011;25:286–90. development and modification of an allergic response to rocuronium:
[87] Rahe-Meyer N, Fennema H, Schulman S, Klimscha W, Przemeck M, evidence from a cutaneous model. Anaesthesia 2012;67:266–73.
Blobner M, et al. Effect of reversal of neuromuscular blockade with [92] Baldo BA, McDonnell NJ, Pham NH. Drug-specific cyclodextrins
sugammadex versus usual care on bleeding risk in a randomized study with emphasis on sugammadex, the neuromuscular blocker rocuro-
of surgical patients. Anesthesiology 2014;121:969–77. nium and perioperative anaphylaxis: implications for drug allergy. Clin
[88] Zwiers A, van den Heuvel M, Smeets J, Rutherford S. Assessment Exp Allergy 2011;41:1663–78.
of the potential for displacement interactions with sugammadex: a [93] McDonnell NJ, Pavy TJ, Green LK, Platt PR. Sugammadex in
pharmacokinetic-pharmacodynamic modelling approach. Clin Drug the management of rocuronium-induced anaphylaxis. Br J Anaesth
Investig 2011;31:101–11. 2011;106:199–201.
[89] Baldo BA, McDonnell NJ, Pham NH. The cyclodextrin sugamma- [94] Spoerl D, D’Incau S, Roux-Lombard P, Harr T, Czarnetzki C. Non-IgE-
dex and anaphylaxis to rocuronium: is rocuronium still potentially dependent hypersensitivity to rocuronium reversed by sugammadex:
allergenic in the inclusion complex form? Mini Rev Med Chem report of three cases and hypothesis on the underlying mechanism. Int
2012;12:701–12. Arch Allergy Immunol 2016;169:256–62.

J.-P. Haberer, Professeur honoraire d’anesthésie-réanimation, médecin attaché (jeanpierre.haberer@gmail.com).


Université René Descartes Paris V, Faculté de médecine, 15, rue de l’École-de-Médecine, 75006 Paris, France.
Hôpital Simone Veil, Groupement hospitalier Eaubonne-Montmorency, 14, rue de Saint-Prix, 95600 Eaubonne, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Haberer JP. Pharmacologie des antagonistes des curares. EMC - Anesthésie-Réanimation 2018;15(1):1-10
[Article 36-355-A-20].

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