Applications médicales de la cryogénie et de la

supraconductivité. La spectroscopie de résonance

magnétique nucléaire
Gabriel Baverel, André Briguet

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Gabriel Baverel, André Briguet. Applications médicales de la cryogénie et de la supraconductivité.
La spectroscopie de résonance magnétique nucléaire. Journal de Physique III, EDP Sciences, 1991, 1
(2), pp.249-259. �10.1051/jp3:1991120�. �jpa-00248577�

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 J. Phys. III1 (1991) 249-259 FtVRIER 1991, PAGE 249

Classification
Physics Abstracts
74.87 07.87

Applications mkdicales de la cryogknie

et de la supraconductivitk.
La spectroscopie de rksonance magnktique nuclkaire

Gabriel Baverel et Andrd Briguet

Centre d'Etudes Mbtaboliques par Spectroscopie de Rbsonance Magnbtique, INSERM U 80 et

CNRS URA l17?, Pavillon P, H6pital Edouard Herriot, 69003 Lyon, France

(Reru le 6 mars J990, rdvisd le 25 octobre J990, acceptd le 29 octobre 1990)

Rksumk. Cette courte revue traite de l'utilisation de la cryogknie et de la supraconductivitk

dans les Etudes biomkdicales par spectroscopie de rksonance magnktique nudkaire(RMN). Les
principales applications prksentkes sont bashes sur l'utilisation de la spectroscopie RMN du
phosphore 31 et du carbone 13 pour ktudier le mktabolisme musculaire normal et pathologique
chez l'homrne ainsi que du proton pour mesurer le contenu tissulaire en eau, lipides et lactate.
Quelques informations sont donnkes sur les caractkristiques techniques et le prix des aimants
utilisks pour la spectroscopie RMN biomddicale.

Abstract. This short review concerns the use ofcryogenics andsuperconductivity in biomedical
nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy studies. The developments presented are
main
based on the use of phosphorus 31 and carbon 13 NMR spectroscopy to study normal and
pathologic muscle metabolism in man and of proton to study the tissue content of water, lipids
and lactate. Some information is given on the technical characteristics and price of the magnets
used for biomedical NMR spectroscopy.

Introduction.

En biologie mddicale, tempdratures sont utilisdes depuis.un certain

les irks basses nombre
d'annbes pour la conservation (exemple: de spermatozoides),
cellules d'embryons et de
certains organes (exemples : peau, articulations) destinds I la transplantation ; de nombreuses
tentatives, restdes infructueuses jusqu'i ce jour, se poursuivent afin de pouvoir prolonger de
faqon quasi inddfinie la conservation d'autres organes I transplanter (exemples : cceur, rein,
foie).
A'c6tk du guidage magndtique de cathkters intravasculaires, de l'exploration du cerveau,
du cceur et de la rdtine par squid, de la thdrapie et des explorations mkdicales par
accdldrateurs de particules (cyclotrons mddicaux) dont le ddveloppement reste encore lirnitd,
l'application mddicale la plus courante mettant en ceuvre simultandment la cryogdnie et la
supraconductivitd est l'utilisation de la rdsonance magndtique nucldaire.
La rdsonance magndtique nucldaire a
trouv6 deux domaines d'applications mddicales avec
d'une part l'imagerie par rdsonance magndtique (IRM) et d'autre part la spectroscopie par
250 JOURNAL DE PHYSIQUE III N 2

rdsonance magndtique (SRM). Alors que I'IRM, ddji trds rbpandue en tant que moyen
d'exploration du corps humain, donne des inforrnations essentiellement morphologiques, la
SRM est une technique d'introduction beaucoup plus rdcente en mddecine.
Cette technique permet pour la premidre fois d'obtenir des informations sur la composition
et le fonctionnement chirniques des organes observds, sans prdldvement et, la plupart du
temps, sans injection de moldcules marqudes. Pour cela, les organes sont sournis I un champ
magndtique dlevd et I un champ radiofrdquence permettant d'obtenir un ensemble de pics de
rdsonance. La frdquence et l'intensitd de ces pics permettent d'identifier les substances
prdsentes, de mesurer leur concentration et de suivre leur dvolution au cours du temps.

1. mncipaux noyavx d'intkrkt mkdical ufifisks en SRM

Alors que I'IRM met presque exclusivement I profit les propridtds du noyau d'hydrogdne, la
SRM utilise non seulement le noyau d'hydrogdne mais dgalement d'autres noyaux dont les
principaux sont les suivants :

Principaux noyaux lH 13C 19F 23Na 31P

Abondance naturelle 99,98 fb I, it fb 100 fb 100 fb 100 fb
Frdquence de
rdsonance (MHz) (1) 100 25,14 94,08 26,45 40,48
Sensibilitd relative f) 0,0002 0,83 0,09 0,07

((1) I 2,35 Tesla ; (2) par rapport au proton pour un mdme nombre de noyaux I l'abondance naturelle
et- I champ magnbtique donnb).

D'auties n6yaux comme le lithium 7, le potassium 39, le rubidium 87, l'azote 15

comrnencent I dire utilisks.

2. A~~licafions de la spectroscopie RAIN do phosphore 31.

La figure montre
in §pectre
de phosphore 31 obtenu les muscles de la jambe d'un
sur
homme adulte I l'aide champ magndtique fle 4,7 Tesla. Ce spectre, obtenu en qqelques
d'un
secondes, montre les pics di compos6s phosphor6s solubles et non fixds aux protdinds jouant
un
r61e important dans la fourniture d'bnergie pour le travail musculaire; on observe
notamment les 3 pics phosphates (y, a, fl ) de l'addnosine triphosphate dont l'hydrolyse
fournit l'finergie immfidiatement disponible pour la contraction musculaire, le pic de la
phosphocr(atine qui est une substance de rfiserve dnergdtique, le pic de phisphate
inorganique, 2 petits pics de phosphomonoesters et un pic de phosphodiesters. Le phosphate
inorganique dtant prdsent sous 2 formes chimiques diffkrentes (H~POi et HPO(~) en
proportions ddpendant du pH intramusculaire, il y a 2 frkquences de rksonance diffdrentes de
phosphate qui se confondent en un seul pic sur le spectre car l'kchange entre les 2 forrnes est
extrdmement rapide cependant, la position du pic de phosphate inorganique qui varie en
fonction du pH permet de ddterminer le pH intramusculaire pour cela, on mesure la position
du pic de phosphate par rapport I la position du pic de phosphocrdatiie qui ne vane pas dans
les zones de pH physiologiques.
L'dtude de la variation de la concentration de ces substances au cours d'un exercice
musculaire chez l'homme prdcieuses
permet informations
d'obtenir de
sur le mdtabolisme
dnergdtique musculaire. La figure 2 montre qu'au cours de la~ contraction musculaire chez
l'homme normal la concentration de la phosphocrdatine chute alors quo cello du phosphate
inorganique augmente sans modification de la concentration d'ATP cette figure montre
N 2 CRYOGENIE, SUPRACONDUCTIVITE ET SPECTROSCOPIE RMN 251

Pc

?-ATP

WE , ~jl
~-~ >
a-ATP
fl-ATP

o o ppn1 -o -to

Fig. I. Spectre RMN en phosphore 31 des muscles du mollet d'un homme normal au repos obtenu
dans un aimant de 4,7 Tesla Pi phosphate inorganique ; PDE
=
phosphodiesters =
; PC =
phospho-
crbatine y, a, fl-ATP =
pies y, a, fl, de l'addnosine triphosphate.

fl~hosphorus 31 NMR spectrum of calf muscle in a resting normal man obtained in a 4.7 Tesla magnet
Pi
=
inorganic phosphate ; PDE =
phosphodiesters ; PC =
phosphocreatine y, a,
fl-ATP = y, a, fl
peaks of adenosine triphosphate.]

dgalement, qu'aprds la fin de l'exercice, la normalisation de la concentration de ces substances

se produit trds rapidement.

La figure 3 montre la courbe de variations de la phosphocrdatine et du phosphate au cours

de cet exercice. Dans certaines maladies musculaires (myopathies rnitochondriales), la

cindtique de retour I la normale de la concentration de phosphocrdatine aprds un exercice
musculaire est considdrablement ralentie.
figure 4 montre
La les variations de pH au cours d'un exercice musculaire intense au cours

duquel se produit une synthdse et une accumulation d'acide lactique, secondaire I la

mobilisation des idserves musculaires de glycogdne, ce qui conduit I l'acidification du muscle.
Cette figure montre dgalement l'absence de chute de pH au cours du m%me exercice chez un

patient suspectd de maladie prdsentant une

de Mc Ardle intoldrance I l'exercice musculaire
dans cette maladie, le ddficit en myophosphorylase ou glycogdne phosphorylase (GP Fig. 5),
qui initie la ddgradation du glycogdne musculaire, ne permet pas la prodiction d'acide
lactique iu cours de l'exercice. Dans une autre maladie musculaire dans laquelle existe un

ddficit en phosphofructokinase (PFK Fig. 5), une accumulation de fructose-6-phosphate se

produit au cours de I'<xercice musculaire qui conduit I la ddgradation du glycogdne de

rdservi. Cette accumulation se traduit par une augmentation importanie du pic de
phosphomonoesters sur le spectre en phosphore 31 dans cette maladie, il n'y a pas non plus
d'acidification du muscle I cause de l'impossibilitd de produire de l'acide lactique.
,
252 JOURNAL DE PHYSIQUE III N 2

fin
A_ d'exercice

£/17,s
s

d6but
-dexercice

repcs

Fig. 2. Sbrie de spectres en RMN du phosphore 31 obtenue sur )es muscles du mollet humain avant,
pendant et aprds un exercice Pi =
phosphate inorganique ; PC =
phosphocreatine.
[Stacked plot of the effect ofexercice on phosphorus 31 NMR spectra of human calfmuscle. Spectra are

shown before and during exercise and recovery Pi =

inorganic phosphate ; PC =
phosjhocreatine.]

PC Pi ATP
Unit6 orb. --.-,--.- -e--
160
D6but effort

""«,, "''~
I 40 ,.--«
',~ _.,,,.,,'
120
", ,1'
R6cup6ration ~
~ " ~,#"'
loo
,~'
,
80

60

40

20

0
0 2 4 6 8 lo 12 14 16 18 20
17,5 aecondes par intervalle

Fig. 3. Effets de l'exercice sur la concentration de la phosphocrbatine (PC), phosphate inorganique

~Pi) et d'adbnosine triphosphate (Am) dans les muscles du mollet de l'homrne.

[Effect of exercise on the concentration of phosphocreatine ~PC), inorganic phosphate ~Pi) and
adenosine triphosphate (Am) in human calf muscle.]
 N 2 CRYOGtNIE, SUPRACONDUCTIVITt ET SPECTROSCOPIE RMN 253

DEbut effort

Unit6 pH
7.2

~.l
~~'~"~"~ ~ R4cup6ration
~
*'~'i~ ". "~ ~*~'-o"" "'»
7
/ ', '~4l ,/
G-4' ',, 'S~ ,U~ / ~~G--c
4 "s_-u~ 'W-£'~'~ ~

i
6.9 ,~'
, W'
,
~.~'
6.8 '1
,~'
i ,*
j,,,W'~ ;-,.. '*'~

6.7

6.6

6.5
0 2 4 6 8 lo 12 11 16 18 20

Fig. 4. Effet de l'exercice sur le pH intracellulaire des muscles du mollet d'un homme normal (o et
d'un patient atteint de la maladie de McArdle (al.
[Effect of exercise on the intracellular pH of calf muscle of a normal patient (. j and a patient suffering
from a McArdle disease (11),]

Les spectres de phosphore 31 sont bgalement obtenus I partir d'autres organes chez
l'homme, notamment le cerveau, le cceur, le foie et les reins. Ils permettent d'obtenir
bgalement des informations prdcieuses sur le mdtabolisme bnergbtique normal ou anormal
(anoxie, ischdmie, ddficits enzymatiques, tumeurs) de ces organes.

3, Appfications de la spectroscopie RMN du proton.

La figure 6 montre un spectre en proton obtenu en quelques secondes sur les muscles de la
jambe d'un homrne normal. On observe essentiellement 2 pics importants correspondant I
l'eau et aux graisses.
Pour obtenir d'autres pics de substances beaucoup moins concentrdes (de l'ordre de
quelques millimoles par litre), it est n6cessaire d'61iminer ces pics d'eau
dnormes et de graisses
qui masquent tous les autres pics grfice I des techniques sophistiqudes. Cela a pu Etre rdalisd
pour le lactate dans le muscle et d'autres organes. D'autres substances comme le glutamate,
neuromddiateur important, ont pu Etre identifides dans le cerveau grfice I la spectroscopie
RMN du proton qui offre un
grand potentiel de ddveloppement (cf. Fig. 7).

4. Applications de la spectroscopie RMN du carbone 13.

La faible concentration du carbone.13 (1,11 fb du carbone total) fait que peu de substances
peuvent dtre ddtectdes chez l'homrne en abondance naturelle it est ndanmoins possible de
d6tecter le glycogdne dont l'importance dans le mdtabolisme dnergdtique musculaire a dtd
254 JOURNAL DE PHYSIQUE III N 2

lit&WM

H K

GLUCOSE,i,P GLUCOSE4-P
GP / --

GLYCOGENE

GS
~ FRUCTOSE4-P

VDP-GLVCOSE P F K

FRUCTOSE,14-P2

GLYCERALDEHYOE-&P

1,~OIPHOSPHOGLYCERATE
'

+
PHOSPHOENOLPYRVVATE

PK

PDH
~ PYRUVATE
~ LDH

ACETYL-COA LACTATE

CYCLE DE x«Eas

Fig. 5. Voies du mdtabolisme musculaire du glucose GS glycogdne synthdtase =

GP =
glycogdne
phosphorylase; HK hexokinase; PFK phosphofructokinase;
=
PK= pyruvate =
kinase; LDH
=

lactate dkshydrogbnase PDH pyruvate dbshydrogknase. =

fl~athways of muscle glucose metabolism GS =

glycogen synthetase GP =
glycogen phosphorylase ;
HK hexokinase PFK
=
phosphofructokinase ; PK
=
pyruvate kinase ; LDH =
lactate dehydroge-
=

nase ; PDH =
pyruvate dehydrogenase,]

soulign6e prdcddemment. de glucose marqud au fine perfusion

carbone 13 sur son carbone

n I permet de glycogdne puis sa ddgradation grfice I

suivre la synthdse de l'enrichissement de

son carbone n I en carbone 13 (Fig. 8). Il a ktb rkcemment possible de ddmontrer que des
diabdtiques prdsentant un dkficit en sdcrdtion d'insuline synthdtisent du glycogdne musculaire
I partir du glucose I un rythme beaucoup plus lent que des sujets normaux. L'injection de
prdcurseurs marquds au carbone 13 spdcifiquement sun un carbone donna et l'dtude de la
position de ce carbone dans les moldcules produites I partir de ces prdcurseurs permettent de
connaitre les voies mdtaboliques empruntdes.

5. Quelques autres applications de la spectroscopie RMN d'avtres noyavx,

On prdte de plus en
plus d'attention I la spectroscopie RMN Au sodium 23 car il est possible
d'utiliser des rdactifs de ddplacement chirnique permettant de diKtinguer le sodium intracellu-
laire du sodium extracellulaire.
 N 2 CRYOGLNIE, SUPRACONDUCTIVITL ET SPECTROSCOPIE RMN 255

eau

graisses

(
~ l I [
PM

Fig. 6. Spectre RMN du proton des muscles du mollet humain.

~Proton NMR spectrum of human calf muscle eau =

water ; graisses =
lipids.]

La spectroscop(I RMN du fluor 19 est utilisde pour des dtudes de pharrnacologie (cindtique
et m6tabolisme de sqbstances anesthdsiques et anticancdreuses fluordes).
La spectroscopie. du lithium est utilisde pour dtudier la distribution et la cindtique
d'dlimination du litllium.qui est un mddicament trds utilisd en
psychiatrie.

6. Couplage de l'imagerie et de la spectroscopie.

De gros efforts. actuellemeqt ddveloppds pour iepdrer au prdalable par IRM la zone d'un
sont

organe donna I ixplorerpar spectroscopie RMN. Il commence dgalement I Etre possible de

faire pour certains organes une vdritable cartographie de la composition en produits
identifiables par spectroscopie RMN (imagerie spectroscopique).

7. Les aimants ufilisks en spectroscopie RAIN mkdicale.

Los Etudes spectroscopiques mdiecine impliquent d'une part les aimants soient
en que
horizontaux et de taille suffisante pour introduire un bras ou les jambes (diamdtre de 30 I
256 JOURNAL DE PHYSIQUE III bt 2

lactate
CH3

eau
r6siduelle

glutamate
Y CM,

i i i i ,1...
6.0 5.0 4.0 3.0 2.0 1-o o-o I-o
PAR

Fig. 7. Spectre RMN en proton du cerveau de rat : Elimination du pie de l'eau (en bas) bdition de la
raie des protons mdthylbniques du lactate (en haut).

flProton NMR spectrum of rat brain suppression of water peak (lower pannel) ; proton resonances of
the CH3 group of lactate (upper pannel).]

70 min

50 min

30 min
,

0 min

j j
~~~ loo so zo »»n

Fig. 8. Incorporation de 1-13C-glucose en 1-13C,glycogdne dans le muscle squelettique.

[Synthesis of I-l~C-glycogen from I,l~C-glucose in skeletal muscle.]

~,
 N 2 CRYOGLNIE, SUPRACONDUCTIVITf ET SPECTROSCOPIE RMN 257

40 cm minimum) voire le corps entier (diamdtre de 80,120 cm pour un adulte, 30 cm pour un

nouveau-n6) d'autre part que la sensibilitd soit suffisante pour pouvoir obtenir des spectres de
bonne qualitb en un temps raisonnable pour un malade (maximum I h).
Los aimants utilisbs sont des supraconducteurs et le champ considdrb comrne minimum est
de l'ordre de 1,5 Tesla. La meilleure homogdnditd possible du champ est souhaitable pour
obtenir une bonne rdsolution des pics.
Les aimants utilisds jusqu"ici en spectroscopie RMN mddicale ont schdmatiquement les
caractbristiques suivantes :

Champ magnbtique Diamdtre d'accds Prix approximatif (*) (H.T.)

1,5 T 100-120 cm 8 M-F-

3 T 60cm 10 M.F.
4,7 T 30 cm 4 M-F-
4,7 T 40 cm 4,5 M.F.

(*) Los prix sont ceux d'un aimant complet avec alimentations pour lancer le courant, alimentations de
gradients, bobinage de gradient et de correction du champ magnbtique ~prix installb).

L'avantage de ces aimants supraconducteurs est d'offrir des champs dlevds, stables avec une
bonne homogdnditd (exemple : 0,sppm dans une sphdre de 10 cm de diamdtre pour un
aimant 4,7 T, 40 cm »). Par rapport aux dlectroaimants, la consommation d'dlectricitd est
nulle et les frais d'eau pour refroidissement sont infimes. A titre d'exemple, les frais en
liquides cryogdniques (hfilium et azote liquides) s'fildvent I environ 80 000 F par an pour un
aimant 4,7 T ; 40 cm ». Pour ce mEme type d'aimant, qui pdse 5 tonnes, la ligne des 5 Gauss
du champ de fuite, qui est considdrde comme la limite I ne pas franchir pour un porteur de
stimulateur cardiaque, se situe I 7,5 m, qui implique une implantation
ce dans des locaux
spficialement conqus ou un blindage important, donc cofiteux.
Les autres aimants supracbnducteurs utilisds pour des recherches fondamentales ne

permettent d'introduire que des tubes RMN (liquides biologiques) ou de petits animaux
(souris, rats) et sont surtout des aimants verticaux ; leurs caractdristiques sont les suivantes :

Champ magndtique Diamdtre d'accds Prix approximatif (H.T.)

14,1 T 52 mrn
(tubes RMN~ 7 M.F.
I1,75 T 52 mm (tubes RMN) 4,8 M-F-
9,4 T 89 mm (petits animaux) 3,6 M-F-
7,05 T 20 cm
(horizontal : petits animaux) 5,2 M.F.

8. Tendances actueUes de la spectroscopie RAIN mkdicale.

Il est clair que les constructeurs rdpondent I la demande qui vise I obtenir des champs plus
61evds pour accroitre la sensibilitd et augmenter les ddplacements chimiques tout en dtant des
appareils «corps entier» permettant d'explorer chez l'adulte non
seulement les membres
~iambes, bras) mars aussi le cerveau, le cceur, le foie etc...). Dans ce but, les constructeurs
disposent actuellement des aimants horizontaux dont les caractdristiques sont les suivantes :

Champ magndtique Diamdtre d'accds Prix appriximatif (H.T.)

3 T 90 cm 13-14 M-F-
4 T 100,120 cm 35 M-F-
258 JOURNAL DE PHYSIQUE III bt 2

Ii n'y a que quelques. unitds de chacun de ces. types d'aimant dans le.monde.
;Les contraintes techniques de ces appareils sont trds importantes. A titre d'exemple, un

aimant «4T, 100 cm mesure 3,5m de haut, 3m de large et 4m de long, .pdse 45 t et

comporte 300 km fil.supraconducteur

de pour l'aimant et 150km de fil pour les bobines
d'homogknkitk. L'homogknkitk relative est de l'ordre de 5 ppm dans. une sphdre d'environ
50 cm de diamdtre.

9. Intensitk de champ souhaitable et possible d'atteindre pour [es aimants"supraconductevrs

« corps enfier » en spectroscopie RMN mkdicale.

Il est difficile de rdpondre I cette question. On peut ndanmoins dire que les appareils les plus
puissants actuellement devraient permettre de satisfaire les besoins en spectroscopie RMN du
phosphore qui est -la plus rdpandue I ce jour.
31
Il est certain qulatteindre des champs de l'ordre de lo Tesla serait souhaitable pour faire
des explorations en spectroscopie du carbone 13 afin d'dtudier les voies mbtaboliques de
divers organes. Se poseront alors le probldme du risque biologique des champs magndtiques
dlevbs qui reste mal bvalub ainsi que le risque d'bchauffement des tissus I la suite de
l'absorption d'dnergie like I l'irradiation des hydrogdnes couplds au carbone 13 et qui
compliquent le spectre. A cela s'ajoutent bien stir de nombreuses ditlicultds likes I la
construction d'bnorrnes bobines de fil supraconducteur (difficultb de mdtallurgie de l'alliage
nobium-titane habituellement utilisb, co0t trds klevd de ces .bobines, volume et poids
considdrables), au cofit de l'hdlium liquide, I l'importance du champ de fuite et I la ndcessitd
de construire des locaux adbquats extrEmement cofiteux.
Dans les conditions actuelles de la technblogie,'>les aimants commerciaux de spectroscopie
RMN ne
dkpassent pas 14,1Tesla. Ils sont c6nstituks de deux bobinages co6cehtriques: Le
bobinage ext6rieur est en nobiurn-titane et perrnet d'atteindre 9 Tesla. Le bobinage interne
utilisd pour atteindre 14,1 Tesla est en nobium-dtain ; il reprdsente la partie la plus ddlicate du
montage.

10. Avtoblindage on blindage acfif.

La l1ilitation du champ de fuite des aimants supraconducteurs commence I dtre rdsolue pir
l'utilisation de bobines supraconductrices telles que leur champ annule le champ extdrieur du
premier aimant un tel procddd, qui est disponible pour des aimants jusqu'i 1,5 Tesla, est
appeld autoblindage. Ce systdme est susceptible de rdduire de faqon importante les ditlicultds
et le cofit d'installation des aimants supraconducteurs en milieu hospitalier souvent trds
encombrd.

Bibfiographie

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