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Ann Fr Anesth Réanim 2002 ; 21 : 406-9

© 2002 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés


S0750765802006263/FLA
Club d’infectiologie

Associations d’antibiotiques dans les infections à staphylocoque doré :


les arguments pour

G. Potel*
Laboratoire d’antibiologie expérimentale et clinique, UPRES EA 1156, faculté de médecine,
1, rue Gaston-Veil, 44000 Nantes, France

RÉSUMÉ Plus de 40 % des souches de Staphylococcus aureus


Plus de 40 % des souches de Staphylococcus aureus iso- isolées à l’hôpital sont désormais résistantes à la méti-
lées à l’hôpital sont résistantes à la méticilline, ce qui pose cilline (SAMR) et souvent à d’autres antibiotiques.
des problèmes thérapeutiques quotidiens. Le traitement de Bien qu’il repose essentiellement sur les glycopep-
ces infections repose avant tout sur les glycopeptides. La
tides, le traitement optimal de ces infections est
nécessité ou non de leur adjoindre, d’emblée ou secondai-
encore l’objet de débats. Nous allons ici passer en
rement, un autre antibiotique reste l’objet de débats. Dans
le présent article, nous nous sommes efforcés de montrer
revue les arguments qui plaident en faveur de l’uti-
la validité des arguments qui plaident en faveur de l’utilisa- lisation des glycopeptides en association. Nous pri-
tion des glycopeptides en association et non en monothé- vilégierons, chaque fois que possible, les études réa-
rapie. © 2002 Éditions scientifiques et médicales Elsevier lisées in vivo, car malgré les limites des modèles
SAS animaux expérimentaux, elles fournissent des élé-
ments plus aisément extrapolables à la clinique
association / endocardite expérimentale / S. aureus /
humaine que les données in vitro, en boîte de Petri.
vancomycine

POURQUOI ASSOCIER PLUSIEURS


ANTIBIOTIQUES ?
ABSTRACT
Antibiotic combinations in Staphylococcus aureus Les arguments plaidant en faveur des associations
infections: arguments in favour.
d’antibiotiques dans les infections à staphylocoque
More than 40% of Staphylococcus aureus strains isolated
in hospitals are methicillin-resistant, thus posing daily prob-
doré peuvent être liés au germe lui-même (notam-
lems regarding therapy. The treatment of these infections ment son profil de résistance), au patient (co-
is principally based on glycopeptides. The need or not to morbidités), à la nature de l’infection (site, vascula-
combine them, first-line or second-line, with another anti- risation, importance de l’inoculum), en enfin aux
biotic, remains a subject for debate. In this article, we have propriétés intrinsèques des molécules envisagées
endeavoured to demonstrate the validity of arguments (forces et faiblesses pharmacologiques). Ces diffé-
which plead in favour of using glycopeptides in combina- rents éléments doivent être présents à l’esprit du pres-
tion, and not as single-drug therapy. © 2002 Éditions sci- cripteur lors de chaque décision thérapeutique.
entifiques et médicales Elsevier SAS
combination / experimental endocarditis / S. aureus / CINQ RAISONS THÉORIQUES
vancomycin
Dans sa dernière édition, l’ouvrage de référence Prin-
ciples and practice of infectious diseases s’ouvre sur
*Correspondance et tirés à part. un chapitre consacré aux « principes fondamentaux
Adresse e-mail : gpotel@sante.univ-nantes.fr (G. Potel). du diagnostic et de la prise en charge des maladies
Pour l’association d’antibiotiques dans les infections à staphylocoque doré 407

infectieuses » [1]. Les auteurs énumèrent cinq rai- avec l’oxacilline ou la cloxacilline : le traitement par
sons théoriques plaidant en faveur de l’utilisation des ces antibiotiques d’une infection à Staphylococcus
antibiotiques en association : aureus méti-S ne fait pas apparaître de souches
– prévenir l’émergence de résistances ; méti-R. Au contraire, les antibiotiques à haut risque
– être actif dans une infection polymicrobienne ; sont la rifampicine, l’acide fusidique, la fosfomycine
– élargir le spectre initial d’une antibiothérapie pro- et les fluoroquinolones. Ils ne doivent pas être utili-
babiliste ; sés en monothérapie. Il faudrait ajouter à cette liste
– diminuer la toxicité ; les aminosides, bien qu’ils ne soient pas cités par les
– mettre à profit une synergie bactéricide in vivo. experts. Citons encore le rapport : « Bien que l’effı-
On pourrait en ajouter une sixième, qui serait le cacité des associations d’antibiotiques pour préve-
souci d’atteindre les foyers infectieux profonds (au nir l’émergence de bactéries résistantes dans ces
sens pharmacocinétique du terme). situations soit mal documentée, des arguments tirés
Nous n’envisagerons pas ici le problème des infec- d’études in vitro et de modèles animaux rendent légi-
tions polymicrobiennes, qui justifient de toute évi- time le recours à des associations dans de telles situa-
dence des associations d’antibiotiques. Il en va de tions, au moins pendant les premiers jours du trai-
même du traitement initial probabiliste d’une infec- tement. »
tion grave, avant l’identification de l’agent causal. Qu’en est-il du couple vancomycine-staphy-
L’argument selon lequel les associations d’antibio- locoque doré méti-R ? Le risque n’est pas entière-
tiques seraient un moyen de limiter la toxicité des ment nul, mais il est infime. Les quelques cas d’émer-
molécules est théorique et probablement inutilisable gence de mutants résistants rapportés dans la littéra-
en pratique. Les associations pourraient même se ture sont des observations très particulières par la
révéler plus toxiques, en raison de la potentialisation durée exceptionnelle du traitement par la vancomy-
possible des effets indésirables ou des interactions
cine et l’importance de l’inoculum bactérien. Plu-
médicamenteuses.
sieurs observations se distinguent notamment par
l’absence de drainage d’une collection purulente ou
PRÉVENIR L’ÉMERGENCE d’ablation d’un matériel étranger infecté.
DE MUTANTS RÉSISTANTS

La preuve la plus convaincante de l’intérêt des asso- AUGMENTER LA VITESSE


ciations pour prévenir l’émergence de résistances a
DE BACTÉRICIDIE IN VIVO
été apportée dans le contexte de la tuberculose. Il
existe aussi des arguments forts dans les infections à
L’augmentation de la vitesse de bactéricidie lorsque
staphylocoque, pour prévenir l’émergence de résis-
l’on utilise plusieurs antibiotiques est parfaitement
tances à la rifampicine ou aux fluoroquinolones.
démontrée in vitro. Les résultats peuvent sans
En France, l’Agence nationale d’accréditation et
d’évaluation en santé (Anaes) a émis en 1996 des conteste être extrapolés in vivo aux bactéries circu-
recommandations concernant la pratique clinique lantes. On peut penser que l’élimination plus rapide
pour la prévention des résistances : « Le bon usage des bactéries circulantes est de nature à diminuer le
des antibiotiques à l’hôpital. Recommandations pour risque de métastases septiques, même s’il existe peu
maîtriser le développement de la résistance bacté- d’arguments issus d’études cliniques pour l’affirmer.
rienne » [2]. L’un des paragraphes du rapport de syn- L’augmentation de la vitesse de bactéricidie est
thèse concerne les associations d’antibiotiques. Tout moins certaine pour les bactéries présentes dans les
en reconnaissant l’intérêt des associations, les experts foyers infectieux d’accès difficile pour les antibioti-
soulignent les risques que font peser sur la flore com- ques et dont les comptes bactériens sont malaisés à
mensale les pressions de sélection fortes exercées par mesurer de façon séquentielle. Malgré l’absence de
les associations à large spectre. preuve tangible en clinique humaine, il semblerait
Le risque d’émergence de résistance est éminem- déraisonnable de proposer une monothérapie antibio-
ment variable en fonction du couple bactérie- tique dans les foyers ostéo-articulaires, les endocar-
antibiotique. Pour le staphylocoque doré, il est nul dites, les infections endovasculaires sur prothèse…
408 G. Potel

INTÉRÊT DE L’ASSOCIATION une réduction de 99,99 %. En revanche, elle se révèle


GLYCOPEPTIDE-GENTAMICINE pratiquement inactive sur la deuxième souche méti-S,
pour laquelle le nombre de CFU n’est même pas
Plusieurs auteurs ont rappelé qu’au cours de la der- divisé par 10. Comment s’explique cette hétérogé-
nière décennie, de plus en plus de staphylocoques néité ? Ces souches sont-elles fréquentes ? Ces ques-
méti-R ont retrouvé une sensibilité à la gentamicine. tions sont encore sans réponse. Les données de bac-
L’association de glycopeptide et de gentamicine tériostase in vitro ne permettent pas de détecter ces
s’impose donc comme l’association de choix dans souches de phénotype particulier. En particulier, pour
les infections à staphylocoque doré méti-R. De plus, les deux souches méti-S, la sensibilité à l’oxacilline
la gentamicine est, comme les autres aminosides, un était très bonne, in vitro et in vivo.
antibiotique doté d’une remarquable vitesse de bac- Pour les deux souches de SARM testées, il a été
téricidie in vivo. Ces propriétés pharmacodynami- observé également une inégalité de résultats, alors
ques favorables en font un allié précieux des glyco- que les CMI étaient réputées comparables.
peptides. Enfin, les aminosides, dont la cible est Au total, ces résultats expérimentaux in vivo don-
intracellulaire, agissent de façon synergique avec les nent à penser que l’utilisation de la vancomycine en
antibiotiques actifs sur la paroi bactérienne, notam- monothérapie dans les infections graves à staphylo-
ment les glycopeptides [1]. coque en se fiant simplement à l’antibiogramme est
un choix qui peut comporter des risques.
L’ACTIVITÉ DE LA VANCOMYCINE
SUR LE STAPHYLOCOQUE VARIE ACTIVITÉ EXPÉRIMENTALE
SELON LES SOUCHES DE L’ASSOCIATION
GLYCOPEPTIDE-GENTAMICINE
Les résultats expérimentaux obtenus par notre équipe
plaident en faveur de l’utilisation de la vancomycine Existe-t-il une synergie bactéricide de l’association
en association, car ils montrent pour la vancomycine in vivo ? Pour le savoir, nous avons évalué l’apport
une très grande variabilité d’activité d’une souche à de l’association vancomycine-gentamicine par com-
l’autre [3]. paraison à chacun des deux utilisé séparément. Le
Nous avons testé la vancomycine en perfusion modèle expérimental était celui d’endocardite du
continue dans le modèle de l’endocardite du lapin, lapin à staphylocoques présentant des profils enzy-
avec deux souches de Staphylococcus aureus sensi- matiques de résistance aux aminosides variés [4].
bles à la méticilline (SAMS, CMI de la vancomy- Nous avons utilisé une souche non résistante (S-SA),
cine 0,5 mg·L–1) et deux souches résistantes (SARM, une souche résistante à la kanamycine (K-SA) et une
CMI de la vancomycine 1 mg·L–1). La dose de van- souche résistante à la kanamycine et à la tobramy-
comycine en perfusion continue administrée aux ani- cine (KT-SA). Pour chacune de ces souches, nous
maux était l’équivalent d’une dose chez l’homme de avons mesuré l’activité in vivo de la vancomycine
30 mg·kg–1·j–1 pendant trois jours. seule, de la gentamicine seule et de l’association sur
Les résultats sont résumés sur le tableau I. Avec la une période de deux jours.
première souche de SAMS, la vancomycine se mon- Nous avons constaté (tableau II) que la gentami-
tre d’une efficacité acceptable, faisant diminuer de cine seule était très efficace en 48 heures sur la sou-
plus de 4 log le nombre d’unités bactériennes for- che sensible, un peu moins sur la souche K-SA et sur
mant colonies (UFC) par gramme de végétations, soit la souche KT-SA, mais avec tout de même une dimi-

Tableau I. Effets de la vancomycine dans l’endocardite du lapin à S. aureus. Deux souches méti-S (SAMS 1 et 2) (CMI = 0,5 mg·L–1) et deux
souches méti-R (SAMR 3 et 4) (CMI = 1 mg·L–1) ont été utilisées. Les résultats sont exprimés en log du nombre d’UFC·g–1 de végétation ± DS.
D’après Asseray et al. [3].

SAMS 1 (n) SAMS 2 (n) SAMR 3 (n) SAMR 4 (n)


Témoins 7,9 ± 1,1 (7) 9,7 ± 0,4 (6) 9,2 ± 0,5 (7) 8,0 ± 1,4 (6)
Vancomycine 3,3 ± 1,5* (8) 8,9 ± 1,0 (4) 3,3 ± 1,5* (5) 6,6 ± 1,6 (5)

Traitement par VPC simulant 30 mg·kg–1·j–1/3 j. *p < 0,05 par rapport aux témoins.
Pour l’association d’antibiotiques dans les infections à staphylocoque doré 409

Tableau II. Résultats du traitement de l’endocardite expérimentale du lapin selon la nature de la souche de S. aureus : S-SA : souche sensi-
ble ; K-SA : souche résistante à la kanamycine seule ; KT-SA : souche résistante à la kanamycine et à la tobramycine. Les résultats sont
exprimés en log du nombre d’UFC·g–1 de végétation ± DS. D’après Asseray et al. [4].

S-SA (n) K-SA (n) KT-SA (n)


Contrôles 9,2 ± 0,5 (7) 7,9 ± 1,1 (7) 8,0 ± 1,4 (6)
Gentamicine 2,4 ± 0,4 (5) 3,3 ± 0,5 (5) 4,6 ± 1,3 (8)
Vancomycine 3,3 ± 1,5 (5) 3,5 ± 1,5 (8) 6,6 ± 1,6 (6)
Vancomycine + gentamicine 3,0 ± 0,9 (7) 3,1 ± 0,8 (6) 4,7 ± 1,9 (7)

nution de plus de 3 log du nombre de CFU par g de – atteindre à coup sûr les cibles bactériennes, notam-
végétation, ce qui est loin d’être négligeable. Il faut ment dans les infections profondes (os, cerveau,
rappeler ici que l’amikacine est totalement inefficace endocarde, méninges) ;
sur les deux dernières souches. – limiter les risques d’émergence de mutants résis-
La vancomycine s’est révélée d’une efficacité satis- tants (particulièrement élevés avec certains antibio-
faisante sur les deux premières souches mais très tiques) ;
médiocre sur la troisième (diminution moyenne du – mettre à profit la grande vitesse de bactéricidie des
compte bactérien de 1,4 log seulement). aminosides sans encourir les risques de leur utilisa-
L’association de vancomycine et de gentamicine tion en monothérapie.
n’a pas donné de résultats supérieurs à ceux de la
gentamicine seule, du moins après 48 heures de trai-
tement. On ne peut bien entendu exclure la possibi- RÉFÉRENCES
lité d’une synergie plus tardive.
Ces résultats renforcent le choix de la gentamicine 1 Moellering RC. Principles of anti-infective therapy. In : Man-
comme partenaire privilégié de la vancomycine dans dell, Bennett and Dolin, Eds. Principles and practice of infec-
tious diseases. 5th ed. New York : Churchill-Livingstone ; 2000.
l’infection à staphylocoque doré. p. 223-35.
2 Agence nationale d’accréditation et d’évaluation en santé.
CONCLUSION Recommandations pour la pratique clinique. Le bon usage des
antibiotiques à l’hôpital : recommandations pour maîtriser le
Des arguments nombreux et solides plaident en développement de la résistance bactérienne. Août 1997. www.a-
naes.fr.
faveur de l’utilisation des antibiotiques en associa-
3 Asseray N, Caillon J, Miegeville MF, Bugnon D, Kergueris MF,
tion dans les infections sévères documentées à sta- Potel G. Variability of in vivo antibacterial activity of vancomy-
phylocoque doré, au moins à la phase initiale du trai- cin (V) against 4 strains of S. aureus (SA), using a rabbit endo-
tement. carditis model (REM) [abstract]. ICAAC 1999 ; 2030 : 49.
Les bénéfices attendus de l’association d’antibio- 4 Asseray N, Caillon J, Roux N, Jacqueline C, Bismuth R, Ker-
gueris MF, et al. In vivo impact of different aminoglycoside-
tiques, et notamment à la gentamicine, sont les sui- resistant phenotypes in a rabbit Staphylococcus aureus endocar-
vants : ditis infection model. Antimicrob Agents Chemother mai 2002.

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