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Morphogenèse crâniofaciale et 

Odontogenèse
UE Spécifique Odontologie ‐ Première Année Commune aux Etudes de Santé
Année 2013‐2014

Chapitre 3 : Mise en place de la face 
et de la cavité buccale
Dr Agnès BLOCH‐ZUPAN
Professeur des Universités – Praticien Hospitalier

Collège
National des
Enseignants en
Sciences
Biologiques
Odontologiques

Nous aborderons dans ce cours la mise en place de la face et le développement 
de la cavité buccale notamment du palais.
Les objectifs sont les suivants:
‐ décrire la mise en place des bourgeons crâniofaciaux et leur devenir
‐ identifier  les  structures  concernées  sur  des  schémas  et  être  capable  de 
redessiner les grandes étapes de ce développement
‐ replacer l’origine embryologique de ces structures
‐ connaître la chronologie des évènements.
Les aspects moléculaires liés à la mise en place de ces éléments, et leur devenir 
seront évoqués.

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1. Introduction
1.1. Evolution du développement embryonnaire

(Souris RARElacZ; source M RHINN, Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire IGBMC)

1. Introduction
La mise en place de la face et de la cavité buccale s’effectue entre la quatrième 
et la dixième semaine du développement chez l’homme et est indissociable 
de  la  formation  des  arcs  pharyngés  et  de  leur  colonisation  par  les  cellules 
issues des crêtes neurales céphaliques.
1.1. L’évolution du développement embryonnaire chez la souris génétiquement 
modifiée présentée sur ces images illustre bien les profonds  remaniements 
nécessaires  à la  formation  du  massif  crâniofacial.  L’âge  de  l’embryon  est 
donné en nombre de somites et ensuite en jour E (la durée de gestation chez 
la  souris  est  d’environ  19  jours).  Ces  souris  transgéniques  possèdent  un 
élément de réponse à l’acide rétinoïque lié au lacZ qui permet un crible de 
sélection par la coloration bleue (soit ici la construction RARElacZ). 
La  coloration  bleue  marque  ainsi  les  zones  où l’activité acide  rétinoïque  est 
effective (objectivée par la production d’acide rétinoïque le métabolite actif 
de la vitamine A ou rétinol). 
Regardez ainsi au jour embryonnaire E9.5 le massif crâniofacial signalé par une 
flèche.
L'acide rétinoïque est une molécule indispensable au développement, elle peut 
aussi  se  révéler  un  puissant  tératogène  (c’est  à dire  une  substance  ou  un 
procédé qui provoque des malformations chez l’embryon ou le foetus quand 
la mère est exposée) affectant en particulier le développement de la face et 
du palais. 

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1.2. Coupes frontales de souris E10.5 
Foxg1‐Cre;ROSA26R 

(source M. RHINN, IGBMC)

1.2. Coupes frontales de souris E10.5 Foxg1‐Cre;ROSA26R 
Sur  ces  coupes  frontales  de  souris  génétiquement  modifiées  (par  une 
construction  différente  nommée  Foxg1‐Cre;ROSA26R)  au  jour  E10.5  du 
développement embryonnaire, la coloration bleutée (à la béta‐galactosidase) est 
un  marqueur,  entre  autre,  des  dérivés  des  crêtes  neurales  et  se  retrouve  tout 
autour de la cavité buccale (voir flèche) en particulier dans les arcs pharyngés.

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2. Mise en place de la face
2.1. La semaine 4
Jour 21/22 Jour 24
Embryon
rectiligne
Neuropore
cranial Bourgeon 
frontonasal
1er arc
Somites
2ème arc
Tube 
neural  Dépression
fermé otique
Saillie
cardiaque
Neuropore
caudal

Au  début  de  la  semaine  4  du  développement  humain  les  régions 
crâniales et cervicales (cou) constituent environ 1/2 de la longueur de 
l’embryon.  La  face  en  développement  est  représentée  par  la  région 
frontonasale et le premier arc pharyngé.

2. Mise en place de la face
2.1. La semaine 4
Tout commence à la quatrième semaine du développement.
‐ L’embryon  mesure  entre  2  (début)  et  5  (fin)  millimètres.  Les  régions  crâniales et 
cervicales (cou) constituent environ la moitié de la longueur de l’embryon.
‐ Au début de  la  4ème  semaine,  l’embryon  est  encore  rectiligne.  Les  somites  forment 
des saillies nettement  visibles  à sa surface  (le  1er  somite  est apparu au  20ème    jour). 
Leur nombre sert à exprimer l’âge de l’embryon jusqu’à la fin de la 4ème semaine qui 
correspond au stade de développement 28 somites. Le tube neural est fermé en regard 
des somites mais est ouvert au niveau des neuropores.
‐ Les  plis  limitant  céphalique  et  caudal  apparaissent  respectivement  au  22ème    et  au 
23ème jours.
‐ Au  24ème    jour,  le  neuropore crânial se  ferme.  A  ce  moment  les  2  premiers  arcs 
branchiaux sont visibles. Le cœur constitue une volumineuse saillie sous l’embryon.
‐ Au jour 26, le neuropore postérieur se ferme. Trois arcs branchiaux sont visibles. Il y a 
apparition  au  niveau  de  l’encéphale,  des  courbures  mésencéphalique et  cervicale. 
L’ébauche  du  membre  supérieur  apparaît,  les  fossettes  auditives  (dépression  otique) 
sont visibles.
‐ Au  jour  28,  quatre  paires  d’arcs  pharyngés  sont  visibles  ainsi  que  les  bourgeons  des 
membres inférieurs et les placodes ectoblastiques cristalliniennes à l’origine du cristallin 
(développement de l’œil). La paroi ventrale est pratiquement achevée.

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2.2. Les semaines 4/5

Bourgeon 
frontonasal

Bourgeon 
maxillaire

Bourgeon 
mandibulaire

2ème arc

2.2. Les semaines 4/5
La face en développement est représentée par la région frontonasale (en  vert) 
et  le  premier  arc  pharyngé (en  orangé)  scindé en  bourgeons  maxillaires  et 
mandibulaires.  Elle  est  mise  en  place  au  cours  du  deuxième  mois  par  le 
développement et la fusion de 5 bourgeons : le bourgeon frontal ou frontonasal
(en vert), les deux bourgeons maxillaires, les deux bourgeons mandibulaires. 

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2.3. La semaine 6

Bourgeon frontonasal

Bourgeon nasal médial ou
médian

Bourgeon nasal latéral

Depression nasale

Bourgeon maxillaire
Bourgeon mandibulaire

2ème arc

2.3. La semaine 6
Au  cours  de  la  cinquième  semaine  deux  épaississements  ectoblastiques  ou 
placodes olfactives ou nasales apparaissent sur les aspects latéraux du bourgeon 
frontonasal.  A  la  semaine  6  l’ectoblaste  au  centre  de  chaque  placode nasale 
s’invagine pour former une dépression nasale ce qui divise le bord surélevé de la 
placode en bourgeons nasaux latéraux (externes, en bleu) et médiaux (internes, 
en jaune).

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2.4. Les semaines 6/7 ‐ semaines 7/8

Oeil
Bourgeon frontonasal
Bourgeon nasal médial
Bourgeon nasal latéral
Oeil
Gouttière
Bourgeon nasal latéral
naso‐lacrymale
Gouttière
Bourgeon maxillaire
naso‐lacrymale

Bourgeon 
Bourgeon maxillaire
mandibulaire
Bourgeon mandibulaire

2ème arc

2.4. Les semaines 6/7 ‐ semaines 7/8


Les extrémités latérales des bourgeons nasaux médiaux rejoignent les 
extrémités des bourgeons nasaux latéraux.
Les  bourgeons  nasaux  latéraux fusionnent  avec  les  bourgeons  maxillaires.  Ils 
participent à la formation des ailes du nez.
A la semaine 6,  les processus nasaux médiaux se développent pour s’unir sur la 
ligne médiane; ils constitueront la partie médiane du nez.
A la semaine 7, ces processus nasaux médiaux s’étendent vers le bas et les côtés 
et fusionnent pour donner naissance au processus intermaxillaire.
Les  extrémités des  bourgeons  maxillaires  grandissent  pour  rencontrer  le 
processus intermaxillaire et s’unir à lui. 
La  dépression  entre  le  processus  nasal  latéral  et  le  bourgeon  maxillaire  est  la 
gouttière naso‐lacrymale à l’origine du conduit lacrymo‐nasal qui draine l’excès
de larme de la conjonctive de l’œil vers la cavité nasale.
Les parties latérales des bourgeons mandibulaires fusionnent avec les bourgeons 
maxillaires et constituent la partie inférieure de la joue et limitent l’ouverture de 
la bouche.

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2.5. Visage et nez
semaine 7‐ semaine 10

Aile du nez
Dos du nez ‐Pointe du nez
Joue
Philtrum de la lèvre supérieure

Bourgeon nasal latéral
Bourgeon nasal médial
Processus intermaxillaire

Bourgeon maxillaire
Bourgeon mandibulaire

2.5. Visage et nez semaine 7‐ semaine 10


Voici  schématisée  l’évolution  des  différents  bourgeons  et  les  étapes  de 
formation du nez
Les  bourgeons  nasaux  latéraux fusionnent  avec  les  bourgeons  maxillaires.  Ils 
participent à la formation des ailes du nez.  
Les bourgeons nasaux médiaux se développent pour s’unir sur la ligne médiane; 
ils constitueront le dos, la partie moyenne et la pointe du nez.
Ces  bourgeons  nasaux  médiaux  fusionnés  constituent le  processus 
intermaxillaire  d’où dérivent  le  palais  primaire,  la  partie  antérieure  de  l’arcade 
dentaire maxillaire et le philtrum ou partie moyenne de la lèvre supérieure.
Le massif latéral de la face à l’origine des parties latérales de la lèvre supérieure 
et de la joue est constitué par la confluence entre les extrémités des bourgeons 
maxillaires et le processus intermaxillaire.

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2.6. Formation des cavités nasales

Semaine 6

1 2
Fosse nasale primitive
Processus intermaxillaire
Membrane bucconasale
Cavité buccale

3 4
Palais primaire
Palais secondaire
Choane définitif
Fosse nasale
Choane primitif
Palais primaire
Semaine 7 Semaine 9

2.6. Formation des cavités nasales
Quant  à la  formation  de  la  cavité nasale,  les  dépressions  nasales  s’invaginent 
(semaines  5‐6)  pour  former  une  cavité nasale  unique  séparée  de  la  cavité
buccale  par  une  cloison  épaisse  l’aileron  nasal  (6ème  semaine).  Cet  aileron 
s’amincit  et  forme  la  membrane  bucconasale qui  disparait  pour  constituer  le 
choane primitif (semaine 7). Le plancher de la cavité nasale est alors limité par le 
palais primaire issu du bourgeon intermaxillaire.
Pendant  que  se  forme  le  palais  secondaire,  le  septum  nasal  médian  formé à
partir du bourgeon frontonasal et des bourgeons nasaux médiaux s’allonge vers 
le  bas  pour  fusionner  avec  la  face  supérieure  du  palais  primaire  et  ensuite 
secondaire, séparant les fosses nasales droites et gauches.

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3. Formation et ouverture de la 
cavité buccale

Sillon
intermaxillaire

Stomodeum

3. Formation et ouverture de la cavité buccale
Comment se forme plus spécifiquement la cavité buccale?
Lors  de  la  formation  du  mésoderme  (3ème semaine  du  développement  embryonnaire),  il 
persiste deux  zones circulaires d’accolement de l’ectoderme et de  l’endoderme.  La  membrane 
du  côté céphalique  est  appelée membrane  buccopharyngée,  celle  du    côté caudal  est  appelée
membrane cloacale. Ces membranes deviendront les 2 extrémités de l'intestin primitif. 
A la  fin  du  1er  mois,  l’ébauche  de  la  face  est  centrée par  le  stomodeum,  ou  cavité buccale 
primitive, qui est limitée : 
‐ En haut par l'extrémité du bourgeon frontonasal qui renferme l'extrémité antérieure du  tube 
neural et forme le plafond du stomodeum. Plus tard, la cavité buccale sera limitée dans sa partie 
supérieure par le palais. 
‐ Latéralement par les bourgeons maxillaires. 
‐ En  bas  par  les  bourgeons  mandibulaires  qui  ont  fusionné dès la  quatrième  semaine  et  qui 
forment  le  plancher  du  stomodeum.  A l'endroit  où ils  se  rejoignent  se  trouve  sur  leur  partie 
inférieure une fissure médiane ventrale qui disparaîtra durant la 5ème semaine pour donner la 
lèvre  inférieure.  Les  bourgeons  mandibulaires  sont  séparés des  bourgeons  maxillaires  par  les 
sillons intermaxillaires. 
Au début du 2ème mois, la cavité buccale a l'aspect d'une fente élargie. Au cours du deuxième
mois, les portions latérales  des  bourgeons  maxillaires  et  mandibulaires,  jusque‐là séparées  par 
les  sillons  intermaxillaires,  fusionnent  pour  former  les  joues  qui  délimitent  définitivement  la 
cavité buccale.
La  membrane  bucco‐pharyngée se  rompt  aux  environs  du  24ème jour  et  fait  communiquer  la 
cavité buccale primitive avec la partie antérieure (pharyngée) de l'intestin primitif.

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4. – 4.1. Aspects moléculaires du 
développement de la face
Souris Poulet

Brugmann et al, Am J Med Genet 2006
Reproduit avec la permission de Wiley & Sons, Inc.

4. Aspects moléculaires du développement de la face

4.1. Nous allons aborder quelques aspects moléculaires du développement de la 
face en examinant les travaux de Brugmann et collaborateurs.

Sur  ces  vues  de  différents  stades  de  développement  de  la  face  de  la  souris  à
gauche et du poulet à droite il est possible de repérer le devenir de structures 
issues du bourgeon frontonasal et leur participation respective à la formation du 
museau  ou  du  bec.  Les  stades  précoces  du  développement  sont  relativement 
superposables.

Looking different:  understanding diversity in  facial  form. Brugmann SA,  Kim  J, 
Helms JA.  Am  J  Med  Genet  A.  2006  Dec 1;140(23):2521‐9.  Reproduit  avec  la 
permission de Wiley & Sons, Inc.

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• Poulet
4.2.

• Caille

• Canard

Brugmann et al, Am J Med Genet 2006
Reproduit avec la permission de Wiley & Sons, Inc.

4.2. Si l’on s’intéresse comme Brugmann et collaborateurs à différentes espèces 


d’oiseaux,  à partir  de  stades  précoces  identiques  (17)  et  de  bourgeons 
frontonasaux pratiquement  similaires,  il  est  possible  de  générer  des 
morphogenèses  et  morphologies  de  la  face  distinctes  spécifiques  de  l’espèce. 
Les  variations  morphologiques  spécifiques  de  l’espèce  sont  précédées  par 
l’expression  différentielle  de  molécules  de  signalisation  de  type  facteurs  de 
croissance  comme  Fgf8  (fibroblast growth factor  8,  facteur  de  croissance  des 
fibroblastes  8)  ou  Bmp4  (bone morphogenetic protein 4,  protéine 
morphogénétique  de  l’os  4)  ou  comme  shh sonic hedghog.  Des  différences 
subtiles  dans  l’expression  de  ces  molécules  sont  à l’origine  de  la  diversité de 
formes.

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5. Formation du palais
Chez les mammifères,
le palais secondaire 
Nez participe à…
• l’alimentation
Bouche • la succion/déglutition
• la phonation

5. Formation du palais 
Nous allons maintenant aborder plus en détails la formation du palais véritable 
toit de la cavité buccale et plancher des cavités nasales. Chez les mammifères il 
participe à l’alimentation, la succion/déglutition et la phonation.

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5.1. Palais primaire et secondaire
Palais
* primaire
Palais secondaire
•Palais dur (2/3)
•Palais mou (1/3)
* Foramen incisif

5.1. Palais primaire et secondaire 
Ce  palais  se  compose  de  deux  parties:  le  palais  primaire  en  avant  du  foramen 
incisif contenant les quatre incisives maxillaires et le palais secondaire subdivisé
en palais dur parcouru de reliefs, les rugae, et palais mou ou voile du palais dans 
sa partie la plus postérieure. Sur le bord postérieur du palais mou  se  trouve  la 
luette qui lorsque le palais est relâché repose sur la langue.

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5.2. Origine embryologique du palais
Semaine 7 Semaine 10

Palais primaire
Palais secondaire

Semaine 7

5.2. Origine embryologique du palais
Rappelons tout d’abord l’origine embryologique
‐ du palais  primaire  à savoir  le  bourgeon  frontonasal via  les  bourgeons  nasaux 
médiaux ou internes et le processus intermaxillaire
‐ du palais secondaire via le premier arc pharyngé et les bourgeons maxillaires.
La  formation  du  palais  représente  un  évènement  majeur  du  développement 
crâniofacial. Elle résulte de la confluence dans une suture en forme de Y de trois 
bourgeons:  le  bourgeon  prémaxillaire  ou  palais  primaire  dérivant  du  bourgeon 
frontonasal et  les  deux  processus  ou  bourgeons  palatins,  émanations  des 
bourgeons  maxillaires.  Ce  processus  morphogénétique  aboutit  au 
cloisonnement  du  stomodeum,  ou  cavité buccale  primitive,  en  cavité buccale 
définitive  et  fosses  nasales.  La  fusion  de  ces  bourgeons  implique  une  jonction 
(suture)  locale  de  leurs  épithélia de  recouvrement  suivie  de  la  dispersion  de 
cette  barrière  épithéliale  aboutissant  à la  continuité du  mésenchyme.  Des 
perturbations de ces évènements complexes sont à la base d’une des anomalies 
congénitales les plus fréquentes: les fentes palatines. Ces fentes palatines et/ou 
labiales peuvent être diagnostiquées in utero ou à la naissance. Une fente sous 
muqueuse peut être plus difficile à mettre en évidence.

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5.3. Développement du palais secondaire
Mésenchyme

N
d L bp
E13

Section frontale Epithelium
Nasal
Epithélium future jonction médiane (MEE)

Coupe frontale de la tête d’un embryon de souris (E13): Buccal


les cavités nasales (N), les bourgeons dentaires (d), les bourgeons palatins (bp), la langue (L)

5.3. Développement du palais secondaire
Sur cette coupe histologique frontale de la tête d’un embryon de souris du jour 
E13 du développement il est possible de repérer la langue (L), les cavités nasales 
(N),  les  bourgeons  dentaires  (d)  et  les  bourgeons  palatins  (bp).  A  partir  des 
bourgeons  maxillaires  s’individualisent  les  bourgeons  palatins  qui  se 
développent verticalement et parallèlement aux faces latérales de la langue. Le 
gros  plan  montre  que  ces  bourgeons  palatins  sont  composés  d’un  corps  de 
mésenchyme  et  recouvert  d’un  épithélium.  Cet  épithélium  peut  être  divisé en 
partie  nasale  (en  vert),  en  épithélium  de  la  future  jonction  médiane 
correspondant à l’extrémité du bourgeon palatin) (MEE medial edge epithelium
en anglais; en rouge) et en épithélium buccal (en bleu).

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5.3.1. Développement du palais 
secondaire ‐ Chronologie 
semaine 7 semaine 9 semaine 12

Max Processus
palatin
Palais
2ndaire
Bourgeon
Palatin

http://embryology.med.unsw.edu.au/

Croissance Juxtaposition Adhésion Fusion


Max
bp bp
L MES
MEE * *

E13 E14 E15 E16

5.3.1. Développement du palais secondaire ‐ Chronologie
La formation du palais qui est très rapide chez la souris soit environ 4 jours s’étale de la sixième à
la douzième semaine du développement embryonnaire chez l’homme.
Elle peut être divisée en différents stades:
L’élévation et la juxtaposition: Les bourgeons palatins (bp) d’abord verticaux de part et d’autre 
de  la  langue  (L)  se  développent,  s’élèvent,  changent  d’orientation  en  devenant  horizontaux  et 
viennent au contact sur la ligne médiane.
L’adhésion:  Les  deux  épithélia de  recouvrement  des  bourgeons  palatins  (MEE  medial edge
epithelium)  adhèrent, s’intriquent et forment l’épithélium médian de jonction ou MES (medial
epithelial seam en anglais).
La  dispersion/fusion:  pour  assurer  la  fusion  et  la  continuité des  mésenchymes,  les  cellules 
épithéliales doivent se disperser et disparaître.

La chronologie du développement du palais chez l’homme est la suivante:


‐ Semaine 6&7 Le processus intermaxillaire (processus nasaux médiaux) donne le palais primaire
‐ Semaines 8&9 les parois médiales des processus maxillaires produisent les processus palatins 
verticaux parallèles aux faces latérales de la langue
‐ Semaine 9 élévation et fusion sur la ligne médiane, constitution du palais secondaire
Fusion du palais primaire et secondaire et séparation des fosses nasales de la cavité buccale.
10 jours environ sont nécessaires pour achever la fusion des bourgeons palatins. La dispersion de 
l’épithélium  de  jonction  est  souvent  incomplète  et  est  associée  à la  persistance  de  restes 
épithéliaux appelés les perles d’Epstein sur la ligne médiane du palais.
Cette  fusion  induit  la  formation  d’une  structure  équivalente  à une  suture  qui  restera  active 
jusqu’à l’âge adulte.
‐ La fusion du palais est terminée à la semaine 12.

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5.3.2. Dispersion de l’épithélium médian de jonction

…continuité du mésenchyme et fusion


Mécanismes
1. Transition épithélio‐mésenchymateuse (EMT) 
(Gibbins et al, 1999)

2. Apoptose
3. Migration cellulaire
4. Rétraction ‐ contraction du feuillet épithélial

5.3.2. Dispersion de l’épithélium médian de jonction


Revenons à cette étape cruciale du développement du palais qu’est la dispersion 
de  l’épithélium  médian.  Quatre  mécanismes  pourraient  expliquer  la  dispersion 
de  la  barrière  épithéliale:  la  rétraction/contraction  du  feuillet  épithélial, la 
migration  des  cellules  épithéliales  de  la  suture  en  direction  nasale  ou  orale, 
l’apoptose ou la transition épithélio‐mésenchymateuse ("trans‐différenciation"). 
Les résultats de la littérature suggèrent que les quatre mécanismes sont actifs. 
Des  reconstructions  tridimensionnelles  dans  le  plan  sagittal  ont établi  que  des 
zones  limitées  d’apoptose apparaissent  au  sein  de  la  suture  épithéliale  la 
divisant  en  îlots  individualisés. Ces  îlots  semblent  disparaître  ensuite  par 
transition épithélio‐mésenchymateuse.
Le  facteur  de  croissance  Tgf‐beta3  est  indispensable  à la  dispersion  de 
l’épithélium médian de jonction. Son expression est retrouvée dans l’épithélium 
de jonction avant et pendant la fusion. 

18
5.3.3. Après la fusion

Jour 1 Postnatal

Différenciation cellulaire  après fusion
• Epithélium: Oral, Nasal 
• Mésenchyme: Os, Muscle, Nerf, Vaisseau sanguin

5.3.3. Après la fusion
Après  la  fusion  s’observent les  différenciations cellulaires épithéliales et 
mésenchymateuses en particulier la formation osseuse. 

19
5.3.4. Eléments osseux du palais secondaire

Souris  Homme
CD1 Palais 1o

Palais 2o
Suture palatine 
médiane
Processus palatin du 
maxillaire
Suture palatine  
transverse
Os palatin
Abrahams et al., 1998

5.3.4. Eléments osseux du palais secondaire


Voici détaillés sur cette figure les éléments osseux du palais à savoir le processus 
palatin du maxillaire et l’os palatin séparés par la suture palatine transverse. La 
suture  palatine  médiane  séparant  les  processus  palatins  est  également  bien 
visible. Ce schéma explicite également la correspondance des  éléments  osseux 
chez la souris et l’homme. 

20
5.4.  Anomalies du développement du palais
5.4.1. Fente labio FL et/ou palatine FP

FL/P FL 
L’anomalie congénitale la plus fréquente
Prévalence 1:500 à 1:2500

5.4. Anomalies de développement du palais
5.4.1. Les fentes labio FL et/ou palatines FP 
L'origine embryologique de la fente palatine diffère de celle  de  la  fente  labiale 
mais celles‐ci peuvent coexister. 
La  prévalence  des  fentes  labiales  ou  labiopalatines varie  de  1  sur  500  à 1  sur 
2500 naissances, selon l'origine géographique et le groupe ethnique.
On  distingue  donc  les  FP  isolées  sans  fente  labiale  de  celles  associées  à une 
fente labiale ou labio‐maxillaire. 
‐ Les  FP  isolées  sans  fente  labiale  représentent  25‐30  %  des  fentes,  soit  1  sur 
3300 à 1 sur 10 000 naissances. On retrouve 20% de formes héréditaires. 
‐ Les  FP  associées  à une  fente  labiale  représentent  45%  des  fentes,  soit  1  sur 
2000  à 5000  naissances.  La  fente  palatine  met  en  communication  la  cavité
buccale  avec  une  seule  fosse  nasale  ou  les  deux.    Environ  70%  des  fentes 
labiopalatines sont des anomalies isolées, non syndromiques. 

21
5.4.2. Etiologie des fentes palatines
5.4.2.1. Génétique
5.4.2.1.1. Syndromique
– Maladies monogéniques (Mendel)
• OFD1: Syndrome Oro‐facial‐digital type I (OMIM 311200)
• TBX22: FP liée à l’X et ankyloglossie (OMIM 303400)
• Craniosynostoses (Apert‐ FGFR2, Saethre‐Chotzen: TWIST)
• IRF6 syndrome Van der Woude (OMIM 119300)
– Aberrations Chromosomiques
• délétion 22q11

5.4.2.1.2. Non‐syndromique
• Mutations TGF‐beta3 dans certaines populations
(Beaty et al., 2002, Jugessur et al., 2003)

5.4.2. Etiologie des fentes palatines


5.4.2.1. Génétique
L’hérédité des fentes est dites polygénique, multifactorielle.
5.4.2.1.1. Syndromique
30% des  fentes labiales ou labiopalatines font partie d'environ 300 syndromes 
malformatifs  différents  à hérédité mendélienne  (1  gène  ‐ 1  syndrome;  dont  le 
syndrome de Van der Woude cité ici en exemple) dans lesquels, le plus souvent, 
la fente est une anomalie observée parmi d'autres. Dans le syndrome de Van der 
Woude la  fente  peut  être  associée  à des  puits/fissures  des  lèvres,  des  dents 
manquantes ou agénésies dentaires. Le gène responsable IRF6 (situé sur le bras 
long  du  chromosome  1  en  1q32‐q41)  code  pour  un  facteur  de  transcription 
appelé facteur de régulation de l’interféron 6.
5.4.2.1.2. Non‐syndromique
Des  mutations  de  TGF‐beta3  sont responsables de  fente palatine  uniquement
sans association avec d’autres signes cliniques.

22
5.4.2. Etiologies multifactorielles
des fentes palatines
5.4.2.2. Environnement ET Génétiques:
– Tératogènes
• Dioxine (pesticide) • TGF‐beta3
• Phénytoine
• Tabac/ Alcool • TGF‐alpha
– Nutrition • RAR‐alpha
• Vitamine A (excès/ déficience)
• Acide Folique
• Cholestérol
– Infection 
5.4.2.2. Environnement ‐ Etiologies multifactorielles
Pour  les  fentes  labiales  ou  labiopalatines non  syndromiques,  les  causes  sont 
souvent complexes et mal  connues,  multifactorielles  mais  elles  impliquent  à la 
fois  les  facteurs  génétiques  (loci TGF‐alpha;  TGF‐beta3,  RAR‐alpha) 
environnementaux  et  toxiques.  En  effet,  les  facteurs  environnementaux,  tels 
que l'exposition à des produits tératogènes pendant le premier  trimestre  de  la 
grossesse  (alcool,  tabac  ou  médicaments  comme  la  phénytoine un 
antiépileptique), peuvent moduler la susceptibilité génétique.

23
5.5. Fentes palatines et modèles animaux
• 5.5.1. Rongeurs : Rat et *Souris
– Mammifère
– Etudes, Elevage
– Modèle de développement
– Susceptibilité aux FP

C57BL/6 Swiss‐Webster (CD1)

5.5. Fentes palatines et modèles animaux


5.5.1.  La  souris est un  bon  modèle d’étude des  anomalies  du  développement. 
L’apparition d’une fente palatine  chez  le  souriceau nouveau‐né est léthale.  Il 
existe une susceptibilité particulière aux fentes palatines de la souche de souris
C57BL/6 par rapport à la souche CD1.

24
5.5. Fentes palatines et modèles animaux

• 5.5.2. Souris Transgénique
– Inactivation (Knock‐out)
– Knockout Conditionnel
– (Gritli‐Linde, 2008)
• Tbx22 Facteur de 
transcription T‐box
• Tgf‐beta 3 Transforming  Tbx22 knockout (Pauws et al., 2009)
growth factor beta‐3

Tgfβ3‐/‐ E16.5 (Taya et al., 1999)

5.5. Fentes palatines et modèles animaux
5.5.2.  Il  est  possible  chez  la  souris  d’inactiver  un  gène  d’intérêt  totalement 
(knock‐out)  ou  de  manière  conditionnelle  (par  exemple  pour  différer  dans  le 
temps  l’inactivation)    afin  de  reproduire  le  phénotype  clinique  rencontré chez 
l’homme lorsque le même gène est inactivé. La souris permet ainsi l’étude des 
maladies génétiques de l’homme.
Les  souris  mutantes  pour  le  facteur  de  transcription  T‐box  Tbx22‐/Y  pour  les 
males  et  Tbx22‐/‐ pour  les  femelles  montrent  des  fentes  palatines  sous 
muqueuses  (b2,  c2)  ou  complètes  (b3,  c3)  et  une  ankyloglossie reproduisant 
ainsi le tableau clinique rencontré chez l’homme dans ce contexte particulier de 
fente palatine liée au chromosome X et ankyloglossie.
Le  frein  de  la  langue  est  une  mince  membrane  qui  relie  sa  face  inférieure  au 
plancher de la bouche. L'ankyloglossie est une malformation de ce frein lingual, 
trop court ou trop rigide, qui entraîne un déficit de mobilité de la langue.
Notez  sur  l’image  de  microscopie  électronique  à balayage  et  les  coupes 
histologiques  frontales  sériées  au  jour  16.5  du  développement  embryonnaire 
l’absence  de  fusion  du  palais  secondaire  en  zone  antérieure  (a)  et  postérieure 
(d) chez la souris Tgf beta‐3 ‐/‐ (c’est à dire après inactivation complète du gène).

25
5.6. Culture organotypique
Palais sur le 
lèvre filtre
lèvre

milieu
Bourgeon Bourgeon 
palatin palatin

fusion
Boîte de 
Petri

E13 embryon souris Système de culture en milieu  Palais fusionnés en 


avant la fusion chimiquement défini culture après 2 jours

Pungchanchaikul et al, 2005

5.6. Culture organotypique
Il  est également possible  de  cultiver en  boîte de  Petri,  sur un  milieu 
chimiquement défini,  des  bourgeons  palatins des  souris disséqués avant la 
fusion  au  jour  13  du  développement embryonnaire et  d’observer la  fusion  in 
vitro après deux jours de culture.

26
5.6.1. FP artificielle ‐ Eloignement des 
bourgeons palatins en culture
Contrôle Séparation

bp bp

N N

7dAF 7dAF

E13 = 0hr,  fusion = 2 jours en culture
cultivés pour 3, 5 et 7 jours après fusion (dAF)
N: nasal, bp: bourgeon palatin

5.6.1. FP artificielle ‐ Eloignement des bourgeons palatins en culture 
Dans ce système de culture il est possible de créer une fente palatine artificielle 
mécaniquement en éloignant les bourgeons palatins.
Chez les contrôles, la fusion intervient environ 2 jours après le début de mise en 
culture de bourgeons palatins prélevés à E13.5. Ces explants sont cultivés pour 
3, 5 et 7 jours après la date de fusion.

27
5.6.2. Fusion empêchée chimiquement en culture en 
interférant avec la synthèse protéique
5.6.2.1. Le principe des oligonucleotides antisens

transcription traduction
ARNm
 T  C T
 T a u g a a g a…
T  A C
Tgf ‐3
t a c t t c t…
DNA 
antisens
a t g a a g a… contrôle
sens

5.6.2. Fusion empêchée chimiquement in vitro en interférant avec la synthèse 
protéique
Il  est  également  possible  de  traiter  les  explants  avec  des  oligonucléotides
antisens dirigés contre Tgf‐beta 3. 
5.6.2.1. Oligonucleotides antisens – le principe
Comment  cela  fonctionne  t’il?  La  séquence  oligonucléotidique antisens, 
complémentaire  d’une séquence    spécifique  de  l’ARN  messager,  se  lie  à cette 
dernière et inhibe sa traduction en la protéine correspondante. Dans notre cas il 
n’existe plus de Tgf‐beta3. La séquence sens est utilisée comme contrôle car elle 
ne doit pas perturber la traduction.

28
5.6.2.2. FP en culture après traitement par
oligonucléotides antisens Tgf‐beta3 
contrôle sens antisens
N N N

bp bp bp

E13 = 0hr, fusion = 2 jours en culture


Traités toutes les 12 heures

5.6.2.2. FP en culture après traitement par oligonucléotides antisens Tgf‐beta3


En traitant les explants avec des oligonucléotides antisens dirigés contre Tgf‐beta 3,  
les  bourgeons  adhèrent  mais  ne  fusionnent  pas:  l’épithélium  médian  persiste.  Il 
existe donc une fente palatine. Dans les conditions de culture témoin ou contrôle ou 
en  présence  d'oligonucléotides sens  la  fusion  des  bourgeons  palatins  s’effectue 
normalement in vitro.

29
5.6.2.3. Efficacité et contraintes de temps
des oligonucléotides antisens Tgfbeta3

E13

‐2d ‐1d Fusion 1dAF 2dAF 3dAF


fusion

fusion
*
fusion

bloqué

fusion
5dAF
* (Brunet et al., 1995)

5.6.2.3. Efficacité et contraintes de temps des Oligonucléotides antisens Tgfb3 


Dans  nos  expériences  de  culture  de  bourgeons  palatins,  le  traitement  avec  les
oligonucléotides antisens doit  être  commencé dès  le  jour  embryonnaire  E13  et 
poursuivi 2 jours après le jour présumé de fusion pour bloquer celle‐ci.

30
5.6.2.4. 3 jours après la fusion

contrôle
N

antisens
O

sens

Barre=50µm, N: nasal, O: oral

5.6.2.4. 3 jours après la fusion 
Sur des coupes histologiques de bourgeons palatins traités par antisens Tgfbeta3 
on remarque bien la persistance de la ligne épithéliale médiane et ceci même 3 
jours  après  la  date  de  fusion.  Notez  la  disparition  de  cette  ligne  épithéliale 
médiane lorsque les bourgeons sont traités avec des oligonucléotides sens.

31
6. Références
• Palate  development (Chap  38),  Bloch‐Zupan  A  Oxford  Handbook  of  Applied  Dental  Sciences  C.S.  Scully 
(Ed), 2002.
• Looking different: understanding diversity in facial form. Brugmann SA, Kim J, Helms JA. Am J Med Genet 
A. 2006 Dec 1;140(23):2521‐9.
• Testing candidate genes for non‐syndromic oral clefts using a case‐parent trio design.Beaty TH, Hetmanski
JB, Zeiger JS, Fan YT, Liang KY, VanderKolk CA, McIntosh I.Genet Epidemiol. 2002 Jan;22(1):1‐11.
• Variants of developmental genes (TGFA, TGFB3, and MSX1) and their associations with orofacial clefts: a 
case‐parent triad analysis.Jugessur A, Lie RT, Wilcox AJ, Murray JC, Taylor JA, Saugstad OD, Vindenes HA, 
Abyholm F.Genet Epidemiol. 2003 Apr;24(3):230‐9.
• Midline fusion in the formation of the secondary palate anticipated by upregulation of keratin K5/6 and 
localized expression of vimentin mRNA in medial edge epithelium.Gibbins JR, Manthey A, Tazawa YM, 
Scott B, Bloch‐Zupan A, Hunter N.Int J Dev Biol. 1999 May;43(3):237‐44.
• Pathogenesis of cleft palate in TGF‐beta3 knockout mice.Taya Y, O'Kane S, Ferguson MW.Development. 
1999 Sep;126(17):3869‐79.
• Tbx22null mice have a submucous cleft palate due to reduced palatal bone formation and also display 
ankyloglossia and choanal atresia phenotypes.Pauws E, Hoshino A, Bentley L, Prajapati S, Keller C, 
Hammond P, Martinez‐Barbera JP, Moore GE, Stanier P.Hum Mol Genet. 2009 Nov 1;18(21):4171‐9. Epub
2009 Jul 31.
• The etiopathogenesis of cleft lip and cleft palate: usefulness and caveats of mouse models.Gritli‐Linde
A.Curr Top Dev Biol. 2008;84:37‐138. Review.
• Gene expression during palate fusion in vivo and in vitro.Pungchanchaikul P, Gelbier M, Ferretti P, Bloch‐
Zupan A.J Dent Res. 2005 Jun;84(6):526‐31.
• Inhibition of TGF‐beta 3 (but not TGF‐beta 1 or TGF‐beta 2) activity prevents normal mouse embryonic 
palate fusion.Brunet CL, Sharpe PM, Ferguson MW.Int J Dev Biol. 1995 Apr;39(2):345‐55.
• Embryologie Humaine ‐ 2ème édition・William‐J Larsen・De Boeck Université (Ed)

6. Références
A  titre informatif,  je  vous propose  des  références ayant servi de  base  à la 
construction de ce cours. 

32
6.1. Références Internet

http://cvirtuel.cochin.univ‐
paris5.fr/Embryologie/AnimEntre/AnimEntre1.html

http://www.embryology.ch/

http://embryology.med.unsw.edu.au/embryo.htm

http://www.visembryo.com/baby/index.html

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/

6.1. Références Internet 
Les sites Internet vous permettront d’approfondir et de tester vos connaissances.

33