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Table ronde

Actualités dans la maladie de Hodgkin


de l’enfant

Lymphome de Hodgkin de l’enfant :


Disponible en ligne sur
stratégies thérapeutiques en Europe
Treatment of childhood Hodgkin’s lymphoma: european trends
www.sciencedirect.com
T. Leblanc
Mots clés : Maladie de Hodgkin, Lymphomes
Service de Pédiatrie à orientation hématologique, Hôpital Saint-Louis,
1, avenue Claude-Vellefaux, 75475 Paris cedex 10, France

L
e pronostic du lymphome de Hodgkin (LH) de l’enfant est après la CT était le seul facteur pronostique identifié avec une
bon avec une survie sans événement (SSE) qui est supé- SSE de 89 % pour les bons répondeurs et de 18 % pour les mau-
rieure à 90 %. Le traitement administré est en revanche vais répondeurs [1].
source de séquelles potentielles du fait de l’utilisation de certai- Le protocole MDH-90 avait confirmé l’intérêt de la prise en compte
nes chimiothérapies et de la radiothérapie. L’objectif actuel des de la réponse à 4 cures [2]. Les patients des stades I et II recevaient
pédiatres est de continuer à diminuer la toxicité du traitement 4 cures de VBVP et, en cas de bonne réponse, ne recevaient que
tout en conservant les mêmes taux de guérison. La rareté des 20 Gy sur les territoires envahis avec d’excellents résultats (survie
cas pédiatriques de LH nécessite la mise en place de protocoles globale de 97 % et SSE de 91 %).
internationaux, seuls capables de réunir un effectif suffisant
pour des études randomisées permettant des désescalades 1.1.2. Expérience allemande
thérapeutiques contrôlées. Le protocole DAL-HD 82 et les suivants intensifiaient la RT chez les
Cette volonté a permis la mise en place de deux protocoles pédia- mauvais répondeurs à la CT ; les doses délivrées (25 à 35 Gy) étaient
triques européens, un pour la forme classique du LH, et l’autre augmentés de 5 à 10 Gy.
pour les rares cas de LH nodulaire à prédominance lymphocytaire Le protocole GPOH-HD 95 [3] a montré que l’on pouvait supprimer
(LHNPL). la RT chez les patients de stade I et II, en rémission complète après
la CT, sans altérer les résultats.
1. Protocole européen des LH de l’enfant : L’étude pilote GPOH-HD 2002 et le protocole GPOH-2003 ont
EuroNet PHL-C1 montré l’intérêt du TEP dans l’analyse de la réponse précoce [4].
Les premières données de ces études permettent d’estimer que la
L’objectif principal de ce protocole est de réduire encore la toxicité proportion de patients négatifs en TEP après 2 cures varie de 33 à
du traitement, tout en conservant les bons résultats actuels, grâce 66 % selon le stade.
à la prise en compte de la réponse précoce à la chimiothérapie.
1.2. Limitation de la place de la radiothérapie
1.1. Notion de stratification sur la réponse au traitement Les doses classiques de RT utilisées dans le LH étaient de 35-40 Gy
L’analyse de la réponse précoce au traitement est devenue classi- et les champs d’irradiation étaient étendus puisqu’on irradiait
que dans la prise en charge des hémopathies malignes de l’enfant. aussi les aires adjacentes aux aires envahies. Dès le début des
Le meilleur exemple de cette approche est celui du traitement des années 80, les pédiatres ont cherché à diminuer l’intensité de la
leucémies aiguës lymphoblastiques. RT qui est particulièrement toxique chez l’enfant, notamment en
Bien que cette approche ait été moins utilisée pour le LH, on termes de croissance (atteintes du rachis, syndrome des petites
dispose de données des groupes Français et Allemand pour confir- clavicules et syndrome restrictif pulmonaire).
mer son intérêt. Néanmoins, la prise en compte de la réponse à Cette désescalade s’est faite de deux manières : réduction de la
la chimiothérapie (CT) a jusqu’ici reposé sur une analyse faite dose délivrée et réduction de la taille des champs d’irradiation en
après l’ensemble de la CT planifiée (4 à 6 cures), et par tomoden- se limitant aux aires envahies. Dès le MDH-82 la dose de radio-
sitométrie, et non par tomographie par émission de positons au thérapie a été limitée à 20 Gy dans les seules aires envahies pour
fluoro-glucose (TEP). les patients bons répondeurs [3, 4]. Les protocoles allemands ont
également vu se réduire la place de la RT avec des doses délivrées
1.1.1. Expérience française diminuées progressivement à 20 Gy au niveau des territoires
Le protocole MDH-82 de la SFOP avait permis de montrer que envahis uniquement à partir du GPOH-HD 95 [5]. Enfin, à partir
la dose de radiothérapie (RT) pouvait être réduite à 20 Gy chez de cette même étude, le groupe allemand a poursuivi cette déses-
les patients bons répondeurs après la CT alors que les autres calade en n’irradiant pas les patients qui étaient en rémission
patients recevaient une dose de 40 Gy. Cette bonne réponse complète (RC) après l’ensemble de la CT ; pour les stades IA et IIA
la survie sans évènement est restée excellente : 97 %. En revanche,
* Auteur correspondant. pour les formes plus étendues les patients en rémission mais non
e-mail : thierry.leblanc@sls.aphp.fr
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Archives de Pédiatrie 2009;16:672-674
Lymphome de Hodgkin de l’enfant : stratégies thérapeutiques en Europe

irradiés avaient une SSE inférieure à celle des patients irradiés : initiales avec une marge de sécurité de 1 à 2 cm. Pour le médiastin,
78 % versus 92 % [5]. À noter qu’il s’agissait ici d’une analyse par la région para-aortique et la région pelvienne, régions anatomi-
tomodensitométrie après l’ensemble de la CT. ques où la toxicité de la RT est spécialement marquée, on tiendra
compte de la réduction tumorale après la CT afin d’éviter une
1.3. Réduction de l’utilisation des alkylants irradiation trop étendue.
Historiquement les alkylants ont été très employés dans le traite- Globalement ce protocole, s’il confirme son efficacité, permettra
ment du LH. Les plus utilisés étaient la procarbazine (P des cures de guérir les enfants atteints de LH avec un risque de séquelles qui
de MOPP, COPP et OPPA), la méchloréthamine (M du MOPP) et sera beaucoup diminué.
la dacarbazine (D de l’ABVD). Leur toxicité notable (induction de
leucémies ou de myélodysplasies, impact gonadique avec stérilité 2. Traitement des LHNPL de l’enfant :
chez le garçon et ménopause précoce chez les filles) ont conduit à protocole ENPHL-2005
réduire leur utilisation.
La première approche a été de remplacer la procarbazine par la Le LHNPL ou lymphome de Poppema ou paragranulome de Pop-
dacarbazine moins gonadotoxique. Ceci a été fait dans l’ABVD pema et Lennert correspond à ce qu’on appelait la maladie de
qui reste chez l’adulte une cure de référence. Le suivi des patients Hodgkin à prédominance lymphocytaire et nodulaire, sous-type
traités par ABVD a confirmé le caractère non stérilisant de la histologique qui a été exclu du cadre des LH par la classification
dacarbazine. OMS. Le LHNPL est maintenant reconnu comme un lymphome
Plus récemment le groupe allemand a remplacé la procarbazine de de type B. Le LHNPL se caractérise par une forte prédominance
l’OPPA par de l’étoposide (cure OEPA). L’étude DAL-HD 85 avait sup- masculine, la rareté des formes étendues ou inflammatoires, son
primé la procarbazine mais les résultats étaient inférieurs à ceux caractère indolent mais une tendance à rechuter marquée tout
de l’étude précédente et la procarbazine a été réintroduite avec les en gardant un excellent pronostic global en termes de survie.
cures de COPP. Les résultats encore insuffisants ont fait reprendre Histologiquement sont caractéristiques l’aspect particulier des
ensuite les cures d’OPPA pour les filles, les garçons recevant des cellules (cellules pop corn) et l’expression d’un marqueur B fort,
cures d’OEPA où la procarbazine était remplacée par de l’étoposide le CD20 qui permet l’utilisation d’un traitement par anticorps
(protocole DAL-HD 90). Cette fois-ci les résultats ont été bons avec monoclonal, le Mabthéra®.
une SSE à 5 ans de 91 % pour les filles et de 89 % pour les garçons, et Le LHNPL est rare chez l’enfant chez lequel la possibilité d’être
une survie globale de 98 % [6]. Néanmoins cette différence entre amené à traiter plusieurs rechutes doit rendre spécialement
les filles et les garçons s’est accentuée dans l’étude suivante, raison prudent en termes de risque de séquelles liées à l’effet cumulatif
pour laquelle les cures d’OEPA ont été intensifiées (augmentation des traitements.
de la dose d’étoposide de 20 %). Enfin, la procarbazine du COPP a L’expérience de la SFOP avait montré qu’une partie notable des
été remplacée par de la dacarbazine (COPDAC). La faisabilité de ces patients pouvait être guérie par une chirurgie d’exérèse sim-
cures d’OEPA intensifié et de COPDAC a été démontrée dans une ple [6] et ceci a été confirmé par une étude européenne : pour les
étude pilote (GPOH-HD 2002). 51 patients en rémission complète après chirurgie, la survie globale
Rappelons que le groupe français a montré que l’on pouvait traiter est de 100% et la SSE de 57 % [7].
efficacement les patients de stade I et II par 4 cures de type VBVP Le groupe anglais a évalué une chimiothérapie peu intensive se
n’apportant ni alkylant, ni anthracycline [4]. limitant à 3 cures de CVP (Cyclophosphamide, Vinblastine, Predni-
sone) faites à intervalles de 15 jours.
1.4. Principes et objectifs du protocole EuroNet PHL-C1 Ces données ont abouti à un protocole européen pour les stades
Les deux objectifs principaux de ce protocole, activé en France en IA et IIA qui représentent la grande majorité des patients. Les
2008, sont : objectifs principaux de ce protocole sont :
– de supprimer, quel que soit le stade, la RT en cas de bonne réponse – de confirmer de façon prospective qu’une exérèse complète
à 2 cures d’OEPA définie par la négativation de la fixation à la TEP ; permet de guérir plus de 50 % des patients ;
– de démontrer par un essai randomisé que la dacarbazine peut – de confirmer qu’une chimiothérapie limitée (3 cures de CVP)
remplacer la procarbazine. permet de guérir plus de 80 % des patients de stade IA ayant eu
L’étude est européenne (9 pays) et doit inclure 2200 patients en 6 une exérèse non complète ou de stade IIA.
ans dont 500 en France. Les patients de stade plus étendu ou avec signes inflammatoires
La stratification repose sur la classification d’Ann Arbor prenant en doivent être traités selon le protocole Euro Net PHL-C1. Le Mab-
compte le stade anatomique, l’existence ou non d’une extension théra® n’est pas recommandé en première ligne.
par contigüité et la présence ou non de signes inflammatoires
cliniques. Trois groupes thérapeutiques sont définis : TG1 : stades Références
IA, IB et IIA ; TG2 : stades IEA, IEB, IIEA, IIB et IIIA ; et TG3 : stades IIEB,
1. Oberlin O, Leverger G, Pacquement H, et al. Low-dose radiation
IIIE, IIIB, IVA et IVB :
therapy and reduced chemotherapy in childhood Hodgkin’s di-
– les patients du TG1 sont traités par 2 cures d’OEPA ; sease: the experience of the French Society of Pediatric Oncology.
– les patients des groupes TG2 et TG3 reçoivent 2 cures d’OEPA J Clin Oncol 1992;10:1602-8.
puis 2 (TG2) ou 4 (TG3) cures de COPP ou de COPDAC selon la 2. Landman-Parker J, Pacquement H, Leblanc T, et al. Localized
randomisation. childhood Hodgkin’s disease: response-adapted chemothe-
Pour tous les groupes, seuls les patients qui ne sont pas bons rapy with etoposide, bleomycin, vinblastine, and predni-
répondeurs après les 2 premières cures, seront irradiés à la dose sone before low-dose radiation therapy-results of the French
de 19,8 Gy. Les champs d’irradiation sont définis au moment du Society of Pediatric Oncology Study MDH90. J Clin Oncol
diagnostic et limités, au sein d’une aire anatomique, aux atteintes 2000;18 :1500-7.

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T. Leblanc Archives de Pédiatrie 2009;16:672-674

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