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Biothérapies des maladies allergiques

Par : Mendjel Ouissem et Djendi Asma

Encadrées par : Pr. ABBADI


I. Introduction / Historique
- Paul Portier et Charles Richer, 1902 : Parurent les premières publications révélant
l’hypersensibilisation après avoir observé que l’injection de toxines purifiées de méduses à des chiens
ne protégeait pas ces derniers en cas de futures réintroductions de cet antigène et qu’au contraire, ces
chiens « hyper-réagissaient » vis-à-vis de cet antigène.
Ils nommèrent cette réaction « anaphylaxie » dont le sens était le contraire de prophylaxie.

- Von Pirquet, médecin Autrichien, 1903 : Le terme « d’allergie » (du grec allos, autre, et ergon,
réaction) a été initialement employé : un individu immunisé par une substance réagit différemment
lors de la réintroduction de cet antigène.

- Coca et Cooke, 1923 : proposèrent de réunir sous un même terme les manifestation cliniques de
l’allergie : « Atopie », a (privatif), Topos (lieu), en effet, ces maladies n’avaient pas d’explications
infectieuses connues et apparaissaient pour des substances communes de l’environnement et ce,
accompagné d’une notion d’hérédité et de formes familiales.

- Gell et Coombs, 1963 : proposèrent une classification pour les différents types d’hypersensibilités.

- L’allergie est souvent présentée comme le mal du XXI e siècle. On parle du pollen comme de la «
pollution verte ».

- La prévalence des maladies allergiques augmente nettement depuis cinquante ans. Il s’agit d’un
véritable problème de santé publique, responsable d’un coût socio-économique élevé.

II. Terminologie 

Hypersensibilité

C’est une réponse immunitaire disproportionnée, qui se manifeste par des effets néfastes pour l’hôte face à
une exposition à un antigène de l’environnement qui est normalement inoffensif. Notion de sensibilité
anormale à un antigène banal.

Allergie

Ce terme définit, d'une façon large, la capacité pour un organisme présensibilisé à une substance exogène de
réagir spécifiquement, et ce d’une façon « altérée » lors de la réintroduction de cette substance.

L’allergie regroupe un ensemble de manifestations cliniques liées à une réponse anormale de l'organisme
déclenchée par l'introduction de substance(s) non toxique(s) (antigènes = allergènes), faisant intervenir une
réponse immunitaire excessive et/ou inadaptée spécifique de la (des) substance(s) en cause, et ne survenant
que chez un nombre limité d'individus.

Au sens large, l’allergie désigne le développement d’un phénomène d’hypersensibilité face à un antigène de
l’environnement et n’implique pas nécessairement un phénomène de type I.

Atopie

Tendance personnelle ou familiale à produire des anticorps IgE en réponse à de faibles doses d’allergènes,
généralement des protéines, et à développer des symptômes typiques, comme l’asthme, l’eczéma, ou
dermatite. La prévalence de l'atopie est de l’ordre de 15% dans la population générale.

Sensibilisation

Les allergologues parlent souvent d’un individu « sensibilisé » pour signifier qu’il a des IgE spécifiques d’un
allergène sans pour autant être allergique à cette substance. Dans l’HS I, la sensibilisation consiste en la
production d’IgE et leur liaison à leurs récepteurs sur les mastocytes et les PNB.
III. Classification

1. Classification de Gell et Coombs :

En raison de leur grande diversité, Gell et Coombs (1963) ont classé les réactions d’HS en 4 types
fondamentaux ( I, II, III, IV ) qui peuvent être isolés ou associés : les 3 premiers sont dûs à des anticorps, le
4ème, appelé hypersensibilité retardée, est à médiation cellulaire et correspond au terme d’allergie de Von
Pirquet.

2. Classification de l’EAACI, 2004 :

L’Académie Européenne d’Allergologie et d’Immunologie Clinique (EAACI) a également établi une nouvelle
classification des hypersensibilités :

On différencie les allergies consécutives à la reconnaissance de l’allergène par des immunoglobulines de type E
(allergies IgE-dépendantes) de celles qui ne sont pas liées aux IgE (allergies non-IgE dépendantes). Ces
dernières peuvent impliquer des IgG ou des lymphocytes T.

L’hypersensibilité non allergique est une réponse anormale et excessive vis-à-vis d’une substance étrangère
mais dont le mécanisme n’est pas lié à la reconnaissance spécifique par le système immunitaire. Les
récepteurs de l’immunité innée (TLRs) qui reconnaissent cette substance étrangère comme un signal de danger
sont très souvent impliqués. C-à-d que le patient est sensible à l’effet d’une substance mais ne développe pas
d’anticorps ou de lymphocytes T spécifiques.
HS de type I :

IV. Epidémiologie

- L’allergie affecte environ 500 millions de personnes, soit 15 % de la population mondiale, avec une
prévalence de 15 à 30 % dans les pays développés

- Les allergies respiratoires font partie des maladies les plus répandues au monde, au 4e rang des
préoccupations de l’OMS en ce qui concerne les maladies chroniques

- Une personne sur 5 est allergique.

- Probablement 45 millions d’individus en Europe auraient une allergie aux pollens de graminées avec une
altération de leur qualité de vie et la majorité d’entre eux (70 %) ressentent une vraie limitation de leurs
activités. Près de 80 % des asthmatiques ont également une rhinite. Par ailleurs, plus de la moitié des
allergiques le sont aux pollens de graminées (52 %). Ces derniers sont gênés du mois de mai à août avec des
pics en juin et juillet. Il existe une réelle augmentation de l’incidence de la rhinite allergique. On a évalué en
2004 la prévalence de la rhinite allergique entre 17,8 et 26 % dans les pays européens, dont la moitié liée à une
allergie aux pollens de graminées.
V. Clinique

Syndrome Allergène Voie de pénétration Réponse

Anaphylaxie Médicaments, Intraveineuse (soit directement Œdème, augmentation de la


systémique sérums, soit après absorption orale et perméabilité vasculaire, occlusion
passage dans le sang) trachéale, collapsus circulatoire
Venin d’insectes,
Mort
Aliments:
cacahuètes, fruits
de mer…

Rhinite allergique / Pollen inhalation Œdème et irritation des


muqueuses nasale et conjonctivale
Rhinoconjonctivite Fèces d’acariens
allergique

Asthme Squame de chat inhalation Constriction des bronches

Pollen Augmentation de la production de


mucus
Fèces d’acariens
Inflammation des voies
respiratoires

Allergies alimentaires Noix, cacahuètes, orale Vomissements

Fruits de mer, Prurit

lait, œuf Diarrhée

Poisson Urticaire

Anaphylaxie rarement

Dermatite atopique Poussières peau Eruption cutanée


et eczéma
latex Erythème

pus

Urticaire aigue Aliments Orale Augmentation locale du flux


sanguin et perméabilité vasculaire
Piqures d’insecte Sous cutanée

Test d’allergie
Remarque : Contrôle de l’asthme :Il faut savoir qu’il existe quatre types d’asthme :

L’asthme est bien contrôlé si :

 Le patient a eu peu de symptômes durant la journée (pas plus de 2 fois/semaine) ;


 L’asthme ne le réveille pas la nuit;
 Le patient a pu pratiquer ses activités habituelles (profession, loisirs, ménage) sans difficulté ;
 Le patient utilise rarement son traitement de secours (pas plus de 2 fois/semaine).

L’objectif du traitement de l’asthme est d’obtenir si possible un contrôle optimal, c'est-à-dire une absence
totale de signes depuis 4 semaines : pas d’essoufflement, pas de réveils nocturnes dus à la maladie, pas de
consommation du traitement de secours.

Asthme partiellement contrôlé : Au moins un des éléments suivants est présent :

 Le patient a plus fréquemment des symptômes durant la journée (plus de 2 fois/semaine) ;


 L’asthme se déclenche la nuit et le réveille (au moins une fois par semaine) ;
 Le patient est limité dans ses activités quotidiennes (au moins une fois par semaine) ;
 Le patient utilise souvent son traitement de secours (plus de 2 fois par semaine).

Asthme non contrôlé :

Si trois des éléments précédents sont présents, l’asthme est considéré comme "non contrôlé". La vie
quotidienne du patient en est affectée.

V. Etiologies

1/ Influence de l’environnement :

 Le risque des maladies allergiques est essentiellement lié à la sensibilisation vis-à-vis d’allergènes de
l’environnement : acariens, allergènes des animaux domestiques, allergènes des blattes, allergènes
professionnels. Ceci est du à :
 Modification des habitudes alimentaires :
- La consommation d’aliments allergisants (cacahuètes, fruits exotiques,…) durant la petite enfance
pourrait augmenter le risque d’allergie chez l’enfant.
- L’allaitement est considéré jusqu’à présent comme facteur protecteur vis-à-vis du risque atopique
à la condition d’être prolongé (˃3mois)
- La diminution de consommation des acides gras oméga3 (poisson cru), l’augmentation de
consommation d’acide gras oméga6, la diminution des apports d’antioxydants seraient des
facteurs de risque d’atopie.
- La relation asthme/obésité est l’objet d’intenses recherches et le lien de causalité est
pratiquement établi, ce qui n’est pas le cas de la relation allergie-obésité.
 Tabagisme passif :
Maternel (in utero, actif et passif) augmenterait la synthèse des IgE et favoriserait la sensibilisation aux
pneumallergènes, voire aux trophallergènes.
 L’environnement allergénique :
Une forte quantité d’allergène dans l’environnement favorise généralement la sensibilisation ; ceci est
discuté pour les phanères de chats et chiens et plus net pour certains allergènes professionnels.
- Augmentation de la susceptibilité chez les enfants nés pendant la période pollinique,
- Fréquence plus élevée chez les enfants vivants dans des intérieurs à forte concentration en acariens.
 La pollution atmosphérique :
- Certains polluants comme les particules de Diesel favoriseraient la synthèse d’IgE et la sensibilisation
aux allergènes.

Les modifications environnementales seraient responsables de l'induction d'une dysrégulation de la réponse


immune, privilégiant une réponse de type Th2, au détriment de la réponse Th1. Il a donc été proposé
initialement que la balance Th1/Th2 était rompue en faveur du Th2 chez le sujet allergique, c’est là qu’est né le
dogme Th1/Th2 dans l’allergie, et la théorie dite « hygiéniste » qui permettait d’expliquer l'augmentation de
l'atopie par la baisse des infections et une réponse Th1 amoindrie dans les premières années de la vie.

Ainsi l'amélioration de l'hygiène pourrait avoir un effet positif sur la prévention des infections mais négatif sur
l'incidence des maladies allergiques.

Cependant, le paradigme Th2 avait des limites et ne suffisait pas à rendre compte de l’ensemble de
l’immunopathologie de l’asthme ; en effet, il a été démontré que la réponse Th1 pouvait être augmentée dans
l'asthme et différents auteurs rapportent une augmentation de la production d’IFN-g chez les malades
asthmatiques ;

Par contre le déficit en Treg chez les sujets allergiques laisse supposer que la protection conférée par
l’exposition précoce à des micro-organismes protège de l’atopie en permettant la mise en jeu de mécanismes
de tolérance efficaces.

D’ailleurs, au cours de l’immunothérapie spécifique (ITS), on observe une augmentation des Treg spécifiques de
l’allergène, ce qui laisse supposer que l’ITS agit au moins en partie en induisant leur activation.

2/ Prédisposition génétique :

Les facteurs génétiques de susceptibilité pour l'atopie ont été mis en évidence par des études familiales
démontrant un taux de concordance supérieur chez les jumeaux monozygotes que chez les jumeaux dizygotes
(77 % contre 15 % pour l'eczéma par exemple) et une héritabilité pouvant atteindre 75 % dans certaines
familles. Dans une même famille les manifestations atopiques peuvent être différentes d'un sujet à l'autre. Un
eczéma chez un parent favorise cependant l'expression de l'atopie sous forme d'un eczéma plutôt qu'un
asthme ou une rhinite allergique suggérant l'existence de gènes de susceptibilité spécifiques de l'eczéma.

Plusieurs gènes de susceptibilité ont été associés aux maladies allergiques, dont certains allèles sont associés à
aux manifestations atopiques et/ou aux taux d'IgE sériques élevés dont :

 Chr 6 : Les gènes HLA (assurant la présentation des allergènes aux lymphocytes T CD4) ;
 Chr 11 : Le gène codant la chaîne b pour le récepteur de haute affinité pour les IgE (FcεRI) ;
 Chr 5q : associé au gène qui code toute une variété de cytokines y compris l’IL-3,4,5,9,13 et le GM-
CSF… qui favorisent la production d’IgE
 Le gène codant le récepteur bêta - adrénergique;leTNF;le CD14 (récepteur de haute affinité pour les
lipopolysaccharides).
VI. Physiopathologie de l’hypersensibilité immédiate
1. Les acteurs :

A. Les allergènes :

Les allergènes sont des antigènes qui entraînent la production d'IgE chez les individus génétiquement
prédisposés.

Il s'agit le plus souvent de protéines et principalement de protéines très conservées au cours de l'évolution des
espèces, comme les protéines enzymatiques.

Les allergènes sont nommés selon une nomenclature précise. Les 3 premières lettres indiquent le genre (ex :
Fel pour Felis : chat), la quatrième lettre indique l'espèce (ex d pour domesticus) suivie d'un numéro de
purification (ex : Fel d 1).

A. 1. Notion d’allergène majeur et mineur :

o Allergènes majeurs :

Suscitent des réactions allergiques chez au moins 50 % des individus sensibles à cet allergène.

o Allergènes mineurs :

Induisent une réponse allergique chez moins de 50 % des sujets sensibles.

1.2 Types d’allergènes

Les allergènes sont classés en 03 principales catégories :

 Les pneumallergènes ou aéroallergènes (inhalés), sont soit saisonniers soit péri-annuels.


 Les trophallergènes (ingérés),
 Divers : Les allergènes transcutanés, médicamenteux, professionnels, venins. Dont les voies de
pénétration dans l’organisme sont variés.

B. Les Anticorps :

Les IgE

 Ils sont synthétisés et excrétés par les lymphocytes B et les plasmocytes à IgE
 Dernière classe d’Ig à être découverte (ISHIZAKA-1966)
 Constituées, comme les autres Ig par deux chaines légères (κ ou λ) , et par deux chaînes lourdes ε.
 Les chaînes ε possèdent comme les chaînes μ, cinq domaines dont un variable.
 Concentration très faible (3 mg/l en moyenne chez l’adulte).
 Demie vie très courte : 2 à 4 J

Fonctions et caractéristiques :

 Elles ne traversent pas le placenta de sorte que le n.né n’est pas sensibilisé passivement par les
anticorps maternels, et n'activent pas le complément par la voie classique.
 Se fixent via leur fragment Fc sur les récepteurs membranaires des effecteurs (mastocytes et PNB ++ )
et vont entrainer leur dégranulation.
 La propriété biologique la plus importante des IgE est leur capacité de se fixer sur les tissus de la
même espèce. On dit qu’elles sont homocytotropes. Cette particularité explique :

 Le rôle des IgE dans les manifestations allergiques :

L’intérêt en pathologie de ces IgE réside dans la médiation des réactions atopiques chez l’Homme.

 Le rôle cytotoxique des IgE :


Il s’agit d’une fonction de protection pour l’organisme contre certains parasites. Les IgE contribuent à
la destruction immune des parasites par le biais des polynucléaires éosinophiles.

Plusieurs types de récepteurs :

Récepteurs de type I (Fce-RI, de forte affinité), exprimés sur la membrane des cellules effectrices de
l'allergie immédiate :

 mastocytes et basophiles, mais aussi éosinophiles, monocytes et macrophages

Récepteurs de type II (Fce-RII, ou antigène CD23, de faible affinité) exprimés sur des cellules diverses,

 lymphocytes T et B régulant la production des IgE, macrophages, monocytes, éosinophiles,


cellules de Langerhans, plaquettes.

Récepteurs de type III (F,-BP ou galectine/Mac-2, de faible affinité)

 Exprimés sur des types cellulaires très divers, et dont les fonctions sont encore mal connues.

2.2 Cellules effectrices principales

Les mastocytes :

- Les mastocytes sont rencontrés dans tout le tissu conjonctif particulièrement au voisinage des Vx
sanguins ou lymphatiques et des nerfs.

- Certains tissus, y compris la peau et la surface des muqueuses des tractus respiratoire et gastro-
intestinal, contiennent des concentrations élevées de mastocytes ;

- Les mastocytes sont des cellules tissulaires et les PNB sont leurs homologues sanguins.

- Les mastocytes sont caractérisés par leur hétérogénéité de par leur capacité à adapter leur
phénotype selon leur microenvironnement : différents par la quantité de médiateurs qu’ils
contiennent, leur sensibilité aux stimuli activateurs et aux cytokines

2 Types de mastocytes :

 Les mastocytes T : avec granulation contenant de la Tryptase et qui sont présents
essentiellement dans les muqueuses.
 Les mastocytes TC : avec des granulations contenant de la Tryptase et de la Chymase. Qui
sont présents dans la peau et les sous muqueuses.

Fonctions :

Sécrétion de toute une variété de cytokines qui contribuent à un large spectre de processus physiologiques,
immunologiques et pathologiques, les mastocytes activés vont produire :

 Histamine, prostaglandines et leucotriènes, PAF


 Cytokines : l'IL-1, l'IL-3, le GM-CSF (granulocyte/macrophage colony-stimulating factor), l'IL-4,
l'IL-5, et le TNF (tumor necrosis factor).

Les Polynucléaires basophiles :

Représentent 0,5 à 1% des cellules blanches du sang, et sont recrutés au niveau des tissus au niveau
du site d’inflammation.

Leurs granulations intracytoplasmiques contiennent : histamine, ECF-A et NCF-A; MBP (major basic
protein), comme celles des polynucléaires éosinophiles.
Chez les allergiques, il existe une augmentation significative du nombre et du pourcentage des
basophiles sanguins, notamment pendant les expositions aux allergènes.

En outre, les basophiles des allergiques sont particulièrement activables par les allergènes, certaines
cytokines, et les activateurs non spécifiques.

2.3 Les cellules effectrices secondaires :

D'autres cellules polynucléaires neutrophiles et éosinophiles, monocytes et macrophages, plaquettes, cellules


endothéliales, cellules des épithéliums muqueux, fibroblastes pulmonaires, et lymphocytes T

Les polynucléaires éosinophiles

Leur prolifération et leur survie sont essentiellement assurées par l'IL-5.

Ils contiennent de nombreuses enzymes, qui sont libérées dans le micro-environnement et le sang,
après qu’ils aient été activés :

 MBP,
 de l'ECP (eosinophil cationic protein),
 de l'EPO (eosinophil peroxydase)
 et de l'EDN (eosinophil-derived neurotoxin).

Lorsqu’ils sont activés, les PNE libèrent également des médiateurs divers :

 PAF, leucotriènes et prostaglandines,


 des anions peroxyde et superoxyde cytotoxiques,
 des neuropeptides pro-inflammatoires, histaminolibérateurs et bronchoconstricteurs.

Les lymphocytes T :

Ils jouent un rôle déterminant dans la pathogénie des réactions allergiques en produisant divers facteurs et
médiateurs :

 Des cytokines induisant la prolifération des polynucléaires basophiles et les mastocytes (IL-3, GM-CSF),
ainsi que sur les éosinophiles (IL-5, GM-CSF),
 Des facteurs exerçant des effets histaminolibérateurs non spécifiques ou potentialisant la
dégranulation IgE-dépendante des basophiles et des mastocytes, comme les IL-2, 3 et 5.

Les cellules épithéliales : (notamment dans les épithéliums respiratoire et conjonctival)

 Expriment des molécules d'adhésion intercellulaire, au cours des réactions allergiques,


 Sont capables de produire des médiateurs chimiotactiques et activateurs pour les polynucléaires
éosinophiles et pour les cellules mono-macrophagiques (LTB4 et LTC4),
 Ainsi que des substances stimulant la production du mucus bronchique.
 Elles produisent également des cytokines diverses, telles le GM-CSF, l'IL-6 et l'IL-8.

A ce titre, les cellules épithéliales pourraient bien jouer le rôle de cellules effectrices de l'allergie immédiate.

Toutefois, les cellules épithéliales un rôle protecteur, notamment en réduisant la pénétration des allergènes,
en "protégeant" les terminaisons nerveuses sensorielles de l'arbre respiratoire, et en produisant des facteurs
bronchorelaxants.

La réduction de ces propriétés protectrices, liée à l'abrasion des cellules de l'épithélium bronchique, est
probablement l'un des facteurs déterminants de l'hyperréactivité bronchique dans les asthmes sévères, ainsi
qu'au cours et au décours de certaines infections virales des voies respiratoires.

2.4 Médiateurs chimiques


L’histamine est une amine vaso-active obtenue par décarboxylation enzymatique de l’histidine dans les
mastocytes.

Elle se fixe sur 2 types de récepteurs :

H1 :

 Provoquant une contraction des muscles lisses (=> asthme),


 Une vasodilatation artériolaire avec augmentation de la perméabilité vasculaire,
 Une réaction urticarienne de la peau, une hypersécrétion de mucus bronchique

H2 : stimulant la sécrétion gastrique

Les dérivés de l’acide arachidonique :

Synthèse de novo dans la membrane du mastocyte activé.

On distingue :

 les prostaglandines obtenus par la voie de la cyclo-oxygénase dans les mastocytes séreux,


 les leucotriènes (LT) obtenus par la voie de la lipo-oxygénase dans les mastocytes muqueux (LTB4 et
5HETE sont de puissants chimiotactiques vis-à-vis des éosinophiles ;
 LTC4, LTD4 et LTE4 sont capables de déclencher la contraction des fibres lisses et la vasodilatation).

Autres :

 ECF-A : Eosinophil Chemotactic Factor of Anaphylaxis


 NCF-A : Neutrophil Chemotactic Factor of Anaphylaxis préformés dans les granules mastocytaires.
 PAF : Platelet Activating Factor néoformé dans les basophiles, il active les plaquettes et est un puissant
agent constricteur des fibres lisses.

3 Mécanismes physiopathologiques

Le phénomène inflammatoire obtenu est rapide (en 15 min maximum) et est à l’origine des manifestations
anaphylactiques et de l’atopie. Ce phénomène ne se manifeste qu’à partir du second contact avec l’Ag (s’il a
lieu au minimum 10 j. après le premier contact).

Les IgE synthétisés suite au premier contact, se fixent sur les récepteurs exprimés sur la membrane des cellules
effectrices de l'allergie immédiate

Lors d'une nouvelle exposition à l'allergène, ce dernier se fixe sur les IgE, elles mêmes fixées sur la membrane
des cellules effectrices, et induit une dégranulation de médiateurs préformés.

La réaction allergique, notamment dans les voies respiratoires, se déroule le plus souvent en 2 temps :

Les réactions induites par les anticorps IgE ont deux caractéristiques essentielles : elles sont très rapides et très
sensible, pouvant être déclenché par de très petites quantités d’allergène. Bien que la réponse inflammatoire
survienne dans les minutes qui suivent l’exposition à l’allergène, elle se prolonge pendant plusieurs heures. La
plus grande sensibilité de cette réponse peut être redoutable, quelques nano-grammes d’allergène pouvant
induire une réaction anaphylactique ou respiratoire fatale.

En fonction du mode d’exposition à l’allergène et de sa concentration, la réaction peut être systémique et


explosive (choc anaphylactique) ou au contraire localisée et sournoise, se traduisant alors par une
inflammation chronique. Celle-ci est responsable d’un état d’hyperréactivité de l’organe cible et du remodelage
irréversible de ses tissus. Les IgE ne sont biologiquement actives qu’après s’être fixées sur leur récepteur de
forte affinité FcεRI, exprimé à la surface des basophiles circulants et des mastocytes tissulaires. La liaison d’un
antigène multivalent aux IgE ainsi immobilisées agrège les FcεRI et active les mastocytes et basophiles. Ceux-ci
libèrent des médiateurs qui induisent la phase immédiate et préparent la phase retardée de la réaction
allergique.

La phase immédiate est une inflammation aigue (vasodilatation, exsudation, contraction des muscles lisses,
hypersécrétion de mucus, stimulation des extrémités nerveuse) avec un infiltrat cellulaire discret  ; la phase
retardée est caractérisée par un infiltrat cellulaire important (éosinophiles, cellules dendritiques, lymphocytes T
CD4+, mastocytes, basophiles). Lorsqu’elle persiste suite à l’exposition chronique à l’allergène, cette infiltration
cellulaire entraine des altérations tissulaires, irréversibles accompagnées de fibrose et d’hypertrophie des
muscles lisses et d’hyperplasie épithéliale.

Deux phases successives :

Phase de sensibilisation : induite par un premier contact avec l’allergène :

 Réponse immunitaire T dépendante (CPA, PRR, cytokines de polarisation).

 Production d’IgE (LB, cytokine).

 Fixation des IgE produites sur les récepteurs de haute affinité pour les IgE, appelés FcεRI, sur les
mastocytes (et autre types cellulaires).

Phase effectrice de la réponse allergique : induite après un deuxième contact avec l’allergène

 Précoce : dès les 1eres minutes ; résulte de la fixation des épitopes de l’allergène sur les IgE fixées.

 Tardive : dans les heures suivantes ; résulte de l’afflux de cellules et médiateurs de l’inflammation.
a. Phase de sensibilisation :
1. Allergènes :
Un allergène est un antigène induisant une réponse allergique, chez des individus génétiquement prédisposés
et dans un environnement propice. Les allergènes sont généralement inoffensifs en tant que tels : protéines
des pollens, du lait, des fruits, parfois des homologues de protéines humaines. Néanmoins, comme dans
l’allergie aux acariens de la poussière de maison, les propriétés fonctionnelles des allergènes, telles qu’une
activité enzymatique, peuvent contribuer à l’induction d’une réponse à IgE. La propension à induire des
réponses IgE augmente avec la taille, la complexité moléculaire, la stabilité physicochimique et l’ubiquité de
l’allergène. Cependant, toutes les protéines ne sont pas des allergènes et seules 5% des familles protéiques
contiennent des allergènes prouvés. En réalité, un pollen, un aliment ou des phanères d’animal contiennent
des dizaines de protéines, dont certaines seulement sont des allergènes. Il est donc important de distinguer la
source allergénique (un pollen, un aliment, un animal), ses composants (protéines allergéniques ou non) et au
sein de ceux-ci les épitopes allergéniques.
Le terme allergène majeur caractérise une structure reconnue par des IgE présentes chez au moins 50% des
patients qui y sont allergiques. Inversement, un allergène pour lequel moins de 50% des patients allergiques
présentent des IgE spécifiques est dit allergène mineur. Une source allergénique peut contenir un ou plusieurs
allergènes majeurs et mineurs. Ces allergènes sont aujourd’hui classés par familles moléculaires hautement
conservées dans l’évolution. Ceci explique l’existence de réactions croisées entre différentes espèces éloignées
sur le plan de la taxonomie.
Leur nomenclature reprend l’abréviation du nom latin de l’espèce, suivi d’un numéro inscrit en chiffres
romains. Il en est ainsi, par exemple, de plusieurs allergènes des acariens Dermatophagoïdes pteronyssinus ou
farinae (Der p I, Der f I…), du chat (Fel d I), des pollens (Lol p I, Bet v I…). Ces protéines pénètrent dans les
barrières de protection de l’organisme et vont, comme tout antigène, être prises en charge par une cellule
présentatrice de l’antigène (CPA).

2. Réponse immunitaire T dépendante

La nature de la réponse immunitaire, y compris vis-à-vis des allergènes, est déterminée en grande parties par
les cellules dendritiques. Celles-ci captent l’Ag lors de sa pénétration dans l’organisme et migrent vers les
ganglions lymphatiques afférents où elles le présentent aux cellules T naïves. Les CDs vont déterminer la
polarisation des cellules T spécifiques en cellules effectrices de types TH1 ou TH2 ou encore en cellules
régulatrices (Treg). Les propriétés fonctionnelles des CDs sont en partie dépendantes du microenvironnement
tissulaire dans lequel elles résident. Les CDs situées sous la barrière épithéliale seront influencées par des
cytokines produites par les cellules épithéliales en réponse à l’Ag ou d’autre stimulants concomitants de
l’exposition à celui-ci. Des études récentes suggèrent que la TSLP (thymic stromal lymphopoietin), une cytokine
produite par les cellules épithéliales, programme les CDs pour induire la différenciation des cellules T naïves en
lymphocytes TH2.
Chez l’atopique la réponse est intense et de type TH2 pro inflammatoire, alors que chez l’individu normal elle
est plus faible et polarisée vers un profil TH2 non inflammatoire ou plutôt régulateur iTreg. Les lymphocytes
TH2 pro inflammatoire ont un rôle causal dans l’allergie ; ils sont non seulement indispensable pour la
production d’IgE, mais exercent également une activité inflammatoire intrinsèque particulièrement importante
dans les formes chroniques de la maladie.
Les lymphocytes TH2 se définissent par leur profil de cytokines et par l’expression de récepteurs à certaine
chémokines produites au site de la réaction allergique, expliquant leur accumulation préférentielle à ce niveau.
Les TH2 produisent des quantités importantes d’IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 ; ces cytokines sont non seulement
responsable de la synthèse des IgE (IL-4 et IL-13), mais également impliquées dans le recrutement, l’activation
et la survie des éosinophiles, basophiles et mastocytes au site d’exposition à l’allergène.
La réponse du sujet normal (soumis au même environnement que l’atopique) aux allergènes se caractérise par
la présence de faibles taux d’IgG et IgA et de lymphocytes T produisant peu d’IL-4 et IL-5, des quantités
variables d’IFNγ et beaucoup d’IL-10. Bien que souvent considérés comme étant des lymphocytes TH1, il
apparait de plus en plus probable qu’il s’agisse de lymphocytes anergique et immunorègulateurs. Ce concept
implique que l’atopie ne résulte pas d’une déviation de la polarisation TH2/TH1 de la réponse immunitaire mais
plutôt d’une réponse TH2 excessive qui peut être accompagnée d’un défaut de mécanismes de suppression.
Ces derniers sont dus à l’intervention des cellules T spécialisées, les lymphocytes T régulateurs, qui inhibent
toute réponse immunitaire pro-inflammatoire, qu’elle soit de type TH2 ou TH1, dirigée contre des antigènes
inoffensifs, comme les allergènes ou les auto-antigènes.

3. Les IgE : De même que les IgA, sont principalement produites au niveau des muqueuses ; chez le sujet
normal, concentration sérique 100 ng/ml (IgG est de 10 mg/ml), demi-vie plasmatique 2-3 jours alors qu’elles
persistent pendant plusieurs semaine après s’être fixées aux cellules porteuses de leur récepteur de haute
affinité.

Les IgE sont modérément augmentées dans le sérum de 80% des malades atopiques et leur dosage n’a qu’une
faible valeur diagnostique. Les IgE ne traversent pas le placenta de sorte que le nné n’est pas sensibilisé
passivement par les anticorps maternels. La production d’IgE est induite par les lymphocytes TH2 secrétant de
l’IL-4 et de l’IL-13 ; elle est supprimée par les lymphocytes TH1 et leurs cytokines (IFNγ), de même que par
l’IFNα et le TGFβ. Il est important de noter que les glucocorticoïdes et les sympathicomimétiques,
fréquemment utilisés pour traiter les malades allergiques, augmentent la production d’IgE in vitro et in vivo et
que, de plus, ils favorisent la différentiation de lymphocytes T naïfs en cellules effectrices et mémoires de type
TH2 et s’opposent à la différentiation de cellules TH1.

4. Récepteurs pour l’IgE

Les IgE ne sont biologiquement actifs qu’après s’être fixées sur des cellules exprimant des récepteurs
spécifiques de leur région Fc. Il existe deux principaux types de récepteurs pour l’IgE, appelés FcεR1 et FcεR2,
qui diffèrent par leur affinité, leur structure moléculaire, leur distribution cellulaire et leur fonction.

4.1. Récepteur de type 1 ou FcεR1

Le FcεRI ou récepteur de haute affinité (constante d’affinité de 10 10 M-1) est un complexe tétra-moléculaire fait
de 3 variétés de chaînes : 1 chaîne α, 1 β, et 2 γ. l’IgE se combine à la glycoprotéine α dans un rapport 1:1  ;
cette chaine α est associée dans la membrane à la chaine β et à deux chaine γ, ces dernières étant unies à un
pont disulfure. L’extrémité amino-terminale et extracellulaire de la chaine α contient deux domaines
d’homologie avec les Ig et définit le site de liaison à IgE. Celui-ci présente une grande homologie avec le site de
liaison des FcγRII et FcγRIII pour IgG. La chaine β comporte deux boucles extracellulaires et quatre séquences
transmembranaires ; sa région intra-cytoplasmique contient un motif ITAM (immunoreceptor tyrosine- based
activation motif), expliquant le rôle amplificateur de cette chaine dans la transduction du signal activateur par
le FcεRI. La chaine β facilite l’expression membranaire de la chaine α. Les chaines γ contiennent également un
motif ITAM dont la phosphorylation est indispensable à la transduction de signal d’activation.

Récepteur de haute afffinité des IgE

Le FcεRI est retrouvé essentiellement sur les mastocytes et les basophiles ; bien que ces derniers expriment
environ 105 FcεRI à leur surface, l’agrégation d’une centaine de récepteurs suffit à induire l’activation cellulaire.
La liaison de l’IgE augmente considérablement la demi-vie du récepteur à la membrane cellulaire et le protège
de l’action d’enzymes protéolytique. La densité des FcεRI est donc contrôlée par la concentration locale en IgE.
Lorsque celle-ci est élevée, comme c’est le cas pour le malade atopique les basophiles/mastocytes expriment
beaucoup de FcεRI et sont de ce fait non seulement plus sensibles, mais également plus réactifs. Ces malades
répondent à des quantités plus faibles d’allergène et leur réponse est plus sévère. Ce concept simple explique
en grande partie l’efficacité du traitement par des anticorps monoclonaux anti-IgE humaine.

Les récepteurs sont uniformément distribués et se déplacent librement dans la double couche
phospholipidique membranaire. Le pontage par un allergène entre 2 IgE proches fixées à leur récepteur assure
cette contrainte physique. Les séquences ITAM sont alors phosphorylées et la cascade d’activation
intracellulaire se poursuit, entraînant l’augmentation du calcium intracytoplasmique et la translocation
nucléaire de facteurs activateurs de gènes.

4.2. Récepteur de type 2 ou CD23 : Le CD23, ou récepteur de faible affinité, lie l’IgE avec une constante
d’affinité de 106M-1, il n’a aucune homologie de structure avec le FcεRI. Il s’agit d’une molécule
transmembranaire de type 2 (dont l’extrémité N-terminale est intracellulaire), appartenant à la famille des
lectines de type C. Le CD23 existe sous 2 isoformes A et B, qui différent par cinq acides aminés de la région
intra-cytoplasmique : le CD23A est spécifiquement et constitutivement exprimé sur les lymphocytes B, le
CD23B est induit par l’IL-4 et l’IL-13 sur un grand nombre de cellules hématopoïétiques (monocytes, plaquettes,
cellules folliculaires dendritiques, éosinophiles) ainsi que sur certaines cellules épithéliales. Le CD23
membranaire est une molécule de 45000 Da qui se clive en plusieurs fragments solubles liant l’IgE et dont la
plus abondante a une masse de 25000 Da. Le CD23 membranaire capte les complexes immuns contenants des
anticorps IgE, les internalise et facilite la présentation de l’antigène ainsi complexé aux lymphocytes T. Le CD23
membranaire inhibe la synthèse d’IgE alors que la forme soluble possède une activité pro-inflammatoire très
puissante. Les interactions FceRII/IgE sont trop faibles pour assurer la stabilité d’un complexe unitaire IgE-
récepteur. Il faut la sommation de liaisons unitairement faibles entre plusieurs IgE et plusieurs récepteurs pour
que le rapprochement qui en résulte ait une durée de vie suffisante et entraîne l’activation de la cellule. La
condition est remplie lorsque des IgE solubles se complexent directement à l’allergène et du fait de leur
multivalence peuvent alors se fixer sur la cellule ou lorsque que des épitopes sont nombreux et proches par
exemple à la surface d’un parasite. L’activation des éosinophiles entraîne de puissants effets cytotoxiques et
inflammatoires particulièrement efficaces pour la destruction des Helminthes. Les plus connus de ces
médiateurs sont : la protéine cationique des éosinophiles (ECP), la neurotoxine dérivée des éosinophiles (EDN),
la protéine basique majeure (MBP) et la peroxydase de l’éosinophile (EPO).
L’ensemble des processus décrits jusqu’ici correspond à la phase d’immunisation, ou réponse immune
primaire, appelée sensibilisation dans le cas de l’allergie, aboutissant à la production d’IgE contre un antigène
donné. La production d’IgE vis-à-vis d’une protéine donnée est polyclonale. La phase de sensibilisation peut
durer de quelques semaines à quelques années.
b. Phase effectrice de la réponse allergique :

-La phase effectrice de l’hypersensibilité immédiate dépendante des IgE est surtout l’apanage des mastocytes.
Dans certains cas, les polynucléaires basophiles peuvent également jouer ce rôle. La fonction la plus importante
des mastocytes en pathologie est la phase effectrice de la réponse allergique.
-Après la sensibilisation décrite dans le paragraphe précédent, en cas de nouveau contact avec l’allergène, la
reconnaissance du même allergène par les IgE portées par les FcεRI à la surface des mastocytes ou des
polynucléaires basophiles conduit à l’activation en cascade de ces cellules.
Cette activation nécessite que l’allergène soit multivalent ou au moins divalent, permettant de relier entre elles
deux IgE adjacentes. On appelle ce phénomène le « pontage » ou l’agrégation des IgE par l’allergène.
-Le FcεRI, exprimé par les mastocytes et les basophiles sous forme de tétramère, dispose en effet de motifs
ITAM couplés aux tyrosine-kinases lyn et syk, et, lorsqu’il y a un pontage, un signal d’activation est transmis à la
cellule par la voie de la protéine kinase C. Rapidement amplifié, ce signal provoque la migration des
granulations sécrétoires vers la membrane plasmique et l’exocytose du contenu granulaire dans le milieu
extracellulaire. Le phénomène d’exocytose mastocytaire est rapide et brutal, d’où le nom d’hypersensibilité
immédiate. Le couple IgE-Fc εRI à la surface de la cellule la rend prête à dégranuler brutalement lors d’un
nouveau contact avec l’allergène.
-Les granulations sécrétoires contiennent les nombreux médiateurs préformés de la phase immédiate : amines
vasoactives (histamine principalement), protéoglycanes, polypeptides, enzymes lysosomales, chémokines et
cytokines.
Elles sont très grosses, avec des diamètres compris entre 500 nm et 1 μm, et de ce fait faciles à distinguer des
petites vésicules de sécrétion des cytokines qui ne dépassent pas 80 nm. La formation des granulations
sécrétoires, également appelées « lysosomes sécrétoires », nécessite la coopération des voies endocytique et
sécrétoire, avec la particularité biochimique d’une importante synthèse de protéoglycanes et notamment de
l’héparine, qui stabilisent et protègent le contenu granulaire.
-Un mastocyte peut libérer en une fois jusqu’à 100% du contenu de ses granulations sécrétoires et participer à
de multiples épisodes de dégranulation, avec un temps de régénération des granulations de 72 heures. Ceci
explique la nécessité de respecter un certain délai entre la survenue d’un épisode allergique et la réalisation de
tests in vivo (tests cutanés) ou ex vivo (mesure de l’activation des basophiles) pour déterminer l’étiologie de cet
épisode.
-Lors de l’exocytose du contenu granulaire, l’histamine, médiateur très précoce et très actif qui est cependant
rapidement détruit, diffuse à travers les tissus pour se lier à ses récepteurs H1 présents sur l’endothélium des
capillaires sanguins et sur les muscles lisses bronchiques et intestinaux, et provoquer une vasodilatation et une
augmentation de la perméabilité capillaire (conséquences cliniques : urticaire, oedème des tissus profonds,
insuffisance circulatoire allant jusqu’au choc), un bronchospasme (conséquence : crise d’asthme), une
hypersécrétion de mucus bronchique.
-Les protéases libérées, dont la tryptase est une serine protéase neutre spécifiquement retrouvée dans les
mastocytes humains, aussi bien muqueux que séreux, et dont la détection dans les liquides biologiques est
utilisée comme marqueur spécifique de l’activation mastocytaire, augmente la réactivité des muscles lisses
bronchiques, provoque de l’œdème avec exsudation de protéines plasmatiques, facilite le recrutement des
éosinophiles et la prolifération des fibroblastes .La tryptase avec la NO-synthase et la bêta-hexosaminidase,
initient l’inflammation et la dégradation tissulaire locales.
- Les chémokines attirent et activent les leucocytes, effet complété par celui des cytokines préformées TNF-
alpha et IL-4, dont le relargage oriente dès le début une nouvelle réponse immunitaire locale vers le bras Th2.

-La phase effectrice de l’hypersensibilité immédiate comprend une seconde étape après cette phase
immédiate. L’activation mastocytaire par stimulation du FcεRI conduit en effet non seulement à l’exocytose
rapide du contenu granulaire, mais aussi à la production différée de médiateurs néoformés.
-Ce sont des médiateurs lipidiques dérivés des phospholipides de la membrane des granulations qui
contenaient les médiateurs préformés, des cytokines et des facteurs de croissance résultant de l’induction de la
transcription et de la traduction. L’élévation de la concentration de Ca2+ intracellulaire au cours de la
signalisation active la phospholipase A2 cytosolique, qui libère de l’acide arachidonique et de la
lysophosphatidylcholine à partir des phospholipides membranaires. L’acide arachidonique est le substrat de
cyclooxygénases et de peroxydases, ce qui induit la production de prostaglandines (prostaglandine D2), et de la
5-lipooxygénases qui conduisent à la production de leucotriènes (leucotriènes B4, C4). La
lysophosphatidylcholine est le précurseur du Platelet Activator Factor, PAF.
Les médiateurs lipidiques sont de puissants chémoattractants leucocytaires, mais aussi des agents
bronchoconstricteurs, algogènes ou proinflammatoires. La synthèse et le relargage des médiateurs lipidiques
ont lieu environ six heures après la dégranulation.
Douze à 24 heures plus tard, une dernière vague de médiateurs transcrits et synthétisés de novo,
principalement des cytokines et des facteurs de croissance, est mesurable. Un large éventail de ces médiateurs
peut être produit, mais la sécrétion est adaptée au type de stimulus reçu par le mastocyte et à son
environnement.
Parmi les cytokines et facteurs de croissance mastocytaires néosynthétisés les plus importants, on retrouve des
agents proinflammatoires (IL-1, TNFα, IL-6), des cytokines impliquées dans l’orientation des réponses Th2 (IL-
10, IL-4, IL-13), l’IL-5 qui favorise le recrutement et l’activation des polynucléaires éosinophiles, le Stem Cell
Factor, principal facteur de croissance du mastocyte, le GM-CSF, facteur de croissance des cellules myéloïdes.
Ensemble, ces médiateurs néoformés, sur un mode souvent autocrine,
contribuent à l’installation d’une réaction inflammatoire chronique avec remodelage tissulaire (exemples:
remodelage bronchique dans l’asthme, remodelage de la muqueuse nasale dans la rhinite chronique). Le
défaut de résolution est fréquent et conduit à l’apparition de lésions anatomiques irréversibles, auto
entretenues.
-Cytokines : Les mastocytes produisent un large éventail de cytokines et de chimokine incluant le TNFα, IL-1, IL-
3, IL-4, IL-5, IL-13, SCF, GM-CSF, TGFβ, l’eotaxine, MIP-1α, MIP-1β. Le spectre de cytokines produites par les
basophiles est plus restreint, ces cellules constituent cependant une source majeure d’IL-4 et d’IL-13 au site de
la réaction allergique. Ainsi que mentionné plus haut, les mastocytes humaine contiennent du TNFα et d’IL-6
préformés et libérés très rapidement lors de la dégranulation. Ces cytokines ont un rôle important dans
l’inflammation allergique chronique. Elles facilitent le recrutement des éosinophiles (eotaxine, IL-4, IL-5), les
activent (IL-5) et prolongent leur survie (IL-5). L’IL-13 joue un rôle direct et important dans la pathogenèse de
l’asthme expérimental, en induisant l’hypertrophie des muscles lisses, le dépôt de fibres de collagène au niveau
de la membrane basale et l’hypersécrétion de mucus.

Au total, la phase effectrice de l’hypersensibilité dépendante des IgE est déclenchée par l’activation du
mastocyte par pontage antigénique des IgE portées par le FcεRI. Elle met en action une machinerie complexe
de signalisation, conduisant à la libération de médiateurs préformés stockés dans les granules sécrétoires
(phase immédiate) et à la néosynthèse de médiateurs lipidiques et protéiques (phase retardée).
Aux côtés des mastocytes, de nombreuses autres cellules sont impliquées dans la physiopathologie de
l’hypersensibilité immédiate. Les polynucléaires éosinophiles (renfermant de nombreux médiateurs tels que
l’ECP ou l’EDN à l’intérieur de leurs granules), neutrophiles et basophiles, attirés sur le site de la réaction grâce
aux médiateurs solubles, pérennisent les lésions. Le rôle des basophiles pourrait être prépondérant dans
l’orientation Th2 des réponses immunes dès le contact avec l’allergène.

Traitement
Eviction des allergènes

L’éviction des allergènes doit être le traitement de première intention quand le rôle de l’allergène est
démontré dans les symptômes.

Cependant, un certain nombre de patients allergiques réagissent pour des doses d’allergènes suffisamment
faibles rendant l’efficacité de l’éviction illusoire.

Il existe un certains nombre de recommandations aux patients pour réduire l’exposition aux acariens (housse
de matelas anti-acariens, sommier adapté, préférer textiles synthétiques, lavage à température la plus haute
possible tous les 2 mois y compris des peluches, humidité relative inférieure à 50 %, ventilation régulière).

Pour les animaux, la meilleure méthode est leur départ. Cependant, il faut attendre près de 6 mois pour
obtenir des taux d’allergènes proches de maisons n’en ayant jamais abrité. Si le patient refuse de se séparer de
l’animal, les purificateurs d’air et les aspirateurs munis de filtre haute efficacité permettent une réduction des
concentrations d’allergènes dans l’air, en revanche l’effet clinique est discuté.

Pour les moisissures, il faut éviter les excès d’humidité à l’intérieur des habitations en assurant une bonne
ventilation, et utiliser des produits comme l’eau de Javel.

Pour les allergies respiratoires: Séjours en altitude préconisés

Pour l’allergie alimentaire: Par le passé, quand une allergie alimentaire était suspectée ou prouvée, le régime
était rigoureux, strict, souvent étendu aux aliments de la même famille et aux aliments pouvant présenter des
réactions croisées.

Contraintes: allergènes ubiquitaires (Réactions croisées++++), problèmes psychologiques (le régime strict,
large, altère la qualité de vie, il est responsable de néophobies alimentaires)

L’imputabilité de l’aliment doit être certaine, afin d’éviter des régimes contraignants et injustifiés. Les régimes
d’exclusion ne sont simples que lorsqu’il s’agit d’un aliment exceptionnel (crustacés, mollusques, fruits
exotiques…) ayant peu d’incidence sur l’équilibre alimentaire. En revanche, l’élimination d’un aliment ou d’un
condiment de consommation courante pose parfois des problèmes difficiles. Il est indispensable d’informer les
patients de la possibilité de réactions croisées avec d’autres aliments.

Les travaux récents montrent que bon nombre des régimes prescrits antérieurement étaient inutiles, Quand
l’allergie alimentaire perdure, la poursuite de la consommation de l’aliment à une dose inférieure à celle
déclenchant une manifestation ou l’introduction de l’aliment sous forme cuite ont considérablement amélioré
la qualité de vie des patients.

La technique d’induction de tolérance (IT) à l’aliment, méthode déjà ancienne, a été remise au goût du jour par
des essais contrôlés récents.

Traitement symptomatique
Immunothérapie

- Ce sont des molécules issues de procédures de fabrication par génie biologique utilisées à des fins
thérapeutiques.
- Ce ne sont pas des molécules chimiques, c’est un avantage majeur quand il s’agit de traiter des patients qui
ont d’importantes comorbidités.
- Ces molécules sont modifiables à souhait pour optimiser leur utilité.
- Dans les maladies allergiques, elles sont représentées par l’immunothérapie spécifique allergénique et les
anticorps monoclonaux.

Immunothérapie spécifique:

1. Définition:
ITS , désensibilisation ou vaccination allergénique : Est spécifique, c’est-à-dire qu’elle n’est efficace que pour
l’allergène qui sera utilisé. Elle vise à rediriger le système immunitaire en administrant des doses croissantes
d’allergènes afin d’induire une tolérance spécifique à long terme.

C’est le seul traitement qui permet de guérir les allergies IgE dépendantes en s’attaquant à la cause même de la
maladie.
Vise à réduire ou, idéalement supprimer, les symptômes liés aux hypersensibilités allergiques, à limiter les
sensibilisations ultérieures, à réduire la consommation de médicaments anti-allergiques, et à améliorer la
qualité de vie des patients allergiques.
C’est actuellement le seul traitement curatif de l'hypersensibilité immédiate pour les aéroallergènes et les
venins, reconnu par l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS).

2. Historique:
1903: Dunbar montre que les muqueuses ainsi que la peau des patients atteints de rhume des foins sont
sensibles à la toxine pollinique alors que les sujets normaux n’ont aucune réaction.
1911: Leonard Noon effectue les premiers essais d’injection de toxine pollinique (phléole) par voie sous-cutanée
chez des patients atteints de rhino-conjonctivite pollinique.
1922: Cooke décrit les bienfaits de la désensibilisation spécifique : « L’effet des injections sous-cutanées chez les
sujets souffrant de rhume des foins ou d’asthme est habituellement une diminution de la réactivité cutanée
générale, qui ne s’est cependant jamais rapprochée de l’extinction »
1930: John Freeman propose la désensibilisation rapide (ou rush) où les injections sous-cutanées d’extrait
allergénique sont effectuées toutes les 1 heures et demie à 2 heures pendant 14 heures.
1935: Robert Cooke, encore lui, découvre les « anticorps bloquants » : c’est la première preuve que
l’immunothérapie allergénique induit des modifications immunologiques chez l’allergique.
1986: Le premier essai d’immunothérapie sublinguale aux acariens, randomisé en double insu contre placebo,
se révèle efficace.
1989: l’OMS/IUIS (Organisation Mondiale de la Santé/Union Internationale des Sociétés d’Immunologie) publie
un document constatant qu’il existe des preuves de l’efficacité de l’immunothérapie sous-cutanée
1994: Paraît le consensus ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma) qui propose une nouvelle
classification des rhinites allergiques et recommande d’améliorer la qualité des extraits ainsi que la
standardisation des procédures.
1998: L’OMS considère que la voie sublinguale est une alternative valable à la voie sous cutanée.
2009: La WAO (World Allergy Organization) publie un document de référence sur l’immunothérapie
sublinguale : la mise sur le marché de ces traitements pour les allergènes courants est recommandée.

3. Mécanismes ITS:

Réorientation des réponses immunes :

• Repolarisation vers la voie Th1,

• Induction d'immunoglobulines de types IgA, IgG4,

• Induction des cellules régulatrices.

Repolarisation vers la voie Th1:

Il a été postulé que l’ITS était capable d’induire une réorientation de l’activation Th2 dans un sens Th1
inhibant ainsi l’activation des éosinophiles et des cellules T et réorientant la synthèse des
immunoglobulines des IgE vers les IgG4.

Induction d'immunoglobulines de types IgA, IgG4 :

L’introduction de doses répétées de l’allergène par injections S/C semble provoquer un Switch vers la
production d’IgG.

On constate une augmentation de production des IgG, et en particulier des IgG4 spécifiques d’allergènes.

Dans ce cas là l’anticorps IgG est dit « bloquant » parce qu’il se lie à l’allergène et forme un complexe qui peut
être éliminé par phagocytose,

Il en résulte que l’allergène n’est plus disponible pour établir des liaisons avec les IgE fixés sur les membranes
des cellules effectrices et des cellules présentatrices d’antigène via le FcERI ou le CD23.,

Les anticorps bloquants en empêchant la liaison des IgE sur les cellules B via le CD23 diminuent la capacité de
ces cellules à présenter l’allergène aux cellules T spécifiques.
Une autre hypothèse pour l’action des IgG4 au cours de l’ITS est l’engagement préférentiel de l’isoforme B du
récepteur de faible affinité aux IgG (FcγRIIB) par des complexes IgG4 - allergène sur les mastocytes qui induirait
un signal de désactivation par la phosphorylation de motifs inhibiteurs [ITIM], activant des phosphatases
intracellulaires contrebalançant l’effet des motifs activateurs [ITAM] présents dans la région intracellulaire du
FcεRIg.

IgG4:

Incapable d’activer le système de complément.

Faible interaction avec le RFc gamma.

• Induction des cellules régulatrices :

Les cellules T régulatrices (Treg) ont été identifiées comme faisant partie des cellules productrices d’IL-10
au cours de l’ITS.
Dans l’allergie au pollen de graminées, une augmentation des cellules exprimant l’IL-10 a été retrouvée
dans la muqueuse nasale en réponse à une stimulation spécifique par l’allergène chez des patients traités
par rapport à un groupe placebo.
De façon intéressante, l’augmentation de la production d’IL-10 était parallèle à la décroissance de la
réaction tardive cutanée.

 Action sur l’attraction des éosinophiles et des mastocytes.


Une diminution de l’infiltration tissulaire par les éosinophiles a été démontrée au cours de
l’immunothérapie sublinguale aux acariens. De façon importante après deux ans de traitement, la
diminution d’infiltration de la conjonctive par les éosinophiles dans le groupe traité était trouvée avant
même tout nouveau contact avec l’allergène. Au cours de l’ITS sous-cutanée aux graminées, une inhibition
de la migration des éosinophiles dans la muqueuse nasale après stimulation spécifique in situ a été
démontrée.
Concernant les mastocytes, indépendamment de l’effet lié à la modification de la balance IgE/IgG4, une
diminution de l’infiltration de la muqueuse nasale par des cellules exprimant c-kit a été montrée au cours
de l’ITS aux graminées par rapport à un groupe placebo.

 Action sur l’immunité innée.


Il est probable que durant l’ITS, les PAMPS associés aux allergènes mais aussi associés à d’autres protéines
présentes dans l’extrait, orientent les cellules présentatrices vers un profil pro-Th1 ou pro-Treg participant
ainsi à l’effet vaccinal induit par l’ITS. Il est également possible qu’en raison de la voie et du rythme
d’administration et de la dose d’allergène utilisée, la cellule présentatrice se conduise d’une façon
différente que lors de l’exposition naturelle à l’allergène et ainsi oriente les cellules T dans un sens
protecteur.

Au-delà de ces suppositions, plusieurs études ont démontré l’effet de l’ITS sur l’immunité innée. Dans la
muqueuse nasale, l’ITS induit l’afflux de cellules productrices d’IL-12 lors d’une stimulation allergénique in
situ. Cet effet non spécifique de l’immunothérapie spécifique est probablement important et remet en
question l’utilisation d’allergènes recombinants pour l’immunothérapie, à moins qu’ils ne soient couplés à
des adjuvants non spécifiques comme les PAMPS.

L’effet de l’ITS sur les cellules appartenant à l’immunité innée ne se limite pas à la production d’IL-12. En
effet, plusieurs travaux démontrent clairement la production d’IL-10 par les monocytes ou les macrophages
chez les patients traités.

En ce qui concerne la voie sublinguale, une étude récente a montré que l’utilisation d’un agoniste de TLR2,
capable de déclencher la production d’IL-10 et d’IL-12 par les cellules dendritiques, augmentait l’effet de
l’ovalbumine administrée par voie sublinguale dans un modèle d’immunothérapie à l’ovalbumine. Une
stratégie analogue a déjà été utilisée chez l’homme en couplant de façon covalente un agoniste de TLR9, en
l’occurrence des séquences CpG à Amb A 1, une forme recombinante de l’allergène majeur d’ambrosia. Un
effet prolongé sur les symptômes de rhinite a été obtenu par une injection hebdomadaire de ce composé
durant la saison pollinique

Exemple, ITS sublinguale : La muqueuse sublinguale est riche en cellules dendritiques de type cellules de
Langerhans, exprimant de façon constitutionnelle un récepteur de haute affinité pour les immunoglobulines E
(FcεRI). Au cours de la désensibilisation par voie sublinguale, ces cellules captent l’allergène et le transportent
vers les ganglions lymphatiques cervicaux/sous-maxillaires pour induire une tolérance médiée par les
lymphocytes T. Les cellules de Langerhans buccales activées produisent des cytokines tolérogènes, telles que
l’interleukine-10 (IL-10) et le transforming growth factor-ß (TGF-ß) et expriment une activité indoleamine
dioxygénase (IDO), conduisant à la diminution de la prolifération lymphocytaire T. Les cellules dendritiques de la
muqueuse sublinguale semblent donc aptes à induire des lymphocytes T régulateurs capables d’inhiber, par
production de cytokines (IL-10 ou TGF-b) ou par contact cellulaire direct, le recrutement et l’activation des
cellules pro-inflammatoires ainsi que la production d’immunoglobuline E spécifiques de l’allergène.
En résumé :

4. Types d’allergènes en ITS:

L’allergène peut être administré sous forme

 Extraits allergéniques
 Allergènes recombinants

Extraits allergéniques : Mélanges complexes de molécules, obtenus à partir de matières premières biologiques
qui présentent une certaine variabilité.
Obtenus soit par culture ou après récolte, subissent une extraction aqueuse et l’extrait allergénique obtenu sera
soumis à un dosage, et une caractérisation des allergénes majeurs et de leur activité biologique par différentes
méthodes: immunochimiques, de chromatographie, spectrométrie et cytométrie en flux.

Peuvent être utilisés dans les tests cutanés ou pour le traitement anti-allergique (ITS).

Les extraits allergéniques contiennent de nombreuses protéines allergéniques et autres molécules non
allergéniques, dont l’ensemble constitue ce qu’on appelle communément « le ballast »  ce dernier est
responsable de :

• Stabilité de l’extrait allergénique


• Activité pro-inflammatoire.
• Problème de standardisation et différence de composition
La composition moléculaire, et les concentrations des différents constituants sont variables selon les lots (lieu
ou année de récolte du pollen, méthode d’extraction etc.), et nécessité calibration (standardisation).
Les extraits allergéniques peuvent être Aqueux : V. injectable ou sublinguale ou Modifiés (adsorbés sur des
adjuvants) : V.injectable.

Allergènes recombinants:
- La technique de production des allergènes recombinants permet d’obtenir des molécules équivalentes aux
molécules purifiées naturelles.
- Ils ont les mêmes épitopes B et T que les molécules naturelles.
- La plupart de ces molécules ont démontré la conservation de leur immunogénicité et la réduction de leur
capacité à se lier avec les IgE spécifiques (allergènicité).
- La production des allergènes recombinants se fait par un système de production utilisant:
 Bactéries (E. coli) pour les allergènes non glycosilés
 Levures (Pichia, saccharomyces)
 Cellules d’insectes (drosophile) Allergènes glycosilés
 Plantes (feuille de tabac)

- Leur emploi pour l’immunothérapie spécifique peut offrir de nombreux avantages par rapport aux extraits
allergéniques actuellement disponibles :
• leur pureté s’apparente aux produits pharmaceutiques,
• leur concentration en valeur absolue est envisageable, donc plus facilement standardisables
• La composition d’un extrait d’allergènes recombinants est limitée aux seules protéines
allergéniques contrairement aux extraits actuels (spécifiques)
• Modifiables en molécules hypoallergéniques .
• Couplés facilement à d’autres molécules (adjuvants).

Mesure de l’activité :

A ce jour, il n’existe pas un mode unique d’expression de la concentration en principes actifs de ces produits
biologiques, et la diversité des unités de présentation constitue un énorme problème dans leur utilisation.

ͽ Il existe deux types d’unités :


o Les unités traditionnelles :
• L’unité Noon,
• le rapport poids/volume,
• L’unité d’azote protéique.
o Les unités biologiques :
 HEP ( histamine equivalent Prick ) en Scandinavie, IR ( indice de
réactivité) en France, UA ( Unité allergénique ) en Italie, etc.
Ex: L’indice de réactivité ou IR a été mis au point par les Laboratoires Stallergènes et se définit comme suit ; Un
extrait allergénique titre 100 IR/mL lorsque, utilisé en prick-test chez 30 sujets sensibilisés à cet allergène, il
provoque une papule d’un diamètre de 7 mm. La réactivité cutanée de ces sujets est simultanément
démontrée par la positivité d’un prick-test au Phosphate de Codeine à 9% ou au Chlorhydrate d’Histamine (10
mg/mL).

Adjuvants utilisés en désensibilisation allergique:


 Les extraits allergéniques utilisables par voie injectable contiennent les adjuvants minéraux classiques.
 D’autres adjuvants et plus précisément des immunostimulants et immunomodulateurs sont utilisés :
 Les ligands du TLR4, ex : MPL (monophosphate lipide A)
 Les ligands du TLR9 (motifs CpG): ODNs (oligodéoxynucleotides) de synthèse.
 Avantages des adjuvants en désensibilisation allergique :
 Diminuer la quantité d’allergène recombinant, ou d’extrait allergénique utilisés
 Diminuer la fréquence d’administration d’allergène
 Diminuer la sensibilisation allergique contre les autres constituants présents avec
l’allergène (pro - TH1)

5. Voies d’administration en ITS:


Voie injectable: voie de référence
• Peau : injection sous-cutanée. Voie de référence.
La peau constitue ainsi un site privilégié pour l'administration de l'allergène dans l’ITS du fait de la richesse en
CD. Des doses d’allergène purifié standardisé, sont injectées par voie sous cutanée stricte (face externe du bras)
par un médecin ou sous son contrôle directe en tenant compte de :

• Respecter les contre-indications


• Possibilité de développer un choc anaphylactique.
• Surveillance du malade 20 à 30 minutes après l’injection.
• Seuls certains allergènes ont fait la preuve de leur efficacité: acariens, venin d’hyménoptères et
certains pollens.

Voie sublinguale:
La muqueuse de la cavité buccale est également riche en cellules dendritiques.
Muqueuse orale : Voie sublinguale +++
o Solution (gouttes) voie sublinguale
o Comprimés voie sublinguale
• Permet une auto-administration d’une solution allergénique sous la langue.
• Dépourvue d’effets secondaires graves.
• Semble avoir une efficacité comparable à la voie sous cutanée.
D'autres voies d’administration sont possibles, comme les voies intra-nasale, conjonctivale, orale ou
percutanée.

6. Conduite pratique d’ITS:

Désensibilisation dans l’allergie respiratoire


Indications:
Le plus précocement possible, chez les sujets de plus de 5 ans
 Rhinite allergique modérée à sévère
 Asthme allergique persistant léger ou modéré
 Patients nécessitant un recours très fréquent à la pharmacothérapie.

Contre-indications
CI absolues: CI relatives :
 Les déficits immunitaires.  Un âge inférieur à 5 ans.
 Cardiopathie ou un traitement par les
Bétabloquants.  La grossesse.
 La non coopération du patient.
 Les allergies multiples (polysensibilisés)
 Les désordres psychologiques.  Un asthme non contrôlé.

L’éviction de l’allergène responsable, lorsqu’elle est possible, doit toujours être essayée avant toute indication
de DS.
La DS n’est pas indiquée si la symptomatologie est très intermittente et très peu invalidante (soulagée par un
traitement symptomatique ponctuel peu contraignant pour le malade). Pour entreprendre une DS, il faut
s’assurer que le malade sera compliant et en acceptera les contraintes.

La DS ne peut s’envisager que lorsqu’un mécanisme allergique de type IgE a été prouvé (tests cutanés, IgE
spécifiques).

Effets secondaires :
• a) les réactions locales : à type d’érythème ou de nodule sous-cutané au point d’injection.
• b) les réactions syndromiques : s’expriment par le réveil de l’affection avec apparition d’une
rhinite ou d’une crise d’asthme
• c) le choc anaphylactique

Protocole d’ITS:
On distingue 2 phases quelle que soit la technique d'immunothérapie (sous cutanée ou sublinguale)
1° phase : Phase d'induction : montée des doses
L'administration du produit de désensibilisation se fait par des doses rapprochées et progressivement
croissantes, avec des protocoles d'augmentation très lents pour les patients particulièrement allergiques. Elle
dure de 11j à 4 mois
2°phase : Phase d'entretien :
La même dose est prise à intervalles réguliers pendant plusieurs mois.
Avec une évaluation régulière des résultats tous les ans où la poursuite du traitement sera discutée à toute
évaluation.
Le protocole indiqué doit être adapté selon la réactivité de chaque patient.
Durée du traitement
 Moyenne de 3 à 5 ans.
 L’immunothérapie doit être reconsidérée en :
 l’absence d’un bénéfice clinique suffisant au bout de 6 mois d’un traitement correct.
 chez les patients qui développent des réactions systémiques ou anaphylactiques
 coopération insuffisante du patient
Rush immunothérapie

C’est une désensibilisation rapide effectuée en quelques jours (rush immunothérapie) à quelques heures (ultra
rush immunothérapie) en milieu hospitalier.
• Le patient est hospitalisé 8 heures en milieu de soins semi-intensifs.
• La dose maximale d’allergène est administrée en quelques heures à quelques jours.
• Les patients reçoivent dans les 72 heures précédant la rush thérapie des corticoïdes et des
antihistaminiques.
• Utilisé surtout pour la désensibilisation contre le venin d’hyménoptères.
• Le patient reçoit en injection sous-cutanée des doses croissantes de venin d'hyménoptères à
intervalles de 30 minutes pour les quatre premières et d'une heure pour les deux dernières. La dose
totale administrée correspond environ à une piqûre d'abeille.
• Ensuite le patient bénéficie en ambulatoire à J+7 et à J+21 d'une dose d'entretien.
• Puis il rejoint la fréquence mensuelle de l'immunothérapie classique.

Anticorps monoclonaux et protéines de fusion:

- Leur utilisation connait une croissance rapide depuis leur introduction dans les années 1980. Ils sont
devenus, notamment grâce à une remarquable ingénierie moléculaire des outils thérapeutiques de premier
plan dans des domaines cliniques très divers.
- Les marqueurs de l’efficacité d’une biothérapie n’étant toujours pas connus, seuls les résultats cliniques
pourront attester du bénéfice de toute nouvelle thérapeutique dans ce domaine. En conséquence, seuls des
essais cliniques contrôlés effectués selon les bonnes pratiques de la désensibilisation pourront confirmer les
potentialités thérapeutiques des nouvelles molécules issues de la recherche.
Anticorps monoclonaux utilisés dans les maladies allergiques

A. Stratégies ciblant les cytokines TH2


A.1. IL-4 :
L’IL4 joue un rôle majeur dans le développement de l’inflammation allergique.il permet la
différenciation des LTCD4+ naïfs vers un profil Th2, ainsi que la commutation isotypique vers IgE. Il
régule l’expression des récepteurs de haute affinité d’IgE sur les mastocytes et les basophiles. Plusieurs
Ac anti-IL4 (Pascolizumab,..) ou antagonistes de son récepteur ont été développés.
 Anti-IL4:Pascolizumab (SB 240 683, Protein Design Labs)
• Anticorps monoclonal humanisé.
• Bloque l’action de l'IL-4 in vitro.
• Administré par voie IV.
• En phase II des essais cliniques.
• N’a pas prouvé son efficacité chez l’homme, probablement en raison de ss redondance avec l’ IL-
13.

 IL-4Rα : Altrakincept (Amgen, Thousand Oaks, CA, USA)


 Protéine de fusion, se compose de la partie extracellulaire de la chaine α humaine d’IL-4R et
de la fraction FC des IgG1k
 Antagoniste du récepteur de l’IL4.
 Empêche compétitivement l’attachement de l’IL-4 à son récepteur.
 Administrée par le nébuliseur, elle semble être bien tolérée.
 Sa demi-vie dans le sérum est de 05 jours.
 Phase III des essais cliniques.
 En cours de développement pour le traitement de l’asthme persistant modéré.
 Agit également comme un anti-IL-13 car ces deux cytokines partagent plusieurs fonctions et
ont en commun une chaine α dans leur récepteurs
 Anti IL-4Rα: Pitrakinra

Administrée en nébulisation ou en sous cutanée, la molécule est en phase III des essais cliniques.
Dans l’asthme modéré, a montré son efficacité à:
• Réduire la réponse tardive et la fréquence des exacerbations
• L’amélioration du DEP.

A.2. IL-13

 IL-13 partage beaucoup de propriétés fonctionnelles avec l'IL-4:


 Synthèse d'IgE.
 Hyperréactivité et remodelage des voies aériennes.
 La production de mucus.
 Dans le modèle animal l’anti IL-13 a réduit l’inflammation des poumons chez le singe
et la souris.
 Plusieurs Ac anti-IL-13 ont accompli la phase II des essais cliniques.
 Anti -IL-13: Lebrikizumab

 Anticorps monoclonal humanisé


 Administré par voie sous cutanée
 Phase II des essais cliniques
 En cours de développement pour l’asthme résistant aux corticoïdes.

A.3. IL-9

 IL-9 est impliqué dans l'asthme :


• Augmente le nombre de mastocytes et des LTh2 dans le poumon.
• Hyperréactivité des voies aériennes.
• La production accrue de mucus.
• L'expression d'IL-9 et son récepteur est également plus importante dans les voies
aériennes des asthmatiques.
 Dans le modèle d’asthme de la souris le blocage de l’IL-9 réduit l’inflammation et l’hyperréactivité des
voies aériennes allergène-induite.

 Anti IL-9: MEDI-528 (Medimmune LLC, Gaithersburg, MD, USA)


 Anticorps monoclonal IgG1 humanisé.
 Phase IIb des essais cliniques pour le traitement de l’asthme mal contrôlé .
 Voie sous cutanée bihebdomadaire pendant une durée de 24 semaines
Récemment, une étude préliminaire a indiqué que MEDI-528 peut améliorer le bronchospasme induit
par l’exercice.

A.4. IL-4, IL-5 et IL-13

Suplatast Tosilate(IPD-1151T, Taiho Pharmaceutical, Tokyo,Japan)

 Un composé oral de diméthyle sulphonium.


 Empêche sélectivement la synthèse des cytokines Th2.
 Trois prises quotidiennes.
 Approuvé et disponible seulement au Japon depuis 1995.
 Dans les modèles murins de l'asthme, le Suplatast a réduit la concentration d'IL-4, d'IL-5, d'IL-13,
d'eotaxine-1, et le (TGF-β) dans le liquide de lavage broncho-alvéolaire et a inhibé le remodelage des
voies aériennes.
 Administré pendant les 6 premiers mois d'immunothérapie (IT) chez des adultes avec rhinite allergique
chronique contre les acariens, Suplatast diminue la concentration de l’IL-4 et d’IgE spécifiques dans le
sérum comparé au placebo.
 Dans l’asthme modérée à sévère:
 Une amélioration des symptômes.
 La dose de corticothérapie inhalée a été réduite de moitié.
 Amélioration de l’hyperréactivité des voies aériennes.

 Anti OX-40L:R0498991 (Hoffman-Roche Pharmaceuticals, Basel, Switzerland)

 OX40L est exprimé par les CPA , cellules endothéliales et LT.


 En l’absence d’IL-12, la CD activée sur exprime OX-40L qui se lie à OX-40 du LT et induit une
différenciation TH2.
 R0498991 est anticorps monoclonal anti-OX40L humanisé.
 Il est en phase II des essais cliniques pour le traitement de la rhinite allergique (forme SC) et pour
l’asthme allergique (forme IV).

B. Stratégies ciblant les effecteurs TH2 :

Anti-IgE: Omalizumab (Xolair®, Genentech, Novartis, South San Francisco, CA,USA)


Anticorps monoclonal IgG1κ humanisé produit par la technique dite de l’ADN recombinant, sur une lignée de
cellules ovariennes d’hamster chinois.
. Administré par voie SC.
. Biodisponibilité moyenne: 62% et demi-vie moyenne d’élimination sérique : 26 jours.
. Bloque la liaison de l’IgE à son Rc de haute affinité.
. L’élimination du complexe omalizumab-IgE se fait par le système réticulo-histiocytaire.

Doses de Xolair (milligrammes par dose) administrées par injection sous-cutanée toutes les 4 semaines.

OMALIZUMAB: Efficacité
 Réduit la concentration sérique d’IgE à 99% en moins de 2 heures après administration.
 Down régule l’expression du FcεRI sur les basophiles, et les mastocytes dans les 7 jours.
 Réduction des symptômes de la rhinite allergique, d’asthme dans un délai de 2 semaines de thérapie.
 Améliore la qualité de vie.
 Réduit le recours aux corticoïdes inhalés de 50 % à 100 %.
 US Food and Drug Administration (FDA) l'a approuvé pour le traitement de l'asthme allergique
persistant modéré-à-grave chez les patients âgés de 12 ans et plus.
OMALIZUMAB dans plusieurs autres désordres allergiques
 Œsophagite éosinophilique.
 Aspergillose broncho-pulmonaire allergique.
 Le syndrome d’hyper-IgE.
 Anaphylaxie idiopathique.
 Urticaire chronique.

Anti CD23: Lumiliximab (IDEC-152, Biogen Idec Pharmaceuticals,Westinv, MA, USA)


 Le CD23, récepteur de faible affinité d’IgE (FcεRII).
 Exprimé par les monocytes, les macrophages alvéolaires, les lymphocytes B.
 Son expression est augmentée chez les patients allergiques.
 Les études in vitro ont démontré que le cross-linking CD23 downrégule la synthèse d'IgE.
 Lumiliximab un AcM IgG1κ chimérique.
 Phase I des essais cliniques,
 Une administration d’une dose unique:
 donne une diminution de 40% du taux des IgE.
 Induit in vitro une réduction de la production de cytokines pro-inflammatoire (IL-1β
and TNFα).
 N’a pas montré son efficacité dans le traitement de la rhinite allergique ou de l’asthme.
RPGD2: anti CRTH2 : OC000459 (Oxagen Ltd, Oxfordshire, UK, USA), AMG 853 (Amgen
Pharmaceuticals, Thousand Oaks, CA, USA)
• En forme orale, tolérés en phase II de traitement de la rhinite allergique et de l’asthme.
• Réduisent les effets de la vasodilatation et la bronchoconstriction .

Stratégies ciblant les mastocytes : Masitinib,R112 (Rigel Pharmaceuticals, South San Francisco, CA,
USA)

• Inhibiteur réversible des tyrosine kinase Syk ,découvert sur une culture de mastocytes humain.
• Administré en nébulisation.
• En phase II , il démontre une amélioration des symptômes dans les 30-90 min après la prise.
• Syk joue un rôle similaire dans la transmission de signaux à partir d'une variété de récepteurs de
surface cellulaire, y compris CD74, récepteur Fc, et les intégrines.

C. Stratégies ciblant les éosinophiles :

Anti CCR3 et chaine βcommune: TPI-ASM8 (Pharmaxis, Frenchs Forest, Australia)


• En nébulisation, contient deux motif CpG l’un ciblant CCR3, l’autre la chaine β commune des
récepteur des GM-CSF,IL-3 et IL-5.
• Dans l’asthme modéré agit sur la phase précoce de l’asthme et l’éosinophilie dans les LBA
• Début des phases II en 2010

C.1. IL5

 IL-5 est critique dans la différenciation et la maturation des éosinophiles dans la moelle osseuse.
 Il est impliqué dans la pathogénie de plusieurs désordres allergiques, y compris certains phénotypes
d'asthme, œsophagite éosinophilique, et le syndrome hyper-eosinophilie.

 Mepolizumab (GSK)(Bosatria, GlaxoSmithKline, Vienna, Austria)

 Ac monoclonal humanisé.
 Testé pour le traitement de l’asthme, la dermatite atopique, et l’oesophagite éosinophilique .
 Il est en phase II des essais cliniques.
L’étude montrait:
Une réduction rapide dose dépendante des éosinophiles dans le sang, les crachats et LBA mais limite
dans les biopsies des voies aériennes.
Aucune différence concernant l’hyperréactivité bronchique et les réactions allergiques retardées
n’était identifiable par rapport à un placebo
 Reslizumab (Cinquil or SCH55700, Ception Therapeutics, Frazer, PA, USA)
• Anticorps monoclonal IgG2 humanisé.
• Testé pour le traitement de l’asthme avec hyperéosinophilie .
• Il est en phase II des essais cliniques.
• Résultats similaires à l’expérience précédente effectuée par Mepolizumab.

• Benralizumab (MEDI-563, Medimmune LLC, Gaithersburg, MD, USA) (anti-IL-5Ra)

• IgG1 humanisé, induisant l’apoptose des éosinophiles et des basophiles par ADCC
• La phase I a démontré son innocuité et sa tolérance, il va être testé en phase II.
.Niveaux d’action des différents AcM.

D. Stratégies stimulant la voie TH1:


D.1. TLR9

• TLR9 reconnait des motifs CpG déméthylés,


• Expression surtout sur LB induisant la libération des IL6, IL10 (switch IgG) , et cellule dendritique
plasmacytoide induisant la libération de INFα après stimulation.
• 3 classes A, B et C:
A et B connues pour leurs propriétés d’adjuvants et la classe C impliquée dans les infections et
néoplasies
 Agoniste TLR-9 TOLAMBA(Dynavax,Berkeley,USA)
 ISS-ODN ( immuno stimulatory oligodeoxynucleotides) type B qui lie l’allergène de
l’ambroisie par liaison covalente.
• Phase II des essais cliniques en administration par voie S/C.
• Améliore la symptomatologie de la rhinite , en diminuant les éosinophiles et IL4,et
en augmentant INFϒ.
• Forme inhalée utilisée dans l’asthme allergique a montré une diminution des
éosinophiles dans les expectorations et une augmentation de l’INFϒ

D.2. TLR4

Les TLR4 lient les LPS avec leur molécule adaptatrice CD14 , et induisent la voie TH1.
Monophosphoryl lipid A (MPLA) R-595 dérivé du LPS de Salmonella Minnesota, est utilisé comme
adjuvant dans la vaccine de l’anthrax, dans la rhinite allergique et IT.
 Pollinex quattro
 Vaccin contenant des extraits allergéniques de pollen modifiés chimiquement et
associés au MPLA (adjuvant), utilisé dans des protocoles d’ultra désensibilisation.
 Injection en sous cutané, disponible en EUROPE et au CANADA.
 On assiste à une augmentation des IgG4 , et Treg foxp3.

D.3. TLR8

Les TLR8 est un récepteur endosomique qui lie l’ARN simple brin et certains imidazo quinolones.
 VTX-1463 (Ventirx pharmaceutique, San diego,USA)
• administré par une inhalation hebdomadaire de 4 bouffées chaque fois, améliore les signes
cliniques de rhinite comparé à un placebo.

3.3.3. PERSPECTIVES THÉRAPEUTIQUES :


l’ITS n’est pas encore sans innocuité et de nombreuses équipes développent des stratégies différentes pour
l’améliorer, qu’il s’agisse de nouveaux concepts thérapeutiques (vaccination ADN, thérapie cellulaire. . .), des
voies d’administration ou bien directement de l’élaboration d’allergènes présentant des qualités
d’immunogènicité sans avoir pour autant d’allergènicité.
 Autres formes d’allergènes recombinants
 Autres voies d’administration
 Vaccination génique
 Thérapies génique et cellulaire

 Vue schématique des principaux axes de recherche pour la mise au point de nouvelles molécules
destinées à l’immunothérapie

3.3.1. Autres formes d’allergènes recombinants

-Allergènes hybrides : Une seule protéine porte plusieurs allergènes ce qui permet d’augmenter
l’immunogénicité de certains allergènes qui seuls ont une faible capacité à induire une réponse IgG
-Allergènes hypoallergéniques: conservation des épitopes T et diminution des épitopes B par modification de
leurs conformations.
-Peptides allergéniques: Conservation des épitopes T avec possibilité de conjugaison à des motifs CpG , ou à
des particules pseudo virales.

3.3.2. Autres voies d’administration


Plusieurs voies d’administration sont actuellement étudiées pour mettre en place l’ITS. La plus répandue est la
voie sous-cutanée mais d’autres voies sont explorées comme l’administration orale, sublinguale , nasale , intra-
lymphatique et épicutanée. L’induction de tolérance par voie sublinguale est une des principales alternatives à
l’ITS par injection sous-cutanée. Il a été montré que l’exposition précoce aux allergènes alimentaires tels que le
lait de vache peut provoquer une allergie alimentaire mais que chez certains enfants, cette allergie ne persiste
pas, ce qui indique que les mécanismes d’induction de tolérance via les muqueuses peuvent être efficaces ;
Ainsi, il a été démontré dans des modèles animaux expérimentaux que la pré alimentation avec les allergènes
permet de prévenir la sensibilisation allergique. Cependant, l’administration nasale d’allergènes chez des
patients allergiques peut entraîner une forte augmentation de la production d’IgE spécifiques et de la sensibilité
cutanée, ce qui indique que l’administration via les voies locales d’administration chez des patients déjà
sensibilisés peut aggraver la réponse immunitaire allergique au lieu de provoquer une tolérance.

-Voie orale (ITO): Surtout indiquée dans les allergies alimentaires, avec utilisation d’aliments natifs ou en
alternative, des aliments cuits ex: lait, œufs
Différents essais multicentriques ont prouvé l’efficacité de l’ITO dans l’AA au lait, à l’œuf et à l’arachide

-Voie épicutanée: Avec des patchs imbibés d’allergènes, pourrait également être une voie de désensibilisation
chez les sujets très allergiques. Des études sont en cours avec le lait et l’arachide.

3.3.3. Vaccination génique


• La vaccination ARN reste encore marginale comparée à la vaccination ADN.
• Concernant cette dernière, il s’agit d’injecter l’ADN codant pour des séquences peptidiques
immunodominantes d’allergène majeur, à la place d’extraits allergéniques standard, cela
permettant une immunogénicité ciblée et une allergénicité moindre. Certaines études sur des
modèles animaux ont montré un potentiel thérapeutique dans cette stratégie.
• Cependant, les quantités importantes nécessaires d’ADN ne permettent pas une transposition future à
l’homme. Pour pallier ce problème, l’utilisation de nouveaux vecteurs novateurs pourrait être une
solution.
3.3.4. Thérapies génique et cellulaire:

 Consiste à administrer des cellules souches hématopoïétiques transduites avec un rétrovirus qui
exprime des antigènes particuliers. Certains travaux ont déjà montré que l’on pouvait ainsi induire une
tolérance dans des modèles murins et notamment dans l’allergie. Dans ces études, il est démontré que
le transfert de cellules souches hématopoïétiques capables d’exprimer l’allergène Phlp p 5, allergène
majeur des pollens de graminées, empêche spécifique- ment chez la souris le développement d’une
allergie à Phl p 5 alors que le développement de l’allergie à un autre allergène comme Bet v 1 n’est pas
affecté.
• Une tolérance robuste est induite au niveau des lymphocytes B, des lymphocytes T et des cellules
effectrices en utilisant cette approche de thérapie génique.
• Dans ce protocole, chez les animaux rendus tolérants on ne note pas d’apparition d’IgE spécifique de
l’allergène, ni d’IgG, ni de réactivité des lymphocytes T et avec une absence totale de réactions
allergiques. Cependant, les mécanismes qui sous-tendent cette approche de thérapie génique de
l’allergie doivent être étudiés plus profondément.
• D’autres approches commencent également à apparaître, telles que l’utilisation des lymphocytes T
régulateurs ou les lymphocytes Th1.