INHIBINE, ACTIVINE, FOLLISTATINE

I/ L’INHIBINE

a) Historique
Chez le mâle: L'existence de l'inhibine a été démontrée dans le plasma
séminal (bovin-ovin-humain), ainsi que dans les extraits testiculaires. Cette
substance est capable d'inhiber sélectivement l'élaboration du FSH par
l'hypophyse mais aussi d'en réduire la libération.
Ces faits ont été démontrés à la faveur de diverses expériences
menées in vivo et in vitro". En effet, si l'on additionne le produit de culture
de cellules de Sertoli à des cultures de cellules hypophysaires, l'on constate
que la quantité de FSH libérée par ces dernières est fortement réduite.
Il restait à vérifier si cette diminution résultait d'une réduction de la
synthèse de l'hormone ou uniquement d'un blocage de sa libération. En fait,
les deux phénomènes interviennent : l'addition au milieu de culture de
leucine tritiée montre que son incorporation dans la FSH est réduite et qu'il
n'en va pas de même pour la LH.
Cette activité biologique n'est cependant pas complètement
spécifique car, pour des doses élevées, la LH se trouve également inhibée.

b) Nature et fonction :
L'inhibine est de nature protéique et elle est détruite par la chaleur et
la trypsine. Elle diffère de l'ABP également sécrétée par les cellules de
Sertoli; elle ne se lie aucunement avec la testostérone, la
dihydrotestostérone et l'œstradiol marqués.

C'est à Cullagh (1932) qu'est du le nom d'inhibine donné à ce facteur

inhibiteur de la FSH encore dit "FSH inhibiting Sertoli cell factor"

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 L'inhibine rentre dans la circulation soit par l'intermédiaire du système
lymphatique très développé au niveau du testicule, soit par résorption au
niveau de l'épididyme et notamment de la tête épididymaire et des conduits
efférents.
Le mode d'action de cette substance s'exerce à 3 niveaux :
hypothalamique, hypophysaire et testiculaire.

Elle diminue la teneur de l'hypothalamus en GnRH, et cette

diminution est inversement proportionnelle aux doses d'inhibine employées.
Son action, à ce niveau, consisterait à diminuer la synthèse de GnRH ou à
stimuler l'activité des enzymes protéolytiques spécifiques présentes en cet
endroit.
L'action au niveau hypophysaire est la plus importante et elle
s'exerce à la fois en freinant ou en inhibant la synthèse de FSH et en
limitant sa libération.
Au niveau de la spermatogenèse, elle assure la régulation de la
multiplication cellulaire en limitant la synthèse d'ADN. Cette action est
surtout importante en période pré-pubertaire; elle s'estompe chez l'animal
adulte.
Chez la femelle, l'inhibine a été isolée à partir du liquide folliculaire.
Elle freine la sécrétion de FSH et elle provoque l'atrésie des follicules
cavitaires avec dégénérescence de la granuleuse. Le corps jaune la produit
également ; à ce moment, elle contribue avec la progestérone au freinage
exercé sur la sécrétion de FSH durant la phase lutéale.

c) Structure: L'inhibine est une glycoprotéine formée de 2 sous-

unités, produites par le clivage enzymatique de précurseurs différents
formés par des gènes distincts. Différentes molécules d'inhibine coexistent

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donc, avec des masses moléculaires allant de 32.000 à 65.000 Da.
Appartenant, tout comme l'activine, à la famille des Transforming Growth
Factors, elle est synthétisée au niveau des cellules de la granulosa chez les
bovins (et par les cellules du corps jaune chez les primates) et par les
cellules de Sertoli chez le mâle.

d) Régulations: De nombreuses régulations interviennent pour

contrôler sa sécrétion : endocrines (FSH et LH), paracrine (l'Epidermal
Growth Factor, le TGF, l'interféron et l'androsténedione), et autocrine
(l'IGF-1, le TGF et l'activine). Ainsi, la FSH, la LH à faible dose, l'IGF-1, le
TGF et l'activine peuvent stimuler la production d'inhibine par les cellules de
la granulosa. A l'inverse, l'EGF, le TGF, la FSP, l' interféron et des doses
élevées de LH inhibent la production d'inhibine, cela en synergie d'action
avec d'autres agents -telle la FSH- qui augmentent les niveaux d'AMPc
intracellulaires.

e) Rôles. L'inhibine présente une dualité d'action. La première

s'exerce de manière locale, c'est à dire au niveau du follicule lui-même.
L'inhibine limiterait, en effet, de manière autocrine, la conversion
d'androgènes en œstrogènes par action sur l'aromatase présente au niveau
des cellules de granulosa. De plus, in vitro, une action paracrine sur les
cellules de la thèque interne du follicule a été démontrée, qui permet de
stimuler la production (LH dépendante) d'androgènes. Cet effet est lui-
même atténué par l'activine et conférerait à l'inhibine le rôle de promoteur
de l'apport d'androgènes au follicule dominant, substrat de la production
d'œstrogènes, particulièrement important dans le phénomène de
dominance des follicules.

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 La seconde action de l'inhibine est périphérique: elle inhibe la
sécrétion de FSH hypophysaire. Lors de l'émergence du (des) follicule(s)
dominant(s), leur production croissante d'inhibine et d'œstradiol
réduisent fortement les taux circulants de FSH. A première vue
défavorable pour le(s) follicule(s) dominant(s), ce mécanisme
d'autoprotection induira la régression des follicules antraux non
dominants tout en permettant au dominant lui-même d'évoluer. En effet,
chez le(s) follicule(s) dominant(s), des facteurs locaux (IGF-1, œstradiol,
activine) rendraient plus sensibles les cellules folliculaires à la présence
de FSH, annulant par ce mécanisme d'autostimulation interne les
conséquences néfastes de la chute du taux de FSH.

ACTIVINE

L'activine est formée de l'association de deux sous-unités non

glycosilées de l'inhibine et est synthétisée au niveau des cellules de la
granulosa. On la retrouve, tout comme l'inhibine, au niveau du liquide
folliculaire.
L'activine semble réguler de manière autocrine la différenciation
des cellules de la granulosa et ceci, en relation avec l'état de maturité du
follicule. Elle contrôlerait de plus l'acquisition par ces cellules de
récepteurs à la FSH. Elle constitue ainsi un élément régulateur autocrine
essentiel du passage des follicules d'un stade gonadotrope-indépendant
à un stade gonadotrope-dépendant. L'hypothèse d'une activité
stimulatrice de l'activine sur la sécrétion hypophysaire de FSH n'a pas
été réellement démontrée in vivo. Cependant, en présence de FSH,
l'activine permet (par stimulation de l'activité aromatase) la production
folliculaire d'œstradiol et de progestérone, l'acquisition de récepteurs à la
LH et la production d'inhibine et de follistatine. Par ailleurs, l'activine
empêcherait la lutéinisation précoce du follicule antral, ce qui permettrait
de maintenir l'évolution folliculaire.

LA FOLLISTATINE

La follistatine (FSP, FSH-Suppressing protein) est une

glycoprotéine produite majoritairement par les cellules de la granulosa.
Elle semble moduler de manière autocrine le fonctionnement des cellules
de la granuleuse. En présence de FSH, elle inhibe leur activité
aromatase et leur production d’inhibine tout en augmentant la production
de progestérone. Elle favorise dès lors la lutéinisation ou l'atrésie
folliculaire par neutralisation des effets folliculaires de l'activine. La
production de follistatine dépend de la FSH, de l'activine et de l'état
évolutif ou atrétique du follicule.

LA RELAXINE
En 1926, Hisaw signale que le sérum de lapine gravide renferme
une substance capable de provoquer le relâchement de la symphyse
pubienne chez le cobaye.
La nature hormonale de cette relaxine est aujourd'hui reconnue; il
s'agit d'une substance polypeptidique isolée de l'ovaire mais dont
l'existence placentaire est aussi établie. Elle est présente au niveau de
l'ovaire, pendant toute la gestation, chez les espèces où le corps jaune
est nécessaire au maintien de celle-ci. Dans les autres espèces, son
origine est surtout placentaire.
 Bien qu'elle ait été retrouvée chez la femelle non gestante, la
relaxine doit surtout être considérée comme une hormone de l'état de
gestation. Chez la truie, la relaxine atteint son pic le plus élevé à la fin
de la gestation ; le taux plasmatique qui s'était maintenu aux environs de
2 ng/ml pendant les 100 premiers jours de gestation, atteint 145 ng/ml 14
heures avant la mise-bas et n'est plus que de 42,4 ng/ml 2 heures après;
le lendemain, le taux revient à 1 ng/ml.

L'existence de la relaxine a été reconnue chez le cobaye, la lapine,

la truie, la jument, la vache, la chienne et la chatte; elle est également
mise en évidence chez la femme.

La composition de la relaxine peut varier suivant son origine. De

nature polypeptidique, la relaxine est faite de 2 chaînes d'acides aminés
reliés par un pont disulfure. Elle est soluble dans l'eau. La
Prostaglandine F augmente le taux plasmatique de la relaxine.

a) Propriétés: La plupart des actions physiologiques de la relaxine

présupposent la sensibilisation des tissus intéressés par les hormones
stéroïdes femelles, notamment les œstrogènes. L'effet le plus
anciennement connu consiste dans le relâchement de la symphyse
pubienne, au moment de la mise-bas ou après traitement préalable aux
œstrogènes. Elle contribue au relâchement des ligaments sacro-
sciatiques chez les grands animaux et provoque la dilatation du cervix
chez certaines espèces; cette dilatation peut être obtenue par les
œstrogènes mais elle est plus rapide et plus intense après adjonction de
relaxine. Elle favorise la croissance de l'utérus dont elle entraîne des
modifications de la composition chimique (eau-électrolytes) ; elle réduit
l'activité myométriale, cela en renfort de la progestérone. Au niveau
vaginal la relaxine renforce l'action de l'oestradiol sur l'hypertrophie et la
kératinisation de l'épithélium. Conjointement avec la progestérone, elle
favoriserait la croissance mammaire.