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Notes de Pharmacologie spéciale à l’intention des étudiants de D1 UNIKOL 2014-2015

INTRODUCTION
Cette partie du cours fait suite à la pharmacologie générale. Celle-ci avait pour objet l’étude des
caractéristiques générales des médicaments, alors qu’en pharmacologie spéciale, l’idéal est d’étudier
chaque molécule à part entière. Mais suite aux contraintes liées au timing et à la diversité des agents
thérapeutiques (médicaments) susceptibles d’avoir les mêmes activités au sein d’une famille chimique,
l’étude sera portée le plus souvent au groupe tout en mettant un accent particulier sur des molécules
aux propriétés pharmacologiques et toxicologiques particulières.

1. Objectifs

 Développer chez l’étudiant les habilités logiques du choix d’un médicament,


 Stimuler l’acquisition des habitudes mentales dans le choix des médicaments,
 Développer les compétences dans la prescription des médicaments,

A l’issu du cours de pharmacologie spéciale, l’étudiant doit être en mesure de :


 Choisir le médicament adapté au cas en présence,

 Maitriser les lignes essentielles d’utilisation des grands groupes thérapeutiques : domaine
d’utilisation, posologies, effets secondaires, précaution à prendre, contre-indications,
mécanisme d’action si possible.

2. Pré-requis

- Français

- Pharmacologie générale

- Pathologies (Physiopathologie, Anatomopathologie, PI).

3. Bibliographie

L. Patrick Graham : Chimie organique pharmaceutique, 2ème Edition, Deboeck, Bruxelles 2003
G. Valette : Précis de pharmacodynamie, Masson et cie, Paris 1963.
P. Page Clive et al : Pharmacologie intégrée, Deboeck, Bruxelles 1999.
Y. Cohen et C. Jacquot : Pharmacologie, 5ème Edition, Masson, Paris 2001.
M. Moulin et A. Coquerel : Pharmacologie, 2ème Edition, Masson, Paris 2007

Professeur Docteur KALONJI Jean-Baptiste.


Collaborateurs : Ass Phn BAKARI AMURI, Ass Phn Pierrot MWAMBA ; Ass Phn Alex BOKANYA, Ass Phn Elie RONGORONGO Page 1
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CHAPITRE I : ANALGESIQUES ET ANTIINFLAMMATOIRES


Les analgésiques ou antidouleurs sont des médicaments ayant pour but d’atténuer ou d’abolir les
sensations douloureuses sans provoquer de perte de conscience ni de dépression des autres sensations ;
ils se distinguent donc des anesthésiques, qui font disparaitre toutes les sensations indistinctement. Il
faut souligner que la douleur est un motif fréquent de consultation, et correspond à des processus
pathologiques variés.

Les analgésiques peuvent être classés de la manière suivante :


 Les analgésiques périphériques : ici nous retrouvons et les antiinflammatoires non stéroidiens,
le paracetamol ou acétaminophène.
 Les analgésiques centraux morphiniques, le paracétamol ou acétaminophène
 Les analgésiques centraux non morphiniques : Tramadol

I.1. ANTIINFLAMMATOIRES, ANALGESIQUES ET ANTIPYRETIQUES


I.1.1. ANALGESIQUES
I.1.1.1. Dérivés de l’acetanilide

Parmi les dérivés de l’acetanilide on a : le paracétamol et la phénacétine, le paracétamol est le seul


composé utilisé actuellement à cause de la toxicité rénale majeure qu’entraine la phénacétine.

Mode d’action du paracétamol

Le paracétamol est un analgésique et antipyrétique efficace mais il est sans action anti-inflammatoire
majeure et son action inhibitrice sur la synthèse des prostaglandines est faible. En effet, le paracétamol
bloque de façon réversible la cyclo-oxygénase et empêche donc la production des prostaglandines
responsables de la fièvre (effet anti-pyrétique central) et de la sensibilisation des nocicepteurs
périphériques (effet antalgique périphérique).
L’inefficacité du paracétamol dans une inflammation s’explique par le fait qu’il ne pourrait pas
inhiber la cyclo-oxygénase dans un milieu riche en radicaux peroxydes, ce qui est le cas de la zone
inflammatoire.

Pharmacocinétique
Le paracétamol est rapidement absorbé par les muqueuses digestives et le maximum de concentration
est atteint au bout d’une demie à une heure. Il se distribue dans l’eau totale de l’organisme. Les
concentrations plasmatiques efficaces sont de l’ordre de 5 à 20 mg/l. Son taux de liaison aux protéines
plasmatiques est de 50 %. Sa demi-vie d’élimination est de deux à quatre heures.
Le paracétamol est métabolisé par les enzymes microsomiales hépatiques et ce phénomène a une
importance capitale.
Le paracétamol et ses dérivés sont éliminés dans les urines, 7 % sous forme libre, 63 %
glycuronoconjugué, 28 % sulfoconjugué, 2 % en tant que dérivés mercapturiques. Il passe peu dans le
lait.

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Les indications du paracétamol

Le paracetamol est un antalgique de première intention dans les douleurs courantes et est indiqué
dans :
 Les syndromes douloureux aigus (migraines, céphalées, douleurs dentaires, algies banales,
etc.).
 Les affections chroniques et douloureuses. L’efficacité est au moins équivalente à celle de
l’aspirine, si elle peut être inférieure à celles des autres AINS, surtout si la composante
inflammatoire est importante
 Les syndromes fébriles, notamment chez l’enfant (absence de risque de syndrome de REYES).

Le paracétamol est employé seul ou associé dans de très nombreuses spécialités. Il n’est pas listé et
donc en vente libre ; son usage en automédication est important.
La présence de paracétamol dans de nombreuses spécialités à noms de marques fait courir un risque de
surdosage en cas d’associations intempestives. Le public doit être mis en garde et apprendre à
reconnaître la présence de paracétamol dans un médicament.

Effets indésirables

Le paracétamol est bien mieux toléré que les AINS et les antalgiques, notamment l’aspirine.
Aux doses usuelles, ses inconvénients sont des plus réduits. C’est la raison pour laquelle, il est
l’antalgique - antipyrétique de premier choix dans la plupart des situations en médecine courante,
même si ce n’est pas le plus efficace.

Il présente cependant deux effets indésirables importants:

 Nécrose hépatique : plus souventt en cas d’intoxication aigue qui peut résulter d’un surdosage
involontaire (automédication) ou d’accident (enfant)
 Néphropathie intersticielle pouvant se compliquer par des nécroses capillaires : observée en
cas d’une toxicité chronique

C’est un antalgique efficace et maniable à condition de respecter ses contre-indications


(hypersensibilité et insuffisance hépatocellulaire, ses précautions d’emploi (ne jamais dépasser chez
l’adulte la dose maximale journalière de 4 g en 4 prises et de 60 mg/kg/jour chez l’enfant en 4 prises
fractionnées).

Posologie

La dose usuelle est de 0,50 g par prise. La dose maximale de la pharmacopée (à ne dépasser dans
aucun cas) est de 3 g par jour. La posologie chez le nourrisson et l’enfant est de 0,02 à 0,03 g/kg/jour.

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I.1.2. ANTIINFLAMMATOIRES NON STEROIDIENS

L’inflammation est l’ensemble de réactions tissulaires locales au lieu et au moment où un tissu vivant
a subi une agression ou une lésion d’origine biologique ou infectieuse (virus, bactéries), mécanique
(objet tranchant), chimique (substances toxiques), etc.

La réaction inflammatoire se caractérise par un trépied classique association douleur, chaleur et


œdème. Les prostaglandines participent à la genèse et au maintien de l’inflammation, de la fièvre et
de la douleur. Les AINS interfèrent avec leur métabolisme.

Les AINS présentent des proprités communes s’agissant de leurs propriétés physico chimiques, de
leurs indications, effets indésirables et mécanisme d’action. Ce sont des antalgiques parfois indûment
appelés analgésiques « mineurs » alors que les opiacés seraient les analgésiques « forts ou majeurs ».

Propriétés physico chimiques


Ils sont tous des acides faibles, liposolubles de faible poids moléculaire ce qui facilité leur absorption
par la muqueuse digestive.

Pharmacocinétique

L'absorption digestive des AINS (qui sont des acides faibles) est excellente, ce qui leur confère une
bonne biodisponibilité par voie orale et limite considérablement l'intérêt des formes parentérales.
La liaison protéique est très forte, souvent supérieure à 99%. Les AINS sont ainsi capables de déplacer
d'autres médicaments de leurs sites de fixation protéique lorsqu'ils sont co-prescrits. Ce déplacement
protéique conduit à une plus grande fraction libre (partie active du médicament) de la molécule
déplacée : c’est le cas avec les anti-vitamines K et les anti-diabétiques oraux.

Le métabolisme des AINS est généralement hépatique et l'élimination rénale : ceci conduit à l'extrême
prudence chez le sujet âgé, sujet dont les fonctions hépatiques et rénales sont souvent perturbées.
La demi-vie plasmatique des AINS conditionne leur rythme d'administration :
 Un AINS à demi-vie longue (supérieure à 24 heures) est pris une seule fois par jour,
 Un AINS à demi-vie courte (2 à 6 heures) est pris en 3 prises quotidiennes,
 Un AINS à demi-vie intermédiaire (12 à 18 heures) est donné en une ou deux prises par jour.

Indications

Ils sont tous indiqués dans :


 Les syndromes douloureux aigus : céphalées, migraines, syndrome prémenstruel, douleurs
dentaires, mais aussi douleurs post-opératoires, douleurs ostéo articulaires, tendino-
ligamentaire etc. L’efficacité est variable, surtout marquée pour les douleurs d’origine
périphérique et s’accompagnant d’inflammation
 Coliques néphrétiques et hépatiques
 En rhumatologie, dans des affections chroniques et douloureuses
 Les syndromes fébriles

Effets indésirables

Les AINS sont en valeur absolue les plus dangereux des médicaments. Il convient de veiller très
soigneusement aux contre-indications et, le cas échéant, de mettre le malade en garde contre les
risques de l’automédication.

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 Troubles digestifs : dyspepsies, diarrhées, nausées, vomissements ; hémorragies digestives,


hemorragies utérines (post partum), perforations gastriques et intestinales
 Troubles cutanés : rashs, urticaires, photosensibilisation ; syndromes de LYELL et de
STEVENS-JOHNSON
 Troubles respiratoires : crises d’asthme
 Troubles rénaux : insuffisance rénale aiguë en cas de bas débit ; insuffisance rénale chronique
en cas de traitement très prolongé (surtout soupçonnée pour le paracétamol)
 Troubles hématologiques : (série des butazones) et troubles hépatiques, éventuels

Mécanisme d’action

Les AINS empêchent la transformation de l'acide arachidonique en prostaglandine par l'inhibition


des enzymes cyclo-oxygénase 1 et 2 (COX-1 et COX-2). La COX-1 est normalement présente dans
l'organisme, par exemple dans l'estomac et les reins, alors que la COX-2 est produite aux sites de
l'inflammation. Seule l'inhibition de la COX-2 est souhaitable, mais la plupart des AINS existant
actuellement agissent sur les deux enzymes, ce qui entraîne des effets secondaires indésirables.
Les effets cliniques (actions thérapeutiques et effets indésirables) de ces médicaments sont
principalement liés à leur mécanisme d’action.

Les contre-indications

Les contre-indications sont notamment la gastrite, la grossesse (surtout au 3è trimestre), les ulcères
gastroduodénaux, des syndromes hémorragiques, insuffisance rénale aigue et chronique, asthme,…

I.1.2.1. Différentes familles d’AINS

a) Les salicylés

Le prototype de cette famille est l’acide acétyl salicylique (AAS) (Aspirine®).

L’inhibition des prostaglandines par l’aspirine présente une particularité du fait qu’elle bloque d’une
manière irreversible la COX 1 et la COX 2 en empêchant la production de thromboxane A2. Une dose
unique d’aspirine va donc bloquer définitivement la production de TXA2 pour toute la vie de la
plaquette soit 8 à 10 jours. Cette action explique la persistance d’un effet anti-agrégant de l’aspirine à
distance de la dernière prise médicamenteuse et nécessite donc l’arrêt d’une thérapeutique par ce
médicament 4 à 8 jours avant tout acte potentiellement hémorragique (intervention chirurgicale,
extraction dentaire…).

Pharmacocinétique

L’aspirine est rapidement absorbée après administration orale. Elle est désacétylée par le foie et se
trouve, sous forme d’acide salicylique, hautement liée aux protéines plasmatiques. Sa demi-vie est de
3 à 9 heures, variant en fonction de la dose administrée. Elle est éliminée par voie urinaire.

Indications

L'aspirine est indiquée comme antalgique « périphérique » dans les douleurs banales, superficielles ou
ponctuelles et comme antipyrétique dans les syndromes fébriles quelle que soit leur origine. En fait, ce
n’est plus l’antalgique-antipyrétique de premier choix. En raison de ses effets indésirables plus
importants en usage courant, le paracétamol et les AINS délistés à faibles doses doivent lui être
préférés. En traitement prolongé, elle est en concurrence avec les autres AINS dans les rhumatismes
chroniques, le choix relevant souvent de leurs tolérances respectives.

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En cardiologie, l’acide acétyl salicylique est très utilisé en prévention secondaire de l’infarctus du
myocarde, on recommande l’utilisation de doses quotidiennes allant de 160 à 325 mg, doses qui ont
fait la preuve de leur efficacité.
L’AAS est hypourecémiant à forte dose (4-5g/j) en inhibant la réabsorption tissulaire d’acide urique.

A noter que l’aspirine à faible dose peut être prescrite tout au long de la grossesse sans effet rapporté ;
cela étant même recommandé en cas d’antécédent de fausse couche à répétition ou de pathologie de la
coagulation, ainsi que d’antécédent de prééclampsie ou d’hypertension artérielle

Effets indésirables

L'aspirine est une substance dangereuse. C'est sans doute, en valeur absolue, la substance responsable
du plus grand nombre d'accidents graves et de morts iatrogènes. La plupart des effets indésirables de
sont liés à l'inhibition de la cyclo-oxygénase ; ils sont communs aux autres AINS, l'aspirine se
distinguant par son effet rémanent. Les allergies, par contre, sont spécifiques, hors dans certains cas,
les crises d'asthme.

L’AAS entraine:

 Des gastralgies et surtout des hemorragies


 Des crises d’asthme résultant d’un défaut de sécrétion des prostaglandines
 Pendant la grossesse : l’AAS retarde l'accouchement et expose aux risques d'une grossesse
prolongée
 Le syndrome de REYES : qui est une hépatite et une encéphalopathie graves parfois mortelle
survenant souvent chez les enfants et le nourrisson et le jeune enfant.

Contre-indications

L’aspirine est contre-indiquée pendant le dernier trimestre de la grossesse en raison d’effets


foetotoxiques (hypertension artérielle pulmonaire avec fermeture prématurée du canal artériel,
insuffisance rénale). De plus, on a noté des allongements de la durée de la grossesse ainsi que des
hémorragies lors de l’accouchement. L’utilisation d’aspirine à doses faibles et pour des périodes
courtes ne pose pas de problème en début de grossesse

Les doses maximales sont de 2g/ prise per os sans dépasser 6g/24h en 3ou 4 prises (adulte) et de
80mg/Kg/24h pour les enfants de 0-30 mois, ou de 100mg/Kg/24h pour les enfants de 30 mois à 15
ans.
L’AAS est également à éviter chez le nourrisson et les jeunes enfants.

Il existe plusieurs spécialités à base d’AAS.

Tableau I : Quelques spécialités contenant l’AAS

Spécialités DCI Forme et dosage Posologie


Aspegic® AAS de lysine Sachets 100, 200, 500 0,5-1g en 1-3x/j
et 1000mg
Clarangine® AAS Cé effervescent 500mg 1cé x 3/j
Zanzicap® AAS + Paractamol + Capsule (300mg 1cé x 3/j
caffeine d’AAS + 300mg de
Para cétamol + 30mg
de Caféine
Aspegic® AAS Flacon 500, 1000mg Max 1g/j IM

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N.B : Notons que parmi les salicylés, on peut aussi citer le diflunisol qui est un inhibiteur préférentiel
de la COX2

b) Les pyrazolés

Phénylbutazone

Est le chef de file de cette famille. Son emploi a été récemment limité à cause de certains de ses effets
secondaires rares mais graves (toxicité médullaire).
Parmi les effets indésirables, on craint plus les accidents hématologiques, des accidents digestifs avec
hémorragies gastriques, réveil d’ulcères etc.
L’usage des pyrazolés exigent certaines précautions :
- Restreindre l’apport sodé durant le traitement ;

- Les pyrazolés antagonisent les oestroprogestatifs, la digitoxine, le phénobarbital et le


méprobamate ;

- Les pyrazolés potentialisent l’action des antivitaminiques.

Les pyrazolés sont contre-indiqués chez les jeunes enfants, les sujets âgés, les hypertendus, en cas
d’insuffisance rénale.
Les indications des pyrazolés sont les pelvispondylites rhumatismales rebelles aux autres AINS,
traitement de courte durée (< 7 jours), des arthrites microcristallines aigus ou autres affections
rhumatismales.
De nombreuses spécialités contenant la phénylbutazone sont actuellement commercialisées. Certaines
d’entre elles sont consignées dans le tableau suivant.

Tableau II : Quelques spécialités de phénylbutazone et dérivés

Spécialité DCI Formes et dosage Posologie


Butazolidine® Phénylbutazone Cé :100mg ; Sup 100-300mg/j en 2-3
250mg prises ou 1-2 Sup/j
Carudol® Pyrazinobutazone Cé :100mg ; Sup 300-600mg/j en 2-3
250mg prises
Ketazone® Kebuzone Cé :100mg ; Sup 200-500mg/j
250mg
Tanderil® Oxphénylbutazone Cé :100mg ; Sup 100-300mg
250mg

Noramidopyrine

C’est un pyrazolé à effet antalgique supérieur à celui de l’AAS. Ce n’est pas un médicament de
première intention car il peut être responsable d’agranulocytoses mortelles imprévisibles non doses
dépendantes.
La résorption digestive est rapide et complète, avec une action entre 15-60 minutes et dure pendant 6h.
La noramidopyrine traverse le placenta et passe dans le lait maternel. L’apparition de fièvre,
ulcération, impose l’arrêt immédiat du traitement ; le contrôle de la formule sanguine est d’urgence.
Plusieurs spécialités de ce produit sont sur le marché.

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Tableau III : Quelques spécialités de la noramidopyrine

Spécialités DCI Formes et dosage Posologie


Cefaline-pyrazole® Noramidopyrine + Sachet 500mg 1-2 sachets en 1-3
Caféine prises /j
Optalidon ® Noramidopyrine + Cé : 125mg ; Sup 1cé 1-4 x/j ; 1-2 Sup/j
Caféine 375mg
Pyrethane® Noramidopyrine Sol. Buvable 1ml = 30-60 gouttes en 1-3
155mg x/j
Avfortan® Camylofine Cé : 210mg ; Sup 1-2cé 1-3x/j ;1-3
500mg ; amp 1,2g Sup/j ; 1-3 amp/j IM
Dipyrone® Noramidopyrine Amp 2,5g 1 à 2 amp/J IM ou IV

c) Les indoles

L’indométacine est l’AINS de référence dans ce groupe.


Les indoles s’absorbent bien par voie digestive, se lient aux PP (90%) et agissent entre 20-60 minutes
par voie IM, 30-90 minute par voie rectale et 60-120 minutes per os.
En cours d’utilisations les indoles ne doivent pas être associés avec le Diflunisol (risque d’hémorragie
digestive fatale), les stérilets. Les indoles inhibent l’action des diurétiques thiazolidiques (Furosémide
par exemple), de l’effet antihypertenseur de certains β-bloquants.
Les indoles sont indiqués principalement pour la polyarthrite rhumatoïde et les maladies apparentées,
et sont souvent utiles dans le traitement des douleurs dues aux métastases osseuses de cancer.

L’indométacine est utilisée comme traitement efficace et test diagnostique dans l’hémicrânie
paroxystique chronique : 50-150mg/j en dose d’attaque et 25-100mg en dose d’entretien.
L’indométacine est aussi utilisée dans les grandes hypotensions orthostatiques invalidantes à dose de
75-200mg/j.
L’indométacine en forme suppositoire est aussi utilisée en gynéco obstétrique dans les menaces
d’avortement prématuré de la grossesse (5 premiers mois) en raison de 2X1 suppositoire matin et soir.
L’indométacine n’est pas à utilisée à partir de 6ème mois de la grossesse.

Tableau IV : Quelques spécialités rencontrées sur le marché

Spécialité DCI Formes et dosage Posologie


Indocid® Indométacine Gélule 25mg ; Sup 50, 50-150mg/j en 2-3 prises
100mg
Chrono-indocid® Indométacine Gélule 75mg Idem
Arthrocine® Sulindac Cé : 100-200mg 200-400mg/j en 1-2
prises
Dinlcid® Oxamétacine Cé : 100-200mg 300-400mg/j en 1-2
prises
Indo-25® Indométacine Gélule 25mg 50-150mg/j en 2-3 prises

d) Les dérivés propioniques

Ce sont les composés AINS les plus récents qui dérivent de l’acide propionique. Ils sont rapidement
résorbés après administration orale ; et se lient fortement aux PP. Leur action anti-inflammatoire et
inférieure à celle de l’indométacine ou de phénylbutazone mais un effet antalgique puissant.
En cas de réactions allergiques ou autres troubles graves, il faut arrêter immédiatement le traitement.
Les composés de cette famille se sont révélés efficaces dans la dysménorrhée, les douleurs mineurs à
modérées dues à des traumatismes sportifs, à des affections cutanées, osseuses et dentaires, les
douleurs postopératoires, la polyarthtrite rhumatoïde.
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Les dérivés de l’acide propionique peuvent également aider à soulager les doleurs chez les cancéreux,
en particulier les douleurs dues à des métastases osseuses.
Flurbiprofène est employé comme antiagrégant plaquettaire à dose de 50mg x 2/j.

Tableau V : Quelques spécialités trouvées sur le marché

Spécialtés DCI Formes et dosage Posologie


Brufen® Ibuprofène Cé :400mg ; Sup 400mg x2-4/j ; 1-2
500mg Sup/j
Ibucap® Ibuprofène + Caféine + Gél :200mg ibuprofène 4-6 gélules/24h ; 1-2
Paracétamol + 40mg Caféine + gél/j enfant> 5ans
325mg paracétamol
Antarene®, Algifène®, Ibuprofène Cé : 200mg 1cé 2-4x/j
Nureflex®
oralfène®, Gélufène®, Ibuprofène Gélule : 200mg Idem
Ibuprofène®
Advil®, Nureflex® Ibuprofène Susp buvable 5ml = 20-30mg/Kg/j en 2-4
100mg prises à intervalle de
6h pour les enfants de
6mois-15ans
Bi-profenid® Kétoprofène cé : 150mg 300mg en 1-2 fois/j
Profenid® Idem Cé : 200mg 400mg/j en 1-2 fois/j
Kétum® Kétoprofène Cé : 250mg 2cés/j en 1-2fois/j
Profenid® Idem -Gélule 50mg -150-300mg/j en 2-3
-flacon 100mg prises
-100-200mg/j en 2 inj
IM
Cinopol® Fenbuène Gélule 300mg 600-900mg/j en 2-3
prises
Nalgesic® Fenoprofène Cé :300mg ; Sup 300mg en 1prise à
500mg répéter 8h après si
nécess. ; 1-3 Sup/j
Cebutid® Flurbiprofène Cé :50, 100mg ;gél 100mg x 1-3/j ; 1 Sup/j
200mg ; sup 100mg
Voltarène® Diclofenac Cé : 25, 50mg ; Sup 75-150mg/j ; enfant>
25, 100mg ; amp 75mg 17Kg :2-3mg/Kg/j
Apranax® Naproxène Cé 275, 550mg ; sac 500-1100mg/j en 2
250,500mg ; Sup prises ou 1 Sup/j
500mg

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e) Dérivés de l’acide anthranilique ou fenamates

Ce groupe comprend deux composés : l’acide méfenamique et l’acide niflumique ; mais seul l’acide
méfenamique retiendra notre attention.
L’acide méfenamique (Pontyl® gélule 150 ; Comprimé 500mg) est un anti-inflammatoire et
antipyrétique plus récent. Il s’absorbe rapidement par voie orale, se lie fortement aux PP. Son
métabolisme est hépatique comme pour la plupart des AINS.
En plus des effets indésirables liés au mécanisme d’action des AINS, on note les diarrhées,
étourdissement, vertiges, qui se rencontrent plus avec ce produit. On note les mêmes précautions que
pour les groupes précédents.
Les indications sont le traitement symptomatique des affections douloureuses, affection fébriles et
dysménorrhées essentielles. L’acide méfenamique est aussi indiqué dans la prise en charge des
ménorragies ne nécessitant pas une hormonothérapie à la dose de 2X2 comprimé dosé à 500mg/J.

Quelques spécialités

Spécialités DCI Forme et dosage Pos


olo
gie
Meftal 500®,, Newmex Acide Comprimé à 500mg 3X
500® méfena 1cé
mique /J
Meftal forte®, Newmex Acide 500mg d’acide 2X
forte méfena méfenamique et 450mg 1cé
mique + du paracétamol /J
Paraceta
mol

f) Les oxicams

Les doses habituelles sont de 450-600mg/j en 3 prises ou 1-3 suppositoire par jour.
N.B : En cas de diarrhée ou d’éruption cutanée, le médicament doit être arrêté immédiatement.
C’est un groupe de composés à résorption digestive rapide qui se lient fortement aux PP ; ils ont une
longue demi-vie (50-72h). Ils sont doués des propriétés antalgiques, anti-inflammatoires,
antipyrétiques et antiagrégants plaquettaires.
Les effets indésirables, les précautions d’emploi, et les indications sont les mêmes que ceux d’autres
d’AINS.

Tableau VI : Quelques spécialités des oxicams

Spécialité DCI Formes et dosage Posologie


Feldène®, Flexirox®, Pyroxican Gélule 10, 20mg ; Sac 10-30mg/j en 1-2
Alcam® 20mg prises
Feldène® Idem Sup 20mg ; amp 20mg 1Sup/j ; 20-40mg/j IM
Mobic® Meloxican Cé : 7,5-15mg ; Sup 7,5-15mg/j en 1 prise
15mg ou 1sup/j

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I.1.3. AUTRES ANTIINFLAMMATOIRES : LES ANTIINFLAMMATOIRES


STEROIDIENS OU HORMONAUX

Les anti-inflammatoires stéroïdiens (AIS) constituent une vaste famille de médicaments dérivés du
cortisol, principal glucocorticoïde surrénalien, ils possèdent 3 actions pharmacologiques :
antiinflammatoire, immunosuppressive et antiallergique.

Mécanismes d’action

Plusieurs mécanismes d’actions sont attribués aux corticoïdes : Les effets anti-inflammatoires des
corticoïdes passent par l’inhibition de la production des prostaglandines et des leukotriènes par
blocage de la phospholipase A2. Ce blocage est obtenu par l’induction de la synthèse de la lipocortine
(protéine de 40 kKa) qui inhibe directement la PLA2. Ce blocage conjoint de la production des
prostaglandines et des leukotriènes pourrait, au moins en partie, expliquer la supériorité des effets
anti-inflammatoires des AIS par rapport aux AINS qui ne bloquent que la formation des prostanoïdes.

Il résulte de cette inhition : réduction de la perméabilité capillaire, réduction de la production de


facteurs chimiotactiques, réduction de la phagocytose, blocage de la libération de sérotonine,
d’histamine et de bradykinine…

Indications

Les indications sont nombreuses et varient en fonction des principes actifs et de la voie
d’administration. Parmi les principales indications citons :
 Le traitement de maladies auto-immunes : sclérose en plaque, lupus érythémateux, polyarthrite
rhumatoides, psoriasis,…
 Le traitement d’une inflammation : laryngite aigue, otite séreuse, œdème cérébral, uvéite,… ;
 Le traitement d’affection pulmonaire : traitement de crise et de fond de l’asthme, fibrose
pulmonaire intersticielle, sarcoidose,…
 Le traitement de la greffe d’organe : en prophylaxie ou traitement du rejet de greffe en
complément des autres traitements anti-rejets… ;
 Le traitement des réactions allergiques : état allergique sévère, choc anaphylactique, œdème
de Quincke sévère en complément des antihistaminiques…

Effets indésirables

Les effets indésirables sont nombreux ce qui justifie un traitement de la plus courte durée possible.

 Effets métaboliques : retention hydrosodée pouvant provoquer ou aggraver une HTA,


hyperglycemie pouvant déseéquilibre un diabète équilibré, hypokaliémie, augmentation du
catabolisme protéique pouvant provoquer une faiblesse musculaire, de l’ostéoporose,… ;
 Effets endocriniens : effet orexigène, syndrome de Cushing, freinage de l’activité des glandes
surrébales
 Effets digestifs : ulcère gastroduodénal, gastralgie,… ;
 Effets neuropsychiques : insomnie, agitation et euphorie ;
 Effet ophtalmologiques : cataracte et glaucome
 Risque infectieux accru : tuberculose, mycose… ;

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Contre-indications

Les principales contre-indications sont :


 Les infections non controlées ;
 Les ulcères gastroduodénaux en évolution ;
 Les antécédents de troubles psychiques induits par corticoides
En pratique, il n’existe aucune contre-indication pour une corticothérapie de très courte durée ou dont
l’indication est vitale.

N.B : Les corticoïdes ne traitent pas les causes, mais seulement la physiopathologie de leurs
conséquences. Dans ces conditions, l’interruption du traitement, si la cause persiste, peut être suivie
d’un phénomène de rebond.

Tableau VII : Quelques spécialités des corticoïdes

Spécialité DCI Forme et dosage Posologie


Hydrocortisone Hydrocortisone Injectable, comprimé
Cé : 1,5, 20mg -Dose d’attaq : 1-
Cortancyl® Prednisone 3mg/Kg/j ;enfant 0,5-
1,5mg/Kg/j
-Dose d ‘entretien : 5-
15mg/j ; enfant 0,25-
0,5/Kg/j
Solupred® Prednisolone Cé. Effervescent 5, Idem
20mg ; sol buv 1ml =
1mg
Cé : 4, 16, 32mg Dose d’attaq : 0,8-
Medrol® Methyprednisolone 2,4mg/Kg/j ; enfant 0,4-
1,6mg/Kg/j
Dose d’entretien : 4-
12mg/j ; enfant 0,2mg/Kg/j
Cé : 0,5 et 2mg ; Dose d’attaq : 0,1-
gouttes 1ml = 0,4mg/Kg/j ; enfant 0,05-
40gouttes = 0,5mg ; 0,3mg/Kg/j
Célèstene®, Betnesol® Bétaméthasone amp 4, 8, 20mg Dose d’entretien : 0,5-
2mg/j ; Enfant 0,03mg/Kg/j
per os ou en
IV : 2-20mg/j ; Enfant 0,1-
0,3mg/Kg/j ou en IM.

Soludécadron® Dexaméthazone Cé : 0,5mg ; amp 4, Idem


20mg

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I.1.4. MEDICAMENTS DE LA GOUTTE

La goutte est une maladie chronique fréquente liée au métabolisme de l'acide urique, dont la
manifestation clinique la plus caractéristique est une monoarthrite aiguë du gros orteil. Elle est
associée, bien que de façon inconstante, à une augmentation du taux circulant d'acide
urique (hyperuricémie). Son évolution sans traitement se fait vers le dépôt d'acide urique dans
plusieurs sites de l'organisme avec une prédilection pour les articulations (arthrite goutteuse), la peau
(tophus) et les reins (néphropathie uratique), conduisant au maximum à des destructions articulaires
invalidantes et à une insuffisance rénale terminale potentiellement fatale.
Le traitement antigoutteux vise:

 soulager la douleur des crises de goutte,


 réduire le taux d'acide urique dans le sang (emploi d'un hypo-uricémiant),
 prévenir la récidive des crises de goutte sous traitement hypo-uricémiant.

Pour soulager la douleur on utilise des anti-inflammatoires non stéroïdien (AINS, comme
l'indométhacine, le naproxène), et des antalgiques simples (paracétamol). L'aspirine doit être évitée car
elle interfère avec l'élimination urinaire de l'acide urique.
Les principaux médicaments antigoutteux sont :

1. ALLOPURINOL

Il empêche par inhibition compétitive grâce à sa structure analogue à celle de l’hypoxanthine, la


synthèse de l’acide urique en inhibant la xanthine oxydase qui convertit l’hypoxanthine en acide
urique. Etant donné que des quantités plus importantes d’hypoxanthine et de xanthine sont disponibles
pour réutilisation, l’allopurinol inhibe aussi la synthèse de novo des purines, ce qui diminue également
la formation d’acide urique.

L’allopurinol est utilisé aux doses de 200 à 600mg/j en prises fractionnées, dans le traitement de fond
de la goutte, des lithiases urinaires uréiques.
L’effet indésirable le plus redoutable est la crise de goutte au début du traitement, due à une
mobilisation des dépôts tissulaires d’acide urique.
On rencontre dans le commerce des spécialités comme Zyloric®, Allopurinol® en comprimé de 100,
200, 300mg.

2. COLCHICINE

Elle demeure le médicament de choix de l’accès aigu de goutte. Il s’agit d’un alcaloïde du colchique,
agissant par divers mécanismes dont l’un d’eux consiste à la réduction de l’acidité local, ce qui bloque
la précipitation des cristaux d’urates.
La colchicine donne généralement une réponse spectaculaire. Les douleurs articulaires commencent à
céder après 12h de traitement, et disparaissent en 36 à 48h. La dose de colchicine est de 1mg per os
toutes les 24h jusqu’à la sédation ou jusqu’à l’apparition de diarrhée ou vomissement (signes de
surdosage imposant l’arrêt du traitement).
Les accès graves peuvent nécessiter des doses de 4-7mg, sans dépasser 7mg sur 48h.
En cas d’intolérance digestive, la colchicine peut être administrée en IV : 2mg sont dilués dans 20ml
de NaCl 0,09% et injectés lentement sans dépasser 4mg en 24h.

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En dehors des accès aigus, la colchicine peut être utilisée dans le traitement de la goutte au long court
à raison de 0,5 à 1,5mg/j.
La colchicine est également indiquée pour le traitement de la cirrhose : 1mg/j durant plusieurs jours.
N.B : La colchicine est un médicament cytotoxique, antimitotique (contre-indiqué en cas de
grossesse), contracturant des fibres striées et lisses (d’où l’augmentation du péristaltisme).

3. BENZBROMARONE
Cette substance agit par inhibition de la réabsorption tissulaire de l’acide urique, facilitant ainsi son
élimination par les urines. Ce mécanisme n’interfère pas avec le transport actif d’autres acides
organiques au niveau tube proximal. Son action persiste pendant 24h-48h.
Parmi les effets indésirables on note le risque de crise de goutte au début du traitement, réactions
cutanées exceptionnelles, risque de lithiases uriques…
Il est conseillé de respecter un délai minimum de 15jours après la guérison d’une crise de goutte avant
d’entreprendre un traitement uricosurique. Il faut arrêter le traitement en cas de signes d’hépatite
(ictère, nausées, douleurs abdominales, transaminases > 3fois à la normale). On déconseille
d’associer le benzbromarone avec les salicylés, les produits hépatotoxiques.
Deux spécialités de ce composé sont les plus connus :
- Désuric® (Benzbromarone comprimé de 100mg) : 1cé/j ;

- Desatura® (Benzbromarone 25mg + Allopurinol 100mg : en comprimé) : 1cé/j.

4. PROBENECIDE (Bénemide® : cé 500mg)


C’est un inhibiteur actif de l’acide urique par compétition. Il est moins actif que le produit précédent ;
son action dure 12h seulement. Il est inactif si la clairance de la créatinine est de <80ml/min. Il
diminue l’excrétion tubulaire de certains médicaments (notamment les β-lactamines).
Les précautions d’emploi sont les mêmes que celles du produit précédent ; on exige une prudence en
cas d’association avec le ganciclovir, zidovudine.
La dose usuelle est de 500mg x 2-3/j.

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I.2. ANALGESIQUES MORPHINIQUES OU ANALGESIQUES


CENTRAUX OPIACES

Les opiacés sont des substances dérivées de l’opium (fleur du pavot). Ces produits sont donc d’origine
naturelle et on préfère le terme d’opioïde pour définir toute substance se liant à un récepteur des
opiacés. Un opioïde pourra donc être un agoniste entier, partiel ou un antagoniste des récepteurs des
opiacés, naturel ou de synthèse.
Les analgésiques opioïdes sont tous des analgésiques d’action centrale. Il est cependant important de
noter qu’il existe d’autres analgésiques d’action centrale qui n’ont aucun effet direct sur les récepteurs
des opiacés tel que le nefopam.

a) Morphine

Est un alcaloïde de l’opium, et est le prototype des analgésiques opiacés. Son effet analgésique se
manifeste à une dose (environ 10mg) qui ne provoque pas de modification de conscience.
Traditionnellement, la morphine est inefficace par voie orale (désactivation hépatique) mais les
galéniciens ont mis au point plusieurs formules rendant aujourd’hui son administration orale possible.
Le sulfate de morphine est le sel hydrosoluble le plus utilisé, et une dose d’attaque raisonnable pour
un malade de 70Kg est de 8-10mg en IM ou SC.

Effets biologiques de la morphine

Cardiovasculaire : vasodilatation due à un effet histaminolibérateur (hypotension orthostatique,


syncope).
Estomac : réduction de la vidange gastrique avec risque de reflux gastro-oesophagien.
Intestin grêle : réduction des sécrétions, spasmes périodiques associés à une réduction du transfert
longitudinal (effets sur les plexus sous-muqueux).
Colon : spasmes.
Rein : réduction de la diurèse.
Centres respiratoires bulbaires : réduction d’activité.
Voies biliaires : contraction du sphincter d’Oddi (augmentation des taux sanguins d’amylases,
majoration des douleurs de colique hépatique).
Hypothalamus : baisse de la température corporelle.
Effets neuroendocriniens : diminution de la sécrétion de GnRH, de CRF, de LH, de FSH, d’ACTH, de
testostérone, de 17β-oestradiol ; augmentation de la production de prolactine.
Oeil : myosis (stimulation parasympathique) puis mydriase (due à l’asphyxie).
Cortex : convulsions (dues à l’effet inhibiteur sur la libération d’acide γ-aminobutyrique ou
GABA).

La morphine peut atteindre un effet analgésique très élevé de telle sorte qu’à des fortes doses, elle
peut être utilisée comme anesthésique en clinique, mais cela est limité par les effets indésirables.

Les effets indésirables


Les effets indésirables de la morphine sont fonction de la dose administrée et comprennent une
dépression du SNC avec une réactivité respiratoire diminuée au CO2, nausées, vomissements,
constipation (par diminution du péristaltisme du GI, ce qui est intéressant dans le traitement de la
diarrhée), etc. Ces effets indésirables ont conduit les pharmacochimistes à opérer de nombreuses
modifications chimiques sur la molécule pour tenter d’augmenter son activité et de réduire ses effets
indésirables.

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b) Codéine ou methylmorphine

C’est un analogue méthylé de la morphine. 10% de la dose administrée est déméthylée pour donner de
la morphine qui est responsable de son activité analgésique car la codéine possède une très faible
affinité pour les récepteurs opioïdergiques. Elle possède une meilleure biodisponibilité orale que la
morphine (environ 60%). En plus de son effet analgésique, la codéine peut être utilisée comme
antitussif.

c) Le fentanyl : Durogésic*

C’est un agoniste très puissant des récepteurs opioïdergiques (80x > morphine). Il est très liposoluble
et on l’associe fréquemment aux neuroleptiques pour réaliser une neurolept-analgésie.

d) La mépéridine (= péthidine) Dolosal*

Est un agoniste μ qui possède une bonne biodisponibilité orale (40 à 60%). Ses effets sont très voisins
de ceux de la morphine. A noter qu’à dose toxique elle peut provoquer des onvulsions.

e) La pentazocine (= butorphanol) Fortal*

Est un agoniste partiel. Elle est bien résorbée après administration orale mais l’importance de son
métabolisme hépatique ne lui confère qu’une biodisponibilité d’environ 20%. Sa demi-vie
d’élimination est courte (4 à 5 heures). A forte dose, elle peut provoquer une tachycardie et une
hypertension en raison d’un effet stimulant de la libération des catécholamines. Elle peut aussi
provoquer des effets psychodysleptiques.

f) Nalorphine & Levallorphane

Ils diminuent ou suppriment les effets des opiacés et de la méthadone et provoquent un syndrome aigu
de sevrage chez les toxicomanes physico-dépendants. Mais ils possèdent une activité agoniste partielle
et ne doivent pas être administrés que pour désintoxiquer.

g) Naloxone

Est presque un antagoniste pur des opiacés ; son action antagoniste est significative, et est dépourvue
pratiquement des effets indésirables des agonistes-antagonistes. Son action est très rapide (quelques
minutes) par voie IV et légèrement moins rapide en IM.
La dose d’attaque habituelle est de 0,4mg en IV toutes les 2 à 3 minutes suivant les besoins.

N.B : Il faut noter que, hormis les AINS et les corticoïdes, d’autres médicaments sont utilisés dans
le traitement de l’inflammation rhumatismale. Il s’agit notamment de la Sulfasalazine
(salzopyrine®), de ses d’or (Aurifon = Ridauran®), de la Triopromine (Acadion®), D-
pénicillinamine (Travol®) et des dérivés de 4-amino-quinoléines (Chloroquine).

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CHAPITRE II : MEDICAMENTS DU TUBE DIGESTIF

II.1. MEDICAMENTS DE LA PATHOLOGIE GASTRIQUE ET


DUODENALE

L'ulcère gastrique est une pathologie qui résulte d'un déséquilibre entre la production d'acide par la
paroi de l'estomac et la synthèse des facteurs protecteurs (mucus, bicarbonates …).
Le traitement médicamenteux de l'ulcère gastrique (sans parler du problème d'Helicobacter Pilori)
comporte donc deux volets:
1. Renforcer les barrières de protection: pansements gastriques, stimulants de la production de mucus
(prostaglandines).
2. Diminuer la production d'acidité: antagonistes muscariniques de l'Ach, antagonistes de la gastrine,
antagonistes des récepteurs H2 de l'histamine et inhibiteurs de la "pompe à protons".

1. Les pansements gastriques ou antacides

Les antacides sont des bases faibles, ils sont pris par voie per os pour neutraliser l’acidité gastrique
dans l’estomac en élevant temporairement le pH du contenu gastrique, ils soulagent la douleur de
l’ulcère peptique et de l’oesophagite. Cependant en dépit de leur effet antalgique, ils sont peu efficaces
pour accélérer la guerison et prévenir les recidives.

On distingue les antacides dits systémiques et non systémiques.

a) Les Antacides systémiques

L’antacide type de ce groupe est le bicarbonate de sodium, il s’absorbe facielment et peut entrainer
une alcalose métabolique.
Le bicarbonate de sodium est un antacide puissant puissant (4,4g de poudre neutralisent 50mEq de
HCl) il réagit instantanément avec l’acide chlorhydrique et fait rapidement cesser la douleur de
l’ulcère. Son effet est cependant bref, car il est rapidement évacué de l’estoma. Il induit une alcalose
métabolique temporaire, mais elle est de peu de conséquence en présence d’une fonction rénale
normale.

b) Antacides non systémiques

Parmi eux nous avons:


 Le carbonate de calcium : il réagit avec l’acide chlorhydrique pour former le CaCl 2 qui est
facilement résorbable. Il a une action plus durable que le bicarbonate de sodium. Le calcium
ingéré agit en stimulant la libération de gastrine. Le CaCO3 a pour inconvénient d’être
cosntipant.
 Hydroxyde d’alumine : Réagit avec l’acide chlorhydrique dans l’estomac pour former le
chlorure d’aluminium lequel, dans l’intestin, forme de sels basiques insolubles
essentiellement, et des phosphates d’alumine, ce qui entraine une diminution du P à
l’absorption de l’IG. Cette propriété est utilisée pour le traitement des lithiases phosphatiques
des hyperparathyroïdies secondaires et de l’insuffisance rénale chronique.
On utilise de préférence des associations d’hydroxyde d’aluminium et de Mg (p.ex : Polygel®,
Gélusil®, Maalox®).

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 Le trisilicate de magnésium : il neutralise l’HCl par une réaction chimique complexe qui
conduit à la formation de chlorure de magnésium, de carbonate de magnésium et de dioxyde
de silice. L’acide silicique constitierait un film protecteur sur la muqueuse gastrique. Comme
tous les sels de magnésie, le trisilicate de magnésie a tendance à produire des diarrhées, d’où
son association fréquente aux silicates d’aluminium ( Actapulgite, gastropulgite)

2. Les Antihistaminiques H2

Les anti-H2 sont des antagonistes compétitifs (réversibles), sélectifs des récepteurs H2. Ils présentent
un effet antisécretoire car ils diminuent la sécrétion de l’HCl gastrique en quantité et en acidité. Ce
blocage s'exerce le jour (y compris lors de stimulations par: les repas, la distention gastrique ou par des
agents pharmacologiques comme l'acétylcholine ou la gastrine) mais aussi la nuit (cet élément pouvant
expliquer la grande efficacité de ces produits. Ils diminuent le volume des sécrétions et augmentent
leur pH.
Ils sont essentiellment indiqués dans
 l’ulcère duodénal ou gastrique et dans des hémorragies de la maladie ulcéreuse,
 oesophagite peptique
 Syndrome de Zollinger Ellison et la mastocytose généralisée

Ils présentent comme effets indésirables : Diarrhée, fatigue, des étourissements. Dans de cas rares, on
peut observer l’apparition de gynecomastie, épisodes de confusions mentales reversible.

Parmi eux, nous avons :


La cimétidine (Tagamet® comprimé 200mg, 400mg, 800mg ; inj 200mg) : traitement de l’accès aigu :
800mg avant le coucher pendant 4 à 8 semaines ; prévention de recidive d’ulcère duodénale : 400mg
avant le coucher pendant au moins un an, syndrome de Zolliger Ellisson : 2.4g par jour en plusieurs
prises.
La ranitidine (Azantac® comprimé 150mg : 2x1cé pendant 4 semaines).

3. Les Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)

L’enzyme H+/K+-ATPase assure la sécrétion de protons responsables de l'acidité du liquide gastrique


et génère un gradient de pH (pH du sang : 7,3 et pH du liquide gastrique: 1). Elle est située au pôle
apical, des cellules pariétales ou bordantes de la muqueuse gastrique.
Les IPP inhibent la pompe en se liant à 2 cystéines en position 813 et 822.
Ces médicaments sont indiqués dans :
 Reflux gastro-œsophagien et symptômes de reflux,
 Ulcère gastroduodénal avec éradication concomitante de l’H. pylori; après éradication, un
traitement d’entretien dans le but de prévenir les récidives ne se justifie pas,
 Prévention des ulcères lors de l’administration d’anti-inflammatoires non stéroïdiens à des
patients à risque,
 Syndrome de Zollinger-Ellison.

Parmi eux nous avons :

Esoméprazole (Nexiam© : Co entériques 20 et 40 mg, IV)

Il est présenté sous forme de sel de Mg++, et est plus actif dans l’inhibition de la sécrétion acide, moins
sujet à des interactions médicamenteuses.
Il est administrée aux doses de :
 40mg/j en une prise pendant 4 semaines (éventuellement 8semaines),
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 20mg/j en une prise pendant 4 semaines dans le symptôme de reflux,


 40mg/j en 2 prises pendant au moins semaine dans l’éradication d’H. pylori(en association
avec des antibactériens),
 20mg/j en une prise pendant 4 semaines (éventuellement 8semaines) dans les ulcères dus aux
AINS.

Lansoprazole (Dakar©: Co entér. 15 et 30 mg)

Ses indications et ses posologies sont les suivantes :


• 30mg/j en une prise pendant 4 semaines (éventuellement 8semaines) dans l’ulcère gastrique,
• 30mg/j en une prise pendant 2 semaines (éventuellement 4semaines) dans l’ulcère duodénal,
• 30mg/j en une prise pendant 4 semaines (éventuellement 8semaines) dans l’œsophagite de
reflux,
• 15mg/j en une prise pendant 4 semaines (éventuellement 8semaines) symptôme de reflux.

Oméprazole
Ses posologies sont :
• 20mg/j (peut aller jusqu’à 40mg) en une prise pendant 4 semaines (éventuellement 8semaines)
dans l’ulcère gastrique,
• 20mg/j (peut aller jusqu’à 40mg) en une prise pendant 2 semaines (éventuellement 4semaines)
dans l’ulcère gastrique,
• 20mg/j (peut aller jusqu’à 40mg) en une prise pendant 4 semaines (éventuellement 8semaines)
dans l’oesophagite de reflux,
• 40 mg/j. en 2 prises pendant au moins 1 semaine dans l’éradication d'H. pylori (en association
avec des antibactériens),
• 20 mg p.j. en 1 prise pendant 4 (éventuellement 8) semaines dans le traitement des ulcères dus
aux AINS,
• 20 mg p.j. en 1 prise pour la prévention chez les patients à risque.

Pantoprazole ou Pantozol (Zurcale©:Co entér. 20 et 40 mg, IV)

Ce produit est administré aux doses suivantes :


• 40mg/j (peut aller jusqu’à 80mg) en une prise pendant 4 semaines (éventuellement 8semaines)
dans l’ulcère gastrique,
• 40mg/j (peut aller jusqu’à 80mg) en une prise pendant 2 semaines (éventuellement 4semaines)
dans l’ulcère gastrique,
• 40mg/j (peut aller jusqu’à 80mg) en une prise pendant 4 semaines (éventuellement 8semaines)
dans l’œsophagite de reflux,
• 80 mg/j. en 2 prises pendant au moins 1 semaine dans l’éradication d'H. pylori (en association
avec des antibactériens),
• 20 mg p.j. en 1 prise pour prévenir des ulcères dus aux AINS.

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Rabeprazole (Pariet© : Co entér. 10 et 20 mg)

• 20mg/j en une prise pendant 4 semaines (éventuellement 8semaines) dans l’ulcère gastrique,
• 20mg/j en une prise pendant 4 semaines (éventuellement 8semaines) dans l’ulcère duodénal,
• 20mg/j en une prise pendant 4 semaines (éventuellement 8semaines) dans l’œsophagite de
reflux,
• 40 mg/j. en 2 prises pendant au moins 1 semaine dans l’éradication d'H. pylori (en association
avec des antibactériens),

4. Protecteurs de la muqueuse

Ces sont des produits qui se polymérisent dans l’estomac, ayant une grande viscosité leur conférant
les propriétés adhésives sur les parois qui tapissent les muqueuses gastriques et duodénales et les
protège contre les effets de l'acidité gastrique et de la pepsine.
Ces médicaments sont : Diméticone (Co à 40 mg), Siméticone (Caps 240 mg) et Sucralfate
(Ulcogant© : Co 1 g). Les différents comprimés sont à croquer.

5. Prostaglandines

La prostaglandine E2 (PGE2) et la prostacycline (PGI2) sont les deux PG majeures synthétisés par la
muqueuse gastrique. Elles se lient à un récepteur (EP3) sur les cellules pariétales et provoquent une
diminution de la sécrétion acide. PGE2 a aussi un effet cytoprotecteur dû à une stimulation de la
sécrétion de mucine et de bicarbonate et à une augmentation du flux sanguin muqueux.
Dans ce groupe nous étudierons

Misoprostol : Cytotec®

Le misoprostol, est un analogue synthétique de la PGE et a un effet antisécrétoire et un effet


cytoprotecteur sur les cellules de la muqueuse gastro-duodénale.. On l’utilise en prophylaxie de
l’ulcère chez des patients traités aux AINS.
Le traitement de l’ulcère duodénal par voie orale necessite 800µg par jour pendant 4 à 8 semaines soit
deux prises de 2 comprimés de cytotecLe misoprostol est utilisé aux doses de 0,4 à 0,8 mg p.j. en 2 à 4
prises.

NB : Le misoprostol est contre-indiqué pendant toute la durée de la grossesse, en raison du risque


d’avortement, et de la suspicion de tératogénécité en cas de poursuite de la grossesse.

6. Les anticholinergiques

Les antichlinergiques sont indiqués dans la maladie ulcéreuse, surtout quand le tonus vagal est
important. Ils peuvent être utilisés dans certaines gastrites avec hypersécrétions suivie de spasmes
étages de l’œsophage, les accès douleureux coliques, les syndromes douleurreux d’origines biliaires.
Parmi les anticholinergiques les plus utilisés en gastro-entérologie nous pouvons citer : N-
butylscopalamine (buscopan®), l’Atropine, mépenzolate (Cantil®, cé 25mg), diphémanil (Prantac®
cé 50mg).

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II.2. LES SPASMOLYTIQUES GASTRO-INTESTINAUX

Les médicament de cette famille peuvent être utilisés pendant une courte période comme traitement
symptomatique, mais n’ont pas de place dans les affections œsophagiennes ou gastriques.
Ils sont indiqués dans les douleurs spastiques, comme dans le syndrome de l’intestin irritable.

NB : La colique néphrétique n’est pas une indication.


Les spasmolytiques couramment utilisés sont repris dans le tableau suivant:

Tableau VIII: Spasmolytiques couramment utilises

Noms de la molecule Forme galénique et dosage Posologies


Papavérine (Spasmine) Caps :60mg et caps forte 120 à 360 mg/j. en 1 à
120mg 3prises

Butylhyoscine Co :10mg ;amp. IM,IV,SC jusqu’à 60 mg/j. en plusieurs


(Buscopan) 20mg/ml prises

Mébévérine Co :135mg ; Caps.rétard 400 à 800 mg p.j. en 3 prises


(Duspatalin) 200mg (ou 2 prises pour Retard)

Otilonium Co: 40mg 80 à 120 mg p.j. en 2 à 3


(Spasmomen) prises

II.3. FERMENTS DIGESTIFS (enzymothérapie substitutive)

a) Pepsine

Une déficience sécrétoire de la pepsine (enzyme gastrique) n’entraine pas de troubles digestifs
sérieux, car les protéases pancréatiques et intestinales sont capables d’agir sur les protides alimentaires
et de les convertir en peptides et en aminoacides. Il est rare d’observer ce trouble en dehors de
l’achlorhydrie (achylie gastrique). Pour certains auteurs, la seule administration de HCl aboutirait aux
bons résultats.

b) Pancréatine

La pancréatine un mélange d'enzymes contenant des enzymes pancréatiques dont l'activité est
standardisée, soit amylase, lipase et protéase. Son utilité semble mieux démontrée. On observe en
effet, à la suite de son administration dans les pancréatites, la diminution du taux de l’azote et des
graisses dans les fèces. Il est bon d’administrer ce médicament en capsules glutinés pour prévenir sa
destruction par la pepsine.
Ses indications sont l’insuffisance de sécrétion pancréatique chez des patients atteints de
mucoviscidose, pancréatite chronique ou ayant subi une pancréatectomie.
Pepsine et pancréatine sont prescrites, en général, à la dose de 0,50g.

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II.4. ANTIEMETIQUES

De nombreuses causes, produisent le vomissement : occlusion intestinale, urémie ; affections


méningées, intolérances médicamenteuses, etc. Mais en raison de leur fréquence, les vomissements qui
surviennent au cours de la grossesse (régressent généralement spontanément ou par des mesures
diététiques) ou à l’occasion du mal des transports, ou mal de mer, sont à considérer au premier chef.
Ainsi le traitement symptomatique des nausées et des vomissements n'est justifié qu'après avoir
recherché les étiologies possibles.
Généralement, ce n’est que dans une minorité de cas qu'un traitement antiémétique s'avérera
nécessaire.

Seront étudiés dans ce point les gastroprocinétiques, les antagonistes 5HT3, les antagonistes NK1.

a) Antagonistes sérotoninergiques (5-HT3 = SETRONS)

La sérotonine a des effets émétisants d’origine centrale et périphérique . Elle induit des nausées et des
vomissements par l’activation des récepteurs 5-HT3 situés sur les terminaisons vagales et dans le
"centre du vomissement » (area postréma).
Le chef de file de ces médicaments est l’ondansétron (Zophren*, Anset ® Co à 4 et 8 mg, suppos,
amp.IM, IV :4mg/2ml), ils sont d’une efficacité remarquable et ont modifié considérablement le
confort des malades cancéreux traités médicalement. Ils sont aussi actifs contre les vomissements de la
radiothérapie et de la grossesse mais moins contre les vomissements postopératoires.

Les effets indésirables les plus fréquents sont des céphalées, de l’asthénie, des somnolences, des
variations de pression artérielle.
Le granisétron (Kytril*) et le Tropisétron (Navoban*) et le dolasétron (Anzemet*) sont des
médicaments analogues.

b) Gastroprocinétiques

Ces substances stimulent la motricité intestinale.


a) Le Métoclopramide : (Primpéran®, cé 10mg, amp 10mg) c’est aacélérateur de l’évacuation
anthro-pylorique : il augmente la pression du sphincter orsophagien inférieru et la fréquence
des contractions anthro-pylorique. Il est indiqué dans les vomissements postopératoires ou
induits par les médicaments, le spasme du pylore, dans l’atonie gastrique. Il provoque une
somnolence. Il peut être à l’origine d’un syndrome de pseudotétanos (dystonie, crise
oculogyres, agitation torticolis). Elle s’adminitre aux doses de 15 à 30 mg/j. en 3 prises par
voie orale et par voie voie rectale: 20 à 40 mg/j. en 1 à 2 prises
b) La dompéridone (Motilium®, cé 10mg ; sol buv 200ml) : il possède les même effets cliniques
et a le grand avantage de ne pas présenter des effets secondaires nerveux. On peut noter
rarement des rares crampes abdominales. Elle s’administre jusqu’à 30 à 60 mg p.j. en 3 à 4
prises par voie orale ; et par voie rectale: 120 mg p.j. en 2 prises
c) Néostigmine (Prostimine® cé 15mg ; amp 0.5mg) a un effet inhibiteur des cholinestérases,
stabilisant ainsi l’acétylcholine au niveau des synapses cholinergiques. Son action est rapide et
prolongée.

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II.5. PATHOLOGIES HEPATIQUES ET VESICULAIRES

Les médicaments de ce groupe peuvent être représentés par deux grandes classes pharmacologiques à
savoir : les cholagogues et les cholérétiques et les médicaments inhibant l’absorption intestinale.

1. Cholagogues et cholérétiques

Les cholagogues sont des substances qui provoquent la vidange vésiculaire. Leurs indications
thérapeutiques sont rares. Ils sont utilisés pour traiter la constipation et dans le cadre de la préparation
d’un examen radiographique ou d’une rectocolite.Ils sont tous contre-indiqués en cas de lithiase
vésiculaire. Parmi eux nous avons : Le Sorbitol (Microlax®).

Les choléretiques augmentent la sécretion de la bile par le foie, leurs indications thérapeutiques sont
réduites. En cas de cholestase, ils peuvent accentuer le prurit. Ils sont donc contre-indiqués dans les
occlusions biliaires et les hépatites. Ils sont parfois utilisés ànfaible dose pour leur effet laxatif.
Exemple: Acide déshydrocholique (Dycholium®).

2. Médicaments inhibant l’absorption intestinale

Le lactulose (Duphalac®, sol. Buv 200ml) c’est un dissacharide synthétique qui, sous l’effet des
bactéries intestinales, produit de l’acide lactique, diminuant ainsi par acidification du contenu colique,
l’absorption intestinale d’ammoniac.
Le lactulose est indiqué dans le traitement symptomatique de la constipation habituelle non obstructive
La posologie est de 3 à 6 cuillerées à soupe par jour, doses qui peut provoquer des selles semi-molles

La cholestyramine (Questran®) est une résine échangeuse d’ions, non absorbée par la muqueuse
digestive; elle forme des complexes insolubles avec les sels biliaires. Pris per os, elle empêche leur
réabsorption au niveau de l’iléon terminal, d’où son intérêt dans le traitement du prurit d’origine
cholestatique. Elle est aussi utilisée dans le traitement des hypercholestérolémies essentielles et dans
celui des diarrhées dues à une résection iléale.

Le sulfate de polystyrène sodique (Keyexalate®) c’est une résine échangeuse de cations : 1g de


résine soustrait 1 mEq de potassium, mais apporte 1 mEq de sodium. Il est indiqué dans les
hyperkaliémies moyennes ; mais dès que la kaliémie dépasse 7 mEq/l, il faut recourir aux procédés
d’épurationextra-rénale.

II.6. LAXATIFS

Les laxatifs ou purgatifs sont des médicaments qui favorisent la défécation. Ils sont classés selon leur
mode d’action en 3 groupes :
 Laxatifs agissant par effet de masse
 Laxatifs émolients
 Laxatifs irritants

1. Laxatifs agissant par effet de masse

Ces laxatifs agissent en augmentant le volume des selles et en favorisant ainsi le péristaltisme normal
et la défécation. Parmi on peut citer :

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Le sulfate de magnésium : c’est un purgatif osmotique puissant. Il peut être utilisé pour obtenir une
évacuation presque complète de l’intestin et du colon, spécialement lorsqu’une encéphalopathie
hépatique acvcompagne une constipation ou succède à une hémorragie digestive.

Le MgSO4 est aussi utilisé dans

 Le traitement de crises convuslsives de l’éclampsie grâce à son pouvoir de diminuer


l'excitabilité neuronale (A la dose de charge de 4 g IVL puis 1 g/heure, le MgSO4 réduit
significativement la récurrence des crises),
 Prévention de l'accouchement prématuré par inhibition des contractions utérines.
 Prévention des troubles du rythme cardiaque, en particulier les torsades de pointes, notamment
dans la phase aiguë de l'infarctus du myocarde.
 Traitement des intoxications digitaliques pour son effet

Il est contre-indiqué en cas d’insuffisance respiratoire, cardiomyopathie, oligo-anurie, mysathénie et


il présente comme effets sécondaires : nausées, sensation de chaleur, somnolence, diplopie, asthénie,
troubles de l'élocution.

Le sulfate de sodium est utilisé pour la préparation des patients en vue d’examens radiologiques ou
d’interventions chirurgicales de la sphère digestive.

L’hydroxyde de magnésie (lait de magnésie) a une action similaire mais moins puissante. C’est
aussi un antiacide et il peut servir à annuler les effets constipants provoqués par d’autres antiacides.

2. Laxatifs émollients

Il agit en ramollissant les fèces et en lubrifiant le colon, il est indiqué à court terme pour prévenir un
fécalome (p. ex. après un repas baryté), en cas de fécalome existant et en cas d’hémorroïdes en
attendant p. ex. une sclérose. Mais il peut diminuer l’absorption des vitamines liposolubles (A, D, E et
K). Son action lente peut être utile dans le cas d’intervention anorectale, ou en cas d’alitement
prolongé.

3. Laxatifs irritants
Ils agissent en irritant la muqueuse intestinale d’où leur dénomination.

Le bisacodyl (Dulcolax® cé dosé à 5mg ou 10mg, suppo 10mg) il est très utilisé en pratique clinique
et exerce une action stimulante directe sur le muscle colique. Il peut provoquer des crampes
abdominales sévères et une rectite après administration rectale.

La phénolphtaléine agit directement sur le colon par irritation muqueuse. Elle est partiellement
absorbée et excretée dans les urines et la bile. Cette circulation hépatique prolonge son action.

II.7. ANTIDIARRHEIQUES

La diarrhée peut être définie comme l’évacuation anormalement fréquente de selles liquides ou non
moulées. Le mécanisme d’action d’un grand nombre d’antidiarrhéiques consiste à diminuer la teneur
en eau libre des selles.

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Les antidiarrhéiques peuvent être subdivisés en 3 classes qui sont :

 Les adsorbants et astringents

Ces médicaments exercent une action purement mécanique et physique sur la paroi du tube digestif. Ils
sont utilisés dans le traitement des ulcérations de la muqueuse gastro-intestinale, les entérites, les
diarrhées et les dysentéries, pour prévenir l’irritation et la dénutrition.
Sont à ranger dans ce groupe :
Les sels insolubles de bismuth
Le kaolin
La pectine et le charbon animal ou végétal, charbon activé

 Les modificateurs de la flore intestinale : probiotiques

Les probiotiques sont des bactéries ou levures, ajoutées comme compléments à certains produits
alimentaires, comme les yaourts ou les céréales par exemple, et qui aident à la digestion des fibres,
stimulent le système immunitaire et préviennent ou traitent la diarrhée. . L'efficacité thérapeutique de
ces préparations n’est pas établie. Pour les préparations à base de Saccharomyces boulardii
(Floranorm® 4 sachets par jour en 2 prises), il existe quelques preuves quant à leur intérêt dans des
infections par Clostridium difficile et dans la diarrhée induite par les antibiotiques.

 Les freinateurs du transit

Ils réduisent la motilité intestinale par effet direct sur la paroi.


Sont à retenir dans cette catégorie, les substances suivantes :
• Le lopéramide (Imodium® : (Caps à 2 mg, sol 1mg/5ml) 4 mg, ensuite 2 mg après chaque selle
liquide (max 16mg/j) ; enfant de plus de 6ans 2mg (max 8mg)/j.

• Le phosphate de codéine : 15-30mg x 2-3/j ou l’élixir parégorique (teinture d’opium camphrée


obtenu par macération dans l’alcool de à 60% de poudre d’opium) à raison de 15ml toutes les 4h ;

• Les anticholinergiques (teinture de belladone, atropine, ou prépathéline), diminuent le


péristaltisme.

II.8. ANTIHEMORROIDAIRES

L’objectif du traitement est de lutter contre les constipations, les crises inflammatoires et
douloureuses. Certains de ces médicaments comportent le plus souvent un mélange des P.A. et sont la
plupart des fois présentés sous forme de suppositoire. Ainsi par exemple l’hémorectal comporte la
néomycine, le butofène et l’hydrocortisone. Les laxatifs doux sont utilisés pour éviter la constipation
et les efforts d’exonération. Ainsi, des médicaments comme la nitroglycérine sous forme de pommade
à usage externe (anal) est utilisée pour soulager les douleurs associées aux fissures anales chroniques.

Un certain nombre de médicaments à usage systémique sont utilisés dans le traitement des
hémorroïdes Veinotropes et capillarotropes : Daflon (diosmine + flanonides), Troxérutine, Naftazone,
Aescine. Il existe peu ou pas de preuves de leur efficacité dans cette indication.

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CHAPITRE III : MEDICAMENTS DU SYSTEME


RESPIRATOIRE
III.1. MEDICAMENTS DE L’ASTHME ET DU BRONCHOSPASME

Ce sont les bronchodilatateurs qui seront utilisés pour le traitement de l’asthme et du bronchospasme.
Le bronchospasme est caractéristique de deux affections : Les bronchopneumopathies chroniques
obstructives et l’asthme. La bronchomotricité est sous le contrôle des systèmes sympathique et
parasympathique. La bonchoconstriction peut être provoquée par l’acétylcholine, l’histamine, la
bradykinine, la SRS-A,…
Les médicaments utilisés dans les bonchospasmes (asthme) sont : les sympathomimétiques, les
antiinflammatoires (les corticoides, cromoglycate sodique, ketotifène), et autres : théophylline et ses
dérivés.

a) Les sympathomimétiques (confère médicaments du système nerveux végétatif)

Le médicament le plus utilisé de ce groupe est le salbutamol (Ventoline®) car il selectif de bêta
recepteurs et a une action plus prolongée et provoque une bronchodilatation efficace qui ne
s’accompagne pas aux doses utilisées de stimulation cardiaque
Ici on peut citer l’adrénaline, l’éphedrine, isoprénaline, orciprénaline.

b) Les corticoides

Les corticoides ont acquis une place dans le traitement de l’asthme et tout particulièrement dans
l’asthme grave d’emblée ou résistant aux bêta-sympathomimétiques et aux xanthines. Leur mécanisme
d’action est encore méconnu. Un de leurs effets serait de faciliter la stimulation adrénergique et donc
de favoriser la relaxation du muscle lisse bronchique. Ils agiraient aussi sur les médiateurs tels que
l’histamine en diminuant leur synthèse et leur libération par les mastocytes pulmonaires.
Parmi eux nous avons :

Dexamethasone (soludécadron®. Amp à 4mg)


Bêtaméthasone (Celestène® amp à 4 mg, celestène cé 2mg)
Méthyl prednisolone (Solumédrol® amp à 20 mg)
Beclométhasone (Becotide®, aerosol doseur)

On ne doit utiliser les corticoides dans le traitement de la crise d’asthme qu’en dernier recours, et après
avoir épuisé toutes les autres possibilités thérapeutiques.

c) Théophylline et ses dérivés

Elle est le médicament de base de la crise d’asthme modérée. Elle induit un relachement de la fibre
musculaire bronchique en inhibant la phosphodiestérase, ce qui entraine une augmentation du taux
cellulaire de l’AMP cyclique. De surcroit, elle inhibe la dégranulation des mastocytes, stimule les
centres bulbaires respiratoires et facilite le fonctionnement du tapis muco-ciliaire bronchique.

Elle présente un indice thérapeutique très faible : chez l’enfant de moins de 5 ans, elle entraine des
convulsions, coma et risque de décébration avec séquelles neurologiques définitives, la survenue de
névrosité, insomnie, cephalées, irritabilité.

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d) Ketotifène (Zaditen®)

Il est indiqué dans l’asthme allergique. Il a une action prophylactique dans l’asthme d’autant plus nette
et rapide qu’il s’agit d’un astme extrinsèque.

e) Cromoglycate disodique

Il ne s’administre qu’en inhalation et n’agit dans la maladie asthamatique que de façon préventive et
n’a aucun effet immédiat que sur les crises.

TRAITEMENT DE L’ASTHME

a) Crise d’asthme peu sévère

• Salbutamol ou Terbutaline : 2 bouffées, à répéter éventuellement 10 minutes plus tard. Ne pas


dépasser 6 à 8 Bouffées par jour ;

• Théophylline cé à 100mg : prendre 2cés x 4/j pendant 3 jours ; suivi de 2cés x 3/j les 3 jours
suivants et enfin 1cé x 3/j pendant 3 jours.

b) Crise d’asthme importante

• On commence par le terbutaline injectable en SC, en décubitus dorsal, très lentement (5 minutes)
d’une demie-ampoule ;

• Théophylline injectable 240mg en IV lente 5 à 10 minutes plus tard.

c) Crise d’asthme sévère et fréquente

• Dexamethasone injectable, conjointement une ampoule IV et une ampoule IM ;

• Prednisolone : cé 5mg ; à faire dissoudre dans un verre d’eau et sucrée et à prendre une seule fois,
le matin au petit déjeuner aux doses aux dose croissantes suivantes :

• 8cés le premier jour de la crise,


• 6cés du 3è au 5ème jour,
• 4cés du 6è au 8ème jour,
• 2cés du 9è au 11 jour ; 1cé du 12 au 14è jour.
• Théophylline : cé 2cé x 3/j tant que persiste une gêne respiratoire, puis 1cé x 3/j pendant 7
jours.

d) Asthme à crises fréquentes (hebdomadaires)

On prescrit le cromoglycate disodique à inhaler. Une gélule x 4/j, même en l’absence de toute crise.
On peut passer à 3 gélules par jour au bout de 3 mois, puis à 2 gélules au bout de 6mois, et on arrête le
traitement au bout de 2 ans.

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e) Asthme à crise extrêmement fréquente

On administre le salbutamol ou le terbutaline 3 bouffées /j en inhalation. On prescrit aussi après


chacune de 3 bouffées de terbutaline ou de salbutamol, 2 bouffées de béclométhazone.

III.2. ANTITUSSIFS, MUCOLYTIQUES ET EXPECTORANTS

III.2.1. LES ANTITUSSIFS

La toux est un réflexe volontaire ou involontaire destiné à débarrasser l’arbre bronchique de particules
ou sécrétions qui gênent la ventilation pulmonaire. Il s’agit le plus souvent d’un phénomène de
défense qui a une influence bénéfique et elle doit, de ce fait être respectée.

On peut classer les antitussifs en deux catégories :

a) Médicament utilisés primitivement comme analgésiques, mais qui dépriment aussi le cenre
respiratoire et suppriment les réflexes tussigènes :
Parmi eux on peut citer :

Codéine (Bromophar, Bronchodine, Toux-San etc.)

La codéine se retrouve dans diverses spécialités en sirop (commercial ou magistrale). Le sirop de


codéine contient 40 mg/15 ml. La posologie adulte est de 15 à 30 mg par prise, jusqu'à 3 à 4 fois par
jour. II s'agit d'un antitussif efficace connu pour causer de la constipation.
Après administration, il se lie à des récepteurs spécifiques du SNC, responsables de l'effet antitussif. II
ne se lie pas aux récepteurs opioïdes classiques.

Le dextrométhorphane (Romilar® : Sirop, solution à 7,5 ou 15mg/5ml ; comprimés ou capsules)


C’est un dérivé de la morphine. Il est moins puissant que la codéine et n’est pas toxicomanogène.
Posologie: 10 à 30 mg jusqu’à 3 x/jour.

Ethylmorphine = Codéthyline = Dionine (Co : 5mg)


C’est un composé proche de la codéine administré quotidiennement jusqu’à 3x 5 à 20 mg.

Pholcodine (sirop 6mg/5ml).


Ce produit n'a aucune activité de type morphinique. II est aussi efficace que la codéine mais a un
temps de vie long qui permet de l'administrer une à deux fois par jour (posologie jusqu’à 2 x p.j. 6 à 12
mg).
La pholcodine est environ 3 fois plus active que la codéine, également environs 7 fois moins toxique,
de sorte que son coefficient thérapeutique est très favorable et justifie son emploi en thérapeutique
infantile.
Les antihistaminiques H1 exercent une action antitussive par leurs propriétés sédatives et
anticholinergiques. On peut citer la promethazine (Phénergan®), diphénylhydramine (Benylin®)

b) Les médicaments qui ont une action centrale et périphérique

Noscapine (Noscaflex : Co à 15 mg)

Alcaloïde extrait de l'opium, mais elle ressemble à la papavérine par son action sur la fibre musculaire
lisse. Elle légèrement bronchodilatatrice et n’entraine pas de dépression respiratoire. C’est un excellent
antitussif qu’on trouve dans des nombreuses spécialités. (Posologie: 15 à 30 mg jusqu’à 3 x/jour).

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III.2.2. MUCOLYTIQUES ET EXPECTORANTS

a) Les mucolytiques

Ils diminuent directement la viscosité des expectorations en fragmentant les fibres des
muccopolysacharides par reduction de leurs ponts disulfures. Les mucolytiques peuvent être utiles
dans des indications spécifiques comme la mucoviscidose (affection caractérisée par un
dysfonctionnement généralisé des glandes exocrines, responsable d’un épaississement des sécrétions
muqueuses) ou en cas de respiration de respiration artificielle.
On peut citer :

Dérivés de la cystéine : la Carbocystéine : Rhinathiol®, Fluditec® 5% adulte et 2% enfant :

La carbocystéine est utilisé en cas d’affection respiratoire récente avec difficulté d’expectoration, il
facilite leur évacuation par la toux. La carbocystéine est préconisée dans les états d’encombrement
des bronches, en particulier lors des épisodes aigus de bronchites.
La carbocystéine est contre-indiquée chez le nourrisson (moins de deux ans) en raison du risque
d’aggravation de l’encombrement bronchique.
Chez l’adulte (à partir de 15 ans) : 15ml, 3X /j
Chez l’enfant (plus de 5 ans) : 5ml 2x /j

La bromhexine (Bisolvon ®)
La bromhexine diminue la viscosité des sécrétions du tractus respiratoire par fragmentation des fibres
mucopolysaccharides acides. Elle favorise ainsi le transport mucociliaire et élève les taux
endobronchiques d’antibiotiques.
Elle est indiquée en cas de bronchite aigue, trachéobronchite, bronchite chronique,
bronchopneumopathies chroniques obstructives, sinusites aigues, sinusite chronique.
Adultes et enfants de plus de 10 ans : 3x1 cé/j, sirop : 2x1 mesurette/j
Enfants de 2 à 5 ans : 2 à 3x/j : ½ à 1 mesurette de sirop ou 0.75mg/kg/24h

N-acétylcystéine (Mucomyst®, Pectomucil ® 200,400 et 600mg)


A côté de sa large utilisation comme mucolytique, on le trouve également sous forme injectable IV
pour le traitement de l’intoxication au paracétamol.

b) Les expectorants ou fluidifiants

Ce sont des substances qui rendent les sécretions bronchiques plus fluides et favorisent par la suite
leur élimination. Parmi eux nous citons :

Le NH4Cl : il accélère légèrement le battement du cœur, stimule la respiration et augmente les


sécrétions bronchiques, salivaires et urinaires, c’est donc un expectorant bronchique. C’est aussi un
acidifiant utile dans les alcalcaloses et un diurétique par voie parentérale sous forme des solutés
massifs.

Menthol : extrait de l’essence de menthe. C’est un expectorant et un


antispasmodique/décongestionnant des voies aériennes supérieures. Il entre également dans la
formulation des crèmes antiprurigineuses et est utilisé comme aromatisant.

Eucalyptol (Kaptol®) : c’est un expectorant, antiseptique et décongestionnant des voies aériennes


supérieures contenue dans de nombreuses préparations.

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III.3. LES ANALEPTIQUES RESPIRATOIRES

Ils ont comme action de stimuler l’activité respiratoire. Ils sont indiqués en cas d’apnée. Leur action
est le plus souvent illusoire ou dangéreuse dont les centres respiratoires sont sur-stimulés par
l’hypercapnie ; ce sont des dopants reconnus et d’usage interdit en compétition sportive

Parmi eux, nous avons :


La caféine (amp. A 50mg) très utilisée en clinique en cas d’apnée chez le nouveau né
Camphre (en pot de 10%)
Doxapram
Almitrine

III.4. MEDICAMENTS DES RHINITES ET SINUSITES

Figurent successivement dans ce chapitre:


• Les préparations orales
• Les préparations nasales
• Les préparations inhalées.

III.4.1. Préparations orales

Il faut noter que:


• L'efficacité des vasoconstricteurs administrés par voie générale ne fait pas l’unanimité en
raison de l'absence d'études validées.
• La prudence s’impose surtout chez l’enfant en raison du risque accru d’effets indésirables; ces
médicaments sont déconseillés chez le jeune enfant.
• Il n'est pas prouvé que l'association d'un antihistaminique H1 à un vasoconstricteur soit utile.

III.4.1.1. A base de vasoconstricteurs seuls :


Pseudoéphédrine (Otrivine Nasa-Tab : Co 60mg); posologie: 180 à 240 mg par jour en 3 à 4 prises.

III.4.1.2. A base de vasoconstricteurs et d’anti-H1:


Pseudoéphédrine avec: triprolidine, desloratadine, cétirizine, loratadine, chlorphénamine, ou
diphenpyraline, dans:

• Actifed (Co séc 30mg ; posologie 3Co/Jour en 3 prises) ;

• Aerinaze (Co lib prolongée 14mg ; posol : 2Co par jour en deux prises);

• Rhinathiol Antirhinitis (Co séc 40mg, sirop 200ml: posol: 3 à 6Co ou 30 à 60ml par jour en
3 prises).

III.4.2. Préparations nasales

III.4.2.1. Solutions salines :


Chlorure de sodium, dans Physiologica (solution à 0,9%).
- solutions isotoniques pour le rincage du nez ou le nettoyage de plaies et muqueuses

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N.B : Chez les jeunes enfants, l’instillation ou le rinçage du nez avec une solution saline
physiologique est à préférer à un vasoconstricteur.

III.4.2.2. Vasoconstricteurs :

Éphédrine, naphazoline, xylométazoline, oxymetazoline ou tramazoline, dans :

Endrine (éphédrine) : gouttes nasales 5mg/ml ;


Neusinol (naphazoline) : spray nasal 0,5mg/ml;
Nesivine (oxymetazoline) : gouttes nasales 0,1mg/ml ;

III.4.2.2. Préparations contre la rhinite allergique :

Corticoïdes (fluticasone, béclometasone, budésonide, mométasone, flunisolide), anti H1 (azélastine,


levocabastine) et cromoglycate, dans :
 Ipratropium (anticholinergique) : spray nasal (2 à 3 x par jour 2 doses dans chaque narine ;
20μg/dose) ;
 Fluticasone (corticoïde) : spray nasal, 1xpar jour 2 doses dans chaque narine (une dose = 27,5
μg) ;
 Béclometasone (corticoïde) : spray nasal, 2 à 4 x par jour, 1 à 2 doses dans chaque narine ;
 Azélastine (antihistaminique): spray nasal (1mg/ml); 2 x par jour 2 doses dans chaque narine.

III.4.3. Préparations à inhaler

Eucalyptol, menthol, gaïacol, camphre, eugénol, romarin, thym, etc, dans: Inhalo Rhinathiol,
Inopectol, Olbas, Pulmex, Vicks Vaporub (qui sont souvent des mélanges de ces principes actifs).
• Peuvent ne pas donner de meilleurs résultats qu’avec de la vapeur d’eau.
• Peuvent être irritantes (peau, larynx) et causer des brûlures en cas d’utilisation d’eau trop
chaude).

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CHAPITRE IV : MEDICAMENTS DU SYSTEME CARDIO-


VASCULAIRE

IV.1. CARDIOTONIQUES, ANTIANGOREUX, ANTIARYTHMIQUES

VI.1.1. LES CARDIOTONIQUES (hétérosides cardiotoniques ou digitaliques)

Les cardiotoniques sont des médicaments d’origine végétale, ils possèdent la propriété d’augmenter de
façon importante la force des contractions cardiaques (en accroissant la quantité d’ions Ca2+
cytosolique).
Leur efficacité sur le myocarde défaillant reste inégalée jusqu’ici, mais la marge de sécurité entre
efficacité et toxicité est très étroite et la surveillance d’un malade traité doit être stricte :
- Clinique (contrôle de fréquence cardiaque) ;
- ECG
- Biologique : contrôle de la kaliémie et du taux sanguin.

La digoxine (Co à 0,125 et 0,25 mg, amp. perf. 0,5 mg/2 ml) la plus utilisée actuellement; et est
administrable par voie per os et en IV et a une demi-vie de 36 heures.

Les indications sont donc la fibrillation auriculaire: pour ralentir un rythme ventriculaire rapide ou en
cas d’insuffisance cardiaque symptomatique et l’insuffisance cardiaque grave, en cas de réponse
insuffisante aux autres médicaments.

Les contre-indications sont : la cardiomyopathie obstructive, syndrome de Wolff-Parkinson-White,


bloc auriculo-ventriculaire (surtout de deuxième ou troisième degré).
Les effets indésirables signalés sont : nausées et autres troubles gastro-intestinaux, arythmies.

Les interactions sont possibles et on peut noter l’augmentation des concentrations plasmatiques de la
digoxine par l’amiodarone, la ciclosporine, l’itraconazole, le propafénone, la quinidine, le vérapamil
(et peut-être d’autres antagonistes du calcium) ; l’augmentation de la sensibilité aux glycosides
digitaliques par des médicaments diminuant la kaliémie (p. ex. diurétiques augmentant la perte de
Potassium, corticosteroides ).

1. Les antiangoreux

Dans la prise en charge d'une crise aiguë d'angine de poitrine, les dérivés nitrés par voie sublinguale
constituent le premier traitement. Ils sont indiqués en cas d’angor, ischémie cardiaque, infartus du
myocarde et présentent comme effets secondaires : hypotension, syncope, céphalées.
Parmi les dérivéss nitrés on a :
- Dinitrate d’isosorbide (Cedocard®, Isordil®) : 2.5 à 5mg en sublingual, 5 à 10mg par jour
- Nitroglycérine ou trinitrine (Nitrolingual®, Willong®) : 0.4 à 1mg en subblingual

Pour le traitement d'entretien, on fait appel en premier lieu aux β-bloquants (certainement après un
infarctus du myocarde), mais les dérivés nitrés, les antagonistes du calcium (sauf les dihydropyridines
à courte durée d’action) et la molsidomine sont aussi utilisés.

En dehors de derivés nitrés on note aussi la molsidomine (Corvatard®) et Ivabradine (cé 5 et 7.5mg)
pour la prise en charge d’angor a probablement les mêmes propriétés que les dérivés nitrés.

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2. Les antiarythmiques

Ce sont des médicaments qui normalisent le rythme cardiaque. Les perturbations à l’origine des
aryhtmies sont assez complexes et le traitement de celles-ci délicat. La plupart ne nécessitent pas de
traitement, à moins qu’elles ne soient associées à une détérioration importante de la fonction
circulatoire ou que l’arythmie soit symptomatique. La posologie et le choix de l’antiarythmique
dépendent entre autres de la nature de l’arythmie, de la fonction cardiaque et parfois de la fonction
hépatique ou rénale. Etant donné la marge thérapeutique étroite, un suivi rigoureux est nécessaire.
Pour certains antiarythmiques, la détermination des taux plasmatiques peut être utile.
Les antiarythmiques ont des modes d’action variables et leur classification est souvent basée sur leurs
propriétés électrophysiologiques. On distingue généralement 4 classes, quelquefois elles-mêmes
subdivisées en sous-classes.

Pour la plupart des antiarythmiques, l’insuffisance cardiaque et les troubles de la conduction auriculo-
ventriculaire sont signalées comme contre-indications.

Antiarythmiques de classe I (A, B et C)

Ce sont principalement des bloqueurs de canaux sodique : ils freinent l'entrée du sodium dans la
cellule cardiaque. Du point de vue pharmaco-chimique, on trouve dans cette classe des alcaloïdes
(quinidine), des dérivés d'anesthésiques locaux (lidocaïne, mexilétine et flécaïnide) et des produits
d'origine diverse, non apparentés.

A l'heure actuelle, parmi les alcaloïdes, il n'en subsiste plus qu'un seul (Quinidine), rarement utilisé en
raison de ses effets indésirables prononcés (réactions d’hypersensibilité, torsades de pointes,
cinchonisme).

Selon le classement de Vaughan Williams les antiarythmiques sont regroupés comme suit :

Classe IA :

Cette classe comprend le disopyramide. La quinidine n'est plus guère utilisée.


Ils sont indiqués dans la prévention et traitement des troubles du rythme (entre autres «rhythm
control», c.-à-d. remise en rythme sinusal dans la fibrillation auriculaire).

L’insuffisance rénale, le glaucome sont les contre-indications.

Le disopyramide (caps 100mg ; Co séc : 250mg) est administré à dose de 250 à 400mg par jour ou
plus, en 2 à 4 prises.

Classe IB

La classe IB comprend la phénytoïne, la lidocaïne et la mexilétine.


Indications sont pour :
 Lidocaïne: en perfusion sous monitoring dans certaines arythmies ventriculaires.
 Mexilétine: en général seulement dans des arythmies réfractaires.
 Phénytoïne : parfois utilisée comme antiarythmique de second choix.
Effets indésirables sont ceux des anesthésiques locaux: tremblements, excitation, convulsions.

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Classe IC

La classe IC comprend la cibenzoline, le flécaïnide et la propafénone.


La fibrillation auriculaire («rhythm control», c.-à-d. remise en rythme sinusal, en l’absence d’une
cardiopathie sous-jacente et les arythmies ventriculaires rares, sont les indications de cette sous-classe.
Les effets indésirables sont:
 Cibenzoline: vertiges, hypoglycémie,
 Flécaïnide: vertiges, troubles visuels,
 Propafénone: troubles extrapyramidaux, confusion.

Classe II

Les β-bloquants appartiennent à cette classe, à l’exception du sotalol qui appartient à la classe III. Les
β-bloquants ont un rôle important dans la prévention primaire et secondaire de la mort subite en cas de
cardiopathies graves sous-jacentes. Ils sont discutés plus loin.

Les antiarythmiques de classe III

Ce sont des antagonistes de repolarisation : ils allongent la durée du potentiel d'action et prolongent la
période réfractaire. Cette classe comprend 2 produits sans analogie : Amiodarone et sotalol

Amiodarone (Cordarone ®) : Co à 200 mg et IV

II présente des analogies avec l'hormone thyroïdienne (ses effets antiarythmiques et toxiques
pourraient être liés à une interaction avec les récepteurs nucléaires à l'hormone thyroïdienne). II est
également très liposoluble et pourrait se solubiliser dans les membranes en y perturbant les canaux
ioniques. II s'accumule fortement dans les tissus. Il est disponible sous forme de comprimés et de
flacon pour injection IV. Ses effets secondaires sont des troubles de la fonction thyroïdienne, des
dépôts cornéens, de la photosensibilité, de l' hépatotoxicité, etc.

NB : L’amiodarone est en principe contre-indiquée pendant la grossesse, et le traitement doit être


interrompu plusieurs mois avant la conception: chez le nouveau-né, une hypothyroïdie congénitale
et une bradycardie grave ont été rapportées.

La posologie est per os: la première semaine jusqu'à 600 mg p.j. en 3 prises, la deuxième semaine 400
mg p.j. en 2 prises, ensuite 200 mg p.j. en 1 prise.

Sotalol (Sotalex® cé à 160mg et IV) : c’est un bêta-bloquant non selectif qui n’a que l’effet
antiarythmique comme indication (pas antihypertenseur et antiangoreux). Antiarythmique bloque les
canaux K. Il peut causer des torsades de pointe.

Les antiarythmiques de classe IV

Ce sont des antagonistes calciques (avec effet au niveau cardiaque. On utilise l’erapamil et le
dilthiazem. Ils sont décrits au chapitre traitant des anticalciques.

Les autres antiarythmiques Adénosine (Adenocor ® :amp IV), Le dipyridamole

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IV.2. ANTIHYPERTENSEURS

Le traitement médicamenteux contre l’hypertension doit impérativement être accompagné des mesures
hygiéno-diététiques : Eviter de fumer, eviter l’apport excessif en sel, ne pas consommer trop d’alcool,
avoir une activité physique régulière, consommer beaucoup de fruits et légumes frais éviter les
matières grasses animales, privilégier les matières grasses d’origine végétale, maigrir si nécessaire.

Les seules règles hygiéno-diététiques sont parfois suffisantes pour que la tension redevienne normale,
il est néanmoins indispensable de surveiller fréquemment la tension de ces patients
Si les mesures hygiéno-diététiques sont suivies et ne suffisent pas pour que la tension baisse, il faut
envisager un traitement médicamenteux.

Le médecin commence par prescrire un seul antihypertenseur. Lorsqu'un seul médicament ne suffit pas
à obtenir des chiffres tensionnels corrects malgré un suivi des conseils hygiéno-diététiques, le médecin
prescrit alors 2 antihypertenseurs voire 3. Il s'agit le plus souvent d'un traitement à vie, l'hypertension
ne se guérit pas, elle se traite.

Il existe de nombreux médicaments anti-hypertenseurs répartis dans plusieurs classes : les diurétiques,
les bêtabloquants, les antagonistes de l’angiotensine II, les inhibiteurs calciques, les inhibiteurs de
l’enzyme de conversion, les anti-hypertenseurs centraux, les antihypertenseurs vasodilatateurs.
Le médecin choisira l’antihypertenseur qui correspondra le mieux au profil du patient. Il tiendra
compte de son âge, de ses antécédents médicaux et de pathologies associées à son HTA (une
cardiopathie ischémique (angine de poitrine, infarctus du myocarde, - une insuffisance cardiaque, un
asthme, la présence d’une obésité, d’athérosclérose, un diabète)

IV.2.1. LES DIURETIQUES


Les diurétiques appelés aussi natiurétiques ou saliurétiques sont des substances qui augmentent
l’excrétion urinaire du sodium et de l’eau qui peut s'accompagner transitoirement d'une augmentation
plus ou moins importante de l'élimination aqueuse.

Les principales indications des diurétiques sont:


- L'hypertension artérielle
- Présence d’oedèmes ou d’ascite,
- Insuffisance cardiaque et prévention d’une insuffisance rénale

Les diurétiques peuvent être regroupés en 4 grandes classes : les diurétiques osmotiques, les
diurétiques de l’Anse, les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique et les diurétiques épargneur de
potassium.

1. Les diurétiques osmotiques

Les diurétiques osmotiques sont utilisés pour induire une diurèse aqueuse plutôt qu’une diurèse
sodique. Ce sont des substances non électrolytiques, librement filtrées par le glomérule, mais non
réabsorbées par le tubule rénal. De ce fait, elles retiennent une certaine quantité d’eau dans la lumière
tubulaire (par effet osmotique), ce qui augmente la diurèse.
Elles sont inertes sur le plan pharmacologique et peuvent être administrées en quantité importante.
Comme elles sont peu efficaces, on les administre souvent par voie IV.
Les substances potentiellement utilisables comme diurétiques osmotiques sont le mannitol (Solution
injectable à 5 - 25 %. Administré en perfusion IV : 0,5 à 1 g/kg/24 h), le sorbitol, le glucose, le
glycérol et l’urée.

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Ils sont principalement indiqués dans :


 Prévention de l’anurie ou de l’oligurie aiguë (lors de l’insuffisance rénale aiguë).
 Réduction de certains oedèmes cérébraux (diminution de la pression intracranienne et de la
masse liquidienne cérébrale).
 Diminution de la pression de l’oeil (traitement du glaucome ou intervention chirurgicale).
 Pour favoriser l’élimination de certaines toxines ou médicaments (par ex.: anticancéreux)

2. Diurétiques de l’Anse

Ils agissent au niveau de la partie large de la branche montante de l'anse de Henlé où ils inhibent le
cotransport Na+/K+/2Cl- en se fixant probablement sur le site Cl- du cotransporteur. Ils diminuent la
réabsorption du Na+, du K+ et du Cl-, dont l'élimination urinaire augmente. Ils augmentent également
l'élimination urinaire du Ca et du Mg.

Indications
 Hypertension artérielle.
 Rétention hydrosodée (oedèmes).
 Œdème pulmonaire aigu (furosémide en intraveineux).
 Hypercalcémie aiguë (en même temps qu’une hydratation).
 Augmentation de l’excrétion d’eau chez les insuffisants rénaux.
 Augmentation de la diurèse dans certaines intoxications.

Les principaux effets secondaires sont :

 Diminution (réversible) de l'audition,


 Potentialisation de l'activité de medicaments néphrotoxiques
 Troubles électrolytiques (à surveiller).
 Augmentation de la calciurie

Les composés couramment utilisés comme diurétiques de l’Anse sont :

Furosemide (Lasix : Co à 20, 40mg et IM, IV 20mg/2ml), 40-120mg jusqu’à 3 fois par jour
En cas d’œdème pulmonaire aigu, une dose de 20mg à 40mg peut être administrée en IV (solution
injectable à 20mg/ml) lente pendant 1 ou 2 minutes

Bumétamide = Burinex (Co à 1 et 5 mg, IM, IV),


Torasémide = Torrem (Co à 2,5 et 10 mg).

3. Les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique

Les substances appartenant à ce groupe sont principalement les sulfamidés à activité diurétique. Ce
sont des inhibiteurs de l’anhydrase carbonique. Cette enzyme qui est un enzyme à Zinc, au niveau du
rein, intervient dans la transformation de l’anhydride carbonique en eau et acide carboniqueet acidifie
ainsi l’urine.
Parmi eux nous pouvons citer :
Acétazolamide (Diamox © :Co: 250 mg et IV)
Est un puissant inhibiteur de l’anhydrase carbonique, et inhibe également la résorption proximale de
NaCl. Actuellement l’acétazolamide est rarement utilisé pour le traitement de l’œdème, mais plutôt
dans le mal d’altitude, dans le glaucome, Certains cas d’hypertension intracrânienne bénigne, certains
cas d’épilepsie.

L’acidose métabolique et l’alcalinisation des urines, avec risque de lithiase rénale sont les effets
indésirables les plus importants.

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L’utilisation concomitante de salicylés à doses élevées peut provoquer une acidose grave et une
toxicité centrale, ce qui exige une prudence.

Les autres inhibiteurs de l’anhydrase carbonique comprennent le dichlorphénamide, le méthazolamide


et l’ethoxyzolamide qui sont essentiellement utilisés dans le traitement de glaucome et non comme
diurétiques.

4. Les diurétiques epargneurs de potassium (antagoniste de l’aldostérone ou


diurétiques distaux)

Ils agissent au niveau de la partie distale du néphron en augmentant l'élimination urinaire du Na+ et
de Cl- tout en réduisant celle du K+. Ils n’ont une action diurétique qu’en présence d’un
hyperaldostéronisme primaire ou secondaire (parfois induit par les diurétiques natriurétiques).

Effets indésirables

 Le plus fréquent, une gynécomastie avec impuissance chez l’homme et d’une amébnorhée
chez la femme
 Risque d’hyperkaliémie en cas d’une insuffisance rénale et surtout de supplémentation
malencontreuse de K+
 Accident cutanés

Ils sont déconseillés pendant la grossesse et l’allaitement.


Parmi les diurétiques épargneurs potassique le plus utilisé est :

Spirinolactone : Aldactone © (Co à 25, 50 et 100 mg) La dose journalière habituelle de la


spironolactone est de 50 à 100mg par voie orale en plusieurs prises. Chez l’enfant la dose journalière
habituelle est de 3,3mg/Kg/j.
Ce produit est bien toléré et dépourvu de toxicité gave. Cependant, il peut être responsable d’ulcères
gastroduodénaux et d’hémorragies.

Amiloride = (Frusamil; Moduretic 50 mg) : il procure habituellement une diurèse satisfaisante avec
moins de pertes potassiques et moins de risques d’alcalose métabolique, tout en maintenant un
meilleur équilibre des électrolytes sériques. La posologie est de 1 comprimé par jour, le Modurétic
peut être associé à d’autres antihypertenseurs, tels que les antihypertenseurs centraux et les bête-
blocants.

IV.2.2. LES INHIBITEURS DE L’ENZYME DE CONVERSION

Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA) inhibent la transformation de


l'angiotensine I en angiotensine II active.
Les médicaments de cette famille sont indiqués dans l’hypertension, l’insuffisance cardiaque,
l’infarctus aigu du myocarde, néphropathie: surtout en présence d’une protéinurie chez les diabétiques,
et pour certains IECA, également dans la néphropathie non diabétique.

Les effets indésirables suivants peuvent être observés : réaction hypotensive après administration de
la première dose d'un IECA, une toux sèche, Aggravation de la fonction rénale (et parfois insuffisance
rénale aiguë), hyperkaliémie, diminution de l'hémoglobinémie.

Les médicaments le plus couramment utilisés sont :

Captopril (Capoten® 25,050, et 100mg) 25mg éventuellement jusqu à 100mg par jour

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Enalapril (Renitec® 5 et 20mg : 5mg/j éventuellement jusqu’à 20mg par jour.


On peut aussi citer lisinopril, périndopril, ramipril, fosinopril, benazépril, cilazapnl, trandolapril.

IV.2.3. LES β-BLOCANTS

Ils entraînent une diminution du tonus bêta adrénergique (appartenant au système sympathique) et
diminuent la sécrétion de rénine (hormone sécrétée par le rein, entraînant une augmentation de la
pression artérielle). Ces deux actions permettent de diminuer la pression artérielle.

Ils ont parfois des effets secondaires qui peuvent limiter leur utilisation : bradycardie (ralentissement
du rythme cardiaque), insuffisance cardiaque, dyspnée, des troubles circulatoires des extrémités, des
troubles digestifs,…

Les indications des molécules de cette famille sont :


 l’hypertension (à dose équivalente, tous les β-bloquants ont probablement le même effet
antihypertenseur),
 l’angine de poitrine (les β-bloquants constituent souvent le traitement de base),
 Prévention secondaire après un infarctus du myocarde,
 Arythmies: certains β-bloquants existent sous forme intraveineuse pour le traitement
d'urgence de certaines tachycardies supraventriculaires; un tel traitement intraveineux ne peut
s'effectuer qu’en milieu spécialisé.
 Ralentissement de la fréquence cardiaque: dans la tachycardie sinusale et dans la fibrillation
auriculaire rapide («rate control», c.-à-d. diminution de la fréquence ventriculaire).
 Insuffisance cardiaque chronique stable: prouvé pour le bisoprolol, le carvédilol, le
métoprolol et le nébivolol; à faibles doses, à augmenter lentement,
 Hyperthyroïdie: traitement adjuvant (surtout le propranolol),
 Migraine: traitement prophylactique (surtout le propranolol et le métoprolol),
 Varices œsophagiennes: prévention des hémorragies.
Parmi les contre-indications on note l’asthme, bradycardie sinusale, Bloc auriculo-ventriculaire du
deuxième et du troisième degré.

Propanolol (Inderal® cé 10 et 40 mg) : 80 à 240mg par jour à plusieurs prises


Aténolol (Tenormin® cé 100mg) : 50 à 100mg par jour jour en 2 prises
Timolol (Timoptol® collyre 0.25% et 0.5%) indiqué dans l’hypertension intraocculaire

On peut aussi citer : acebutolol 400mg, bisoprolol cé 5 et 10 mg, carvédilol cé 6.25 et 25mg, nébivolol
cé 5 mg,…

IV.2.4. ANTAGONISTES DE CALCIUM

Leur action consiste à diminuer le tonus vasoconstricteur des vaisseaux sanguins (diminuent le tonus
des fibres musculaires lisses des parois de ces vaisseaux) par freinage de l'entrée du calcium dans les
cellules du système cardiovasculaire

Plusieurs indications sont retenues avec cette famille des médicaments :

 Hypertension, surtout l’hypertension systolique chez les patients âgés, les patients
souffrant d’angine de poitrine et les patients de race noire,
 Angor stable et vasospastique,
 Tachycardie supraventriculaire: vérapamil par voie intraveineuse,
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 Syndrome de Raynaud certaines dihydropyridines, p. ex. la nifédipine,


 Prévention des séquelles ischémiques en cas d'hémorragies sousarachnoïdiennes:
nimodipine,
 Effet tocolytique: nifédipine (indication non mentionnée dans les notices)
 Ralentissement de la fréquence cardiaque en cas de tachycardie sinusale ou de fibrillation
auriculaire rapide («rate control», c.-à-d. ralentissement de la fréquence ventriculaire)
lorsque les β-bloquants sont insuffisants ou contre-indiqués: vérapamil et diltiazem,
 Pour les différentes spécialités à base d’un même antagoniste du calcium, la notice ne
mentionne pas toujours toutes les indications citées ci-dessous.

Ils présentent comme effets indésirables principaux :

 Vasodilatation périphérique avec céphalées, bouffées de chaleur, hypotension et tachycardie


réflexe (surtout avec les DHP de courte durée d’action).
 Hyperplasie gingivale

Nifédipine (Adalate 5 et 10 mg, cé retard 20mg) : 15 à 60 mg p.j. en 3 prises (en 1 à 2 prises pour
Retard, en 1 prise
Amlodipine (Amlor© cé 5 et 10mg) : 5 à 10mg en 1 prise
Nisoldipine (Sular©Co retard, 10 et 20 mg) : 10 à 40 mg p.j. en 1 à 2 prises

On peut aussi citer : verapanil cé 40, 80 et 120mg ; Barnidipine caps retard 10 et 20 mg ; nicardipine
caps retard 20 mg,…

IV.2.5. LES SARTANS OU ANTAGONISTES DES RECEPTEURS A


L’ANGIOTANSINE II

Les sartans sont des antagonistes au niveau des récepteurs (AT1) de l'angiotensine II. Leurs effets
hémodynamiques sont comparables à ceux des IECA. Il existe de plus en plus de preuves que leur
efficacité est identique à celle des IECA dans la plupart des indications.
Les sartans sont indiqués dans mêmes situations que les IECA lorsque ceux-ci ne sont pas supportés.
Ils peuvent être utiles en association aux IECA en cas d’insuffisance cardiaque grave.
Les sartans ont en outre les mêmes Contre-indications, effets indésirables, interactions et précautions
particulières que les IECA, exception faite à la toux.

Losartan cé 50 et 100mg: 50mg éventuellment jusqu’à 100mg par jour en une prise.
Valsartan cé 80 et 160mg : 80mg éventuellement jusqu’à 160mg par jour en une prise.
Eprosartan 600mg par jour en une prise

IV.2.6. ANTIHYPERTENSEURS CENTRAUX

Ils ont une action centrale c'est-à-dire qu’ils agissent directement sur les centres nerveux au niveau du
cerveau. Ils entraînent une diminution du tonus sympathique mais ils provoquent a contrario des
hypotensions orthostatiques (chute de tension en passant de la position assise ou couchée à la position
debout).

Il faut noter que l’effet de ses antihypertenseurs est contrecarré par la plupart des antidépresseurs de la
première et deuxième classe.
Méthyldopa (Aldomet® cé 250 et 500mg 3x1/j)
Clonidine (Catapressan cé 150mcg : ½ à 1 cé 2x/j)
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IV.2.7. VASODILATEURS
On regroupe ici une série de médicaments dont certains sont assez anciens et d'activité mal
documentée (d'où contestés), qui visent l'un des deux effets suivants :
 L'amélioration de la circulation périphérique et cérébrale : L'effet vasodilatateur (ou mieux:
favorable sur la dynamique circulatoire) de ces produits est à la base d'une facilitation du flux
sanguin qui permettrait d'améliorer les pathologies suivantes : artériopathies périphériques,
troubles vasculaires cérébraux.
 L'amélioration du métabolisme cérébral : Les produits de cette classe n'ont pas ou peu d'effets
vasculaires mais plutôt des effets de type métabolique diversement documentés. Ils améliorent
les « insuffisances cérébrales » et sont parfois appelés médicaments «cérébroactifs» ou «
nootropes ». Ces médicaments sont censés améliorer la dégénérescence cérébrale
accompagnant le vieillissement (déclin mental ou sénescence cérébrale) qui se caractérise par
de troubles de gravité variable (maladie de Pick ; maladie d’Alzheimer).

Cependant, la place des vasodilatateurs dans le traitement de l'hypertension est limitée.

Co-dergocrine (Hydergine®, Ibexone®, Stofilan® : Co et gouttes)


C’est un alcaloïde de l’ergot de seigle, il améliore la circulation cérébrale (diminution des capacités
mentales) et périphérique. Son efficacité est modérée.

Acide nicotinique (niacine)


Puissant vasodilatateur (capable d'induire un flush cutané) qui possède des propriétés de réactivation
du métabolisme cérébral. II est aussi hypolipémiant.
Nicotinate de xanthinol (Complamin ® : supprimé en 2000)

Pentoxyfylline (Torental ® : Co à 400 mg)


Dérivé xanthique, sans acide nicotinique, il a des propriétés rhéologiques démontrées (influence la
microcirculation et l'irrigation cellulaire). Il est indiqué dans le traitement des insuffisances artérielles
des membres inférieurs (claudication intermittente).

IV.2.8. ALPHA-BLOQUANTS

La place des α-bloquants dans le traitement de l’hypertension est controversée. Seules la prazosine et
la phentolamine sont discutées ici. Les autres α-bloquants sont utilisés surtout ou exclusivement dans
l’hypertrophie bénigne de la prostate et sont discutés aux endroits appropriés.

Prazosine (Co séc : 1, 2 et 5mg):

Indiqué dans l’hypertension et le phénomène de Raynaud, cette molécule est administrée aux
posologies de 1,5 mg, éventuellement jusqu’à 20 mg p.j. en 3 prises dans l’hypertension et 1 mg,
éventuellement jusqu’à 6 mg p.j. en 3 prises dans le syndrome de Raynaud.

Phentolamine (amp.iv. 10mg/ml)

Utilisé dans le diagnostic et le traitement du phéochromocytome.

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IV.4. MEDICAMENTS DE L’HYPOTENSION

a) Médicaments de l’hypotension aigue

En cas d'hypotension aiguë telle que le choc, il va de soi que le traitement causal s'impose en premier
lieu. En outre, des sympathicomimétiques sont souvent administrés en perfusion intraveineuse; leur
injection par voie intramusculaire ou sous-cutanée n’est pas justifiable.

Les molécules suivantes sont utilisées :


 Dobutamine (Dobutrex ®): amp. Perf. 250mg/20ml ;
 Dopamine (Dynatra ®): amp. Perf. 50/1,25ml ;
 Norépinéphrine (Levophed ®) :amp. Perf. 4mg/4ml.

b) Médicaments de l’hypotension chronique

Avoir une pression sanguine plus basse que la moyenne ne constitue généralement pas un risque pour
la santé à long terme. Au contraire, c'est plutôt le signe d'une bonne santé cardiovasculaire.
L'hypotension n'est pas considérée comme un problème, sauf lorsqu'elle s'accompagne de malaises :
une faiblesse, des étourdissements ou même l'évanouissement (la syncope).

Ainsi, l'hypotension chronique se traite, si elle est gênante, avec des sympathomimétiques donnés par
voie orale (comprimés ou gouttes) :
 Etiléfrine (Effortyl ®: co séc 5mg ; gouttes 7,5mg/gtte) ;
 Améziniurn (Régulton ® : co séc 20mg).

IV.5. ANTICOAGULANTS ET ANTIHORRAGIQUES

IV.5.1. ANTICOAGULANTS

La formation sans nécessité d'un caillot dans un vaisseau, c'est-à-dire une thrombose, peut constituer
un danger mortel : si le thrombus se forme à partir des lésions athéromateuses d'une artère coronaire,
un infarctus peut se produire ; formé dans une veine profonde de la jambe, il peut se détacher, être
emporté jusqu'aux artères pulmonaires et donner naissance à une embolie pulmonaire en les bloquant.
La prophylaxie de la thrombose est réalisée en utilisant des médicaments qui diminuent la coagulation
du sang coumariniques et héparines (A). A côté de cela, on cherchera à inhiber avec l'acide
acétylsalicylique {'des plaquettes, qui participe à la formation du thrombus, en particulier dans les
artères. Le traitement des thromboses utilise des molécules qui détruisent la « trame de fibrine » : les
fibrinolytiques.

Les médicaments anticoagulants s’opposent à la constitution de caillot de fbrine par leur action sur la
thrombine. Il existe un certain nombre d’anticoagulants « naturels » (physiologiques) dont le rôle est
d’empêcher une coagulation intempestive (dans un vaisseau intact) ou de limiter l’étendue de celle-ci.
Plusieurs mécanismes de régulation entrent en jeu pour limiter la formation de caillots:

a) Héparine:
C’est une substance anticoagulante naturelle, présente dans des nombreux tissus de l’organisme (don’t
le foie, d’où son nom). Elle peut s’administrer en I.V soit en discontinue, toutes les 4 heuires ou 12

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heures directeùent dans la veine, soit en administration continue, avec une séringue électrique
(l’héparien est alors diluée dans une solution isotonique à 0.9% de NaCl).

L’héparine exerce l’action antithrombolytique en inhibant le facteur X a, ce qui suffit à empecher la


formation de thrombine et par conséquent suffit à exercer un effet antithrombolytique préventif. Outre
son action anticoagulante, l’heparine provoque la libération à partir de certains tissus (tissus adipeux)
d’une lipoprotéinelipase qui hydrolyse les lipoprotéines de très basse densité (VLDL) fixées sur
l’endothéliumvasculaire, elle inhibe l’action des acteurs de la fibrinolyse ; retarde la cicatrisation des
blessures, mais accèlere celle des brulûres et déprime l’immunité à méditaion cellulaire et diminue la
réaction greffon contre hôte.

Noms de la Formes et Posologie


molecule dosage
Enoxaparine : ampoule traitement: 1,5 mg/kg/j. en 1 injection,
lexane® seringue, IV Ŕ ou
SC : 1 mg/kg toutes les 12 heures
20mg/0,2ml
Daltéparine : ampoule traitement: 200 UI anti-Xa/kg/j. en 1 à 2
ragmin® seringue, SC : injections
2500UI/0,2ml
Nadroparine : Amp SC : traitement: 90 UI anti-Xa PE/kg toutes
raxiparine® 2850UI/0,3ml les 12
heures

Tinzaparine : ampoule traitement: 175 UI anti-Xa/kg/j. en 1


nnohep® seringue, SC : injection
2500UI/0,25ml

Parmi les anticoagulants naturels on peut aussi citer ; la prostacycline (PGI2), l’antithrombine (ou
antithrombine III), la protéine C.

b) Les antivitaminiques K (AVK)


Ce sont des médicaments résorbables par voie digestive qui dépriment in vivo la coagulation du sang
en bloquant l’activation hépatique des facteurs de la coagulation suivants : la prothrombine (IIa), la
proconvertine (VIIa), le facteur Stuart (Xa), le facteur antihémophilique B (facteur Ixa) Les AVK sont
exclusivement actifs in vivo et avec un certain délai (48 à 72 heures). Cet effet s’explique par un
antagonisme de type compétitif vis-à-vis de la vitamine K.

Les AVK sont utilisés pour les traitements anticoagulants au long cours, rarement d’emblée, le plus
souvent un traitement initial par l’héparine. Ils sont utilisés pour la prévention de la maladie
throboembolique (thrombo-phlébite, prévention des embolies, accident emboliques après infartus du
myocarde ou fibrilation atriale et prophylaxie de la thrombose coronaire.

Les contreindications formelles des AVK sont :

 Grossesse (risque tératogène sérieux en début de grossesse)

 Altération grave de l’hémostase, constitutionnelle ou acquise

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 Antécédents antérieurs graves aux AVK ex : nécrose cutanée, syndrome néphrotique,


agranulocytose,…

 Atteinte hépatique sévère (ictère par rétention)

 Le gand âge, l’HTA maligne

Parmi les AVK on distingue :

 Les dérivés coumariniques : acénocoumarol (Sintrom® 1 et 4mg et minisintrom®), warfarine


cé 5mg (Coumadine dupont pharma), tioclomarol (Apegmone®), Ethyldicoumarol
(Tromexane®)
 Les dérivés de l’inadanedione : Phénedione (Pindione®)

c) Acide acétyl salicylique (Aspirin junior®)


Le thromboxane A2 provoque deux évenenments favorables à l’hemostase : l’agrégation plaquetaire et
le rétricissement des vaisseaux. L’AAS inhibe l’agrégation des plaquettes en se fixant de façon
covalente à la cyclooxygénase plaquétaire et inhibe de façon irreversible cette enzyme et la synthèse
de thromboxane A2.
L’AAS en prophylaxie secondaire est utilisé après infartus du myocarde, après une ischémie
cérébrale transitoire ou un autre accident vasculaire cérébral.
En traitement aigu dans l’infarctus du myocarde, première dose de 300 mg aussi vite que possible
après l’apparition des premiers symptômes, suivie de 160 mg par jour pendant un mois, puis passer à
la prévention secondaire (75 à 100 mg p.j.).

En cas de phase aiguë de l’accident vasculaire cérébral ischémique: première dose de 160 à 300 mg
suivie de 75à 100 mg par jour.

d) Dipyridamole

Ce médicament est le meilleur anticoagulant ; seul ; il est utilisé à dose de 400mg/j. Mais son
association ou sa combinaison avec un autre anticoagulant (AAS) est plus active. On en connaît une
association fixe : Spec : Aggrenox® (AAS 25 mg + dipyridamole 200 mg, caps). Dans le cas
d’association donner 2 caps./jour en deux prises.

a) Ticlopidine (Ticlid ® :Co à 250 mg)


Dérivé de type « thiénopyridine ». Son intérêt thérapeutique est limité. Il peut remplacer l’AAS
lorsque celui-ci est mal supporté ou contre-indiqué. Il n’y a pas d’avantage à l’associer à l’AAS. Il
peut causer des effets indésirables tels que nausées, vomissements et diarrhées. Un de ses effets les
plus redoutables est cependant l’apparition de troubles hématologiques, principalement une
neutropénie (affecte jusqu’à 1 % des patients et nécessite un contrôle sanguin régulier). On note
également des cas de thrombocytopénie. Ce sont ces troubles qui ont poussé au développement
d’analogues.
Elle s’administre à dose de 250-500mg/j. Son effet apparait après 1 à 2 jours avec un pic en une
dizaine de jours.

IV.5.2. LES ANTIHEMORRAGIQUES OU ANTIFIBRINOLYTIQUES


Le traitement des accidents hémorragiques dus aux médicaments (anticoagulants et autres) nécessitent
d’abord l’arrêt du médicament incriminé. Il faut ensuite assurer immédiatement l’hémostase, puis
restaurer la masse sanguine. La transfusion de sang, seul moyen fiable permettant de restaurer
rapidement le volume sanguin est indiquée dans les hémorragies graves avec menace de collapsus.
Cependant l’hémothérapie doit être accompagnée de toute la sécurité nécessaire lui dévolue.

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La desmopressine, un analogue de l'hormone antidiurétique, peut être utilisée comme


antihémorragique en cas de dysfonctionnement plaquettaire, dans les formes mineures d'hémophilie A
(hémophilie classique) ou dans la maladie de Von Willebrand, souvent en association avec un
antifibrinolytique. Elle est en outre utilisée comme hémostatique chez des patients cirrhotiques,
urémiques ou après chirurgie cardio-pulmonaire.

1. Vitamine K
Il existe 3 groupes de dérivés possédant une activité vitaminique K

 Vitamine K1 ou phytoménadione : présente dans les plantes (choroplastes des feuilles, huiles
végétales, tomates, etc), elle est largement utilisée en thérapeutique.

 Vitamine K2 ou ménaquinone : syntétisée par par des bactéries gram-, notamment dans
l’intestin

 Vitamine K3 : ou ménadione dérivé synthétique, c’est la forme liposoluble de la vitamine K.

La vitamine K est indispensable à la synthèse sous leur forme active des facteurs suivants de la
coagulation :

- Prothrombine (facteur II) activée ;

- Proconvertine (facteur VII) activée ;

- Facteur Stuart (facteur X) activé ;

- Facteur antihémiphilique B (facteur IX)

Indications

La vitamine K est utilisée en traitement d’une déficience d’apport. Cette déficience est execeptionnelle
chez l’adulte normalement nourri, sauf en cas d’usage prolongé de désinfectants intestinaux. Chez le
nouveau né, par contre, au moment de la naissance et dans les 2-3 jours qui suivent, il existe un déficit
en vitamine K ; ce déficit est plus important encore et plus prolongé chez les enfants prématurés. Le
lait maternel contient peu de vitamine K et la flore intestinale du nourrisson manque de bactéries
capables de la synthétiser.

La vitamine k peut aussi être utilisée en cas d’absence de bile dans le tube digestif (obstruction de la
voie biliaire), en cas de syndromes de la malabsorption (diarrhées chroniques, entérites, colites), en cas
de traitement prolongé par les antibiotiques à large spectre qui déruisent la flore saprophyte.

Vitamine K1 : Forme injectable 10mg/ml et 0.2ml à 2 mg

Forme orale : comprimé enrobés à 10mg

2. Acide tranexamique
Il diminue considérablement l’activité de la plasmine contre la fibrine en se fixant sur le
plasminogène. Il est donc indiqué dans les syndromes fibrinolytiques, spontanés ou provoqués par un
traitement fibrinolytique.

L’acide tranexamique (Exacyl®, Spotof®) se présente sous forme de comprimé dosé à 500mg, solution
buvable à 1g/ampoule ; solution injectable à 500mg/ampoule.
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3. Etamsylate (Dicynone® 250mg ; inj 250mg/2ml)


La dicynone raccourcit le temps de saignement normal et peut diminuer dans un certain nombre de cas
le temps de saignement moyennement prolongé. Elle est indiquée : dans la prévention et le traitement
des saignements chez le malade dont le temps de saignement est normal, après extractions dentaires,
amygdalectomie et prostatectomies transurétrales, dans la prévention et le traitement des menorrhagies
essentielles, ou des ménorrhagies faisant suite à la mise en place d’un disposotif intra-utérin.

L’etamsylate ne doit pas être administré pendant les 3 premiers mois de la grossesse

A donner chez l’adulte 3 à 6 comprimés par jour, chez l’enfant 1 à 3 comprimés par jour

Chez l’adulte 2 ampoules en IM ou IV 2 à 3 fois par jour

4. Aprotinine (amp.in situ 0,5ml)


Polypeptide naturel (chaîne de 58 AA) extrait d’organes animaux (parotide, pancréas).
Inhibiteur polyvalent d’enzymes protéolytiques (trypsine, chymotrypsine, plasmine, kallicréine, etc.).
On l’utilise actuellement comme hémostatique lors de chocs traumatiques et hémorragiques (voie
d’administration locale). Il favorise l’hémostase et la cicatrisation.

5. La protamine (flacon IV 5ml : 10mg/ml)

Il s’agit d’un mélange de protéines basiques simples (riches en ARG), isolées du sperme de différents
poissons, principalement le saumon. Elle agit comme antidote de l’héparine en se liant fermement à
l’héparine et en l’inactivant (formation de complexes dus à la présence d’un grand nombre de résidus
ARG chargés positivement).

6. Ergotamine et methylergotamine

Certaines substances vasoconstrictrices ou rétablissant l’adhésivité plaquettaire sont également


exploitées ; c’est le cas l’Ergotamine (Gynergène®) et de la Methylergometrine (Methergin®) utilisés
dans les hémorragies postpartum: Sol.buv 0,25mg = 25gouttes (15-25gouttes x 3/j) ; ampoule de
0,2mg (on donne 1 amp IM ou mieux IV maximum 0,4mg/j).

IV.6. LES HYPOLIPIDEMIANTS

La prise en charge d’un profil lipidique perturbé doit s'inscrire dans la prise en charge du risque
cardio-vasculaire global. Des mesures diététiques et des modifications du style de vie telles
l'abstention de tabac et la consommation modérée d'alcool, une activité physique suffisante, un régime
alimentaire équilibré et une diminution du poids corporel en cas de surcharge pondérale sont essentiels
dans un premier temps, et gardent évidemment aussi leur importance en cas de traitement par des
hypolipidémiants.
Différentes classes des médicaments sont utilisés:

a) Statines
Découvertes au Japon vers 1975 dans des cultures d’un Pénicillium, les statines inhibent l'hydroxy-
méthyl-glutaryl-CoA (HMGCoA) réductase, enzyme assurant la transformation du HMGCoA en
mévalonate, étape limitante de la synthèse de cholestérol. L'inhibition de la HMG-CoA réductase
entraîne une diminution très importante de la synthèse endogène de cholestérol.
Ils sont indiqués dans l’hypercholestérolémie, en fonction du risque cardio-vasculaire, en prévention
primaire chez les patients à risque élevé, mais surtout en prévention secondaire.

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N.B : Les statines sont contre-indiquées durant la grossesse en raison d'une interférence possible
avec la synthèse des stéroïdes chez le fœtus, et du manque de preuves d’innocuité.

Il est à noter que :


 Le traitement débute par une faible dose qui peut être augmentée après environ 4semaines ;
 Les statines sont administrées de préférence le soir, étant donné que la synthèse du cholestérol
a surtout lieu la nuit. Pour l’atorvastatine et la rosuvastatine, c’est probablement moins
important vu leur longue durée d’action.

Les molécules appartenant à cette famille sont :


1° Atorvastatine (Lipitor © sel Ca : Co 10, 20, 40 et 80 mg)
Sa posologie est de 10 mg, éventuellement augmenter jusqu'à 80 mg/j. en 1 prise.

2° Fluvastatine (Lescol©:Co 40 et 80 mg)


La posologie est de40 mg, éventuellement augmenter jusqu'à 80 mg/j. en 2 prises (ou en 1 prise pour
les formes à libération prolongée).

3° Rosuvastatine (Crestor © sel Ca : Co 5, 10, 20 et 40 mg)

La dose est de 5 à 10 mg, éventuellement augmenter jusqu'à 20 mg/j. en 1 prise.


Les trois molécules décrites ci-haut sont des produits d’origine synthétique ; les molécules naturelles
étant les suivantes :
4° Pravastatine (Pravasine, Pareduct © : Co 20, 30 et 40 mg)
La posologie est de 10 à 20 mg, éventuellement augmenter jusqu'à 40 mg/j. en 1 prise.

5° Simvastatine (Zocor © : Co 5, 20, 40 et 80 mg)


La posologie est de 5 à 10 mg, éventuellement augmenter jusqu'à 40 mg/j. en 1 prise

6° Acides gras Oméga 3(Omacor©:caps 1g)


Il est proposé comme traitement adjuvant dans la prévention secondaire de l’infarctus du myocarde et
dans certaines formes d’hypertriglycéridémie à dose de :
 1g par jour en une prise dans la prévention secondaire de l’infarctus de myocarde ;
 2g éventuellement augmenter jusqu’à 4g par jour en une prise dans les hypertriglycéridémies.

b) Résines échangeuses d’ions (d’anions)

Les résines échangeuses d'anions lient les sels biliaires dans l'intestin, et interrompent ainsi leur cycle
entéro-hépatique. De ce fait, la cholestérolémie diminue mais le taux de triglycérides augmente
parfois.

Leurs indication sont : chez les patients, chez lesquels un traitement médicamenteux de
l’hypercholestérolémie est indiqué et qui ne supportent pas les statines ; dans le prurit consécutif à un
ictère par cholestase et dans la diarrhée par malabsorption des sels biliaires.

Parmi les effets indésirables nous soulignons: troubles gastro-intestinaux fréquents (nausées et
constipation) et déficience en vitamines liposolubles, en acide folique et en fer en cas d'usage prolongé
de doses élevées.
Les résines échangeuses d’anions sont disponibles sous forme de poudre devant être mise dans un
liquide: une suspension s’y forme. Doivent être prises avant ou pendant le repas. La dose doit être
augmentée progressivement.

Les molécules actuellement commercialisées sont :


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1° Colestipol (Colestid® :poudre sachets 5 g)

La posologie est de 5 g p.j., augmenter progressivement jusqu’à 30 g par jour en 3 prises.

2° Cholestyramine (Questran®:poudre sachets 4 g)

La posologie est de 8g par jour, augmenter progressivement jusqu’à 16g par jour en 2 prises.

c) Acide nicotinique et dérivés

1° Acipimox (Olbetam© :Caps 250 et 500 mg)

Chimiquement apparenté à l'acide nicotinique, cette molécule provoque une réduction des taux
sanguins de triglycérides; les taux de LDL-cholestérol sont diminués dans une moindre mesure. Les
taux de HDL-cholestérol sont augmentés.
Ses indications sont l’hhypertriglycéridémie et l’hyperlipidémie mixte.

Vasodilatation (bouffées de chaleur, céphalées), prurit, éruptions cutanées, troubles gastro-


intestinaux ; sont à noter comme effets indésirables.

La posologie est de 500mg par jour en deux prises.

d) Fibrates
Les fibrates sont des agonistes des récepteurs nucléaires PPAR-α; ils modulent l'expression génique de
différentes enzymes impliquées dans le métabolisme lipidique. Les fibrates font baisser les
triglycérides et dans une moindre mesure le cholestérol total et le LDL-cholestérol. Ils augmentent le
HDL-cholestérol.

Ils sont indiqués dans l’hypertriglycéridémie en cas d’échec des mesures diététiques ; et chez les
patients, chez lesquels un traitement médicamenteux de l’hypercholestérolémie est indiqué et qui ne
supportent pas les statines.

Ils sont contre-indiqués pendant la grossesse.


Les molécules disponibles sont :
1° Bezafibrate (Cedur® Co 200 et 400 mg)
La posologie est de: 400 à 600 mg/j enune ou 3 prises.
2° Ciprofibrate (Hyperlipen Co 100 mg)
La posologie est de 100mg par jour en une prise.
3° Fenofibrate (Lipanthyl Caps 200 mg)
Posologie : 200mg/jour en une prise.

IV.7. MEDICAMENTS DE TROUBLES DE L’ERECTION

Un trouble de l’érection se définit comme l’incapacité d’atteindre et de maintenir une érection


suffisante pour permettre un rapport sexuel satisfaisant. Les causes sont multiples et variées :
psychologiques, neurologiques, hormonales, artérielles ou d’origine caverneuse.
De nombreux médicaments peuvent induire un dysfonctionnement de l’érection de gravité variable :
 Les médicaments du système nerveux central (SNC) principalement les antidépresseurs et les
antipsychotiques sont des grands inducteurs d’anomalies de l’érection: au niveau central, la plupart des
psychotropes agissent sur les grandes voies à neurotransmission qui sont nécessaires à la sexualité : la
sérotonine, la dopamine, la noradrénaline.

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 Les médicaments cardiovasculaires sont connus pour leur impact délétère sur l’érection ; les
antihypertenseurs centraux, les bêta-bloqueur (potentialisation de l’activité 1-adrénergique dans le
pénis), les diurétiques thiazidiques (mécanisme inconnu), la spironolactone.
 Le tabac (nicotine) entraîne une vasoconstriction et une absence d’occlusion veineuse (action
sur la musculature lisse caverneuse) ; l’alcool à faible dose améliore l’érection (effet vasodilatateur et
suppression de l’anxiété) alors qu’à des doses plus élevées ou en chronique c’est l’inverse (altération
des nerfs périphériques).
 La cimétidine (et à un moindre degré la ranitidine) agit comme un anti-androgène et induit
unehyperprolactinémie

Les médicaments utilisés dans le trouble de l’érection sont ;

Les androgènes

La testostérone ne devrait être utilisée qu’en cas de troubles de l’érection dus à un hypogonadisme.
Le traitement repose sur le cypionate ou l’énanthate de testostérone (200 mg en intra-musculaire toutes
les 2 semaines). Ce traitement est contre-indiqué en cas de cancer de la prostate.

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1. Le Sildénafil (Viagra Cé à 25, 50, 100mg)

Le sildénafil est un vasodilatateur agissant de manière sélective sur les corps caverneux, en y
maintenant une concentration suffisante de GMPc (Guanosine monophosphate cyclique) lors de
l’excitation sexuelle.
Le GMPc est nécessaire pour provoquer un rélachement des muscles lisses du corps caverneux et
permettre l’afflux sanguin. Normalement, le GMPc est très rapidement dégradé par une
phosphodiestérasebde type 5, spécifique des tissus des coprs caverneux : le sildénafil se comporte
comme un inhibiteur puissant et sélectif de cette phophodiestérase, favorisant ainsi l’accumulation de
GMPc.
Ce produit n’a pas d’effet en l’absence de stimulation sexuelle ; il n’augmente pas la libido. La dose
recommandée au départ est de 50 mg, à prendre une heure avant l’activité sexuelle, sans dépasser une
prise par jour.
Les effets indésirables de sildénafil sont : céphalées, flush, dyspepsie, congestion nasale, perturbation
de la vision, congestion nasale, le risque cardiovasculaire reste réel (angine de poitrine, infarctus du
myocarde). Il est contre-indiqué en cas de pathologie cardiovasculaire sous-jacente.

2. Les antagonistes adrenergiques

 Yohimbine
Ce produit est un antagoniste des récepteurs 2 adrénergique ; il agit au niveau du SNC et favorise
érection et libido. Ce produit n’est pas recommandé lors de troubles de l’érection d’origine strictement
organique (identifiée). Il induit par ailleurs palpitation, tremblement fin, élévation de la pression
artérielle et anxiété.

 L’apomorphine
Le chlorhydrate d’apomorphine est un agoniste dopaminergique (D1-D2) utilisé dans le traitement des
blocages (effet ON-OFF) du parkinsonien. Ce produit (4 mg en sous-cutané) au prix de nausées, induit
l’érection de qualité

3. Les administrations locales

La voie intracaverneuse

- Papavérine : cet inhibiteur non spécifique de la phosphodistérase augmente l’AMPc et le


GMPc du pénis et est efficace à des doses de 15 à 60 mg par injection, en cas de troubles
d’origine psychogène et neurogène. Le priapisme et la fibrose sont classiques.
- Phentolamine : cet adrénolytique est souvent associé (0,5 à 1 mg) à la papavérine. Une
hypotension et une tachycardie réflexe peuvent survenir

La voie transurétrale

- L’alprostadil est une forme synthétique de prostaglandine E1 efficace à 43 % dans les troubles
de l’érection d’origines variées. Les effets indésirables sont locaux : douleur, brûlure,
hypotension voire priapisme. La première application doit se faire au cabinet du médecin
(apprentissage)

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CHAPITRE V. MEDICAMENTS DU SYSTEME HORMONAL

V.1. HORMONES CORTICO-SURRENALES (CORTICOIDES,


CORTICOSTEROIDE OU GLUCOCORTICOIDES)

Dans ce point nous verrons successivement :


 Les minéralocorticoides (Aldostérone) produits naturels qui agissent essentiellement sur le
métabolisme de l’eau et des électrolytes.
 Les glucocorticoides (Cortisol)

V.1.1. LES MINERALOCORTICOIDES

L’hormone minéralocorticoide naturelle est l’aldostérone, celle-ci n’est pas commercialisée sous
forme de médicament, car il existe des dérivés glucocorticoides dont l’activité minéralocorticoide est
assez puissante sur le Na+ et le K+ pour que deux effets soient suffisants au traitement d’une
insuffisance surrénale.

Leurs indications sont :


 Traitement substitutif permanent de la maladie d’Addison, ou après surrénalectomie,
généralement en association au cortisol ;
 Traitement de l’hyperplasie surrénalienne (un régime désodé et supplémenté en potassium est
alors nécessaire)
 Traitement des certaines hypertensions orthostatiques

Parmi les dérivés de l’aldostérone commercialisée on peut citer : Fludrocortisone comprimé de 10 et


50µg, Désoxycortone (Syncortyl®), elle est moins active que le précédent.

V.1.2. LES GLUCOCORTICOIDES

Les glucocorticoïdes sont des substances dérivées du cholestérol, dont la production est stimulée par
l’ACTH libérée selon un cycle nycthéméral par le lobe antérieur de l’hypophyse. Le cortisol,
glucocorticoïde endogène de référence, est produit par les cellules de la zone fasciculaire de la
corticosurrénale.

Les actions des glucocorticoides sont :

 Activation de glycogénèse et de la néoglucogénèse pouvant créer un diabète stéroidique


 Augmente la mobilisation et la rétribution des lipides ce qui entraine une augmentation des
triglycérides et cholestérol dans le sang ;
 Accroissement du catabolisme protidique
 Modification de l’équilibre hydroélectrique par rétention d’eau et de sodium se traduisant par
des oedèmes, et par excrétion accrue de K+ susceptible d’entrainer des troubles cardiaques et
de l’asthénie musculaire
 Inhibition de la prolifération cellulaire et fibroblastique déterminant un ralentissement du
processus de cicatrisation
 Favorisation de chute du taux des éosinophiles et baisse de la vitesse de sédimentation

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a) Cortisone

En dehors du cas des affections surrénales ou elle est utilisée comme hormone de substitution, les
indications thérapeutiques de la cortisone sont fondées essentiellment sur ses propriétés tissulaires
anti-inflammatoires et hématologiques : rhumatisme articulaire aigue, polyarthrite chronique
évolutive ; spondylarthrite chronique évolutive, eczémas, asthme, inflammations ophtalmologiques,…

La cortisone stimule la sécrétion gastrique, il en résulte parfois d’ulcères gastroduodénaux et le réveil


de ces lésions chez d’anciens ulcéreux.
La cortisone est utilisée sous forme d’acétate, soit par voie IM en suspension aqueuse, renferment
25mg de cortisone/ml ; soit par voie buccale en comprimé de 25mg x 4-6/j.
Un certain nombre de contre-indications doivent être retenues : hypertension, insuffisance cardiaque
ou rénale, présence de foyers infectieux (tuberculose notamment), diabète etc.
.
b) Hydrocortisone
L’hydrocortisone présente des propriétés très voisines de celles de la cortisone, offrant en plus
l’avantage d’agir localement sur les tissus et notamment les articulations.
On utilise l’hydrocortisone dans le traitement des affections rhumatismales sous la forme d’une
suspension d’acétate à 25mg/ml injectés directement dans la cavité articulaire ; par voie générale en
comprimé de 100mg ou en pommades dans diverses dermatoses. Son emploi est conseillé dans le cas
d’inflammations articulaires très localisées ou lorsqu’un traitement général par la cortisone est contre-
indiqué.
On a récemment préconisé pour la thérapeutique d’urgence une forme hydrosoluble de
l’hydrocortisone. Ce produit dilué au moment de l’emploi dans une solution bicarbonatée, est utilisée
à la dose de 25mg en IV dans le traitement des défaillances surrénales aigues (chocs, collapsus
cardiovasculaire, état de mal asthmatique et allergies sévères).

N.B : En raison des manifestations indésirables qui se produisent souvent à la suite de l’emploi des
hormones corticosurrénales sous la forme de rétention hydrominérale et d’œdème, les
pharmacochimistes ont mis au point des composés de synthèse possédant les mêmes activités que
ces hormones, mais provoquant le moins possible d’effets indésirables. Ainsi ont été mis au point la
delta-cortisone, la delta-hydrocortisone, la dexamethasone, la betamethasone.

c) Delta-cortisone (Prednisone : Cortancyl® comprimé à 1 mg, comprimé sécable 5


et 20mg)
Elle est considérée comme le dérivé de référence pour l’activité anti-inflammatoire de tous les autres
dérivés synthétiques. Elle est 4 à 5 fois plus active que la cortisone sur les phénomènes
inflammatoires. On l’utilise per os en comprimé, à dose de 20 à 30mg/j.

d) Delta-hydrocortisone (Prednisolone)

Ce composé a la même activité que la delta-cortisone. Elle présente sur cette dernière l’avantage de
pouvoir être administrée localement. On utilise la delta-hydrocortisone soit en IM aux doses de 5 à
25mg, soit en pommades de 1%, soit encore en Collyre 0,5%.

e) Dexamethasone (Decadron®, Maxidex®)

C’est un composé 30 fois plus actif que l’hydrocortisone et 8 fois plus actif que la delta-cortisone. On
utilise en générale à une posologie de 4mg/j dans le traitement d’attaque et 0,5 à 2mg dans le
traitement d’entretien.

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f) Betamethasone (Celestene cé 2 mg, Celestene chronodose® suspension injectable:


5.70mg/ml, celestene solution buvable 0.05%)
Les propriéts thérapeutiques sont augmentés et les effets secondaires diminués (retentention
hydrosodée, incidents digestifs)

V.2. MEDICAMENTS DE LA THYROIDE

La glande thyroïde et ses annexes (les parathyroïdes) relâchent des hormones peptidiques de nature
variable.
Les hormones thyroïdiennes (T3 et T4) augmentent la synthèse protéique dans pratiquement tous les
tissus de l’organisme et augmentent le métabolisme total de l’organisme qui influe sur les échanges
respiratoires, la thermogènese, la croissance et le développement de l’organisme.
Les déficiences en hormones thyroïdiennes se traduisissent par le goitre simple. Une déficience plus
sévère dans la sécrétion thyroïde se traduit par le myxœdème chez l’adulte, et chez l’enfant par le
crétinisme.
Dans le traitement du goitre simple ou des insuffisances thyroïdiennes plus discrètes (retard de
développement génital), on utilise la poudre sèche de glande thyroïde à des doses de 0,05 à 0,15g/j.
On a parfois recours également à la thyroxine (D-L thyroxine amp 1mg ; cé 0,5mg ; gouttes 2mg/ml)
par voie parentérale à des doses de 0,05 à 1mg.

N.B : Le traitement préventif du goitre peut être réalisé par l’administration d’iode ou d’iodures à
petites doses dans le cas où l’on soupçonne une carence alimentaire en cet élément. L’adition de KI
au sel culinaire (1mg pour 100g) est une pratique adoptée couramment dans de nombreux pays.

Le traitement du coma myxœdémateux consistera en l’administration de doses élevées de T 4 (500mg


en IV) ou si possible de T3 (40mg IV). La dose d’entretien est de 50mg/j en IV pour T 4 et de 10 à
20mg/j en IV pour T3 jusqu’à ce que T4 puise être administrée oralement.
Les antithyroïdiens sont de substances utilisées dans le but de réduire la synthèse et la libération des
hormones thyroïdiennes en cas d’hyperthyroïdie.
La plupart des antithyroïdiens sont des produits de synthèse dont le plus important reste le produit
suivant :
• Carbimazole (Néomercazole® cé 5mg) : est le médicament de premier choix. Il agit en
bloquant la synthèse des hormones thyroïdiennes par inhibition de l’oxydation de l’iode. Il
est utilisable dans toutes les formes d’hyperthyroïdie. Pour être efficace le médicament doit
être donnée d’emblée à une dose forte (40-60mg) repartie en 4 prises/24h.

• Inhibiteurs ioniques : SCN-, ClO4- ; Ex: NaClO4 500 mg 2 x/j pdt 3 à 5 j.

HORMONES PARATHYROÏDIENNES

Calcitonine (amp. IV.IM.SC 5UI/ml)


La calcitonine (CT) est une hormone peptidique dont la majeure partie est produite par les cellules
« C » ou « parafolliculaires » de la glande thyroïde chez les mammifères.
Elle a été découverte en 1962 et caractérisée par son effet hypocalcémiant, opposé à celui de la
parathormone, peptide sécrété par les glandes parathyroïdiennes.
Physiologiquement la régulation du calcium par la calcitonine se réalise par :
- Stimulation de l’activité des ostéoblastes (cellules responsables de la formation de l’os) ;
- Une action au niveau du rein, où elle diminue la réabsorption tubulaire du calcium, du
phosphate et du sodium. Elle augmente ainsi leur excrétion urinaire ;
- Elle possède également une action analgésique de type centrale qui est mise à profit dans le
traitement des douleurs et fractures osseuses.

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En thérapeutique, on utilise la calcitonine de saumon.


La calcitonine est indiquée dans les cas suivants :

● Traitement de l’hypercalcémie : état pathologique caractérisé par l'augmentation anormale du taux


de calcium dans le sang, d’étiologies diverses. Peut être dû à :
- Une hyperparathyroïdie (excès d’hormone parathyroïdienne qui a un effet
hypercalcémiant) ;
- La présence de certaines tumeurs (sein, poumon, rein, etc.) produisant des substances
ressemblant à la parathormone et induisant une hypercalcémie ;
- Une intoxication à la vitamine D (hypercalcémiante) ; etc.

L’administration d’une simple dose permet de diminuer rapidement la calcémie (et la phosphatémie)
chez des sujets hypercalcémiques. L’effet dure plusieurs heures (de 6 à 10 h). Bien que la CT
(calcitonie) soit un traitement initial efficace de l’hypercalcémie, cet effet s’estompe après plusieurs
jours de traitement, ce qui nécessite le recours à d’autres agents thérapeutiques hypocalcémiants (dont
les diphosphonates).

● Traitement de maladies s’accompagnant d’un accroissement de la résorption osseuse (ostéolyse)


telles que :
- Maladie de Paget : formes évolutives (on utilise surtout à l’heure actuelle, les
diphosphonates) ;
- Ostéoporose post-ménopausique : indication limitée à la prévention de la perte osseuse
aiguë liée à une immobilisation soudaine, notamment chez des patients atteints de
fractures ostéoporotiques récentes ;
- Hypercalcémie d’origine maligne au niveau de l’os (ostéolyse tumorale).

La parathormone

L’hormone parathyroïde ou parathormone (PTH) est une hormone peptidique produite par les glandes
parathyroïdes qui sont localisées aux 4 pôles de la glande thyroïde.
Sa fonction est de réguler la teneur en calcium dans les liquides extracellulaires. Elle a une action
globalement hypercalcémiante et agit à 3 niveaux :
● Sur l’os (effet prédominant) : elle stimule l’activité des ostéoclastes (augmentation de la résorption
osseuse). Son action est physiologiquement opposée à celle de la calcitonine : elle a donc un effet
hypercalcémiant et hyperphosphatémiant ;
● Sur le rein : elle augmente la réabsorption tubulaire du calcium (effet hypercalcémiant) et inhibe la
réabsorption du phosphate (effet hypophosphatémiant) ;
● Sur le tractus gastro-intestinal : elle augmente l’absorption intestinale du calcium en stimulant le
métabolisme de la vitamine D (formation de formes hydroxylées).
Sa concentration est régulée directement par la fraction ionisée du calcium plasmatique.
A ce jour, elle n’est pas utilisée en tant que telle en clinique humaine. Néanmoins, on a récemment (en
2004) introduit dans le commerce une forme recombinante de la PTH ::
● Tériparatide (Forsteo : ampoules seringues, SC, 20 µg/dose) en auto-injection SC (cuisse ou
abdomen).

V.3. HORMONES SEXUELLES

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V.3.1. ANDROGENES OU HORMONES SEXUELLE MASCULINES

Les androgènes exercent deux effets principaux :


 Effets sur les organes sexuels masculins : la testostérone favorise la formation de verge, du
scrotum, de la prostate, des vésicules séminales, du canal déférent. De plus, elle détermine la
descente des testicules jusqu’au scrotum
 Effets sur les caractères sexuels secondaires : la testostérone favorise la croissance de la barbe
ainsi que la croissance des poils axilaires et pubiens, elle favorise aussi l’anabolisme
protéique, le métabolisme du calcium

a) La testostérone (forme orale : Testocaps ©, Gel dermique : Androgel ©, Injection


IM : Nebido ©)

Elle est l’androgène principal sécrété par le testicule et le cortex surrénal sous le contrôle de l’ICSH
hypodiphysaire. L’ICSH est l’hormone luthéinisante (LH), elle est ainsi appelée chez l’homme, car
elle stimule les cellules intersticielles de Leydig qui élaborent la testostérone.

La testostérone sécrétée par les testicules est deversée dans le sang, où 98% se fixent sur une globuline
vectrice spécifique de la testostérone. Seule la forme libre qui peut passer dans les cellules ou dans le
foie, est biologiquement active. Dans le foie, la testostérone est transformée en androstérone et en
étiocholanolone qui sont moins actives at qui sont éliminées sous forme de glucuro et sulfo-
conjuguées.
La testostérone est indiquée dans :
 Le Traitement de substitution dans l'hypogonadisme mâle.
 Hypopituitarisme.
 Retard de croissance et de développement en cas de retard pubertaire.
 Impuissance par déficience androgénique
Elle est contre-indiquée en cas d’une grossesse, des troubles hépatiques graves, carcinome de la
prostate

Elle présente comme effets secondaires :

 Troubles hépatiques, avec parfois ictère.


 Soudure prématurée des cartilages de conjugaison et arrêt de la croissance chez l’enfant.
Augmentation de la libido.
 Action virilisante chez la femme et le sujet prépubertaire, dépendante de la préparation et de la
dose utilisée, parfois après des doses très faibles.
 Atrophie testiculaire ou oligospermie.
 Carcinome hépatique (usage prolongé).
 Modification des lipides sanguins.
 Rétention hydrosaline.
 Erythrocytose avec risque de complications thrombo-emboliques, surtout chez les personnes à
risque (personnes âgées, affections pulmonaires) et en cas de doses supérieures aux doses
physiologiques.
 Accélération de l’évolution du cancer de la prostate.

b) Dérivés androgéniques

La testostérone est rapidement métabolisée et ne peut pas être administrée sous plusieurs formes. Ses
dérivés notamment les esters de la testostérone (le propionate, l’ananthate, le valérianate, le
cypionate), ont une activité prolongée et peuvent être administrés sous plusieurs formes. La
méthyltestostérone est utilisée, à cause de son métabolisme très rapide, par voie perlinguale
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(Glossostérandryl®, glossette 25mg), elle peut entrainer une cholestase intra-hépatique et des oedèmes
à forte dose.

c) Les antiandrogènes

Les antiandrogènes sont indiqués dans les cas suivants :

- Certains cas d'hypersexualité chez l'homme (déviances sexuelles).


- Carcinome de la prostate inopérable ou métastasé.
- Hyperandrogénisme chez la femme [hirsutisme, alopécie androgénique, acné et séborhée].
- Substitution hormonale postménopausique (en association avec des oestrogènes).
- Puberté précoce idiopathique dans les deux sexes

Ils présentent les effets indésirables suivants :


- Azoospermie
- Gynécomastie avec parfois galactorrhée
- Adynamie, dépression, diminution de la libido, céphalées, bouffées de chaleur
- Toxicité hépatique, accidents thrombo-emboliques.
- Diminution de la densité osseuse chez les hommes atteints d’un carcinome de la prostate.

Ils sont contre-indiqués en cas de grossesse et lactation, dans certaines tumeurs malignes, affections
hépatiques aiguës, diabète difficile à contrôler, antécédents thrombo-emboliques, dépression grave.

Parmi eux nous pouvons citer : Cyprotérone (Androcur® cé 10 et 50mg, Flutamide = Eulexin ©
Co, 250 mg, Bicalutamide Casodex © Co, 50 et 150 mg).

V.3.2. HORMONES SEXEULLES FEMELLES

d) LES OESTROGENES

Les oestrogènes (oestrone, oestradiol et oestriol) sont responsables du developpement des caractères
sexuels secondaires : développement des seins, contours corporels féminins, arrêt de la croissance
osseuse, croissance des poils (aisselles, pubis), pigmentation de la peau, ils favorisent la maturation
des ovules, du muscle utérin et provoque l’hperplasie de l’endomètre, le prédisposant ainsi à la
nidation de l’œuf fécondé. Ils seront également necessaires au developpement du fœtus.
Les oetrogènes augmentent la synthèse des recepteurs mammaires de la progestérone et sensibilisent
les cellules cibles mammaires à l’action de l’ocytocine.
Ils possèdent également les effets métaboliques : anabolisants, rétention de sel et d’eau (oedèmes),
fixation de calcium sur la trame osseuse, modifications lipidiques (diminution LDL Cho, augmentation
HDL Cho)

Ils sont indiqués dans :


● La Contraception orale féminine, en association avec des progestatifs
● Traitement de substitution des déficiences en oestrogènes :
- Hypogonadisme d’origine hypothalamique, hypophysaire ou ovarienne
- Castration
- Ménopause
● Traitement antitumoral
- Sein (remplacés par ANTIOESTROGENES et INHIBITEURS DE L’AROMATASE) : très
peu utilisé
- Prostate (remplacés par les ANTIANDROGENES) : quasi abandonné

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Les effets indésirabbles sont


● Nausées et vomissements
● Rétention hydro-sodée (prise de poids)
● Congestion des seins
● Augmentation de la tension artérielle
● Risque d’accidents thrombo-emboliques
● Céphalées, vertiges, migraines, troubles visuels
● Modification de la libido
● Hyperplasie de l’endomètre (combattue par l’administration de progestatifs)

Les oestrogènes sont aussi utilisés en cas des dysménorrhéé, hémorragies utérines, acné
(antiandrogènes).
C’est les derives d’oestradiol qui sont les plus utilises:
Benzoate d’oestradiol amp 5mg/1ml
Etinyloestradiol: Cycladiene® 0.5-1mg/j

e) LES ANTIOESTROGENES
Les androgènes et les progestatifs sont les seules substances physiologiques qui antagonisent les effets
des oestrogènes.

Clomifène (Clomid® cé 50mg)

C’est un derivé synthétique qui bloque les recpteurs hypothalamiques des oestrogènes en libérant la
LH et la FSH.
Il est utilisé dans la stérilité féminine comme inducteur de l’ovulation mais seulement en présence
d’une fonction hypotalamo-hypophysaire conservée.
La posologie est de 1cé/jx5 du 3ème au 8ème jour d’un cycle naturel et artificiel. Dans le cas de la
stérilité masculine, le clomifène n’est utilisé qu’en cas d’oligospermie seulement : 1-2cé/j pendant 25
jours.
Ses effets secondaires sont : augmentation du volume des ovaires, bouffés de chaleur, des douleurs
abdominales,…

Tamoxifène (Nolvadex®, cé à 10mg)

Il entre en compétition avec les oetrogènes au niveau des recepteurs des organes cibles périphériques
(utérus et seins) et au niveau de l’hypophyse, ce qui entraine, une stimulation secondaire de la
sécétionde FSH et LH.
Il est indiqué dans le traitement du carcinome mammaire, soit en traitement adjuvant (traitement
préventif des récidives), soit des formes évoluées avec progression locale et/ou métastatique.
L'efficacité de cette thérapeutique est plus importante chez les femmes dont la tumeur contient des
récepteurs de l'estradiol et/ou de la progestérone.
Ses effets indésirables sont : nausées, œdème, bouffées de chaleur, hémorragies vaginales ou sécrétion
vaginale exagérée (dues au faible pouvoir œstrogénique du tamoxifène). Il peut causer une hyperplasie
kystique de l’endomètre et parfois un carcinome.
On peut aussi citer Fulvestran = Faslodex  (IM), Torémifène = Fareston  (PO), Raloxifène
= Evista  (PO).

f) LES PROGESTATIFS OU GESTAGENES


Le chef de file des progestatifs est la progestérone (hormone de la gestation). C’est une hormone
naturelle du corps jaune ovarien, elle agit sur l’endomètre utérin en augmentant sa vascularisation et la
production du glycogène nécessaire au developpement mental du fœtus. La progestérone est nécessaire
à l’action de la prolactine.

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La progestérone est utlisée dans les troubles du corps jaune menstruel ou du corps jaune gravidique,
dans les troubles de la ménopause, la stérilité, les accidents toxiques de la grossesse.
Elle n’est pas active par voie orale, et n’a pas d’effet prolongé, car elle est rapidement métabolisée.

Les progestatifs sont indiqués dans :


 Soutien de la grossesse : pendant les premières semaines de la grossesse, uniquement en cas
de déficience avérée en corps jaune
 Contraception orale féminine, seuls (minipilules) ou en association avec des oestrogènes
(pilules classiques) ainsi que la contraception d’urgence (pilule du lendemain)
 Aménorrhée ou saignements anovulatoires
 Régularisation du cycle chez les patientes normo-oestrogéniques
 Prévention de l’hyperplasie de l’endomètre (saignement de privation : protection contre le
carcinome de l’endomètre)
 Endométriose
 Hémorragies utérines anormales
 Dysménorrhée (algoménorrhée)
 Mastopathies…
 Endomètre ou prostate (doses élevées de progestatifs non oestrogéniques : usage limité)

Effets indésirables
- Nausées, vomissements, diarrhée
- Diminution de la libido
- Oedème et gain pondéral
- Céphalées, fatigue, tendance dépressive
- Modifications du métabolisme lipidique et glucidique
- Etc.

Les progestatifs de synthèse peuvent aussi être administrés par voie orale :

a) Hydroxyprogestérone sous forme caproate : amp 500mg proluton depôt, primolut depôt
Elle est utilisée :
 En cas de menace d’avortement, 500mg/jour, puis tous les 3 jours, puis toutes les semaines.
 Avortement habituel 500mg/semaine pendant 4 mois
 Sous forme d’heptanoate : Lytogyne® : indiqué en cas d’insuffisances luteiniques au cours de
la grossesse. 1 à 2 fois/semaine.

b) Medroxyprogestérone sous forme ester acétique: Depo-Provera cé 5mg :


Utilisé comme contraceptif hormaonal et dans l’insuffisance progestenique. A 100mg on
l’utilise dans le cancer adénocarcinome.

c) Dydrogestérone : (Duphaston® 10mg : 20mg/j) :


Il ne bloque pas l’ovulation, il ne préente pas d’action virilisante ou féminisante et pas
d’action oestrogénique. Il est utilisé dans les avortements habituels, menace d’avortement,
cycle irregulier (suite à une insuffisance lutéale), hémorragies utérines fonctionnelles,
dysménorrhées, aménorrhée et les affections gynécologiques et obstétricales nécessitant le
traitement par un médicament uniquement progestatif.
Posologie : en cas d’avortement : 20mg/j du 14è au 25èjour- après la conception 20mg/j en
continu jusqu’à la 20ème semaine de la grossesse.

d) Lynestrénol (Orgamétril® cé 5mg)


Il possède une action progestative marquée et une action faiblement androgénique, son action
prigestatif est marqué sur l’endomètre. L’Orgametril® est indiqué dans des hemorragies
utérines fonctionnelles, dans la régulation du cycle en cas de cycles irregulier dus à une
insuffisance lutéale, dans l’endométriose, dans les syndromes prémentruels et comme adjuvant
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dans les cas d’aménorrhée et d’oligoménorrheé primaire et secondaire en raison d’une


production insuffisante d’oestrogènes.
Son utilisation peut provoquer l’hirsutisme, l’acné ce qui contre-indique formellement leur
prescription pendant la grossesse.
Posologie : en cas h’hémorragie utérines ; 1 cé/j du 14ème au 25ème jour du cycle, en cas de
menorragie et metrorragie : 2 cés par jour pendant 10 jours

V.4. HORMONES HYPOPHYSAIRES

V.4.1. HORMONES DE L’HYPOPHYSE POSTERIEURE

1. Hormone antidiurétique ou vasopressine

L’ADH est un nonapeptide dont le rôle physiologique est de favoriser la réabsorption d’eau à la partie
terminale du néphron : Il augmente la perméabilité du tube collecteur dans son trajet cortical et
médullaire. A fortes doses, l’ADH possède des effets vasoconstricteurs (d’où son ancien nom
vasopressine).
Au niveau cardio-vasculaire: l’ADH fait augmenter la pression sanguine (contraction de la
musculature lisse des artérioles et des capillaires)
Sur le système de coagulation sanguine: il augmente la sécrétion de facteurs de coagulation (facteur
VIII et facteur de Von Willebrand) : activité antihémorragique.
L’ADH les préparations de l’ADH sont utilisées par voie intranasale ou parentérales pour le traitement
du diabète insipide et dans l’étude du pouvoir de concentration du rein.

Les formes commerciales de la vasopressine sont :

► Desmopressine = Minirin © (gttes nasales, spray nasal, IM, IV, SC, PO) : elle est indiquée en cas
de :
- Diabète insipide d’origine hypophysaire (insuffisance en hormone antidiurétique)
- Enurésie nocturne chez l’enfant de plus de 7 à 8 ans après exclusion de toute atteinte
organique et en prenant en considération les effets indésirables potentiels graves (entre autres
hyponatrémie sévère avec convulsions)
- Traitement de certains désordres hématologiques (propriétés hémostatiques)
Depuis 9/2008, il existe une nouvelle spécialité à base de desmopressine à usage nasal :

► Terlipressine = Glypressin © (IV) indiquée pour obtenir l’augmentation de l’activité vasopressive


Et en cas d’Hémorragies dues aux varices oesophagiennes.

Effets indésirables

Ces deux dérivés de la vasopressine n’ont pratiquement pas d’action hypertensive, et le risque de
réactions allergiques est très faible. Toutefois, une certaine vasoconstriction peut se manifester et la
prudence s'impose en cas d'hypertension grave, de grossesse et de troubles coronariens.

2. Oxytocine ou ocytocine : amp 5 UI et 10 UI

Elle renforce l’amplitude et la fréquence des contractions de l’utérus :


 Au cours de la grossesse, la sensibilité de l’utérus à l’oxytocine va en augmentant à mésure
que la grossesse se rapproche du terme (8 fois plus forte à la 39ème qu’à la 20ème ;
 A terme, l’oxytocine permet le déclenchement de l’accouchement

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 Au cours de l’accouchement, l’oxytocine intervient au cours de chacune des phases : dilatation


du col utérin, expulsion de l’enfant et des annexes, obtention de globe de sécurité

L’oxytocine est chez la nourrice, l’hormone de l’ejection du lait par contraction des cellules myo-
épithéliales des canaux galactophores.

L’oxytocine est indiquée :


 Pour permettre le declenchement (à terme) de l’accouchement et le renforcement des
contractions utérines
 Après césarienne, l’injection in situ permet d’obtenir une retraction immédiate de l’utérus
après la naissance de l’enfant.
 En cas d’hémorragie de la délivrance, par atonie du post-partum, permet l’obtention du globe
de sécurité.

N.B :
 Toute administration intempestive peut aggraver ou conduire à un accident obstétrical
(dystocie, hypertonie utérine) et provoquer la mort de l’enfant.
 L’association à d’autres ocytociques (méthylergométrine=methergine®) est hasardeuse en
raison du risque d’hypertonie et de rupture utérine, même entre des mains exercées.
 Une perfusion trop importante et trop prolongée peut avoir un effet antidiurétique (risque de
surcharge hydrique et d’œdème pulmonaire).
 L’oxytocine est absolument contre-indiquée en cas d’obstacle mécanique d’origine
maternelle. Le placenta praevia et l’utérus sur distendu par hydramnios ou par grossesse
gémellaires sont des contre-indications relatives

Methode de Theobald : consiste à diluer 5 UI de l’oxytocine dans 500ml de solution glucosée 5% et


on débute la perfusion IV lente d’abord par 5 à 10 gouttes/minutes. 15 à 20 minutes après on peut
monter à 15 à 20 goutte/minutes. Une surveillance stricte et continue est obligatoire.

3. Autres oxytociques

a) La méthylergométhrine =methergine® 0.2mg/ml

Elle augmente le rythme des contractions utérines et réduit l’incidence des hemorragies du
post partum et elle est indiquée en cas d’hypotonie utérine. Son effet secondaire majeur est
son action hypertensive d’où son moindre utilisation en obstétrique.

b) Les prostaglandines E et F

Elles peuvent induire et stimuler la contraction de l’utérus gravide. Ces prostaglandines


stimulent l’utérus qu’il soit gravide ou non contrairement à l’ocytocine. Parmi elles, on
retrouve le Misoprostol (Cytotec® 200µg) qui est indiqué selon son autorisation de mise sur
le marché (AMM) dans le traitement de l’ulcère gastrique ou duodénal évolutif, mais il est
cependant utilisé en gynécologie obstétrique dans le cas de fausse couche précoce (afin
d’éviter le curetage), pour réaliser des interruptions volontaires de grossesse (IVG) mais
également pour déclencher un accouchement à terme.
Son utilisation dans le déclenchement de l’accouchement à partir de 37 semaines d’aménorhée
fait courir des risques graves à la mère et l’enfant : rupture utérine, d’hémorragies ou
d’anomalies du rythme cardiaque fœtal. Pour cette indication, on utilise la dose de 50 µg.

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V.4.2. HORMONE DE L’HYPOPHYSE POSTERIEURE

1. Les gonadotrophines

Elles comprennent : FSH, LH (ICSH), hCG (LH) et hMG (FSH). Elles sont utilisés en cas de :

 Infertilité anovulatoire chez la femme


 Fertilisation in vitro (pour stimuler les ovaires ou déclencher l’ovulation après maturation des
 follicules)
 Infertilité chez l’homme (oligo-azoospermie due à une insuffisance hypothalamo-
hypophysaire)
 Cryptorchidie (dans le but d’éviter l’intervention chirurgicale)
 Ils sont aussi utilisés dans les Tests de grossesse (vendus en pharmacie ou parapharmacie), Ils
détectent hCG, qui commence à être produite par le corps environ 1 semaine après la fécondation
et qui peut être retrouvée dans les urines.
 Elles sont également utilisées dans le Test d’ovulation : elles détectent dans l’urine la LH
produite tout au long du cycle menstruel mais qui augmente 24 à 38 heures avant l’ovulation ex :
Primatime, Clearblue, Blue test.

Les formes commerciales (en administration IM ou SC) sont :

HMG (ménotrophine) : contient FSH et LH : Menopur 


uFSH (urofollitrophine) : ménotrophine débarassée de LH
HCG : Pregnyl  ; Choragon 

Leurs effets indésirables principaux sont :

- Ovulations multiples, avec un risque de grossesse multiple.


- Hyperstimulation pouvant entraîner l’apparition de kystes.
- Réactions allergiques.
- Gynécomastie réversible.

2. La Prolactine

C’est une protéine monomère de 199 AA sécrétée par les cellules lactotrophes de l'antéhypophyse,
surtout en début de grossesse. Les effets de la prolactine sont complexes. Son rôle physiologique est
de préparer le sein à l'allaitement (action mammotrophique). On sait, par exemple, que la prolactine
augmente la quantité de caséine du lait. Par ailleurs, la prolactine inhibe la sécrétion des
gonadotrophines.
La secretion de prolacine est principalement soumise à une inhibition tonique par un mécanisme
hypothalamique appelée Prolacting Innhiting Factor (P.I.F) et qui ne serait autre que le dopamine.
L’administration de L-dopa peut réduire la sécrétion de prolactine en augmentant la concentration
hypothalamique de dopamine.
La prolactine n’est plus utilisée en thérapeutique.

La Bromocryptine (Parlodel® 2.5mg ou Lisuride) est un agoniste dopaminergique au niveau de


l’hypothalamus et de l’hypophyse. Elle est utilisée dans le traitement de la galactorrhée et de
l’hypogonadisme. Elle inhibe la montée laiteuse lorsqu’elle est administrée dès les premières heures
du post- partum, pour une durée de 2 semaines, à raison d’un comprimé matin et soir, administrée
plutard à la même dose, elle remplace avantageusement les autres méthodes de sevrage précoce.
La bromocryptine est aussi indiquée en cas de la maladie de Parkinson, d’hyperprolactinémie non
iatrogène, acromégalie.

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Ses effets indésiracbles sont : hypotension artérielle, nausées, vomissement, vertige et est contre-
indiquée en cas de l’angor et troubles du rythme cardiaque.

3. Hormone de croissance

Appelée encore somatotrophine ; elle est peu soluble dans l’eau et thermolabile, surtout en milieu
acide.
On sait que l’une de formes de l’insuffisance pituitaire est le nanisme, et que l’hyper sécrétion de cette
glande se traduit, au contraire par le gigantisme ou l’acromégalie. La GH agit sur le métabolisme
cellulaire et stimule la croissance de nombreux organes et tissus dont le squelette, la peau et les
muscles (sauf le cerveau et les yeux). Elle stimule la sécrétion de facteurs de croissance analogues à
l’insuline appelés somatomédines (Insulin Growth Factors, IGF-I et IGF-II) notamment par le foie.
La synthèse artificielle de cette hormone semble impossible et les seules sources possibles restent
l’homme et le singe. Son utilisation doit donc être réservée au nanisme par insuffisance certaine en
STH. La dose habituelle est de 1 à 3mg/semain
Plusieurs spécialités sont actuellement commercialisées : Genotonorm, Humatrope,
Norditropin, Nutropinaq, Omnitrope©, Zomacton
La bromocryptine (Parlodel® cé.sec de 2,5mg) ; dérivé de l’ergot de seigle, inhibe l’hormone de
croissance. Des posologies quotidiennes de 10 à 40mg x 3 sont nécessaires.

4. Hormone tyréotrope (TSH)

Cette hormone thyréostimulante ou thyréotrope qui active le fonctionnement de la thyroïde en


accélérant l’élaboration de la thyroxine ; l’iode étant alors capté plus rapidement.
Les applications thérapeutiques sont restreintes : cachexie hypophysaire (maladie de Simmonds), le
nanisme, la dystrophie adiposo-génitale.
La posologie doit être calculée de façon à ne pas atteindre le taux plasmatique de 10µ-unités/ml ; d’où
la nécessité d’un dosage régulier.

V.5. MEDICAMENTS ACTIFS SUR LA GLYCEMIE

V.5.1. LES HORMONES PANCREATIQUES

a) Glucagon

Polypeptide de 29 AA produit par les cellules α du pancréas et par des cellules intestinales :
Le glucagon participe à la régulation de la glycémie en ayant des effets opposés à ceux de l'insuline. Il
augmente la transformation du glycogène en glucose et inhibe parallèlement la synthèse du glycogène
à partir du glucose. Sa sécrétion est inhibée par le glucose. Sa demi-vie plasmatique est de quelques
minutes car il est hydrolysé dans de nombreux tissus, notamment le foie. Une sécrétion excessive de
glucagon est observée chez certains diabétiques.

Les indications du glucagon sont :


 Traitement en urgence des comas hypoglycémiques en attendant l'administration du glucose.
 Tonicardiaque en cas de défaillance myocardique aiguë.
 Faciliter les examens radiologiques du tube digestif avec produits de contraste ainsi que les
endoscopies.

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Indiqué essentiellement dans le traitement des hypoglycémies dues à l'insuline (voies IV,IM ou SC).
Son effet est rapide et de courte durée, moins d'une demi-heure, d'où la nécessité de compléter son
administration par celle de glucose.
Effets indésirables : nausées, vomissements, hypoglycémie réactionnelle après la phase
d'hyperglycémie, libération de catécholamines.

b) L’insuline

L’insuline est l’hormone hypoglycémiante du pancréas élaborée par les cellules β des îlots de
Langherans.
Elle est produite sous la forme de pro-insuline et clivée par une enzyme protéolytique spécifique au
cours d'une maturation dans des vésicules intracytoplasmiques puis sécrétée dans l'espace
extracellulaire en réponse à une élévation du taux de glucose dans le sang.
Le déficit absolu ou relative en insuline traduit le diabète sucré de type 1 pour le premier cas, et le
diabète de type 2 pour le second cas.
L’insuline utilisée en clinique est actuellement disponible sous des formes variables dans la rapidité et
leur durée d’action. Elles peuvent être classées en rapides, intermédiaires, semi-lentes et lentes (voire
tableau XIV). Elles sont commercialisées en flacon de 10ml, aux concentrations de 100 et 40U/ml.

Tableau XX : Caractéristiques des préparations disponibles d’insuline

Préparation Début d’action Maximum d’action Durée d’action


d’insulines
Ordinaire (rapide) 15-30minutes 2-4h 6-8h
Semi-lente 1,5-2heures 4-9heures 10-16heures
Intermédiaire 1-3heures 6-12heures 18-26 heures
Lente 4-8heures 14-24heures 28-36heures

En l’absence d’acidocétose ou d’autres complications aigues, la plupart des diabétiques peuvent être
équilibrés avec une seule injection quotidienne de 20 à 60U/j d’insuline intermédiaire en SC avant le
petit déjeuner. On peut commencer par 10 à 20U/j, puis la dose est ajustée par pallier de 2 à 10U/j
jusqu’à l’obtention d’un équilibre satisfaisant. Si un équilibre correct ne peut être obtenu avec une
seule dose quotidienne d’insuline ordinaire, il peut être nécessaire d’ajouter une petite quantité
d’insuline rapide.
En cas d’acidocétose ou de coma hyperosmolaire, l’insuline doit être administrée de façon continue en
IV dans une solution de NaCl à 9/1000, au rythme de 10U/h (c’est la méthode efficace), mais la
surveillance étroite est indispensable. L’insuffisance circulatoire étant courante en cas d’acidocétose,
la voie SC (imprévisible) est à éviter.

N.B : La complication la plus courante de traitement par l’insuline, est le choc insulinique
(hypoglycémie) survenant en cas d’administration des doses trop importantes ou d’apports
alimentaires trop faibles.

Le traitement par l’insuline est dans la majorité des cas réservé au diabète de type I et rarement de type
II. Celui-ci fait appel aux antidiabétiques (hypoglycémiants) oraux, agissant soit par stimulation de la
sécrétion de l’insuline ou en rendant celle-ci plus efficace.

c) Les sulfamides hypoglycémiants


C’est depuis 1942 que JAMBON a decouvert les propriétés hypoglycémiantes des sulfamides. Ils sont
utilisés dans le traitement du diabète du type II. Le traitement par les sulfamides présente l’intérêt
immense de se pratiquer par voie buccale et de ne pas nécessiter les injections fréquentes
indispensables dans l’insulinothérapie.
Ces produits agissent par stimulations des cellules βdes ilots de Langherans et inhibition des cellules α
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qui sécretent le glucagon. Ils possèdent également l’action sur le foie en inhibant la glucogénolyse, par
inhibition enzymatique affectant la glucose-6-phosphatase et phosphokinase.

Parmi eux, nous avons :

1°. Sulfamidés hypoglycémiants : sulfonylurées

Tableau : Caractéristiques des préparations disponibles d’insuline

DCI Spécialité Posologie en mg/j Durée d’action en h Formes et dosage


Acétohexamide 250-1500 × 1-2 12-18
Glibenclamide Daonil® 2,5-20 × 1-3 12-48 Cé à 5mg
Gliclazide Diamicron 30 à 320 mg/ en 1 à 2 Co, 30 et 80mg
prises

Chlorpropamide Diabinèse® 100-750 × 1 60


Gliquidone Glurenorm © 15 à 45 mg/ en 1 à 3 Co, 30 mg
prises
Tolbutamide 500-3000 × 2-3 6-12
Tolazamide 100-1000 × 1-2 12-24

Ces médicaments sont contre indiqués en cas de grossesse et d’allaitement et lors d’insuffisances
rénales ou hépatiques graves.
Les effets indésirables sont l’hypoglycémie (suite à un surdosage ou la suppression d'un repas), les
troubles digestifs (nausées, vomissements), les troubles sanguins (anémie hémolytique), les
hyponatrémies, par potentialisation de l'effet de l'hormone antidiurétique.
.
2°. Les biguanides :
Dans la plupart des pays une seule molécule de cette famille est utilisée : la metformine
(diméthylbiguanide) (Metformax © :Co, à 500 et 850 mg).
Les mécanismes d’action de la metformine demeurent encore incertains à ce jour ; mais on pense
qu’elle agirait suivant trois modes d’action différents. Le premier est de réduire l’absorption du
glucose par l’intestin, le deuxième est d’activer la captation du glucose par les cellules, de favoriser la
formation du glycogène, le troisième serait d’augmenter le nombre de récepteurs à l’insuline est les
rendre plus actifs.
Les indications de la metformine sont :
- Diabète de type 2 non équilibré par un régime approprié, particulièrement chez les sujets en
surpoids. Elle est parfois utilisée comme adjuvant de l'insulinothérapie dans le traitement du
diabète insulinodépendant. La metformine pourrait retarder la mortalité des diabétiques,
surtout les obèses (freine le gain pondéral).

Ce produit est ccontre-indiqué pendant la grossesse et l’allaitement et chez l’insuffisant rénal


cardiaque, respiratoire ou hépatique.

3°. Les inhibiteurs des alphaglucosidases

Il s’agit de pseudo-tetrasaccharides d’origine bactérienne. Ces analogues structuraux des oligo


saccharides alimentaires inhibent de façon compétitive et réversible les alphaglucosidases
(L’inhibition dure de 4 à 6 h). Les inhibiteurs des alphaglucosidases intestinales ralentissent le clivage
enzymatique des sucres alimentaires en mono et disaccharides qui sont alors absorbés. L’absorption du

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glucose après un repas est ainsi retardée dans le temps. Dans cette famille on cite l’exemple de
l’Acarbose (Glucobay © :Co, à 50 et 100 mg).
Ses indications sont :
- Diabète de type 2 en monothérapie ou en association à des sulfamidés hypoglycémiants;

- Traitement des hypoglycémies réactionnelles.

L’acarbose est ccontre-indiqué durant la grossesse et l’allaitement ou chez les patients souffrant
d’affections intestinales.
4°. Glinides
● Repaglinide (Novonorm : Co à 0,5, 1 et 2 mg)
● Naglétinide
Ces molécules ont une structure différente de celle des sulfamidés hypoglycémiants mais agissent par
le même mécanisme d'action.
Par rapport aux sulfamidés hypoglycémiants, l'effet apparaît plus rapidement et sa durée d'action est
plus courte, ce qui permet un meilleur contrôle de l'hyperglycémie postprandiale, sans augmenter le
risque d'hypoglycémie à distance des repas. Il doit être pris juste avant chaque repas principal
(« prandial glucose regulator »).
Contre indications: comme sulfamidés

5°. Glitazones
(thiazolidine diones)
● Troglitazone
Retiré du commerce
● Rosiglitazone (Avandia : Co à 4 et 8 mg)
● Pioglitazone (Actos : Co à 15 et 30 mg)
Mode d’action :
Diminution de la résistance à l'insuline par un effet sur les récepteurs PPAR-γ. Ce sont des agonistes
des récepteurs « Peroxisome Proliferator Activated Receptor gamma » qui, activés, forment des
hétérodimères avec des récepteurs des rétinoïdes et modulent la trancription de gènes en ARN
messager puis protéines (enzymes, transporteurs comme Glut-4) impliquées dans le métabolisme du
glucose et des acides gras notamment.
Ils sont indiqués en association à la metformine ou à un sulfamidé hypoglycémiant en cas de contrôle
insuffisant du diabète de type 2 par un hypoglycémiant oral. Peuvent aussi être donnés en
monothérapie chez les patients diabétiques de type 2 avec une surcharge pondérale et chez qui la
metformine est contre-indiquée ou mal tolérée.

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CHAPITRE VI. MEDICAMENTS ANTIINFECTIEUX

Les antiinfectieux sont des substances capables d’empêcher la multiplication ou de détruire


des micro-organismes, ils sont dotés d’une toxicité sélective sans risque pour les cellules hôtes et
pourvu de propriétés pharmacocinétiques adaptées.

VI.1. LES ANTIBIOTIQUES ET ANTIBACTERIENS

Les antibiotiques sont des substances produites par un micro-organisme (antibiotique naturel) ou par
la synthèse chimique des molécules dérivant des composés naturels et capable d’inhiber la croissance
(action bactériostatique) ou de détruire d’autres micro-organismes (action bactéricide) sans affecter
l’hôte (cellule eucaryote).
Selon les micro-organismes visés, on distingue les antibiotiques, antimycobactériens, antifongiques,
antiprotozoaires, antiviraux.

VI.1.1. PHARMACOLOGIE GENERALE DES ANTIBIOTIQUES

VI.1.1.1. MECANISMES D’ACTION

Pour pouvoir être utilisable en pratique clinique, un antibiotique doit se caractériser par une
action spécifique sur les germes visés sans perturber le fonctionnement des cellules eucaryotes (hôte).
Un antibiotique devra donc idéalement affecter une voie métabolique absente ou peu active chez les
eucaryotes mais essentielle aux procaryotes, ou atteindre une cible spécifique aux procaryotes.
Les antibiotiques bloquent des processus métaboliques vitaux spécifiques des bactéries
sensibles et arrêtent ainsi leur développement, le plus souvent seulement temporairement (effet
bactériostatique) mais parfois définitivement (effet bactéricide).

Les antibiotiques actuels peuvent se diviser en 5 groupes, en fonction de leur cible


pharmacologique :
 Les antibiotiques actifs sur la paroi bactérienne
 Les antibiotiques actifs sur la synthèse protéique
 Les antibiotiques actifs sur la membrane cytoplasmique
 Les antibiotiques actifs sur la synthèse des acides nucléiques
 Les antibiotiques anti anaérobies

1. ANTIBIOTIQUE AGISSANT AU NIVEAU DE LA PAROI BACTERIENNE

Les cellules eucaryotes animales ne possèdent pas de paroi. Les bactéries par contre
possèdent une enveloppe externe rigide qu’on appelle paroi. C’est elle qui lui donne sa forme, et la
protège des perturbations osmotiques que pourrait lui imposer le milieu environnant. On comprend
dès lors qu’un antibiotique (bêta-lactamines, vancomycine) agissant spécifiquement sur cette paroi
aura une grande sélectivité d’action et sera dépourvue d’effets sur les cellules animales.

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La paroi est constituée essentiellement de peptidoglycane ou mycopeptide, qui est une


macromolécule polysaccharique constituée par une succession régulière d’acétylglucosamine et
d’acide N-acétylmuramique. Ces acides aminés sont attachés en petits peptides et ceux-ci sont reliés
entre eux par des points peptidiques conférant une grande rigidité à l’ensemble. Cette dernière se fait
sous l’influence d’une enzyme, la transpeptidase.

Les bêta-lactamines (pénicillines et céphalosporines) sont des inhibiteurs de la


transpeptidase. Ils se fixent sur cette enzyme et inhibent son action empêchant ainsi la formation des
ponts rigides.
Privées de leur paroi les bactéries deviennent molles, fragiles et sans défense vis-à-vis des
agressions mécaniques et des perturbations osmotiques ; on les appelle alors des protoplasmes ou
sphéroblastes et leur vie est brève.

La synthèse de la paroi bactérienne se fait en 3 étapes :


1. Production du peptide de base (précurseur) à l’intérieur de la cellule = UDP
acétylmuramylpentapeptide (inhibée par la cyclosérine)
2. Transport du précurseur de l’intérieur de la cellule vers l’extérieur de la membrane cellulaire avec
liaison covalente des précurseurs à la paroi cellulaire préexistante  formation d’un peptidoglycane
linéaire (inhibée par la bacitracine et la vancomycine)
3. Liaison croisée des constituants de la paroi, à l’extérieur de la cellule, par des transpeptidases
(inhibées par les pénicillines et les céphalosporines)

Des travaux récents font intervenir une première phase qui correspondrait à la fixation des
molécules des beta-lactamines sur des récepteurs cellulaires appelés PBP (Penicillin Binding Protein).
Parmi les PBP, on retrouve entre autres des transpeptidases ; dans ce cas, la fixation de beta-lactamine
sur son récepteur conduit au blocage de la synthèse des peptidoglycanes par inhibition de la
transpeptidation.

2. ANTIBIOTIQUES AGISSANT AU NIVEAU DE LA MEMBRANE


CYTOPLASMIQUE

La membrane cytoplasmique est formée de deux couches protidiques enserrant une couche
lipidique centrale de structure lamellaire.
Elle joue le rôle d’une barrière sélective chargée de maintenir constante la position interne de
la cellule. Si l’intégrité fonctionnelle de la membrane est interrompue, la cellule va se vider de son
contenu (nucléotides, protéines, ions) et mourir. Les polymixines, l’amphotéricine B, la nystatine et
l’imidazole agissent au niveau de la membrane cytoplasmique.
Les polymixines et la colistine sont des polypeptides de nature cationique. Ils vont se fixer
sur les phospholipides de la membrane et en dénaturer la structure. Dans ce cas la membrane ne peut
plus jouer son rôle de barrière osmotique et se vide de sa substance. Ce mode d’action est similaire à
celui des agents cationiques désinfectants.
La nature des phospholipides peut expliquer la différence de spectre d’activité entre
plusieurs molécules agissant selon le même principe. Ainsi, les polymixynes sont actives sur les
bactéries Gram Ŕ qui possèdent une membrane riche en phosphatidyléthanolamine, mais ne sont pas
actives sur les champignons possédant une membrane riche en ergostérol qui fixe plutôt les imidazoles
(miconazole, clotrimazole, kétoconazole) : l’inverse est également vrai.
Les dérivés imidazolés (kétoconazole, niconazole…) possédent des propriétés
antibactériennes par inhibition de l’ADN gyrase mais aussi et surtout antifongiques en bloquant la
synthèse de l’ergostérol, par inhibition de la déméthylation du lanostérol, perturbant ainsi une étape
essentielle de la membrane cellulaire.

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3. ANTIBIOTIQUES AGISSANT AU NIVEAU DE LA SYNTHESE PROTEIQUE


Les ribosomes procaryotes ne sont pas constitués des mêmes protéines que les ribosomes
eucaryotes, et ont d'ailleurs des coefficients de sédimentation différents [70S pour les ibosomes
procaryotes (50S pour la sous-unité lourde et 30S pour la sous-unité légère) et 80S pour les ribososmes
eucaryotes (60S pour la sous-unité lourde et 40S pour la sous-unité légère)]. Il existe des inhibiteurs :
- de la sous-unité 50S, qui empêchent la fixation d'un nouvel acide aminé sur la chaîne en croissance
(phénicolés) ou le transfert de la chaîne en croissance du site A vers le site P (macrolides,
lincosamides, streptogramines).
- de la sous-unité 30S, qui empêchent ou perturbent la liaison des aminoacyl-ARNt aux ribosomes
(tétracyclines, aminoglycosides).

4. INHIBITION DE LA SYNTHESE DES ACIDES NUCLEIQUES.

On distinguera les antibiotiques actifs d'une part sur la synthèse des ARN et d'autre part, sur
la synthèse des ADN ou de leurs précurseurs.

 Les inhibiteurs de l'ARN polymérase sont représentés par la classe des ansamycines
(rifampicines), tandis que les inhibiteurs de l'ADN-gyrase regroupent les quinolones. Ces 2 familles
d'antibiotiques doivent leur spécificité d'action aux différences qui existent entre les enzymes
procaryotes et eucaryotes et qui permettent la reconnaissance spécifique d'un type de cible
exclusivement.

 Les sulfamidés agissent sur la synthèse de l'acide folique, un cofacteur de la synthèse des
bases puriques et pyrimidiques à incorporer dans les acides nucléiques. Leur spécificité d'action
provient du fait que les eucaryotes ne synthétisent pas d'acide folique.

 Les diaminopyridines inhibent la réduction de l'acide folique en tirant parti de la différence


de sensibilité de la dihydrofolate réductase bactérienne par comparaison avec l'enzyme des cellules
eucaryotes.

5. ANTIBIOTIQUES ANTI-ANAEROBIES

Certaines bactéries sont capables de vivre en anaérobie en utilisant des voies d'oxydo-
réduction indépendantes de l'oxygène, et peuvent atteindre des niveaux de potentiel rédox nettement
plus bas que chez les eucaryotes. Ceci permet l'activation métabolique spécifique de certaines
molécules, comme les nitroimidazoles, et leur confère un effet particulier sur ces organismes (et
d'autres parasites anaérobies).

V.1.1.2. PARAMETRES PHARMACODYNAMIQUES

Les antibiotiques peuvent être distingués sur base du type d'activité qu'ils exercent. Un antibiotique
bactériostatique arrête la croissance des bactéries. Un antibiotique bactéricide tue les bactéries.
La distinction entre les deux types d'activité peut se faire en comparant in vitro la CMI (concentration
minimale inhibitrice) et la CMB (concentration minimale bactéricide). Un antibiotique peut être
considéré comme bactéricide lorsque sa CMB est sensiblement égale à sa CMI. Un antibiotique dont
la CMB est très supérieure à la CMI, de telle sorte que sa concentration au site d'infection in vivo ne
permet pas d'atteindre la valeur de la CMB, sera considéré comme bactériostatique.

Un antibiotique bactériostatique ne peut à lui seul éradiquer une infection; en empêchant la


prolifération bactérienne, il facilite simplement la destruction des germes par les défenses de l'hôte.

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En cas d'infection grave et/ou à inoculum important, et chez tous les patients dont les défenses
immunitaires sont déficientes, on préférera un antibiotique bactéricide

Classe d’antibiotique à action


Bactériostatique Bactéricide
Macrolides β-lactames
Sulfamides Fluoroquinolones
Tétracyclines Aminoglycosies
Lincosamides Nitroimidazoles
Nitrofuranes glycopeptides (bactéricidie lente)
Phénicolés Polymyxines
Ethambutol Isoniazide
Cyclosérine Ansamycines

VI.1.1.3. LA RESISTANCE AUX ANTIBIOTIQUES

Lors de concentrations trop faibles d’un antibactérien, seuls les micro-organismes les plus
sensibles sont inhibés tandis que les autres continuent à se développer, entraînant une résistance
(partielle). La résistance peut être déterminée génétiquement ("résistance naturelle”) ou par sélection
de mutants. Une résistance peut aussi être acquise à partir d’autres bactéries. : On parle d’une
résistance d’une bactérie lorsque l’on ne peut plus éradiquer cette dernière par l’antibiothérapie. Ce
phénomène peut être mis en évidence, in vitro.

1. Principaux mécanismes

Il existe plusieurs mécanismes par lesquels les micro-organismes peuvent exprimer une
résistance aux antibiotiques.

a) Inactivation enzymatique de l'antibiotique

Ce mode de résistance implique l'inactivation de l'antibiotique par un enzyme bactérien.


Les β-lactamases produit par les saphylocoques mais aussi les Gram − catalysent l'hydrolyse du cycle
β-lactame. Les anaerobies produisent surtout des cephalosporinase.
On en distingue plusieurs classes:
- Classe A: enzymes caractérisés par la présence d'une sérine dans leur site actif, qui dégradent
préférentiellement les pénicillines. Elles sont inhibées par l’acide clavulanique.
- Classe B: métallo-enzymes qui ne sont actifs qu'en présence de Zn2+. Ils sont donc inhibés par des
agents chélateurs. Ces enzymes ont généralement un large spectre d’activité.
- Classe C: enzymes présentant surtout une activité sur les céphalosporines. Elles ne sont pas inhibées
par l’acide clavulanique.
- Classe D: ces enzymes agissent principalement sur les pénicillines ; elles sont variablement inhibées
par l’acide clavulanique.

b) Altération de la cible ribosomiale

Les antibiotiques qui agissent sur la synthèse protéique peuvent voir leur activité annihilée par une
mutation de leur site de fixation sur le ribosome bactérien.

Au niveau de la sous-unité 50S, une méthylation confère la résistance croisée aux macrolides,
lincosamides chez S. aureus, S. sanguis, B. fragilis, ou C. perfringens. Elle peut être constitutive ou

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inductible, plasmidique ou chromosomique. De même, une altération de la liaison des tétracyclines


d'origine encore inconnue rend résistants les Gram (+), Neisseria et Campylobacter.

Au niveau de la sous-unité 30S, une mutation confère la résistance à la streptomycine.


Les autres aminoglycosides semblent à ce jour à l'abri de ce mode de résistance, probablement parce
qu'ils possèdent, contrairement à la streptomycine, des sites de fixation multiples sur les ribosomes.

c) Modification de la perméabilité bactérienne à l’antibiotique


On observe dans les souches résistantes aux tétracyclines une diminution de l’accumulation
intracellulaire de l’antibiotique, par interruption du passage, à travers la membrane cellulaire. Certains
gonocoques deviennent résistants à la benzylpénicilline par diminution de la perméabilité
membranaire. La résistance l’amikacine et de certains autres aminoglycosides est en partie due à une
modification des transports à travers la membrane cellulaire.

d) Développement d’une voie métabolique annexe permettant de faire sauter l’inhibition


due à l’antibiotique.

Certaines bactéries résistantes aux sulfamides acquièrent la capacité d’utiliser directement


l’acide folique comme les cellules animales et ne nécessitent plus l’utilisation du PABA
extracellulaires (points d’impact des sulfamides).

2. Origine de la résistance

A côté de l’origine naturelle de la résistance de certaines espèces bactériennes à certains


antibiotiques, est apparue une résistance acquise à l’intérieur d’espèces théoriquement sensibles.
Il existe deux types de résistance : résistance naturelle ou intrinsèque et résistance acquise ou
transmissible.

a) Résistance naturelle

La résistance naturelle, est un caractère d’espèce, présent chez toutes les souches bactériennes
déterminé génétiquement (par exemple, inefficacité de la benzylpénicilline sur le pseudomonas
aeruginosa). Cette résistance apparaît dans les premières études de l’activité bactérienne d’un nouvel
antibiotique et participe à la détermination du spectre antibactérien d’une nouvelle molécule.
La résistance peut être observée :
 Soit parce que la paroi externe de la bactérie est constituée d’une couche de
lipopolysaccharide qui forme une barrière impénétrable à l’antibiotique (gram −)
 Soit parce que la bactérie sécrète des bêta lactamases dont l’efficacité est variable suivant le
type de bêta lactamine qui leur est opposé ; le gène qui code chaque bêta lactamase peut être
chromosomique ou plasmidique.
 Soit parce que les enzymes bactériennes habituellement inhibées par l’antibiotique présentent
(à la suite d’une mutation) une différence structurale qui les rend inattaquables par celui-ci.

b) Résistance acquise

Elle se développe à la suite de l’utilisation en thérapeutique des antibiotiques, chez un certain nombre
de souches bactériennes au sein d’une espèce initialement sensible. Elle modifie donc le spectre initial
de l’antibiotique, cette résistance peut apparaître selon deux modalités :
 la résistance par mutation chromosomique : il s’agit d’une modification au hasard du
patrimoine héréditaire (mutation). C’est un événement spontané, c’est-à-dire non provoqué
directement par la présence de l’antibiotique, spécifique et indépendant, n’entraînant que la
résistance à un antibiotique ou à une famille d’antibiotiques.

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 La résistance plasmique (extra chromosomique), elle est liée à l’introduction dans la bactérie
d’un élément génétique non chromosomique formé de fragments d’ADN intracytoplasmiques
et appelé plasmide de résistance ou plasmide R ; ce mode d’apparition de résistance est plus
fréquent chez les bacilles Gram-.
La résistance extra-chromosomique est un phénomène fréquent (80 à 90% des résistances acquises).
Elle a été observée avec la plupart des familles d’antibiotiques à l’exclusion des polypeptides, des
quinolones, de la rifampicine et de l’acide fusidique. Le niveau de la résistance, par plasmide, est
généralement élevé et l’apparition d’un nouveau plasmide R se fait toujours sur un mode épidémique
et explosif.
Ce phénomène est directement lié à l’utilisation d’antibiotiques et en particulier ceux à
large spectre qui vont détruire non seulement le germe pathogène qui a fait l’objet de la prescription,
mais ils détruisent aussi toutes les souches sensibles. Ils vont favoriser ainsi la prolifération des
souches résistantes, porteuses de plasmides R. Ce danger est d’autant plus grand qu’un plasmide peut
être responsable de plusieurs résistances. Un seul antibiotique pourra sélectionner des souches
résistantes à plusieurs antibiotiques de la même famille ou des familles différentes.
En thérapeutique courante, la nécessité de limiter la résistance extra-chromosomique appelle
les remarques suivantes :
- Ne prescrire un antibiotique que lorsqu’il s’avère indispensable
- Entre deux antibiotiques de spectre équivalent, utiliser celui qui possède la moins forte
pression de sélection
- Utiliser l’antibiotique avec le spectre le plus étroit possible.

3. Notion de résistance croisée

Il s’agit de la résistance simultanée d’une souche bactérienne donnée à plusieurs antibiotiques


de même groupe qui ont une structure commune ou très proche un mode d’action similaire (exemple :
Néomycine, Kanamycine, Erythromycine, Oléandomycine). Mais elle peut aussi exister entre deux
antibiotiques très différents (exemple : Erythromycine Ŕ Lincomycine).
Lorsque la structure chimique d’une famille est très homogène au niveau du noyau actif
(exemple : tétracycline) on peut s’attendre lors de l’apparition d’une résistance à ce qu’elle soit
d’emblée croisée avec tous les représentants de la famille.
Enfin la résistance croisée peut être à double sens et il y a une relation d’équivalence entre
deux antibiotiques de la même famille : la résistance à l’un implique la résistance à l’autre (exemple :
polymyxine B et colistine). Mais la résistance croisée peut être à sens unique, c’est-à-dire que la
résistance à un antibiotique A entraîne celle à un antibiotique B mais l’inverse n’est pas vrai
(exemple : les souches résistantes à la streptomycine sont généralement sensibles à la kanamycine).

VI.1.1.4. PRINCIPES GENERAUX DU CHOIX D'UN ANTIBIOTIQUE

Le choix rationnel d’un antibiotique repose sur trois facteurs : facteurs liés au
microorganisme infectant, facteurs liés au médicament, facteurs liés au patient.

1. Facteurs liés au microorganisme


Le choix d'un antibiotique est en premier lieu guidé par la connaissance de l'organisme
infectant. Ce choix est basé sur l’identification précise de la bactérie responsable de l’infection.
Dans de nombreuses infections, les germes responsables ne peuvent être identifiés. De plus,
dans certaines infections graves, l'identification du (des) germe(s) responsable(s) peut être impossible
à réaliser dans un délai suffisamment court. Dans ce cas, on instituera une thérapeutique empirique
fondée sur une "conjecture éduquée" (educated guess), c'est-à-dire, en se laissant guider par l'analyse
de la pathologie sous-jacente, des facteurs de risque du patient, du site de l'infection, et la
connaissance de l'épidémiologie locale pour tenter de prédire la nature du germe en cause.

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2. Facteurs liés au médicament


Les paramètres pharmacocinétiques (résorption, diffusion, accès au site d'infection) et
pharmacodynamiques (activité bactéricide versus bactériostatique) sont les éléments essentiels à
prendre en compte. Ceci permettra de préciser dans quelle mesure un antibiotique actif in vitro sur le
germe considéré peut effectivement être utilisé dans une infection précise (définition de l'indication).
La méconnaissance de ces facteurs est à la base de nombreux échecs thérapeutiques.

3. Facteurs liés au patient


Les facteurs affectant directement ou indirectement les paramètres pharmacocinétiques sont
l'âge et l'état des fonctions rénale et hépatique.
L’âge peut modifier, d'une part, l'absorption et, d'autre part, l'élimination des antibiotiques.
Par exemple, l'absorption des fluoroquinolones diminue avec l'âge en raison de la plus faible acidité
gastrique chez le sujet âgé. La moindre élimination rénale chez le nouveau-né et la personne âgée peut
conduire à une surcharge en pénicillines et en aminoglycosides. La fonction hépatique, immature chez
les nouveau-nés, peut contribuer à une intoxication par le chloramphénicol ou la rifampicine. Les
sulfamidés entrent en compétition avec la bilirubine pour la liaison à l'albumine, ce qui peut entraîner
un ictère lorsque la fonction hépatique est suboptimale.

VI.1.1.5. TRAITEMENT AVEC DES ANTIBIOTIQUES


Le traitement des infections bactériennes des différents systèmes de l'organisme, est basé sur la
connaissance des germes susceptibles de les causer et sur les propriétés des antibiotiques qui seront
examinés dans les chapitres suivants.

a) Infections du système nerveux central


Les principes généraux du traitement des infections du système nerveux central sont largement dictés
par trois considérations:
 Il faut utiliser des antibiotiques capables de traverser la barrière hémato-encéphalique
 La gravité des infections localisées au niveau du système nerveux central; il faut sélectionner
des antibiotiques bactéricides.
 Le fait que l'activité bactéricide peut être réduite en présence d'un matériel purulent abondant
(tension en O2 diminuée localement) ou en raison d'une acidification du liquide céphalo-
rachidien.
Les germes responsables des méningites diffèrent en fonction de l'âge du patient. La liste ci-dessous
reprend les plus courants d'entre eux:
 Les streptocoques du groupe B (Streptococcus agalactiae) sont surtout responsables de
méningites chez les nouveau-nés. Ils sont généralement sensibles à l'ampicilline, combinée
éventuellement à un aminoglycoside (habituellement la gentamicine).
 Les méningocoques (Neisseria meningitidis) sont les agents des méningites chez les enfants
et jeunes adultes. La pénicilline G constitue l’antibiotique de premier choix.
 Les pneumocoques (Streptococcus pneumoniae) sont la principale cause de méningite chez
l'adulte. De plus en plus fréquemment résistants à la pénicilline, ils sont efficacement traités par une
céphalosporine de 3° génération seule ou éventuellement en association avec un glycopeptide
(vancomycine).
D'autres germes peuvent moins couramment causer des infections méningées:
 Listeria monocytogenes n'est pas couvert par les céphalosporines de 3° génération.
On utilisera dans ce cas la pénicilline G, l'ampicilline (éventuellement en association à un
aminoglycoside) ou, en alternative, le cotrimoxazole.
 Haemophilus influenzae est souvent producteur de ß-lactamases. On préférera donc
généralement une céphalosporine de 3° génération.
 Les Gram (-) sont rarement responsables de méningites. Une céphalosporine de 3° ou de 4°
génération (associée à un aminoglycoside) pourra convenir même à l'éradication de Pseudomonas
aeruginosa.
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Le traitement des endocardites doit être impérativement bactéricide. On utilisera


généralement une combinaison synergique ß-lactame + aminoglycoside par voie intra-veineuse. On
associera à l'aminoglycoside une pénicilline résistante aux pénicillinases si l'infection est due à un
Staphylocoque, et une céphalosporine de troisième génération si elle est due à un bacille Gram (-).

Le traitement antibiotique des bronchites peut se concevoir de la façon suivante:

a) Pour une bronchite aiguë, on préconisera le plus souvent l'abstention thérapeutique, sauf en cas
d'altération nette de la fonction respiratoire et si possible sur base d'une documentation
bactériologique.

b) Pour une exacerbation de bronchite chronique, on peut sélectionner une aminopénicilline vue sa
meilleure activité anti-Gram (-) que la pénicilline (combinée à un inhibiteur de ß-lactamase vu la
fréquence de germes producteurs de cet enzyme), le céfuroxime axétil ou le cotrimoxazole. En cas
d'échec, on peut éventuellement avoir recours à une fluoroquinolone. Dans ce cas, on préférera une
fluoroquinolone de deuxième génération compte tenu de sa meilleure activité que celles de première
génération sur les pneumocoques. En tout état de cause, il est difficile de juger de l'efficacité réelle
d'un traitement antibiotique de la bronchite, vu l'incidence importante des résiliences spontanées et le
rôle critique des facteurs non infectieux.

Le traitement de base de pneumonies repose sur une aminopénicilline pour les germes extracellulaires
et un macrolide pour Legionella, Mycoplasma et Mycobacterium avium (les fluoroquinolones peuvent
constituer une alternative pour Legionella). Chez les sujets à risque, on utilisera une aminopénicilline
avec un inhibiteur de ß-lactamase ou une céphalosporine de 2° ou 3° génération. Un aminoglycoside
peut éventuellement être ajouté lorsque l'on craint la présence de Gram (-), notamment dans les
pneumonies sévères nécessitant l’hospitalisation en unité de soins intensifs. De façon générale, les
nouvelles fluoroquinolones à spectre très large pourraient offrir une alternative intéressante dans le
traitement des pneumonies. Leur introduction est très récente et leur place précise doit donc encore
être clairement établie.

VI.1.1.6. POSOLOGIE
Un ajustement de la posologie des médicaments antibactériens s'impose dans certains cas.
Des doses plus élevées peuvent être nécessaires lorsqu'il s'agit d'infections causées par des micro-
organismes moins sensibles ou d’infections au niveau d'organes difficilement accessibles (p. ex. la
prostate). Dans les infections des voies urinaires inférieures, à l'exception des prostatites, les
médicaments éliminés par voie rénale peuvent être administrés à des doses moins élevées.
Chez les enfants, les doses doivent être calculées en fonction du poids corporel. Il n’existe
pas de règle générale mais certaines formes sont adaptées à l’usage pédiatrique.
En cas d'insuffisance rénale, la posologie des médicaments qui sont éliminés par voie rénale doit être
adaptée. Cet ajustement est particulièrement important pour les médicaments dont les doses
thérapeutiques et toxiques sont très proches.
Les antibiotiques ne nécessiatnt pas d'ajustement de la dose (sauf insuffisance rénale majeure):
macrolide, lincosamides, doxycycline, cefopérazone, cefaclor, ceftriaxone, pénicillines résistantes
aux pénicillinases, chloramphénicol, rifampicine, métronidazole

Les antibiotiques nécessitant l’ajustement de la dose en cas d'insuffisance rénale sévère:


ciprofloxacine, norfloxacine pénicilline, aminopénicillines, pipéracilline cephalotine, céphalexine,
cefamandole, céfoxitine, cefotaxime, céfotétan, cefuroxime, ceftazidime isoniazide, éthambutol
triméthoprim, sulfaméthoxazole

Les antibiotiques nécessitant l’ajustement de la dose en cas d’insuffisance rénale :


aminoglycosides, vancomycine, polymyxine, colistine, imipénem, ofloxacine, cefazoline

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Les antibiotiques contre-indiqués en cas d'insuffisance rénale: tétracyclines (sauf doxycycline),


nitrofuranes, céphaloridine, sulfamidés à longue demi-vie

VI.1.1.7. LA GROSSESSE ET LA LACTATION

Les antibiotiques les plus surs pendant la grossesse sont les pénicillines, les céphalosporines,
les macrolides (sauf la clarithromycine) et les streptogramines. La rifampicine et les nitro-imidazoles
peuvent être utilisés à partir du deuxième trimestre. Si aucun de ces antibiotiques ne peut être utilisé
(insensibilité du pathogène, allergie de la patiente), on envisagera un traitement en fonction de la
gravité de l'infection. Sont totalement contre-indiqués pour leurs effets toxiques sur le foetus les
aminoglycosides (ototoxicité), les fluoroquinolones (arthropathies), les tétracyclines (coloration des
dents), le chloramphénicol (syndrome de Gray).
Chez la femme allaitante, on utilisera un antibiotique pouvant être administré à l'enfant. En
pratique, on évitera les fluoroquinolones, le chloramphénicol, les nitro-imidazoles, les nitrofuranes et
les sulfamidés. Par contre, les effets secondaires des tetracyclines sont évités par leur complexation
par le Ca2+ présent dans le lait.

VI.1.1.8. LA DUREE DU TRAITEMENT


La durée de l’antibiothérapie est très variable. Elle va de l’administration unique (gonococcie)
à plusieurs semaines, six pour une endocardite davantage pour une staphylococcie ou une brucellose
ostéo-articulaire. En cas d’infection aiguë bénigne, respiratoire ou urinaire, la durée moyenne est de 5
à 10 jours, mais une bonne règle est de continuer la thérapeutique pendant 2 à 3 jours après le retour à
la normale de la température et après que les signes de l’infection ont cédé. Mais il convient de
discuter la durée du traitement dans chaque cas en fonction de l’évolution.

VI.1.1.9. L’ANTIBIOTHERAPIE PREVENTIVE


La prophylaxie représente environ 1/3 de la consommation des antibiotiques en milieu
hospitalier. Cette pratique, même si elle se justifie souvent, comporte des inconvénients non
négligeables :

1. Risque d'émergence de résistance


2. Camoufler les premiers signes d’une infection bactérienne sévère
3. Sélection et diffusion des souches résistantes
4. Possibilité d’effets secondaires et coût élevé
Il convient d'évaluer dans chaque cas le bénéfice potentiel en terme de morbidité (efficacité
réelle à prévenir des infections par rapport aux inconvénients inhérents à leur utilisation (effet
secondaire, résistance, coût,…). En effet, des mesures d'hygiène peuvent aussi contribuer à diminuer
le risque d'infection et peuvent utilement remplacer la prophylaxie antibiotique dans certains cas
La prophylaxie se justifie d'une part au cours d'actes chirurgicaux et d'autre part, dans
certaines situations médicales particulières. Le but est d’empêcher le développement d’infections
postopératoires.
La prophylaxie peut aussi être justifiée chez les patients anormalement sensibles aux
infections : Les principales indications dans ce cas sont celles d'une sensibilité anormale aux infections
ou celles d'un risque vital si une infection se développait.
Cependant, l'évolution rapide des connaissances dans ce domaine ainsi que l’évolution dans
l’épidémiologie des agents impliqués et les changements de sensibilité exige de vérifier régulièrement
l'adéquation de ces recommandations.
Les autres prophylaxies anti-bactériennes, et en particulier la prophylaxie chez les
voyageurs, ne sont pas recommandables en raison du risque important d'émergence de résistance (ceci
ne concerne bien sûr pas les infections parasitaires ou les situations à risuqe exceptionnel).
Le traitement antibactérien prophylactique au cours de la grossesse ne se justifie pas.

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VI.1.1.10. ASSOCIATION D’ANTIBIOTIQUES


La combinaison de plusieurs antibiotiques pour traiter une infection grave est une stratégie
courante et souvent efficace.
Elle se justifie par une série d'avantages :
Elle peut conduire à une synergie entre les antibiotiques administrés. C'est l'effet recherché
dans le traitement des endocardites par la combinaison β-lactame + aminoglycoside (la pénicilline
favorise la capture de l'aminoglycoside par son effet sur la paroi) ou dans le traitement des infections
urinaires par la combinaison sulfamidé + triméthoprim (les deux produits exerçant des actions
séquentielles sur une voie métabolique).
Elle permet de minimiser les risques de voir émerger des souches résistantes car la
probabilité de sélectionner une souche résistante simultanément à plusieurs classes d'antibiotiques est
nettement plus faible qu’en utilisant un seul agent. Ainsi, pour le traitement d'infections difficiles à
éradiquer comme celles à mycobactéries, on utilisera toujours une association de deux, voire trois,
antibiotiques.
Elle se justifie dans le cas d'infections polymicrobiennes qui ne peuvent être traitées par un
seul antibiotique. Par exemple, les infections intrapéritonéales ou pelviennes sont généralement dues à
un mélange de germes aérobies et anaérobies qui ne sont pas sensibles aux mêmes antibiotiques.
Elle est parfois appliquée de façon empirique dans le traitement initial d'infections graves
lorsque le germe n'a pas encore été identifié, notamment chez les patients immunodéprimés.
Cependant, il existe aussi des inconvénients à utiliser des associations d'antibiotiques:
 Le risque d'effets secondaires augmente clairemen avec le nombre de médicaments absorbés
par le patient et il sera parfois difficile d'attribuer un effet aspécifique (troubles digestifs, par
exemple) à un médicament précis dans la combinaison.
 Le coût du traitement est bien sûr plus élevé.
Il faut donc réserver la polythérapie aux cas dans lesquels le patient en retire un vrai
bénéfice.
Les associations les plus communément bactéricides sont les associations d’une bêta-
lactamine et d’un aminoside
On utilise cependant des combinaisons d'antibiotiques chez les patients immunodéprimés,
dont les défenses ne suffisent pas à éradiquer les éventuels résistants, et dans le traitement des
infections polymicrobiennes où il est nécessaire d'éradiquer un maximum de germes.
D'un point de vue pratique, il faut toujours choisir des antibiotiques présentant des modes
d'action et de résistance différents, ceci afin d'éviter les problèmes d'antagonisme et de résistance
croisée.

VI.1.1.11. INCIDENTS ET ACCIDENTS DE L’ANTIBIOTHERAPIE


Toutes ces substances peuvent influencer la flore commensale, avec pour conséquences de la
diarrhée et des infections par des levures ou des champignons. Certains antibactériens peuvent
provoquer des effets indésirables gastro-intestinaux (dismicrobisme) ne pouvant pas être attribués
seulement au développement surabondant de certains micro-organismes.
Au cours du traitement, des endotoxines peuvent être libérées lors de la lyse de ces micro-
organismes par des doses massives d’antibiotiques bactéricides, d’où le risque de choc ou de
collapsus. Cet accident peut s’observer entre autres lors du traitement de la syphilis par la pénicilline
(Réaction de Jarish-Herxheimer) ou de la fièvre typhoïde par le chloramphénicol.

VI.1.2. PHARMACOLOGIE SPECIALE DES ANTIBIOTIQUES ET


ANTIBACTERIENS

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1. LES SULFAMIDES ET DIAMINOPYRIDINES

Les sulfamidés sont des molécules de synthèse, construites sur l'observation de l'activité antibiotique
du prontosil qui s'est révélé être une prodrogue. Aujourd'hui, ils sont souvent combinés aux
diaminopyridines pour augmenter leur activité et réduire le risque d'émergence de résistance.

Les sulfamidés sont des dérivés de l'acide para-aminobenzène sulfonique dans lesquels sont
indispensables à l'activité antibactérienne la présence d'une fonction amine libre et d'un soufre
substituant directement le benzène. Les sulfamidés se distinguent par leur demi-vie plasmatique: on
les classera en dérivés à demi-vie
- Courte (< 10 heures): sulfisomide, sulfafurazol, sulfadimidine, sulfacarbamide
- Moyenne (10 - 20 heures): sulfaméthoxazole, sulfaphénazol, sulfadiazine, sulfamoxole
- Longue (> 20 heures): sulfadiméthoxine, sulfapérazine, sulfamérazine
- Ultralongue (> 100 heures): sulfadoxine.

A l'origine, les diaminopyridines sont des antiparasitaires, mais dont les dérivés où les substituants du
cycle diaminopyridine ont été modifiés. Comme les sulfamidés, on les divisera en classes de demi-vie
- Moyenne: triméthoprim
- Ultralongue: pyriméthamine.

Mécanisme d'action

Les sulfamides sont bactériostatiques. Leur mécanisme d’action est fondé sur inhibition de la synthèse
par la bactérie de l’acide folique. Celui-ci est nécessaire à l’édification de ses bases puriques et
pyrimidiques (et donc son ADN).
La sélectivité d'action des sulfamidés provient du fait que les bactéries doivent synthétiser leur acide
folique par cette voie métabolique, alors que les eucaryotes assimilent directement l'acide folique
apporté par l'alimentation.

Les diaminopyridines, pour leur part, sont des inhibiteurs spécifiques de la dihydrofolate réductase
bactérienne. Cette dernière enzyme peut être inhibée par le triméthoprime et la pyriméthamine dont
l’effet inhibiteur complémentaire explique donc sa parfaite synergie d’action avec les sulfamides.

Les sulfamides exercent donc une activité uniquement bactériostatique. La combinaison avec les
diaminopyridines est synergique.
La bactérie doit en effet édifier son acide folique à partir de ses trois constituants élémentaires :
- acide parabenzoïque (PABA)
- acide glutamique
- ptéridine
Elle en réalise l’assemblage grâce à une enzyme particulière, la dihydrofolique acide
synthétase ; c’est celle-ci qui est inhibée par le sulfamide (dont la structure s’apparente à celle de
PABA).
Dans une étape ultérieure, l’acide folique doit être réduit en tétrahydrofolate
(groupement prosthétique actif des enzymes de la synthèse des bases puriques et pyrimidiques) par
une dihydrofolate réductase : Les souches résistantes sont capables soit de surmonter l’effet
inhibiteur par une synthèse accrue de PABA, soit de synthétiser une DHF-synthétase et une DHF-
réductase présentant une affinité moindre pour les antagonistes respectifs.

Resistance

A l'égard des sulfamidés, une mutation chromosomique conduit à la résistance par hyperproduction
d'acide para-aminobenzoïque ou par modification de la structure de la dihydroptéroate synthétase,
réduisant son affinité pour l'antibiotique.

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Par ailleurs, l'acquisition d'un plasmide permet le développement de résistance par diminution de
l'affinité de la dihydroptéroate synthase pour le sulfamidé ou par réduction de la perméabilité
bactérienne aux sulfamidés.
Vis-à-vis des diaminopyrimidines, une surproduction de dihydrofolate réductase survient rapidement
au cours d'un traitement, tandis qu'une deuxième dihydrofolate réductase d'origine plasmidique
conduit à une résistance très élevée.

Spectre d'activité

Les sulfamidés sont actifs sur la plupart des coques à Gram (+ : Listeria, c.perfrigens et tetani) et (- :
yersinia, salmonella, shigella, E coli, H. influenzae). Parmi les bacilles à Gram (+), ils sont actifs sur
Listeria. La sensibilité des bacilles à Gram (-) est variable, mais l'adjonction d'une diaminopyridine
augmente la proportion d'entérobactéries sensibles.
En outre, ils sont actifs sur certains parasites ou champignons: Toxoplasma gondii, Pneumocystis
carinii. Pas staphylocoque

Pharmacocinetique

Absorption Sulfamidés et diaminopyridines sont bien absorbés oralement.

Distribution Les sulfamidés et les diaminopyridines diffusent dans les liquides intersititiels et le
liquide céphalo-rachidien (cette propriété n'est plus mise à profit aujourd'hui car les agents
responsables de méningites [hormis le L.monocytogenes] sont souvent devenus résistants à ces
antibiotiques). Ils sont tous deux partiellement liés aux protéines plasmatiques
METABOLISATION : HEPATIQUE acetylation.

Elimination Les sulfamidés et les diaminopyridines sont éliminés par voie rénale, ce qui justifie leur
utilisation dans le traitement des infections urinaires. Une partie de chacun de ces médicaments est
préalablement métabolisée dans le foie.

Indications
Les indications thérapeutiques de ces associations sont celles évoquées pour les
sulfamides, mais avec une efficacité plus importante, sous réserve de vérification de la sensibilité des
germes. Ce sont:
 Les infections urinaires, hautes ou basses, prostatiques, orchites, épididymites.
 Traitement de la pneumonie à pneumocystis carini .
 Méningite à germes gram- sensibles (le traitement est à considérer avec une
extrême prudence chez le nouveau-né).
 Pneumopathies à pneumocoques, Hemophilis influenzae, Klebsiella, bronchites
chroniques surinfectées par des germes Gram-.
 Fièvre typhoïdes (et autres salmonelloses).
 Infections à Shigella et Vibrio cholerae.
 Nocardiose : le cotrimoxazole serait un traitement de choix de cette infection chez
les sujets immunodéprimés.
 Toxoplasmose : le cotrimoxazole a été proposé ainsi que l’association
sulfadiazine (Adiazine)-pyriméthamine (Malocide).

Contre-indications

Les associations sulfamidés-diaminopyridines doivent être évitées, en principe, chez les patients
souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique, ou de troubles hématologiques. Elles ne peuvent être
administrées pendant la grossesse ou l'allaitement.

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Effets indésirables

- Troubles mineurs : manifestations digestives, céphalées, nausées : rares, avec une


posologie modérée.
- Manifestations allergiques : elles vont de l’éruption transitoire au syndrome de Stevens-
Johnson ou syndrome de Leyll) ; restent cependant exceptionnelles Ŕ mais représentent
un risque très lourd par leur gravité.
- Accidents sanguins :
o Certains accidents : anémie mégaloblastiques, neutropénie…
thrombocytopénie, peuvent survenir après un traitement prolongé ou chez des
sujets présentant une insuffisance rénale ou une prédisposition à la dépression
médullaire médicamenteuse ;
o D’autres (anémie hémolytique, hémolyse aiguë) peuvent être liés à un déficit en
Glucose-6-phosphate déhydrogénase ou à des mécanismes immuno-
alletrgiques :
o Ces accidents sanguins sont évitables par une posologie appropriée, et une
surveillance hématologique ; ils sont réversibles le plus souvent à l’arrêt du
traitement et éventuellement à l’administration d’acide folinique.
- Immunodépression : le cotrimoxazole doit être évité immédiatement après vaccination
antitétanique
- Néphrotoxite : le cotrimoxazole doit être utilisé avec précaution en cas d’insuffisance
rénale ; des doses trop fortes et une accumulation dans l’organisme peuvent provoquer
des lésions tubulaires, réversibles à l’arrêt du traitement.
- Cotrimoxazole et grossesse : à éviter pendant le premier trimestre, bien qu’aucun
accident de tératogène humain n’ait été rapporté.

Interactions médicamenteuses

Les sulfamidés peuvent augmenter l'activité des coumariniques, des hypoglycémiants oraux et du
méthotrexate en les déplaçant de leur liaison aux protéines. De même, ils réduisent (à l'exception du
sulfisoxazole) le métabolisme des phénytoïnes.
En revanche, ils accélèrent la biotransformation de la ciclosporine, mais accroissent le risque de
toxicité rénale.

Quelques spécialités
BACTRIM, Sulfaméthoxazole Comprimés A : 4 comprimé/j (jusqu’à 6
EUSAPRIM, 400mg+ sécables comprimé/j) en 3 prises
BACTEKOD triméthoprime
80mg/comprimé
BACTRIM FORTE ; Sulfaméthoxazole 800mg Comprimés A : 2X2 comprimé/j .
COTRIMOZOL + triméthoprime sécables
FORT, EUSAPRIM 160mg/comprimé
FORT, BACTEKOD
FORT
FANSIDAR Sulfaméthoxazole 400mg Comprimé Prise unique dans traitement
+ pyriméthamine 20 mg sécable de paludisme A : 2 Ŕ 3
comprimés
E > 9 ans : 2 comprimés,
E>4 ans : 1 comprimé, E>2
ans : ½ comprimés
Sulfaméthoxazole 400mg Ampoules 2 ml IM 1 Injection. Unique idem
+ pyriméthamine 20 mg A : 4ml, E>9ans : 2ml,
E>4ans : 1,4ml, E>2ans :
0,5ml.
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Sulfamides utilisés pour leur action locale (sur la peau et les muqueuses)

EXOSEPTOPLIX Sulfanilamide Poudre


KIDARGOL Sulfanilamide Soluté nasal aqueux
RHINAMIDE Sulfanilamide Soluté nasal aqueux
FLAMMAZINE Sulfadiazine Crème

2. BETA-LACTAMINES

2.1. GENERALITES

Cette famille comprend plusieurs groupes d’antibiotiques dont deux sont essentiels : les
pénicillines élaborées par divers Aspergillacées du genre Pénicillium en particulier Pénicillium
notatum et Pénicillium chysogenum. Les céphalosporines préparées par hémi synthèse à partir
d’extraits de culture de cephalosporium.

Mécanisme d’action

Résistance

Quatre mécanismes distincts peuvent être à l'origine de la résistance des bactéries aux β-
lactames:
• Une imperméabilisation par altération des porines se rencontre chez les Gram (-) et confère
une résistance aux β-lactames trop hydrophiles pour diffuser à travers la membrane externe
(céphalosporines; pénicillines à large spectre).
• Un efflux actif à l'aide de transporteurs peut conférer un niveau modéré de résistance à la
plupart des β-lactames. Il se rencontre surtout chez P. aeruginosa.
• Une altération des PBP peut réduire leur affinité pour les β-lactames. Ce type de mécanisme
se retrouve dans les souches de staphylocoques dites "résistants à la méthicilline" (MRSA). Il
implique la production d’une PBP2a de faible affinité pour ces antibiotiques, ce qui entraîne
une résistance à l'ensemble de la classe des β-lactames et a donc une grande signification
clinique.
Chez les pneumocoques, des modifications par mutation des PBP réduisent petit à petit
l’activité des β-lactames, ce qui impose l’utilisation de doses croissantes en antibiotiques.
• Le mécanisme le plus courant de résistance aux β-lactames consiste dans la production, par
les bactéries, d'enzymes hydrolysant l'antibiotique, appelés β-lactamases. Ces enzymes sont
secrétés au dehors dans le cas des Gram (+).

L'importance du mode de résistance associée à la production de β-lactames a conduit


à la synthèse de molécules résistantes à ces enzymes. Les β-lactamases, cependant, se
caractérisent par une plasticité extraordinaire, de telle sorte qu'elles finissent toujours par
parvenir à hydrolyser les nouveaux antibiotiques. Une autre stratégie consiste dès lors dans la
mise au point d'inhibiteurs de β-lactamases (sulbactam, tazobactam, acide clavulanique). Ces
molécules, de structure voisine aux β-lactames (noyau clavame) lient de façon irréversible la
β-lactamase, empêchant son action ultérieure sur l'antibiotique coadministré.

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Par ailleurs, la résistance liée à la production de la PBP2a chez les MRSA, devenus
très fréquents en clinique, a conduit à la recherche de molécules présentant une affinité accrue
pour cette PBP et gardant donc une activité vis-à-vis de souches de MRSA. Ces nouvelles
molécules, toujours en développemnt clinique, appartiennent à la classe des céphalosporines
d’une part et des carbapénèmes d’autre part.

2.2. LES PENICILLINES

2.2.1. Groupe de la pénicilline g ou benzylpenicilline

a) Penicilline g proprement dite

C’est une poudre blanche, peu soluble dans l’eau. Ses sels de sodium et surtout
de potassium, sont très solubles. Ils sont beaucoup moins hygroscopiques et se conservent
mieux. La pénicilline est une molécule très fragile, elle s’altère ou se détruit.
- par hydrolyse en milieu aqueux
- sous l’influence de systèmes enzymatiques comme la pénicillinase en donnant l’acide
pénicillinoique,
- sous l’influence de la chaleur qui l’altère et surtout accélère l’hydrolyse,
- en présence de certains métaux comme le Zn, le Fe, le Cu, à l’état de traces, qui
détruisent la molécule.
Tous les produits de dégradation ou de décomposition de la pénicilline, quel
qu’en soit le processus, perdent toute activité antibiotique. Tout ceci a pour conséquence que
la pénicilline G n’est active que par voie parentérale et inactive per os ou par voie rectale.
La demi-vie courte de la Pénicilline G nécessite des injections répétées.
La diffusion tissulaire est rapide mais incomplète, en particulier elle diffuse mal dans
l’os, le liquide céphalo-rachidien et le système nerveux central. Elle passe la barrière foeto-
placentaire et dans le lait maternel. L’élimination est très rapide par voie urinaire et sous
forme active.

Spectre d'activité et indications thérapeutiques

La pénicilline G couvre :
 Les coques à Gram (+) ; streptocoques ptogene et viri ou (-) : neisseria meningitidis
mais gonorhé résistant
 Les bacilles à Gram (+) : L.monocytogene, C. perfrigens
 Les anaérobies
 Les spirochètes: Treponema pallidum
A fortes doses : les entérocoques, Listeria et Haemophilus

La pénicilline G, restent le traitement de choix des infections à germes Gram (+) non
producteurs de ß-lactamases (streptocoques, Neisseria meningitidis).
On l'associe à un aminoglycoside pour les endocardites ou les septicémies à streptocoques
(recherche de synergie).
En prophylaxie, elle est utile dans la prévention de l'endocardite d'Osler ou des rechutes de
rhumatisme articulaire aigu.

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Effets indésirables
-Réactions allergiques (1 à 10% des sujets traités) : urticaire, exanthèmes maculo-
papuleux, œdème de Quinke, éosinophilie, fièvres, arthralgies, voire réaction anaphylactique
(0.05%).
-A posologie élevée par voie veineuse : possibilité d’encéphalopathies avec vertiges,
hallucinations, troubles de conscience, convulsion.
-A forte concentration : possibilité de douleurs et de thrombophlébite locale au point
d’injection, et risque de convulsion lors de l’injection intrarachidienne quand les taux dans le
LCR dépassant 8ug/ml.
-Il n’existe que des formes injectables

PENICILLINE G Bennzylpenicilline FI : 1000 000 UI IV 3 à 6 MUI/j


sodique
BICLINOCILLINE Bénethamine- FI : 1 000 000 UI IM stricte A I -
penicilline 2 000 000 UI/24-48h
Benzylpenicilline Na E 1 000 000 Nné 50
0000
BIPENICILLINE Procaine-penicilline Idem IM stricte (2
Benzylpenicilline Na injections/j) 2 4000
000UI/24 h E 5 ANS
250 000- 1000 000
UI/24 h
EXTENCILLINE Benzathine FI 600 000 ou IM strict
benzylpénicilline 1 200 000 ou A 2 400 000 UI
2 400 000 UI E 25 kg 1 200 000UI
< 25kg 600 000 UI

La pénicilline G peut être aussi injectée par voie intrapleurale ou intra-articulaire. La voie
intrarachidienne est formellement contre-indiquée. Etant donné la faible durée d’action de la
pénicilline G, on peut utiliser des formes à résorption IM lente : Biclinocilline, Bipénicilline,
Extencilline.
Extencilline a une durée d’action de 15-21 jours.
Indications d’extencilline
-Tréponematoses : injection unique à répéter 2 fois à intervalle de 7 jours en cas de
syphilis latente tardive, d’évolution inconnue, tertiaire bénigne, cardio-vasculaire
-Prévention des rechutes de RAA : injection tous les 15 jours.
Prévention des infections à pneumocoques chez les sujets aspléniques et
drépanocytaires (injection tous les 15 jours en traitement continu, associé au vaccin
antipneumococcique)
Effets indésirables des pénicillines semi retard,
-Pénicilline-procaine : possibilité de syndrome de Hoigné (par effraction vasculaire et
embolie de cristaux entraînant une ischémie cérébrale avec vertiges et lipothimie
disparaissement rapidement)
-Possibilité d’atteintes neurologiques (sciatiques, myélites), et de gangrène ou
nécroses en cas d’injections intra-arterielle accidentelle, notamment chez le jeune enfant.

b) Pénicilline V (phénoxyméthylpénicillines)

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Ce sont des pénicillines auxquelles un substituant phénoxymétyl confère la stabilité à


pH acide et permet donc l’administration orale ; Elles ont une résorption digestive correcte.
Elles sont éliminées rapidement par voie urinaire après une transformation partielle en dérivés
inactifs, ce qui impose une administration en en 3 prises quotidiennes.

Spectre d'activité et indications thérapeutiques


La péniciline V a un spectre plus étroit encore:
 Coques à Gram (+)
 Bacilles à Gram (+)
 Anaérobies
Indications
-Infections d’intensité moyenne à germes pénicillino-sensibles dans leurs localisations
cutanées, respiratoires, oto-laryngologique, stomatologiques, notamment les infections dues à
des stréptocoques : angines, impétigo streptococciques, érysipèle, scarlatine
-Prévention de la gangrène gazeuse et des infections streptococciques : en milieu
chirurgical (1-2UM UI/j pendant 3-5 jours), prévention de la scarlatine (0,5-3 M UI/j pendant
7 jours).
- Prévention des rechutes de RAA (0,2-0,50 MUI/j en traitement continu).
- Prévention des infections à pneumocoques chez les sujets aspléniques et
drépanocytaires (0,2-0,5 M UI/j traitement continu, associé au vaccin antipneumococcique)

Spécialités
ORACILLINE Phénoxyméthylpenicilline Comprimé 1 M UI, A : 3-4 M UI/j
, suspension 0,25 ; E 100 000 UI kg/j
0,5 ; 1 M UI/mes N 100 000 UI kg/j
en
3-4 prises à
distances des repas
OSPEN Phénoxyméthylpénicilline Comprimé sécable Idem
1 M UI

c) Groupe des pénicillines M résistantes à la penicillinase »

De nouvelles pénicillines sont préparées par hémisynthèse à partir de l’acide


aminopénicillanique. Elles sont résistantes aux pénicillinases des staphylocoques. Elle ont une
résorption digestive rapide (sauf pour la méticilline), meilleure en dehors des repas, bonne
diffusion dans l’organisme. Elles s’éliminent essentiellement par voie urinaire sous forme
active.

Leur spectre demeure cependant aussi étroit : le spectre est celui de peni g avec une
efficacité particulière vis-à-vis de staphylocoques producteurs de penicillinase ( actifs sur les
staphylocoques et accessoirement les streptocoques, pneomocoques, gonocoques,
meningocoques, clostridium perfrigens, pas sur les entérocoques) que celui de la pénicilline
G. Ces pénicillines seront donc réservées au traitement des infections à germes Gram (+)
producteurs de β-lactamases.
En monothérapie, les pénicillines résistantes aux ß-lactames sont indiquées dans les
staphylococcies de la peau, des muqueuses et de la sphère ORL.
Elles sont également indiquées pour le traitement des staphylococcies plus graves (par
exemple, pulmonaires ou ostéo-articulaires), des septicémies et des endocardites, parfois en
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association avec d'autres antibiotiques (glycopeptide, rifampicine, aminoglycoside). En


milieu hospitalier, l'émergence de S. aureus méthicilline-résistants (MRSA) limite leur usage.

Spécialités
BRISTOPEN Oxacilline Gélule 500 mg sirop A :2g/j en 2à 3 prises
250 mg/mes
Fl : 1000 mg IM ou IV A :50-100
mg/kg/j idem pour E
et N
OBERNINE Cloxacilline Gélule : 500 mg A :2g/j
>12 ans 25-
50mg/kg/j en 2-4
prises.
Fl : 1000 mg A :50-100mg/kg/j
idem pour E et N

2.2.2. Aminopénicillines

Ce sont des pénicillines d’hémisynthèse à spectre élargi un spectre élargi vers les Gram (-),
car elles leur assurent une meilleure pénétration au travers de la membrane externe de ces
bactéries. Par ailleurs, elles présentent une bonne biodisponibilité par voie orale (acido-
résistance). Elles sont sensibles à la pénicillinase du staphylocoque et aux blactamases de
certains bacilles Gram- d’où avant de les utiliser il faut effectuer un antibiogramme.

Spectre d’activité et indications thérapeutiques


Les aminopénicillines sont actives sur
 L'ensemble des germes couverts par la pénicilline G (elles sont même plus actives sur
Haemophilus, Listeria, les entérocoques)
 Certaines espèces d’entérobactéries (essentiellement sur les espèces Escherichia coli,
Proteus mirabilis, Salmonella et Shigella spp

Les aminopénicillines peuvent donc remplacer la pénicilline dans la plupart de ses indications
et lorsque leur pharmacocinétique leur confère un avantage. Elles peuvent aussi être utilisées
pour traiter certaines infections à anaérobies ou Gram (-) ; Il y a cependant lieu d’avoir
présent à l'esprit que de nombreuses espèces bactériennes hospitalières sont devenues
résistantes.
Leurs indications principales concernent dès lors:
- les infections ORL à streptocoques
- les infections urinaires ou biliaires à Gram (-) sensibles
- les infections respiratoires, principalement à Haemophilus et à Gram (-), éventuellement en
association avec un macrolide ou un aminoglycoside, suivant le germe en cause.
- les méningites (alternative à la pénicilline G)
- les septicémies à germes sensibles (en association avec un aminoglycoside).

Les principales aminopenicillines sont : l’ampicilline et l’amoxycilline.

AMPICILLINE

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L'ampicilline n'est résorbée qu'à raison de 25 à 40% et ce pourcentage diminue encore avec la
dose; son utilisation par voie orale ne se justifie plus. L'amoxycilline est par contre résorbée à
raison d'environ 80%.

Après une injection IM, le pic sérique est atteint en une heure, le produit est encore présent
dans le sang au bout de 6 heures ; L’insuffisance rénale entraîne une prolongation des taux
sériques.
Sa résorption digestive est d’environ 40%. Elle passe mal la barrière méningée. En cas
d’inflammation la diffusion dans le liquide céphalo-rachidien peut être suffisante et autoriser
son utilisation dans certaines méningites (Hemophilus influenzae).
Ce médicament est éliminé, sous forme active dans l’urine mais également dans la bile ou les
concentrations sont supérieures aux concentrations plasmatiques elle est donc utilisable dans
les infections biliaires.
Les troubles digestifs fréquents justifient l’utilisation préférentielle de la forme injectable.

AMOXYCILLINE

Son spectre d’action est élargi aux entérocoques et à certains bacilles Gram-. Elle a
une bonne diffusion dans la plupart des tissus et liquides biologiques. Elle est éliminée sous
forme active par les urines et par la bile. Elle passe à travers la barrière placentaire et dans le
lait maternel. Sa résorption digestive est comme celle des esters d’ampicilline c'est-à-dire 2
fois plus importante que pour l’ampicilline (environ 90%des doses administrées sans
diminution par les aliments).
Elle est préconisée dans purpurea fulminans, dans les listérioses, dans les infections à
germes sensibles dans leurs localisations O.R.L., broncho-pulmonaires, rénales, génitales,
biliaires, digestives méningées, endocardiques, septicémiques.

Quelques spécialités

CLAMOXYL Amoxycilline Comprimé1gsac.125, A/1-1,5 g/j


250mg,1g ;gélule 250,500 mg
Amoxycilline Sirop125, 250,500mg E :25-50mg/kg /jEN2-3 fois
Fl 1 g IM A :2g/jen 2 fois E
N :50mg/kg/jeen 2 fois
BACTOX Amoxycilline Gélule 500mg Idem
Sirop 125, 500 mg/mes
ZAMOCILINE Amoxycilline Gélule 500mg Idem
Sirop 250 mg/mes
FLEMOXINE Amoxycilline Comprimé Idem
125,250,500,1000mg
500mg/mes

LES COMBINAISONS PENICILLINE - INHIBITEUR DE β-LACTAMASE

Mode d’action

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Les inhibiteurs de β-lactamases sont des substrats-suicide qui se lient de manière


irréversible à la β-lactamase, empêchant son action ultérieure sur les β-lactames.

Spectre d'action

Le spectre d'une combinaison est déterminé par celui de la β-lactame associée.

Les inhibiteurs de β-lactamases sont, pour leur part, actifs sur la plupart des β-
lactamases chromosomiques produites par S. aureus, H. influenzae, B. catarrhalis,
Bacteroides spp, mais pas sur celles produites par Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp, et
d'autres entérobactéries. Les inhibiteurs de β-lactamases sont aussi actifs sur les β-lactamases
plasmidiques (dont la plus connue, TEM-1, produite par E. coli).

Type d’associations

1. L’acide clavulanique Ŕ amoxycilline

L'association peut être administrée par voie orale ou parentérale et possède des
propriétés pharmacocinétiques similaires à celles de l'amoxycilline seule. Sa tolérance est
bonne (réactions cutanées; troubles digestifs plus fréquents qu'avec l'amoxycilline seule).

Les indications de cette association sont principalement les otites moyennes aiguës,
les infections des voies respiratoires inférieures, les infections urinaires et les autres infections
par des germes résistants à l'amoxycilline seule.

AUGMENTIN® Amoxicilline250mg+acide Coomprimé A : 500mg/jen3-4


clavulanique 62,5 mg ou sachets prises au début de
repas
MOXYCLAV Amoxycilline 500mg + Acide Comprimé
clavulanique 125mg

2. Tazobactam-Ceftriaxone

L'association est réservée à l'usage parentéral. Elle est utilisée pour le traitement des
maladies infectieuses de l’abdomen, méningite, otite moyenne, infections des voies urinaires,
infections pulmonaires, septicémie.

TAZEX® (Ceftriaxone 1000mg+ tazobactam 125mg)

3. Sulbactam Ŕ ampicilline

Le sulbactam présente une pharmacocinétique similaire à celle de l'ampicilline. Sa


pénétration dans le liquide céphalo-rachidien est toutefois faible. Les effets secondaires de
l'association ne sont pas plus importants que ceux de l'ampicilline seule.
L'association peut être utilisée pour le traitement des infections abdominales,
gynécologiques, des tissus mous et de l'os.

4. Tazobactam - pipéracilline

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Eliminé par voie rénale, le tazobactam voit sa clairance rénale diminuée par la
coadministration de pipéracilline. Cette interaction permet d'obtenir une élimination parallèle
des deux molécules. Toutefois, en cas d'insuffisance rénale, l'élimination de tazobactam sera
réduite. Le tazobactam pénètre dans le liquide céphalo-rachidien lorsque les méninges sont
enflammées.

Spécialités
UNCAM Ampicilline 220 mg Comprimé séc. A :2-4comprimés/j en 2
+Sulbactam 147 mg prises E :25-50 mg/kg/j en
2-4 prises
Ampicilline 1020 mg + Fl IM A : 1 g 2 fois/j
Sulbactam 500mg

EFFETS SECONDAIRES DES PENICILLINES

Les pénicillines sont généralement bien tolérées, même à forte dose. Elles sont cependant la
cause de réactions allergiques graves, voire même mortelles. Il faut distinguer:
 Les réactions précoces (dans les minutes qui suivent l'administration). Elles sont de
type anaphylactique et sont liées à la production d'IgE. Elles incluent des
manifestations telles que l'érythème, l'urticaire, la rhinite, le bronchospasme,
l'hypotension, le choc
 les réactions retardées (dans les heures qui suivent l'administration). Elles résultent de
la circulation de complexes immuns mettant en jeu les IgE et de l’activation du
complément. Elles produisent des effets du même type, mais ne conduisent pas au
choc. En revanche, elles peuvent se manifester par un oedème laryngé
 les réactions tardives (plus de 72 heures après l'administration). Elles sont imputées
aux IgM et IgG. Elles donnent le plus souvent lieu à une éruption cutanée
morbilliforme et, rarement, à une néphrite interstitielle.

Les pénicillines peuvent aussi causer des réactions toxiques directes. Celles-ci se
manifestent par des convulsions dues à une encéphalopathie, favorisée par la pénétration du
médicament dans le système nerveux central lorsque les méninges sont enflammées.

NB: les effets convulsivants sont essentiellement observés en cas de traitement à posologie
élevée, chez des patients présentant une diminution importante de la clairance rénale
(insuffisance rénale aigue ou chronique).

Interactions médicamenteuses

Le probénécide (qui n'est plus commercialisé en Belgique), est un agent uricosurique


qui élève les taux plasmatiques des pénicillines en inhibant la sécrétion de l'antibiotique par
les cellules des tubules proximaux du rein.

Les autres interactions relèvent plutôt d'incompatibilités chimiques: les pénicillines


ne peuvent être mélangées aux aminoglycosides (et, en général, aux composés polyaminés)
dans les solutions de perfusion, car il peut se former un complexe insoluble et/ou des liens
covalents inactivant la ß-lactame entre ces médicaments respectivement anioniques et
cationiques.

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Contre-indications

Les pénicillines sont contre-indiquées en cas d'allergie connue.

2.3. CEPHALOSPORINES
Pharmacocinétique

La plus part des céphalosporines sont instables en milieu acide et sont inutilisables per
os. Leur diffusion est modeste ; quelques unes : céfamétrine, céfaloridine, céfradine,
céfradine, peuvent diffuser dans le liquide céphalo-rachidien. Leur liaison avec les protéines
plasmatiques varie selon les molécules. Leur élimination est urinaire sans biotransformation
préalable (sauf certaines de la 3è génération.)

Effets indesirables
Néphrotoxicite
La plupart des céphalosporines sont expérimentalement néphrotoxiques. Il existe un
risque accru chez le sujet âgé si on associe ces céphalosporines avec :
-d’autres antibiotiques néphrotoxiques (aminosides, polypeptidiques).
-des diurétiques puissants (Lasix, Edécrine)

Réactions allergiques
Elles sont moins fréquentes qu’avec les pénicillines. On peut traiter avec précaution
un malade allergique à la pénicilline par une céphalosporine (mais pas l’inverse).
Réactions au point d’injection
La tolérance locale est médiocre surtout en IV on peut observer des phlébites
superficielles. Les injections IM sont douloureuses.
Résistances plasmidiques
L’apparition des résistances plasmidiques avec les céphalosporines est moins
fréquente qu’avec l’ampicilline.

Classification et spectre d’action

La classification des céphalosporines repose davantage sur leur spectre d'action de plus en
plus large que sur une structure chimique commune. On les répertorie de façon quelque peu
arbitraire en générations successives:
- 1° génération: céfadroxyl, céfazoline, céfradine, céfalexine, (céfaloridine, céfalotine,
céfapirine)
- 2° génération: céfamandole, cefoxitine, céfuroxime, céfaclor, céfatrizine, céforadine,
céfotetan, céfonicide (céfotiam)
- 3° génération: ceftriaxone, ceftazidime, cefotaxime, (céfopérazone, latamoxef cefsulodine)
- 4° génération: cefépime, cefpirome

Spectre d’activité et indications thérapeutiques

Toutes générations confondues, les céphalosporines sont dépouvues d'activité sur


Enterococcus, Listeria et Legionella.

Les céphalosporines de 1° génération présentent une bonne activité sur les coques à
Gram (+), exception faite des entérocoques et des MRSA. Elles possèdent une activité limitée

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sur certaines espèces de bacilles Gram (-) tels que Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae,
Proteus mirabilis.

Les céphalosporines de 1° génération constituent dès lors un traitement des infections


graves à Gram (+) sensibles. En pratique, les formes à usage oral (céfadroxyl, céfalexine)
représenteront des alternatives à l'ampicilline et l'amoxicilline.
Les formes à usage parentéral seront souvent limitées à l'usage en prophylaxie.

Les céphalosporines de 2° génération ont un spectre élargi vers les bactéries à Gram
(-), en particulier Proteus et Enterobacter. Elles sont également bien actives sur Haemophilus
influenzae et sur les gonocoques. Enfin, la céfoxitine présente une activité modérée sur les
anaérobies, dont Bacteroïdes fragilis.
Les céphalosporines de 2° génération sont souvent utilisées pour le contrôle:
 Des otites ou sinusites à Haemophilus
 Des infections broncho-pulmonaires à Gram (+), Haemophilus ou Klebsiella
 Des infections urinaires compliquées à entérobactéries
 Des infections ostéo-articulaires
 Des septicémies (en association à un aminoglycoside).

En outre, les céphalosporines de 2° génération peuvent être indiquées pour la


prophylaxie chirurgicale, en raison de leur spectre antimicrobien suffisant, de leur facilité
d'administration, de leur bonne tolérance et de leur diffusibilité correcte dans les foyers
concernés.

Certaines céphalosporines de 3° génération sont moins actives que les molécules des
générations antérieures sur les Gram (+), notamment les streptocoques et pneumocoques. Par
contre, elles sont actives à des concentrations très faibles sur les entérobactéries. De même,
elles sont très actives sur Haemophilus et Neisseria. Pseudomonas aeruginosa entre dans le
spectre de la ceftazidime et de la cefsulodine.

Les céphalosporines de 3° génération sont réservées au traitement des infections


sévères à Gram (-) et restent en principe actives sur des germes multirésistants. L’émergence
de la résistance est cependant en nette augmentation dans certaines espèces nosocomiales
(Enterobacter spp., Serratia spp., Acinetobacter spp., Pseudomonas aeruginosa) et ceci
reflète leur très large utilisation depuis une quinzaine d’années en milieu hospitalier. Elles
constituent souvent un premier choix, en raison de leur bonne sécurité d'emploi. Dans le cas
des infections méningées, leur diffusibilité à travers la barrière hémato-encéphalique constitue
un atout supplémentaire.
Les céphalosporines de 4° génération couvrent les Gram (-), y compris Pseudomonas
aeruginosa, mais aussi les Gram (+). Elles conservent à l'heure actuelle une activité sur
certaines espèces devenues résistantes aux céphalosporines de 3° génération car elles résistent
mieux que celles-ci à l’inactivation par certaines ß-lactamases (en particulier les
céphalosporinases AmpC de classe 1). De plus, étant elles-mêmes peu inductrices de ß-
lactamases, elles pourraient remplacer les céphalosporines de 3° génération pour le traitement
des infections à germes résistants. Leur atout majeur par rapport aux céphalosporines de 3°
génération (notamment la ceftazidime) reste cependant leur spectre plus large vers les
Gram(+).

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Spécialités
ALFATIL Céfaclor Gélule 250 mg sac A :750 mg/j en 3fois
125,250mg sirop après repas E,N :
125,250mg/mes 20mg/kg/j en 3 prises
idem
ORACEFAL Céfadroxil Comprimmé 1g ou gélule. A :2g/j E,N :50
SUDROX Sirop125, 250,500mg/mes mg/kg/j en 2 prises
ALCEF®, Cefotaxime 1g Vial 1g
CEFATAX®
MODU®, Céfixime Capsule 200mg
200mg
CEPIME® Céfepime 1g Vial 1g

Resistance aux cephalosporines


Il convient de rappeler que leur activité vis-à-vis d'une souche sensible peut être
altérée par l'apparition de résistance.
Comme pour les pénicillines, celle-ci peut procéder de trois mécanismes:
- Imperméabilisation chez les Gram (-) par altération des porines ou efflux actif
- Réduction d'affinité des PBP chez les pneumocoques, et plus spécifiquement de la PBP 2
chez les MRSA.
- Ces deux mécanismes confèrent la résistance à l'ensemble de la classe.
- Production de ß-lactamases, principalement chez les entérobactéries. Les céphalosporines
de 3° génération ont la particularité d'induire la production de ß-lactamases chromosomiques,
spécialement chez Pseudomonas aeruginosa et Enterobacter cloacae, expliquant des échecs
thérapeutiques lors de l'utilisation de ces produits

Effets secondaires
Les céphalosporines sont peu toxiques. Elles sont responsables d'une hypersensibilité, qui
peut être croisée avec l'allergie aux pénicillines et qui procède du même mécanisme (voir plus
haut). Les réactions précoces et les réactions anaphylactiques médiées par les IgE sont
cependant plus rares, surtout pour les dérivés de la 3° génération.
Les céphalosporines peuvent favoriser l'apparition d'une thrombophlébite au site d'injection.
Certaines céphalosporines présentent en outre des effets secondaires particuliers:
- toxicité rénale pour la céfaloridine
- colite pseudomembraneuse par surinfection à Clostridium difficile (surtout pour la
céfopérazone).

Interactions Médicamenteuses
La combinaison d'une céphalosporine néphrotoxique (cefaloridine) et d'un autre agent
néphrotoxique peut accroître le risque de toxicité rénale.
Les céphalosporines à radical thiométhyltétrazole ne doivent pas être administrées
conjointement à de l'alcool ou des antivitamine K, dont elles en augmentent les effets.
Le probénécide accroît les taux sériques des céphalosporines en diminuant leur
excrétion rénale.

Contre-indications

Mis à part le cas d'allergie, les céphalosporines présentent une très bonne sécurité d'emploi.
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2.4. AMINOGLYCOSIDES
Les aminoglycosides ont une structure chimique commune aminoglucosidique,
polycationique, très polaire, ce qui explique leurs particularités pharmacocinétiques (quasi absence de
résorption par le tractus digestif, non franchissement de la barrière hémato-encéphalique, excrétion
rénale rapide). Ils ont un spectre d’action large .Ils ont une toxicité affectant sélectivement la 8è paire
de nerfs crâniens et le rein.

Pharmacocinétique
Les aminoglycosides sont des dérivés très polaires très peu liposolubles. Ils franchissent très
facilement les membranes de l’organisme.
Resorption

Leur absorption par voie orale est quasi nulle car ils ne peuvent traverser la barrière intestinale. Mis à
part le cas particulier de la décontamination digestive où une action antibiotique locale est recherchée
(mais dont les indications sont devenues extrêmement limitées à l ‘heure actuelle à cause du danger de
sélection rapide de résistance qu’elles entraînent), il faudra donc les administrer par voie
intramusculaire ou intraveineuse. Cette dernière voie est préférée chez les malades sévères, sous la
forme d'une perfusion lente (sur 30 minutes).

Distribution
Les aminosides étant insolubles dans les graisses, ils ne pénètrent pas
dans les cellules adipeuses ainsi que dans l’ oeil et le système nerveux central.
La diffusion tissulaire des amonides est faible sauf dans le parenchyme rénal.

Elimination

Les aminosides sont éliminés par la voie urinaire. Ils sont peu métabolisés et leur élimination biliaire
est très faible. L’insuffisance hépato-biliaire a peu ou pas de retentissement sur l’élimination.

Mécanisme d’action
Pénétration intrabactérienne

Après fixation à des sites chargés négativement sur la paroi bactérienne, l'aminoglycoside pénètre dans
la bactérie par un mécanisme de transport actif impliquant deux étapes, dont la seconde requiert la
présence d'oxygène. Les bactéries anaérobies sont donc exclues d'emblée du spectre d'activité des
aminoglycosides. Par contre, l'altération de la paroi bactérienne par des antibiotiques agissant sur la
synthèse de celle-ci (ß-lactames) facilite la pénétration des aminoglycosides.

Activité intrabactérienne

Dans le cytoplasme bactérien, l'aminoglycoside se fixe à des sites spécifiques de la sous-unité 30S
principalement et, accessoirement, de la sous-unité 50S des ribosomes (la streptomycine ne se lie qu'à
une seule protéine de la sous-unité 30S). La constitution particulière des ribosomes bactériens assure
la sélectivité d'action des aminoglycosides vis-à-vis de ces cellules (seules les molécules possédant un
hydroxyle en 6' sont capables d'inhiber la synthèse protéique chez les eucaryotes). La liaison de
l'antibiotique perturbe la synthèse protéique par un mécanisme complexe qui inclut, d'une part,
l'inhibition de l'étape d'élongation (en empêchant le transfert du peptidyl-ARNtr depuis le site A vers
le site P) et, d'autre part, l'introduction d'erreurs dans la lecture de l'ARNm, conduisant à la production
de protéines erronées (cet effet est du au fait que la liaison de l'antibiotique au ribosome l'empêche de
contribuer, comme il doit le faire, à la stabilité et la précision de la reconnaissance codon-anticodon au
moment de la lecture de l'ARNm.

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Activité antibactérienne des aminosides


Les aminoglycosides sont rapidement bactéricides. Cette bactéricidie est proportionnelle à la
concentration d'antibiotique et indépendante de l'inoculum bactérien. La valeur du pic sérique (ou plus
précisément le rapport pic/CMI) sera donc le paramètre pharmacodynamique déterminant pour
déterminer l'efficacité de ces antibiotiques.
Les aminoglycosides sont en outre caractérisés par un effet postantibiotique important,
probablement parce que leur liaison aux ribosomes est irréversible.
Enfin, les aminoglycosides sont soumis à un effet de première exposition: les bactéries
exposées aux aminoglycosides mais non tuées sont capables de diminuer le nombre de récepteurs aux
aminoglycosides, devenant ainsi transitoirement insensibles à une nouvelle administration
d'antibiotique.
Ces trois propriétés (bactéricidie dose-dépendante; effet postantibiotique; effet de première
exposition) justifieront l'usage de doses élevées et espacées. La synergie avec les ß-lactames s'applique
par un effet sur la pénétration des aminoglycosides.

Spectre d’activité
Les aminoglycosides sont surtout actifs sur les Gram (-), dont les entérobactéries et
Pseudomonas aeruginosa. Les aminoglycosides présentent aussi une activité vis-à-vis des Gram (+),
principalement Staphylococcus. La coadministration d'une ß-lactame assure une activité synergique
sur Streptococcus, en améliorant la pénétration de l'aminoglycoside à travers la paroi bactérienne.
Les aminoglycosides sont inefficaces vis-à-vis des bactéries anaérobies, dans lesquelles ils
ne pénètrent pas.
Enfin, les aminoglycosides présentent une activité in vitro vis-à-vis des mycobactéries (la
streptomycine a été un des premiers antibiotiques antituberculeux).

Pharmacocinétique
La pharmacocinétique des aminoglycosides est largement contrôlée par leur caractère hydrophile.
Absorption: Leur absorption par voie orale est quasi nulle car ils ne peuvent traverser la barrière
intestinale. Mis à part le cas particulier de la décontamination digestive où une action antibiotique
locale est recherchée (mais dont les indications sont devenues extrêmement limitées à l ‘heure actuelle
à cause du danger de sélection rapide de résistance qu’elles entraînent), il faudra donc les administrer
par voie intramusculaire ou intraveineuse. Cette dernière voie est préférée chez les malades sévères,
sous la forme d'une perfusion lente (sur 30 minutes).
Distribution: le médicament se distribue dans le liquide extracellulaire en raison des mêmes
contingences physico-chimiques (Vd _ 0.25 l/kg). Il pénètre faiblement dans le liquide céphalo-
rachidien mais est capable de traverser la barrière placentaire. Les cellules tubulaires proximales du
rein et les cellules ciliées de la cochlée accumulent les aminoglycosides dont ils retiennent 5% de la
dose administrée (voir section consacrée à la toxicité).
La liaison des aminoglycosides aux protéines plasmatiques est faible.

Toxicité des aminosides


La marge thérapeutique-toxique est étroite

Nephrotoxicité des aminosides (Toxicité rénale)

Les aminoglycosides, éliminés par filtration glomérulaire, se lient à la bordure en brosse des
cellules tubulaires proximales. Cette liaison est saturable à des concentrations proches des
concentrations attendues lors de l'usage clinique.
Les manifestations cliniques de la néphrotoxicité sont, par ordre d'apparition:
- une phospholipidurie et la présence d'enzymes lysosomiaux dans l'urine (signe d'altération des
lysosomes)
- une protéinurie (excrétion d'enzymes des membranes cellulaires et de protéines normalement
réabsorbées par les tubules rénaux)

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- une polyurie (témoin de l'altération du pouvoir de concentration du rein, le mécanisme précis de cet
effet très caractéristique est mal compris).
- une augmentation de l'urée sanguine et de la créatinine (signe d'insuffisance globale de filtration)
- au stade terminal, l'anurie.

L'état physiopathologique du patient peut favoriser l'expression de la néphrotoxicité des


aminoglycosides (patients âgés, patients de sexe féminin, insuffisance rénale préexistante [en absence
de correction de la dose], altération des fonctions hépatiques).
Il a été prouvé que la néphrotoxicité est moindre lors de l'administration de la dose journalière en une
seule prise, sans diminution de l’efficacité.

La toxicité rénale induite par les aminoglycosides est le plus souvent réversible en cas d'arrêt de
traitement.
Ototoxicite des aminosides
Les aminosides s’accumulent progressivement dans la périlymphe et l’endolymphe de l’oreille
interne ; l’ototoxicité se manifeste par une destruction des cellules sensorielles vestibulaire et
cochléaires.
L’atteinte vestibulaire est la plus fréquente ; elle se traduit par des vertiges giratoires,
déséquilibre et nystagmus. Ces manifestations régressent spontanément à l’arrêt du traitement.
L’atteinte cochléaire plus rare, est toujours plus grave. Elle est au début annoncé par des
bourdonnements, et elle est à ce stade réversible. Ensuite apparaît une surdité de perception
endocochléaire bilatérale affectant d’abord les fréquences les plus aigues, puis s’étendent aux
fréquences de la conversation.

Toxicité neuromusculaire
Au niveau de la plaque motrice, ils peuvent réduire à la fois la libération d'acétylcholine et la
sensibilité des récepteurs nicotiniques.
En effet, en cas d’une forte dose, Les aminoglycosides peuvent causer un blocage neuromusculaire
lors d'une injection trop rapide, par compétition avec le Ca2+ au niveau des plaques motrices.

Precautions à prendre en clinique


Il est nécessaire de ne pas prescrire ces antibiotiques chez les patients âgés ou porteurs d’un déficit
auditif. Les cures répétées, ou de trop longue durée sont à proscrire, de même que l’association à
d’autres médicaments (comme Edecrine) peut être ototoxiques.
L’administration des aminosides nécessite une surveillance thérapeutique.
Celle-ci implique l'évaluation de la fonction rénale et le suivi des taux sériques (tant en ce qui
concerne le pic [recherche d'efficacité] que la vallée [mise en évidence d'un retard d'élimination
suggérant une insuffisance rénale])

Indications
Les aminoglycosides sont utilisés principalement dans le traitement des infections sévères à
Gram (-) en milieu hospitalier. Celles-ci peuvent inclure Pseudomonas. La sévérité de ces infections
et le fait que la posologie des aminoglycosides est limitée par leur toxicité impose cependant
l'association avec un autre antibiotique. Celui-ci sera le plus souvent une ß-lactame (en vue de la
recherche de synergie et, dans une moindre mesure, une complémentarité de spectre)
En association spécifique avec une ß-lactame, les aminoglycosides sont utilisés dans le
traitement des infections graves à Enterococcus, notamment les endocardites. Ils peuvent également
constituer l'un des médicaments de la poly-antibiothérapie de la tuberculose (en association avec
l'isoniazide, la rifampicine et l'éthambutol). En pratique, cependant, seules la streptomycine et
l'amikacine sont encore parfois utilisées dans ces indications.

La néomycine, fortement toxique, est réservée à l'usage externe ou à la décontamination


digestive.

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La spectinomycine (trobicine) est réservée au traitement « minute » de la gonococcie.


Aucune toxicité aux doses utilisées n’a été signalée. Son élimination est rapide par voie urinaire sous
forme active.
Interactions medicamenteuses
Les interactions médicamenteuses peuvent être groupées en fonction de leurs conséquences:
- médicaments qui augmentent le risque de blocage neuromusculaire: curarisants
- médicaments qui favorisent le développement de la toxicité: diurétiques et médicaments
néphrotoxiques, dont font partie plusieurs antibiotiques susceptibles d'être coadministrés
(vancomycine, céphaloridine, amphotéricine)
- médicaments présentant une incompatibilité chimique et ne pouvant donc pas être administrés dans
la même solution de perfusion: héparine, ß-lactames (et autres substances anioniques).
GENTALLINE Gentamicine Amp. 10, 40,80 mg IM ou IV A,E3mg/kg/j
GENTAMICINE N :3-4,5 mg/kg/j
GENTOGRAM

AMIKLIN Amikacinei Fl : 250,500mg, 1ml IM ou IV A,E 15 mg


50 mg /g/j ou 3 injections
NETROMICINE Netilmicine Amp.25, 50, 100,150 IM ou IV A :4-6
mg mg/kg/j 6 à 7.5mg/kg/j
en 2-3 injections
KANAMYCINE Kanamycine Fl :4ml-1g IM ou IV A,E,N :15
mg/kg/j en 2 injections
STREPTOMYCINE streptomycine Fl :1g IM A :15mg/kg/j en 1-
2 injections.E :20-40
mg//kg/j
NEOMYCINE Néomycine Collyre à 0,35% 2-4 gouttes 3-4 fois /j

2.5. PHENICOLES
Les phénicolés sont des antibiotiques potentiellement utiles en raison de leur large spectre et de leur
bonne pénétration dans le système nerveux central, mais dont l'usage est actuellement limité par leur
toxicité médullaire. Le plus généralement ils sont administrés par voie orale.
Les phénicolés se fixent à la sous-unité 50S des ribosomes bactériens. Ils inhibent la synthèse des
protéines en empêchant la liaison du complexe acide aminé - ARNtr à son site de fixation, et donc la
réaction de transpeptidation.
L'action du chloramphénicol n'est pas tout à fait spécifique, dans la mesure où elle peut également
s'exercer dans les cellules de mammifères, et plus spécialement, les cellules souches des cellules
sanguines.
L'action antibiotique des phénicolés est uniquement statique. Par ailleurs, il existe une compétition
pour les sites de liaison à la sous-unité 50S des ribosomes entre phénicolés, macrolides et
lincosamides, rendant inutile l'association de ces antibiotiques.

Resistance bactérienne

La résistance au chloramphénicol est médiée par des plasmides, qui codent souvent aussi
des gènes de résistance à d'autres classes d'antibiotiques. Dans le cas présent, la résistance est due à
l'inactivation enzymatique du chloramphénicol par une acétyl-transférase. Le choramphénicol est
également substrat de très nombreuses pompes à efflux, surtout chez les bactéries à Gram-négatif.

Spectre d'activité

Chloramphénicol et thiamphénicol présentent un spectre similaire; le chloramphénicol se caractérise


toutefois par des CMI légèrement inférieures. Ce spectre couvre :

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- les coques à Gram (+) ou (-),


- les bacilles à Gram (+),
- certains bacilles à Gram (-) dont les entérobactéries,
- les anaérobies,
- les spirochètes,
- certains germes particuliers comme les Rickettsia, Chlamydia et Mycoplasma.

Pharmacocinetique

Absorption: Les phénicolés sont généralement administrés sous forme de prodrogues esters
(palmitate par voie orale ou succinate par voie intraveineuse pour le chloramphénicol; chlorure de
glycinate par voie intraveineuse pour le thiamphénicol). La prodrogue inactive régénère la molécule
libre, hydrophobe et donc diffusible dans les tissus, grâce à l'action d'estérases (lipases pancréatiques
par voie orale; estérases hépatiques, pulmonaires, rénales par voie intraveineuse).

Distribution: Les phénicolés diffusent dans les tissus grâce à leur lipophilie, y compris dans le liquide
céphalo-rachidien.

L'élimination est rapide (t½ = 2 - 4 heures) et se fait par voie rénale. Dans le cas du chloramphénicol,
elle est précédée par une étape de glucuronoconjugaison dans le foie.

Effets secondaires

La toxicité de ces antibiotiques, et surtout du chloramphénicol, est liée à leur mauvaise


sélectivité d'action: ils sont capables aussi d'inhiber la synthèse protéique des mitochondries des
cellules à renouvellement rapide. En pratique, il s'agit des cellules souches des globules rouges et
blancs.
Le chloramphénicol peut induire une myélosuppression réversible qui ne touche
généralement qu'une seule lignée cellulaire. Elle est favorisée par un dosage élevé (> 3 - 4 grammes /
jour) et un traitement long (dose totale > 26 grammes). Elle peut être détectée à temps par un suivi
régulier de la formule sanguine.
Le chloramphénicol peut aussi être responsable d'une anémie aplastique irréversible. Celle-
ci est due à la métabolisation particulière du noyau nitrobenzène chez certains patients prédisposés
génétiquement. Contrairement à la toxicité réversible, celle-ci est indépendante de la dose ou de la
durée du traitement et peut se manifester longtemps après l'arrêt de la thérapie.
Enfin, le chloramphénicol peut causer une anémie hémolytique chez les patients déficients
en glucose-6P-déshydrogénase.

Indications

Malgré leur large spectre d'action, l'usage clinique de ces antibiotiques est aujourd'hui exceptionnel
dans les pays industrialisés en raison de leur toxicité (par contre ils sont fréquemment utilisés dans les
pays en voie de développement, notamment pour le traitement des méningites bactériennes à cause du
faible coût !!). On les réservera dans ces pays au traitement d’infections graves, à savoir:
- méningites, abcès cérébraux (usage exceptionnel, lorsque d'autres antibiotiques actifs pénétrant dans
le liquide céphalo-rachidien ne peuvent être utilisés).
- abcès cérébral
- fièvre thyphoïde (Salmonella thyphi) non sensible à d'autres antibiotiques
On l’utilise encore en applications topiques (auriculaires ou oculaires), pour lesquelles le risque de
toxicité n'est cependant pas nul.
Le chloramphénicol n'est plus commercialisé que pour l’usage externe (pommade contre dermatoses
infectées ou acné) ou oculaire (collyre ou onguent ophtalmique contre des conjonctivites bactériennes)

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Le thiamphénicol est commercialisé sous forme de préparations injectables ou pour administration


intra nasale (en association avec un mucolytique). Il est indiqué dans les infections à germes résistants
aux autres antibiotiques.
Interactions médicamenteuses
Par son effet inhibiteur sur les enzymes hépatiques, le chloramphénicol peut augmenter la demi-vie
de médicaments métabolisés par le foie, tels que le tolbutamide (hypoglycémiant oral), la phénytoïne
(antiépileptique) ou les coumariniques (anticoagulants oraux).
Inversément, les inducteurs du métabolisme hépatique (barbituriques, phénytoïnes) augmentent le
métabolisme du chloramphénicol et réduisent donc sa demi-vie.
Contre-indications
Les phénicolés sont contre-indiqués chez tout patient présentant des antécédents d'insuffisance
médullaire, chez les enfants et les femmes enceintes. (Chez les prématurés et le jeune enfant, des taux
sériques excessifs peuvent entraîner des effets secondaires graves ("gray baby syndrome")

2.6. TETRACYCLINES
C’est un groupe d’antibiotiques dont le premier, la chlortétracycline (AUREOMYCINE) a été
découvert en 1948 aux Etats-Unis d’Amérique ; de nombreuses molécules ont été proposées par la
suite. Ce sont des poudres de couleur jaune fluorescente en lumière UV. Ces produits amphotères sont
peu solubles dans l’eau. Certains sels notamment les chlorhydrates le sont. Les mauvaises conditions
de conservation (chaleur, humidité) peuvent les altérer. Certaines tétracyclines existent sous forme
injectable bien que la voie habituelle d’administration soit orale.
Sur base de leur demi-vie, on distinguera les tétracyclines
 De première génération: chlortétracycline, oxytétracycline, tétracycline, déméclocycline
 De deuxième génération: doxycycline, minocycline.

Spectre d’action
Parmi les germes particulièrement sensibles à ce type d’antibiotique, il faut citer les brucelles,
les rickettsies, les mycoplasmes, les chlamydiae (agents de la psittacose) et certains protozoaires,
richomonas, amibes) : l’utilisation extensive de ces produits a contribué à l’apparition de résistances
de type plasmidique (résistance croisée à l’intérieur du groupe). Certaines souches résistantes aux
tétracyclines peuvent néanmoins rester sensibles à la minocycline ou à la doxycycline.

Mode d’action
Pénétration dans la bactérie

Les tétracyclines pénètrent dans la bactérie au moyen d'un transporteur actif, situé sur la membrane
cytoplasmique. Celui-ci, présent uniquement chez les procaryotes, garantit l'accumulation
préférentielle du médicament dans ces cellules, et donc, sa spécificité d'action.

Activité intrabactérienne

Les tétracyclines, concentrées dans le cytoplasme bactérien, se lient à la sous-unité 30S des ribosomes
et inhibent l'étape de traduction de la synthèse protéique en s'opposant à la liaison du complexe acide
aminé - ARNtr au complexe ribosome - ARNm.

Les tétracyclines et les glycylcyclines sont exclusivement bactériostatiques, ce qui implique que
l'éradication de la bactérie, en cas de monothérapie, dépendra des défenses immunitaires de l'hôte.

Pharmacocinétique
L'absorption des tétracyclines est bonne par voir orale en raison de la lipophilie suffisante de
ces molécules (Elle est même complète pour les dérivés de deuxième génération [doxycyline]). Elle

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est toutefois réduite en cas de présence de cations bivalents ou de fer dans l'alimentation ou dans les
préparations médicamenteuses (voir interactions médicamenteuses).

Distribution (Cycle entéro hépatique) En raison de leur balance hydrophile/hydrophobe


adéquate, les tétracyclines se distribuent largement dans les liquides et tissus de l'organisme, et
pénètrent aisément dans les cellules où leur accumulation est cependant modérée.
Cependant, le tissu adipeux, le cerveau et la prostate sont peu perméables aux tétracyclines, sauf aux
plus dérivés les plus lipophiles (doxycycline et minocycline).
Les tétracyclines présentent une affinité particulière pour les os et les dents (voir effets secondaires).
La liaison aux protéines est comprise entre 50 et 90%, selon la molécule.

L'excrétion se fait principalement par voie rénale et est inversément proportionnelle à la


liaison aux protéines.
La demi-vie de 15 à 20h pour la doxycycline, la minocycline et la tigécycline permettent
l'administration uniquotidienne.

Effets indésirables
Les tétracyclines et la tigécycline sont généralement bien tolérées mais elles peuvent induire
des effets secondaires non négligeables.
- Au niveau de la peau, elles exercent une action photosensibilisante, qui peut rendre leur usage délicat
en cas d’exposition au soleil.
- Au niveau des dents, leur liaison irréversible entraine une coloration gris-jaunâtre persistante.
- Au niveau digestif, les tétracyclines données par voie orale peuvent occasionnellement induire une
ulcération, essentiellement de l'oesophage. Comme tous les antibiotiques à large spectre, elles peuvent
causer des diarrhées ou permettre le développement de candidoses en modifiant la flore commensale.
- Assez rarement (et surtout pour les molécules de première génération), les tétracyclines peuvent aussi
induire des désordres hépatiques (dégénérescence graisseuse) et rénaux (augmentation de l'urémie).

Enfin, l'administration intra-veineuse peut être responsable d'une thrombophlébite au site d'injection.
La doxycycline présente dans l'ensemble un moindre risque d'oesophagite, de thrombophlébite et
d'insuffisance rénale que la tétracycline.

Indications

Il convient de réserver les tétracyclines au contrôle des infections à Chlamydia, Rickettsia,


Mycoplasma, Brucella, les infections cutanées à Propionibacterium et Borrelia, ou comme
alternative aux infections à Neisseria, au traitement des pneumonies atypiques, de la syphilis et des
amibiases.
La tigécycline est enregistrée actuellement pour le traitement des infections coimpliquées de la peau
et des tissus mous et des infections abdominales, qui peuvent être des infections polymicrobiennes
pour lesquelles un antibiotique à spectre large offre un intérêt évident.

On les utilise dans le paludisme chloroquino-résistant (doxycycline : 200 mg + quinine 25 mg/Kg)


durant 10 jours.

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Interactions medicamenteuses

La résorption orale des tétracyclines est réduite par formation de chélate en présence de
cations bi- ou trivalents. Il faudra donc éviter la coadministration d’antiacides à base de sels de Al3+
ou de Mg2+, des sels de Fe2+/3+, ou d'autres médicaments ou d’aliments riches en Ca2+ ou de Mg2+

Le catabolisme des tétracyclines est accéléré (et leur demi-vie est donc réduite) par des
inducteurs de métabolisme hépatique, tels que la carbamazépine, les phénitoïnes et les barbituriques.
La combinaison d'une tétracycline avec le méthoxyfurane (anesthésique) peut être néphrotoxique.

Contre-indications

En raison de leur fixation irréversible aux dents et aux os, les tétracyclines et glycylcyclines
ne seront administrées ni aux enfants de moins de 7 ans, ni aux femmes enceintes. La prudence
s'impose chez les patients souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique et chez les patients dont les
activités impliquent une exposition intense à la lumière.

Quelques spécialités

TETRAMIG Tétracycline base Comprimé ou gélule 250mg A : 1,5 2g/j en 4


HEXACYCLINE fois, E>8ans :
50mg/Kg/j idem
TERRAMYCINE Oxytétracycline Ampoule 250mg A : 1 2g/j, E >8
ans : 125 à 250
mg/Kg/j l’injection
LYSOCLINE Minocycline Gélule 300mg A : 200mg/j, E>8 à
PHYSIOMYCINE 7, 150mg/10Kg/j
TETRALYSAL Lyméxcycline Gélule 100mg A : 600mg/j en 2
prises
MYNOCINE, Minocycline Comprimé séc. 100mg A: 200mg/j,
LOGRYX, MINOLIS E>8ans : 4mg/Kg/j
en 2 prises
Doxycycline A: 200mg/j,
E>8ans : 4mg/Kg/j
en 1 prise
VIBRAMYCINE Doxycycline Comprimé séc. 100mg Idem

2.7. MACROLIDES

Les premiers macrolides (Spectre moyen) sont d'origine naturelle (érythromycine, spiramycine,
trioléandomycine). Des nouveaux dérivés semi-synthétiques (Néo macrolides) de l'érythromycine
(roxithromycine, clarithromycine, dirithromycine, azithromycine) présentent d'importantes différences
dans leurs paramètres pharmacocinétiques et une diminution nette des interactions médicamenteuses.

Les kétolides (Telithromycine) constituent un groupe proche des macrolides et présentent une activité
vis-à-vis de souches résistantes aux macrolides conventionnels. Ils sont apparus sur le marché en 2001.
Leur intérêt provient de leue efficacité potentielle pour le traitement des infections provoquées par des
souches de Streptococcus pneumoniae résistantes aux pénicillines et aux macrolides.

Les macrolides sont classés en fonction de la taille de leur macrocycle:


- 14 atomes: érythromycine, oléandomycine, troléandomycine, roxithromycine, dirithromycine,
clarithromycine
- 15 atomes: azithromycine

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- 16 atomes: spiramycine, miocamycine, josamycine.

Mécanisme d’action

Les macrolides se fixent à la sous-unité 50S des ribosomes bactériens. La fixation sur la fraction 50S
du ribosome induit un blocage de la peptidyltransférase qui permet l’élongation de la chaîne
peptidique Ils empêchent ainsi l’élongation de la chaîne peptidique.

Les macrolides exercent une activité bactériostatique, qui peut devenir bactéricide à dose suffisante.
Leur efficacité est inversément proportionnelle à l'importance de l'inoculum bactérien. L’activité de
la télithromycine et de l’azithromycine dépend d’avantage de la concentration au site d’infetions que
celle des autres macrolides, dont l’activité dépend essentiellement de la durée d’exposition.
En raison de leur site de liaison commun aux ribosomes, macrolides, lincosamides et phénicolés sont
antagonistes et subissent également une résistance croisée.

Résistance

La résistance la plus fréquente est plasmidique et se transmet aussi plus facilement.


Elle englobe 2 mécanismes différents:
- Le premier, assez rare, décrit uniquement chez Escherichia coli et Pseudomonas aeruginosa),
implique la production d'enzymes (erythromycine esterases dont il existe au moins deux types
différents) modifiant les macrolides au point de réduire fortement leur affinité pour le ribososme.
- Le second, plus préoccupant dans les souches cliniques de Staphylocoques et de Streptocoques,
conduit à une méthylation de la sous-unité 50S du ribosome qui provoque un encombrement stérique
empêchant la liaison de l’antibiotique. Cette méthylation confère une résistance croisée aux
macrolides, aux lincosamides et à la streptogramine B.

Spectre d'activite

Les macrolides ont un spectre orienté principalement vers les Gram (+), coques (staphylocoques et
streptocoques) et bacilles (corynebacteries, Listeria, Clostridium).
En raison d'une mauvaise pénétration au travers de la membrane externe, ils sont peu actifs sur les
Gram (-), à quelques exceptions près:
- Germes responsables d'infections intracellulaires (agents des pneumonies atypiques:
Legionella, Chlamydia, Mycoplasma)
- Neisseria gonorrhea et meningitidis
- Campylobacter jejuni, Helicobacter pylori (une bactérie pathogène impliquée dans la genèse de
l’ulcère gastro-duodénal).
- Haemophilus influenzae, responsable d'infections des voies respiratoires hautes et basses chez
l'enfant (et parfois également chez l’adulte), est plus sensible à l'azithromycine qu'à l'érythromycine.

Les macrolides sont aussi actifs sur certains germes atypiques: Rickettsia, Borrelia, Mycobacterium
(intracellulaire).

Pharmacocinétique

La résorption (biodisponibilité) de l'érythromycine base est réduite par la dégradation du macrocycle


dans le milieu acide de l'estomac. D’où l’utilisation des esters qui présentent une résorption complète,
une résistance à l’acidité gastrique et susceptible de régénérer l’antibiotique actif.

Les macrolides se distribuent largement dans l'organisme. Ils diffusent dans les tissus (à l'exception
du LCR) et se concentrent dans les mieux vascularisés (poumons, foie, rein, os). Ils pénètrent aussi
dans les cellules, et notamment les phagocytes.

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Leur accumulation intracellulaire fait des macrolides des médicaments de choix dans le traitement des
infections à germes intracellulaires, d'autant plus que leur spectre couvre des germes impliqués dans
plusieurs infections de ce type d'intérêt clinique (Legionella, Chlamydia spp.).
L’érythromycine diffuse dans tout l’organisme sauf dans le LCR et le cerveau car elle franchit mal la
barrière hémato encéphalique.

L'élimination des macrolides est biliaire, après métabolisation hépatique. La demi-vie de


l'érythromycine est courte, celle de la télithromycine et des nouveaux macrolides et, en particulier, de
l'azithromycine, est considérablement allongée en raison de leur rétention dans les tissus.
L’élimination rénale est faible.

Effets secondaires

S'ils ne présentent pas d'effets secondaires susceptibles de mettre en danger la vie du patient, les
macrolides provoquent régulièrement (surtout l'érythromycine) une intolérance digestive, liée à un
effet gastrocinétique (Les macrolides se lient aux récepteurs de la motiline et induisent par ce biais
une hypermotilité de l'estomac et de l’intestin). Exceptionnellement, les macrolides peuvent induire
une hépatite cholestatique.

Indications

Premier choix

En raison de leur activité sur les germes intracellulaires, les macrolides constituent un traitement de
choix des infections pulmonaires atypiques (causées par Legionella, Mycoplasma et Chlamydia spp.
En outre, les macrolides constituent un premier choix dans le traitement des infections suivantes:
- infections respiratoires ou cutanées
- pharyngite à Streptocoques chez les patients allergiques aux β-lactames, angine, pharyngites
- coqueluche, dyphtérie
- Clarythromycine particulièrement indiquée dans les infections sexuellement transmissibles, et en
particulier les chlamydioses. Chez les patients atteints du SIDA, traitement des infections à
mycobactéries atypiques : dans cette dernière indication il est nécessaire d’utiliser la clarythromycine
en association avec clofazimine ou ethambutol ou la ciprofloxacine
- infections du tractus digestif, à Hélicobacter pylori et à Campylobacter jejuni
- infections de la peau et des tissus mous: érysipèle, impétigo, acné sévère,furonculose

Contre-indications
Etant donné leurs effets sur la fonction hépatique et les possibilités d'hépatites, les macrolides ne
peuvent être utilisés chez les insuffisants hépatiques.
L'érythromycine est contre-indiquée chez les patients recevant de l'ergotamine, de la digoxine ou de la
terfénadine.

Interaction médicamenteuses

Dans le cas de l'érythromycine, il faudra être particulièrement vigilant aux nombreuses possibilités
d'interférences médicamenteuses, dues à sa capacité à se lier au cytochrome P450 (en particulier, le
sous-type 3A3,4) et à inhiber ainsi la métabolisation hépatique d'autres médicaments qui voient
augmenter leurs taux plasmatiques, et en particulier:
- la théophylline (antiasthmatique)
- les anticoagulants de type coumarinique
- le tolbutamide (hypoglycémiant oral)
- la carbamazépine (antiépileptique)
- la bromocriptine (agoniste dopaminergique)
- les barbituriques (hypnotiques, sédatifs, myorelaxants)

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- les phénytoïnes (antiépileptiques)


- la ciclosporine (immunosuppresseur)
- l'ergotamine (antimigraineux)
- la digoxine (cardiotonique)
- la terfénadine

Cette importante interférence au niveau du métabolisme hépatique rend d'ailleurs l'usage de


l'érythromycine délicat chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique.

Les interactions médicamenteuses sont plus réduites pour la clarithromycine, voire même quasi-
inexistantes pour la roxithromycine, la dirithromycine, la télithromycine et l'azithromycine.
(L'absence d'interférences médicamenteuses avec l'ergotamine et les digitaliques n'a cependant pas été
documentée cliniquement).

Spécialités

ERYTHROMYCINE Ethylsuccinate Sirop 500mg/mes A : 1g 2 Ŕ 3 fois/j, E , N :


d’érythromycine 30 Ŕ 50 mg/Kg/j en 2 Ŕ 3
prises
ABBOTICINE Ethylsucciante Sirop 200mg/mes E : ½ - 1 mes 4 fois/j N :
d’érythromycine 1mes/5Kg/j en 3 Ŕ 4 prises
ROVAMYCINE Spiramycine Comprimé 1.500.000, 2 Ŕ 3 prises A : 6 Ŕ 9MUI/j
3.000.000UI sac.
375.000, 750.000,
1.500.000 UI
JOSACINE Josamycine Comprimé 500, 1.000mg En 2 prises 1h avant repas
sac, 250, 500, 100mg A : 1 Ŕ 2g/j E : 500mg/10
sirop 125, 250, Kg/j N : 250mg/Kg/j
500mg/mes
DYNABA Dirithromycine Comprimé 250 A : 500mg en 1 fois
CEMYCINE, Azithromycine Comprimé500mg A :500mg/J pdt 3 jours
ZITHROMAX

2.8. LINCOSAMDES
Ce sont des antibiotiques qui sont très souvent confondus à l’intérieur d’un groupe macrolides
et apparentés. Ceci se justifie sur certaines caractéristiques communes indiscutables qui sont :
- Le spectre d’action étroit : ils sont actifs contre les anaérobies (Bactéroïdes, Clostridium
perfringens, Peptococcus, Peptostreptococcus, Veillonella, Propionibacterium, Actinomyces),
les staphylocoques même producteurs de pénicillinases.
- La pharmacocinétique : ils ont une bonne absorption digestive. Ils diffusent bien dans les
tissus (intra et extra-cellulaires).Le passage hémato-méningé est faible. Ils passent à travers le
placenta et le lait. L’élimination est essentiellement biliaire et fécale. Elle est moindre par les
urines.

Ils s’en distinguent par :


- La structure chimique est différente de celle des macrolides
- La tolérance est bonne, mais il existe des accidents cutanés, quelques perturbations sanguines,
l’élévation des transaminases. Il faut signaler un risque grave : la colite pseudo-membraneuse
qui peut être mortelle, elle est caractérisée par les douleurs abdominales, des diarrhées
profuses, sanglantes avec fièvre et leucocytose. Elle est due au Clostridium difficile ; elle se
manifeste lors du traitement avec les lincosanides. Dans ce cas, il faut arrêter immédiatement
et administrer le métronidazole ou la vancomycine per os pendant 10 jours. A cause de ce

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risque, les lincosanides doivent être réservés à certaines infections, en particulier aux
infections ostéo-articulaires à staphyocoques en raison de leur bonne pénétration.

Précaution
- Il faut réduire la posologie en cas d’insuffisance rénale ou hépatique
- Ne pas utiliser les ralentisseurs en cas de diarrhées persistantes
- Il y a synergie en cas d’association avec les aminosides, la rifampicine, le métronidazole, la
pyriméthamine et la quinine.
- Il faut respecter un intervalle de 2 heures entre les prises orales de ces produits et celle des
antiacides et de la colestyramine.

Mécanisme d’action

Les lincosamides sont des inhibiteurs de la synthèse protéique qui se lient à la sous-unité 50S des
ribosomes bactériens et inhibent l'étape de transpeptidation des chaînes en croissance.

En raison de leur site de fixation commun sur les ribosomes, les lincosamides sont des antagonistes
des macrolides et des phénicolés

Résistance : confère résistance croisée avec les macrolides.

Spectre d’activité

Les lincosamides couvrent principalement les Gram (+) et les anaérobies. Ils se lient mal aux
ribosomes des Gram (-), à l'exception des Neisseria et des Haemophilus. Ces derniers présentent
toutefois une sensibilité variable.

Pharmacocinétique
L'absorption de la lincomycine par voie orale se limite à 25 - 30% de la dose administrée. En outre,
elle est réduite par la prise de nourriture. L'administration intra-musculaire conduit quant à elle à une
résorption complète.
La clindamycine administrée par voie orale est, pour sa part, résorbée à 90%. On l'utilisera donc plus
largement pour les traitements ambulatoires.

Distribution : confère macrolides

Elimination: La demi-vie d'élimination des lincosamides est comprise entre 2 et 4 heures. L'excrétion
se fait principalement par voie biliaire (après inactivation dans le foie), et, acccessoirement par voie
rénale et fécale.

Effets secondaires

La colite pseudo-membraneuse peut être traitée par le métronidazole ou la vancomycine. Les


lincosamides peuvent causer une diarrhée en déséquilibrant la flore intestinale par leur activité anti-
anaérobie. Ce déséquilibre peut permettre la prolifération de Clostridium difficile dont les toxines
entraînent le développement d'une colite pseudo-membraneuse. Cet effet est également rencontré avec
d'autres antibiotiques actifs contre les anaérobies (en particulier, les beta-lactames à spectre large).
Indications
Ils sont indiqués dans :
- Les infections sévères à germes sensibles (sauf les méningites et les infections rénales et
urinaires). Il s’agit notamment des infections à anaérobies ou flore mixte et à staphylocoques.
- La lincomycine peut est utilisée pour le traitement des infections à Gram (+) de l'os, de la
peau et des tissus mous.

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- La clindamycine, plus active sur les anaérobies, est préférée pour traiter les abcès, où le
potentiel d’oxydo-réduction bas est favorable à la prolifération de tels germes. Il faudra
cependant lui associer un antibiotique actif sur les Gram (-) si l'on redoute la présence de ce
type de germe.
- La clindamycine peut aussi être utilisée comme alternative aux ß-lactames chez les patients
allergiques.
- Contre la toxoplasmose en association avec pyriméthamine.
- En association avec la quinine contre le paludisme.
Interactions médicamenteuses
La clindamycine peut augmenter le risque de blocage neuro-musculaire lorsqu'elle est injectée
simultanément à un aminoglycoside, la polymyxine ou la colistine.
Spécialités

DALACINE Clindamycine Gélule 75, 150mg A : 0,6 Ŕ 2,4g/j en 3 Ŕ 4


prises aux repas
Ampoules 600, 900mg IM, IV idem
LINCOCINE Lincomycine Gélule 500mg A : 1,5 Ŕ 2g/j en 3 Ŕ 4 prises
(1 Ŕ 2h avant repas)
Ampoules 600mg A : 000000,6 Ŕ 1,8mg/j IM
ou IV 2 Ŕ 3 fois

2.9. ANTIBIOTIQUES POLYPEPTIDES CYCLIQUES


Ce groupe d’antibiotiques, de nature polypeptide comprend trois antibiotiques utilisés en clinique, très
voisin l’un à l’autre : la polymixine B et la colistine (polymixine E) et la Bacitracine.

9.1. Polymixine et colistine


Ces molécules sont des détergents cationiques. Par leur caractère amphipathique, elles s'insèrent
parmi les lipides et détruisent ainsi la membrane bactérienne. Ils sont incabables de diffuser à travers
le peptidoglycan très épais des Gram (+) mais se lient facilement aux lipides de la membrane externe
des Gram (-) puis rejoignent via des canaux la membrane cytosolique de ces derniers. Leur spectre est
donc réduit aux Gram (-) , y compris Pseudomonas aeruginosa. Leur activité bactéricide est
importante, en raison des perturbations membranaires qu'ils engendrent.
Etant donné leur faible absorption et leur néphrotoxicité, ces antibiotiques ont longtemps été
principalement réservés à l'usage topique (cutané, ophtalmique ou ORL; dans ce dernier cas,
l'administration sur tympan perforé peut causer une toxicité vestibulaire et cochléaire irréversible) ou
par aérosol. Ils connaissent toutefois aujourd’hui un regain d’intérêt, pour le traitement d’infections
nosocomiales à germes multi-résistants, car ils restent actifs sur les souches ayant développé des
mécanismes de résistance aux classes d’antibiotiques conventionnels.

Polymixine B
En raison de sa toxicité la polymixine B n’est plus commercialisée qu’en préparations à usage local,
généralement en association antibactérienne ou antifongique.
Par voie locale, seule ou associée à la néomycine ou la bacitracine. Elle est utilisée dans le traitement
d’infections localisées à germes gram négatifs.

Polymixine E
Elle a des propriétés voisines de celles de lapolymixine B, avec une efficacité ; l’utilisation
systématique abusive de l’association pénicilline colistine fait courir le risque des accidents néphro et
neurotoxiques de la polymixine E. Elle set très néphrotoxique, elle a également donné lieu à des
accidents neuro psychiques, des paralysies par bloc neuro musculaire, des accidents allergiques.
La colistine est commercialisée :

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 Pour la voie orale, avec une action locale désinfectante, uniquement, sous forme de sulfate, en
comprimé de colimycine à 1 500 000 U
 Pour la voie générale, en IM ou exceptionnellment en IVdiluée, lente, sous forme de
méthanesulfonate, colimycine injectable ( flacon de 500 000 et 1000 000 U)

9. 2. Bacitracine (antibiotique à usage seulement local)

C’est un antibiotique trop toxique pour une utilisation générale et dont il fait un très large usage dans
les préparations locales diverses (pommades, poudres, collyres, gouttes, auriculaires, pastilles, etc.)
La bacitracine se rattache aux antibiotiques polypeptidiques. Elle inhibe la synthèse de la paroi
bactérienne des Gram (+) et de quelques autres bactéries (Neisseria, Haemophilus) en empêchant la
translocation du précurseur à travers la membrane. Susceptible de causer une néphrotoxicité, elle n'est
utilisée aujourd'hui que sous forme de pommade dans les infections cutanées ou oculaires.

2.10. ANTIBIOTIQUES GLYCOPEPTIDIQUES

Les glycopeptides sont de découverte ancienne (1960), mais c'est l'apparition de souches Gram (+)
résistantes aux β-lactames (principalement Staphylococcus aureus méthicilline-résistant) qui explique
le succès actuel de ces molécules. Leur usage de plus en plus fréquent en médecine humaine, associé
peut-être à l'usage de molécules apparentées dans l'alimentation animale, a entraîné l’émergence
d’entérocoques multirésistants (et plus récemment, de S. aureus) contre lesquels le clinicien devient
vraiment démuni.

Les glycopeptides sont lentement bactéricides et présentent, in vitro, une synergie avec les
aminoglycosides.
Mécanisme d’action

Les glycopeptides sont au même titre que les ß-lactames des inhibiteurs de la synthèse de la paroi
bactérienne. Leur action est toutefois différente: ils se fixent par leur fraction aglycone aux extrémités
D-Ala-D-Ala du précurseur lipopeptidique et inhibent, par l'encombrement stérique qu'ils créent,
l'action subséquente de la transpeptidase (catalysant l'enlèvement du D-A la terminal et la réticulation
du peptidoglycan) et de la transglycosylase (responsable de la fixation de nouvelles sous-unités de
disaccharide-pentapeptide sur le polymère en croissance).

Résistance

Chez les entérocoques, la résistance aux glycopeptides se manifeste par une altération de la cible mais
elle peut être engendrée par différents phénotypes qui varient dans le niveau de résistance conféré, la
nature des antibiotiques inactivés et les espèces de bactéries résistantes.
Chez les staphylocoques dorés, la résistance aux glycopeptides procède d’un autre mécanisme, qui a
été découvert récemment. Il consiste dans la surproduction de peptidoglycan, qui entoure la bactérie
d’une paroi particulièrement épaisse. Cette paroi est donc très riche en extrémités D-Ala-D-Ala, qui
ne peuvent être saturées par la liaison de la vancomycine. L’antibiotique est donc piégé dans la paroi
de la bactérie et ne peut exercer son effet. Récemment, des souches de Staphylocoques ayant de haut
niveau de résistance aux glycopeptides ont été isolées.

Spectre d'activite

Les glycopeptides ne sont actifs que sur les Gram (+). A l'heure actuelle, les Staphylococcus,
Corynebacterium et Clostridium sont bien sensibles, alors que des souches d'entérocoques résistantes
commencent à être isolées (E. faecium et faecalis, principalement; ces souches posent un réel
problème clinique dans la mesure où elles sont également résistantes à la plupart des antibiotiques
actifs vis-à-vis des entérocoques sauvages par acquisition des caractères de résistance correspondants)

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Pharmacocinetique

L'absorption orale des glycopeptides est quasi-nulle. Ils ne sont utilisés par cette voie que pour le
traitement des colites à Clostridium difficile (voir cependant paragraphe "indications"). Les
infections systémiques requièrent une administration soit iv lente pour la vancomycine (l'im
provoquant des nécroses tissulaires) soit iv ou im pour la teicoplanine.

Distribution: Les glycopeptides se caractérisent par une distribution rapide dans les tissus, où ils sont
capables de s'accumuler, et pénètrent dans les cellules. Le passage de la barrière hémato-encéphalique
est insuffisant pour permettre une action antibactérienne de la teicoplanine; en cas d'inflammation
méningée, les taux de vancomycine dans le liquide céphalo-rachidien deviennent voi,sins des CMI.

L'élimination se fait par voie rénale.

Effets secondaires

La vancomycine induit plus fréquemment des effets secondaires que la teicoplanine. Elle est
responsable de néphro- ou d'ototoxicité modérée, surtout lorsqu'elle est administrée avec un autre
médicament néphro- ou ototoxique, respectivement. Une phlébite au site d'injection est fréquente, ou
une hypotension et la libération d'histamine pour la vancomycine uniquement (donnant naissance au
syndrôme dit de "l'homme rouge") en cas de perfusion trop rapide (< 30 min).

Indications

Les glycopeptides doivent être réservés au traitement des infections sévères à Gram (+) chez les
patients allergiques aux ß-lactames ou infectés par des souches multirésistantes à ces antibiotiques
(souvent S. aureus ou autres espèces de stapylocoques à coagulase-négatifs méthicilline-résistant) et
non sensibles à d'autres agents. Il faudra souvent leur associer un antibiotique actif sur les Gram (-), si
on craint la présence simultanée de ces organismes. Les indications principales doivent être limitées
aux:
- endocardite et septicemie
- infections sévères des tissus mous et ostéoarthrite
- méningite (post-neurochirurgicale ou en cas de présence d’un shunt de dérivation
venticulo-péritonéal infecté)
- colite pseudo-membraneuse à Clostridium difficile (l'usage oral des glycopeptides est cependant
remis en question)

Interactions Medicamenteuses

Des médicaments néphro- ou ototoxiques potentialisent les effets toxiques de la vancomycine. Il est
important de rappeler que parmi ceux-ci figurent les aminoglycosides qui sont susceptibles d'être
administrés conjointement à la vancomycine lorsque l'on redoute la présence de germes Gram (-). Par
ailleurs, il faut éviter de perfuser les glycopeptides en mélange avec d'autres médicaments car ils
présentent de nombreuses incompatibilités médicamenteuses.

Spécialités
VANCOCINE Vancomycine Fl 125, 250, 1000mg Perfusion IV A : 2g/j en 2 Ŕ 4
perfusions. E : 40mg/Kg/j en
4 perfusion, N : 80mg/Kg/j en
2 Ŕ 3 perfusion
VANCICINE Vancomycine Fl 500/mes A : 1 Ŕ 2g/j, E : 40mg/Kg/j en
3 Ŕ 4 prises pendant 10j.
TARGOCID Téicoplanine Fl 100, 200, 400mg Voir remarques ci-dessous

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VI.2. ANTI-INFECTIEUX URINAIRES

Les anti-infectieux urinaires sont un groupe de substances qui sont actives envers la majorité
des micro-organismes gram - responsables d’infections urinaires. Ils sont tous résorbés par le tube
digestif et sont éliminés préférentiellement par l’urine.. Ils appartiennent à trois groupes : Les
quinolones, nitrofurane, dérivés de l’oxyquinolone.

VI.2.1. LES QUINOLONES

Il s’agit d’un groupe chimique complexe dont le premier représentant utilisé a été l’acide
nalidixique, synthétisé en 1962.
Toutes les quinolones ont en commun :

 leur mécanisme d’action : ce sont des inhibiteurs de l’ADN gyrasebactérienne, enzyme


indispensable à la préparation de l’ADN pour sa transcription ; cette inhibition est létale pour
la bactérie (les quinolones sont donc bactéricides)
 une résistance bactérienne de type chromosomique (et non plasmidique)
 des effets latéraux indésirables particuliers, affectant notamment les cartilages (tendinites
fréquentes et graves), mais aussi le système nerveux, la peau (phototoxicité), les reins, le sang
et le foie.
 un spectre antibactérien étroit et essentiellement dirigé vers les bacilles gram négatif

a) QUINOLONES DE PREMIERE GENERATION

Acide nalidixique (Négram*)

Son élimination est rapide et son action s’exerce aussi bien sur les reins que dans les urines. Sa
fixation aux protéines plasmatiques est importante avec une demi vie de 8h, prolongé en cas
d’insuffisance rénale.Les résistances bactériennes apparaissent rapidement, ce qui réduit son utilité
dans le traitement au long cours. Le Négram* provoque parfois des nausées, des vomissements, de la
diarrhée et des accidents de photosensibilisation. En cas d’insuffisance rénale, il peut s’accumuler dans
l’organisme et produire une acidose métabolique sévère. La posologie de l’acide nalidixique
(Négram*, cp 500 mg) est de 6 cp/j. en 3 prises au milieu des repas.

Acide pipémidique (Pipram Fort )

C’est une quinolone de première génération, très voisine de l’acide nalidixique par ses
propriétés pharmacologiques, ses indications, ses effets indésirables et ses précautions d’emploi. Elle
est présentée sous forme de gélules à 200 mg et de comprimés à 400 mg ;sa posologie moyenne est de
800 mg/j.

b) QUINOLONES DE DEUXIEME GENERATION (FLUOROQUINOLONES)


Les fluoroquinolones sont des molécules obtenues par synthèse chimique. Leur large spectre d'action
et leur bonne biodisponibilité devrait leur donner un usage clinique important qui risque cependant de
diminuer en raison de l'émergence de résistances.

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Mode d'action

Pénétration dans la bactérie

Les fluoroquinolones pénètrent très bien dans les bactéries à Gram (-), dont la membrane externe est
riche en porines livrant passage aux petites molécules hydrophiles.

Action intracellulaire

Les fluoroquinolones ont pour cible deux enzymes de la classe des topoisomérases, l'ADN-gyrase
[cible principale chez les Gram (-)] et la topoisomérase IV [cible principale chez les Gram (+)]. Elles
se lient à ces enzymes avec une affinité 1000 fois plus grande qu'aux enzymes eucaryotes, ce qui
assure leur spécificité d'action.
Les fluoroquinolones sont rapidement bactéricides. Pour des raisons encore inconnues, cette
bactéricidie est toutefois réduite par la présence concomitante d'antibiotiques agissant sur la synthèse
protéique; elle n'est par contre pas influencée par l'importance de l'inoculum bactérien. L'activité
antibiotique est proportionnelle à la dose totale à laquelle est exposé le patient. Les fluoroquinolones
présentent un effet postantibiotique.
Resistance

La résistance aux fluoroquinolones est principalement de nature chromosomique, ce qui lui confère
une propagation lente et évite la transmission du gène entre espèces bactériennes différentes.

Il existe trois mécanismes de résistance:


 Une imperméabilité de la bactérie par réduction de l'expression du gène codant pour les
porines.
 Une mutation du gène codant pour la sous-unité GyrA de l'ADN-gyrase réduit l'affinité de
l'antibiotique pour sa cible.
 L'acquisition ou la surexpression d'une pompe à efflux fonctionnant par échange contre les
protons réduit la concentration des fluoroquinolones dans la bactérie.
Plus récemment, deux mécanismes portés par des plasmides ont été décrits :
 Un mécansime de protection de la cible.
 Un mécanisme de modificaction de l’antibiotique. Ce mécanisme touche spécifiquement les
fluoroquinolones possédant une pipérazine en position 7 (comme la norfloxacine et la
ciprofloxacine.

Spectre d'activité

Les fluoroquinolones sont des antibiotiques à large spectre:


 Gram (+): les fluoroquinolones de première génération ne sont guère actives sur les germes
Gram (+). A côté de Streptococcus et de Listeria intrinsèquement peu actifs, Staphylococcus
aureus a acquis un niveau de résistance qui empêche l'usage pratique de ces molécules. La
situation est très différente pour les fluoroquinolones de deuxième génération, qui présentent
une activité intrinsèque beaucoup plus élevée vis-à-vis de ces germes et sont donc utiles dans
la plupart des infections.
 Gram (-): les germes responsables d'infections digestives (Salmonella, Shigella,
Campylobacter, Helicobacter, Yersinia) sont bien sensibles à l'ensemble des
fluoroquinolones, de même que d'autres germes à Gram (-) courants, tels que N. meningitidis
ou gonorrhoeae, Haemophilus. Les germes responsables d'infections respiratoires atypiques
(Legionella, Chlamydia, Mycoplasma) sont sensibles à certaines fluoroquinolones
(ciprofloxacine, ofloxacine, grépafloxacine, trovafloxacine). Mycobacterium tuberculosis est
lui aussi variablement sensible, tandis que Mycobacterium avium est résistant. Pseudomonas
aeruginosa est surtout sensible à la ciprofloxacine.

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 Les germes anaérobies ne rentrent pas dans le spectre d'activité des fluoroquinolones de
première génération, mais sont bien sensibles à la moxifloxacine

Pharmacocinetique

L'absorption orale des fluoroquinolones est très bonne; elle est toutefois ralentie par l'alimentation et
diminuée par la présence de cations divalents tels les anti-acides (voir interactions médicamenteuses).

La distribution des fluoroquinolones est large, en raison de leur bonne diffusibilité tissulaire. Elle
leur assure une concentration élevée dans certains tissus, et donc très favorable au traitement des
infections qui y sont localisées (tissus mous, muscles). De même, elle leur permet de s'accumuler dans
les phagocytes et d'agir sur les germes intracellulaires sensibles. Par contre, le taux sérique des
fluoroquinolones est bas et peut même être inférieur à la CMI de certains germes, favorisant
l'émergence de résistances. Les fluoroquinolones sont partiellement liées aux protéines plasmatiques.

L'élimination des fluoroquinolones se fait par voie biliaire et/ou rénale, en fonction du produit
envisagé. La demi-vie varie entre 3 et 11 heures. Elle est plus longue pour les molécules de seconde
génération, dont le point commun est la présence d'un substituant encombré en position 7.

Effets Secondaires

La sévérité et l'incidence des effets secondaires des fluoroquinolones dépendent de la durée du


traitement et de la quantité de médicament administrée.

Les fluoroquinolones peuvent induire


 Des troubles digestifs (nausées, vomissements, diarrhée) ou hépatiques (ayant justifié
récemment le retrait du marché de molécules très actives de nouvelle génération, comme la
trovafloxacine)
 Une atteinte du système nerveux central (céphalées, convulsions, troubles visuels; ceux-ci
dépendent de la capacité du médicament à pénétrer dans le SNC et à se lier au récepteur au
GABA; la relation structure-toxicité de cet effet est difficile à établir clairement mais dépend
essentiellement du substituant en position 7
 Une toxicité rénale (cristallurie; exceptionnelle).
 Une phototoxicité, surtout pour les dérivés difluorés

En outre, les fluoroquinolones se lient irréversiblement et peuvent causer des altérations au cartilage
(arthralgie).

Indications

Le large spectre d'action des fluoroquinolones et leur bonne distribution tissulaire en font des
antibiotiques de choix dans le traitement de nombreuses infections:

Fluoroquinolones de première génération (Ciprofloxacine, ofloxacin, levofloxacin,…) indiqués :


 Infections urinaires (concentration de l'antibiotique dans le rein et l'urine);
 Infections osseuses dues à Staphylococcus aureus (si sensible!), Haemophilus ou autres Gram
(-);
 Infections des tissus mous (cellulites) et abcès (attention aux surinfections par des
 germes anaérobies non couverts);
 Infections des voies respiratoires et des voies génitales pour des germes résistants à d'autres
classes d'antibiotiques. Le traitement des infections pulmonaires en première intention ne
devrait pas être recommandé, dans la mesure où les streptocoques ne sont pas couverts et ou
les staphylocoques deviennent rapidement résistants;

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 Infections des voies digestives (usage à éviter en raison de la réabsorption de l'antibiotique qui
réduit la concentration dans le tube digestif et favorise l'émergence de résistances);
 Infections à Pseudomonas;
 Infections intracellulaires à germes sensibles (Legionella, Chlamydia, Salmonella);
 Maladies sexuellement transmissibles;
 Prophylaxie de la méningite à méningocoque, de la chirurgie transuréthrale et des
 Infections chez les neutropéniques.

Interactions Médicamenteuses
Les fluoroquinolones, molécules présentant une fonction carboxyle, sont plus aisément résorbées à pH
acide. Leur absorption sera dès lors retardée par la coadministration de médicaments neutralisant
l'acidité gastrique (anti-H2; inhibiteurs de pompe à protons). Par ailleurs, les préparations d'anti-
acides contenant des sels d’Al3+ ou de Mg2+ entraînent la précipitation de l'antibiotique sous forme
de sels insolubles, empêchant toute résorption.
Les fluoroquinolones voient leur action antibiotique inhibée par la coadministration d'antibiotiques
agissant sur la synthèse protéique (chloramphénicol, rifampicine, tétracyclines).
Les fluoroquinolones sont des inhibiteurs du cytochrome P450 (plus précisément, des enzymes de
type 1A2) et peuvent, en conséquence, augmenter le taux sérique de médicaments métabolisés par cet
enzyme, tels que la théophylline. La capacité à se lier au cytochrome P450 dépend de la taille des
substituants en 1 et en 7. Ces interactions sont nettement réduites pour la moxifloxacine. La
coadministration d'AINS potentialise la toxicité des fluoroquinolones au niveau du système nerveux
central.

Contre-indications
En raison de leur capacité à se lier aux cartilages, les fluoroquinolones sont contre-indiquées chez les
femmes enceintes et les enfants (leur usage peut toutefois se justifier dans le traitement des infections
pulmonaires chez les enfants atteints de mucoviscidose et souffrant d'infection récidivante à germe
Gram(-) étant donné le bénéfice thérapeutique qu'ils peuvent en retirer).

Spécialités
Norfloxacineine = Noroxine 400* (2X400mg)
Ofloxacine = Oflocet* (2X400mg)
Ciprofloxacine= Ciflox, Uniflx (2X500mg)
Levofloxacine (1X500mg)
Lomefloxacine= Logiflon*
Enoxacine=Enoxor

Quinolones de troisième génération

Ces quinolones ont été développées en raison de leur activité sur des streptocoques, surtout le
pneumocoque ; leurs effets secondaires sont les mêmes que ceux des autres quinolones, mais avec une
fréquence particulière et une particulière gravité des accidents de photosensibilisation et , en plus, une
possibilité d’accidents cardiaques.

Spécialité : Sparfloxacine=ZAGAM

VI.2.2. LES NITROFURANES


Les nitrofuranes possèdent en commun un noyau furane substitué en position 5 par une
fonction nitro indispensable à l'activité antibiotique.

Mecanisme d'action

Activation de l'antibiotique

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Les nitrofuranes acquièrent leur activité antibactérienne après la réduction enzymatique de leur
fonction nitro, catalysée par des réductases bactériennes, ce qui assure leur spécifité d'action. Ce
mécanisme est commun avec les nitroimidazoles. La différence réside dans le potentiel réducteur
nécessaire pour obtenir les différents intermédiaires, et donc dans les bactéries susceptibles d'activer le
produit.
Activité antibactérienne

Une fois activés métaboliquement, ces antibiotiques inhibent des enzymes impliqués dans la
dégradation du glucose et du pyruvate. En outre, certaines de leurs formes réduites possèdent un
pouvoir alkylant et pourraient causer des dommages à l'ADN et aux protéines.
Ils agissent mieux lorsque le pH des urines est acide (pH de 5 à 6) et il est souhaitable d’acidifier les
urines en cours de traitement. Ils sont bactéricides dans les urines et ont une concentration tissulaire
efficace dans la paroi urinaire. La posologie des nitrofuranes (Furadoïne*, cp 50 mg, - Furadantine, gel
50 mg) et de 50 à 100 mg 4x/j.

Spectre d'activite

Les nitrofuranes sont actifs sur la plupart des entérobactéries, les coques à Gram (+), certains
anaérobies (Bacteroides fragilis, Clostridium) et Campylobacter jejuni.

Effets secondaires

Les effets secondaires les plus fréquents sont d’ordre digestif (nausées, vomissements), plus rarement
nerveux (vertiges, céphalées) ou allergiques (photosensibilisation, éosinophilie périphérique).
Administrés chez les sujets en insuffisance rénale, les nitrofuranes s’accumulent dans le plasma à des
titres relativement élevés, et peuvent provoquer une polynévrite en général réversible en quelques
jours après l’arrêt du traitement. Une anémie hémolytique aiguë peut survenir en cas de déficit en G-
6PD.

Indications
En raison de leur pharmacocinétique, les nitrofuranes sont réservés exclusivement au traitement ou à la
prévention des infections urinaires basses non compliquées.

Contre-indications

Les nitrofuranes sont contre-indiqués chez les femmes enceintes et les insuffisants rénaux.

Posologie

Nitrofurantoïne (Furadantine) 200-400 mg en 3 ou 4 prises


Nifurtoïnol 160-240 mg en 3 ou 4 prises.

VI.3. ANTISEPTIQUES INTESTINAUX

1. LES NITROIMIDAZOLES

Les 5-nitroimidazoles sont des dérivés semi-synthétiques de l'azomycine produite par les
Streptomyces. Leur action antibactérienne a été découverte fortuitement, car les dérivés de l'imidazole
étaient avant tout considérés comme antiparasitaires. En réalité, les 5-nitroimidaoles sont
spécifiquement dirigés contre les organismes anaérobies et certains protozoaires. Il faudra donc

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régulièrement leur associer d'autres antibiotiques pour éliminer les germes aérobies potentiellement
présents.
Mécanisme d'action

Activation de l'antibiotique

Après pénétration dans la bactérie par simple diffusion, l'antibiotique est activé par réduction de son
groupement nitro. Cette réduction n'a lieu que chez les bactéries anaérobies (mais également chez
quelques rares espèces microaérophiles: Helicobacter pylori, Campylobacter, Gardnerella vaginalis)
qui sont à même d'opérer des réactions d'oxydo-réduction à un potentiel rédox suffisamment bas que
pour réduire le groupment nitro. Ces bactéries anaérobies sont capables de métaboliser le pyruvate en
acétylCoA en produisant de l'hydrogène par une réaction catalysée par la pyruvate-ferrédoxine
oxydoréductase:

Activité antibactérienne

La réduction du NO2 du nitro-imidazole s'opère préférentiellement à celle des coenzymes bactériens


(NAD+ et NADP+), conduisant à une diminution du stock des enzymes réduits importants pour le
métabolisme de la bactérie. Par ailleurs, certains des radicaux libres et produits intermédiaires
produits sont très réactifs et dès lors susceptibles de causer directement des dommages à l'ADN.

Les nitro-imidazoles peuvent être bactéricides à concentration suffisante (CMB = 10 X CMI). Ils
présentent tous le même spectre; certains sont toutefois actifs à des concentrations plus faibles que
d'autres (CMI tinidazole < CMI ornidazole < CMI métronidazole).

Résistance bacterienne

La résistance constitutive aux nitroimidazoles est rare chez les bactéries anaérobies strictes.
Cependant, certaines espèces bactériennes microaérophiles (Prioponibacterium, Actinomyces)
présentent une résistance constitutive, liée à une pénétration et/ou une réduction insuffisante de
l'antibiotique dans la bactérie. Il existe aussi quelques cas de Bacteroides fragilis ayant acquis une
résistance au métronidazole, uniquement lors d'un traitement de longue durée. Ces souches
incorporent moins d'antibiotique et le réduisent moins efficacement. Une résistance au métronidazole
acquise en cours de traitement est par contre fréquemment observée chez Helicobacter pylori. Cette
résistance (liée à la présence d’une mutation dans un gène chromosomique codant pour une
nitroréductase inactive) aboutit généralement à des échecs thérapeutiques (absence d’éradication de la
bactérie de la muqueuse gastrique, persistance des lésions de gastrites).

Spectre d'activité

La nécessité d'une activation de ces antibiotiques par réduction limite leur spectre aux bactéries
anaérobies, ainsi qu’à quelques espèces microaérophiles et à certains protozoaires anaérobies
d'importance médicale (Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica, Gardia lamblia). Il faudra
donc toujours les utiliser en association lorsque l'on suspecte la présence concomitante de bactéries
aérobies.

Pharmacocinetique

Absorption: Les 5-nitroimidazoles sont bien résorbés par voie orale, mais aussi par voie rectale ou
vaginale.
Distribution: Ils se distribuent dans les liquides de l'organisme, y compris dans le liquide
céphalorachidien. Cette bonne diffusibilité est assurée par leur petite taille et leur faible liaison aux
protéines.
L'élimination des nitroimidazoles s'opère par voie rénale, après métabolisation hépatique.

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Effets secondaires
Les nitroimidazoles induisent rarement des troubles neurologiques (paresthésies, neuropathies
périphériques, encéphalopathies, crises épileptiques) et des troubles hématologiques (agranulocytose).
Le métronidazole est doué d'un potentiel mutagène. Néanmoins, il n'a été rendu responsable ni de
malformations congénitales, ni de cancers, dans l'espèce humaine.

Indications

Les nitro-imidazoles sont indiqués dans le traitement des infections anaérobies, notamment:
 Les abcès cérébraux et abdominaux
 Amibiase : Le métronidazole est considéré à l’heure actuelle comme le traitement de choix de
toutes les formes d’amibiases : intestinale ou tissulaire ; la posologie est de 750 mg à 1.5g en 3
prises chez l’adulte pendant 5 à 10 jours.
 Les infections à Clostridium (colite à C. difficile et infections systémiques à d'autres espèces,
par exemple C. perfringens)
 Les infections abdominales ou gynécologiques à B. fragilis
 Les infections gastriques à Helicobacter pylori (en association avec l’amoxicilline et/ou un
macrolide (habituellement la clarithromycine))
 Infections vaginales et urogénitales à Trichomonas : Il existe plusieurs schémas
thérapeutiques. Classiquement, le métronidazole est prescrit à la dose de 500 mg par jour, au
milieu des repas, pendant 10 jours en association à un traitement par voie vaginale : un ovule
chaque soir pendant 10 à 20 jours. Il est nécessaire de traiter simultanément le partenaire. Le
nimorazole (Naxogyn*) est souvent prescrit selon le même schéma ou en cures courtes (3 g/24
h). Le tinidazole (Fasigyne*) est donné « en traitement minute » (4 comprimés à 500 mg en
prise unique), éventuellement renouvelé.

Interactions médicamenteuses
Les nitroimidazoles peuvent exercer une activité de type disulfiram ("effet antabuse"): en cas
d'ingestion simultanée d'alcool, ils empêchent la métabolisation complète de celui-ci. L'accumulation
d'acétaldéhyde est à l'origine de manifestations pénibles (troubles cardiovasculaires, bouffées de
chaleur, confusion).

Contre-indications

Les nitroimidazoles doivent être évités au cours de l'allaitement, car ils passent dans le lait maternel.
Par contre, des études cliniques ont documenté leur sécurité d'emploi pendant la gross

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VI.4. LES ANTI-MYCOBACTERIES ET ANTIFONGIQUES


VI.4.1. LES ANTIMYCOBACTERIES
Les infections à mycobactéries se caractérisent par un développement lent et insidieux et leur
diagnostic n'est dès lors souvent établi qu'après plusieurs mois d'évolution. Les infections à
mycobactéries connaissent toutefois un nouvel essor chez les malades immunodéprimés (SIDA). La
stratégie d'un traitement anti-mycobactérie doit prendre en considération les éléments suivants:
- Identification de la mycobactérie en cause (M. tuberculosis, leprae, atypique)
- Sensibilité de la bactérie aux antibiotiques disponibles.

Par ailleurs, le traitement en lui-même doit répondre aux critères suivants:


- Association d'antibiotiques pour éviter l'émergence de résistances favorisées par la durée du
traitement.
- Activité vis-à-vis des formes extra- et intracellulaires
- Administration prolongée pour atteindre les foyers profonds et les formes intracellulaires
- Administration d'une dose élevée en prise unique car la reproduction bacillaire est lente (> 20
heures)

VI.4.1.1. LES ANTITUBERCULEUX


La tuberculose et les infections mycobactériennes apparentées sont des affections à
développement chronique. Elles peuvent donner lieu à des complications aiguës dangereuses. Les
microorganismes sont souvent intracellulaires ; Ils présentent de longues périodes d’inactivité et une
résistance à tous les produits peut apparaître.
Le traitement de la tuberculose ne consiste pas à prescrire n’importe quel anti-tuberculeux, n’importe
comment, et pendant n’importe quelle durée.

Les règles d’un traitement bien conduit sont strictes et comportent :


1. la pratique d’un antibiogramme pour déceler les résistances primaires ou secondaires des BK
infectants ;

2. l’établissement d’un bilan préthérapeutique et bioclinique complet du malade, appréciant la valeur


fonctionnelle
- hépatique (transaminase, bilirubine)
- renale (créatinine, clairance de la créatinine)
- oculaire (acuité visuelle, champ visuel, vision des couleurs) ;
- de l’oreille interne (audiogramme)
3. L’association systématique de 3 antibacillaires majeurs à la phase initiale du traitement pour éviter
l’émergence de mutants résistants), l’association usuelle étant isoniazide-rifampicine, complétée, selon
le résultat de l’antibiogramme, par l’éthambutol, la pyrazinamide, la stréptomycine ; ce n’est que
devant la constatation d’une multirésistance des Bk qu’on pourra être amené à utiliser chez l’adulte la
rifabutine ;

4. la prise de ces médicaments à doses suffisantes, en une seule fois chaque jour, pour atteindre un pic
sérique élevé et efficace ;

5. Le respect de la continuité absolue du traitement pendant une durée suffisante( 9 mois en


moyenne) ;

6. le maintien d’une surveillance clinique et bioclinique régulière.

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Les antituberculeux majeurs

La rifampicine, l’isoniazide et l’éthambutol sont considérés comme des antituberleux majeurs.


Ils sont caractérisés par :
- Leur pouvoir bactéricide
- Leur excellente diffusion permettant d’atteindre les BK extra et intracellulaires ;
- La relative rareté de la résistance des germes à la rifampicine en monothérapie
- La relative fréquence de résistance des germes à l’isoniazide en monothérapie.

1. Isoniazide ou INH

Hydrazide de l’acide isonicotinique est préparé par synthèse depuis 1912, ses propriétés
antituberculeuses n’ont été mises en évidence qu’en 1945 et n’ont été utilisés en thérapeutique qu’en
1952. Toute modification de la formule annule ou diminue l’action anti-BK. .

Spectre antibiotique

Il est excessivement étroit, actif sur BK. Il a une action sélective et très intense, 20 Ŕ 30 fois
plus actif que la streptomycine. Il est bactériostatique à partir des 0,02g/ml. Il est bactéricide sur les
germes en voie de multiplication. Il pénètre bien dans les cellules, est actif sur les germes
intracellulaires. S’il est prescrit seul, il faut redouter l’apparition de mutants résistants en moins de
deux mois. Il n’existe pas de résistance croisée avec d’autres antibiotiques.
L’action de l’isoniazide entraîne pour BK traité :
- des modifications tinctoriales (perte du caractère alcool-acido-résistant : coloration de Ziehl)
- des modifications antigéniques : la cuti-réaction peut se négativer, BK perd ses propriétés
antigéniques.

Pharmacocinétique

Il a une résorption digestive rapide et importante. Les taux sériques minimum sont atteints
entre 1 Ŕ 2h ; il a également une bonne résorption par voie IM ou IV qui sont utilisables. La petite
taille de la molécule lui assure une bonne diffusion dans les liquides (pleural, céphalo-rachidien…),
dans tous les organes (foie, rein, cerveau, poumon…), dans toutes les cellules (macrophages …) et
dans tous les tissus fibreux entourant les zones caséeuses.
La biotransformation est réalisée dans différents organes mais essentiellement au niveau du
foie par acétylation :le dérivé acétylé est inactif mais responsable de l’hépatototoxicité. L’acétylation
est variable selon chaque individu et dépend de la constitution génétique, acétylateurs rapides,
acétylateurs lents. La caractère acétyleur lent ou rapide se transmet héréditairement en partie lié au
groupe sanguin (site proche) sur un mode récessif (inactivateur lent) ou dominant (inactivateur rapide).
Ceci a comme conséquence : certains accidents sont plus fréquents chez les acétylateurs lents
(surdosage). La posologie peut être adaptée selon la vitesse d’acétylation.
L’élimination par voie urinaire sous forme active 10 Ŕ 30% (suivant le type d’acétylateurs)
soit par voie biliaire sous forme métabolisée.

Effets indésirables

Ils peuvent dépendre de la vitesse d’acétylation ou des antécédents du malade. En général, la


tolérance est bonne et l’indice thérapeutique élevé.
- En début de traitement, il y a exacerbation des signes cliniques de la tuberculose par lyse
microbienne intense, augmentation de la vitesse de sédimentation.
- Troubles hépatiques rares (hépatites cytotoxiques, si association avec la rifampicine)
- Troubles neurotoxiques :

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o La polynévrite avec atteinte sensitive des extrémités, ressemble au tableau réalisé par
une carence en pyridoxine (vitamine B6), due à un antagonisme INH Ŕ Vitamine B6 et
une augmentation de l’élimination urinaire de vitamines B6
o L’association avec l’Ambilhar est contre-indiquée, car elle provoque des troubles
neuropsychiques.
o La carence en vitamine B6 peut entraîner des crises convulsives. Le traitement d’un
épileptique tuberculeux est donc difficile.
o Troubles psychiques : euphorie, troubles de la mémoire, accès maniaques, délires,
hallucinations ou dépressions graves souvent liés au surdosage , à l’alcoolisme et la
dénutrition, à une insuffisance rénale.
o Réactions allergiques, syndromes lupiques.

Précautions
- Certaines substances telles que l’alcool, le phénobarbital… surtout la rifampicine favorisent
l’hépatotoxicité à partir d’un métabolite de l’isoniazide,un dérivé hydroxylé hépatotoxique. La
surveillance doit être accrue lors de ces associations (or l’association INH et rifampicine et la
règle).
- L’isoniazide peut exercer lui-même des effets inhibiteurs enzymatiques, par exemple envers la
phénytoïne (Dihydan) médicament antiépileptique dont les concentrations plasmatiques et
tissulaires augmentent avec risque d’accidents de surdosage : d’où un problème pour le
traitement d’un épileptique tuberculeux.
- Il faut faire un bilan hépatique préalable, puis hebdomadaire le premier mois, puis mensuel ; si
l’élévation des transaminases est 6 fois la normale, il faut arrêter le traitement.
- Il faut adjoindre à titre préventif ou curatif de la pyridoxine (15 Ŕ 50mg/j) et si nécessaire de la
nicotinamide (troubles pellagroïdes).
- Réduire la posologie en cas d’insuffisance rénale.
- L’INH est déconseillé par prudence au premier trimestre de la grossesse, sauf tuberculose
active.
- L’allaitement est à éviter à cause du passage important dans le lait et l’innocuité n’est pas
établie.
- L’association avec les anesthésiques volatils halogènes, carbamazépine (anticonvulsivant),
disulfirame (désintoxiquant alcoolique) est déconseillé.
- Respecter un intervalle de 12h entre les prises orales de Kétoconazole (antifongique) et celle
d’INH
- Topique gastro-intestinaux : respecter un intervalle de 2h entre les prises orales.

Indications
- Tuberculose (en association avec les autres antituberculeux)
- Chimioprophylaxie : antituberculeuse primaire (monothérapie pendant 3 mois),
chimioprophylaxie antituberculeuse secondaire (avec rifampicine pendant 6 mois).

2. Rifampicine
C’est un produit obtenu par hémi-synthèse à partir de la rifamicine (antistaphylococcique) produite par
Streptomyces Méditerranei.

Mécanisme d’action
Il inhibe l’activité de l’ARN polymérase qui synthétise l’ARN messager à partir de son
modèle ADN nucléaire.

Spectre d’activité
Anti-BK, antistaphylococcique , actif sur certains bacilles Gram +. Son activité est aussi
importante que celle de l’INH. Il n’existe pas de résistance croisée avec d’autres anti-BK. L’apparition
des mutants résistants est rare et tardive (troisième mois).

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Pharmacocinétique
Elle a une bonne résorption digestive. Le pic sanguin est atteint en 2 Ŕ 4, si elle absorbée est
absorbée à jeun et à distance des repas autrement la résorption est retardée. La diffusion est excellente
(intra et extracellulaire) sauf dans les organes riches en lipides (système nerveux central) et dans les
épanchements. Elle est bonne dans les poumons, suffisante dans le liquide céphalo-rachidien, le
cerveau et les cavernes. La rifampicine est un puissant inducteur enzymatique du système microsomial
oxydatif hépatique.
Elle induit son propre métabolisme. Elle peut augmenter le catabolisme hépatique de certains
médicaments associés et compromettre leur efficacité. Elle subit une élimination biliaire. Elle est
éliminée par les fèces, l’urine, la salive ; les larmes, sont colorées en rouge orangé.

Effets indésirables
- Accidents hépatiques pendant les premiers mois de traitement : augmentation des
transaminases (simple modification biologique) ou un ictère important. Cet ictère régresse à
l’arrêt du traitement, il est plus fréquent quant on l’associe à l’INH à forte dose. Il est
beaucoup plus rare quand la rifampicine est donnée seule. Les incidents hépatiques sont
fréquents chez les sujets âgés, dénutris, alcooliques, hépatiques ; dans ce cas un bilan
hépatique pré-thérapeutique, puis en cours de traitement s’impose.
- Les nausées et les vomissements sont évités en prenant le médicament au cours du repas
- Réactions allergiques : éruption cutanée, fièvre
- Les manifestations immuno-allergiques cutanées, les leucopénies et les thrombopénies, les
céphalées ou les vertiges surviennent lors d’un premier traitement continu mais plus
fréquemment en cas de réadministration ou d’administration discontinue : possibilité de
maladie allergique avec malaises, frissons, myalgies, néphrite aiguë et présence d’anticorps
sériques antirifampicine.

Précaution d’emploi
- Il faut surveiller la NFS, le bilan hépatique et rénal au 8è et au 30è jour puis régulièrement
- Réduire la posologie en cas d’insuffisance hépatique (une insuffisance hépathique, même
sévère, autorise son emploi).
- En cas d’insuffisance rénale, espacer les prises
- La rifampicine est à éviter en cas de grossesse débutante pendant le premier trimestre, en
raison d’effets tératogènes observés chez l’animal ; en cas de nécessité absolue, on utilise la
rifampicine chez une femme enceinte, mais il faut administrer de la vitamine K à la mère en
fin de grossesse et au nouveau-né pour éviter le risque d’hémorragie néonatale.
- L’allaitement est contre-indiqué car la rifampicine passe dans le lait maternel
- Elle est contre-indiquée chez les patients de la porphyrie à cause de son fort pouvoir inducteur
enzymatique
- Il est contre-indiqué d’associer la rifampicine avec la didanosine (antiviral, risque de troubles
cardiaques parfois mortels).
- Il est fortement déconseillé d’associer la rifampicine avec les contraceptifs oraux.
- Il faut respecter un intervalle de 12h entre les prises de rifampicine et celles de fluconazole,
itraconazole et kétokonazole.
- La rifampicine ne présente aucune résistance en traitement associé. La fréquence des effets
indésirables peut être diminuée si l’on respecte certaines conditions de prescription. Il faut
donc éviter les traitements intermittents, adapter la posologie à la fonction hépatique.

Indications
- Tuberculose (en association aux autres antituberculeux actifs).
- Chimioprophylaxie antituberculeuse secondaire (avec INH pendant 6 mois)
- Lèpre lépromateuse, (avec dapsone et/ou clofazimine) 1500mg en prise unique ou 900mg/j en
une prise pendant 15 jours.

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- Chimioprophylaxie des méningites cérébro-spinales à méningocoques (chez les malades après


traitement curatifs et chez les sujets exposés aux sécrétions oro-pharyngées du malade dans les
10 jours précédent son hospitalisation), en traitement de 2 jours (600 mg matin et soir, chez
l’adulte, 10 mg/Kg/matin et soir chez l’enfant de 1 à 12 ans. 5mg/Kg matin et soir chez le N<
1 mois
- Chimioprophylaxie des méningites à Haemophilus influenzae (chez les sujets en contact de
moins de 6 ans, 20mg/Kg en prises pendant 5 jours).
Spécialités

RIMIFON Isoniazide seul Comprimé 50, En 1 prise à jeun A : 5mg/Kg/j


150mg E : 10mg/Kg/j N : 15mg/Kg/j
Amp. 500mg En 1 perfusion IV A :
5mg/Kg/j E : 10mg/Kg/j
RIFINAH Isoniazide 150mg + Comprimé 1 prise à jeun < 50Kg :2
Rifampicine 300mg comprimés/j
RIFATER Isoniazide 50mg + Comprimé 1 prise à jeun >60Kg : 6
Rifampicine 120mg + comprimés/j, >50Kg : 5
Pyrazinamide 300mg comprimés, >40Kg : 4
comprimés, >30Kg :3
comprimés
DEXAMBUTOL-INH Isoniazide 150mg + Comprimé séc. 1 prise à jeun, 5mg/Kg/j INH :
Ethambutol 400mg 20mg/Kg/j

3. Ethambutol
Il s’agit d’un antibiotique obtenu par synthèse. C’est un dérivé de l’éthylène-diamine.
L’inhibition qu’il exerce s’explique par un déficit en ARN et en ralentissement de la synthèse de
l’ADN. C’est un chélateur du cuivre et du zinc.

Spectre d’activité
C’est un antituberculeux majeur, moins actif que l’INH ou la rifampicine. Aux doses usuelles,
il est bactériostatique sur Mycobactérium tuberculosis, Mycobactérium bovis, Mycobactérium
kansasii, Mycobactérium scrofulaccum, Mycobactérium avium. Il développe peu de résistance
primaire. Il n’a pas de résistance croisée avec d’autres antituberculeux.

Pharmacocinétique
Sa résorption digestive est rapide et importante. Le pic plasmatique est obtenu en 2 Ŕ 4 heures,
après une prise orale. Il diffuse rapidement dans les tissus (notamment pulmonaire). Il passe mal la
barrière hématoencéphalique. Il pénètre dans les cellules. Il diffuse en particulier dans les hématites
sous forme de dépôts. Il a une demi-vie de 6 Ŕ 8 heures, il est éliminé en grande partie par voie
urinaire sous forme libre active.

Effets indésirables
- Troubles oculaires : possibilité de névrite optique retrobulbaire sans atteinte rétinienne,
apparaissant après 2 Ŕ 3 mois de traitement. Elle est favorisée par de fortes doses. Il peut y
avoir d’autres troubles oculaires bilatéraux ou à prédominance unilatérale : dyschromatopsie
pour le vert et le rouge, baisse de l’acuité visuelle, scotome central ou périaxial (tache aveugle
dans le champ visuel), rétrécissement du champ visuel. Ces troubles sont presque toujours
complètement réversibles à l’arrêt du traitement (3 Ŕ 11 mois).
- Exceptionnellement, il peut y avoir des troubles digestifs (nausées, anorexie, vomissement),
éruption cutanée, céphalées, vertiges, augmentation de l’uricémie.

Précautions
- Avant le traitement, il est nécessaire de faire un bilan de la fonction rénale ;

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- Il faut un examen ophtalmique de chaque œil avant le début du traitement pour éliminer une
tare préexistante du champ visuel, vision des couleurs, acuité visuelle. Cet examen sera
particulièrement attentif chez les sujets diabétiques, alcoolo-tabagiques, qui ont des lésions
oculaires, ou qui sont traités par d’autres drogues avec le même potentiel toxique (isoniazide,
disulfirame, quinine, antipaludéens de synthèse, chloramphénicol, phénothiazines). Tout signe
évoquant la névrite optique impose l’arrêt immédiat du traitement jusqu’à la disparition
complète de toute anomalie (plusieurs mois peuvent être nécessaires), la reprise du traitement
étant alors possible mais seulement en cas de nécessité absolue et à une posologie inférieure à
celle qui était utilisée auparavant.
- Il faut surveiller l’uricémie
- En cas de grossesse, l’utilisation est possible, le passage à travers le placenta est sans effet
tératogène. Il n’y a pas de passage dans le lait.
- Pas d’utilisation chez l’enfant car la surveillance oculaire à cet âge est difficile
- Respecter un intervalle de 2h entre les prises des topques gastro-intestinaux et celles de
l’éthambutol.

Indications
Tuberculose (en association avec d’autres antituberculeux)
Spécialités
DEXAMBUTOL Ethambutol Comprimé 250, 500mg Prise unique à jeun A : 20mg/Kg/j
MYABUTOL Ethambutol Comprimé scé 400mg Idem
Ethambutol Ampoule 100mg IV perfusion dans du glucose à 5%
(1 injection) idem que per os

Les antituberculeux alternatifs : Pyrazinamide, Ethionamide, Streptomycine

VI.4.1.2. ANTILEPREUX
La lèpre se présente cliniquement sous diverses formes. D’une part, la forme tuberculoïde qui est bien
curable si le terrain est favorable, et d’autre part, la forme lépromateuse, pour laquelle, à cause d’un
terrain défavorable, un traitement échélonné sur des nombreuses années est nécessaire.

1. Sulfones
Ils sont apparentés aux sulfamides. Les antilépreux de ce groupe ont un effet bactériostatique sur
Mycobacterium leprae. Ils entrent en compétition avec l’acide para-acido-benzoïque pour la synthèse
et de l’acide folique. Ils libèrent dans le corps de la diaphénylsulfone, qui est le produit actif. Ils
permettent la guérison des lèpres tuberculoïdes ou indéterminées en monothérapie pendant 3 ans.
Ils ont aussi une action sur toxoplasma gondii, Pneumocystis carinii et sur Mycobacterium avium. Ils
ont une action anti-inflammatoire (en inhibant les lésions tissulaires dues aux radicaux libérés lors de
la phagocytose). La résistance de Mycobactérium leprae est très rare. Elle apparaît de façon tardive (5
Ŕ 15 ans) lors des traitements à doses trop faibles ou des traitements suivis irrégulièrement.

La résorption digestive est presque totale. La diffusion est excellente notamment dans la peau, les
muscles, le foie, les gaines nerveuses, les reins. La métabolisation hépatique se fait par acétylation.
L’élimination se fait par voie urinaire sous forme de dérivés inactifs. Ils passent dans le lait maternel.

Effets indésirables
- Anémie hémolytique dose-dépendante (risque réduit aux doses < 50mg/j chez les sujets
déficitaires en G6PD ou 20mg/j chez les autres sujets).
- Méthémoglobinémie dose-dépendante (à rechercher au huitième jour) asymptomatique ou
avec cyanose
- Troubles digestifs : anorexie, nausées, vomissements, douleurs abdominales
- Très rares : * troubles neurologiques (neuropathies périphériques à forte dose, vertiges,
céphalées, insomnie, irritabilité, vision floue, psychose) ;
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* réactions allergiques : fièvre, prurit, rashs cutanés, érythème polymorphe,


dermites exfoliatrices, syndrome lupique, syndrome mononucléosique,
thrombopénie, agranulocytose.
- Exceptionnelles réactions d’intolérance : hépatites toxiques, tachycardie, nécrose papillaire
rénale, stérilité masculine.
- Réactions lépreuses (érythème noueux et œdème des lésions des lésions cutanées, dues au
génie évolutif de la maladie (à traiter par thalidomide ou à prévenir clofazimine).

Précautions d’emploi
- Il faut procéder à un bilan hématologique préalable avec recherche d’un déficit en G6PD, puis
surveiller l’hémogramme chaque semaine le premier mois, puis chaque mois pendant 6 mois,
puis 2 fois par an
- En cas de déficit en G6PD (Glucose-6-Phosphate Deshydrogénase), l’utilisation est possible à
la posologie réduite et sous surveillance hématologique rigoureuse.
- Dosage systématique de la méthémoglobinémie au 8è jour diminuer la posologie en cas de
méthémoglobinémie > 10%
- Il faut interrompre le traitement en cas de diminution significative des hématies, de leucocytes,
de plaquettes des cas de réactions allergiques ou d’intolérance grave.
- Utiliser à la plus faible dose efficace tout en surveillant les fonctions hépatiques et rénales en
cas d’insuffisance hépatique ou rénale.
- On peut utiliser durant la grossesse mais pas pendant l’allaitement.
- La didanosine peut s’administrer 2 Ŕ 3 heures après dapsone.

Indications
- Traitement de la lèpre en monothérapie pendant 2 ans pour les lèpres tuberculoïdes ou
indéterminées (A : 100mg/j en 1 prise E <50Kg : 75mg/j, E<25Kg : 50mg/j, E<12Kg :
25mg/j)
- Traitement des autres formes de la lèpre avec Rifampicine initialement + Dapsone (même
dose et indéfiniment).
- Chimioprophylaxie des sujets en contact avec la lèpre en monothérapie (A : 50mg/j en 1 prise,
E>12 ans : 50mg/j, E>6 ans : 25mg/j, E>2 ans : 25mg 1j/2, N<6 mois : 6mg 1j/2.
- Dermatite herpétiforme (seul traitement efficace : 50 Ŕ 300 mg/j en association avec régime
sans gluten)
- Polychondrite atrophiante (100 Ŕ 300mg/j).
- Traitement curatif de la pneumocytose modérée à sévère en alternative aux traitements
conventionnels : 100 mg/j + triméthoprime 200mg/Kg/j en 4 prises orales pendant 21 jours.
- Prophylaxie primaire et secondaire de la toxoplasmose en alternative aux traitements validés
(pyriméthamine Ŕ sulfadiazine ou pyriméthamine clindamycine : 50 Ŕ 100mg/j avec
pyriméthamine : 75mg/j.

Spécialités

DISULONE Dapsone Comprimé séc. 100mg Voir indications


HANSOLAR Acétyldapsone Fl 225mg IM A : 225mg tous les 3
mois

Remarques
Hansolar est le dérivé acétylé de la dapsone, . Il permet des traitements de masse de la lèpre
notamment chez les sujets qui ont différemment accès aux centres des soins.

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2. Clofazimine
C’est un colorant phénazinique, bactéricide sur Mycobactérium leprae même en cas de
résistance à la dapsone (aucune résistance de la clofazimine n’a été signalée). Il est actif in vitro sur
Mycobactérium avium intracéllulaire et Mycobacterium ulcérans. Il a une action anti-inflammatoire
utilisée en chimioprophylaxie des réactions lépreuses à récidives fréquentes, dont elle diminue
l’intensité et la fréquence.
Sa résorption digestive est lente et complète, sa diffusion tissulaire est précoce et durable
(système réticulo-endothélial, foie, rate, ganglions, lésions cutanées, peau et tissus adipeux). Il a une
demie-vie de 70 jours en raison de son hydrophobie élevée.

Effets indésirables
- Troubles cutanés : sécheresse de la peau,, apparition d’une coloration rouge-brun de la peau et
des conjonctivites qui régresse lentement à l’arrêt du traitement. Mais dans certains cas elle
peut persister pendant des mois voire des années après l’arrêt.
- Troubles digestifs (surtout aux doses >100mg/j) : nausées, vomissements, diarrhées,
hémorragie et obstruction gastro-intestinales.
- Effets anticholinergiques : diminutions de la sudation, diminution des larmes qui peut causer
une sécheresse oculaire et une irritation des yeux.
- Coloration des urines en orange.

Précautions d’emploi
- Ingérer le produit au cours des repas ou avec du lait.
- Il faut l’utiliser avec une prudence en cas d’insuffisance rénale ou hépatique.
- Eviter d’administrer des doses  300mg/j pendant plus de trois mois.
- Eviter l’utilisation en cas de grossesse ou d’allaitement.

Indications
- Traitement curatif de la lèpre sous toutes (en association avec la dapsone et la rifampicine).
A : 100mg tous les deux jours ou 50mg/j + 300mg 1 fois par mois.
- Chimioprophylaxie des réactions lépreuses à récidives fréquentes. A : : 300mg/j 1 mois, puis à
dose dégressive jusqu’à atteindre la dose habituelle.

Spécialités
LAMPRENE Clofazimine Caps 50, 100mg Voire indications

3. Thalidomide

C’est un médicament tératogène, qui a été utilisé entre 1957 et 1962 comme hypnotique puis
retiré du marché. Aujourd’hui il est sous autorisation temporaire d’utilisation (en France), il est réservé
à certaines affections sévères et rebelles à tout autre traitement mais où son action est souvent
spectaculaire.

Effets indésirables
- Effets tératogènes majeurs : absence d’oreilles internes et paralysie des nerfs crâniens,
phocomélie, sténoses anorectales, atteintes cardiaque, rénale, oculaire, surdité, malformations
utéro-vaginales.
- Neuropathies périphériques rares mais parfois irréversibles.
- Somnolence, constipation, vertiges, nausées, anorexie, prise de poids, diminution de la libido,
hémorragies, éruptions cutanées, sécheresse cutanéo-muqueuse, leucopénie, thrombopénie.
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Précautions d’emploi

- Chez la femme en âge de procréer, il faut lui expliquer les risques qu’il y a à concevoir au
moment où on est sous traitement de ce médicament. Ceci étant fait, il faut en plus prescrire
une contraception efficace et contrôlée très strictement par le prescripteur. Cette contraception
devra être poursuivie au moins 1 mois après l’arrêt de prise de thalidomine.
- Il faut procéder à un examen neurologique et électromyographique tous les 6 mois.
- C’est un produit à prendre de préférence le soir.
- Il faut l’utiliser avec prudence chez les conducteurs et utilisateurs des machines à cause de la
fréquence de somnolence.

Indications

- Réactions lépreuses de type II (érythème noueux lépreux = efficacité spectaculaire avec


disparition de la fièvre en 24h Ŕ 48h, des douleurs et nodules d’érythèmes noueux) 300 Ŕ
400mg/j pendant 1 semaine, puis 25 Ŕ 100mg/j (en association au traitement antilépreux car la
thalidomide n’a pas d’action antibacillaire).
- Aphtoses sévères notamment au cours de l’infection par VIH, dans l’aphtose géante où son
action est remarquable ; 50 (100mg/j pendant 2 Ŕ 4 semaines, puis 50mg 3 jours par semaine.
- Lupus érythémateux cutanés qui résistent aux traitements classiques, notamment aux
antipaludéens de synthèse : 100 Ŕ 200mg/j pendant 1 mois, puis 25 Ŕ 100mg/j.
- Infiltration lymphocytaire de la peau (maladie de Jessner Ŕ Kenoff), réactions chroniques du
greffon contre l’hôte, maladie de Bechet dans ses formes graves (aveec les autres traitements
majeurs de cette affection prurigo actinique.

Spécialités
THALIDOMINE Thalidomine Gélule 50mg Voir indications

Conduite du traitement
Pour le traitement de masse, les sulfamides (Fanasil*, 3 cp une fois par semaine) sont
préférables mais on utilise encore largement les sulfones (DADDS ou 4-4 diacétyl diamino-diphényl
sulfone, préparation dépôt en injection I.M. : 225 mg tous les deux mois).
La durée du traitement est fonction de la forme : elle est de 18 mois après la guérison des
signes cliniques dans les formes bénignes (formes tuberculoïdes), mais dans les formes malignes
(formes lépromateuses) le traitement doit être poursuivi indéfiniment, sinon la rechute et inévitable
dans les cinq ans suivent l’arrêt du traitement.
Le traitement des complications (érythème noueux) comporte l’arrêt du traitement par les
sulfones et l’utilisation de corticoïdes (Prednisone*, cp. 15 mg) à fortes doses, puis diminués ensuite
progressivement. Les sulfamides peuvent être poursuivis en pleine réaction lépreuse. Actuellement la
thalidomide paraît le médicament de choix des états réactionnels, mais elle est fortement contre-
indiquée chez les femmes en période d’activité génitale. L’intérêt de la clofazimine (Lamprène*) est
d’être à la fois antibacillaire et anti-inflammatoire.

VI.4.2. LES ANTIFONGIQUES

Les mycoses sont des infections à champignons, organismes végétaux, dépourvus de chlorophylle, de
structure filamenteuse ou unicellulaire. Les champignons font généralement partie de la flore
commensale d'un individu, mais, plus généralement, vivent en saprophytes dans le milieu extérieur.
Ils deviennent le plus souvent pathogènes et invasifs soit d'une inoculation massive (aspergillose
pulmonaire p. ex.) soit à la faveur d'un terrain particulier (hôte immunodéprimé, traitement
antibiotique déséquilibrant la flore commensale). Les infections fongiques systémiques se rencontrent
presque exclusivement chez les patients immunodéprimés.

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Selon leur forme, on distingue : les champignons filamenteux (Aspergillus, deratophytes : régroupés
en 3 genres Microsporum, Epidermophyton, Trichophyton), les levures (Candida, Cryptococcus,
Trichosporon).

Selon les caractères de l’affetcion provoquée, on distingue :

- les mycoses profondes ou viscérales


- les mycoses superficielles ou cutanéo muqueuses

Il est donc logique de distinguer, parmi les médicaments antifongiques :

- les antifongiques systèmiques, agents de traitement des mycoses viscérales


- les antifongiques topiques, qui peuvent être utilisés an applications locales, seuls ou
association aux précédents pour le traitement des mycoses superficielles cutanéo muqueuses.

Cette distinction n’est pas toujours aussi tranchée, et un antimycotique systèmique peut parfois être
aussi utilisé en application locale.

1. LES ANTIFONGIQUES SYSTEMIQUES

LES POLYENES ANTIFONGIQUES

Ce groupe est principalement contitué de l’amphotéricine B et Nystatine

Mode d’action

Les polyènes antifongiques interagissent avec les stérols membranaires. Leur spécificité d'action est
liée à leur plus grande affinité pour l'ergostérol (stérol des membranes des champignons) que pour le
cholestérol (stérol des membranes des cellules de mammifères).

Plusieurs molécules de polyènes s'organisent de manière à former un pore transmembranaire, les faces
hydrophobes des molécules étant tournées vers la membrane et les faces hydrophiles, vers le centre du
pore. Ceci entraîne des déséquilibres ioniques et des pertes de matériel cytoplasmique conduisant à la
lyse de la cellule.

Les polyènes sont fongicides à haute concentration, mais fongistatiques aux doses thérapeutiques.
Leur activité est inversément proportionnelle à la quantité de champignons présente, et directement
fonction du temps de contact entre l'antifongique et le champignon et de l'acidité du milieu
(l'adsorption au champignon étant favorisée en milieu acide).

Plusieurs médicaments potentialisent l'effet de l'amphotéricine B: flucytosine, rifampicine,


tétracyclines. La combinaison avec la flucytosine est d'ailleurs envisagée dans le traitement des
méningites cryptococciques.

En revanche, la combinaison avec les antifongiques imidazolés est antagoniste.

Resistance

De rares résistances sont décrites dans des unités hospitalières qui font un usage large de ces
médicaments. Elles touchent des souches de Candida lusitaniae, Candida tropicalis et Petriellidium
boydii, Trichosporon et Fusarium. Les mécanismes de résistance incluent des altérations de la
membrane lipidique, particulièrement des stérols, des altérations des phospholipides, une
augmentation de l’activité de la catalase entraînant une réduction de la susceptibilité aux dommages
oxydatifs.

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Spectre D'activite

L'activité des polyènes (en unités) est définie par rapport à une souche témoin de Saccharomyces
cerevisiae. In vitro, ils sont actifs sur un grand nombre d'organismes: Candida, Cryptococcus,
Histoplasma, Blastomyces, Penicillium, Aspergillus, dermatophytes, soit la plupart des organismes
d'intérêt médical.

Indications

L'amphotéricine B parentérale est le traitement de choix des mycoses systémiques (candidose,


cryptococcose, aspergillose, histoplasmose, blastomycose). L'administration orale est réservée aux
candidoses buccales et digestives. Le traitement local suffit aux formes superficielles de candidoses,
pityrosporoses ou autres infections mycosiques muqueuses.

Par voie orale, la nystatine est utilisée dans le traitement des infections digestives à Candida,
Trychosporon, Geotrichum. Une application particulière consiste dans la décontamination digestive
(prophylaxie en chirurgie digestive, par exemple).

Par voie locale, la nystatine convient au traitement des candidoses cutanées ou muqueuses.

Effets secondaires

L’effet secondaire le plus redoutable est la néphrotoxicité. Cette toxicité se développe en rapport avec
la dose totale reçue et elle touche principalement les tubules distaux. Elle conduit à des troubles
électrolytiques (perte de K+ et de Mg2+). Cette toxicité est aggravée et aggrave la néphrotoxicité
d'autres substances néphrotoxiques susceptibles d'être données en association (aminoglycosides) ou
préalablement au développement de la mycose (cis-platine, p. ex.). Une toxicité hématologique est
également documentée. Elle se manifeste par une anémie lors de traitements prolongés (insuffisance
de production de l'érythropoïétine) et, de façon exceptionnelle, par une leucopénie et une
thrombopénie.

En raison de son effet hypokaliémiant, l'amphotéricine B peut augmenter la toxicité des glycosides
cardiotoniques, les effets pharmacologiques des myorelaxants ou la déplétion potassique induite par
les glucocorticoïdes.
L'amphotéricine B injectable doit être diluée dans une solution de glucose à 5% pour des raisons de
solubilité (NaCl 0.9% est à proscrire).
Avant d'établir un traitement parentéral à l'amphotéricine B, on administrera généralement une faible
dose (1 à 5 mg/100 ml sur 1-2 heures) pour évaluer la tolérance du patient.

Contre-indications

Une allergie grave ne justifie l'interruption du traitement que si ses manifestations résistent à une
médication appropriée. Une insuffisance rénale exige un ajustement de la dose.

2. ANTIFONGIQUES IMIDAZOLES (AZOLES)

Il s’agit d’un groupe possédant tous dans leur structure chimique le noyau imidazole, et actif
essentiellement contre les candidas, ils ont le même mécanisme et le même spectre d’action
antifongique.

Mode d’action

Les dérivés azolés agissent sur la synthèse de l’ergostérol, principalement au niveau de la C-14
déméthylation. Cette réaction oxydative se déroule en 3 étapes et est catalysée par le cytochrome P-

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450 14α-sterol déméthylase. Les dérivés azolés forment grâce à leur cycle azolé un complexe
stoechiométrique avec le fer du noyau hémique du cytochrome P-450. Cette interaction conduit à une
déplétion en ergostérol et une accumulation en lanostérol et autres stérols méthylés en position 14.
Ces changements rendent la membrane plus fragile et altèrent l’activité de plusieurs enzymes liés à la
membrane.

Les azoles sont en général fongistatiques, mais le voriconazole présente une activité fongicide. Leur
activité semble être inversément proportionnelle à la virulence (mesurée en capacité multiplicative)
des souches considérées. En raison de leur effet sur la synthèse de l'ergostérol, les azoles antagonisent
l'action des polyènes, puisque ceux-ci se fixent à l'ergostérol.

Resistance

La résistance aux dérivés azolés, et particulièrement au fluconazole est largement démontrée pour
Candida albicans, source la plus courante de candidose chez les patients infectés par le HIV. La
résistance du fluconazole à d’autres espèces de Candida et à Crytococcus neoformans a également été
démontrée.
Les mécanismes de résistance semblent être multiples (diminution de la perméabilité membranaire,
efflux actif, altération ou surexpression de l’enzyme cible, mutation des la Ì5,6 desaturase.

Spectre d'actvite

Les premières molécules d'azoles (miconazole et dérivés) sont actives essentiellement sur les levures.
Cryptococcus neoformans est sensible in vitro mais n'est pas couvert dans les cas de méningites en
raison de la mauvaise diffusibilité des azoles vers le liquide céphalo-rachidien.
Le kétoconazole est actif aussi sur certaines formes de coccidioïdomycose et d'histoplasmose, les
dermatophytes, Pityrosporum furfur, Penicillium boydii.
L'itraconazole peut être utilisé pour les infections à Aspergillus et le fluconazole pour celles à
Cryptococcus neoformans.
Le voriconazole possède un spectre large, incluant Aspergillus, Candida (y compris C. kruzei),
Scedosporium spp. ou Fusarium spp.

Indications

Il faut distinguer les indications des différents produits disponibles, en fonction de leur voie
d'administration, de leur spectre et de leur distribution tissulaire:
 le kétoconazole est administrable per os. Il convient au traitement des candidoses, certains cas
d'histoplasmose ou de coccidioïdomycose. Il est aussi utile dans la prophylaxie des
colonisations par levures chez les neutropéniques (ce produit n'est toutefois plus guère utilisé).
 l'itraconazole sous sa forme orale est prometteur dans la prévention et le traitement des
aspergilloses.
 le fluconazole, sous forme orale ou injectable, se caractérise par une pénétration satisfaisante
dans le liquide céphalorachidien, qui permet d'envisager son utilisation dans le traitement des
méningites cryptococciques. Il garde l'activité des autres azoles sur les candidoses.
 le voriconazole, en raison de son spectre large et de son activité fongicide, est indiqué dans le
traitement des infections invasives à Aspergillus ou Candida (y compris C. krusei insensible
au flucanazole), des infections graves à Scedosporium spp. ou Fusarium spp. Il peut être
administré en première intention aux patients immunodéprimés, atteints d’infections
évolutives, pouvant menacer le pronostic vital.
 en application locale, les azoles (clotrimazole, miconazole, omoconazole, bifonazole,
sulconazole, kétoconazole, éconazole, isoconazole, butoconazole, terconazole) sont actifs sur
les infections cutanées, ou des muqueuses digestive ou génitale causées par des
dermatophytes, Candida et Pytirosporum. La dose élevée qui peut être mise au contact des
champignons compense la CMI parfois élevée.
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Pharmacocinetique

L'absorption des azoles est très variable. Certains dérivés sont réservés à l'usage topique
(clotrimazole, éconazole). D'autres sont utilisés par voie orale (itraconazole, fluconazole,
voriconazole). La voie intra-veineuse est possible pour les produits peu toxiques. Il faut noter que
l'absorption du kétoconazole est favorisée en mileu acide (voir paragraphe consacré aux interactions
médicamenteuses).
La distribution varie elle aussi d'une molécule à l'autre. Seul le fluconazole pénètre dans le liquide
céphalo-rachidien. Les autres produits se caractérisent d'une part, par un plus grand volume de
distribution et, d'autre part, par une liaison aux protéines plus importante.
L'élimination du voriconazole, kétoconazole et du miconazole est biliaire, celle de l'itraconazole,
fécale, et celle du fluconazole, urinaire. La demi-vie des azoles est supérieure à 24 heures, sauf celle
du kétoconazole (8 heures) et du voriconazole (6 heures).

Effets Secondaires

Certains effets sont communs à la classe, mais leur fréquence dépend du produit.
 Les azoles (et surtout le kétoconazole) induisent une toxicité hépatique, qui se manifeste par
une augmentation des transaminases. Une surveillance de ce paramètre peut être utile lors
d'un traitement au long cours par le kétoconazole.
 Les azoles (et surtout le miconazole) peuvent causer des troubles digestifs.
 Par voie locale, on peut parfois observer une intolérance cutanée.

D'autres effets sont spécifiques:


 Le kétoconazole interfère avec la réponse cortico-surrénalienne à l'ACTH et diminue le taux
sérique de cortisol et de testostérone, entraînant gynécomastie et azoospermie.
 Le fluconazole est en général bien toléré. Des troubles gastro-intestinaux et des éruptions
cutanées peuvent survenir. Des réactions anaphylactiques et une nécrose hépatique ont été
rapportées. Le fluconazole est tératogène chez les animaux et une combinaison semblable
d'anomalies chez quelques nouveaux-nés ont été rapportées.
 Les effets secondaires les plus fréquents de l'itraconazole sont des nausées et un inconfort
abdominal dose-dépendants. Une éruption cutanée, un oedème et une hépatite peuvent
survenir et; à doses élevées, le médicament peut provoquer une hypokaliémie et une
hypertension. Une thrombocytopénie et une leucopénie ont été rapportées.
 Le voriconazole peut induire des troubles visuels. Des haluucinations et de la confusion ont
également été rapportées

Interactions Medicamenteuses

Du fait de leur interaction avec le cytochrome P450, les azoles inhibent le métabolisme des sulfamidés
hypoglycémiants, de la phénytoïne, des anticoagulants oraux et de la ciclosporine (pour ce dernier,
dans le cas du miconazole, du kétoconazole, de l'itraconazole, du voriconazole et dans une moindre
mesure, du fluconazole), conduisant à une potentialisation des effets pharmacologiques de ces
médicaments. La rifampicine augmente l'élimination biliaire du kétoconazole, du miconazole, et du
voriconazole en stimulant leur métabolisation hépatique. Les anti-acides (anti-histaminiques H2, sels
de Ca2+) réduisent l'absorption digestive du kétoconazole. L'association terfenadine-kétoconazole (et
en général les autres azolés) est formellement contre-indiquée (risque mortel).
Les azoles sont contre indiqués en cas d’une insuffisance hépatique

Posologie

Etant donné leur demi-vie longue, les azoles peuvent être souvent administrés 1X/jour.
Miconazole= Daktarin 30-50 mg/j (4 prises)
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Ketoconazole = Nizoral 200-400 mg/j (1 prise)


Fluconazole = Triflucan 50-400 mg/j (1 prise).

VI.5. ANTIPARASITAIRES

VI.5.1. LES ANTHELMINTHIQUES

Les anthelmintiques ou vermifuges servent à traiter les infections parasitiques par les vers (ou
heminthes, causant des helminthiases). Les vers parasitant l’homme sont traditionnellement classés en
« vers ronds ou nématodes » et en deux types de « vers plats » : les cestodes et les trématodes
Parmi les anthelminthiques on peut citer ;

a) Dérivés benzimidazole

Dans ce groupe on retrouve le mébendazole, l’albendazole, le flubendazole

 Mebendazole = Vermox © (Co. à 100 et 500 mg, suspension)

Mode d’action

Il procède inhibition chez certains parasites du tube digestif de la polymérisation de la tubuline en


microtubules. Cette inhibition réduit chez le parasite la libération de médiateurs au niveau
neuromusculaire et l'absorption de glucose, ce qui entraîne son immobilisation et son élimination
passive dans les selles.
Indications: utilisé contre les vers ronds tels Ascaris lumbricoides et Enterobius vermicularis.
Il est aussi utilisé contre d’autres vers (Ankylostoma duodenale, Necator americanus et Trichuris
trichiura) mais il faut s'assurer de l'éradication des vers.

N.B :
Le mebendazole est contre-indiqué pendant le premier trimestre de la grossesse (suspicion de
tératogénicité).
En cas d'oxyurose, le traitement ne détruit pas les œufs qui sont localisés en dehors du corps, p. ex.
sous les ongles; il convient dès lors d’administrer encore 100 mg de mébendazole après deux
semaines. En cas de récidive, il faut traiter l’entourage.

 Albendazole

Mecanisme d’action

Il agit sur les nématodes et la plupart des cestodes, il inhibe chez le parasite, la polymérisation de la
tubuline nécessaire à l’édificationdu cytoesquelette et bloque son métabolisme énergétique.

Indications : l’albendazole est indiqué en cas d’infestation par un ou plusieurs des vers suivants :
oxyures, ascaris, ankylostomes, anguilules.
Les effets indésirables sont minimes : troubles gastro-intestinaux, cephalées.
L’albendazole se présente sous forme de comprimé à croquer dosé à 400mg (Zentel®) ou de
suspensionbuvable à 4%.
Il est contre-indiqué chez la femme enceinte ou susceptible de le devenir sous traitement.
La posologie dépend de l’âge, chez l’adulte, il peut s’agir d’une prise unique de 400mg ou d’un
traitement de 400mg/j pendant 3 ou 7 jours, suivant le parasite.

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 Flubendazole (Fluvermal®) possède les même proprietés, mêmes indications et


contreindications que l’albendazole

 Pyrantel, pamoate= Helminthox®, Combantrin® : cé 125mg et 250mg, suspension buv. 5%/ :

Il fut utilisé en médecine vétérinaire et a été secondairement utilisé chez l’homme en raison de son
efficacité et de sa bonne tolérance.

Mécanisme d’action

C’est un paralysant, bloqueur neuromusculaire de type dépolarisant : il provoque une paralysie


spastique du ver qui est expulsé par péristaltisme intestinal normal
Il est indiqué en cas des oxyures, ascaris, ankylostomes. Il n’est pas resorbé par l’hote, cependant il est
préférable d’éviter son utilisation chez la femme enceinte.
On peut aussi citer le : la piperazine, praziquantel, ivermectine,…

VI.5.2. MEDICAMENTS CONTRE L’AMIBIASE

L’amibiase est la présence d’amibes dans le corps humain, avec ou sans manifestations cliniques
(beaucoup d’espèces parasitent l’homme mais sont non pathogènes). L’espèce la plus pathogène est
Entamoeba Histolytica qui infecterait près de 500 millions de personnes et provoquerait des troubles
cliniques chez 10 % d’entre-elles.

Les médicaments utilisés contre l’amibiase sont :

 Les dérivés de 5 nitro-imidazolés (confère les antibiotiques)


 Emétine : c’est un alcaloide de l’ipeca qui a été utilisé contre les amibiases intestinales. Il agit
contre les amibiases intestinales et tissulaires, mais causent beaucoup d’effets secondaires. Il
est remplacé par le metronidazole
 Chloroquine = Nivaquine © (Co. à 100 mg)
Elle est active contre les amibiases du foie et peu active contre les amibiases intestinales (vite
résorbée). Elle n’est utilisée que lorsque le traitement au métronidazole est infructueux ou contre-
indiqué. Le traitement (de 2 à 3 semaines) est cependant efficace.

VI.5.3. LES ANTI¨PALUDEENS

Le paludisme ou malaria est une maladie infectieuse, causée par un hématozoaire du genre
Plasmodium, inoculé par la piqûre de moustiques femelles appartenant à diverses variétés. Le
paludisme est une érythrocytopathie hémolysante, souvent fébrile due à un hématozoaire du genre
Plasmodium. Cet agent pathogène qui présente un cycle de reproduction complexe est transmis par un
moustique qui en est le vecteur.

Classification des antipaludéens

Les antipaludéens sont classés Selon le mode d’action et la structure chimique, la classification
suivante est classique :
• Schizonticides érythrocytaires :
 Amino-4-quinoléine : chloroquine, amodiaquine
 Arylamino-alcools :
- Quinoléines méthanols : quinine, méfloquine
- Phénanthrène méthanol : halofantrine
- Qinghaosu et dérivés : artémisinine, arthéméther
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• Schizonticides érythrocytaires et tissulaires :


 Antifoliques : sulfamides (sulfadoxine)
 Antifoliniques : pyriméthamine : proguanil
 Antibiotiques : cyclines
• Schizonticides tissulaires hépatiques et gamétocytocides : amino-8-quinoléines (primaquine)

La prévention du paludisme

La prévention du paludisme aide à empêcher que les personnes en bonne santé ne tombent
malades (Holloway, 2005). Sur le plan collectif il s’agit de l’assainissement du milieu et, sur le plan
individuel il peut s’agir de l’utilisation de la moustiquaire imprégnée, de la chimioprophylaxie ou de la
vaccination.

Traitement du paludisme

Le Comité OMS d’experts du paludisme a proposé, depuis belle lurette, des stratégies
susceptibles d’amplifier la lutte. Suite au manque de succès dans la lutte contre le paludisme, l'OMS,
l’UNICEF, le PNUD et la Banque Mondiale, dans le projet "Roll Back Malaria", se sont engagé sur
les trois principes suivants :
- détection et traitement avec des associations à base de dérivés de l'artémisinine (ACT)
- traitement prophylactique des femmes enceintes ;
- lutte anti-vectorielle individuelle à l'aide de moustiquaires imprégnées avec l’implication des
gouvernements, des industries pharmaceutiques, des ONG et des organismes de recherche
(Nabarro et al, 1998).

Les principaux antipaludéens utilisés aujourd'hui comprennent les dérivés quinoléiques, les
sulfonamides associées aux diaminopyrimidines, les sesquiterpènes lactones dont l'artémisinine et
dérivés, les biguanides dont le proguanil. La surveillance standard du traitement aux antipaludéens est
possible dans la mesure où, eux-mêmes se retrouvent facilement dans les liquides biologiques.

1. Les dérivés quinoleiques

Mécanisme d’action
Les dérivés quinoléiques comprennent les amino-quinoléines ou quinoléines de type I, et
les amino-alcools ou quinoléines de type II.
Le mécanisme d'action des antipaludéens tels que la chloroquine, la quinine,
l'amodiaquine, la méfloquine et l'halofantrine, reste mal élucidé. Ces substances traversent la
membrane du globule rouge puis celle du Plasmodium et pénètrent dans la vacuole où elles
s'accumulent.
Plusieurs hypothèses ont été avancées pour expliquer leur effet toxique sur le
Plasmodium. Ils agiraient par augmentation du pH de la vacuole digestive et, de ce fait, inhiberaient
l’activité des prothéases acides de la pompe à protons et le transport des macromolécules. Il existe les
quinoléines de type I et les quinoléines de type II.

A. Quinoléines de type I

Il s’agit essentiellement de la chloroquine et de l’amodiaquine comme amino-4-


quinoléines et de la primaquine comme amino-8-quinoléine :

A.1. Les amino-4-quinoléines

a) La chloroquine

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Découverte en 1934 et développée en 1944, c’est le schizonticide érythrocytaire le plus


ancien. Sous forme de sulfate ou de phosphate, elle est bien absorbée et donne une concentration
plasmatique maximale au bout de deux à quatre heures. Elle pénètre dans les hématies saines et, plus
encore dans les hématies parasitées.

Elle a été pendant plus de cinquante ans le médicament idéal pour le traitement des accès
et pour la prophylaxie. Son utilisation devrait être proscrite du fait du très haut niveau de résistance
dans l'ensemble des zones d’endémie et en RDC, mais elle serait encore utilisée pour traiter les
populations qui n'ont pas accès aux molécules recommandées.
La chloroquine peut être administrée sous forme de comprimés, de sirop ou d’ampoules
injectables. Elle est bien tolérée, sauf de quelques épisodes de nausées, de troubles passagers de
l’accommodation visuelle ou de dépôts cornéens qui disparaissent avec l’arrêt du traitement. Elle
provoque le prurit, surtout chez les sujets de race noire.

b) L’amodiaquine
Développée en 1948, elle se rapproche de la chloroquine avec un cycle aromatique en
plus. Sous forme de chlorhydrate, elle est bien absorbée, avec une concentration plasmatique
maximum obtenue en deux à trois heures et une demi-vie de dix heures. Elle a une efficacité
comparable à celle de la chloroquine, parfois supérieure en présence de souches chloroquino-
résistantes. L’amodiaquine fut suggérée pour remplacer la chloroquine en première intention en
Afrique de l’Est. Son problème majeur est sa toxicité hématologique et hépatique.

A.2. Les amino-8-quinoléines

La primaquin détruit les formes sexuées du parasite, permettant ainsi d’interrompre la


transmission de l’infection au moustique. Ce composé ne doit pas être administré aux sujets déficients
en G6PD (Glucose-6-Phosphate Déshydrogénase) pour éviter des accidents hémolytiques. Suite à sa
toxicité, un dérivé, la tafénoquine à la fois mieux tolérée et plus efficace a été développé.

B. Quinoleines du type II ou alcool-quinoléines

a. Quinine

C’est un schizonticide sanguin à action rapide peu actif sur les sporozoïtes et les stades
exo-érythrocytaires. C’est l’antipaludéen majeur dans le traitement des cas graves ou d’urgence. La
baisse de la quininosensibilité est connue dans l’Est africain, l’Asie du Sud-Est, le Brésil.
Les effets secondaires de la quinine, « cinchonisme », sont importants et concentration-
dépendants: acouphène, vertiges, céphalées. La quinine favorise la libération de l’insuline. La conduite
à tenir après intoxication consiste à prendre en charge en milieu hospitalier avec évacuation gastrique,
lavage de l’estomac et administration de charbon activé.
Les signes de toxicité surviennent pour des concentrations plasmatiques élevées, utilisées
lors d'accès palustres graves. Ce sont principalement :
• toxicité cardio-vasculaire (troubles de la conduction et troubles du rythme) ;
• toxicité oculaire amaurose par atteinte des cellules rétiniennes) ;
• toxicité auditive (altération de l'audition pour les fréquences élevées) ;
• toxicité neurologique (acouphènes, vertiges) ou cutanée (photo-sensibilisation) ou
hématologique.
La quinine peut être administrée sous forme de comprimés et capsules, de sirop, de
solution pour gouttes buvables, de suppositoires ou d’ampoules injectables. L’écorce de quinquina est
encore utilisée dans le traitement du paludisme en Amérique du Sud et en Afrique.
La quinine se concentre dans les vacuoles du parasite jeune et se lie aux protéines
plasmatiques. La fraction libre est responsable de l’activité et de la toxicité. Le taux plasmatique
maximum est atteint après une à trois heures avec une demi-vie de cinq à dix heures.

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a) La luméfantrine

La luméfantrine ou benflumétol a un large volume de distribution avec une concentration


plasmatique maximale en environ cinquante heures avec une demi-vie de quatre à cinq jours. Elle a
une activité schizonticide même sur les souches chloroquino-résistantes. La luméfantrine n’est pas
utilisable seule à cause de la variabilité de sa biodisponibilité, très influencée par la nourriture prise
simultanément.

b) L’halofantrine
L’halofantrine présente une absorption digestive rapide, mais irrégulière avec de grandes
variations individuelles, une demi-vie de deux à trois jours. On lui reproche une toxicité cardiaque
parfois mortelle surtout chez les petits enfants, raison pour laquelle l’utilisation est limitée aux enfants
pesant plus de 10 kg. D’autres circonstances contre-indiquent le recours à ce produit : antécédent
familial de syncope inexpliquée ou de mort subite, cardiopathie, prise concomitante de diurétiques,
d’antihypertenseurs et d’antiarythmiques. Ces effets sont potentialisés par la méfloquine

c) La méfloquine
Schizonticide introduit en thérapeutique en 1986, la méfloquine a une structure voisine de
celle des alcaloïdes de quinquina avec une absorption rapide. Le taux plasmatique est obtenu entre six
et vingt-quatre heures. Sa longue demi-vie permet une prise hebdomadaire. Son utilisation à titre
curatif débute avec les enfants de plus de 3 mois et pesant plus de 5 kg. Le traitement du paludisme
simple à P. falciparum chez l’enfant et le nourrisson présente une bonne activité à court terme et une
tolérance satisfaisante

Chez l’adulte, elle provoque fréquemment des troubles d’ordre neuropsychique, d’où une
contre-indication en cas d’antécédents psychiatriques ou de convulsions. Chez l’enfant, les
vomissements constituent la réaction adverse la plus fréquente, ils sont la principale source d’échecs
thérapeutiques

2. L’artémisinine et ses dérivés (sesquiterpènes lactones)


L’artémisinine n’est pas employée, elle sert de précurseur pour l’hémisynthèse des autres
dérivés. Elle est transformée en dihydroartémisinine qui sert à son tour de précurseur à l’artésunate
(par addition d’anhydride succinique en milieu alcalin) et à l’artéméther (par méthylation), comme
schématisé ci-après.
Plusieurs théories ont été émises sur le mode d’action de l’artémisinine et ses dérivés
(Murebwayire, 2009). Dans les directives pour le traitement du paludisme, privilégie la position de
Eckstein-Ludwig selon laquelle l’artémisinine et se dérivés ont une action semblable à celle de la
thapsigargine, comme celle-ci, l’artémisinine et ses dérivés inhibent une Calcium-Adénosine-
Triphosphatase essentielle, la PFATPase-6.
Actuellement les dérivés de l’artémisinine les plus commercialisés et les plus utilisés
sont : dihydroartémisinine, l’artéméther et l’artésunate.

3. Les antimétabolites
Les antifolates sont répartis en deux familles, les antifoliques (sulfamides, dont la
sulfadoxine et sulfaméthoxypyridazine) et les antifoliniques (proguanil et pyriméthamine). Ils agissent
au niveau de la voie de synthèse des folates, qui sont essentiels à la biosynthèse des acides nucléiques
du parasite. Les antifoliques inhibent la dihydroptéroate synthétase qui produit l’acide folique et les
antifoliniques la dihydrofolate réductase, qui produit l’acide folinique.
Les principes actifs de ces produits ont une durée d’action très prolongée. Une dose
unique suffit à assurer une efficacité clinique et parasitologique maintenue 10 à 15 jours, et même 28
jours selon la sensibilité de la souche.

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L’idéal serait de réserver la sulfadoxine-pyriméthamine au traitement préventif intermittent pendant la


grossesse. Il s’administre en comprimés et en sirop en association : sulfadoxine-pyriméthamine (SP)
ou pyriméthamine-sulfaméthoxypyridazine (SMP)

4. Les antibiotiques
Plusieurs antibiotiques sont utilisés à titre préventif ou curatif, seuls ou associés à des
antipaludéens classiques. L’érythromycine et la clindamycine ont une activité schizonticide avec le
taux maximum en deux à trois heures, la demi-vie de vingt heures.
Les cyclines sont préconisées comme prophylactique en Asie où les résistances à la méfloquine sont
déjà importantes. Elles sont cependant contre-indiquées chez l’enfant, la femme sans contraception et
la femme enceinte. Le mode d’action des tétracyclines n’est pas encore très bien connu. Les parasites
traités par les cyclines ne se développent pas en mérozoïtes suite au blocage de l’apicoplaste.

5. Associations medicamenteuses
La combinaison thérapeutique consiste à associer au moins deux médicaments
schizonticides dont les modes d’action sont indépendants et dont les cibles biochimiques sont
différentes afin d’améliorer leur efficacité et de retarder le développement de la résistance à chacun
des constituants (Mouchet, 2004d). La probabilité d’apparition simultanée d’une résistance à deux
médicaments dont les mécanismes d’action sont différents est extrêmement faible (OMS, 2001c).
L’OMS recommande les associations médicamenteuses à base d’artémisinine appellées « ACT » :
Artemisinin-based Combination Therapy (Pilloy, 2006).

Les ACT sont les meilleurs médicaments disponibles actuellement pour le traitement de
la malaria à P. falciparum. Depuis 2001, l’OMS recommande aux pays où le paludisme est devenu
résistant aux traitements traditionnels de passer à ces associations. En dehors des quatre combinaisons
recommandées par l’OMS : artéméther-luméfantrine, artésunate-méfloquine, artésunate-amodiaquine
et artésunate-sulfadoxyne/pyriméthamine (OMS, 2001c), on note d’autres combinaisons dont :
-
Arthemether + Lumefanthrine : Co artesiane®, Cether l®, Sunat A®
- Artésunate + Sulfametoxipirazina + pyremethamine: Co Arinate®
- le chlorproguanil + la dapsone,
- le chlorproguanil + la dapsone + l’artésunate,
- le dihydroartémisinine + la pipéraquine,
- le dihydroartémisinine + le triméthoprime,
- le dihydroartémisinine + la pipéraquine + le triméthoprime + la primaquine.

VI.6. MEDICAMENTS ANTIVIRAUX


RAPPEL
Le virus est un micro-organisme constitué essentiellement d’un acide nucléique et de quelques
protéines et entouré d’une coque protéique. C’est un parasite intracellulaire obligatoire. Actuellement,
plusieurs milliers de virus ont été recensés. Ils peuvent être la cause de maladies bénignes ou graves.

Les virus les plus courants sont ceux qui infectent les voies respiratoires provoquant
notamment
- le refroidissement
o Acétaminophène
o Ibuprofen
o Mais pas l’aspirine qui augmente parfois la protection du virus et améliore peu les
symptômes.
- la grippe
o Le repos au lit constitue le premier geste
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o Si pas de complication :
 Acétaminophène
 Ibuprofen
 Naproxen
 Aspirine, sauf chez les enfants où il y a risque du syndrome de REYE
(Inflammation du cerveau et accumulation rapide de des graisses au
niveau du foie pouvant être mortelles)
o Si pas complication, au début de l’infection
 Amantadine et Rimantadine qui réduisent la durée de la maladie.
o Si infection bactérienne secondaire : antibiotiques

- les infections de la gorge (pharyngites et laryngites)


- la trachéite
- la bronchite

D’autres maladies sont beaucoup plus graves. Il s’agit notamment des infections des rétrovirus
(VIH notamment), des Arbovirus (transmis par les piqûres d’insectes, tiques ou moustiques,
Chicounghounia notamment) et des Arénavirus transmis par les rongeurs (fièvres hémorragiques
notamment).

Le traitement spécifique des infections virales peut se résumer en trois points :

1. Chimiothérapie antirétrovirales
But : ralentir sensiblement la réplication du virus pour permettre au système immunitaire de
l’hôte de reprendre le dessus.
2. En complément de la chimiothérapie, on peut administrer l’interféron.
INTERFERONS α (IFN-α) : utilisé dans le traitement des hépatites
3. Les vaccins : existent pour les hépatites mais il reste encore à mettre au point le vaccin pour le
VIH.

MEDICAMENTS ANTIRETROVIRAUX
Les chimiothérapies antivirales ont pour but de ralentir très sensiblement la vitesse de réplication
virale jusqu’à ce que le système immunitaire de l’hôte puisse achever ce contrôle. Leur principe de
fonctionnement repose sur les interactions qui surviennent entre nucléotides naturels et nucléotides
artificillement modifiés, introduits dans l’organisme : la polumérisation des acides nucléides se trouve
ainsi inhibé. Afin d’éviter de généraliser les effets toxiques sur l’ensemble des cellules de l’organisme
et à la différence de la chimiothérapie anticancéreuse les nucléotides modifiés sont sélectionnés en
fonction de leur plus grande affinité pour les enzymes virales de type transcriptases inverse ou
polymérases que pour celle d’enzymes nucléaires de la cellule hôte.

a) Fixation
Grâce à ses protéines de surface (notamment le gp 120) le virus se fixe sur les récepteurs spécifiques
de la cellule hôte (principalement le CD4).

b) Fusion
Après fixation, il y a fusion des membranes cellulaires de l’hôte avec celle du virus. Ensuite, le virus
verse son contenu dans la cellule hôte.

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c) Transcription inverse

Grâce à la transcriptase inverse, l’ARN viral permet de former l’ADN viral qui va s’intégrer
dans le génome de la cellule hôte.

d) Intégration
Grâce à l’intégrase (enzyme), l’ADN viral s’incorpore dans l’ADN de la cellule hôte. La
cellule devient incapable de distinguer le matériel génétique du virus du sein propre.

e) Transcription
La cellule hôte, avec l’ADN viral incorporé, se met à fabriquer des copies de l’ARN et les
protéines virales.

f) Assemblage
Une 3e protéines virale, la protéase, change les protéines virales en enzymes fonctionnelles.
L’ARN et les protéines virales s’assemblent pour donner dans la cellule un nouveau virus.

g) Maturation
Les protéines et l’ARN viraux vont utiliser la paroi de la cellule hôte pour donner un nouveau
virus prêt à infecter les autres cellules.

Suivant le niveau où intervient le médicament dans le cycle de développement du virus, on


distingue deux groupes principaux : les inhibiteurs e la transcriptase inverse, nucléosidiques et non
nucléosidiques et les inhibiteurs de la protéase. A ceux-ci s’ajoute un groupe reprenant des produits
divers.

A. INHIBITEURS NUCLEOSIDIQUES DE LA TRANSCRIPTASE INVERSE (INTI)


On décrit actuellement 3 grandes catégories : les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase
inverse (INTI), les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcritase inverse (INNTI) et les inhibiteurs
des protéases (IP), aussi appelés antiprotéase.

1. Les inhibiteurs nucléosodiques de la transcriptase inverse


Mécanisme d’action

Ils sont actifs sur VIH 1 et VIH 2. Pour être actifs ces médicaments nécessitent une métabolisation
intracellulaire en dérivés triphosphorylés qui inhibent la DNA polymérase virale RNA dépendante dite
transcriptase inverse, par compétition avec son substrat naturel. L’affinité du métabolite actif est 100
fois plus grande pour la transcriptase inverse que pour les DNA polymérase cellulaires, ce qui
explique la sélectivité d’action sur le virus.
Les INTI bloquent également l’allongement de la molécule d’ADN viral après leur incorporation.
Des souches résistantes par mutation de la transcriptase inverse apparaissent avec une facilité variable
selon lanmolécule, plus rapidement avec le 3TC (Lamivudine) qu’avec les autres molécules. Ces
résistances sont moins fréquentes qu’avec l’INNTI et les IP.

Actuellement les INTI disponibles avec une AMM sont

Zidovudine (AZT),
Didanosine (DDI)
Lamivudine (3TC)
Stavudine (D4T)
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Abacavir (ABC)

Effets indésirables communs


 Acidose lactique (avec troubles digestifs, hépatomégalie, stéatose hépatique)
 Des cytopathies mitochondriales ont été signalés chez les nouveaux nés (myopathies,
encéphalopathies) dont les mères avaient le plus souvent utilisés des tritérapies comportant au
moins un INTI.
Effets particuliers :
L’AZT peut provoquer :

 Neuropathies périphériques, sensitivo motrices, avec une dominante algique qui peut être
importante, persistante, et nécessiter le recours aux opiacés
 Pancréatites, ulcérations œsophagiennes
 Atteintes myocardiopathiques, avec défaillance cardiaque
Didanosine :

 Les pancréatites, d’autant plus fréquentes et graves que les doses sont plus élévées
 Neuropathies périphériques, troubles digestifs, avec au premier rang, la diarrhée.
3TC :

 Généralement observés dans le cadre d’associations : on retrouve des cas d’acidose lactique
(parfois dramatique) ainsi que des cas de pancréatites, de neuropathie et d’atteinte des trois
lignées sanguines. Plus fréquemment on signale des incidents bénins à type de céphalées,
dresh cutanés, nausées et troubles digestifs.

2. Les inhibiteurs non nucléosidiques de la trancriptase inverse

Ils sont uniquement acftifs sur VIH 1 et inhibent la trancriptase inverse du VIH 1 par liaison directe,
d’où blocage des activités ADN polymérases dépendantes de l’ARN et de l’ADN en perturbant le site
catalytique de l’enzyme.

Actuellement on a:

 Névirapine = viramune
 Efavirenz

Effets indésirables communs

Des éruptions cutanéomuqueuses parfois graves (syndrome de Stevens johson et de Lyell)


La névirapine peut provoquer des hépatites
L’efavirenz peut provoquer des troubles neurologiques de type vertige, troubles du sommeil et défaut
de concentration.

3. Les inhibiteurs des protéases


Activité sur VIH 1 et VIH 2, dans une proportion variable selon les molécules. Action directe sur la
cible enzymatique virale, ne nécessitant pas d’activation métabolique, étendant l’éfficacité potentielle
aux cellules au repos (contrairement aux analogues nucléosidiques).
Les antiprotéases du VIH sont des inhibiteurs spécifiques et reversibles qui se lient aux sites actifs de
ces enzymes, empechant le clivage de ces polypeptides, elles entrainent la formation de particules
virales immatures et non infectieuses.

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Effets indésirables

Ils constituent surtout en lipodystrophies et des troubles métaboliques lipidiques souvent associés à ces
troubles trophiques.
Actuellement on a :
Ritonavir = norvir
Saquinavir= invirase
Indinavir = crixivan
Lopinavir

4. Inhibiteurs nucléotidiques de la TI

Au plan chimique les inhibiteurs nucléotidiques de la TI sont des molécules structurellement proches
des INTI mais qui possèdent déjà une phosphorylation. Un seul médicament appartient actuellement à
cette catégorie ; Tenofovir
Mode d’action
Ce premier analogue nucléotidique est un pseudo nucléoside monophosphorylé. La demi vie
intracellulaire du médicament est de l’ordre de 50 heures sur des cellules mononuclées au repos et
d’environ 10 heures sur des cellules stimulées in vitro.
Il a présente une toxicité tubulaire rénale bien établie par des travaux expérimentaux sur plusieurs
espèces animales. Il est donc récommandé de surveiller les fonctions rénales (créatinémie et
phosphatémie).
La trithérapie consiste à associer une antiprotéase et deux INTI.

Première ligne :
AZT (D4T) + 3TC + NVP (EFV)
3TC + Tenofovir + NVP (EFV)
Deuxième ligne :
ABC+ DDI+ Kaletra(lopinavir+ritonavir)

MEDICAMENTS ANTIHEPATITES B ET C

Les Interférons sont associés (formes pégylées) aux autres antiviraux.


1. HEPATITES B
- VIDARABINE : Contre l’hépatite chronique de l’adulte. Il est également utilisé contre
l’Herpes simplex. C’est un analogue de l’adénine-arabinoside où l’arabinose remplace le
ribose.
Mécanisme : il bloque l’ADN polymérase et donc l’allongement du brin d’ADN viral.
Posologie : 10mg/kg/J les 5 premiers jours puis 5mg/kg/J en injection pendant les 23 jours
suivants.
Effets indésirables : Douleurs musculaires et neuropathies périphériques rares.
2. LAMIVUDINE (3TC) = Epivir®
Le 3TC est un analogue de la cytidine.
Posologie : 100mg/2x/J
Administration : sans interférence avec les repas.
Effets secondaires : Douleurs musculaires, Résistance chez 20% des cas après un an de
traitement.

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MEDICAMENTS ANTIHEPATITE C

1. RIBAVIRINE = REBETOL®
Posologie : 1000 ou 1200 mg/J présenté en gélule de 200mg.
Indiqué en association avec l’Interféron -2b chez les adultes atteints d’hépatite chronique C
après échec du traitement par l’Interféron en monothérapie.
Effets secondaires : Hypersensibilité et contrindication chez la femme enceinte.
2. INTERFERON = INTRONA®, ROFERON-A®, VIRAFERON®
L’Interféron est utilisé en monothérapie ou associé à la chimiothérapie antivirale dans les
hépatites B et C.
Administration : contraception obligatoire dans tous les traitements à l’IFN.
Posologies : variables suivant le cas et administré dans les milieux hospitaliers spécialisés.

MEDICAMENTS ANTIHERPETIQUES

1. ACICLOVIR = ZOVIRAX®
Médicament limité aux infections à Herpes virus, spécialement H. simplex, beaucoup moins
efficace en cas de Zona (Varicelle-zona).
C’est un analogue de la guanine (base purique).
Posologie : très variable suivant les cas. Exemple : 5 à 10mg/kg/8h en IV suivant la gravité du
cas.
Effets secondaires : Bonne tolérance mais le risque d’insuffisance rénale existe.
2. FANCICLOVIR = ORAVIR®
Médicament utilisé en cas de Herpes simplex et Varicelle-zona résistantes à l’aciclovir.
Posologie : 500mg x 3/J
Effets secondaires : rares et similaires à ceux de l’aciclovir.
3. ANTIHERPETIQUES LOCAUX
Il Existe des préparations destinées à l’usage local. Elles sont appliquées sur la peau et les
muqueuses lésées, notamment pour la muqueuse oculaire. On peut citer :
o ACICLOVIR crèmes dermiques à 5% et pommade ophtalmique à 3%.
o VIDARABINE gel
o IDOXURIDINE collyre

MEDICAMENTS ANTICYTOMEGALOVIRUS

1. GANCICLOVIR = CYMEVAN
Produit très toxique et donc dangereux.
Il est structurellement proche de l’Aciclovir et comme lui un analogue de la guanine.
Il est actif sur les virus du groupe Herpès auquel le Cytomégalovirus et dont l’usage lui est
exclusivement réservé pour les cas graves survenant chez les immunodéprimés.

VI.7. VACCINS ET SERUMS

La sérothérapie ou traitement par le serum consiste à introduire directement dans l’organisme des
anticorps tout preparés dans l’organisme et elle est une methode curative tandisque la vaccination
consiste à la stimulation des anticorps de l’organisme contre un agent infectieux et elle est surtout une
méthode préventive.

VI.7.1. VACCINS
Les vaccins sont constitués par des bactéries ou des virus, entier ou non, ou par leurs toxines, et dont
on a détruit la vitalité et la toxicité, sans altérer les principes immunisants qu’ils contiennent. Ces

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principes immunisants sont sont des protéines issues de ces agents infectieux. On les appelle
antigènes. Chaque agent infectieux possède des antigènes qui lui sont propres, des antigènes
spécifiques.
Les vaccins sont donc constitués, soit de germes vivants atténués (rendus moins virulents), soit de
germes inactivés (tués), soit d’antigènes inactifs extraits des germes, soit de toxines produites par les
germes et rendues inactives, inoffensives (anatoxines).
Les vaccins doivent être en permanence conservés entre 2 et 8°C les vaccins vivants sont très vite
détruit par la chaleur, ils doivent donc être conservés au réfrigérateur et être transportés dans des
bouteilles thermos contenant de la glace. Toute irruption dans cette chaine du froid risque de les rendre
inefficaces.
Ils sont administrés en général par voie IM ou SC, au niveau du deltoïde ou de la cuisse. Pour éviter
d’altérer le vaccin surtout s’il s’agit d’un vaccin vivant, il ne faut pas désinfecter la peau avec un
antiseptique externe avant l’injection, mais plutôt la frotter avec un tampon stérile imbibés d’eau
stérile.
CCertains vaccins adminstrés une seule fois. Mais la plupart des vaccins doivent être adminstrés
plusieurs fois pour pouvoir être efficaces.toutes ces injections qui font suite à la première injection
sont appelées rappels.

Les effets secondaires généraux des vaccins sont :


 Une induration parfois douleureuse à l’endroit d’injection
 Des réactions allergiques
 De la fièvre
Les contre-indications générales des vaccins et spécialement s’il s’agit de vaccins vivants atténués
sont :
 La grossesse (mais il existe des exceptions)
 La fièvre
 Les maladies aigues ; chez les malades tuberculeux actifs, immunodéprimés (en particulier,
atteints de sida), ou souffrant de sclérose en plaques.

1. VACCINS ANTIVIRAUX
1.1. Vaccins contre la poliomyélite
Il en existe de plusieurs types :
a) Vaccin oral (type Sabin : atténué) (Vaccin ŔAntipoliomyélitique-Sabin°)
Dose : 3 goutte per os
Période : à 2 mois, à 4 mois, à 13 mois et à 6 ans. Ou selon le PEV(Programme Elargie de
Vaccination) : à la naissance, à 6,10 et 14 semaines, 15 mois et 5 ans.

b) Vaccin injectable (type Salk : inactivé) (Imovac-Polio°)


Périodes comme le vaccin oral
Contre-indiqué en cas de grossesse

1.2. Vaccin contre la rougeole (Rimevax°)


C’est un vaccin atténué
Périodes : à 15 mois et à 12 ans ; en cas de risque : à partir de 6 mois puis après 15 mois puis 12 ans.
PEV : à 6 mois à 9 mois, puis à partir de 15 mois.
Voie et dose : 0.5ml en inj SC (associée éventuellement avec les vaccins contre la rubéole et les
oreillons : Priorix°)

1.3. Vaccin contre la rage ou vaccin antiarabique


Ce vaccin est reservé aux personnes mordues par un animal suspect. L’administration est variable, et il
faut suivre la notice (exemple : 1 dose IM ou SC aux jours 0, 3, 7, 14,28)
1.4. Vaccin contre l’hépatite A
C’est un vaccin inactivé
Périodes : une injection IM ; rappel 6 à 12 mois plutard : la protection persiste alors au moins 10 ans

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1.5. Vaccin contre l’hépatite B


Type : vaccin constitué d’un antigène viral inactif
Périodes : à 3 mois, à 4 mois et à 13 mois.
Voie : inj IM

2. VACCINS ANTIBACTERIENS

a) Vaccin contre le tétanos (Anatoxal-Te°)


Type : vaccin constitué par une toxine rendue inactive, une anatoxine.

Périodes : à 2 mois, 3 mois, 4 mois, 13 mois et 6 ans, puis tous les 10 ans ou en cas de blessure,
brûlure ou morsure si la dernière dose date de plus de 5 ans.
Chez le sujet blessé et jamais vacciné : 3 injcetions (0, 1,12 mois) puis tous les 10 ans.
Il faut également vacciner les femmes enceintes, dès le début de la grossesse, puis un mois plus tard.
Elles seront ainsi protégées, de même que leurs nouveau-nés, au moment de l’accouchement. Il est
cependant inutile de revacciner une femme enceinte qui au cours de sa vie a déjà reçu 5 doses de ce
vaccin.
Voie et dose : 0.5ml en inj IM.
b) Vaccin contre la tuberculose (BCG)
C’est vaccin atténué
Indications : chez le nouveau-né ; chez les personnes ayant une intradermoréaction négative à la
tuberculine.
Effets secondaires : ulcère cutané, adénite
Contre-indication : tuberculose évolutive, autre infection aigue ou chronique, mauvais état général,
déficience immunitaire, grossesse, nouveau-né dont la mère est tuberculeuse évolutive.
Son efficacité n’est absolue.
Voie et dose : 0.05ml (moins d’un an) ou 0.1ml (plus d’un an) en ID dans l’avant-bras gauche.

c) Vaccin contre Haemophilus influenzae de type b


Type : vaccin constitué par un antigène inactif
Période : à 2, 3 et 4 mois ; ou environ 6 et 8 mois ; rappel entre 13 et 15 mois, ou encore une seule fois
après 1 an.
Voie : injectable IM

d) Vaccin contre les infections à méningocoques


Type : vaccin constitué d’antigènes inactifs
Efficacité : faible chez les enfants de moins de 18 mois, elle ne dépasse pas 3 ans
Période : une dose après l’âge de 2 ans

e) Vaccin contre la fièvre typhoide


Type : vaccin inj (Typhérix° Typhim°), c’est une association de vaccins contre les fièvres typhoide et
^paratyphoides A,B et C) : un inj IM ou SC après l’âge de 2 ans.

Il existe aussi le vaccin oral atténué (Vivotif°) : 3 cé (un tous les 2 jours) après l’âge de 3 ans.

f) Vaccin contre le choléra


Efficacité : limitée : il pritège 50% des sujets avec 1 inj, 60% avec 2 injections pendant 3 à 6 mois.
Mais il est cependant utileen cas d’épidémie, associé à une chimioprphylaxie par les sulfamidés
(cotrimoxazole) ou les tetracyclines.
Voie : injectable e SC ou ID de 1ml éventuellement après 10 jours.

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VI.7.2. SERUMS

Les sérums proviennent du sang de chevaux immunisés. Leur usage est délicat (réactions
anaphylacttiques possible). La protection qu’ils confèrent est toujours limitée à quelques mois, voire
quelques semaines, et il faut privilégier l’action préventive des vaccins.

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CHAPITRE VII. MEDICAMENTS DU SYSTEME NERVEUX

VII.1. LES MEDICAMENTS DU SYSTEME NERVEUX CENTRAL


(PSYCHOTROPES)

VII.1.1. HYPNOTIQUES, SEDATIFS, ANXIOLYTIQUES

Ces substances n’ont pas d’effet psychotique et pas d’effet antidépressif. Elles se différencient des
neuroleptiques aussi bien du point de vue pharmacologique que chimique. Leur caractéristique
principale est leur activité sur l’anxiété et la tension nerveuse sans freiner les fonctions intellectuelles
et sans abaisser l’état de veille
Les sédatifs procurent le calme et le repos psychomoteur, et de ce fait facilitent secondairement le
sommeil ; les hypnotiques au sens strict du terme, induisent ou entretiennent le sommeil. Comme leurs
mécanisme d’action sont concordants à plusieurs sont concordants à plusieurs points de vue ; on passe
facilement de l’activité sédative à l’activité hypnotique.
Suivant les doses considérées plusieurs sédatifs deviennent hypnotiques tandis que plusieurs
hypnotiques trouvent leur utilisation comme sédatifs. Ce qui implique que la somnolence est souvent
un effet secondaire indésirables des sédatifs.

Dans ce groupe on trouve :


 Les carbamates (dérivés glycoliques, benzodiazépines)
 Les benzodiazépines (hydroxyzine, labenactizinz, l’azacyclonol)
 Les barbituriques
 Les hydantoines

a) Carbamates
Historiquement, ce sont les premiers anxiolytiques synthétisés (en 1950) mais ils ont été supplantés
par les benzodiazépines qui présentent moins d’effets indésirables et n’ont pas de toxicité majeure.

Dans ce groupe, on a comme prototype le Meprobamate (Pertranquil ©).


Effets pharmacologiques
Surtout myorelaxant et sédatif avec peu de diminution de l’activité locomotrice. Le mécanisme
d’action des carbamates reste mal connu : il passerait également par le complexe récepteur
GABA/canal chlore.

Effets cliniques – Indications


- Anxiolytique
- sédatif et myorelaxant
- effet hypnotique à fortes doses
- effet inducteur enzymatique modéré
- dépression des systèmes respiratoires et cardio-vasculaires aux doses élevées.

Comparés aux benzodiazépines, on peut considérer que les carbamates ont plutôt une efficacité
pharmacologique et clinique inférieure et une toxicité supérieure.

Indications

Méprobamate (1 à 2g/J) par voie orale : anxiété excessive, insomnies d’endormissement, contractures
musculaires douloureuses.

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Méprobamate par voie IV : états d’agitation, delirium tremens, crises d’angoisse aiguës,
prémédication avant certains examens.

Effets indésirables
Ils sont beaucoup plus nombreux et fréquents que pour les benzodiazépines.
- Somnolence diurne (surtout en début de traitement)
- Tolérance lors d’un traitement prolongé avec dépendance et syndrome de sevrage en cas d’arrêt
brutal du traitement
- Plus rarement : éruptions cutanées allergiques, nausées, vomissements, céphalées, vertiges, ataxie,
troubles de l’accommodation
- Atteintes hépatiques (surtout si le traitement est prolongé)

Contre-indications
Insuffisance respiratoire, porphyries, grossesse au premier trimestre et allaitement.

Autres anxyolitiques : Hydroxyzine Atarax ® (forme orale et injectable)

b) Les Benzodiazépines

Mécanisme d’action

- Modulateurs (souvent agonistes) des récepteurs gabaergiques de type GABA-A.


- Facilitent la liaison du GABA à son récepteur et augmentent les courants ioniques inhibiteurs
de l’activité neuronale (courants chlorure).
- Les sites de liaison des BZD sont différents de ceux des barbituriques et ils présentent une
grande hétérogénéité: il y a plusieurs sous types de récepteurs GABA-A

Indications (prescription légalement limitée à 12 semaines au maximum)

Elles sont en rapport direct avec les effets pharmacologiques et cliniques :


- Formes orales : anxiété excessive, insomnies d’endormissement, états névrotiques, manifestations
psychosomatiques, anxiété des psychotiques, tremblements essentiels, désintoxication alcoolique (en
cure courte), symptômes extrapyramidaux précoces de type akathisie et akinésie dus aux
neuroleptiques.
- Formes injectables : crise d’angoisse aiguë, états d’agitation et d’agressivité, delirium tremens,
prémédication, tétanos (clorazépate)

Effets indésirables

Ils sont généralement peu fréquents (< 4-5 %). Ils sont en rapport avec la dose et /ou la sensibilité
individuelle
- Troubles de la vigilance : somnolence,
- Altération des performances psychomotrices : difficultés de concentration, hypotonie
- troubles de la mémoire (amnésie antérograde)
- perte de l’équilibre, sensations ébrieuses
- en cas de traitement prolongé : développement d’une tolérance et risque de dépendance physique et
psychique pouvant entraîner à l’arrêt un syndrome de sevrage (anxiété, insomnie, irritabilité,
céphalées, myalgies, épisodes confusionnels, hallucinations convulsions). Ces effets apparaissent chez
15-30 % des patients traités depuis plusieurs semaines.

En cas de surdosage : les benzodiazépines sont nettement moins dangereuses que les antidépresseurs.
Ils induisent un sommeil prolongé mais sans dépression respiratoire, ni cardio-vasculaire sévère (sauf
en cas d’administration IV). Par ailleurs il est possible d’utiliser le flumazénil comme antagoniste.

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Contre-indications

- Insuffisance respiratoire, apnées du sommeil


- Myasthénie
- Insuffisance hépatique sévère

Quelques médicaments

Clotiazépam Vératran ®
Oxazépam Séresta®
Alprazolam Xanax®, Alprazolam®
Lorazépam Témasta®, Lorazépam®, Equitam®
Bromazépam Lexomil®, Anyrex®, Bromazépam®
Diazépam Valium®, forme orale et injectable
Clorazépate Tranxène ® forme orale et injectable
Clobazam Urbanyl ®
Prazépam Lysanxia®
Nordazépam Nordaz®
Loflazépate Victan®

c) les barbituriques (ureides à chaine fermée)

Ils dérivent de l’acide barbiturique qui fut synthétisé pour la première fois le 4 décembre 1864 par
Adolph von Baeyer mais manquait de propriétés sédatives. Vers 1900, Emil Fischer synthétisa le
barbital, le premier barbiturique à action hypnotique qui fut mis sur le marché en 1903 sous le nom de
Véronal ®.( diéthylmalonyluréé)

Les barbituriques présentent plusieurs effets thérapeutiques mais remplacés par les benzodiazépines :
anxiolytiques, sédatifs (à faible dose), hypnotiques (à des dose un peu plus élévées), anesthésiques (à
des doses plus élévées), anticonvulsivants, myorelaxant.

Ils ne sont plus utilisés que dans les indications suivantes :


- Insomnie et sédation pré-opérative : Amobarbital, Butabarbital, Pentobarbital, Sécobarbital,
Thiopental (en oral ou en IV)
- Epilepsie : Phénobarbital (dans Gardénal: Co à 100 mg), Méphobarbital et quelques autres pour
le traitement d’urgence des convulsions (en IV)
- Induction et maintien de l’anesthésie: Methohexital, Thiopental (dans Penthotal, IV)

Effets indésirables et toxicité


Ils présentent une action dépressive sur la respiration à des doses suffisantes, ils ont également une
action sur la tempèrature centrale (hypothermie à dose élevée)

Toxicité
 Dépression respiratoire
 Dépression cardio-vasculaire (hypotension, état de choc)
 Etat comateux et mort (suicides)
 Coma aréflexique

L’utilisation d’antiépileptiques pendant la grossesse n’est pas sans danger.Ainsi, des anomalies de type
bec de lièvre fentes palatines ou anomalies cardiaques ont été observé chez 4 % des enfants de mères
ayant pris de antiépileptiques au cours de la grossesse(21). Pour cette raison.

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d) Les hydantoines

Les médicaments de ce groupe suppriment les convulsions provoquées par l’électrochoc. Ce sont des
bloqueurs (antagoniste) des canaux Na voltage-dépendants au niveau neuronal (idem: carbamazépine,
lamotrigine, valproate)
Indications: Epilepsie (sauf absence) et arythmies cardiaques
Effets indésirables:
- Neurologiques : nystagmus, étourdissements, paresthésies
- Psychosociaux : tremblements, nervosité, sensation d’ébriété, fatigue
- Esthétiques : hyperplasie gingivale, hypertrichose, acné
- Hématologiques : macrocytose et anémie mégaloblastique consécutive à une déficience en acide
folique (en raison de l’induction de son métabolisme):à corriger par administration d'acide folique
- Inducteur enzymatique : interactions médicamenteuses
Exemple :
- Diphenylhydantoine : Phenitoine®, Dilantin®, Dihydan® : On l’administre comme
anticonvulsivant, non hypnotique, contre les crises d’épilepsie, en comprimé à 100mg aux
doses usuelles de 0,10g à 0,20g
- Mephenytoine : Sedantoinal®, : utilisé en cas d’échecs des autres antiépileptiques. Il présente
beaucoup d’effet secondaire (anémie, dermatite)

Les Autres antiépileptiques

 Phénylacetylurée, Phenacemide®, Epiclase®


C’est un produit de synthèse actif contre l’épilepsie temporale, du grand et du petit mal, et de
l’épilepsie psychomotrice. Il est souvent associé aux barbituriques. Il s’administre chez l’adulteaux
doses progressives de 1,8g à 2g par jour en 3 ou 4 prises.
Il peut provoquer des troubles digestifs, sanguins, hépatorénaux, parfois des céphalées et des
palpitations.

 Valproate de sodium, Depakin®


C’est un antiépileptique de bonne tolérance dénué d’effet hypnogène. Indiqué dans les convulsions
fébriles de l’enfant. Il potentialise l’action des barbutiriques, des neuroleptiques et des antidépresseurs.
Et il est très éfficace contre le petit mal, mais également contre le grand mal et les crises
psychomotrices.
La posologie doit être doit être installée progressivement, par pallier, tous les deux jours, pour
atteindre la dose optimum en 1 à 2 semaines.

 Carbamazepine, Tegretol®
Le tegretol est doué d’une action anticonvulsivante, principalement utilisé dans les épilepsies
psychomotrices (temporales) et du grand mal. Il exerce un effet favorable sur le psychisme des
épileptiques.
D’autres part, il joue un rôle imortant dans la sédation des névralgies du trijumeau. Il présente par
rapport aux antiépileptiqueshabituels l’avantage de joindre à l’action anticonvulsivante une activité
psychotrope favorable dans l’évolution générale.
Indications :
Epilepsie psychomotrice, épilepsie temporale, grand mal ; épilepsie focale et forme mixte
Dans les névralgies et le diabète insipide d’origine centrale.
 Ethosuccimide : Zarontin®
Meilleur médicament contre le petit mal, 250mg/J pour les enfants de moins de 6 ans et 500mg/J pour
les enfants de plus de 6 ans.

VII.1.2. NEUROLEPTQUES
Les neuroleptiques
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Les neuroleptiques ou tranquilisants majeurs sont des médicaments agissant sur diverses structures
sous corticales riches en dopamine. Leur interet thérapeutique réside dans leur pouvoir
antipsychotique. Ils diminuent les hallucinations, les délires et l’agitation psychomotrice de certains
malades mentaux principalement du shizophrène, sans modifier de façon impoirtante l’état de veille
des sujets traités.

Ils agissent de trois manières :


-
Antagonistes des récepteurs Dopaminergiques 2 (D2) centraux Récepteurs à la dopamine
-
Certains sont antagonistes des récepteurs à la sérotonine 5 HT2,
-
Certains sont « atypiques »: moins d’effets secondaires extrapyramidaux

Indications

- Traitement des psychoses (antipsychotiques), dont la schizophrénie et d’autres syndromes


comportant des hallucinations, du délire et de l’agitation psychomotrice
- Traitement de l’agressivité, d’épisodes maniaques et de l’agitation, par exemple dans des
démences (si urgence : voie parentérale possible)
- Traitement des nausées et vomissements (certains antipsychotiques)
- Traitement du hoquet (chlorpromazine IM ou IV, halopéridol IM et oral, métoclopramide IM,
IV, oral)

Effets indésirables

- Extrapyramidaux (Parkinson iatrogène = parkinsonisme)

- Neurovégétatifs: tachycardie, rétention urinaire, hypotension


- Endocriniens et métaboliques: hyperprolactinémie (galactorhée, aménorrhée et
gynécomastie), prise de poids (variable selon la molécule), hyperglycémie (surtout avec les
atypiques)
- Sédation (variable selon la molécule)
- Sanguins: agranulocytose (quelques antipsychotiques)
- Cutanés: photosensibilisation (phénothiazines)
- Troubles du rythme cardiaque (allongement de l’intervalle QT, torsades de pointe) : avec
certains antipsychotiques
- « Syndrome malin » : fièvre, rigidité musculaire, sudation, sédation prononcée (complication
précoce grave). Apparaît dans les 7 jours de traitement (nécessite l’arrêt du traitement et
l’hospitalisation).
Ils sont Contre-indiqués durant la grossesse (risque d’effets secondaires chez le nouveau né)

Précautions principales

 Les antipsychotiques ne sont pas indiqués dans le traitement de l'insomnie et de l'angoisse en


dehors d’un contexte de psychose.
 Dans le cadre des troubles du comportement dans la démence, il convient toujours d’envisager
si un traitement instauré au préalable ne peut pas être arrêté.
 En raison de l'incidence élevée d’effets indésirables, surtout chez les personnes âgées,
l’indication du traitement et le choix de l’antipsychotique doivent être déterminés avec le plus
grand soin, et régulièrement réévalués. Ceci est d’autant plus vrai en cas d’administration
parentérale. Les doses doivent être maintenues aussi basses que possibles, certainement chez
les personnes âgées.

1. Les Phénothiazines

a) Promethazine : Phenergan®

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La prométhazine est un puissant antihistaminique doué d’une action hypnotique et antalgique.


La promethazine est un neuroleptique doux, antihistaminique H1, tussiplègique, antiémetique, et
réequilibrateur neurovégétatif.
Il est indiqué dans les affections psychosomatique, insomnie, dans la toux sèche.

b) Chlorpromazine : Largactil®
Indiqué dans le traitement de la manie, de la shizophrenie et dans certaines formes de dépression. A
faible dose il est utilisé comme tranquilisant et anxiolytique.
Le chlorydrate de chlorpromazine est doué de propriétés pharmacologiques multiples, principalement
liées à ses effets neuroplégiques sur le système neurovégétatif périphérique et central, qui se traduisent
par des activités vagolytiques, sympatholytiques, sédatives, antiémétiques. Il peut également être
utilisé en anesthésiologie en association avec les analgésiques narcotiques.

Effets secondaires
 Secheresse de muqueuses, somnolence, vertige
 L’hypotension
 Certaines réactions allergiques et certains cas des ictères
 Un traitement prolongé peut entrainer la maladie de Parkinson.

c) Levomepromazine Nozinan © (Co 25 et 100 mg, gouttes)

C’est un neuroleptique. Indiqué dans les états psychotiques et les états d’agitation psychomotrice.
Adulte : 25 mg à 50mg en 2 à 4 prises par 24h. Le jour suivant augmentation lentement progressive
jusqu’à la dose utile (150mg à 250mg).

Effets indésirables

- Hypersensibilité (leucopénie, dermatose allergique).


- Pigmentation cutanée et photosensibilité.
N.B : il faut éviter l’association avec des antagonistes de la dopamine et avec des anticholinergiques,
des hypotenseurs, des antihypertenseurs et dépresseurs du SNC.

2. Benzamides (Orthopramides)

Ici on peut citer comme neuroleptique de ce groupe :

Sulpiride Dogmatil ©(Co à 50 et 200 mg, sol, IM)


Lévosulpiride = Levopraid © (Co à 100mg)
Amisulpiride Solian ©(Co à 50, 100, 200 et 400 mg)

Ces médicament ont comme effets indésirables : ceux des antipsychotiques ; surtout des effets
extrapyramidaux et endocriniens (hyperprolactinémie avec gynécomastie et aménorrhée).

3. Butyrophénones

Le prototype de cette famille est l’halopéridol (Co 2, 5 et 20 mg, gouttes) Décanoate :forme IM)
Halopéridol possède les mêmes indications que les neuroleptiques : c’est un sédatif non hypnotique,
n’entrainant ni baisse de tension ni hypothermie ; c’est aussi un antiémetique.
Il est principalement indiqué en psychiatrie dans les psychoses aigues, hallucinations, délires
chroniques.

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Dropéridol, Droleptan® Frenactil®

Utilisé comme neuroleptique dans le traitement des états d’agitation psychomotrice (delirium,
agitation, maniaque), dans les psychoses chroniques avec agitation, préparation aux électrochocs.

● Bromperidol = Impromen ©(gouttes) Décanoate : forme IM)


● Melperone Buronil © (Co 25 mg)

VII.1.3. LES ANTIHISTAMINIQUES

L’histamine est une amine ubiquitaire, présente dans de nombreux tissus (« histos », en grec = tissu)
et, qui agit comme autacoïde (médiateur chimique ayant pour origine des cellules éparses et qui agit à
courte distance). Elle intervient dans les réponses allergiques, la régulation de la sécrétion gastrique et
la modulation du relâchement de neurotransmetteurs.
À l'état normal, on trouve l'histamine dans tous les tissus des mammifères, les plus riches étant le
poumon, le foie et la peau. Dans les tissus (compartiment fixe), l'histamine se trouve stockée
principalement dans les mastocytes. Par contre, dans le sang (compartiment circulant), elle est surtout
stockée dans les leucocytes basophiles.
On trouve également de l’histamine dans certains sites cellulaires autres que les mastocytes tels
l’épiderme (peau), la muqueuse gastrique, des neurones du SNC et dans des cellules en régénération
ou en croissance rapide.
Les actions de l’histamine consistent principalement en une contraction des fibres lisses, une dilatation
des capillaires avec augmentation de leur perméabilité, un accroissement de la sécrétion gastrique.
Quatre récepteurs distincts à l’histamine sont actuellement connus appelés H1, H2, H3 et H4 ; mais les
deux premiers sont les mieux étudiés en pharmacologie. En pathologie, l’histamine trouve sa
responsabilité dans les manifestations allergiques, choc anaphylactique et quelque fois dans
l’hyperacidité gastrique ; et les antihistaminiques aussi bien H1 que H2 agissent par inhibition
compétitive de ces récepteurs. Il faudra par ailleurs souligner que les récepteurs H1 sont localisés dans
les bronches, l’intestin, les glandes salivaires, la médullosurrénale. Les récepteurs H2 sont localisés au
niveau du cœur, de la paroi gastrique, des mastocytes et des leucocytes basophiles. Les deux types de
récepteurs se rencontrent dans le SNC, les vaisseaux et la paroi des capillaires.

1. ANTAGONISTES DES RECEPTEURS H1

Les antagonistes des récepteurs H1 appelés antihistaminiques classiques ont une analogie de structure
avec l’histamine et semblent agir par inhibition compétitive, ils ne modifient notablement ni la
production ni le métabolisme de l’histamine.
Les antihistaminiques H1 sont utiles pour le traitement des symptômes allergiques, y compris le rhume
de foins, la rhinite allergique, la conjonctivite, eczéma, dermatose, réactions légères d’hypersensibilité
à des médicaments. Les urticaires aiguës et chroniques, et certaines dermatoses allergiques répondent
bien ; le prurit peut être aussi soulagé. Ils sont également utiles pour le traitement de réactions
mineures d’incompatibilité transfusionnelle. Mais les inhibiteurs H1 ne présentent aucun intérêt dans le
traitement de l’asthme bronchique ou du choc anaphylactique.
Dans le tableau ci-bas sont récapitulées les posologies et les voies d’administration de certains
antihistaminiques H1 que l’on trouve sur le marché.

Tableau XIX : les antihistaminiques H1 rencontrés dans le commerce

Agent Posologie Voie d’ad. Préparations commercialisées

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Diphenhydramine 25-50mg x 3-4/j Orale Gél. 25 ou 50mg; Sirop 12,5mg/ml


10-50mg ttes les 3-4h IV ou IM Sol.inject 10 ou 50mg/ml

Dimenhydrinate Per os Cé à 80 mg et suppos

Diphenpyraline Per os Cé à 2 mg

Ebastine Per os Cé 10 et 20 mg

Bromphéniramine 4-8mg x 3-4/j Orale Cé : 4mg ; Elixir 2mg=5ml ; Cé


8et12mg (LP)

Chlorphéniramine -5-20mg ttes les 6-12h - Orale Cé 2, 4mg ; Sirop 2mg = 5ml;
-2-4mg ttes les 6-8h - IM ou IV -Sol. Injc. 10mg/ml;
- SC -Sol.injc. 100mg/ml
Exchlorphéniramine 2mg x 3-4/j Orale Cé 2mg ; sirop 2mg = 5ml ; cé 4 et
(Polaramine®) 6mg
Triprolidine 2,5mg x 2-3/j Orale Cé 2,5mg ; Sirop 1,25mg = 5ml
Clésmastine 2,68mg x 2-3/j Orale Cé 1,34 et 2,68mg
Tripelennamine 25-50mg ttes les 3-4h Orale Cé 25, 50, 100mg (Lp)
Cyclizine 50mg ttes les 4-6h Orale Cé 50mg
50mg ttes les -6h IM Sol.inject à 50mg/ml
Promethazine 12,5-25mg x 2/j Orale Cé 12,5 et 50mg ; Sirop 6,25 et
(Phenergan®) 12,5-25mg ttes les 6h IV ou IM 25mg/ml
Sol.inj 25mg/ml

Cyproheptadine 4mg x 3-4/j Orale Cé 4mg ; Sirop à 2mg/5ml

Sur le plan clinique d’autres effets utiles ont été observé avec de nombreux antagonistes des récepteurs
H1, notamment une dépression notable du SNC, d’où leur emploi comme sédatifs et hypnotiques. La
plupart possèdent des propriétés anticholinergiques qui peuvent expliquer sur le plan central, une
modeste activité antiparkinsonienne.
La diphenhydramine, la promethazine, la cyclizine sont utilisées pour la prévention ou le traitement de
mal de transport ou pour soulager les nausées et vertiges associés à l’irritation labyrinthique.
N.B : La cyclizine, l’hydroxizine et la meclizine ont été signalées comme tératogènes chez les
animaux, et ne doivent pas être administrés pendant la grossesse.
Anorexie, nausées, vomissements, constipation, diarrhée, douleurs épigastrique, vigilance réduite,
capacité de concentration réduite, faiblesse musculaire sont les effets indésirables des
antihistaminiques H1.
Les signes de surdosage sont dominés par les effets anticholinergiques notamment sécheresse de la
bouche, gêne respiratoire, troubles visuels, convulsions, hallucinations, dépression respiratoire.

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2. ANTIHISTAMINIQUES H2 : (confère les médicaments du tube digestif)

VII.1.4. ANTIDEPRESSEURS

Les antidépresseurs stimulent l’humeur et le tonus affectif.


Si l’activité antidépressive découle en premier lieu de leur stimulation directe de l’humeur. On parle
de thymoanaleptiques (parfois décrit comme thymoleptique)
On parlera plutôt de thyméretiques lorsqu’on assiste à la levée des inhibitions frénatrices et à la
stimulation de l’initiative.
Ils ont un spectre d’activité voisin de la chlorpromazine, mais sont dénués de propriétés catatoniques.
Ils réduisent l’activité spontanée et ils agissent sur l’hypothalamus et le mésencéphale.

Il s’agit d’une série de médicaments dont les propriétés chimiques et pharmacologiques sont très
voisines. :

a) Thymoanaleptiques

Imipramine (Tofranil® Co 10 et 25 mg)


Indiqué dans les états mélancoliques, psychose maniaco dépréssives, les dépressions dues à des
modificationsde l’état endocrinien, ménopausiques, pubertaires, préséniles, séniles.

Clomipramine (Anafranil® Co 10 et 25 mg)

Mêmes indications que l’imipramine

Amitriptyline (Laroxyl®, Redomex Caps/Co 10, 25, 50)

Le Laroxyl est un thymoanaleptique comme l’imipramine. Indiqué dans les états mélancoliques,
psychoses maniaco dépréssives, dépressions dues à des modifications de l’état endocrinien,
ménopausiques, pubertaires, préséniles, séniles.

Dibenzépine : Novéril®
C’est un médicament psychotrope antidépresseur, il dissipe la dépression en donnant des forces
nouvelles, il diminue l’anxièté sans provoquer la somnolence.

b) Thymérétiques

Ces produit inhibent à des dégré divers la monoamineoxydase (MAO) ce qui entraine une dégradation
plus lente des amines sympatholytiques et autres et en augmente donc l’activité.

On distingue deux types de monoamine oxydases : la MAO A et B.


- La MAO A dégrade toutes les catécholamines, la sérotonine ainsi que les amines apportées par
l'alimentation comme la tyramine (amine d'action sympathomimétique indirecte). La MAO A joue
donc le rôle physiologique de protection vis à vis de l'apport exogène en amines sympathomimétiques.
Elle est ubiquitaire, localisée en particulier dans l'intestin, le placenta et les neurones.
- La MAO B métabolise les catécholamines (dopamine en particulier) mais pas la sérotonine.

Inhibiteurs de MAO
Certaines substances sont inhibitrices de la MAO (IMAO) : les IMAO sont soit réversibles, soit
irréversibles, non spécifiques ou spécifiques de la MAO A ou de la MAO B.
 Les IMAO A peuvent être utilisés pour leur action d'inhibition de la dégradation de la
sérotonine au niveau du SNC (action de type anti-dépressive) : phénelzine et moclobémide.

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 Les IMAO B peuvent être utilisés pour leur action d'inhibition de la dégradation de la
dopamine (action bénéfique dans la maladie de parkinson par prolongation les effets de la L-
dopa) : sélégiline.

Les IMAO A (surtout les irréversibles) exposent à ce qu'on a appelé l'effet « fromage » (« cheese
effect ») : l'apport de tyramine par certains fromages expose aux effets sympathomimétiques de la
tyramine si sa dégradation physiologique par la MAO A est inhibée (crises hypertensives). Ces
complications ont réduit l'utilisation des IMAO A ou non sélectifs irréversibles.

a) Iproniazide, Marsilid® (50mg : 1 à 2 comprimés par jour)


Il s’oppose à l’activité enzymatique de la MAO (enzyme principal du catabolisme des
catécholamines). Cette inhibition de la MAO se traduit par une élévation des taux cérébraux
d’adrénaline, noradrénaline, sérotonine, tyramine.
Indications
Utilisé comme antidépresseur : correction de l’humeur dépressive. L’apparition de l’éfficacité
nécessite un temps de latence de 2 à 3 semaines. L’effet thérapeutique persistant quelques semaines
après l’arrêt du traitement.
Il est aussi utilisé comme antalgique de l’angor et des artérites.

b) Isocarboxazide Marplan®

Même indication avec marsilid.

VII.1.5. LES ANTIPARKINSONIENS


La maladie de Parkinson

Affection dégénérative, rare avant 45 ans, touchant 1,5 % de la population de plus de 65 ans, qui
atteint les deux sexes. La lésion fondamentale est la dégénérescence des neurones dopaminergiques,
intervenant au niveau du contrôle des mouvements du corps. Il y a dès lors un déficit en dopamine.

Signes de la maladie
Le début est insidieux : réduction de l’activité, fatigabilité anormale, douleurs mal localisées,
difficultés d’écriture, tremblement d’une main, raideur fluctuante, etc. Progressivement, les autres
signes de la maladie vont apparaître ; ce sont principalement : L’akinésie, L’hypertonie (rigidité), Le
tremblement régulier, qui apparaît typiquement au repos.

1. Antiparkinsonien : Anticholinergiques à action centrale

● Trihexyphénidyle Artane © (Co 2 et 5 mg)

Préconisé dans la maladie de Parkinson et les syndromes parkinsoniens induits par un traitement
neuroleptique.
Posologie
Elle est variable et doit être adaptée à l’intensité des troubles ainsi qu’à l’intensité la susceptibilité
individuelle de chaque patient. Elle est de 1 à 2 comprimés par jour.

On peut aussi citer ; Procyclidine Kemadrin © (Co 5 mg), ● Dexétimide = Tremblex ©(Co 0,5 mg)

2. Agonistes dopaminergiques

 Bromocryptine Parlodel © (Co 2,5, 5 et 10 mg)

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Indiqué dans la maladie de Parkinson. La bromocryptine inhibe la montée laiteuse lorsqu’elle est
administrée dés les permières heures du post partum. Elle est utilisé dans le traitement de la
galactorrhée mais également dans la prévention et suppression de la lactation

 Pergolide = Permax ©(Co 0,05, 0,25 et 1 mg)


Indication : Parkinson

 Pramipexole = Mirapexin, Sifrol © (Co 0,18 et 0,70 mg)


Indication: Parkinson

Effets indésirables

- Somnolence et cas d'endormissement soudain avec tous les agonistes dopaminergiques.


- Comportement compulsif, p. ex. jeux pathologiques.
- Grossesse et allaitement : éviter les agonistes dopaminergiques pendant la grossesse (inhibent
la sécrétion de prolactine, et la lactation).

3. Lévodopa

 L-DOPA Lévodopa Di HydrOxy Phényl Alanine

Indiqué dans maladie de Parkinson. Environ 75% des patients traités répondent favorablement. La
bradykinésie est améliorée en premier lieu, puis la rigidité. Pour obtenir un effet sur le tremblement,
un traitement de plusieurs semaines est souvent nécessaire.
Effets indésirables
- Effets indésirables précoces (nausées, constipation, hypotension, confusion, surtout chez les patients
âgés): dépendants de la dose et souvent transitoires.
- Effets indésirables tardifs: effets centraux, le plus souvent mouvements involontaires anormaux
(dyskinésies), et plus rarement hallucinations, insomnie, cauchemars, comportement psychotique.
Somnolence et cas d’endormissement soudain.

4. Inhibiteurs enzymatiques

 Sélégiline Eldépryl © Co 2 et 10 mg)


 Rasagiline = Azilect © (Co 1 mg)

Indications : utilisés en association à la LD chez des patients chez lesquels la lévodopa agit trop
brièvement (avec des effets "on-off"), en vue d'allonger la durée des périodes "on".

5. Autres antiparkinsoniens

Amantadine = Amantan ©(Co 100 mg)

Indications : effet limité et de courte durée sur les symptômes de la maladie de Parkinson. Est parfois
utilisé en association à la lévodopa, p. ex. chez les patients qui présentent des fluctuations, des
dyskinésies et des effets "on-off".
L’amantadine est contre-indiquée pendant la grossesse (tératogène chez l’animal).

● Mémantine = Ebixa ©(Co 10 mg)


Indications : traitement des formes modérément sévères à sévères de la maladie d’Alzheimer.

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VII.1.6. ANESTHESIQUES
1. LES ANESTHESIQUES GENERAUX
Ce sont des médicaments qui entrainent un état de sommeil avec perte de la sensibilité et de la
conscience. Ils entrainent également l’ihnibition de certains réflexes, ainsi qu’un rélachement
musculaire.
Les anesthésiques généraux sont actuellement classés en deux catégories : les anesthésiques utilisables
par inhalation et les anesthésiques utilisables par iniection (intra-veineux).

1.1. Anesthésiques par inhalation


Un anesthésique idéal doit posséder les qualités suivantes :
- Induction et recouvrement rapide et agréable de l'anesthésie
- Modification rapide dans l'intensité de l'anesthésie
- Relâchement adéquat de la musculature squelettique
- Grande marge de sécurité
- Absence d'effets toxiques et minimisation des effets secondaires

a) Substances gazeuses

Protoxyde d'azote : N20

Gaz incolore que l'on conserve sous forme liquide (sous pression) dans des récipients adéquats. C'est
un anesthésique assez faible qui a l'avantage d'avoir des propriétés analgésiques. II n'est utilisé seul
que rarement (en dentisterie ou durant l'accouchement) et présente un risque d'hypoxie. On l'utilise par
contre encore assez largement comme adjuvant d'autres anesthésiques généraux (thiopental, halothane,
enflurane). En pratique, il est administré par des dispositifs spéciaux et en dilution avec de l'oxygène.

Cyclopropane : C3H6
II s'agit d'un gaz inflammable que l'on conserve sous forme liquide (sous pression) dans des récipients
adéquats. En mélange avec l'oxygène ou l'air, il peu exploser au contact d'une flamme. On ne l'utilise
plus comme anesthésique pour cette raison.

b) hydrocarbures halogénés

Halothane = Fluothane ® F3C - CHClBr

Anesthésique très utilisé dans la série des hydrocarbures halogénés. Ceci est dû au fait qu'il est
ininflammable et présente une assez bonne sécurité. C'est un anesthésique très puissant qui permet une
perte rapide de conscience. Néanmoins, on préfère en pratique courante induire l'anesthésie par le
thiopental (IV) et la maintenir par l'halothane. Le recouvrement complet se produit en moins d'une
heure. II a été introduit en thérapeutique au milieu des années 1950 et a connu un grand intérêt pendant
une trentaine d'années. A l'heure actuelle, on lui préfère souvent d'autres agents anesthésiques par
inhalation (les éthers) ou intraveineux. En pratique, on le trouve contenu dans des récipients sous
pression et utilisé dans des dispositifs spéciaux pour inhalation de gaz anesthésiants (vaporisateurs).
On l'administre en dilution dans de l'oxygène ou dans des mélanges oxygène/protoxyde d'azote

Chloroforme: CHCl3

Liquide incolore, à odeur caractéristique, volatil (point d'ébullition : 61 °C), peu soluble dans l'eau et
miscible à l'alcool. Comme il a tendance à s'oxyder à l'air en phosgène (O=C=Cl2), toxique, on le
stabilise par addition d'éthanol qui neutralise le phosgène:

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c) Anesthésiques par injection

• Barbituriques
On peut utiliser les barbituriques à action courte, dont : le méthohexital, le thiamylal et le thiopental.
C'est ce dernier qui est de loin le plus utilisé.
- Penthotal sodique (Thiopenthal) = Penthotal ®
Après injection intraveineuse en solution isotonique (2,5 % de principe actif), la perte de conscience se
produit après 10 à 20 secondes et l'anesthésie est profonde après 40 secondes. Après une dose unique,
le patient commence à se réveiller après 5 à 10 minutes et est pleinement conscient après 20 à 30
minutes. Le produit est administré soit en bolus simple, soit de façon intermittente, soit en perfusion
continue. Le thiopenthal a une place fort importante en anesthésie générale.
En outre, le thiopental sodique fait également partie des trois produits destinés aux condamnés à mort
par injection léthale aux USA. Il est aussi utilisé pour induire l‘euthanasie. C’est aussi un des
composants du « sérum de vérité »

• Benzodiazépines
Certaines d'entre elles sont utilisées en raison de leurs propriétés sédatives, hypnotiques et
amnésiantes. On peut utiliser le diazépam, le flunitrazépam, le lorazépam et le midazolam.
Après injection intraveineuse lente, les benzodiazépines causent une sédation, une diminution de
l'anxiété, une amnésie et une perte de conscience. On les utilise surtout en pré-médication et pour
l'induction et le maintien de l'anesthésie, en combinaison avec d'autres agents.

• Kétamine = Ketalar ®
Médicament de la famille des arylcycloalkylamines dérivé de la phencyclidine, un anesthésique à
propriétés hallucinogènes à présent abandonné mais largement utilisé chez nous.
Après injection intraveineuse (ou intramusculaire) du produit en solution isotonique (5 % de principe
actif), une sensation de dissociation (déconnexion de l'environnement) apparaît après 15 secondes et la
perte de conscience se produit après 30 secondes. Après une dose unique, l'inconscience dure de 10 à
15 minutes et l'analgésie persiste pendant 40 minutes. La kétamine induit un état de type « cataleptique
» (état de passivité motrice anormalement prolongé). De plus, le sujet est amnésique pendant 1 à 2
heures. Le produit est souvent utilisé en association avec le diazepam, particulièrement dans des
situations d'urgence.

• Propofol = Diprivan ®
Benzophénol substitué par deux groupements isopropyle. A température ordinaire, c'est une substance
huileuse que l'on trouve et administre en fait sous forme d'émulsion lipidique à 1 %.
L'injection intraveineuse du produit induit une anesthésie comparable à celle du thiopenthal, mais avec
une émergence plus rapide (5 à 10 minutes). II s'agit d'un anesthésique récent dont l'utilisation est
assez large.

2. ANESTHESIQUES LOCAUX ET REGIONAUX


Contrairement à l’anesthésie générale, l’anesthésie locale signifie l’insensibilité (et donc l’absence de
douleur) d’une partie plus ou moins étendue du corps, obtenue par l’application d’un produit
anesthésiant.

 Localement au niveau de cette partie (anesthésie locale proprement dite)


 Ou à distance de cette partie, à proximité d’un nerf sensitif bdont on veut bloquer la
transmission douleureuse (anesthésie régionale)
L’anesthésie est ainsi obtenue pour une durée de 60 à 90 minutes

Médicaments utilisés sont :

a) Sans adrénaline

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- Bupivacaïne (Marcaïne°) à 0.25, 0.5, 0.75% : 1.5mg/kg chez l’adulte


- Lidocaïne (xylocaïne°) à 0.5, 1, 2 ou 4% 4mg/kg. La lidocaine est utilisée aussi par les
cardiologues comme antiarythmique
- Ropivacaïne (Naropin°) à 0.2%, 0.75% et 1%
- Mépivacaïne (Scandicaïne°)
b) Avec adrenaline
Intérêt : rechercher l’effet prolongé

Contre-indications : au niveau des doigts, nez, orteils, oreilles, pénis (danger de nécrose)
- Lidocaine 1 ou 2% + adrénaline 5 ou 10 µg/ml : très utilisé en dentistérie
- Mépivacaïne+adrénaline ; usage dentaire
- Bupivacaïne+adrénaline 5 µg/ml : usage dentaire

VII.2. LES MEDICAMENTS DU SYSTEME NERVEUX VEGETATIF

Les médicaments du système nerveux végétatifs comprennent :

 Les mimétiques : qui produisent des effets identiques à ceux produits par l’excitation du
système sympathique (sympathomimètique) ou du système parasympathique
(parasympathomimètique)
 Les lytiques : qui s’opposent aux effets d’excitation des mimétiques au niveau du système
sympathique (sympatholytique ou parasympatholytique)
 Les ganglioplégiques : qui bloquent la transmission de l’influx nerveux au niveau
ganglionnaire

La synapse
Elle comprend :
 Une zone pré synaptique appartient au neurone (partie terminale) avec une membrane épaisse
et contenant des vésicules du médiateur
 Une zone inter neuronale appelée fente synaptique
 Une zone post synaptique présente une membrane très épaisse sur laquelle sont fixés les
récepteurs
Différents types de synapses

a) Synapses noradrenergiques : le médiateur de ce type est une catécholamine, la noradrenaline


b) Synapses cholinergiques : le médiateur chimique est l’acétylcholine
c) Synapses dopaminergiques : la dopamine set leur médiateur chimique
d) Synapses GABA ergiques
e) Synapses serotoniergiques

VII.2.1. LES SYMPATHOMIMETIQUES

On distingue deux groupes :

 Les sympathomimetiques directs, ils agissent directement sur les récepteurs périphériques
(adrénaline)
 Les sympathomimetiques indirects : ils libèrent la noradrenaline à partir des dépots
périphériques situés au niveau des terminaisons des fibres post ganglionnaires.

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VII.2.1.1. LES SYMPATHOMIMETIQUES DIRECTS

1. Adrénaline

L'adrénaline est une substance physiologique, sécrétée par la médullosurrénale et libérée par
l'orthosympathique, véhiculée par le sang et agissant sur les récepteurs adrénergiques
périphériques.
Pharmacocinétique

L'adrénaline est détruite dans le tube digestif et ne peut pas être administrée par voie orale ;
Elle est absorbée par les muqueuses et par voie sous-cutanée. Elle ne franchit pas la
barrièrehématoméningée. Elle est captée par les tissus, y est rapidement métabolisée et inactivée par
les MAO et la COMT.

Propriétés pharmacodynamiques

L'adrénaline est un sympathomimétique direct mixte α et β.


Au niveau du cœur, il n'existe que des effets β ; l'adrénaline provoque une tachycardie et une
augmentation du débit cardiaque (effets chronotrope et inotrope positifs)
Au niveau des vaisseaux, elle entraîne une vasoconstriction dans les territoires α, avec
réduction du débit sanguin cutané, muqueux et rénal, et une vasodilatation dans les territoires
β avec augmentation du débit sanguin musculaire, mésentérique et hépatique.
Les récepteurs β sont plus sensibles à l'adrénaline que les récepteurs α.

Sur les muscles lisses ; L'adrénaline entraîne :


- une bronchodilatation (β2 > α)
- une inhibition du péristaltisme intestinal avec contraction des sphincters (α et β)
- une mydriase active (α)
- des contractions utérines (α).
L'adrénaline provoque les effets β métaboliques et entraîne une hyperglycémie et une
augmentation du taux plasmatique des acides gras libres.

Interactions pharmacodynamiques
- les effets α de l'adrénaline sont inhibés par l'administration préalable d'un adrénolytique α, les effets
β par celle d'un adrénolytique β. Tous sont supprimés par l'association des deux types
d'adrénolytiques
- sur l'animal entier, l'adrénaline administrée après un adrénolytique α produit une hypotension
et non une hypertension : en effet, seuls les récepteurs β restés libres peuvent être stimulés. C'est le
phénomène de l'inversion des effets de l'adrénaline
- les effets de l'adrénaline sont potentialisés par les IMAO
Indications

L'adrénaline est rarement employée en thérapeutique. Elle est disponible en seringue prête à l'emploi
pour les chocs anaphylactiques (piqûres d'hyménoptères, professions exposées, trousse d'urgence,
etc.).
On s’en sert, principalement, en application locale, en solutions de 0,1 à 0,02% comme hémostatique
sur la peau et les muqueuses
Elle est utilisée en urgence dans la syncope cardiaque de l’anesthésie (sauf l’anesthésie au chloroforme
et au cyclopropane), en injection sous cutanée ou en IV.
En solution à 1% comme décongestionnant des muqueuses dans les conjonctivites, les rhumes des
foins, les rhinites allergiques
Elle estb utilisée en injection sous cutanées (0,1 à 1mg) ou en pulvérisations laryngées dans l’asthme,
dans le choc anaphylactique

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Effet indésirables

Troubles du rythme cardiaque, fibrillation ventriculaire : C'est le risque majeur (effet


bathmotrope positif). Il est commun à toutes les substances possédant des effets β1. Il contre-
indique ou rend dangereuse leur association avec les produits qui augmentent l'excitabilité
myocardiaque ou sensibilisent le cœur aux effets des catécholamines (certains anesthésiques
généraux, hormones thyroïdiennes, etc.).
Injections sous-cutanées et intramusculaires : Si elles ne sont pas faites avec des solutions
suffisamment diluées (au moins 1/200 000), elles entraînent une vasoconstriction intense, source de
nécrose ou d'anoxie, favorisant la pullulation de germes anaérobies (gangrène gazeuse).

2. Noradrenaline

La noradrénaline est le médiateur chimique physiologique du système adrénergique (à


l'exception de la médullosurrénale).

Pharmacocinétique

La noradrénaline est détruite dans le tube digestif.


Après injection intraveineuse, elle ne franchit pas la barrière hématoméningée, est très
rapidement captée par les tissus et métabolisée par les MAO

Propriétés pharmacodynamiques
La noradrénaline possède essentiellement des effets α1 puissants. Ses effets β1 sont très faibles
; elle n'a pas d'effets β2.

Au niveau cardiovasculaire l'administration de noradrénaline entraîne une vasoconstriction intense


au niveau capillaire (artérioles, sphincters) et post-capillaire.
Les effets de la noradrénaline sont faibles et ne se manifestent qu'à forte dose. Elle provoque la
contraction de l'utérus.

Associations pharmacologiques

Les adrénolytiques α suppriment les effets de la noradrénaline sans les inverser ; les
adrénolytiques β ne les modifient pratiquement pas. Les IMAO potentialisent la noradrénaline.

Utilisation
La noradrénaline a été utilisée en perfusion dans les chocs par vasoplégie. Elle est abandonnée en
raison de l'ischémie périphérique et viscérale qu’elle provoque.

3. Isoprenaline

L'isoprénaline n'est pas absorbée par l'intestin. Son métabolisme est assez rapide, par les
mêmes voies que les catécholamines.

L'isoprénaline n'est pas absorbée par l'intestin. Son métabolisme est assez rapide, par les
mêmes voies que les catécholamines.
Elle est caratérisée par une action bronchodilatatrice intense,par une baisse de tension sanguine, par
une vocable accélération cardiaque.
On l’utilise comme bronchodilatateur en adminsitration perlinguale. En cardiologie on l’utilise dans le
traitement du pouls lent perlinguale. Elle également préconisée dans les états de choc en perfusion
intraveineuse lente d’une solution de 0,4mg/litre.
L'isoprénaline n'a pratiquement que des effets β.

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L'isoprénaline entraîne une hyperglycémie et une augmentation du taux plasmatique des acides
gras libres. Cet effet est moins puissant que celui de l'adrénaline.

Utilisation

L'isoprénaline (ISUPREL®) a eu deux types d'indications :


- dans l'asthme, comme bronchodilatateur au cours de la crise ; on lui préfère des agonistes
β2 plus spécifiques
- dans le bloc auriculo-ventriculaire et les bradycardies extrêmes pour ses effets chronotrope et
dromotrope positifs.

4. Salbutamol ou ventoline

Le salbutamol est un stimulant β2 vasodilatateur, bronchodilatateur, relaxant utérin. On l’utilise dans


l’asthme en aérosol d’une solution à 0,118 g. les aerosols des stimulants adrenergique β2 sont contre
indiqués dans l’insuffisance coronarienne, dans les troubles du rythme cardiaque, dans l’hypertension
artérielle sévère, dans le diabète.
Il est utilisé en obstétrique, dans les ménaces d’accouchement prématuré.

5. Etilefrine ou Effortil

C’est un stimulant cardiaque β1. Elle augmente le rendement cardiaque et l’irrigation du myocarde.
Elle élève la pression artérielle et veineuse. Elle accroit la masse sanguine.Son action hypertensive est
dix fois plus durable que celle de l’adrénaline.
Elle est indiqué dans les troubles circulatoires accompagnés d’hypertension aux doses orales
journalières de 7,5 à 15 mg, dans les collapsus circulatoire, dans les défaillance cardiaque grave, dans
les états de choc, on utilise la voie intraveineuse à la dose de 10mg.

6. Dopamine ( sympathomimétique dopaminergique)


C’est un précurseur de la noradrénaline dans les neurones noradrénergiques.
Récepteurs β adrénergiques : au niveau du coeur (β1), la dopamine se conduit comme un
sympathomimétique mixte ; elle a un effet à la fois direct sur les récepteurs et indirect par libération
de noradrénaline. Ces effets sont beaucoup moins puissants que ceux de l'isoprénaline. Le profil
en est tout à fait particulier : l’effet inotrope positif est supérieur aux autres effets ; les effets
chronotrope positif et bathmotrope positif ne se manifestent que pour des doses plus élevées. De
l'augmentation de la force des contractions cardiaques résulte un accroissement du débit cardiaque et
une vasodilatation coronaire réflexe.
La dopamine n'a des effets β2 que de très faible importance

Récepteurs α adrénergiques : à fortes doses, la dopamine stimule les récepteurs α


adrénergiques et entraîne une vasoconstriction dans les territoires α (peau, muqueuses, veines).
Ces effets sont supprimables par les adrénolytiques α. Ils sont d'une puissance inférieure à ceux
de la noradrénaline.
La dopamine présente un profil différent des autres amines dans le traitement des chocs. Elle accroît
en effet le débit cardiaque préférentiellement par rapport au rythme ou à l'excitabilité (différence avec
l'isoprénaline). Elle respecte la vascularisation des viscères et en particulierdu rein (différence avec la
noradrénaline).
On peut l'employer dans les chocs à bas débit avec fonction rénale altérée (associée à la
correction de l'hypovolémie éventuelle). La perfusion est réglée à la demande. Une surveillance
régulière est indispensable. Les résultats cependant sont décevants.
La dopamine peut être utilisée à doses faibles (0,5 à 3 µg/kg/mn) en cas d'asystolie
oedémateuse devenue insensible aux tonicardiaques et aux diurétiques. Elle peut provoquer la diurèse
et améliorer ainsi la condition cardiaque.

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En dehors de la dopamine nous pouvons aussi citer la dobutamine (Dobutrex)

VII.2.1.SYMPATHOMIMETIQUES INDIRECTS

1. Ephédrine

C’est un alcaloide extrait de l’ephedra alata. Elle a été isolée en 1887. A l’opposé de l’adrénaline elle
peut être administrée par voie orale. Elle reproduit tous les effets de la noradrénaline, mais très
prolongée.
Sur le système nerveux central, l’éphédrine produit une excitation avec des tremblements, de
l’insomnie, de l’anxiété. Elle stimule le centre de la respiration et provoque une bronchodilatation.
La principale indication est le collapsus circulatoire. On bénéficie ainsi de la double action de
l’éphédrine sur la circulation : vasoconstriction qui élève la tension sanguine et de la stimulation du
cœur dont le rythme s’accélère et les contractions s’améliorent
L’éphédrine est utilisée dans les crises d’asthme en aérosol
La posologie per os est de 15 à 50 mg, 4 fois par jour

2. Noréphedrine

Elle a été utilisée comme analeptique cardiaque dans le traitement des hypotensions aux doses
journalières orales de 0,002 à 0,12g. elle présente le phénomène de la tachyphylaxie ?

3. Amphétamine

Condidérérée d’un point de vue chimique , cette substance est une éphédrine. Elle est avant tout un
excitant nerveux. Elle excite l’écorce cérébrale, la mémoire, la volonté. La sensation de fatigue et le
besoin de sommeil diminuent ou disparaissent. Le centre respiratoire est stimulé, le métabolisme
augmente pendant plusieurs.
L’emploi régulier d’amphétamine peut mener à une toxicomanie, conséquence de l’euphorie qu’elle
produit.

Elle est indiquée :


 La stimilation cérébrale, son emploi doit être suivi d’un repos compensateur
 L’excitation respiratoire et cérébrale de l’amphétamine peut être mise à profit dans des
intoxications par la morphine, par des barbituriques ou par d’autres déprimants nerveux, dans
ces cas on peut répéter plusieurs fois, l’injection de 10mg
 L’amphétamine base étant un liquide assez volatil, on s’en est servi dans des congestions de la
muqueuse nasale.

VII.2. LES PARASYMPATHOMIMETIQUES

1. Acétylcholine

L'acétylcholine est le médiateur chimique du système cholinergique

Pharmacocinetique

L'acétylcholine est détruite dans le tube digestif et ne peut être employée que par voie
parentérale. Après injection, elle ne franchit pas la barrière hématoméningée et est très
rapidement hydrolysée par les cholinestérases.

Propriétés pharmacodynamiques

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Ses effets pharmacodynamiques sont brutaux mais très brefs :

Sur le centre nerveux : l’acétylcholine agit en excitant les chimiorecepteurs et les éléments sensoriels.
Elle agit sur le cortex cérébral et diencéphale. Elle augmente les reflexes médullaires poly synaptiques.
 Sur le système cardiovasculaire :
 A doses faibles, l'acétylcholine provoque les effets muscariniques qui se traduisent par le
ralentissement cardiaque, par la diminution de la force des contractions du cœur, par la
vasodilatation périphérique et par l’hypotension.
 A forte dose, l’effet nicotinique se manifeste par des signes contraires à ceux obtenu avec la
faible dose, c'est-à-dire l’accélération cardiaque, une augmentation de la force des contractions
cardiaques, une vasoconstriction périphérique et une hypertension.
 Sur les fibres lisses : on observe des actions muscariniques qui consistent : en une
augmentation du tonus et le péristaltisme des fibres lisses intestinales, une contraction des
muscles lisses bronchiques qui entrainent un bronchospasme avec difficultés de respirer, une
diminution de la pression intarooculaire de l’humeur aqueuse par la contraction des muscles
ciliares et par un meilleur drainage du canal de Schelm.
 Sur les glandes : l’acétylcholine augmente les sécrétions sudorales, bronchiques et salivaires

Utilisations

Les propriétés bradycardisantes et vasodilatatrices de l'acétylcholine ont pu être utilisées en


thérapeutique. En raison de la brutalité et de la brièveté des effets, elles ne le sont
pratiquement plus.
L’acétylcholine (MIOCHOLE®) peut être utilisée par voie locale pour obtenir un myosis au cours de
la chirurgie oculaire.

2. Pilocarpine
Elle a des propriétés muscariniques. Elle entraine une hypersécrétion sudorale, salivaire et gastrique,
une hypermotilité intestinale par augmentation du péristaltisme.
Elle est utilisée comme sudorifiques, expectorants, purgatifs vétérinaires. On leur attribue une action
anti alpécique.
La pilocarpine collyre à 1% est utilisée dans le glaucome. C’est un médicament essentiel de l’OMS.

3. Muscarine

Elle peut être utilisée comme acétylcholine cyclisée. Les effets parasympathomimétiques ont été
connus avant ceux de l’acétylcholine. Elle est 4 à 5 fois plus active que l’acétylcholine.

LES SPASMOLYTIQUES (PARASYMPATHOLYTIQUES)


Les substances parasympatholytiques inhibent les effets de la stimulation du système
parasympathiqueet antagonisent les effets muscariniques déterminés par l’injection d’acétylcholine et
d’autres parasympathomimètiques. On les appelle les anticholinergiques.
Les parasympatholytiques sont dits des spasmolytiques ou des antispasmodiques dont l’action porte
sur le neuromédiateur, l’acétylcholine.

Parmi les spasmolytiques on distingue : les neurotropes, les musculotropes et les mixtes

1. Les neurotropes

a) l’Atropine et la scopolamine

L’atropine est un antagoniste muscarinique.

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Aux doses utilisées en thérapeutique, l’atropine ne produit pas d’effet au niveau du système nerveux
central. Aux doses fortes, l’atropine provoque une excitation, une agitation et une désorientation
(délire atropinique). Aux doses toxiques, l’atropine induit une dépression du système nerveux central
qui provoque une défaillance cardio-respiratoire voire un coma.
Les enfants (intoxication) et les vieillards sont plus sensibles aux effets centraux de l’atropine que les
adultes normaux.
Au niveau du système cardiovasculaire, l’atropine provoque une tachycardie. De ce fait l’atropine
est utilisée en cardiologie
• Infarctus du myocarde, traitement au stade initial : si choc vagal : injection IVD lente 1 mg de
sulfate d'atropine, à renouveler si nécessaire ;
• Traitement des formes aiguës de bradycardies : blocs sino-auriculaires, blocs auriculo-ventriculaires.
Dans les formes aiguës, en particulier au cours de l'infarctus du myocarde, la fréquence peut être
accélérée par l'injection IVD d'atropine. L’administration sous-cutanée est possible.

Effet broncho-pulmonaire

L’atropine et d’autres antagonistes muscariniques, inhibent les sécrétions bronchiques et pharyngées


ce qui réduit le laryngospasme lors d’une anesthésie générale.
réduisent la contraction des fibres musculaires lisses bronchiques conduisant à une bronchodilatation.
Cependant l’amplitude de cet effet dépend de l’importance du tonus parasympathique.
L’ipratropium (ATROVENT) est un bronchodilatateur anticholinergique par voie inhalée utilisé dans
le traitement de l’asthme.

Effets gastro intestinaux

L’atropine bloque les effets gastriques et intestinaux de l’l’acétylcholine mais reste sans effet sur la
part de motilité gastro-intestinale ne dépendant pas de l’Acétylcholine (rôles de la sérotonine et de la
dopamine).
L’atropine réduit la libération de gastrine médiée par l’activation du vague.
L’atropine est utilisée en pré-anesthésie pour réduire le réflexe vagal consécutif aux manipulations
viscérales.
Utilisation de l’atropine dans les ulcères, dans les diarrhées avec hyperpéristaltisme.

L’atropine induit un relachement de la paroi vésicale mais une contraction du sphincter de la vessie
d’où obstacle à l’élimination urinaire. Cet effet peut être aggravé par l’existence d’une hypertrophie
prostatique et aboutir à une rétention aiguë d’urine imposant un sondage urinaire. L’existence d’une
hypertrophie prostatique est une contre-indication absolue à l’utilisation de l’atropine ou d’anti-
muscariniques.
Les antagonistes des récepteurs muscariniques bloquent la réponse parasympathique du muscle ciliaire
et du muscle sphincter de l’iris induisant une mydriase (dilatation de la pupille) et une cycloplégie
(paralysie de l’accomodation).

Effets indésirables : sécheresse buccale, troubles de l'accommodation, rétention urinaire,


constipation.
Contre-indications : Adénome prostatique, Glaucome à angle fermé, Vieillard : prudence d’utilisation
compte tenu de la vulnérabilité devant les effets centraux (confusion, troubles mnésiques).

b) N butylscopolamine ou Buscopan

Elle est presque dépourvue d’effets sur la sécérétion salivaire et sudorale, sur l’accommodation
oculaire et sur le cœur. Elle est utilisée comme antisécrétoire dans l’ulcère gastroduodénale, comme
antispasmodique du tube digestif, des organes pelviens, dans les coliques hépatiques et néphrétiques
dans les dysménorrhées.

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2. Les spasmolytiques musculotropes

Ils sont aussi appelés spasmolytiques papavériniques. Ils ne présentent pas d’effets indésirables des
spasmolytiques neurotropes. Ils sont indiqués dans les spasmes du tube digestif, des voies biliares, de
l’uretère, de l’utérus.

a) Papavérine

Elle est spasmolytique des fibres lisses de l’intestin et des voies biliaires, elle est indiqué dans les
spasmes digestifs (spasmolytique polyvalent), gastro intestinaux et des voies biliares, dans les spasmes
vasculaires à périphériques, dans l’asthme. La papavérine Cause du priapisme si elle est injectée en
intra-caverneux (traitement de l’impuissance érectile
On peut aussi citer : Drotavérine (No spa®), mébévérine, Mébévérine = Duspatalin Co à 135 et 200
mg) Phloroglucinol Spasfon© (Co 160 mg)

Parmi les spasmolytiques mixtes (synthèse) on peut citer : la dicyclomine (utilisé souvent en
association avec un analgésique : Baragine®), Spasmavérine, le proglumide.

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CHAPITRE VIII: VITAMINES ET MINERAUX

VIII.1. LES MINERAUX

Les minéraux entrent dans la composition intime de tous les tissus du corps. Ils se trouvent en
quantités considérables dans certaines structures telles que les os, les dents, les ongles et, pour une
moindre part, dans les muscles, le sang, etc. Ils jouent un rôle capital au niveau physiologique. La vie
est impossible sans la présence de certains de ces éléments, qui se présentent généralement sous forme
de sels (chlorure de sodium, phosphate de calcium, etc.) ou sous forme d'ions : anions ou cations.
Certains minéraux sont en quantité forte ou assez élevée dite "pondérale" ; c’est le cas
du chlore, de l'iode, du soufre, du fluor, du sodium, du potassium, du calcium, du magnésium et du fer,
ce sont les macro-éléments.
D'autres minéraux n'existent qu'en quantité faible ou infime. Ce sont les micro ou
oligo-éléments. Les principaux sont : le zinc, le cuivre, le manganèse, le sélénium, le silicium, le
cobalt, le chrome, le germanium, le rubidium, le vanadium. Malgré leur faible dosage, les oligo-
éléments sont indispensables au bon fonctionnement de l'organisme.

Dans ce point nous parlerons seulement des quelques minéraux :

1. Le Fer

Le fer est indispensable à la formation de l’hémoglobine des globules rouges. Un manque de fer peut
être la cause de la diminution de cette hémoglobine et provoquer de l’anémie. Le fer existe dans les
muscles, les enzymes, le sérum sanguin et surtout dans l'hémoglobine (prévenir l'anémie) des globules
rouges où il joue un rôle de première importance dans la fixation et le transport de l'oxygène. Il est
essentiel à la respiration et à la vitalité de toutes les cellules. Il est aussi anti-infectieux.

Indications:
Le fer est indiqué en cas
- D’une anémie ferriprive. Dans la plupart des cas, la prise par voie orale suffit. On utilise des
préparations dont le fer est le seul principe actif, mais on associe parfois de l'acide ascorbique pour
améliorer la résorption. La durée du traitement dépend de l’intensité de la carence (plusieurs mois).
L’administration parentérale de fer ne se justifie qu’en cas de troubles graves de la résorption.
- Au 2ème et 3ème trimestre de la grossesse (en association avec l’acide folique).

Effets secondaires
- Troubles digestifs, constipation, diarrhée, coloration des selles en noir.
- Administration IV et
- IM: réactions généralisées avec hypotension pouvant aller jusqu'au choc (IV); douleur, et
coloration brunâtre de la peau au site d’injection (IM).

Posologie : l’organisme peut assimiler environ 100 mg de fer élément par jour.

Préparations commerciales:

- Sulfate de Fe = Ferro-grad 500 et Ferrogradumet (Co à 105 mg Fe)


- Association Fe/Folate : Gestiferrol (Co 65 mg Fe), Vitron Z°(gél et sirop), Hifer (gél
et sirop) °, Haem up
- Sulfate de Fe = Ferro-grad 500 et Ferrogradumet (Co à 105 mg Fe)

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2. Calcium

Il est stocké par les os et les dents. Il intervient dans la coagulation du sang et dans les fonctions
neuro-végétatives. Il est nécessaire pour les muscles, du cœur, le système digestive, les os, prend en
charge la synthèse et la fonction des cellules sanguines.
La calcémie normale oscille entre 85 et 100 mg/l. Son équilibre dans le corps dépend de certaines
hormones. Si l'acidité totale des aliments est trop grande, le calcium est mal assimilé. En revanche,
pour son assimilation, il nécessite un pH légèrement acide.
La fixation du Ca dans les os et son absorption par l’intestion dépendent de la vitamine D.

Indications

- Prévention des fractures ostéoporotiques, en particulier fracture de la hanche, surtout chez les
femmes âgées.
- En cas d’hémorragies (Il est indispensable à la coagulation sanguine)
- Crise de tétanie
- Rachitisme et lactation

Posologie : supplément de 0,5 à 1,2 g de calcium élémentaire par jour afin d'obtenir une prise totale
(alimentation et supplément) d’au moins 1,5 g par jour, en association à de la vitamine D (800 UI par
jour).

Préparations commerciales

- Calcium+vitamine D3 : Calbone 500®


- Carbonate = dans Sandoz calcium, Cacit, Calci-chew, Steocar (Co 90, 250 et 500 mg)
- Glucobionate = dans Sandoz calcium
- Gluconolactate = dans Sandoz calcium
- Calcium et vitamine D dans Cacit, D-Vital, Sandoz Ca-D, Stéovit D3 (Co 500, 600 et
1000 mg)

3. Le Magnésium

Le magnésium est un constituant de la chlorophylle il est présent dans toutes nos


cellules, il participe à de nombreuses fonctions biologiques. Il active la défense organique, dynamise
les globules blancs, intervient dans les catalyses enzymatiques de la digestion et dans les métabolismes
de vitamines telles que la vitamine C. Il participe plutôt à l'équilibre minéral intracellulaire avec le
potassium, il est nécessaire pour le traitement de l'ATP et des os.

Il est considéré comme anti-infectieux, anticancéreux, anti-athéromateux, anti-


thromboses. Il purifie le sang, décontracte le système nerveux et freine le vieillissement.

L’apport en magnésium devrait être surveillé en cas : d'insomnie, d’anxiété


(dépression, irritabilité, fatigue, perte de mémoire), des tremblements, des faiblesses musculaires, de
tendance à ne pas éliminer suffisamment d'eau, prise de pilule anticonceptionnelle.

Indications : carence en magnésium avérée. Les crampes musculaires sans carence en magnésium ne
sont pas une indication.
Effets indésirables : Diarrhée.
Préparations commerciales :
- Lactate de Mg = Magnespasmyl (Co 47,4 mg Mg)
- Gluconate de Mg = Ultra Mg (Co 162 mg Mg)

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4. Le Zinc

Cofacteur omniprésent et nécessaire pour plusieurs enzymes comme la carboxypeptidase, alcool


déshydrogénase du foie et de l'anhydrase carbonique, il intervient sur l'oxydoréduction, la respiration
et la division cellulaires, la synthèse lipidique. Il stimule le développement physique, intellectuel et
sexuel avec protection du patrimoine génétique. Il est nécessaire aux cellules sanguines, à l'hypophyse,
à la peau, aux cheveux, aux ongles, aux os. C'est aussi un anti-infectieux, un antioxydant. Il agit aussi
sur l'activité de l'insuline pour régler l'utilisation énergétique des glucides. Il est indispensable au bon
fonctionnement du système immunitaire, du thymus et de la lymphe. Il participe à la synthèse des
protéines et à l'assimilation des vitamines B.

La carence en zinc provoque des troubles osseux, de l’hypogonadisme et aussi des dermatoses.

Le zinc est utilisé peut être indiqué en cas de diarrhée des dermatoses (pommade d’Oxyde de Zinc à
10%).

Spécialité : Pedzinc ® 200mg, Orazinc ® 200mg.

5. Lithium (Li)

Le lithium est le remède par excellence des troubles du psychisme et de l'affectivité. Il


traite nervosisme, anxiété, instabilité, irritabilité, agressivité, agitation, troubles de l'humeur et du
comportement (manies, obsessions), dépressions, inhibitions, troubles du caractère chez l'enfant,
l'adulte et le vieillard, troubles de l'adaptation familiale et professionnelle, etc.

Il est l'agent stabilisant de l'acide urique et constitue un remède de l'hypertension


artérielle ; il combat l'obésité et la cellulite et régularise la circulation. Il est particulièrement
recommandé à la ménopause, pour son action sur les troubles nerveux et circulatoires qui apparaissent
à cet âge critique.

Certaines dermatoses ou prurit, d'ordre psychique, seront traités avec succès par le
lithium. Son action est favorisée par la vitamine E. On peut l'associer à l'aluminium pour les troubles
du sommeil et de la mémoire, et si l'insomnie est de caractère psychique, on devra ajouter cuivre, or et
argent.

6. Iode (I)

L'iode est un oligo-élément essentiel qui entre dans la composition des hormones
(thyroxine et particulier) produites par la glande thyroïde. Cette glande influence la vitesse des
fonctions métaboliques dans tous les organes. L'iode accroît les facultés mentales, il intervient dans la
composition de la glande thyroïde et la formation des hormones thyroïdiennes ; celles-ci contrôlent de
nombreuses fonctions de l'organisme, notamment le métabolisme des graisses et la production
d'énergie. Il fortifie les cheveux, les ongles, la peau et les dents.

Besoins journaliers : enfant : 70 à 90µg - adulte : 120 µg - puberté, grossesse, allaitement : 140 g.
Elle doit être plus élevée chez les cardiaques, les anémiés, les artérioscléreux.

7. Cuivre

Il est présent dans le corps en quantité infime (75 à 150 mg) et a un rôle très important. Son action ne
peut être séparée d'autres minéraux, en particulier le zinc, le manganèse, le fer et le magnésium.

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Le foie a la teneur la plus élevée de l'organisme en cuivre, le cerveau venant en second tandis que les
autres organes et tissus en contiennent beaucoup moins.

Absorbé par la voie orale, le Cu est véhiculé par voie sanguine grâce à l’hémocupérine et surtout au
niveau du plasma par l’intermédiaire d’une alpha globuline céruléoplasmique qui représente environ
90% du cuivre sérique total et les 10% restant se trouvant sous forme ionisée. Son élimination se fait
par voir urinaire et surtout biliaire d’où cycle entérohépatique rendant tout bilan difficile.

Le cuivre entre dans la composition de plusieurs enzymes nécessaires aux processus d'oxydoréduction,
y compris le cytochrome c oxydase. Il intervient dans la synthèse des protéines, dans l'absorption du
fer et la formation des globules rouges. C'est un anti-infectieux microbien et viral par son action
stimulante du système réticulo-endothélial (voir Argent) et en outre un régulateur thyroïdien et
surrénalien. C'est un anti-inflammatoires. Il intervient dans la respiration cellulaire. Cofacteur du
superoxyde dismutase, il agit comme antioxydants. C'est un régulateur des lipides par désaturation des
acides gras.

VIII.2. LES VITAMINES

Les vitamines sont des susbtances que l’organisme est incapable de fabriquer, mais qui sont
indispensables, en très petites quantités, à sa croissance et à son bon fonctionnement. Elles doivent
donc être apportées par l’alimentation.
Il faut distinguer les vitamines solubles dans les matières grasses ou vitamines liposolubles (vitamines
A, D, E,K), et les vitamines solubles dans l’eau ou vitamines hydrosolubles.
Les vitamines ne sont pas toxiques à fortes doses à l’exception de la vitamine A,D, et K qui
s’accumulent dans les graisses et ne sont pas éliminées par les urines.

VII.2.1. VITAMINES HYDROSOLUBLES


Seront étudiées dans ce point le complexe vitaminique B et l’acide ascorbique ou vitamine C.

VII.2.1.1. Complexe vitaminique B

On désigne sous le nom de complexe vitaminique B, un ensemble des substances qui sont caractérisés
par leur solubilité dans l’eau et par leur origine commune : foie et levures de bière en sont les
principales sources naturelles.

a) Thiamine ou vitamine B1 (Benerva®, Bevetine® : cé 250mg)

On l’appelle aussi vitamine antinévritique ou antibéribérique. C’est dans l’enveloppe et l’embryon des
grains de céréales, ainsi que dans la levure de bière, que cette vitamine existe en abondance.
Le rôle physiologique principal de la thiamine s’exerce dans le métabolisme glucidique en facilitant la
dégradation de l’acide pyruvique.
La carence en thiamine est donc suivie de l’élévation du taux en acide pyruvique du sang et de l’urine.
Cette carence se traduit par le béribéri et les polynévrites.
La thiamine intervient indirectement dans la transmission de l’influx nerveux ; elle contribue à la
synthèse de l’acétylcholine en même temps qu’elle inhibe la cholinestérase.
En dehors du traitement du béribéri, la thiamine est utilisée dans certaines affections neurologiques :
névrites d’origine mécanique, infectieuse ou métabolique, polynévrites éthyléniques, algies,
névralgies, cardiopathies, cirrhose, stéatose et dans les intoxications médicamenteuses (antibiotiques,
salicylés sulfamides), à des doses de 10 à 20mg/j.
Dans les névrites graves (béribéri cardiovasculaire par exemple), on prescrit en général 50 à 100mg en
IM ou IV x 2/j (Benerva® : amp 100mg).

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b) Riboflavine ou vitamine B2

Elle constitue le coenzyme à de nombreux enzymes d’oxydoréduction en tant que transporteurs d’H
dans le métabolisme des glucides.
La carence se manifeste par des troubles oculaires (iritis, photophobie), des lésions de la peau
(dermatites, eczémas, prurigo, glossite, stomatite) ou des muqueuses et l’asthénie.
Les doses habituelles sont de 10 à 30mg/j (Béflavine® :cé 10mg)

c) Vitamine PP ou Nicotinamide
Elle se trouve en abondance dans la levure et dans de nombreux aliments végétaux (céréales, légumes)
et animaux (foie, muscle). C’est un coenzyme d’oxydoréductases intervenant dans le métabolisme des
glucides et des lipides come déshydrogénases (NAD).
La carence en cette vitamine provoque la pellagre, maladie endémique dans certaines régions du
monde.
La nicotinamide est donnée per os à dose de 300mg à 1000mg/j en plusieurs prises. Par voie SC les
doses sont de 100 à 250mg x 2-3/j.
Dans les encéphalopathies, 1000mg per os, plus 100 à 200mg par voie parentérale sont recommandés.

d) Pyridoxine ou vitamine B6

Se trouve dans la levure de bière, les céréales etc. ; associé à des composés voisins (pyridoxal et
pyridoxamine). La vitamine B6 joue un rôle de coenzyme de nombreuses réactions, dont la
décarboxylation et la transamination des acides aminés.
Les indications thérapeutiques de la vitamine B6 comprennent le traitement de la pellagre (en
association avec B1 et B2), certains syndromes cutanéomuqueux, l’asthénie musculaire, les
tremblements, les vomissements gravidiques. Les doses utilisées sont de 50 à 100mg/j per os, en IM
ou IV.
VII.2.1.2. Acide pantothénique

Les carences en cette vitamine sont assez rares en raison de son ubiquité dans les aliments ; mais
comme pour d’autres vitamines, on peut soupçonner des carences d’utilisations occasionnées par des
troubles digestifs ou hépatiques.
L’acide pantothénique est la partie prosthétisue du CoA. On préconise cette vitamine dans le
traitement d’affections digestive (anorexie) ou hépatiques (ictères, cirrhose). Les doses usuelles sont
de 200 à 400mg/j per os ou par voie parentérale.

VII.2.1.3. Biotine ou Vitamine H

Est un coenzyme essentiel dans le métabolisme des lipides et des glucides. Sa carence se caractérise
chez l’homme par une dermatite squameuse, de l’asthénie, des douleurs musculaires et des
parasthésies comme dans la carence en thiamine. Ces anomalies répondent mieux (rapidement) à des
doses allant de 150 à 300µg/j de biotine.

VII.2.1.4. Acide folique

La dénomination d’acide folique vient de ce que cette substance existe en abondance dans les feuilles
de certains végétaux comme les épinards, mais on la trouve également dans les levures, les germes de
céréales et le foie.
L’acide folique est indispensable pour la synthèse de la purine et de la pyrimidine et donc de l’ADN.
La carence en folates provoque une anémie mégaloblastique.
Les doses couramment administrées sont de 10 à 30mg/j.

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VII.2.1.5. Cyanocobalamine ou vitamine B12

Elle se trouve dans le foie. La vitamine B12 intervient dans l’hématopoïèse en rendant possible la
synthèse de la protoporphirine.
La cyanocobalamine est utilisée dans l’anémie de Biermer (indication majeure) aux doses de 1 à 5mg
tous les 3 à 5 jours au début par voie IM (traitement d’attaque), puis de 0,1 à 0,5mg par semaine per os
ou IM. L’association avec l’acide folique est à conseiller.
En dehors de son utilisations dans les maladies sanguines, la vitamine B12 est justiciable dans de
nombreuses indications : troubles psychiques, névropathies, polynévrites, cirrhose etc. ; aux doses de
0,1 à 5mg tous les deux jours, le plus souvent par IV.

VII.2.1.6. Acide ascorbique ou vitamine C

Cette vitamine se trouve surtout dans les fruits, les légumes frais, le lait….
L’acide ascorbique exerce un rôle important dans la plupart des métabolismes en raison de ses
fonctions de transporteur d’H.
Il est indispensable à la formation de certains tissus et à l’élaboration de certains de leurs constituants ;
collagène du tissu conjonctif. Il stimule également la formation de l’hémoglobine et l’hématopoïèse
(en libérant l’acide folique de ses conjugaisons).
La carence en acide ascorbique se traduit par le scorbut caractérisé par des hémorragies cutanées ou
muqueuses au niveau des gencives en particulier.
Les indications thérapeutiques de l’acide ascorbique sont très nombreuses, car elles s’étendent à tous
les cas où la résistance de l’organisme a besoin d’être accrue : états de fatigue, grossesse, allaitement
infections respiratoires, hémorragies, intoxications médicamenteuses.
Dans le cas de scorbut, les doses administrées sont de 250mg de vitamine C x 4/j per os.
Les doses d’entretien habituelles sont de 50 à 100mg par jour par voie orale.

VIII.2. VITAMINES LIPOSOLUBLES

VII.2.1. Vitamine A ou Rétinol & rétinoides

La vitamine A se trouve principalement dans l’huile de foie de poisson, le foie, le jaune d’œuf, le
beurre et la crème. Son nom de rétinol, provient de sa présence en grande quantité dans la rétine.
La vitamine A est importante pour le fonctionnement de la rétine : celle-ci intervient dans les visions
nocturnes, diurnes et des couleurs. La vitamine A joue également un rôle dans l’entretien des tissus
épithéliaux. On sait en outre que la vitamine A protège l’organisme contre les infections.
En 1984, on signale son implication dans des cas de mortalité infantile dans les pays en voie de
développement et on montre que sa carence est la première cause de cécité dans le monde. Entre 1985
et 1990, des études épidémiologiques confirment le rôle protecteur de la vitamine A et de ses
précurseurs (β-carotène et caroténoïdes) dans la prévention de cancers.
La vitamine A est nécessaire au fonctionnement de la glande thyroïde et des glandes sexuelles.
Les carences se manifestent au début par des troubles visuels : photophobie et héméralopie, puis
xérophtalmie ; chez le jeune enfant par l’arrêt de la croissance, puis, d’une façon générale, par des
altérations des épithéliums ; de la prédisposition aux infections et des troubles endocriniens.
Les indications de cette vitamine sont nombreuses, particulièrement en pédiatrie, dans les retards de la
croissance ou la réceptivité aux infections, et plus généralement dans de nombreuses dermatoses,
affections ophtalmiques etc.
Les doses usuelles varient entre 5000 et 50000UI/j pendant une ou deux semaines (Avibon ® : cé
50000UI).

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En cas de lésions oculaires et les modifications systémiques, le palmitate de vit A sous forme huileuse
est prescrit à dose efficace de 200 000UI/j pendant 2jours ; plus une dose supplémentaire 7 à 10 jours
plus tard avant la sortie de l’hôpital.
Les préparations injectables sont utilisées en cas de besoin.
NB : Des cas (peu nombreux) de tératogénécité ont été décrits à la suite de l’administration de doses
exagérées de vitamine A en début de grossesse. Les malformations concernent l’appareil urinaire, les
surrénales, le SNC, les yeux, les oreilles et le squelette. Les doses administrées varient de 7,5 à 150
mg (25.000 à 500.000 UI) par jour. Selon des recommandations récentes, la dose journalière
recommandée pour la femme enceinte est de maximum 1,2 mg par jour. On estime qu’il n’y a pas de
risque tératogène si l’apport reste inférieur à 3 mg. Par contre, une consommation de plus de 4,5 mg
par jour est associée à un risque accru de malformations congénitales.

VII.2.1.1. Rétinoïdes

Ce sont des dérivés du rétinol. Ces molécules (à présent 3 générations) ont à la fois des actions
semblables à celles du rétinol, mais quelquefois aussi considérablement différentes de celui-ci. C’est
ainsi qu’ils n’ont pas la capacité de restaurer l’acuité visuelle ou la fonction reproductrice chez
certaines espèces carencées en vitamine A, mais ils sont plus actifs sur la croissance et la
différentiation du tissu épithélial. Cette augmentation d’activité s’accompagne également d’une
augmentation de la toxicité. Etant donné l’intérêt potentiel de ces molécules, de nombreux travaux de
pharmacomodulation ont été menés tendant à augmenter la sélectivité des rétinoïdes et à diminuer leur
toxicité potentielle.
A l’heure actuelle, ces molécules peuvent être utilisées dans les domaines suivants :
- Dermatologie : traitement de l’acné grave et rebelle et traitement de certaines
dermatoses dont le psoriasis et l’ichtyose (maladie dermatologique d’origine
génétique caractérisée par une sécheresse de la peau et la présence de squames plus ou
moins épaisses sur certaines parties du corps donnant l’apparence d’écailles de
poisson) ;

- Cancérologie : investiguées dans le traitement de leucémies, de cancers de la peau et


du col de l’utérus.

Les effets indésirables sont notamment ceux de l’hypervitaminose A : desquamation de la peau et des
muqueuses, chute de cheveux, chéilite (réaction inflammatoire des lèvres avec possible extension à la
peau bordant celles-ci), conjonctivite, atteinte hépatique (nécessité de faire des tests hépatiques de
surveillance), hypertriglycéridémie (à surveiller), sensibilité accrue de la peau lors d’une exposition
solaire (éviter le soleil), douleurs ostéo-musculaires diffuses, hyperostose, troubles psychiatriques
(possibilité d’induction d’une dépression et de tendances suicidaires : à surveiller), etc.

1°. Rétinoïdes de première génération

• Acide rétinoïque = Trétinoïne

Il serait la forme active de la vitamine A dans de nombreux tissus, sauf la rétine. Il est de 10 à 100 fois
plus puissant que le rétinol dans divers systèmes in vitro. Par le passé, cette molécule était le principe
actif de préparations à usage dermatologique qui, à l’heure actuelle, ont été supprimées en raison de la
toxicité du dérivé (remplacé par la suivante).
Néanmoins cette molécule est encore commercialisée sous une autre forme : Vesanoïd©. Il s’agit de
comprimés à 10 mg de trétinoïne qui sont utilisés dans le traitement de la leucémie aiguë pro-
myélocytaire. Le dérivé est capable d’inhiber la prolifération de ces cellules cancéreuses selon un
mécanisme non encore complètement élucidé. Le traitement doit être supervisé par des spécialistes
(beaucoup d’effets secondaires).
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• Isotrétinoïne

Cette molécule (très proche de la précédente) est commercialisée sous le nom de Roaccutane©. Il
s’agit de comprimés à 10 ou 20 mg dont les indications relèvent typiquement du domaine de la
dermatologie : Formes graves et rebelles d’acné (résistantes aux autres traitements), les dermatoses
génétiques rares.

NB : Les précautions visent surtout à éviter une grossesse chez les femmes traitées (la grossesse est
une contre-indication). Les rétinoïdes étant hautement embryotoxiques et tératogènes, il faut
instaurer une contraception efficace 2 mois avant le traitement et pendant toute la durée du
traitement ainsi que pendant les 2 ans qui suivent l’arrêt du traitement par l’acitrétine (voir ci-
dessous) et pendant le mois qui suit le traitement par l’isotrétinoïne.
2°. Rétinoïdes de deuxième génération

• Etrétine = Acitrétine

Cette molécule est commercialisée sous le nom de Néo-Tigason©. Il s’agit de capsules à 10 ou 25 mg


dont les indications relèvent typiquement du domaine de la dermatologie : dermatoses graves
caractérisées par de l’hyper- ou de la dyskératose telles le psoriasis pustuleux, le psoriasis palmo-
plantaire (voir plus loin) et la maladie de Darier (dyskératose d’origine génétique), lorsque ces
affections sont rebelles aux traitements classiques.

3°. Rétinoïdes de troisième génération

• Adapalène (Differin©, crème et gel à 1 %)

Il s’agit d’un agoniste sélectif du récepteur nucléaire aux rétinoïdes de type RAR γ qui est présent dans
les kératinocytes cutanés. Il agit dès lors sur la différentiation des kératinocytes, fortement perturbés
dans l’acné. Ses principales caractéristiques sont :
- Effet modulateur sur la kératinisation et la différentiation épidermique ;
- Action comédolytique : réduit la taille et le nombre de comédons ;
- Propriétés anti-inflammatoires, nettement supérieures à celles des autres rétinoïdes et
comparables à celles des AINS.

Indications : traitement de l’acné vulgaire. Application une fois par jour et effets significatifs après 3
mois.
• Tazarotène (Zorac ©, gel à 0,5 et 1 %)
Indiqué dans le traitement du psoriasis en plaque, peu grave (inférieur à 10 % de la surface).
Application une fois par jour en couche fine; du traitement de l’acné vulgaire. Application une fois par
jour pendant 12 semaines.

•Bexarotène (Targretin ©, Co à 75 mg)

Indiqué dans le traitement des manifestations cutanées de certains lymphomes à un stade avancé
(appelés lymphomes cutanés « T »).

VII.2.2. Vitamine D
Le nom vitamine D, ou calciférol, a été donné à une famille de composés ayant des propriétés
antirachitiques dont:
- La vitamine D3, ou cholécalciférol, d’origine animale (huiles de poisson) et pouvant être
produite par irradiation solaire du cholestérol présent dans les couches basales de l’épiderme ;

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- La vitamine D2 ou ergocalciférol, isolée de l’ergot de seigle et présente dans la plupart des


aliments, pouvant aussi être produite par irradiation ultraviolette de l’ergostérol (stérol
d’origine végétale).

Les activités vitaminiques des formes D2 et D3 sont équivalentes.


La vitamine D favorise l’absorption intestinale du calcium et contribue à maintenir le taux de calcium
des humeurs ainsi que l’édification du squelette. Un apport alimentaire insuffisant ou un défaut
d’insolation peut être la cause de la carence en vitamine D.
La vitamine D est utilisée avant tout dans la prophylaxie et le traitement du rachitisme. Elle est
également prescrite dans d’autres déficiences comme l’ostéomalacie, l’ostéoporose et pour la
consolidation des fractures.
Les doses de vitamine D habituellement prescrites sont de 10 000 à 20 000UI soit 0,25 à 0,5mg par
voie orale par jour, ou éventuellement par voie parentérale.
Certaines formes de rachitisme et d‘ostéomalacies répondent à des doses massives : 600 à 1200µg/j de
vitamine D2 ou D3, avec des risques de toxicité.

VII.2.2.1. Analogues de la vitamine D à propriétés antipsoriasiques

● Calcipotriol (Daivonex : crème et lotion 50 µg/g)


● Calcitriol (Silkis : pommade 3 µg/g)
● Tacalcitol (Curatoderm : émulsion et pommade 4 µg/g)
Ces produits sont utilisés dans le traitement du psoriasis en plaques chronique léger à modéré. En
raison de leur début d’action lent, ils sont souvent utilisés en association à d’autres médicaments. Ils
contre-indiqués chez les enfants de moins de 6 ans.
Effets indésirables : irritation cutanée; hypercalcémie à doses élevées.

VII.2.3. Autres médicaments actifs sur la calcémie

VII.2.3.1. Diphosphonates

Ce sont des analogues synthétiques du pyrophosphate. Ce sont des « adsorbants chimiques » qui se
lient aux cristaux (forte affinité pour le Ca de l’os), particulièrement au niveau des surfaces osseuses.
Ils bloquent ainsi la résorption osseuse (dissolution des cristaux). On peut ainsi les utiliser pour lutter
contre une résorption osseuse excessive (médiée par les ostéoclastes) comme dans l’ostéoporose, la
maladie de Paget, l’ostéolyse maligne, le cancer du sein ou de la prostate et l’hypercalcémie. Des
travaux récents montrent que certains diphosphonates ont aussi des propriétés anticancéreuses.
On en distingue 3 générations:
- Première génération: clodronate et etidronate. Ils sont peu puissants.

- Seconde génération: alendronate, pamidronate et ibandronate. Ils sont 10 à 100 fois plus
puissants.

- Troisième génération: risedronate et zoledronate, sont jusqu’à 10,000 fois plus puissants.

Leurs indications sont :


- Maladie de Paget (formes évolutives, éventuellement en une seule perfusion).
- Hypercalcémie grave (affections hématologiques et cancers, avec ou sans métastases
osseuses) : surtout par voie parentérale.
- Ostéoporose postménopausique, ostéoporose chez l’homme, et ostéoporose induite par les
glucocorticoïdes (prévention et traitement).

Il faut noter que les voies d’administration sont orale ou IV.


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Les spécialités existantes :


- Clodronate = Bonefos (Co 70 mg, IV)

- Etidronate = Osteodidronel (Co 400 mg)

- Tiludronate = Skelid (Co 200 mg)

- Alendronate = Fosamax (Co 10 et 70 mg), dans Fosavance (avec colecalciférol)

- Pamidronate = Aredia (IV)

- Ibandronate = Bondronate (Co 50 mg, IV), Bonviva (Co 150 mg, IV)

- Risédronate = Actonel (Co 5, 30 et 35 mg)

- Zolédronate = Acasta (IV), Zometa (IV)

Effets indésirables :
- Administration IV: fièvre passagère, frissons, douleurs musculaires et articulaires.
- Administration orale: diarrhée.
- Ulcères œsophagiens, surtout avec l’alendronate (Cf Précautions).

- Ostéonécrose de la mâchoire (en cancérologie)

Les diphosphonates sont contre-indiqués pendant la grossesse.


Certaines précautions sont à retenir:
 Biodisponibilité très faible par voie orale; ils doivent être pris à jeun avec de l’eau et il faut
attendre au moins 30 minutes avant de manger, de prendre une autre boisson ou un autre
médicament (y compris le calcium).
 Etant donné le risque de lésions œsophagiennes après prise orale, il est préférable de prendre
les comprimés avec au moins 100 ml d’eau (non gazeuse), d’attendre si possible 1 heure ou
jusqu’à la prise de nourriture avant de se coucher, et d’éviter de sucer ou de mordre les
comprimés.
 Pour certaines posologies inhabituelles (administration hebdomadaire ou mensuelle), veiller à
ce que le patient ait bien compris les instructions.

VII.2.3.2. Strontium

Ses propriétés sont étudiées depuis longtemps dans le cadre d’une réduction des fractures chez les
femmes ménopausées. Ce minéral est capable de se substituer au Ca osseux et remplace jusqu’à 1
atome de Ca sur 10 dans l’os. On utilise pour ce faire un sel particulier:
● Ranélate de strontium (Protélos : sachets de 2 g)
Ce médicament a pour mécanisme d’action :
- Stimule la formation osseuse en stimulant la réplication des pré-ostéoblastes et la synthèse
de l’os par les ostéoblastes ;

- Diminue la résorption osseuse «en freinant la différentiation et l’activité des ostéoclastes.

Il est indiqué dans le traitement de l’ostéoporose post-ménopausique. Réduit le risque de fractures


vertébrales et de la hanche (1 sachet par jour).
Les effets indésirables signalés sont nausées, diarrhée, céphalées, éruptions cutanées.
Ce médicament la résorption des tétracyclines et des quinolones par voie orale.

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VII.2.4. Tocophérol ou vitamine E

Longtemps connue comme vitamine de la fécondité chez l’animal, elle n’est reconnue comme
« essentielle » qu’en 1968 et, plus récemment, comme agent anti-radicalaire (anti-oxydant). Des
études épidémiologiques récentes sous-tendent son rôle protecteur contre des maladies cardio-
vasculaires et certains cancers.
En dehors du germe des céréales, l’huile d’arachide, la beure, le foie et de nombreux végétaux verts
constituent les principales sources de cette vitamine.
La vitamine E agit comme antioxydant prévenant la peroxydation lipidique des acides gras
polyinsaturés au niveau des cellules et maintient l’intégralité membranaire. Le tocophérol intervient
aussi dans le métabolisme des glucides en favorisant la synthèse de glycogène. En fin le tocophérol
parait indispensable à la sécrétion de différentes stimulines hypophysaires.
La carence en vitamine E se caractérise par des signes hématologiques (anémie hémolytique),
neurologiques (polyneuropathie avec diminution des réflexes et de la sensibilité), musculaires
(myopathie) et ophtalmologiques (atteinte rétinienne). On en rencontre des symptômes dans les pays
industrialisés, notamment chez des sujets à risque (prématurés, pathologies digestives, alcoolisme,
etc.)
Les doses préconisées en cas de carence sont de 20 à 200mg/j par voie orale (Ephynol ®). En cas de
malabsorption, on prescrit la vitamine E à des doses de 30 à 100mg/j en IM.

VII.2.5. Phylloquinone ou Vitamine K

La vitamine K est la vitamine de la coagulation. Elle est formée dans l’organisme à partir de la flore
bactérienne intestinale ; mais on la trouve aussi dans les végétaux verts, le foie, sous 2 formes
(Phylloquinone ou vitamine K1 et Ménaquinone ou vitamine K2).
La vitamine K intervient dans la synthèse de la prothrombine au niveau du foie (elle constitue donc le
traitement de choix dans toutes les hypoprothrombinémies).
Les carences en vitamine K se manifeste par une tendance aux hémorragies.
Les indications thérapeutiques de la vitamine K englobent de nombreux états hémorragiques :
purpuras, hématémèses, hématuries, métrorragies, ménorragies, et s’appliquent aux traitements
préventifs des saignements dans les interventions chirurgicales ou gynécologiques. On utilise la
vitamine K à dose de 1 à 10mg/j par voie buccale ou IM.
En cas d’urgence, on injecte par voie IV 10 à 50mg de vitamine K 1 dissoute dans le glucose à 5% ou
dans le NaCl à 0,09% au rythme maximum de 1mg/minute.
On utilise à titre prophylactique 0,5 à 1mg IM chez le nouveau-né afin de réduire les hémorragies
intracrâniennes consécutives au traumatisme obstétrical.
D’autres protocoles recommandent soit de donner à titre prophylactique la vitamine K 1 à dose de 2 à
5mg/j per os pendant une semaine avant l’accouchement ; soit injectée à la mère 6 à 24h avant la
délivrance 2 à 5mg de vitamine K1 en IM.
N.B :
1° La femme enceinte sous antiépileptiques doit recevoir 2mg/j de vitamine K pendant 2 semaines
avant l’accouchement afin de prévenir les hémorragies.
2° Il faut noter que les avitaminoses (carences) ne sont pas les seuls problèmes cliniques ; par
contre, les cas d’hypervitaminoses peuvent être à la base des complications. Dans ce cas, l’arrêt
immédiat de la consommation excessive est la première mesure à préconiser.

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CHAPITRE IX MEDICAMENTS A USAGE EXTERNE

IX.1. MEDICAMENTS A USAGE DERMATOLOGIQUE

Les formes pharmaceutiques destinées à être administrés sur la peau sont :

 Les lotions
 Les crêmes
 Les pommades
 Les pâtes
 Les gels
 Les shampoings
 Les Sprays
 Poudres

Elles sont constituées d’un excipient, simple ou composé, dans lequel sont habituellement dissous un
ou plusieurs principes actif(s). Les principes actifs contenus dans des différentes formes
pahrmaceutiques destinés à être appliquées sur la peau peuvent des antibiinfectieux, antiseptiques,
agent antifongiques, antiparasitaires externes, antiviraux…

1. Anstiseptiques et désinfectants

Ces substances seront indiqués pour


- La désinfection de la peau d’un malade (avant une injection, une intervention chirurgicale),
- La désinfection des plaies et de leur pourtour.
- Désinfection des mains du chirugien, des instruments chirurgicaux
- Certains sont utilisables sur les muqueuses : antisepsie de la bouche et du pharynx (bains de
bouche), antisepsie gynécologiques (irrigations vaginales)

a) L’alcool éthylique ou éthanol : En pharmacie, on utilise l’alcool officinal à 95° ou alcool bon
goût, qui contient donc 95 volumes d’alcool pour 5 volumes d’eau. Plus souvent on utilise
l’alcool dénaturé, qui est un mélange d’alcool éthylique et de 3 à 5% d’éther éthylique et
d’acétone. En médecine il est le solvant des solutions alcooliques (alcool iodé, teinture d’iode,
alcoolatures,…
L’alcool dénaturé est un excellent antiseptique externe, cependant il tue les cellules qu’il
rencontre d’où il ne faut jamais le mettre dans les plaies, mais seulement sur la peau et sur le pourtour
des plaies. Il est très utilisé pour la désinfectionn de la peau avant les injections, avant les interventions
chirurgicales, pour la désinfection des mains et la stérilisation des instrumentsde chirurgie.

b) Alcool méthylique ou méthanol : il est employé pour stériliser les instruments. Il contient
toujours un colorant bleu ou violet, ce qui permet de le distinguer facilement de l’alcool
éthylique.
c) Chloramine ou chloramide en comprimé de 250ou 500mg à dissoudre dans l’eau, crème,
poudre onguent. Au contact de l’eau, elle produit de l’acide hypochlorique, de l’hypochlorite,
et du chlore libre. Elle est surtout utilisé en solutions pour le lavage des plaies infectées, en
sollution de 10mg/litre pour la désinfection de l’eau à boire, pour la désinfection des locaux.
d) Crésol ou créoline : elle est utilisée en solutions aqueuses de 5 à 10% pour la désinfection des
locaux et des bassins
e) Diméthylsulfoxyde (DMSO) utilisé en solution en cas d’herpès, de zona 1 app/j

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f) Eau oxygénée : utilisé pour le nettoyage des plaies et c’est un hémostatique local, un excellent
bactéricide utilisé dans les solutions diluées à des concentrations 1 à 3% comme collutoire.
g) Merbromine (Mercurochrome°) : Il est conseillé de l’utiliser sur des petites surfaces car sur
des grandes surfaces elle donne des allergies, et contient du mercure , qui est toxique et est
resorbé.
h) Permanganate de potassium : c’est également un astringent, qui se présente sous forme de
comprimé de 500mg ou de cristaux. Il est utilisé en solutions de 1/4000 à 1/10000 à préparer
juste avant l’usage car elles deviennent vite inactives. Il est utilisé pour les soins des plaies,
eczémas surinfectés, les candidoses sévères, l’impétigo, les folliculites, l’herpès génital (bain
de siège). Il est aussi utilisé comme désinfectant de l’eau à boire : 125mg dans 10 litre d’eau, à
laisser agir pendant 30 minutes.
i) Solution de Dakin : c’est une solution d’hypochlorite et de bicarbonate de sodium et de
permanganate de potassium. Elle est utilisée pour irriguer les plaies infectées, sans tendance à
la guérison. On l’administre sous forme de pansements humides ou d’irrigation continue lente
(méthode de Carrel). Elle permet d’éliminer facilement les tissus morts d’une plaie.
j) Violet de gentiane ou chorure de méthylrosanilinium : poue les soins des plaies
superficielles, des brûlures ; en cas de dermatite à candidas, 3 app/j.
k) La teinture d’iode est un antiseptique de choix pour la desinfection de la peau, en particulier
du champ opératoire.
l) Polyvidone iodée (Bétadine°) est utilisée pour l’antisepsie des plaies et des brûlures : sa
solution peut être employée en pansements régulièrement humidifiés. Il est déconseillé de
l’utiliser chez le nouveau-né et le nourrisson en application répétée, étendue ou prolongée.
Tous les dérivés iodés sont bactéricides et sporicides. Ils exposent surtout à des manifestations
allergiques.
m) L’acide salicylique (sicombyl°) : Il est largement utilisé pour le pansement du cordon
ombilical car il favorise l’assèchement du cordon ombilical par les qualités hydrophiles de son
contenu en sucre et en évite l’infection grâce à ses propriétés légèrement antiseptiques. C’est
aussi un agent kératolytique, il ramolit la kératine et favorise la desquamation. De ce fait, il est
également employé pour enlever l’excès de kératine squameuse dans psoriasis, l’eczéma
chronique, et autres conditions.

Lces hydroxiquinolones sont également utilisés comme antiseptiques topiques et sont fréquemment
associés à des corticoides. Ces produits ont une activité antibactérienne et antimycosique qui est utile
dans le traitement des eczémas infectés et des ulcères de jambes : par le clioquinol seul (Vioforme°,
pommade) ou fluméthasone (Locacortène-vioforme°, crème).

2. Antiinfectieux

Les antibiotiques en applications externes seront choisis d’après la sensibilité des germes en cause.
La néomycine est l’antibiotique topique le plus utilisé. Elle est active sur la plupart des germes
responsables infections cutanéo-muqueuses. Elle est employée seule ou en association avec la
gramidicine, la bacitracine ou la chlorhexidine.
La néomycine est particulièrement indiquée
 En cas d’infections cutanées traînantes ou récidivantes,
 Pour la desinfection des gîtes microbiens (nez, anus, conduit auditif externe)

La gentamycine est un antibiotique à large spectr particulièrement actif sur les germes Gram- tels que
le Pseudomonas
La tétracycline est utilisée sous forme de pommade à 3% (pommade à l’auréomycine°) ou en
association avec un corticoide. Elle doit être employée dans l’impétigo, ou dans les dermatoses
impétigénées.

La sulfadiazine (Flazine° creme) est un antimicrobien local utilisé pour la prévention et le traitement
des infections dans les brûlures du second et troisième dégré.
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3. Antifongiques

Le clotrimazole (Candistène, crème 1%) : est un antifongique à large spectre avec effet fongicide
démontré sur les dermatophytes, lévures et autres moisissures. De plus, il agit sur le Trichomonas
vaginalis.
Il est indiqué dans toutes des dermatomycoses provoquées par des dermatophytes (Trichophyton),
lévures (espèces candida) moisissures et d’autres champignons ainsi que les infections de la peau par
corynebacterium.
Il est également indiqué en gynéco-obstétrique en cas de vulvite et balanite.
Le miconazole (daktarin° crème) est indiqué dans des infections cutanées dues à des dermatophytes
ou des lévures. Étant donné que le miconazole exerce également une action antibactérienne sur les
bactéries gram positives, le daktarin crème peut également être utilisé dans les mycoses surinfectées
par de telles bactéries.
Parmi les antifongiques on peut aussi citer le Ketoconazole crème, shampooing, Nystatine pommade,
éconazole (Pévaryl°).

4. Antiparasitaires externes

Le benzoate de benzyl permet un traitement rapide et efficace de la gale. En raison du risque de


sensibilisation, le traitement ne doit pas être poursuivi plus de deux jours.

Le crotamiton (Eurax°) en crème ou en solution c’est un antigale synthétique, doué d’une puissante
action antiprurigineuse. Il est utilisé sous forme de lotion à 10%. A appliquer 5 soirs consécutifs

Onguent au souffre : 2x/j pendant 1 à 2 semaines

1. Antiviraux

Ici nous avons :


- Aciclovir (Zovirax°) utilisé en crème contre l’herpès
- Podophylline : utilisé en sol ( 2 app/sem) contre les condylomes acuminés (laver la région 4 à
6 heures apès l’application). Elle est contre-indiquée an cas de grossesse.
IX.2. MEDICAMENTS A USAGE OPHTALMIQUE

Les formes pharmaceutiques concernées par cet usage sont : les collyres, les pommades ophtalmiques,
solutions pour lavage ophtalmique, inserts ophtalmiques.
Parmi les médicaments à usage ophatlmique nous avons :

1. Les Antiinfectieux

Ils seront indiqués en cas de conjonctivites et kératites infectieuse, ulcère de la cornée, érosion
cornéenne traumatique, plaies et brûlure de l’œil et des paupières, prévention de la conjonctivite du
nouveau-né.
Chloramphénicol : utilisé dans l’ophtalmie du nouveau-né à gonocoques ou chlamydias : 1 goutte
8x/j, en plus du traitement général (benzylpénicilline) ; dans l’ulcère cornéen bactérien, 6x/j.

Chlortétracycline (Auréomycine°) en pommade : dans la conjonctivite à gonocoques ou chlamydias


du nouveau-né, 3 appde la pommade/j pendant 3 à 7 jours. Conjonctivite aigue à chlamydias
(trachome) : 2x/j pendant 6 semaines. Ulcère cornéen bactérien : 6x/j.

Gentamycine collyre (Gentalline°) : indiqué dans l’ulcère cornéen bactérien, dans la conjonctivite et
kératite. La posologie est 2 gouttes, 3 à 8 fois par jour en moyenne.
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Ofloxacine collyre (Antibiopur°) : indiquée en cas de conjonctivite, ulcères cornéen infectieux,


tarsite, orgelet, blépharites. La posologie est de 1 à 2 gouttes dans l’œil affecté, 4 fois par jour.

1. Antiinflammatoires et antiallergiques
Ils sont indiqués dans des conjonctivites allergiques, iritis post-opératoire, onchocercose, uvéite
postérieure, limbo-conjonctivite allergique endémique tropical, uvéite antérieur.
Ils sont contre-indiqués en cas des conjonctivites infectieuses, trachome, glaucome et cataracte.

- Corticoides : dexaméthasone (Maxidrex° collyre), prednisolone (Predzon° collyre)


- AINS : Indomethacine collyre (Indobis°), diclofenac collyre
- Antiallergique : cromoglycate de sodium (Maxicron ou opticron collyre 2%)
2. Médicamenteux du glaucome antiglaucomateux
Ils sont indiqués en cas de glaucome

- Bêta-bloquants : ils ont comme effet la diminution de la pression intraoculaire : Timolol


0.25% ou 0.50% (Timoptol°). La posologie est de 1 goutte dans l’œil malade, 2 fois par jour
(matin et soir), cartéolol, lévobunolol, métipranolol.
- Cholinomimétiques : ils ont comme effet la contraction de la pupille ou myosis : pilocarpine
2%, carbachol

3. Mydriatiques

Ils ont comme effet la dilatation de la pupille (mydriase) et sont indiqués en cas de kératite, ulcère de
la cornée, examen du fond de l’œil, chirurgie occulaire, plaies de l’œil.
Ils contre-indiqués en cas de glaucome
Atropine 0.5% collyre, Adrénaline, phényléphrine.

IX.3. MEDICAMENTS DES AFFECTIONS BUCCO-PHAYNGEES

Les collutoires, les solutions buccales, pastilles à sucer, sprays sont les formes pharmaceutiques
concernées.
Ils sont indiqués en cas de stomatites ou infections buccales, angines, pharyngites.
Hexétidine (Hextril°), Benzoxonium (Orofar°), Nystatine an cas de cadidose orale (2 à 4 bain de
bouche/j), bleu de méthylène (2 à 3app/j) Polyvidone iodée (Iso-bétadine-Buccal°), violet de gentiane
(2 à 3 app/j).

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CHAPITRE X. LES SOLUTES ET PERFUSIONS


On appelle perfusions ou solutions parentérales, de substances diverses qui ne sont pas administrées
par le tube digestif, mais généralement par la voie intraveineuse.
Les solutions parentérales sont essentiellement des médicaments remplaçant des substances perdues
par l’organisme au cours de certaines maladies. Ces substances peuvent être de l’eau, des sels, des
sucres, des acides aminés, des protéines, des oligoéléments, des lipides.

L’administration d’un excès de solution parentérale peut amener à une surcharge liquidienne de la
circulation et conduire à l’insuffisance cardiaque aigue (œdème aigu du poumon).

1. Solution de chlorure de sodium 0.9% (NaCl 0.9%)

La solution physiologique appélée à tort sérum physiologique contient 9g de NaCl par litre d’eau. Elle
est administrée en perfusion IV, parfois SC, à la dose de 500ml à 1 litre chez l’adulte. Chez l’enfant on
donne 100 à 200 ml en IV lente ou en SC, à répétition 2x/j. Dans certains cas (deshydratationn
graves), ces doses peuvent être fortement augmentées.

Le NaCl 0.9% est indiqué en cas de :

 Collapsus et de choc
 Véhicule pour apport thérapeutique.
 Déshydratation extracellulaire.
 Corrections des hypovolémies.
 Traumatismes crâniens
 Soluté de première intention dans les arrêts cardiaques.
 Alcaloses métaboliques hypochlorémiques.
 Hyponatrémie.
 Compensation des pertes digestives hautes et basses.

La solution physiologique est contre-indiquée en cas

 D’insuffisance cardiaque.
 D’une rétention hydrosodée : majore la tendance à l'œdème.
 D’ hyponatrémie de dilution.

2. Solution glucosée à 5%

Cette solution isotonique contient 50g de glucose (ou dextrose) pour un litre d’eau. On l’administre en
perfusion IV, parfois SC, à la dose de 500ml à 1 litre /j chez l’adulte. Dans certainscas
(deshydratation), ces doses peuvent être fortement augmentées.

La solution glucosée à 5 % est employée en cas de :

 Prévention des déshydratations intra et extra cellulaires.


 Véhicule pour apport thérapeutique en période préopératoire, peropératoire et postopératoire
immédiate.
 Prophylaxie et traitement de la cétose dans les dénutritions.
 Maintien de l’hydratation, et partiellement de l’alimentation, en cas de vomissements,
diarrhée, coma, anesthésie
 Perfusion IV lente d’un médicament qu’on y dissout.

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 Réhydratation lorsqu’il existe une perte d’eau supérieure à la perte en chlorure de sodium et
autres osmoles.

Posologie se conforme selon l'état clinique du malade, de 500 à 3000 ml par 24 heures en fonction du
poids, de l’alimentation et des thérapeutiques complémentaires éventuelles.

Un surdosage peut entrainer une hyperosmolarité, déshydratation, hyperglycémie, hyperglycosurie et


diurèse osmotique.
Une administration prolongée ou une perfusion trop rapide peut entraîner un oedème ou une
intoxication hydrique (avec hyponatrémie).

Précautions d’emploi
 Surveiller l’état clinique et biologique, notamment l’équilibre hydrosodé, la glycosurie et
l’acétonémie, la kaliémie, la phosphorémie et la glycémie.
 Si nécessaire, supplémenter l’apport parentéral en potassium et en insuline.
 Chez le diabétique, surveiller la glycémie et la glycosurie et ajuster éventuellement la
posologie de l’insuline.
 Ne pas administrer de sang simultanément au moyen du même nécessaire à perfusion à cause
du risque de pseudo-agglutination.

Du point de vue de l’équilibre des liquides et des ions dans l’organisme, l’administration de la solution
de glucosé 5 % revient à administrer de l’eau. Cette solution est donc très peu utile dans le traitement
du choc et des hypotensions, mais elle convient bien aux états de déshydratation, parcequ’elle apporte
de l’eau à l’organisme.

N.B : 10 ml de solution apportent 2,8 millimoles de glucose soit 2 Kcal.

3. Solution glucosée 10%

Le glucosé 10% est un produit d’apport glucidique utilisé en cas de :


 Apport calorique glucidique
 Prévention des déshydratations intra et extra-cellulaire
 Réhydratation lorsqu’il existe une perte d’eau supérieure à la perte en chlorure de sodium et
autres osmoles,
 Prophylaxie et traitement de la cétose dans les dénutritions, les diarrhées ou les vomissements
 Véhicule pour apport thérapeutique en période pré-opératoire, per-opératoire et post-
opératoire immédiate

Cette solution présente comme effets indésirables : hyperglycémie, hypokaliémie, hypomagnésémie,


ypophosphatémie, hyperlactatémie, polyurie.
Des effets indésirables peuvent être associés à la technique d’administration elle-même, comprenant :
fièvre, douleur, réaction locale ou infection au niveau du site d’injection, irritation veineuse,
thrombose veineuse ou phlébite s’étendant à partir du site d’injection, extravasation et hypervolémie.

4. Solution Ringer lactate

La solution de ringer lactate est une solution composée de :

 6 g de Nacl/L.
 0,4 g de Kcl/L.
 0,4 g de Cacl/L.
 3,2 g de lactate de sodium/L.

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 Le lactate 5.16g

Le lactate est métabolisé par le foie en bicarbonate ce qui lui confère un effet tampon qui permet de
prévenir l'acidose liée à l'élimination rénale du chlore.

La solution de Ringer lactate est indiquée en cas de :

 Déshydratations à prédominance extracellulaire.


 Diarrhées accompagnées de pertes abondantes d’électrolytes
 Hypovolémie : soluté de première intention lorsque les pertes sanguines ne dépassent pas 20%
de la masse sanguine.
 Correction de l’acidose métabolique

La solution de ringer lactate est contre-indiquée en cas de:

 Insuffisance cardiaque
 Hyperhydratation à prédominance extra-cellulaire
 Hyponatrémie, hyperkaliémie, hypercalcémie.
 Alcalose métabolique.
 Syndrome œdémateux

Elle présente comme effet indésirable majeur : l’alcalose métabolique

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TABLE DES MATIERES


INTRODUCTION ................................................................................................................................................. 1
1. OBJECTIFS ................................................................................................................................................. 1
2. PRÉ-REQUIS ............................................................................................................................................... 1
3. BIBLIOGRAPHIE ............................................................................................................................................... 1
CHAPITRE I : ANALGESIQUES ET ANTIINFLAMMATOIRES ............................................................... 2
I.1. ANTIINFLAMMATOIRES, ANALGESIQUES ET ANTIPYRETIQUES ................................................ 2
I.1.1. ANALGESIQUES ................................................................................................................................. 2
I.1.1.1. Dérivés de l’acetanilide .................................................................................................................................. 2
I.1.2. ANTIINFLAMMATOIRES NON STEROIDIENS ................................................................................. 4
I.1.2.1. Différentes familles d’AINS ........................................................................................................................... 5
a) Les salicylés ................................................................................................................................................ 5
b) Les pyrazolés .............................................................................................................................................. 7
c) Les indoles .................................................................................................................................................. 8
d) Les dérivés propioniques ............................................................................................................................ 8
e) Dérivés de l’acide anthranilique ou fenamates ......................................................................................... 10
f) Les oxicams .............................................................................................................................................. 10
I.1.3. AUTRES ANTIINFLAMMATOIRES : LES ANTIINFLAMMATOIRES STEROIDIENS OU
HORMONAUX ............................................................................................................................................ 11
I.1.4. MEDICAMENTS DE LA GOUTTE .................................................................................................... 13
1. ALLOPURINOL............................................................................................................................................ 13
2. COLCHICINE ............................................................................................................................................... 13
3. BENZBROMARONE .................................................................................................................................... 14
4. PROBENECIDE (Bénemide® : cé 500mg) ......................................................................................................... 14
I.2. ANALGESIQUES MORPHINIQUES OU ANALGESIQUES CENTRAUX OPIACES......................... 15
a) Morphine ............................................................................................................................................ 15
b) Codéine ou methylmorphine .............................................................................................................. 16
c) Le fentanyl : Durogésic* .................................................................................................................... 16
d) La mépéridine (= péthidine) Dolosal* ............................................................................................... 16
e) La pentazocine (= butorphanol) Fortal* ........................................................................................... 16
f) Nalorphine & Levallorphane ............................................................................................................. 16
g) Naloxone ............................................................................................................................................ 16
CHAPITRE II : MEDICAMENTS DU TUBE DIGESTIF ............................................................................. 17
II.1. MEDICAMENTS DE LA PATHOLOGIE GASTRIQUE ET DUODENALE ......................................... 17
1. Les pansements gastriques ou antacides ............................................................................................ 17
a) Les Antacides systémiques ............................................................................................................................ 17
b) Antacides non systémiques ............................................................................................................................ 17
2. Les Antihistaminiques H2 ................................................................................................................... 18
3. Les Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) ..................................................................................... 18
4. Protecteurs de la muqueuse ............................................................................................................... 20
5. Prostaglandines ................................................................................................................................. 20
6. Les anticholinergiques ....................................................................................................................... 20
II.2. LES SPASMOLYTIQUES GASTRO-INTESTINAUX ........................................................................... 21
II.3. FERMENTS DIGESTIFS (ENZYMOTHERAPIE SUBSTITUTIVE) ................................................................. 21
a) Pepsine ............................................................................................................................................... 21
b) Pancréatine ........................................................................................................................................ 21
II.4. ANTIEMETIQUES .................................................................................................................................. 22
a) Antagonistes sérotoninergiques (5-HT3 = SETRONS) ...................................................................... 22
b) Gastroprocinétiques ........................................................................................................................... 22
II.5. PATHOLOGIES HEPATIQUES ET VESICULAIRES ........................................................................... 23
1. Cholagogues et cholérétiques ............................................................................................................ 23
2. Médicaments inhibant l’absorption intestinale .................................................................................. 23
II.6. LAXATIFS ............................................................................................................................................... 23
1. Laxatifs agissant par effet de masse ................................................................................................... 23
2. Laxatifs émollients ............................................................................................................................. 24
3. Laxatifs irritants................................................................................................................................. 24
II.7. ANTIDIARRHEIQUES ........................................................................................................................... 24
II.8. ANTIHEMORROIDAIRES ..................................................................................................................... 25

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CHAPITRE III : MEDICAMENTS DU SYSTEME RESPIRATOIRE ........................................................ 26


III.1. MEDICAMENTS DE L’ASTHME ET DU BRONCHOSPASME ......................................................... 26
a) Les sympathomimétiques (confère médicaments du système nerveux végétatif) ................................ 26
b) Les corticoides ................................................................................................................................... 26
c) Théophylline et ses dérivés................................................................................................................. 26
d) Ketotifène (Zaditen®) ......................................................................................................................... 27
e) Cromoglycate disodique .................................................................................................................... 27
TRAITEMENT DE L’ASTHME ..................................................................................................................... 27
a) Crise d’asthme peu sévère ................................................................................................................. 27
b) Crise d’asthme importante ................................................................................................................. 27
c) Crise d’asthme sévère et fréquente .................................................................................................... 27
d) Asthme à crises fréquentes (hebdomadaires) ..................................................................................... 27
e) Asthme à crise extrêmement fréquente ............................................................................................... 28
III.2. ANTITUSSIFS, MUCOLYTIQUES ET EXPECTORANTS .................................................................. 28
III.2.1. LES ANTITUSSIFS .......................................................................................................................... 28
III.2.2. MUCOLYTIQUES ET EXPECTORANTS........................................................................................ 29
a) Les mucolytiques ........................................................................................................................................... 29
b) Les expectorants ou fluidifiants ..................................................................................................................... 29
III.3. LES ANALEPTIQUES RESPIRATOIRES ............................................................................................ 30
III.4. MEDICAMENTS DES RHINITES ET SINUSITES .............................................................................. 30
III.4.1. Préparations orales ......................................................................................................................... 30
III.4.1.1. A base de vasoconstricteurs seuls : ............................................................................................................ 30
III.4.1.2. A base de vasoconstricteurs et d’anti-H1:.................................................................................................. 30
III.4.2. Préparations nasales ....................................................................................................................... 30
III.4.2.1. Solutions salines : ...................................................................................................................................... 30
III.4.2.2. Vasoconstricteurs :..................................................................................................................................... 31
III.4.2.2. Préparations contre la rhinite allergique : .................................................................................................. 31
III.4.3. Préparations à inhaler ..................................................................................................................... 31
CHAPITRE IV : MEDICAMENTS DU SYSTEME CARDIO-VASCULAIRE ........................................... 32
IV.1. CARDIOTONIQUES, ANTIANGOREUX, ANTIARYTHMIQUES .................................................... 32
VI.1.1. LES CARDIOTONIQUES (hétérosides cardiotoniques ou digitaliques) ......................................... 32
1. Les antiangoreux ............................................................................................................................................ 32
2. Les antiarythmiques ....................................................................................................................................... 33
IV.2. ANTIHYPERTENSEURS ...................................................................................................................... 35
IV.2.1. LES DIURETIQUES ........................................................................................................................ 35
1. Les diurétiques osmotiques ............................................................................................................................ 35
2. Diurétiques de l’Anse..................................................................................................................................... 36
3. Les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique ..................................................................................................... 36
4. Les diurétiques epargneurs de potassium (antagoniste de l’aldostérone ou diurétiques distaux) ................... 37
IV.2.2. LES INHIBITEURS DE L’ENZYME DE CONVERSION ................................................................ 37
IV.2.3. LES β-BLOCANTS ........................................................................................................................... 38
IV.2.4. ANTAGONISTES DE CALCIUM..................................................................................................... 38
IV.2.5. LES SARTANS OU ANTAGONISTES DES RECEPTEURS A L’ANGIOTANSINE II ..................... 39
IV.2.6. ANTIHYPERTENSEURS CENTRAUX ............................................................................................ 39
IV.2.7. VASODILATEURS ........................................................................................................................... 40
IV.2.8. ALPHA-BLOQUANTS ..................................................................................................................... 40
IV.4. MEDICAMENTS DE L’HYPOTENSION ............................................................................................. 41
a) Médicaments de l’hypotension aigue ................................................................................................. 41
b) Médicaments de l’hypotension chronique .......................................................................................... 41
IV.5. ANTICOAGULANTS ET ANTIHORRAGIQUES ................................................................................ 41
IV.5.1. ANTICOAGULANTS ....................................................................................................................... 41
a) Héparine:........................................................................................................................................................ 41
b) Les antivitaminiques K (AVK) ...................................................................................................................... 42
c) Acide acétyl salicylique (Aspirin junior®) .................................................................................................... 43
d) Dipyridamole ................................................................................................................................................. 43
IV.5.2. LES ANTIHEMORRAGIQUES OU ANTIFIBRINOLYTIQUES ...................................................... 43
1. Vitamine K..................................................................................................................................................... 44
2. Acide tranexamique ....................................................................................................................................... 44
3. Etamsylate (Dicynone® 250mg ; inj 250mg/2ml) ........................................................................................... 45
4. Aprotinine (amp.in situ 0,5ml) ....................................................................................................................... 45

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5. La protamine (flacon IV 5ml : 10mg/ml) ....................................................................................................... 45


6. Ergotamine et methylergotamine ................................................................................................................... 45
IV.6. LES HYPOLIPIDEMIANTS .................................................................................................................. 45
a) Statines ............................................................................................................................................... 45
b) Résines échangeuses d’ions (d’anions) .............................................................................................. 46
c) Acide nicotinique et dérivés ............................................................................................................... 47
d) Fibrates .............................................................................................................................................. 47
IV.7. MEDICAMENTS DE TROUBLES DE L’ERECTION .......................................................................... 47
1. Le Sildénafil (Viagra Cé à 25, 50, 100mg) ........................................................................................ 49
2. Les antagonistes adrenergiques ......................................................................................................... 49
3. Les administrations locales ................................................................................................................ 49
CHAPITRE V. MEDICAMENTS DU SYSTEME HORMONAL ................................................................. 50
V.1. HORMONES CORTICO-SURRENALES (CORTICOIDES, CORTICOSTEROIDE OU
GLUCOCORTICOIDES) ................................................................................................................................ 50
V.1.1. LES MINERALOCORTICOIDES ...................................................................................................... 50
V.1.2. LES GLUCOCORTICOIDES ............................................................................................................ 50
a) Cortisone ........................................................................................................................................................ 51
b) Hydrocortisone............................................................................................................................................... 51
c) Delta-cortisone (Prednisone : Cortancyl® comprimé à 1 mg, comprimé sécable 5 et 20mg) ........................ 51
d) Delta-hydrocortisone (Prednisolone) ............................................................................................................. 51
e) Dexamethasone (Decadron®, Maxidex®) ..................................................................................................... 51
f) Betamethasone (Celestene cé 2 mg, Celestene chronodose® suspension injectable: 5.70mg/ml, celestene
solution buvable 0.05%) ........................................................................................................................................... 52
V.2. MEDICAMENTS DE LA THYROIDE .................................................................................................... 52
V.3. HORMONES SEXUELLES ..................................................................................................................... 53
V.3.1. ANDROGENES OU HORMONES SEXUELLE MASCULINES ....................................................... 54
a) La testostérone (forme orale : Testocaps ©, Gel dermique : Androgel ©, Injection IM : Nebido ©) ............ 54
b) Dérivés androgéniques ................................................................................................................................... 54
c) Les antiandrogènes......................................................................................................................................... 55
V.3.2. HORMONES SEXEULLES FEMELLES .......................................................................................... 55
d) LES OESTROGENES ................................................................................................................................... 55
e) LES ANTIOESTROGENES .......................................................................................................................... 56
f) LES PROGESTATIFS OU GESTAGENES.................................................................................................. 56
V.4. HORMONES HYPOPHYSAIRES ........................................................................................................... 58
V.4.1. HORMONES DE L’HYPOPHYSE POSTERIEURE ......................................................................... 58
1. Hormone antidiurétique ou vasopressine ....................................................................................................... 58
2. Oxytocine ou ocytocine : amp 5 UI et 10 UI.................................................................................................. 58
3. Autres oxytociques......................................................................................................................................... 59
V.4.2. HORMONE DE L’HYPOPHYSE POSTERIEURE ........................................................................... 60
1. Les gonadotrophines ...................................................................................................................................... 60
2. La Prolactine .................................................................................................................................................. 60
3. Hormone de croissance .................................................................................................................................. 61
4. Hormone tyréotrope (TSH) ............................................................................................................................ 61
V.5. MEDICAMENTS ACTIFS SUR LA GLYCEMIE .................................................................................. 61
V.5.1. LES HORMONES PANCREATIQUES ............................................................................................. 61
a) Glucagon ........................................................................................................................................................ 61
b) L’insuline ....................................................................................................................................................... 62
c) Les sulfamides hypoglycémiants ................................................................................................................... 62
CHAPITRE VI. MEDICAMENTS ANTIINFECTIEUX ................................................................................ 65
VI.1. LES ANTIBIOTIQUES ET ANTIBACTERIENS .................................................................................. 65
VI.1.1. PHARMACOLOGIE GENERALE DES ANTIBIOTIQUES ............................................................. 65
VI.1.1.1. MECANISMES D’ACTION ..................................................................................................................... 65
1. ANTIBIOTIQUE AGISSANT AU NIVEAU DE LA PAROI BACTERIENNE ..................................... 65
2. ANTIBIOTIQUES AGISSANT AU NIVEAU DE LA MEMBRANE CYTOPLASMIQUE .................. 66
3. ANTIBIOTIQUES AGISSANT AU NIVEAU DE LA SYNTHESE PROTEIQUE ................................ 67
4. INHIBITION DE LA SYNTHESE DES ACIDES NUCLEIQUES. ........................................................ 67
5. ANTIBIOTIQUES ANTI-ANAEROBIES ............................................................................................... 67
V.1.1.2. PARAMETRES PHARMACODYNAMIQUES ........................................................................................ 67
VI.1.1.3. LA RESISTANCE AUX ANTIBIOTIQUES ............................................................................................ 68
1. Principaux mécanismes............................................................................................................................. 68
2. Origine de la résistance ............................................................................................................................. 69

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3. Notion de résistance croisée...................................................................................................................... 70


VI.1.1.4. PRINCIPES GENERAUX DU CHOIX D'UN ANTIBIOTIQUE ............................................................. 70
1. Facteurs liés au microorganisme ............................................................................................................... 70
2. Facteurs liés au médicament ..................................................................................................................... 71
3. Facteurs liés au patient.............................................................................................................................. 71
VI.1.1.5. TRAITEMENT AVEC DES ANTIBIOTIQUES ...................................................................................... 71
VI.1.1.6. POSOLOGIE ............................................................................................................................................. 72
VI.1.1.7. LA GROSSESSE ET LA LACTATION ................................................................................................... 73
VI.1.1.8. LA DUREE DU TRAITEMENT .............................................................................................................. 73
VI.1.1.9. L’ANTIBIOTHERAPIE PREVENTIVE .................................................................................................. 73
VI.1.1.10. ASSOCIATION D’ANTIBIOTIQUES ................................................................................................... 74
VI.1.1.11. INCIDENTS ET ACCIDENTS DE L’ANTIBIOTHERAPIE ................................................................. 74
VI.1.2. PHARMACOLOGIE SPECIALE DES ANTIBIOTIQUES ET ANTIBACTERIENS ......................... 74
1. LES SULFAMIDES ET DIAMINOPYRIDINES ......................................................................................... 75
Effets indésirables ....................................................................................................................................... 77
2. BETA-LACTAMINES .................................................................................................................................. 78
2.1. GENERALITES .................................................................................................................................. 78
2.2. LES PENICILLINES .......................................................................................................................... 79
2.2.1. Groupe de la pénicilline g ou benzylpenicilline ............................................................................. 79
Spectre d'activité et indications thérapeutiques ........................................................................................................ 79
Effets indésirables .................................................................................................................................................... 80
Spectre d'activité et indications thérapeutiques ........................................................................................................ 81
SPÉCIALITÉS .................................................................................................................................................... 81
SPÉCIALITÉS .................................................................................................................................................... 82
AMOXYCILLINE .............................................................................................................................................. 83
QUELQUES SPÉCIALITÉS ............................................................................................................................. 83
LES COMBINAISONS PENICILLINE - INHIBITEUR DE Β-LACTAMASE .......................................... 83
2.3. CEPHALOSPORINES................................................................................................................... 86
RESISTANCE AUX CEPHALOSPORINES ................................................................................................................ 88
2.4. AMINOGLYCOSIDES ................................................................................................................. 89
Pharmacocinétique ...................................................................................................................................... 89
Mécanisme d’action..................................................................................................................................... 89
Les aminoglycosides sont rapidement bactéricides. Cette bactéricidie est proportionnelle à la
concentration d'antibiotique et indépendante de l'inoculum bactérien. La valeur du pic sérique (ou plus
précisément le rapport pic/CMI) sera donc le paramètre pharmacodynamique déterminant pour
déterminer l'efficacité de ces antibiotiques.................................................................................................. 90
Les aminoglycosides sont en outre caractérisés par un effet postantibiotique important, probablement
parce que leur liaison aux ribosomes est irréversible. ................................................................................ 90
Enfin, les aminoglycosides sont soumis à un effet de première exposition: les bactéries exposées aux
aminoglycosides mais non tuées sont capables de diminuer le nombre de récepteurs aux aminoglycosides,
devenant ainsi transitoirement insensibles à une nouvelle administration d'antibiotique........................... 90
Ces trois propriétés (bactéricidie dose-dépendante; effet postantibiotique; effet de première exposition)
justifieront l'usage de doses élevées et espacées. La synergie avec les ß-lactames s'applique par un effet
sur la pénétration des aminoglycosides. ...................................................................................................... 90
Toxicité des aminosides ............................................................................................................................... 90
Precautions à prendre en clinique ............................................................................................................... 91
Indications ................................................................................................................................................... 91
Interactions medicamenteuses ..................................................................................................................... 92
Les interactions médicamenteuses peuvent être groupées en fonction de leurs conséquences: .................. 92
- médicaments qui augmentent le risque de blocage neuromusculaire: curarisants ................................... 92
- médicaments qui favorisent le développement de la toxicité: diurétiques et médicaments néphrotoxiques,
dont font partie plusieurs antibiotiques susceptibles d'être coadministrés (vancomycine, céphaloridine,
amphotéricine) ............................................................................................................................................. 92
- médicaments présentant une incompatibilité chimique et ne pouvant donc pas être administrés dans la
même solution de perfusion: héparine, ß-lactames (et autres substances anioniques). .............................. 92
2.5. PHENICOLES ............................................................................................................................... 92
2.6. TETRACYCLINES ....................................................................................................................... 94
Spectre d’action ........................................................................................................................................... 94
Mode d’action .............................................................................................................................................. 94

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Pharmacocinétique ...................................................................................................................................... 94
Effets indésirables ....................................................................................................................................... 95
INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES .................................................................................................................. 96
LA RESORPTION ORALE DES TETRACYCLINES EST REDUITE PAR FORMATION DE CHELATE EN PRESENCE DE
CATIONS BI- OU TRIVALENTS. IL FAUDRA DONC EVITER LA COADMINISTRATION D’ANTIACIDES A BASE DE SELS
DE AL3+ OU DE MG2+, DES SELS DE FE2+/3+, OU D'AUTRES MEDICAMENTS OU D’ALIMENTS RICHES EN CA2+
OU DE MG2+ ..................................................................................................................................................... 96
LE CATABOLISME DES TETRACYCLINES EST ACCELERE (ET LEUR DEMI-VIE EST DONC REDUITE) PAR DES
INDUCTEURS DE METABOLISME HEPATIQUE, TELS QUE LA CARBAMAZEPINE, LES PHENITOÏNES ET LES
BARBITURIQUES. LA COMBINAISON D'UNE TETRACYCLINE AVEC LE METHOXYFURANE (ANESTHESIQUE) PEUT
ETRE NEPHROTOXIQUE. ..................................................................................................................................... 96
CONTRE-INDICATIONS ....................................................................................................................................... 96
EN RAISON DE LEUR FIXATION IRREVERSIBLE AUX DENTS ET AUX OS, LES TETRACYCLINES ET GLYCYLCYCLINES
NE SERONT ADMINISTREES NI AUX ENFANTS DE MOINS DE 7 ANS, NI AUX FEMMES ENCEINTES. LA PRUDENCE
S'IMPOSE CHEZ LES PATIENTS SOUFFRANT D'INSUFFISANCE RENALE OU HEPATIQUE ET CHEZ LES PATIENTS DONT
LES ACTIVITES IMPLIQUENT UNE EXPOSITION INTENSE A LA LUMIERE. .............................................................. 96
2.7. MACROLIDES .............................................................................................................................. 96
2.8. LINCOSAMDES ............................................................................................................................ 99
Indications .............................................................................................................................................................. 100
Spécialités............................................................................................................................................................... 101
2.9. ANTIBIOTIQUES POLYPEPTIDES CYCLIQUES ........................................................................... 101
2.10. ANTIBIOTIQUES GLYCOPEPTIDIQUES ...................................................................................... 102
VI.2. ANTI-INFECTIEUX URINAIRES ......................................................................................................... 104
VI.2.1. LES QUINOLONES ....................................................................................................................... 104
a) QUINOLONES DE PREMIERE GENERATION ....................................................................................... 104
b) QUINOLONES DE DEUXIEME GENERATION (FLUOROQUINOLONES) ......................................... 104
Spécialité : Sparfloxacine=ZAGAM .......................................................................................................... 107
VI.2.2. LES NITROFURANES ................................................................................................................... 107
VI.3. ANTISEPTIQUES INTESTINAUX ..................................................................................................... 108
1. LES NITROIMIDAZOLES ..................................................................................................................... 108
VI.4. LES ANTI-MYCOBACTERIES ET ANTIFONGIQUES ................................................................... 111
VI.4.1. LES ANTIMYCOBACTERIES ........................................................................................................ 111
Les infections à mycobactéries se caractérisent par un développement lent et insidieux et leur diagnostic
n'est dès lors souvent établi qu'après plusieurs mois d'évolution. Les infections à mycobactéries
connaissent toutefois un nouvel essor chez les malades immunodéprimés (SIDA). La stratégie d'un
traitement anti-mycobactérie doit prendre en considération les éléments suivants: ................................. 111
- Identification de la mycobactérie en cause (M. tuberculosis, leprae, atypique) .............................. 111
- Sensibilité de la bactérie aux antibiotiques disponibles................................................................... 111
Par ailleurs, le traitement en lui-même doit répondre aux critères suivants: ........................................... 111
- Association d'antibiotiques pour éviter l'émergence de résistances favorisées par la durée du
traitement................................................................................................................................................... 111
- Activité vis-à-vis des formes extra- et intracellulaires ..................................................................... 111
- Administration prolongée pour atteindre les foyers profonds et les formes intracellulaires ........... 111
- Administration d'une dose élevée en prise unique car la reproduction bacillaire est lente (> 20
heures) ....................................................................................................................................................... 111
VI.4.1.1. LES ANTITUBERCULEUX .................................................................................................................. 111
Les antituberculeux majeurs ................................................................................................................................... 112
Indications .............................................................................................................................................................. 114
Les antituberculeux alternatifs : Pyrazinamide, Ethionamide, Streptomycine ........................................................ 116
VI.4.1.2. ANTILEPREUX ..................................................................................................................................... 116
1. Sulfones......................................................................................................................................................... 116
2. Clofazimine ................................................................................................................................................... 118
3. Thalidomide ............................................................................................................................................ 118
VI.4.2. LES ANTIFONGIQUES ................................................................................................................. 119
EFFETS SECONDAIRES ................................................................................................................................ 121
L’EFFET SECONDAIRE LE PLUS REDOUTABLE EST LA NEPHROTOXICITE. CETTE
TOXICITE SE DEVELOPPE EN RAPPORT AVEC LA DOSE TOTALE REÇUE ET ELLE TOUCHE
PRINCIPALEMENT LES TUBULES DISTAUX. ELLE CONDUIT A DES TROUBLES
ELECTROLYTIQUES (PERTE DE K+ ET DE MG2+). CETTE TOXICITE EST AGGRAVEE ET
AGGRAVE LA NEPHROTOXICITE D'AUTRES SUBSTANCES NEPHROTOXIQUES

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SUSCEPTIBLES D'ETRE DONNEES EN ASSOCIATION (AMINOGLYCOSIDES) OU


PREALABLEMENT AU DEVELOPPEMENT DE LA MYCOSE (CIS-PLATINE, P. EX.). UNE
TOXICITE HEMATOLOGIQUE EST EGALEMENT DOCUMENTEE. ELLE SE MANIFESTE PAR
UNE ANEMIE LORS DE TRAITEMENTS PROLONGES (INSUFFISANCE DE PRODUCTION DE
L'ERYTHROPOÏETINE) ET, DE FAÇON EXCEPTIONNELLE, PAR UNE LEUCOPENIE ET UNE
THROMBOPENIE. .......................................................................................................................................... 121
2. ANTIFONGIQUES IMIDAZOLES (AZOLES) ................................................................................... 121
VI.5. ANTIPARASITAIRES ......................................................................................................................... 124
VI.5.1. LES ANTHELMINTHIQUES ......................................................................................................... 124
VI.5.2. MEDICAMENTS CONTRE L’AMIBIASE ..................................................................................... 125
VI.5.3. LES ANTI¨PALUDEENS ............................................................................................................... 125
LA PREVENTION DU PALUDISME ...................................................................................................................... 126
LA PREVENTION DU PALUDISME AIDE A EMPECHER QUE LES PERSONNES EN BONNE
SANTE NE TOMBENT MALADES (HOLLOWAY, 2005). SUR LE PLAN COLLECTIF IL S’AGIT DE
L’ASSAINISSEMENT DU MILIEU ET, SUR LE PLAN INDIVIDUEL IL PEUT S’AGIR DE
L’UTILISATION DE LA MOUSTIQUAIRE IMPREGNEE, DE LA CHIMIOPROPHYLAXIE OU DE
LA VACCINATION. ........................................................................................................................................ 126
A. Quinoléines de type I .............................................................................................................................. 126
A.1. Les amino-4-quinoléines ...................................................................................................................... 126
A.2. Les amino-8-quinoléines ...................................................................................................................... 127
2. L’artémisinine et ses dérivés (sesquiterpènes lactones) ............................................................................... 128
3. Les antimétabolites ...................................................................................................................................... 128
4. Les antibiotiques .......................................................................................................................................... 129
5. ASSOCIATIONS MEDICAMENTEUSES....................................................................................................... 129
VI.6. MEDICAMENTS ANTIVIRAUX ........................................................................................................ 129
RAPPEL..................................................................................................................................................... 129
MEDICAMENTS ANTIRETROVIRAUX.................................................................................................... 130
a) Fixation .............................................................................................................................................................. 130
b) Fusion ................................................................................................................................................................. 130
c) Transcription inverse .......................................................................................................................................... 131
d) Intégration .......................................................................................................................................................... 131
e) Transcription ...................................................................................................................................................... 131
f) Assemblage ......................................................................................................................................................... 131
g) Maturation .......................................................................................................................................................... 131
A. INHIBITEURS NUCLEOSIDIQUES DE LA TRANSCRIPTASE INVERSE (INTI) .............................. 131
1. Les inhibiteurs nucléosodiques de la transcriptase inverse .......................................................................... 131
2. Les inhibiteurs non nucléosidiques de la trancriptase inverse ...................................................................... 132
3. Les inhibiteurs des protéases ........................................................................................................................ 132
4. Inhibiteurs nucléotidiques de la TI ............................................................................................................... 133
MEDICAMENTS ANTIHEPATITES B ET C............................................................................................... 133
MEDICAMENTS ANTIHEPATITE C .......................................................................................................... 134
MEDICAMENTS ANTIHERPETIQUES...................................................................................................... 134
MEDICAMENTS ANTICYTOMEGALOVIRUS ......................................................................................... 134
VI.7. VACCINS ET SERUMS ....................................................................................................................... 134
VI.7.1. VACCINS ....................................................................................................................................... 134
CHAPITRE VII. MEDICAMENTS DU SYSTEME NERVEUX ................................................................. 138
VII.1. LES MEDICAMENTS DU SYSTEME NERVEUX CENTRAL (PSYCHOTROPES) ...................... 138
VII.1.1. HYPNOTIQUES, SEDATIFS, ANXIOLYTIQUES ........................................................................ 138
VII.1.2. NEUROLEPTQUES ..................................................................................................................... 141
VII.1.3. LES ANTIHISTAMINIQUES ........................................................................................................ 144
1. ANTAGONISTES DES RECEPTEURS H1 ................................................................................................ 144
2. ANTIHISTAMINIQUES H2 : (confère les médicaments du tube digestif) ................................................. 146
VII.1.4. ANTIDEPRESSEURS ................................................................................................................... 146
VII.1.5. LES ANTIPARKINSONIENS ........................................................................................................ 147
VII.1.6. ANESTHESIQUES ....................................................................................................................... 149
1. LES ANESTHESIQUES GENERAUX ....................................................................................................... 149
1.1. Anesthésiques par inhalation ............................................................................................................. 149
2. ANESTHESIQUES LOCAUX ET REGIONAUX ...................................................................................... 150
VII.2. LES MEDICAMENTS DU SYSTEME NERVEUX VEGETATIF ..................................................... 151
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VII.2.1. LES SYMPATHOMIMETIQUES .................................................................................................. 151


VII.2.1.1. LES SYMPATHOMIMETIQUES DIRECTS ....................................................................................... 152
VII.2.1.SYMPATHOMIMETIQUES INDIRECTS ...................................................................................... 155
VII.2. LES PARASYMPATHOMIMETIQUES ............................................................................................ 155
LES SPASMOLYTIQUES (PARASYMPATHOLYTIQUES)....................................................................... 156
CHAPITRE VIII: VITAMINES ET MINERAUX ........................................................................................ 159
VIII.1. LES MINERAUX ............................................................................................................................... 159
5. Lithium (Li) ...................................................................................................................................... 161
6. Iode (I) ............................................................................................................................................. 161
VIII.2. LES VITAMINES .............................................................................................................................. 162
VII.2.1. VITAMINES HYDROSOLUBLES ................................................................................................. 162
VII.2.1.1. Complexe vitaminique B ........................................................................................................................ 162
VII.2.1.2. Acide pantothénique............................................................................................................................... 163
VII.2.1.3. Biotine ou Vitamine H ........................................................................................................................... 163
VII.2.1.4. Acide folique .......................................................................................................................................... 163
VII.2.1.5. Cyanocobalamine ou vitamine B12 ......................................................................................................... 164
VII.2.1.6. Acide ascorbique ou vitamine C ............................................................................................................ 164
VIII.2. VITAMINES LIPOSOLUBLES ......................................................................................................... 164
VII.2.1. Vitamine A ou Rétinol & rétinoides .............................................................................................. 164
VII.2.1.1. Rétinoïdes .............................................................................................................................................. 165
VII.2.2. Vitamine D .................................................................................................................................... 166
VII.2.2.1. Analogues de la vitamine D à propriétés antipsoriasiques ..................................................................... 167
VII.2.3. Autres médicaments actifs sur la calcémie ................................................................................... 167
VII.2.3.1. Diphosphonates ...................................................................................................................................... 167
VII.2.3.2. Strontium................................................................................................................................................ 168
VII.2.4. Tocophérol ou vitamine E............................................................................................................. 169
VII.2.5. Phylloquinone ou Vitamine K ....................................................................................................... 169
CHAPITRE IX MEDICAMENTS A USAGE EXTERNE ............................................................................ 171
IX.1. MEDICAMENTS A USAGE DERMATOLOGIQUE .......................................................................... 171
1. Anstiseptiques et désinfectants ......................................................................................................... 171
2. Antiinfectieux ................................................................................................................................... 172
3. Antifongiques ................................................................................................................................... 173
4. Antiparasitaires externes ................................................................................................................. 173
IX.2. MEDICAMENTS A USAGE OPHTALMIQUE ..................................................................................... 173
1. Les Antiinfectieux ............................................................................................................................. 173
IX.3. MEDICAMENTS DES AFFECTIONS BUCCO-PHAYNGEES ......................................................... 174
CHAPITRE X. LES SOLUTES ET PERFUSIONS ...................................................................................... 175
TABLE DES MATIERES ................................................................................................................................ 178

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