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Ovogenèse, Folliculogenèse et Régulation du

Cycle Ovarien

I) Introduction
L’ovogenèse est indissociable de la folliculogenèse qui consiste en la maturation du
follicule.
A) Anatomie de l’ovaire
L’ovaire est un organe dont le grand axe mesure 5 cm et 1 cm d’épaisseur. Il est
situé dans la cavité pelvienne (partie basse de la cavité abdominale) et est recouvert
par les franges du pavillon de la trompe de Fallope ou oviducte.
L’ovaire est entouré par un épithélium unicellulaire doublé intérieurement par une
tunique fibreuse qui est l’albuginée de l’ovaire. Le parenchyme ovarien comporte
deux régions :
 Une région périphérique ou corticale et qui contient les follicules ovariens.
 Une région centrale ou médullaire qui contient les vaisseaux sanguins et
lymphatiques ainsi que les nerfs.
Le cortex ovarien est le lieu de la folliculogenèse ou maturation des follicules
ovarien. Cette maturation se réalise en partie de manière cyclique et est
indissociable de l’ovogenèse et vice-versa.

B) Anatomie des voies génitales féminines

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Les voies génitales féminines contiennent : Le vagin ; L’utérus ; L’oviducte. Ce
dernier comporte lui-même 4 portions :
1. Le pavillon de la trompe, qui est muni de franges et est au contact de
la surface ovarienne.
2. Le segment ampullaire qui est un segment large et court de la trompe,
lieu de la fécondation.
3. Le segment isthmique ou isthme de la trompe qui est le plus étroit, long
et cylindrique.
4. Le segment interstitiel qui est une portion de la trompe qui traverse la
paroi utérine.

La trompe mesure environ 10cm de long. Il y a 2 différences avec l’homme : c’est


qu’il y a absence totale de liaison anatomique entre l’ovaire et la voie excrétrice, ce
qui explique certaine pathologie de l’implantation. Mais il y a aussi séparation de
l’appareil génital et urinaire, ce qui diffère de chez l’homme où l’urine et le sperme se
jettent dans l’urètre.
C) Fonctions ovariennes
L’ovaire possède 2 fonctions :
Exocrine lors de la maturation et émission cyclique d’un ovocyte destiné à
ovuler.
Endocrine qui est nécessaire à l’imprégnation cyclique de l’appareil génital
femelle qui elle-même est indispensable à la fécondation de l’ovocyte et la
fécondation de l’embryon et la survie du jeune embryon au moment de la
période implantatoire.

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L’ovaire secrète les hormones nécessaires au phénotype féminin. Ces deux
fonctions sont contrôlées par les gonadotrophines hypophysaires.

D) Le cycle féminin
L’activité génitale de la femme n’est pas continue mais cyclique, il y a un cycle
hypophysaire qui correspond à la sécrétion cyclique de FSH et de LH.
Il y a un cycle ovarien et un cycle utérin (endométrial = cycle menstruel).
L’endomètre correspond à la muqueuse utérine.
Le cycle hypophysaire contrôle le cycle ovarien qui contrôle lui-même le cycle
utérin.
Tous les cycles débutent par convention le 1er jour des règles et durent en
moyenne 28 jours. Le cycle ovarien comprend 2 phases :
 Une phase folliculaire qui correspond à la croissance des follicules
ovariens (partie terminale).
 Une phase lutéale qui correspond au développement, au maintien puis à la
régression d’une structure dérivée d’un follicule particulier : corps jaune.
Ces deux phases sont séparées par l’ovulation qui se situe environ au 14ème jour
de cycle ovarien. Les cycles sont contrôlés par un cycle de LH et de FSH qui sont
stimulés par la GnRH qui provient de l’hypothalamus.
Le cycle ovarien contrôle, par la sécrétion cyclique d’hormones stéroïdes qui sont
l’œstrogène et la progestérone, le cycle utérin. L’oestradiol est l’œstrogène le plus
actif chez la femme.

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II) Ovogenèse et folliculogenèse.
A) L’ovogenèse débute avant la naissance :
L’ovogenèse débute avant la naissance dans l’ovaire embryonnaire car les
précurseurs des ovocytes sont les gonocytes qui se multiplient dans l’ovaire
embryonnaire jusqu’au 7ème mois. Au fur et à mesure, ces gonocytes deviennent
des ovocytes I dont le noyau se bloque au stade diplotène qui se situe à la fin de la
prophase de la 1ère division de la méiose.
Ces ovocytes restent bloqués ainsi pendant minimum 12 ans (puberté) jusqu'à
environ 50 ans, c'est-à-dire, lors de la ménopause.
Il existe pendant l’ovogenèse une longue période de latence intra méiotique
responsable d’un vieillissement du stock des ovocytes ce qui n’a pas lieu dans la
spermatogenèse. Le vieillissement explique l’augmentation croissante des anomalies
chromosomiques chez l’embryon avec l’âge maternel.
Le risque de trisomie 21 est de 1/2500 et de 1/50 après 45 ans. En plus du
vieillissement, il y a dégénérescence du stock de cellules sexuelles (ovocytes) chez
la femme :
 7 millions à 7 mois in utero.
 1-2 millions à la naissance.
 400 000 à la puberté.
 Environ 400-500 sont potentiellement utiles.

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B) L’ovogenèse est étroitement liée à la maturation morphologique des follicules ou
folliculogenèse :
La folliculogenèse est l’ensemble des transformations que doit subir le
follicule, le plus petit qui est le follicule primordial, pour devenir un follicule mûr
(ovocytaire). La folliculogenèse n’est complète (ne débute) qu’à la puberté. Avant la
puberté, il n’y a presque que des follicules primordiaux. La folliculogenèse dure
plusieurs mois (environ 3 mois chez la femme).

1) Le follicule primordial.
Le follicule primordial est de petite taille, 50 µm de diamètre. C’est l’ovocyte qui
occupe le plus gros volume. L’ovocyte fait 40 µm et est situé au centre. L’ovocyte I
est au stade diplotène et est entouré d’une couche de cellules folliculaires
aplaties.

2) Le follicule primaire :
On a un follicule primaire quand les cellules folliculaires qui entourent
l’ovocyte ont acquis une forme cubique et se sont entourées d’une membrane
basale les séparant du stroma ovarien. Le stroma étant la partie conjonctive d’un
organe et est formé de fibroblastes. C’est dans le follicule primaire que l’ovocyte I
débute sa croissance qui s’achève dans le follicule mûr.
Lors de la croissance ovocytaire, il y a une activité importante de synthèse
d’ARN et de protéines par l’ovocyte, certains ARN et protéines sont utilisés
immédiatement pour la zone pellucide qui entoure l’ovocyte à partir du follicule
secondaire. D’autres ARN et protéines sont mis en réserve et utilisés lors des
premiers stades du développement embryonnaire. L’étape de mise en réserve est
extrêmement faible chez l’humain.

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Cette croissance folliculaire se fait grâce à des nutriments transmis à l’ovocyte par
des cellules folliculeuses. Le diamètre de l’ovocyte passe de 40 µm à 120 µm au
cours de la phase de croissance.

3) Le follicule secondaire :
On a un follicule secondaire lorsque du fait de la prolifération des cellules,
celles-ci constituent plusieurs couches autour de l’ovocyte. Ces cellules folliculeuses
constituent un tissu appelé granulosa, qui n’est pas un syncytium, et est avasculaire
jusqu’au stade terminal de la maturation.
Dans le follicule secondaire, l’ovocyte s’est entouré d’une matrice extracellulaire
spécifique, la zone pellucide qui est située à l’extérieure de la membrane
cytoplasmique de l’ovocyte, cette zone pellucide est de nature glycoprotéique.
A ce stade, entre la membrane basale qui limite l’ovocyte et le stroma, on
trouve la thèque interne qui est richement vascularisée et qui est constituée de
cellules dérivées du stroma ovarien et qui ont une allure cubique.
Il y a des prolongements des cellules folliculaires qui traversent la zone pellucide.
La zone pellucide est une structure de nature protéique avec 3 types de
glycoprotéines : ZP1 ; ZP2 ; ZP3.
Les glycoprotéines ZP2 et ZP3 forment des filaments qui sont couplés par des
molécules de ZP1, ce qui confère la solidité de la zone pellucide.
La zone pellucide est synthétisée exclusivement par l’ovocyte et permet la
croissance de l’ovocyte grâce aux nutriments qui passent par les jonctions.

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4) Le follicule tertiaire (ou cavitaire ou antral) :
Le stade du follicule antral débute par l’apparition, dans la granulosa, de
cavités liquidiennes qui confluent pour former une cavité unique, l’antrum, qui
augmente progressivement de volume et qui contient le liquide folliculaire riche en
oestrogènes secrété par les cellules de la granulosa.
L’ovocyte I est entouré de la zone pellucide et d’un petit massif de cellules
folliculaires qui est appelé cumulus oophorus. L’ovocyte I est progressivement

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déplacé vers la périphérie du follicule grâce à l’antrum. A ce stade l’ovocyte I
n’occupe donc plus une position centrale dans le follicule.
Il y a acquisition d’une nouvelle couche à la périphérie de la thèque interne,
c’est la thèque externe qui est constituée par des myofibroblastes qui ont une
propriété contractile.

5) Le follicule mûr (ou pré ovulatoire ou de De Graaf) :


Le follicule mûr est un très gros follicule antral de 2cm de diamètre. L’antrum
augmente rapidement de volume et il y a formation d’une saillie du follicule
ovarien à la surface de l’ovaire. L’ovocyte mesure toujours 120 mm de diamètre.
Le follicule mûr a toujours la même structure, c'est-à-dire :
 Cumulus oophorus.
 Granulosa.
 Membrane basale.
 Thèque interne.
 Thèque externe.
Dans le follicule mûr, les capillaires de la thèque interne traversent la membrane
basale et envahissent la granulosa. Au contact des capillaires de la thèque interne,
les cellules de la granulosa vont se transformer en grandes cellules d’environ 40µm
de diamètre qui sont les cellules lutéales ou cellules du corps jaune.

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Dans le follicule mûr, il y a sécrétion par les cellules du cumulus oophorus
d’acide hyaluronique. L’acide hyaluronique est une molécule répandue qui peut lier
l’eau, c’est un polysaccharide linéaire à longue chaîne.
Il y a également dissociation du pied du cumulus oophorus provoqué par
l’acide hyaluronique qui entraîne la libération de l’ovocyte, entouré par le cumulus
oophorus, dans l’antrum (liquide folliculaire).
Dans le follicule mûr, l’ovocyte qui était bloqué en prophase (stade diplotène)
va reprendre sa méiose et donc ira en métaphase II, anaphase II et télophase II et
là, les cellules se divisent en deux cellules de taille inégale, l’ovocyte II et le 1er
globule polaire.
Cette 2ème division se poursuit immédiatement et l’ovocyte II se bloque de
nouveau en métaphase II qui est le stade atteint juste avant l’ovulation. Seule la
fécondation permet l’achèvement de la 2ème division méiotique dans la trompe.
L’ovocyte est ovulé en métaphase de 2ème division méiotique. C’est l’ensemble
de la folliculogenèse. La différence entre le follicule antral et de De Graaf est que
dans les cellules de la granulosa, il y a une transformation biochimique et
morphologique. L’ovocyte va flotter dans l’antrum et reprend sa méiose.

C) L’ovulation (14ème jour) :


Il y a perte de contact avec le follicule mûr qui prend contact avec la surface
de l’ovaire. La surface de l’ovaire va se nécroser par ischémie (nécrose

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ischémique) car le stroma ne sera plus vascularisé car il est comprimé par le follicule
mûr ce qui entraîne l’interruption de la circulation sanguine et donc il y a nécrose.
Les cellules myoépithéliales de la thèque externe se contractent et provoquent
l’expulsion de l’ovocyte, entouré par les cellules du cumulus oophorus, à la surface
de l’ovaire. L’ovocyte est récupéré par les franges du pavillon de la trompe.
L’ovocyte, pendant l’ovulation, est sans noyau mais avec un fuseau métaphasique II.
On retrouve également le 1er G.P (globule polaire) puis des cellules pellucidales et
les cellules du cumulus oophorus entouré par une matrice riche en acide
hyaluronique. L’ovocyte est encore entouré par la zone pellucide.

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D) Le corps jaune :
La phase folliculaire se poursuit par une phase lutéale (le corps jaune se met
en place puis régresse). La granulosa continu à être envahie par les capillaires de la
thèque interne. Au contact de ces capillaires, il y a transformation des cellules de la
granulosa en cellules du corps jaune (ou cellules lutéales).
Le corps jaune est une structure dérivée de l’antrum centrée par une cavité remplie
par des dépôts de fibrines qui proviennent du saignement. Cette cavité est
entourée de cellules lutéales qui sont entourées par une structure fibreuse dérivant
de la thèque externe du follicule antral.
En absence de fécondation suivi de grossesse, le corps jaune va régresser pendant
la phase lutéale, ce qui va former une masse fibreuse appelée corpus albicans
constitué de fibres de collagènes et de fibroblastes.

E) Les phases de la maturation des follicules.


La maturation dure environ 3 mois et s’effectue dans le follicule ovarien.
Il y a 3 phases :
O La croissance du follicule à partir du stade follicule primordial
jusqu’au stade pré-antral (gros follicule secondaire près à former
un antrum).
O Le recrutement d’un groupe (cohorte) de follicule antraux.
O La dominance du follicule ovulatoire (follicule antral dominant),
c’est-à-dire la sélection et la croissance du follicule destiné à ovuler

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La folliculogenèse est beaucoup plus longue que la phase
folliculaire du cycle menstruel.
1) La croissance basale des follicules ovariens.
La croissance des follicules ovariens jusqu’au stade pré-antral est :
O Indépendante des gonadotrophines hypophysaires.
O Indépendante du cycle ovarien.
O Débute 3 mois avant l’ovulation.
O Transforme des follicules primordiaux (environ 500) en follicule
secondaires.
La croissance n’est pas synchrone.
2) Le recrutement d’un groupe de follicules
antraux.
Le recrutement d’un groupe de follicules antraux se situe au début de la
phase folliculaire du cycle où a lieu l’ovulation (de J1 à J6).
Ces follicules (de 5 à 6) ont acquis la capacité de répondre à la FSH et
vont être autorisés à poursuivre leur croissance sous l’action de la FSH,
alors que le reste des follicules pré-antraux, non-sensible à la FSH, vont
dégénérer par apoptose (=atrésie folliculaire : 99% des follicules).
Ces follicules qui vont former un antrum sont au nombre d’environ 5 par
ovaire.
3) L’acquisition de la dominance.
L’acquisition de la dominance débute avec la phase folliculaire et
s’achève avec l’ovulation. Le follicule dominant est le plus gros et qui
exprime le plus de récepteur à la FSH. Il poursuit sa croissance jusqu'à
l’ovulation et secrète des substances paracrine (molécule de signalisation
agissant à courte distance) qui induisent l’involution des autres follicules
de la cohorte. Un seul follicule sera donc ovulé à chaque cycle
ovarien.
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III) Les hormones ovariennes.
Les hormones ovariennes sont composées des hormones stéroïdes et
une hormone peptidique qui est l’inhibine.
A) Lieux de synthèse.
Les hormones stéroïdes sont synthétisées à partir du cholestérol

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circulant selon le schéma : cholestérol 􀀀 progestatifs (comme la
progestérone) 􀀀 androgènes (comme la testostérone) 􀀀
oestrogènes.
Le type d’hormone stéroïde fabriqué dans une cellule donnée dépend de
son équipement enzymatique.
Dans le sang, on va trouver des hormones hypophysaires (FSH et LH)
qui, avec le cholestérol, vont entraîner la formation d’androstènedione.
Cette synthèse est sous le contrôle de la LH. L’androstènedione traverse
la membrane basale séparant la thèque interne de la granulosa et les
cellules de la granulosa vont la transformer en oestradiol sous l’action de
l’enzyme aromatase qui est fabriquée sous le contrôle de la FSH.
L’oestradiol est alors sécrété dans le sang circulant.
Les cellules de la granulosa fabriquent une hormone peptidique (A.A.)
qui est l’inhibine qui est secrétée dans le sang circulant.

Durant la phase lutéale et sous l’influence de la LH, les cellules lutéales


transforment le cholestérol en progestérone car les équipements
enzymatiques ont changé (phénotype biochimique différent) et la
progestérone est secrétée dans le sang circulant.
Les cellules lutéales secrètent de l’inhibine et une petite quantité
d’oestradiol qui passent dans le sang circulant.

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IV) Le cycle ovarien
A) Caractéristiques des phases du cycle ovarien
Le cycle ovarien dure environ 28 jours. Il débute le premier jour des
règles par la phase folliculaire puis au 14ème jour par l’ovulation.
L’ovulation se poursuit par la phase lutéale, qui est la phase de la
formation du corps jaune (qui débute un peu avant l’ovulation) à partir du
follicule mûr puis son maintien et sa dégénérescence qui précède et
déclenche les règles suivantes.
1) Variations du taux d’oestradiol circulant au
cours du cycle ovarien
Le taux sanguin d’oestradiol augmente de manière progressive pendant
la phase folliculaire, il y a un pic d’oestradiol au 12ème jour et le
follicule dominant est transformé en follicule lutéal. Il s’en suit une légère

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remontée en phase lutéale.
Pendant la 1ère moitié du cycle ovarien, les oestrogènes exercent un
rétrocontrôle négatif sur l’axe hypothalamo-hypophysaire en agissant
sur les cellules gonadotropes et gonadotrophines.
La FSH a une sécrétion cyclique, elle stimule la prolifération des cellules
de la granulosa, augmente la synthèse des oestrogènes et la synthèse de
l’aromatase qui convertit l’androstènedione en oestradiol.
L’oestradiol exerce dons ses actions pendant la phase folliculaire.

2) Variations du taux de progestérone circulante


au cours du cycle ovarien
Le rôle de la LH varie en fonction de la phase du cycle ovarien.
Lors de la phase folliculaire, la LH stimule la production
d’androstènedione par les cellules de la thèque interne. Juste avant
l’ovulation, le pic de LH produit une augmentation rapide du volume de
l’antrum et induit ainsi l’ovulation.
Lors de la phase lutéale, la LH stimule la production de progestérone par
les cellules du corps jaune.
Le taux de progestérone augmente pour atteindre un plateau et chute
en fin de cycle de façon abrupte, ce qui déclenche les règles du cycle
suivant.
B) Contrôle par l'axe hypothalamo-hypophysaire du
cycle ovarien
1) L'hypothalamus
2) L'antéhypophyse (voir schéma)
3) Rôles de FSH

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FSH est sécrété dans le sang et stimule la prolifération cellulaire. Elle
synthétise l’aromatase qui permet la production d’oestradiol.

4) Rôles de LH
Pendant la phase folliculaire, LH stimule la production d’androstènedione
par les cellules de la thèque interne. 36 heures avant l’ovulation, c’est le
pic de LH qui déclenche l’ovulation en agissant sur les cellules de la
granulosa.
Pendant la phase lutéale, LH stimule la production de progestérone par
les cellules lutéales (cellules du corps jaune).
5) Les tissus cibles ovariens des hormones
hypophysaires
Pendant la phase folliculaire, les cellules de la granulosa expriment
des récepteurs à la FSH et la thèque interne, des récepteurs à la LH.
Pendant la 2ème partie de la phase folliculaire, la granulosa exprime
également des récepteurs à la LH (réponse au pic de LH).
En phase lutéale, les cellules lutéales expriment des récepteurs à la
LH.
6) Régulations de la sécrétion hypothalamohypophysaire
par l’ovaire

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Avant l’ovulation (au 12ème jours), il y a un faible taux d’oestrogènes
qui inhibe la sécrétion de FSH et de LH. A l’ovulation, il y a un fort taux
d’oestrogènes qui entraîne une inversion du rétrocontrôle, qui devient

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alors positif.

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