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LES PROSTAGLANDINES (Eicosanoïdes)

Introduction
Le terme de prostaglandines fut utilisé en premier lieu pour désigner un groupe
de substances nouvelles extraites de la prostate. Il s'agit d'acides gras insaturés, à 20
atomes de carbone, dont la structure de base correspond à l''acide prosthétique qui
n'existe pas à l'état naturel.

Leur synthèse fut réalisée par Bergstrom à partir de l'acide arachidonique ; elles
sont réparties en 6 groupes, A,B,C,D, E et F, et chaque groupe se dissocie en séries
différant les unes des autres par le nombre de doubles liaisons. Identifiées au niveau
d'un grand nombre de tissus et sécrétions chez les mammifères, elles se comportent
comme de véritables hormones tissulaires exerçant leur action à l'endroit même où
s'opère leur synthèse.

NATURE CHIMIQUE

Les prostaglandines dérivent de trois acides gras essentiels (acide


eicosatrienoïque- acide arachidonique - acide eicospentanoïque) stockés sous forme de
phospholipides membranaires et plasmatiques et libérés à l'intervention de
phospholipases. La synthèse des prostaglandines se fait dans la quasi-totalité des
tissus. Les PG sont rapidement dégradées dans le plasma sanguin.
La synthèse des prostaglandines à partir de l'acide arachidonique se fait selon
deux voies menant à la synthèse de la plupart des PG impliquées dans les mécanismes
de la reproduction. La voie de la lipoxygénase tout d'abord assure la transformation du
précurseur, qui peut être métabolisé en leucotriènes, et la voie de la prostaglandine
synthétase ensuite.

SYNTHÈSE
La plupart des tissus sont capables de synthétiser les deux types
d'endoperoxydes (précurseurs), mais leur transformation en différents types de
prostaglandines dépend davantage de la présence spécifique d'enzymes dans le tissu

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concerné. Ainsi, l'utérus est capable de synthétiser la PGF2, la PGE2, les
prostacyclines, les thromboxanes et les leucotriènes, prostaglandines intervenant à des
degrés divers dans la régulation du cycle, le maintien de la gestation ou encore le
processus de l'involution utérine.
La synthèse des PG est en fait régulée par l'intervention de deux groupes de
facteurs, les uns dits de stimulation, les autres qualifiés d'inhibiteurs. Les facteurs
responsables de la stimulation de la synthèse des prostaglandines sont de nature
hormonale, mécanique ou chimique. Les œstrogènes possèdent un rôle déterminant
dans la synthèse des prostaglandines, la progestérone ayant davantage un rôle
permissif : une imprégnation progestéronique préalable à la stimulation par les
œstrogènes détermine une synthèse, utérine par exemple, de prostaglandines
quantitativement supérieures. L'ocytocine constitue de même un puissant facteur de
stimulation de la synthèse des PGs. Elle agit pour ce faire sur des récepteurs
différents de ceux médiant son propre effet ocytocique. Ces relations entre l'ocytocine
et la PG sont particulièrement évidentes au cours du cycle sexuel et lors de la
parturition. D'autres facteurs sont également susceptibles d'entraîner la libération de PG
(Ex : distension artificiellement provoquée de l'utérus, les endotoxines bactériennes, les
contractions utérines spontanées). Ainsi, la synthèse des PG est commandée non par
un agent spécifique de cette PG, mais par un stimulus propre au tissu qui la synthétise.
Ces stimuli sont nombreux : ils peuvent être hormonaux, biochimiques, mécaniques; ils
sont représentés entre autres par les hormones hypothalamiques et hypophysaires, les
stéroïdes, ect… . Ces divers stimuli activent la phospholipase membranaire d'où
résulte la libération des acides gras.

Diverses substances peuvent inhiber la synthèse des PG. Les plus connues sont
les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), comme l'acide acétylsalicylique
(aspirine) : ces substances possèdent la propriété d'être antipyrétiques, analgésiques et
anti-inflammatoires. Elles inhibent le système PG- synthétase et la cyclo oxygénase et
donc soit empêchent la formation d'acide arachidonique, soit inhibent la transformation
de ce dernier en endoperoxyde.
La synthèse des PG a été obtenue et l'on a préparé diverses prostaglandines
synthétiques à partir de certaines substances. Des analogues de synthèse, de structure
apparentée à la prostaglandine F2α, ont été obtenus et sont largement utilisés en
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médecine vétérinaire : Dinoprostum (DinolyticR); Cloprostenol (EstrumateR, PlanateR)
; Alfaprostol (GabbrostimR) , Tiaprost (IlirenR) , Luprostiol (ProsolvinR).

ACTION

Le transport des PG depuis les cellules productrices semble régulé par des
protéines spécifiques en exerçant alors leur effet sur les cellules cibles par liaison à
des récepteurs de surface membranaires. Ces récepteurs font partie de la famille
des récepteurs transmembranaires. L'activation du récepteur induit la stimulation
d'une protéine spécifique qui à son tour influence un second messager déclenchant la
synthèse d'enzymes spécifiques : PGD2, PGE2, PGI2 stimulent l'adénylate cyclase,
tandis que PGF2a, LTB4 et LTC4 interagissent avec une protéine G qui active la
phospholipase.
Bien que dans le langage courant, le terme de prostaglandines vise souvent à
décrire l'usage lutéolytique de la PGF2α, la PGE2 et la PGI2 stimulent la sécrétion
de progestérone par le corps jaune par leur capacité à activer l'adénylate cyclase
avec accumulation consécutive de l’AMPc. De même, la PGE2 protège le corps jaune
de la lutéolyse par la PGF2α quand les deux molécules sont injectées simultanément.

Les prostaglandines peuvent être considérées comme des médiateurs


chimiques, à action locale ou de voisinage, conditionnant les effets des
hormones circulantes et agissant en liaison étroite avec l'AMP cyclique au niveau
des membranes cellulaires. Elles exercent un rôle tantôt freinateur, tantôt stimulateur.
Elles interviennent dans la plupart des mécanismes de la reproduction : au niveau de
l'hypothalamus (libération de GnRH), de l'ovaire (développement du follicule ;
ovulation ; corps jaune), et de l'utérus (contraction du myomètre).

Deux exceptions à l'action locale méritent d'être relevées:


a) les prostaglandines séminales qui agissent sur la glaire cervicale et sur la motilité
tubo-utérine (les prostaglandines présentes au niveau du plasma séminal du mâle
agissent au niveau des voies génitales de la femelle pour y faciliter la remontée des
spermatozoïdes).
b) les prostaglandines utérines qui gagnent le corps jaune par voie sanguine. Elles

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passent par osmose de la veine utérine à l'artère utérine et de là atteignent le corps
jaune.

Effet lutéolytique des prostaglandines F2 α

Suite à l'action de la prostaglandine F2 α, la concentration en progestérone


chute rapidement dans la circulation périphérique et dans le tissu lutéa l. Cette
décroissance est associée à la diminution de la vascularisation du corps jaune, à
l'infiltration de celui-ci par des cellules éosinophiles, à l'exocytose des granules
de sécrétion contenus dans les grandes cellules lutéales (ocytocine). Après 24h,
la mort cellulaire lutéale est évidente.
La réduction du flux sanguin irriguant le corps jaune suite à l'arrivée de la PGF2
α chez les ruminants provoque une ischémie fatale aux cellules lutéales et une chute
rapide de la production de progestérone.
La deuxième action de la prostaglandine F2 α qui se traduit par un arrêt de la
production LH- dépendante d'AMPc au niveau des petites cellules lutéales mène à une
réduction de la stéroïdogenèse par ces cellules. Cette observation corrélée avec la
localisation des récepteurs à PGF2 α au niveau des grandes cellules suggère
l'existence de communications entre les deux types de cellules. Dès lors, la fixation de
la prostaglandine F2α a sur les grandes cellules induit non seulement une
réduction du nombre de grandes cellules lutéales par un effet cytotoxique mais
aussi une chute rapide des taux de progestérone circulante.
La prostaglandine F2 α induit enfin une augmentation des flux calciques
(Ca++) au niveau intracellulaire, menant à la dégénérescence et à la mort des
cellules.

Les prostaglandines E2 et F2 α

Les prostaglandines E2 et F2 α possèdent une activité plus spécifique à l'égard


du système reproducteur et elles présentent, de ce fait, un intérêt particulier dans le
domaine de l'obstétrique et du fonctionnement génital aussi bien chez les animaux que
dans l'espèce humaine. PGE et PGF ont des effets biologiques opposés, elles sont
généralement présentes ensemble dans les tissus et ne diffèrent que par la présence
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d'une fonction cétone pour la PGE et une fonction hydroxyle pour la PGF.

Les premières étapes de leur synthèse sont donc communes, de plus une céto-
réductase peut convertir la PGE2 en PGF2 α.

DÉGRADATION DES PROSTAGLANDINES

La plupart des cellules ont le pouvoir d'inactiver les PG en de nombreux


métabolites qui sont éliminés par les urines et la bile.
La première étape de la dégradation s'opère à l'intervention d’une enzyme
spécifique (15-hydroxy prostaglandine- déshydrogénase) ; cette inactivation a lieu dans
le cytoplasme, plus particulièrement dans le cytosol riche en cette enzyme. Intervient
ensuite une autre enzyme (dite prostaglandine-réductase). En plus de la dégradation
cellulaire locale, l'organisme peut faire face à toute augmentation excessive de PG dans
le sang. En effet, le foie et le poumon inactivent en un seul passage les PGE et PGF.

Dosage

Les prostaglandines peuvent être recherchées par diverses méthodes :


biologiques, chromatographie en phase gazeuse, et surtout la méthode radio
immunologique.
Il n'existe pas de liaisons entre prostaglandines et protéines de transport. La
demi-vie des prostaglandines est très courte (1 à 3 minutes), si bien que le dosage
s'adresse plus souvent aux métabolites.

Action des prostaglandines au niveau hypothalamo-hypophysaire:

Elles stimulent la production des libérines hypothalamiques chargées de


provoquer la sécrétion des hormones hypophysaires. Cette action fut démontrée chez
divers animaux par injection de PG.
Les PGE favoriseraient la sécrétion de TRH, GnRH et peut- être CRH. Au niveau
de l'hypophyse, l'action des PGE se limiterait à l'augmentation de la sécrétion de
l'hormone de croissance GH et elle aurait un effet plus réduit sur la sécrétion de TSH :
elles pourraient se comporter comme un intermédiaire entre TSH et l'adénylcyclase.
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Prostaglandines et reproduction - Action au niveau de l'ovaire:
ovulation-lutéolyse
a) Les prostaglandines E et F2α interviennent dans le mécanisme même de
l'ovulation; en effet, l'inhibition de leur synthèse prévient l'ovulation chez tous les
mammifères étudiés. Cet effet est réversible par l'injection de PG, alors que les
injections de LH et d'hCG restent inactives. De même, l'injection intra-folliculaire
d'indométhacine ou de sérum anti-PGF2α bloque l'ovulation du follicule ainsi traité.
Leur rôle dans la rupture folliculaire est indiscutable.
Les gonadotrophines, aussi bien FSH que LH stimulent directement la synthèse
des PG; leur sécrétion provient davantage des cellules de la granuleuse que des
cellules thécales. Leur augmentation dans le liquide folliculaire se situe après la
décharge du pic ovulatoire LH et les teneurs maximales ne sont atteintes que juste
avant l'ovulation : environ 9 heures après la décharge ovulante chez la lapine, 40
heures chez la truie. Elles constituent donc des médiateurs indispensables entre la
décharge de LH et l'ovulation ; elles interviennent dans la rupture de l'albuginée et de
l'épithélium ovarien car elles en fragilisent les lysosomes et en activent les enzymes,
protéases et collagénases, ce qui permet la rupture folliculaire au niveau de l'apex.
La PGE est responsable de la stimulation de la production d'activateur du
plasminogène qui se transforme en une enzyme protéolytique, la plasmine,
responsable de la disparition de 13 substance fondamentale unissant les fibres
collagènes du follicule et du remodelage des assises folliculaires après l'ovulation.
La PGF2 α agit également sur les muscles lisses de l'ovaire.
En somme, on peut retenir que les PG stimulent le système de l'adénylcyclase,
puis l'AMP déclenche les processus de synthèse des stéroïdes et d'enzymes telles que
les protéases, les collagénases, qui interviennent dans la rupture de l'apex.
Stéroïdes
LH-------> PGE-------> Adénylate cyclase------->Collagénases------->Ovulation
Protéases

PGF2 ------------------------------------> Muscles lisses

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b) En fin de cycle, chez de nombreuses espèces, les PGF2α
interviennent dans le sens d'une activité lutéolytique . Il avait été constaté que,
chez elles, l'hystérectomie totale ou l'hystérectomie de la corne ipsi-latérale à
l'ovaire porteur du corps jaune s'accompagne du maintien de celui-ci, au-delà de la
durée de vie normale de cet organite ; cette durée peut être équivalente à celle de la
gestation. Il en est ainsi, parmi les espèces domestiques, chez la vache, la brebis, la
truie.
Les extraits utérins préparés à partir de la muqueuse utérine de vache et de
brebis s'avèrent lutéolytiques. Ce facteur représente une substance identique ou
analogue à la PGF2α.

En effet, on a isolé de l'endomètre des quantités importantes d'acides gras


non saturés qui furent identifiés comme étant de l'acide arachidonique, précurseur
immédiat des prostaglandines. D'autres observations en apportent la confirmation :
a) identification de la PGF2 α dans la veine utérine ou utéro-ovarienne
b) lyse du corps jaune suite à l'injection de PGF, dans l'artère ovarienne
c) blocage de la vie sexuelle par persistance du corps jaune chez les animaux
traités à partir du sérum anti-PGF2 α.

Ces PGF2α prennent naissance au niveau


de l'endomètre, elles sont reprises par la veine
utérine d'où elles diffusent dans l'artère ovarienne.
Cette diffusion entre sang veineux et sang artériel
est rendu possible par la disposition anatomique
particulière des vaisseaux utéro-ovariens dans les
espèces animales où l'utérus tient un rôle majeur
dans la lutéolyse (vache-brebis-truie). Dans ces
espèces, l'artère utérine est tortueuse et entourée
d'un véritable lacis veineux rappelant quelque peu
la disposition de l'artère testiculaire et du plexus
pampiniforme. La séparation de l'artère du réseau
veineux qui l'entoure et l'interposition entre ces
vaisseaux d'un fragment d'épiploon empêche la
diffusion si bien que le corps jaune persiste chez les sujets ainsi traités.

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b') Le mécanisme exact de la lutéolyse  : Le modèle proposé pour expliquer le
mode d'action des PGF2α dans la lutéolyse est le suivant: les prostaglandines
agissent par :
a) Réduction de la vascularisation du corps jaune : vasoconstriction +
contraction du muscle utérin.
b) Action directe sur la cellule lutéale et inhibition à ce niveau de l'action
stéroïdogène de LH en intervenant directement sur la phosphorylation des
protéines ou en intervenant directement sur la chaîne de synthèse des
stéroïdes à partir du cholestérol (modulation intracellulaire des systèmes
préexistants, inhibition de l'effet de l'AMPc)----> diminution de la production de
progestérone.
L'activité lutéolytique ne se manifeste qu'à partir du moment où le corps jaune est
complètement fonctionnel, c'est-à-dire après le 4 ème jour du cycle chez le mouton, la
vache et la jument et à partir seulement du 12 ème jour chez le porc.

Prostaglandines et tractus génital femelle

Les PG exercent leur activité sur les muscles lisses des divers segments du
tractus génital et leur action varie suivant la prostaglandine envisagée. La motilité
tubaire et la motilité utérine sont influencées par les PG comme le prouvent les
expériences "in vitro" et "in vivo':

Les PGF2α sont stimulatrices, les PGE sont inhibitrices. Elles peuvent donc
jouer un rôle dans le transport de l'œuf. Cette activité sur les muscles lisses dépend
du climat hormonal : l'œstradiol amplifie l'action de la PGF2α tandis que la
progestérone a tendance à la diminuer.
Le maintien de la gestation à ses débuts va de pair avec une réduction de
synthèse des PGs. Par après, il est possible que le fœtus métabolise les PGs ou
sécrète un principe anti-lutéolytique (la trophoblastine) qui prévient la synthèse de
ces PGs ou leur libération.

Il a été montré, en effet, que l'injection à des brebis à partir du 12 ème jour du
cycle d'homogénats de trophoblastes de 14 à 16 jours entraînait le maintien du

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corps jaune et la sécrétion de progestérone. Cette anti-lutéolysine trophoblastique
ou trophoblastine est de nature protéique (détruite par la pronase). On peut la
considérer comme le signal embryonnaire ou le facteur empêchant la lutéolyse et
favorisant dès lors l'implantation embryonnaire.
On pense aussi que les PGs spermatiques exercent davantage leur action
dans les organes génitaux de la femelle en facilitant le passage des spermatozoïdes
au travers de la glaire cervicale, en favorisant leur remontée dans les voies génitales
et leur capacitation et en conditionnant le processus de fécondation.

Contrôle de la libération des prostaglandines par l'ocytocine et l'œstradiol :

Un lien étroit existe entre l'évolution terminale d'un follicule dominant et la


sécrétion par l'utérus des PGs destinées à interrompre la phase lutéale. Des
expériences d'injection d'œstrogènes à un animal en pleine phase d'activité lutéale
mènent à la libération dans la veine utérine de quantités suffisantes de PGF2α que
pour induire une lutéolyse prématurée alors que la disparition provoquée - par
ponction - des follicules en croissance prolonge la présence du corps jaune sur
l'ovaire. L'ocytocine synthétisée au niveau des grandes cellules du corps jaune en
fin de phase lutéale chez les ruminants participe à la libération de la PG
endométriale par contraction active des fibres du myomètre. De manière réciproque,
la libération de PGF2α stimule la libération d'ocytocine lutéale, ce qui constitue une
véritable boucle catalytique qui précipite la lutéolyse. Les œstrogènes issus du
follicule pré ovulatoire induisent la synthèse des récepteurs à ocytocine au niveau
endométrial, renforçant ainsi l'efficacité de la lutéolyse initiée.

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