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III LES ANTIBIOTIQUES

• Les agents antiseptiques


ou chimiques, ont une activité qui
s’exerce sans décernement à l’encontre
des micro-organismes pathogènes et
d’autres cellules, d’où leur
empêchement d’administration par voie
orale. En revanche, les antibiotiques
sont des molécules douées d’une toxicité
sélective.
Définition :
• ce sont des substances actives à des doses
infimes, secrétées par des
microorganismes et pouvant exercer une
action antagoniste vis-à-vis des
microorganismes. A l’opposé des
antiseptiques, les antibiotiques ont une
cible bien précise dans la fonction de la
cellule bactérienne.
Les antibiotiques

Mise en
Effet sur la cellule Toxicité Production Action évidence

Bactéricides Sélective * micro- A des -1929


Bactériostatiques organismes doses - Fleming
- Penicillium
•Semi- infimes - Pénicilline
-Spectre large synthèse - toxiques sur
- Spectre étroit • Synthèse Staphylococcus et
non pour les
cellules animales

Une découverte
due au hasard
• l’ère véritable des
antibiotiques commença en
1929 lorsque Flemming fit
l’observation suivante :
Colonies d’une
moisissure du
genre

une inhibition de la croissance bactérienne


Conclusion
• Il en déduit que ce mycète secrète une
substance bactériostatique , susceptible
d’être utilisée en thérapie. Il cultive en
masse le penicillium et montre que ses
extraits son bactéricides sans être
toxiques pour les cellules animales.
A. Familles d’antibiotiques
Classification des antibiotiques
(Plusieurs classification ont été proposées)

Site d’action Spectre d’action Origine Structure chimique


Paroi Etroit Naturelles La classification la plus
Membrane
Large Semi utilisée
Acide nucléiques synthétiques
Protéines antimycosique
anti tumoraux
Anti protozoaires
Microorganismes producteurs
Antiviraux
A. Les familles d’antibiotiques
1.Beta –lactamines
Toutes les béta-lactamines possèdent le cycle β-lactam
Les Pénicillines:
Pénicillines

Administration Diffusion Groupes

Orale - Rapide G Infections urinaires


- Tous les M Infections à Staphylocoques
Parentérale organes et les
tissues A Spectre de G et active aussi sur
les Entérococques et les Bacilles
à G(-)

Action des pénicillinases sur les pénicillines


Toxicité

• Négligeable.
• moins toxiques de tous les ATBs.
• Les accidents allergiques sont plus fréquents.
Toutes les pénicilline ou leur produits de
dégradation forment avec les protéines
cutanées ou sériques (sang) des antigènes
complets responsables de phénomènes de
sensibilisation.
Les Céphalosporines
-Ils sont classés en quatre groupes ou génération 1ere , 2eme,
3eme, et 4eme génération
- Il ya des céphalosporines naturelles et semi-synthètique

La Cephalosporine C a été
découverte en 1945, à partir
d’un mycète isolé en Sardaigne :
Cephalosporium acremonium.
Les céphalosporines sont des
molécules à large spectre
prescrits aux patients souffrant
d’allergie aux penicillines.

Classification des β-
lactamines : les dérivés de
l’acide 7amino-
céphalosporanique
2 – Aminoglycosides
(Oligosaccharides)

• Streptomycine et Kanamycine sont les


premiers antibiotiques utilisés contre la
tuberculose. La streptomycine a été
isolée par Waksman et son équipe en
1944 à partir de Streptomyces griseus.
• Néomycine : traitement de la méningite
3 – Tétracyclines
Antibiotiques à large spectre, les tétracyclines
sont bactériostatiques vis-à-vis de
nombreuses bactéries Gram + et Gram –
4 – Phénicols
Chloramphénicol : il est
particulièrement actif dans le
traitement de la fièvre typhoïde.
Extrait tout d’abord par Streptomyces
venezuale, le chloramphénicol est
maintenant obtenu par synthèse.
5 – Macrolides
Exemple: Erythromycine
Agit sur les cocci Gram + dont les
Staphylocoques penicillino-resistants, les
cocci Gram-, les Haemophilus , les bacilles
Gram + et aussi sur certains anaerobies (
Clostridium)
6 – Synergitines

• Virgymicine : leur principale indication


est le traitement des staphylococcies
résistantes aux autres ATBs.
7 – Rifamycines

• Rifamycine SV : contre les infections


hépatobiliaires et dans les infections broncho-
pulmonaires à condition que le germe
responsable ne soit pas Gram -.

• Rifampicine : Douée d’une puissante activité


antituberculeuse. Son pouvoir bactéricide est
rapide et total à des concentrations très
faibles.
8 – Polypeptides

• Polymyxines : Antibiotique utilisé dans le


traitement des méningites à bacilles Gram –

• Bacitracines : Antibiotique très toxique pour


le rein, il est réservé à l’usage local
(ophtalmologie, dermatologie,..)
9 – Antibiotiques « isolés » (1955)

• Fucidanine : il est considère comme un agent


antistaphylococcique puissant.

• Novobiocine : active sur les staphylocoques, les


Neisseria, les Haemophilus ( Gr-) et certains
entérobactéries comme Proteus hauseri ( Gr-),
elles sont en fait , réservées aux infections
staphylococciques graves.
MODE D’ACTION DES ANTIBIOTIQUES :

Ils s’agissent au niveau du métabolisme


cellulaire sur les cibles variées:

1.Inhibition de la synthèse de la
paroi :
ils sont bactéricides et agissent seulement sur
les germes en phase active de multiplication.
2.Action sur la membrane :

ils agissent indifféremment sur des


cellules en voie de croissance ou non
proliférantes. Ils se manifestent
également sur les protoplastes en
solution hypertonique, ce qui démontre
une action spécifique au niveau de la
membrane.
3.Replication de l’ADN :

• Mitomycine C, ils forment des ponts entre les


2 chaines de l’hélice d’ADN empêchant la
migration au moment de la division cellulaire.
La réplication de l’ADN impossible.
Ces substances inhibent donc la synthèse de
l’ADN, bloquent la division.
• Les quinolones sont actives sur les Gram- en
inhibant l’ADN gyrase.
• Tous ces ATBs sont doués de propriétés
antitumorales.
4.Transcription de l’ADN :
• l’actinomycine bloque l’activité de l’ADN
polymerase qui copie l’une des chaines de l’ADN
en l’utilisant comme matrice pour la synthèse de
l’ARNm. La présence de cet ATB empêche la
progression de l’ARN poly le long de cette
matrice.
5.Traduction de l’ARNm :
• un certain d’ATBs agissent directement sur
la synthèse des protéines au niveau des
ribosomes en empêchant la lecture du code
génétique ou en le faussant.
• Certains comme les macrolides,
synergistines, tetracyclines se fixant sur
la fraction 50S des ribosomes et
empêchent la pénétration ou la fixation
du complexe acide aminé-ARNt
(tetracycline) ou le passage de ce
complexe au niveau de deux sites voisins,
c'est-à-dire la translocation (macrolides).
• D’autres comme le chloramphenicol,
intervient plus tardivement en inhibant
le processus de transpeptidation , c'est-à-
dire la formation des liaisons peptidiques
entre les acides aminés.
• La steptomycine et les aminosides

apparentés, se fixant au niveau du ribosome 30S. Ils


occasionnent des erreurs de lecture du code
génétique et provoquant l’incorporation d’acides
aminés ne correspondant pas à l’information des
codons de l’ARNm. Les proteines formées dites non
sens sont génétiquement létales. Actifs également
sur la membrane cellulaire .

les aminosides sont doués d’une activité bactéricide.


Les ATBs agissant seulement par inhibition de la
synthèse des proteines ou des acides nucléiques
sont bactériostatiques.
RESISTANCE AUX ANTIBIOTIQUES

La résistance aux ATBs est un échec


thérapeutique. Une bactérie est dite
résistance lorsqu’elle est capable de se
développer en présence d’un taux d’ATB
significativement élevé
L’expression de la résistance
est un phénomène contrôlé
génétiquement lemen's.
• Le caractère de résistance est gouverné
par des gènes localisés dans le
chromosome, plasmides.

• Une bactérie peut devenir résistance à


un ATB, soit par mutation de l’ADN
chromosomique, soit à la suite de
l’infection d’un plasmide provenant
d’une autre bactérie.
Pour q’un ATB soit actif, il doit
• pénétrer dans la cellule
• rencontrer le récepteur ou la cible
moléculaire pour la modifier ou la perturber.
• Ne Subir aucune transformation susceptible
de l’inactiver.
Origine de la résistance
• a.1 Résistance chromosomique

Ce fait par mutation qui est un phénomène


spontanée et rare Le taux de mutation varie de
10-7 à 10-10 qui dépend de:

- l’ATB. Ce taux est particulièrement élevé avec


la streptomycine, les rifampicines, l’acide
nalidixique, l’isoniazide.
-l’espèce bactérienne.

Le nombre de mutants risque d’être élevé que la


population considéré est grande.
• L’événement (mutation) est spécifique et
indépendant.
• Le mécanisme de résistance étant d’ordre
biochimique, la résistance s’applique à
tous les ATBs d’une même famille :
aminosides, macrolides,…. C’est ce que
l’on appelle la résistance croisée.

• Pour le ATBs de famille et donc de
composition très différente, la résistance
est indépendante :
la mutation conférant la résistance à un ATB
A, se produit indépendamment de l’ATB B.
Cela signifie , que la fréquence de
mutation les 2 ATBs A et B est
respectivement 10-6 et 10-7, cette
fréquence sera de 10-13 pour les 2 ATBs
associés.
On comprend , des lois, l’intérêt
considérable en thérapeutique
d’empêcher ou de limiter l’apparition des
mutants.
a-2 Résistance plasmidique
• Les plasmides ou facteurs de résistances sont
rencontrés principalement chez les staphylocoques
(traduction= phage) et les bacilles Gram
négatifs(conjugaison).. L a résistance plasmidique
s’exerce dans 90% des cas de résistance environ.
• Les plasmides qui donnent la résistance aux ATBs
sont appelés des plasmides R.
Mécanisme de la Résistance
• s’exprime au niveau cellulaire par un
mécanisme biochimique
b-1 β- lactamines
• les bactéries résistantes élaborent des β-
lactamases qui agissent sur l’ATB par
ouverture du cycle β-lactame chez les
bacteries Gram +, les β- lactamases peuvent
etre contrôlées par le chromosome (Bacillus
cereus) ou par plasmide ( Staphylococcus
aureus)
Action des béta-
béta-lactamines

Arrêt de la
synthèse du
PL PL peptidoglycane
P P
Béta--lactamine
Béta Inactivation de la PLP
Résistance aux béta-
béta-lactamines

Peptidoglycane

PLP PLP PLP


Nor mutée mutée
BETA
LACTAMASE male
MODIFICATION DE CIBLE
Membrane interne

Cytoplasme
Résistance aux béta-
béta-lactamines

Béta--lactamine
Béta
IMPERMEABILITE

Membrane externe Porine


(Gram-) modifiée

Peptido

PLP PLP
BETA Nor mutée
LACTAMASE male
MODIFICATION DE CIBLE
Membrane interne

Cytoplasme
b-2 Aminosides, oligosaccharide

ils ne détruisent pas l’ATB. L’enzyme


empêche le transfert de l’ATB sur la cible
ribosomale. Ces enzymes d’origines
plasmidique expliquent la plupart des
résistances observées chez les bacilles
Gram – ou cocci Gram +
b-3 Autres ATBs

• la résistance à la tétracycline caractère très


fréquent chez les plasmides : son mécanisme,
mal connu , serait en rapport avec une
mauvaise pénétration de l’ATB. On rencontre
aussi habituellement chez les macrolides (F)
(staphylocoques).
II-3 les Sulfamides
• Ils ont un très large groupe de substance
dérivés du sulfamide initial ou sulfanylamide.
Ce sont des agents bacteriostatiques, qui
agissent sur les germes en voie de
multiplication, par inhibition compétitive. Les
indications thérapeutiques des sulfamides
sont devenues plus limitées depuis l’apparition
des ATBs. Ils sont très actifs à l’égard de cocci
comme pneumocoque, le menincgocoque de
certains bacilles Gram- comme les bacilles
dysentériques.
III-3-1 Mode d’action
• C’est le mode d’action antibactérien de
certains susbstances appelées anti
métabolites ou analogues structuraux parce
qu ’ils interferent avec les métabolites
normaux de la cellule
On peut distiguer 3 types principaux d’antimétabolites :

• Analogues de vitamines comme les sulfamides

• Analogues d’acides aminés et principalement ceux


qui s’incorporent dans les protéines à la place de
l’acide aminé normal : parafluoro-phenylalanine au
lieu de l’alanine.

• Les analogues de bases puriques et pyrimidiques


comme le 5 bromo-uracile, inhibiteur de la thymine.
• La plus part des antimétabolites ont une
valeur antibiotique médiocre ou nulle.
Seuls les sulfamides font exception à
cette règle.

• Ils agissent par inhibition compétitive.


• La membrane bactérienne étant
imperméable à l’acide folique, elle doit
donc le synthétiser à partir de 3
constituants : l’acide para-aminobenzoique
(PAB), l’acide glutamique et la ptéridine. La
bactérie réalise l’assemblage grâce à une
enzyme : la dihydrofolate synthétase. Celle-
ci est inhibée par le sulfamide dont la
structure apparente au PAB.
• L’acide folique est réduit en
tetrahydrofolate, groupent actif des
enzymes des synthèse des bases
puriques et pyrimidiques. Cette
réduction se fait par une dihydrofolate
réductase qui peut être utilisée par le
triméthoprime. Cet effet inhibiteur
complémentaire explique la parfaite
synergie du trimétroprime avec les
sulfamides (exemple : bactrim)