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24 D ossier sal l es pr opr es n°78

u S P, E P, J P

Les exigences des différentes


pharmacopées en matière
d’eau pharmaceutique

Par stéphane Kson, Laporte Euro

Trois pharmacopées régissent la production d’eaux


à usage pharmaceutique dans le monde : l’américaine
(uSP), l’européenne (EP) et la japonaise (JP).
Celles-ci présentent quelques différences
suffisamment marquées pour générer des confusions
et des incompatibilités entre continents. Retour sur
ces subtilités réglementaires.

C
omme tous les acteurs si elle entre en contact direct ou
économiques majeurs, indirect avec le produit fini. L’in-
les laboratoires phar- dustriel de la pharmacie n’a d’autre
maceutiques utilisent alternative que de répondre aux
les ressources natu- exigences des Bonnes pratiques de
relles en eau. Pourtant, compa- fabrication et des pharmacopées, y
rés à d’autres secteurs d’activité, compris dans le choix de son sys-
ils demeurent de petits consom- tème de production d’eau. Mais
mateurs à l’échelle industrielle et malgré ces prescriptions réglemen-
s’efforcent même de réduire tou- taires, les laboratoires peuvent se
jours plus leur consommation. trouver en difficulté face à l’offre
Ils sont cependant contraints à des filières de traitement propo-
l’emploi des traitements les plus sées pour atteindre la qualité d’eau
poussés de leurs eaux de process requise pour leurs besoins. L’ingé-
pour les besoins de leur produc- nierie du traitement des eaux à
© Innogenetics

tion. Ceci est la conséquence d’un usage pharmaceutique relève indé-


cadre réglementaire strict régis- niablement d’une expertise. Toute-
sant leurs activités et leur impo- fois, les grands principes de concep-
sant une qualité d’eau très élevée tion des systèmes de production Le secteur pharmaceutique est un gros consommateur d’eau hautement purifiées.

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peuvent être exposés au regard de


la qualité d’eau attendue. A Eau purifiée vrac (EPUv)

le contexte PE 7 USP 35 JP 16
réglementaire Mode de production Toutes les techniques sont Toutes les techniques Echange d’ions, distillation,
L’eau est l’utilité la plus consommée autorisées sont autorisées osmose inverse, ultrafiltration
Combinaison de ces procédés
dans l’industrie pharmaceutique.
Elle est utilisée en tant qu’exci-
Eau d’alimentation Eau destinée à la consom- Eau potable selon 40 Eau potable selon monographie
pient, pour reconstituer un médi- mation humaine selon direc- CFR, part 141 (US-EPA) de la pharmacopée japonaise
cament, lors des étapes de synthèse tive n° 98/83/CE ou selon EU, JP autorités
ou WHO Drinking water
d’un principe actif ou de la formula- guideline
tion d’un produit fini, comme l’élé-
Aspect Liquide limpide et incolore n/A Liquide limpide, insipide,
ment principal ou comme solvant
inodore et incolore
dans le nettoyage des contenants,
des équipements ou des condition- Carbone organique total ≤ 0,5 mg/L ≤ 0,50 mg/L n/A
nements primaires [1].
L’eau intervient également dans Substances oxydables au coloration légèrement rose n/A Persistance couleur rouge
la stérilisation des équipements KMnO4
et la sanitisation des systèmes Endotoxines bactériennes < 0,25 UI/mL n/A n/A
(stérilisation à la vapeur ou sani-
tisation à l’eau surchauffée). Elle
Conductivité à 20°C ≤ 4,3 µS/cm ≤ 1,1 µS/cm ≤ 1,1 µS/cm
entre donc en contact direct ou
indirect avec le produit qui sera Conductivité à 25°C ≤ 5,1 µS/cm ≤ 1,3 µS/cm ≤ 1,3 µS/cm
administré au patient et c’est à ce
titre que le législateur a imposé un nO3- ≤ 0,2 ppm n/A Testé par colorimétrie
cadre réglementaire. D’une part, Indétectable
les Bonnes pratiques de fabrica-
nO2- n/A n/A Testé par colorimétrie
tion européennes (BPF) exposent Indétectable
les préceptes à appliquer dans l’ex-
Métaux lourds ≤ 0,1 ppm ≤ 0,1 ppm Testé par colorimétrie
ploitation, la maintenance et le Indétectable
suivi des systèmes d’eaux à usage
pharmaceutique et impose la sou- nH4+ ≤ 0,2 ppm n/A 0,05 mg/L

mission de ces systèmes au proces-


SO42- Pas de précipité avec BaCl2 n/A Pas de précipité avec BaCl2
sus de qualification [2 ; 3]. - Indétectable Indétectable
D’autre part, les pharmacopées
décrivent les qualités physico-chi- Cl- Pas de précipité avec AgnO3 n/A Pas de précipité avec AgnO3
- Indétectable Indétectable
miques et microbiologiques requises
pour chacune des eaux « monogra- Aluminium ≤ 10 ppb n/A n/A
phiées », les méthodes d’analyse
pour accepter leur conformité et Calcium et magnésium Testé par indicateurs n/A n/A
colorés
leur(s) mode(s) de génération.
Le principe de validation des pH Testé par indicateurs n/A Testé par indicateurs colorés
systèmes d’eaux est par ailleurs colorés
repris dans la Pharmacopée amé- Résidus secs 0,001 % n/A ≤ 1,0 mg/100 mL
ricaine au chapitre <1231> « Water
for pharmaceutical purposes » et Dénombrement de germes 100 UFC/mL 100 UFC/mL 100 UFC/mL
dans le chapitre 21 de la « General microbiologiques
Information » de la Pharmacopée
japonaise intitulé « Quality control En jaune, analyse nécessaire uniquement si l’EPuv est destinée aux préparations pour dialyse. En orange, soit l’une ou l’autre méthode.
of water for pharmaceutical use » En vert, test non nécessaire si la conductivité correspond à celle de l’EPPI. En rose, test à documenter si le système est neuf (uSP <1231>).
de manière plus détaillée que

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dans les BPF. Ces deux textes


B Eau pour préparation injectable vrac (EPPIv) n’ont pas d’équivalent dans la
Pharmacopée européenne. La Phar-
PE 7 USP 35 JP 16 macopée américaine (USP) et la
Mode de production Génération exclusivement Distillation ou procédés Distillation, RO/UF
Pharmacopée japonaise (JP) sont
par distillation équivalents ou supérieurs (seulement si source avec la Pharmacopée européenne
en termes d’abattement = PW) (PE) les trois référentiels intégrés
des endotoxines et de Combinaison de ces
micro-organismes procédés dans le système d’harmonisation
internationale des normes.
Eau d’alimentation Eau destinée à la consom- Eau potable selon 40 CFR, Eau potable selon
mation humaine selon part 141 (US-EPA) ou selon autorités japonaises Les trois textes se cantonnent à
Directive n° 98/83/CE EU, JP autorités ou WHO Eau purifiée d’après citer les procédés autorisés pour
Drinking water guideline JP si procédé RO/UF produire les eaux à usage phar-
Aspect Liquide limpide et incolore n/A n/A maceutiques utilisées dans l’in-
dustrie : l’eau purifiée vrac (EPUv),
Carbone Organique Total ≤ 0,5 mg/L ≤ 0,50 mg/L ≤ 0,50 mg/L l’eau hautement purifiée vrac
(test si RO/UF) (EHPv, en Europe uniquement) et
Substances oxydables au KMnO4 n/A n/A Persistance couleur l’eau pour préparation injectable
rouge (EPPIv). À l’exception de la PE qui
n’admet que la distillation pour
Endotoxines bactériennes < 0,25 UI/mL < 0,25 EU/mL < 0,25 EU/mL générer de l’eau pour prépara-
tion injectable en Europe et qui a
Conductivité à 20 °C ≤ 1,1 µS/cm ≤ 1,1 µS/cm ≤ 1,1 µS/cm réaffirmé sa position en 2008 [4],
les autres eaux peuvent être pro-
Conductivité à 25 °C ≤ 1,3 µS/cm ≤ 1,3 µS/cm ≤ 1,3 µS/cm
duites, en fonction des pharma-
nO3- ≤ 0,2 ppm n/A Testé par colorimétrie
copées, par d’autres procédés tels
Indétectable que l’osmose inverse, l’échange
d’ions, l’ultrafiltration, la déioni-
nO2- n/A n/A Testé par colorimétrie
Indétectable sation ou tout autre procédé appro-
prié, équivalent ou supérieur. Ce
Métaux lourds ≤ 0,1 ppm ≤ 0,1 ppm Testé par colorimétrie qui offre a priori une grande lati-
Indétectable
tude quant au choix de la filière
nH4+ n/A n/A 0,05 mg/L de traitement à partir du moment
où les spécifications en termes de
SO42- n/A n/A Pas de précipité avec qualité d’eau sont rencontrées et
BaCl2 - Indétectable
si le système est validé.
Une exigence est toutefois reprise
Cl- n/A n/A Pas de précipité avec dans chacune des trois pharma-
AgnO3 - Indétectable
copées : les eaux à usage pharma-
ceutique ne doivent être générées
Aluminium ≤ 10 ppb n/A n/A qu’à partir d’une eau destinée à
la consommation humaine, dont
Calcium et magnésium n/A n/A n/A
une monographie existe unique-
pH n/A n/A Testé par indicateurs ment dans la JP. Il faut donc trai-
colorés ter, le cas échéant, l’eau d’alimen-
tation d’un système et la rendre
Résidus secs n/A n/A ≤ 1,0 mg/100 mL
conformes aux critères de pota-
Dénombrement de germes 10 UFC/100 mL 10 UFC/100 mL 10 UFC/100 mL
bilité de la FDA [5], de la directive
microbiologiques européenne n° 98/83/CE ou de la
monographie de l’eau potable
En jaune, si l’EPPIv est destinée à des préparations pour dialyse. En rose, test à documenter si nouveau système (uSP <1231>). selon la JP en fonction de la natio-
nalité de l’autorité de tutelle.

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D’autres textes existent mais ne les différentes qualités attendues sur l’EPUv et l’EPPIv dans les analyses effectuées sur ces para-
revêtent pas un caractère oppo- d’eaux et leur utilisation chacune des trois pharmacopées mètres ne révèlent aucun dépas-
sable en cas d’audit réglemen- Il y a plusieurs « eaux à usage PE, USP et JP. L’EHPv doit répondre sement des seuils qu’elle indique.
taire. Ils sont soit issus des auto- pharma » identifiées et décrites par aux mêmes spécifications que l’EP- En revanche, la PE et la JP requièrent
rités [6], soit rédigés par des une monographie dans les phar- PIv selon la PE mais n’est pas obliga- de nombreux autres paramètres.
organisations reconnues par la macopées mais seules trois d’entre toirement produite par distillation. On peut aisément l’expliquer pour
profession [7], soit intégrés au elles sont utilisées de manière la PE qui n’impose qu’une conduc-
système documentaire qualité industrielle : l’EPUv, l’EHPv et l’EP- Eau purifiée vrac tivité limite de l’EPUv inférieure ou
de certains laboratoires et appli- PIv. Des différences existent entre (bulk purified water) égale à 5,1 µS/cm à 25 °C comparé
qués en tant que spécifications les pharmacopées dans les types Si on compare les trois monogra- au 1,3 µS/cm à 25 °C pour l’USP.
internes. Nombre d’entre eux d’eaux référencées. Par exemple, phies (tableau A), il apparaît des Pour la JP, toutes ces analyses com-
sont de véritables outils d’aide l’EHPv n’existe que dans la PE et écarts importants entre le choix plémentaires sont des reliquats
à la conception, à la réalisation, est considérée dans l’USP comme et le nombre des paramètres tes- des anciennes versions de cette
au commissioning, à la valida- une « non compendial water ». Aussi, tés pour l’EPUv [8]. En effet, l’USP pharmacopée qui n’ont pas été
tion des systèmes d’eaux fondés pour une même dénomination considère la conductivité, le car- supprimées même après intégra-
sur l’expérience et l’interpréta- d’eau, les spécifications et les carac- bone organique total (COT) et le tion des méthodes d’analyses plus
tion des exigences réglementaires téristiques peuvent varier selon dénombrement de germes comme modernes de l’USP <645> et <643>
constituées par les BPF/cGMP et les monographies. Les tableaux A étant nécessaires et suffisants pour respectivement pour la conducti-
les pharmacopées. et B montrent les spécifications établir la conformité de l’EPUv si vité et le COT.

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Eau pour préparation On peut noter dans les trois phar- d’utilisation qui sont, encore une de qualité EPPI doit être utilisée.
injectable vrac (bulk water macopées l’obligation, logique fois, décrites avec plus de préci- Dans les autres cas, de l’eau puri-
for injection) pour une eau destinée à être admi- sions dans l’USP <1231> et la JP fiée voire de l’eau potable peut
En ce qui concerne cette eau, les nistrée par voie parentérale, de (GI §21). être utilisée. Ainsi, pour toute
trois pharmacopées sont harmo- se conformer à une teneur limite Les autorités européennes ont nouvelle installation ou tout
nisées (tableau B) sur les seuils en endotoxines, ces lipopolysac- enrichi les pharmacopées depuis remplacement de système d’eaux
limites des principaux paramètres charides présents dans les mem- 2002, année de l’intégration de d’une usine, l’industriel doit pro-
physico-chimiques et bactériolo- branes cytoplasmiques des bac- l’EHPv dans la PE, de recomman- céder à l’inventaire de ses formu-
giques [8]. La JP conserve cependant téries Gram négatif, fortement dations sur les usages des eaux lations et de ses processus de net-
une batterie de tests complémen- pyrogènes. monographiées [1]. Pour résumer toyage, afin d’identifier quel est
taires qui peuvent varier selon le Ces deux principales qualités d’eau grossièrement les exigences de ces le type d’eau requis pour ses acti-
mode de génération de l’EPPI. La PE étant identifiées et spécifiées dans textes même s’ils mentionnent vités pharmaceutiques (figure 1).
quant à elle demande des spécifi- les pharmacopées (l’EHPv n’étant quelques exceptions, il faut consi- Consécutivement, le mode de
cations supplémentaires par rap- décrite que depuis 2002 dans dérer que là où le produit fabri- génération de son eau devra
port à l’USP sur la concentration la PE), elles auront aussi des des- qué est destiné à être adminis- être étudié en fonction de cette
en nitrates et métaux lourds. tinations différentes en termes tré par voie parentérale, de l’eau contrainte réglementaire et de

1 Schéma décisionnel pour la détermination de la qualité des eaux à usage pharmaceutique

Note 1 : certaines procédures d’analyses requièrent des


qualités d’eaux en conformité avec les pharmacopées.

Note 2 : si des activités non-BPF et selon les BPF


coexistent, il faut suivre le plus exigeant, celui des BPF.

Note 3 : des eaux non monographiées peuvent être


d’une pureté supérieure aux eaux monographiées
dans les pharmacopées. Les spécifications sur les
paramètres endotoxines et dénombrement de germes
sont fondées sur le processus de fabrication et les
exigences qualité du produit. Ces eaux de process
doivent a minima rencontrer les spécifications exigées
sur une eau destinée à la consommation humaine.

Note 4 : des qualités d’eau spécifiques incluant des taux


d’endotoxines limites (i.e. EHPv, EPPIv et EPuv avec
endotoxines contrôlées) doivent être utilisées dans la
fabrication de produits non parentéraux qui nécessitent
un taux d’endotoxines limite. Cette exigence est fonction
du processus de fabrication et de la nature des étapes
de purification en aval. Pour les formes non stériles et
non parentérales, l’EPuv est la plus utilisée et constitue
un niveau intermédiaire entre les eaux de process
non référencées dans les pharmacopées et les eaux
« supérieures » EHPv et EPPIv.

Pour toute nouvelle installation, un inventaire des formulations et des processus de nettoyage doit être effectué pour déterminer le type d’eau requis. Source : ISPE Baseline
Guide, Water and steam systems, 2011

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beaucoup d’autres parmi les sui-


vantes : l’analyse de l’eau brute, la 2 Technologies applicable à la production d’eau
définition de ses besoins quanti- à usage pharmaceutique
tatifs et qualitatifs, les coûts d’in-
vestissement et d’exploitation, les
efforts à fournir en termes de vali- Particules, matières en suspension Note 1 : Résultats théoriques ne tenant pas compte
des contraintes mécaniques importantes de
dation du système, etc. Colloïdes l’osmose-inverse et du risque de dommages de
membranes.
Minéraux, ions
les filières Matières organiques
Note 2 : Effet limité quant à la réduction des
matières organiques voire de la biocontamination
de traitements (si présence biofilm). Procédé utilisé dans la
Bactéries stabilisation des systèmes d’eaux.
Un système de production d’eau à
Pyrogènes
usage pharmaceutique est défini
par une séquence de plusieurs pro-
cédés destinés à obtenir un couple
(débit ; température) d’une eau
possédant les caractéristiques
physico-chimiques et microbio-
logiques spécifiées dans les phar-
macopées (figure 2). On distingue
les opérations du prétraitement
de celles du traitement princi-
pal, seules à être évoquées dans
les pharmacopées.
un système de production d’eau se définit par une séquence de plusieurs procédés destinés à obtenir une eau correspondant aux
spécifications. Source : R. Werner, Biopharm
Le prétraitement
La conception du prétraitement
et son dimensionnement ont
pour objectif de livrer une eau 3 Les procédés mis en œuvre en prétraitement et leurs objectifs
dans des spécifications appro-
priées et de manière pérenne
à la barrière ultime que consti-
tue le traitement principal. Plu-
sieurs étapes se succèdent donc
dans un prétraitement, chacune
ayant pour but de modifier une
ou plusieurs caractéristiques de
l’eau d’alimentation d’un osmo-
seur, d’un échangeur d’ions,
d’une électrodéionisation, d’une
ultrafiltration ou encore d’un
distillateur. Il faut également
veiller dans la conception et l’ex-
ploitation du prétraitement à • Prévention • Contrôle de la • Maîtrise • Prévention des
minimiser tout risque de pro- du colmatage contamination de l’entartrage risques de corrosion
• Fouling < 3 • Prévention des dommages
lifération bactérienne pouvant sur les membranes
impacter le traitement final et d’osmose-inverse

sa destination.
La figure 3 montre les procédés
mis en œuvre en fonction des com- La conception doit faire l’objet d’un soin particulier pour pallier toute rupture d’alimentation en eau.
posés présents dans l’eau que l’on
souhaite soustraire. Un soin

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4 Solutions de traitement en fonction de la qualité d’eau

RO : osmose inverse, EDI : électrodéionisation, IX : déminéralisation par échange d’ions, VC : distillation par vapocompression, MED : distillation multi-effet, uF : ultrafiltration.

particulier dans le design et, final qui est de loin le plus lourd. techniques membranaires (l’os- thermocompression). Certains
par la suite, dans le suivi journa- Aussi, une instrumentation adé- mose inverse en simple ou double de ces procédés doivent être
lier des étapes de prétraitement quate rendant compte de l’efficacité étage, l’ultrafiltration), les tech- accompagnés d’autres systèmes
est à apporter non seulement pour du prétraitement à chaque stade niques par échange d’ions (les comme une ou plusieurs mem-
pallier toute rupture d’alimenta- est recommandée. résines en lits mélangés ou sépa- branes dégazantes, un groupe
tion en eau du producteur fatale rés), une combinaison de ces de dosage de soude ou un géné-
aux consommateurs, mais aussi Le traitement principal deux techniques (l’électrodéio- rateur d’UV biocides afin d’op-
pour sécuriser l’investissement et le Il peut être composé d’un ou nisation) ou la distillation (dis- timiser leurs performances de
coût d’exploitation du traitement plusieurs procédés utilisant les tillateur à multi-effets ou par traitement.

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Le choix des technologies du chaî- Les solutions de traitement une excellente qualité d’eau ren-
nage d’un producteur dépend, en rapport avec la qualité contrant facilement les critères
nous l’avons dit, de l’utilisation d’eau attendue d’acceptation des pharmacopées
qui sera faite de l’eau traitée et La figure 4 montre les chaînages pos- en EPU.
par conséquent, des spécifica- sibles pour produire les trois types Conséquemment, les échangeurs
tions attendues sur sa qualité. Il d’eaux à usage pharmaceutique. d’ions en traitement principal ne
repose également sur des consi- sont guère plus rencontrés que
dérations telles que : le montant Pour l’EPUv et L’EHPv dans les filières dédiées à fournir
du total cost of ownership (coût La nature des procédés mis en de l’eau « prétraitée », en amont
total de possession), la manipu- œuvre dans les filières de trai- d’un distillateur par exemple.
lation et le stockage de produits tement a été modifiée depuis L’électrodéionisation est toujours
dangereux, le mode de désinfec- quelques années. Les raisons couplée à l’osmose inverse en trai-
tion, l’impact environnemental. principales de ce choix prononcé tement amont du fait de sa sen-
En termes de dimensionnement, par les industriels pour les tech- sibilité à des conductivités trop
la capacité de production doit niques membranaires face aux élevées ou à de faibles teneurs en
être calculée à partir d’un chro- échangeurs d’ions sont portées contaminants impactant directe-
nogramme des consommations par des économies substantielles ment le rendement du traitement.
le plus précis possible. À partir en réactifs et en eau depuis le Le chaînage osmose inverse/élec-
des horaires de puisage sur l’en- progrès accomplis dans les rende- trodéionisation (RO/EDI) est sou-
semble des points d’utilisation, ments des osmoseurs (recyclage, vent en compétition avec l’osmo-
étalés sur une à deux semaines réutilisation des rejets) mais seur double passe (RO/RO) pour
représentatives, il faudra déter- aussi par la qualité d’eau micro- la génération d’eau purifiée. Si
miner le volume de la cuve de biologique, très supérieure à l’investissement est sensiblement
stockage qui sera alimentée par celle obtenue à l’aide des résines, plus élevé pour le premier, le
le producteur et le débit de pro- milieu propice au développe- second peut rencontrer des diffi-
duction de la chaîne de traite- ment bactérien. De plus, à l’ins- cultés à produire une eau purifiée
ment requis pour maintenir un tar de l’osmose inverse, l’électro- selon l’USP ou la JP, en particulier
niveau d’eau suffisant dans le déionisation est aujourd’hui un sur le paramètre conductivité,
stockage sans craindre un défaut procédé éprouvé, fiable, désinfec- dès qu’il est soumis à des varia-
d’approvisionnement sur les table aussi bien chimiquement tions de composition chimique
points consommateurs. que thermiquement et délivrant (titre alcalimétrique complet)

Références bibliographiques

1EMEA, Quality of Water for Pharmaceutical FDA, Guide to Inspections of High Purity
6 12ISPE, Baseline, vol. 5, Commissioning
use, CPMP/QWP/158/01, mai 2002. Water Systems, 1993. & Qualification, 1st edition, 2001.

2 Bonnes pratiques de fabrication, Annexe 8 7 ISPE, Baseline, vol. 4, Water & Steam 13 American Society for Testing and

Échantillonnage des matières premières et Systems, 2nd edition, 2011. Materials, E 2500 Standard Guide for
des articles de conditonnement. 2011. Specification, Design, and Verification of
8 Pharmacopées USP32/EP6/JP15. Pharmaceutical and Biopharmaceutical
3 FDA, Current Good Manufacturing Practice, Manufacturing Systems and Equipment, 2007.
9 G. Gsell, Water systems utilizing MED and
21 CFR part 210-211.
VC technologies compared. Pharmaceutical 14FDA, 21 CFR part 11 Rules on Electronic
4 EMEA, Reflection paper on water for Engineering, 2004. Records and Signature et BPF, Annexe 11
injection prepared by reverse osmosis, CHMP/ Systèmes informatisés.
CVMP/QWP/28271, 2008.
10 USP, <1231> Water for Pharmaceutical Purposes.

5FDA, National Primary Drinking Water FDA, Guidelines for Pharmaceutical cGMPs for
11

Regulations, 40 CFR part 141. the 21st Century – A Risk-Based Approach, 2003.

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de son eau d’alimentation. distillation multi-effets (MED). Le distillateur TC demeure un


L’emploi d’une Sans cette contrainte, une double Si les deux technologies sont choix opportun quand de gros
osmose inverse bien conçue reste efficaces et assurent une qua- débits sont requis (figure 5b)
instrumenta­ cependant un procédé très uti- lité d’eau en conformité avec puisque qu’il est bien moins exi-
tion en ligne lisé pour sa capacité d’extraction les monographies de l’EPPI, les geant sur la qualité de son eau
d’une large gamme de contami- choix se portent davantage vers d’alimentation (a minima déchlo-
est de plus nants chimiques et microbiolo- le multi-effets en dessous d’un rée et exempte de dureté) [9]. Tou-
en plus giques lui permettant de délivrer débit de production d’environ tefois, les deux procédés MED et
une eau dans les spécifications 2,5 m3/h malgré le coût lié aux TC sont sensibles à la teneur en
répandu, voire exigées. nécessaires procédés de traite- endotoxines de leur eau d’entrée
encouragé par ment positionnés en amont du qui impacte directement sur le
Pour l’EPPIv distillateur (figure 5a), générale- taux en sortie [6]. Il faudra donc
les autorités. Contrairement à ce qui pu être ment alimenté en eau purifiée [9]. opter pour un traitement perfor-
observé pour les techniques mem- D’autres arguments pèsent en mant, quelle que soit la techno-
branaires, peu d’avancées tech- faveur du MED : logie de distillation choisie. On
nologiques significatives ont • la possibilité de s’offrir à la fois peut rappeler ici que la génération
été implémentées dans les sys- un distillateur et un générateur d’EPPIv selon l’USP peut être opé-
tèmes de distillation. Deux pro- de vapeur pure qui sera produite rée à partir d’un autre procédé
cédés coexistent pour générer de depuis la première colonne ; équivalent ou supérieur à la dis-
l’EPPI par distillation : la thermo- • une économie sur la mainte- tillation, ce qui laisse toute liberté
compression (TC) également appe- nance de l’équipement due à l’ab- à valider un système de produc-
lée vapor compression (VC) ou la sence de pièces tournantes. tion EHPv (PE) en un système de
production EPPIv (USP).
5 Production de l’eau PPI vrac
instrumentation,
monitoring, validation
La conformité aux BPF de tels sys-
Déchloration tèmes se doit d’être étendue aux
aspects instrumentation, contrôle/
Alimentation
en eau RO Distillation commande et monitoring. L’emploi
multi-effet
MED d’une instrumentation en ligne
est de plus en plus répandu voire
encouragé par les autorités [10 ; 11]
EPPI car les mesures effectuées « au fil
a
. Filtres multimédia Adoucisseurs
de l’eau » ne sont pas impactées par
d’éventuelles contaminations inhé-
rentes au prélèvement ou au stoc-
Adoucisseurs
kage avant mesure au laboratoire.
C’est pourquoi des chaînes de
Alimentation mesure en continu de conducti-
en eau Filtre Distillation
charbon par vité, température ou encore de COT
vapocompression
sont installées en sortie de tous les
producteurs, assurant le suivi en
ligne de ces paramètres et condi-
tionnant le remplissage du stoc-
b
. EPPI
kage. Les plus exigeants ajoute-
ront un débitmètre qui validera le
régime turbulent dans la tuyaute-
Il existe deux procédés pour la production d’eau PPI (PE) : la distillation multi-effet (a) rie d’alimentation du stockage. En
et la distillation par thermocompression (b) [9]. effet, dans un producteur d’eaux
à usage pharmaceutique, l’analyse

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de criticité fonctions/composants aux points d’utilisation. Outre à leur mise en place en dépit génération d’eau à usage phar-
montre la faible part des fonction- le fait que le système d’eau doit d’une plus grande maîtrise des maceutique grâce aux principes
nalités « à impact » et de compo- être installé dans un local à accès exigences réglementaires dans le exposés ci-dessus. Il pourra com-
sants identifiée comme « critiques » contrôlé, le système de contrôle/ domaine des enregistrements et pléter la maîtrise du sujet par son
[12] car elle est concentrée exclusi- commande doit également dis- des signatures électronique [14] et intégration très précoce dans le
vement sur la partie située en aval poser d’un accès restreint, hié- d’un gain incontestable quant à la processus de conception et de
du dernier procédé de traitement, rarchisé sur ses paramètres de traçabilité des actions sur le sys- dimensionnement du produc-
soit en contact avec le fluide noble, conduite. Le niveau d’automati- tème et des réactions du système. teur au coté de l’ingénierie et/
soit liée à des fonctions impactant sation et d’instrumentation d’un ou du fournisseur en charge du
la qualité de l’eau pharmaceutique système n’est qu’un compromis Conclusion projet. Cette appropriation des
ou les données monitorées. entre le coût d’implémentation Les systèmes de production techniques et de leurs contraintes
Exécutés après les activités de de tels équipements (achat, cali- d’eaux à usages pharmaceu- respectives n’en sera que facili-
commissioning documentées ou bration, validation et mainte- tiques posent des probléma- tée. Ce rôle actif de l’utilisateur
préférentiellement de manière nance) et les bénéfices tirés en tiques complexes et font appel devra s’étendre jusqu’aux opéra-
concomitante [13], les efforts de matière d’exploitation et de moni- à des domaines d’expertise variés. tions de commissioning pour que
validation seront donc quantita- toring. L’effort de validation des L’utilisateur final pourra appré- la validation du système dont il
tivement assez réduits face aux systèmes de contrôle/commande hender plus efficacement son a la responsabilité réglementaire
systèmes situés en aval, constitués et de monitoring les plus sophis- projet de revamping ou de mise soit la plus rationnelle, la plus
du stockage et de la distribution tiqués peut s’avérer être un frein en place de son futur système de contrôlée et la plus concise. n

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