Les Antiparasitaires Pharmaco

Les antiparasitaires
Cours de pharmacologie
Dr Joseph BERNARD jr.
Pré-requis
• Notions en parasitologie
• Notions en biochimie métabolique
• Parasites
– Endoparasites
• Protozoaires
• Métazoaires
– Ectoparasites
Recent Patents on Anti-Infective Drug Discovery, 2008, 3,

Mansonella ozzardi Wuchereria bancrofti
Rev Esp Quimioter

• Les antipaludéens
– Les schizonticides
– Les gamétocides
• Les protozoocides
• Les anthelminthiques
Les antipaludéens
Classes chimiques Médicaments
4-aminoquinolines Chloroquine, amodiaquine, pyronaridine,
pipéraquine
Arylaminoalcools Quinine, méfloquine, halofantrine,
luméfantrine
8-aminoquinolines Primaquine
Dérivés de l’artémisinine Artesunate, artemether,
dihydroartemisinine
Antifolates Sulfadoxine-pyriméthamine, dapsone,
pentamidine, proguanil, chlorproguanil
Inhibiteurs de la CRM Atovaquone
Antibiotiques Doxycycline, clindamycine
• Antipaludéens (2)
• Pour la plupart des
schizonticides
• 2 gamétocides
(primaquine, dérivés de
l’artémisinine)
• 2 hypnozoïticides
(primaquine,
atovaquone)
Mécanismes d’action des antipaludéens
Cell 148, March 16, 2012
• La quinine et les APS
(antipaludéens de
synthèse)
• Traversent la
membrane du globule
rouge puis celle du
Plasmodium et
pénètrent dans la
vacuole où ils
s'accumulent, leur
fonction amine étant P.M. O’Neill et al.,
ionisée en milieu acide. 2012
• La quinine et les APS (2)
• Hypothèses sur le mécanisme d’action:
– Formation d'un complexe de type
chloroquine-hème, provoquant des dommages
membranaires.
– Inhibition de l'hème polymérase qui transforme
l'hème toxique pour le parasite en hémozoïne
atoxique.
– Diminution du pH intravacuolaire et diminution
de la disponibilité de fer à partir de l'hème.
Mécanisme d’action de la quinine et des APS

P.M. O’Neill et al., 2012
• Quinine
• Alcaloïde du quinquina.
• A outre son action antipaludique un effet
analgésique, antipyrétique, hypotenseur et
myorelaxant des muscles striés.
• Stimule également la sécrétion d'insuline.
• Son isomère, la quinidine, est aussi active
qu'elle contre le paludisme.
• Quinine (2)
• Demi-vie d'environ 11
heures.
• Effets indésirables:
– Troubles
gastro-intestinaux :
nausées, vomissements,
douleurs abdominales;
– Troubles neurologiques :
céphalées, vertiges,
bourdonnements d'oreille,
troubles de la vue.
• Chloroquine (2)
• Demi-vie plasmatique
longue, 10 à 30 jours.
– Éruptions cutanées;
– Pigmentation ardoisée
de la peau;
– Opacifications
cornéennes et des
rétinopathies après
traitement prolongé.
• Chloroquine (3)
• Possède outre son effet antipaludique :
– Une activité anti-amibiasique, en particulier sur
les localisations hépatiques de l'amibe car elle se
concentre dans le foie;
– Une activité antirhumatismale
(hydroxychloroquine), en particulier dans l'arthrite
rhumatismale et le lupus érythémateux.
• Autres antipaludéens
quinoléiniques:
• Primaquine (gamétocide)
• Amodiaquine
• Méfloquine
• Halofantrine
• Luméfantrine
• Pipéraquine
• Pyronaridine
• Artémisinine et dérivés
• Antipaludique extrait des
feuilles de la plante
Artemisia annua L. en
Chine où elle est appelée
qinghaosu.
• Ses dérivés sont:
– L’artéméther
– L’arté-éther
– L’artésunate
– La dihydro-artémisinine
• Artémisinine et dérivés (2)
• Schizonticides actifs sur des souches de Plasmodii
résistantes aux autres antipaludiques.
• Exercent leur effet grâce à leur pont peroxyde
intramoléculaire qui, en présence de fer, donne
des radicaux libres qui détruisent le parasite
intraérythrocytaire.
• Les chélateurs du fer qui pénètrent dans les
cellules inhibent l'effet antipaludique de
l'artémisinine.
• Artémisinine et dérivés (2)
• Pénètrent dans la cellule de Plasmodium par
le biais d’une vacuole formée à partir de sa
membrane cellulaire.
• Les radicaux dérivant de la scission du pont
peroxyde par le fer ferrique se lient de
manière irréversible au SERCA
(sarco-endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase) et
inhibe alors sa croissance.
Nature Chemical Biology 3, 408 - 414

• Autres antipaludéens
• La doxycycline
– Utilisée pour la prévention
du paludisme chez le
voyageur en cas de
résistance, de Doxycycline
contre-indication ou
d'intolérance à la
méfloquine.
• La clindamycine
• La sulfadoxine
– Utilisée associée à la
pyriméthamine, inhibiteur
de la DHFR.
N Engl J Med
2005;352:1565-77.
Toxicité de la primaquine et déficience en G6PD

Toxicology 294 (2012) 54–60
• Les antiprotozoaires
• Les amœbicides
– Luminaux, cavitaires ou de contact
– Tissulaires
• Médicaments contre la leishmaniose
• Médicaments contre la trypanosomiase
• Médicaments contre la toxoplasmose
Amœbicides tissulaires Amœbicides cavitaires ou de contact
5-nitro-imidazolés Dichloroacétamides
Métronidazole Furoate de diloxanide
Tinidazole Clefamide
Les émétines Teclozan
Émétine Etofamide
Déhydro-émétine Hydroxyquinoléines halogénés
4-aminoquinoléines Iodoquinol
Chloroquine Clioquinol
Antibiotiques
Paromomycine (Aminoside)
Tétracyclines
• Les 5-nitro-imidazolés
• Actifs contre des parasites
comme Trichomonas
vaginalis, Giardia
intestinalis, Entamaeba
histolytica, qui possèdent
un équipement
enzymatique capable de
transformer les
nitroimidazolés en
dérivés réduits toxiques
qui altèrent l’ADN dont
les brins se dissocient.
• Le nitazoxanide
• Thiazolide analogue
structural de la thiamine
diphosphate.
• Indications
• Traitement des diarrhées à:
– Cryptospridium parvum
– Giardia Lamblia
– Entamoeba histolytica
– Blastocystis hominis
– Clostridium difficile
• Traitement des
géohelminthiases
ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Mar. 2007, p. 868–876

• Nitazoxanide (2)
• Pharmacocinétique
• Désacétylation
plasmatique rapide en
tizoxanide, métabolite
actif.
• Liaison aux protéines
plasmatiques de 99%.
• Demi-vie d’élimination
urinaire de 7,3 h.
• Elimination fécale (2/3) et
urinaire (1/3).
Clinical Infectious Diseases 2005;
40:1173–80
• Nitazoxanide (3)
• Pharmacodynamique
• Inhibe d’importantes enzymes
du métabolisme anaérobie:
– Pyruvate-ferrédoxine/flavodoxi
ne oxydoréductases
– Nitroréductases et/ou
disulphide isomérases¹ ²
• Effet anthelminthique par une
action directe sur la
neurotransmission et un effet
découplant ³.
¹P. Oliaro et al., PLoS Negl Trop Dis 5(6)

²Hoffmann et al, Antimicrobial agents and Chemotherapy, Mar. 2007, p. 868–876
³ RRD Atherton, PhD thesis, London School of Hygiene & Tropical Medicine (2004)
• Traitement de la toxoplasmose
• Triméthoprime-sulfaméthoxazo
le
• Pyriméthamine et leucovorine,
associés à:
– La sulfadoxine Sulfadiazine
– La sulfadiazine
– La clindamycine
– L’atovaquone
– L’azithromycine
• Spiramycine
– Macrolide utilisé dans le
traitement de la toxoplasmose
de la femme enceinte.
Spiramycine
• Médicaments contre la
leishmaniose
• Stibogluconate de
sodium
• Antimoniate de
méglumine
• Amphotéricine B
• Pentamidine
• Paromomycine
• Miltéfosine
• Imiquimod
• Sitamaquine
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S147149220300248
4
• Médicaments contre la
trypanosomiase:
– Suramine
– Pentamidine
– Mélarsoprol
– Eflornithine
– Nifurtimox (dérivé du
5-nitrofurane)
– Benznidazole
(2-nitroimidazolé)
http://journals.cambridge.org/action/displayAbstract?fromPage=onl
ine&aid=6485292
• Les anthelmintiques
– Les benzimidazolés
– Le praziquantel
– L’oxamniquine
– La pipérazine
– Le pamoate de pyrantel
– La diéthylcarbamazine (DEC)
– L’ivermectine
– La niclosamide
• Les benzimidazolés
• Inhibent chez certains
parasites du tube digestif
la polymérisation de la
β-tubuline en
microtubules.
• Sont aussi des
découplants de la
phosphorylation
oxydative en inhibant la
fumarate réductase
parasitaire.
• Benzimidazolés (2)
• Réduisent la libération
de médiateurs au
niveau neuromusculaire
et l'absorption de
glucose, d’où
l’immobilisation et l’
élimination passive des
helminthes dans les
selles.
Métabolisme de l’albendazole
Braz J Med Biol Res vol.35 no.2
Molécules Remarques Effets secondaires
Thiabendazole •Inhibe la fumarate •Troubles neurosensoriels,
réductase mitochondriale bourdonnements d'oreille,
des parasites. hallucinations et troubles
•Utilisation limitée en raison cutanés.
de sa toxicité, consécutive
à son absorption digestive.
Albendazole •Bien toléré en raison de sa •Troubles sanguins à type
faible absorption digestive. de neutropénie.
•Précaution chez les moins
de 2 ans
Flubendazole •Bien toléré en raison de sa
faible absorption digestive.
Mébendazole •Indications proches de
celles de l’albendazole.
• Benzimidazoles (2)
• Indications:
– Nématodoses : oxyures, ascaris, ankylostomes
(Ancylostoma duodenale et Necator americanus),
trichocéphales (Trichuris trichiura).
– Cestodoses comme les taeniasis (Taenia saginata,
solium).
– Échinococcoses (kyste hydatique).
• Pipérazine
• Provoque une paralysie des
helminthes par:
– Effet agoniste sur les récepteurs
GABA-A;
– Inhibition des effets de
l'acétylcholine.
• Provoque ainsi leur
décrochement de la paroi
digestive et leur élimination.
Pipérazine
• Indication:
– Oxyuroses (Enterobius
vermicularis)
– Ascaridioses (Ascaris
lumbricoides)
• La diéthylcarbamazine
(DEC)
• Inhibe le métabolisme de
l’acide arachidonique des
microfilaires (voies de la
COX et de la 5-LOX), les
rendant plus vulnérables à
la réaction immunitaire.
• Indication:
– Prise en charge de la filariose Diéthylcarbamazine
lymphatique et de la loaose.
• Contre-indiquée dans le
traitement de
l’onchocercose.
• L'ivermectine
• Provoque une paralysie en
hypertonie et leur mort.
• Cette hypertonie résulte de:
– L'entrée d'ions chlorure sous
l'effet du glutamate libéré en
excès par les terminaisons
nerveuses présynaptiques des
parasites
– Ou la stimulation directe de
leurs récepteurs du
glutamate. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0924857907004451
• Ivermectine (2)
• Indications
– Traitement de
l'onchocercose
(Onchocerca volvulus).
– Filarioses à Wuchereria
bancrofti.
– Infections intestinales à
nématodes.
Ivermectine
• Ivermectine (3)
• Traverse peu la barrière
hémato-encéphalique, ce qui expliquerait
qu'elle ait peu d'effets neurologiques.
– Résultent de réactions de type allergique liées à la
libération de toxines d'origine parasitaire.
• Effet antifilarien de la doxycycline
– Macrofilaricide dans la filariose lymphatique et le
l’onchocercose.
– Cible les endosymbiotes du genre Wolbachia
responsables de l’expression des VEGFs (VEGF-A
and C) essentiels à la lymphangiogenèse.
– Induit la stérilité des macrofilaires femelles.
– Réduit la maladie filarienne.
– Pas d’effets indésirables liés à la mort des filaires
(douleur scrotale, abcès, etc.).
A. HOERAUF, Current Opinion in Infectious Diseases 2008,
21:673–681
Rev Esp Quimioter

177-191

Sources
• Pharmacorama:
– http://www.pharmacorama.com/therapeutique/antipaludeens-paludis
me-malaria.php
– http://www.pharmacorama.com/Rubriques/Output/Cytosquelette2.ph
p
– http://www.pharmacorama.com/Rubriques/Output/Antagonistes_choli
nergiques4.php
– http://www.pharmacorama.com/Rubriques/Output/Platine_Au__Ag9.p
hp
– http://www.pharmacorama.com/ezine/20080225105654.php
– http://www.pharmacorama.com/ezine/miltefosine-miltex.php
– http://www.pharmacorama.com/ezine/nitazoxanide-dans-diarrhees-a-r
otavirus.php
• Chemistry of Antiparasitic Agents:
– http://www.acsmedchem.org/module/antiparasitic.html

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