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UNIVERSITE MOHAMMED V SOUISSI

FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE -RABAT-

ANNEE : 2008 THESE N° : 88

Système assurance qualité de la production


industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie
et en pratique au maroc ?

THESE

Présentée et soutenue publiquement le :…/……/2008


PAR

Mr. TANIMOUN Younoussa


Né le 30 Septembre 1983 à Doutchi (Niger)

Pour l'obtention du Doctorat en Pharmacie

MOTS CLES : Assurance qualité – Bonnes pratiques de fabrication –


Management des risques qualité – Amélioration continue.

JURY
Mme. Najia BENKIRANE PRESIDENT
Professeur d’Hématologie
Mr. Abdelaziz AGOUMI RAPPORTEUR
Professeur de Parasitologie
Mr. Yahia CHERRAH
Professeur de Pharmacologie
Mr. Mustapha DRAOUI JUGES
Professeur de Chimie Analytique
Mr. Abdelaziz BOUKLOUZE
Professeur en Applications Pharmaceutiques
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

LISTE DES PROFESSEURS ET DES PROFESSEURS AGREGES RELEVANT


DE LA FACULTE SELON LA PROMOTION ET LA DISCIPLINE

Ex- Doyens de la faculté durant les périodes suivantes

- Docteur Abdelmalek Faraj : 1962-1969


-Professeur Abdellatif Berbich : 1969-1974
-Professeur Bachir Lazrak : 1974-1981
-Professeur Taieb Chkili : 1981-1989
-Professeur Mohamed Tahar Alaoui : 1989-1997
-Professeur Adelmajid Belmahi : 1997-2003

Composition du Décanat actuel

- Professeur Najia Hajjaj : Doyen.


- Professeur Mohamed Jiddane : Vice Doyen section Médecine
- Professeur Yahia CHERRAH : Vice Doyen section Pharmacie
- Monsieur Mohammed Benabdallah : Secrétaire Général

I- PROFESSEURS

Promotion des agrégés : Décembre 1967


1. Pr. TOUNSI Adelkader Pathologie chirurgicale.

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Promotion des agrégés : Décembre 1970


2. Pr. BENCHEKROUN Adelatif Urologie
3. Pr. MAAOUNI Ali Pathologie Chirurgicale

Promotion des agrégés : Février – Septembre et décembre 1973


4. Pr. ALAOUI Tahar Gynécologie Obstétrique
5. Pr. ARCHANE My Idriss (M) Pathologie Médicale
6. Pr. BELHAMI Abdelmajid Pathologie Chirurgicale
7. Pr. BENNANI Abdellah Pathologie Médicale
8. Pr. BENOMAR Mohamed Cardiologie
9. Pr. CHAOUI Abdellatif Gynécologie Obstétrique
10. Pr. CHKILI Taieb Neuropsychiatrie
11. Pr. LAHLAIDI Abdelhafid Anatomie

Promotion des agrégés : Janvier et Décembre 1976


12. Pr. EL MALKI Amina (ép. TAZI) Pédiatrie
13. Pr. HASSAR Mohamed Pharmacologie Clinique
14. Pr. LAKRISSA Ahmed Urologie
15. Pr. TAZI MOKHA Abdelhakim Médecine Interne

Promotion des agrégés : Février 1977


16. Pr. AGOUMI Adelaziz Parasitologie
17. Pr. BENKIRANE Najia (ép. AGOUMI) Hématologie
18. Pr. EL BIED Farida (ép. IMANI) Radiologie
19. Pr. EL HACHIMI Azzouz Anatomie Pathologique

Promotion des agrégés : Février Mars et Novembre 1978


20. Pr. ARHARBI Mohamed Cardiologie
21. Pr. BALAFREJ Leila (ép. Faraj) Néphrologie
22. Pr. HASSANI Mohamed Histologie- Embryologie
23. Pr. LAHRICHI Mohamed Biochimie
24. Pr. SLAOUI Abdelmalek Anesthésie-Réanimation

Promotion des agrégés : Mars 1979


25. Pr. BARAHIOUI Mohamed Chirurgie Pédiatrique
26. Pr. LAMDOUAR Naima (ép.BOUAZZAOUI) Pédiatrie

Promotion des agrégés : Mars Avril et Septembre1980


27. Pr. BELAFREJ Said Pathologie Chirurgicale
28. Pr. BENAISSA Abdelkamel Gastro-Entérologie
29. Pr. BENHAMMOU Mohammed Chirurgie Pédiatrique
30. Pr. BOUCHTA Fatima (ép. BENNIS) Pédiatrie
31. Pr. BOUKHRISSI Najat Radiologie
32. Pr. EL KHAMLICHI Abdeslam Neurochirurgie
33. Pr. JOUHARI OUARINI Abdellatif Médecine légale, Médecine de travail et Déontologie

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34. Pr. MESBAHI Redouane Cardiologie


35. Pr. MOUHID Aicha (ép. BELHADJ) Pédiatrie
36. Pr. MSEFER Fouzia (ép. ALAOUI) Pédiatrie

Promotion des agrégés : Mars Avril et Septembre1980


37. Pr. ALAOUI Idriss Anesthésie-Réanimation
38. Pr. BAAJ abdeljalil (M) Microbiologie
39. Pr. BENOMAR Said (M) Anatomie Pathologique
40. Pr. BOUZOUBAA Abdelmajid Cardiologie
41. Pr. EL MANOUAR Mohamed Traumatologie-Orthopédie
42. Pr. EL MASLOUT Abderrahman Pathologie Chirurgicale
43. Pr. HALHAL Ahmed Pathologie Chirurgicale
44. Pr. HAMMANI Ahmed (M) Cardiologie
45. Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajih Chirurgie cardio-vasculaire
46. Pr. SBIHI Ahmed Anesthésie-Réanimation
47. Pr. LARAKI Nezha (SEBTI) Microbiologie
48. Pr. TAOBANE Hamid (M) Chirurgie Thoracique
49. Pr. ZIZI Mohamed Ali Pathologique

Promotion des agrégés : Mai et Novembre 1982


50. Pr. ABROUQ Ali (M) Oto-Rhino-Laryngologie
51. Pr. BENOMAR M’hammed Chirurgie-Cardio-Vasculaire
52. Pr. BENSOUDA Mohamed Anatomie
53. Pr. BENOSMAN Abdellatif Chirurgie Thoracique
54. Pr. CHBICHEB Abdelkrim Biophysique
55. Pr. GUEDIRA Abdelghafour Biochimie et Chimie
56. Pr. JIDAL Bouchaib (M) Chirurgie Maxillo-Faciale
57. Pr. JORIO Meryem (ép.BENKHRABA) Pédiatrie
58. Pr. KADIRI Sidi Abdelkrim Endocrinologie, maladies métaboliques
59. Pr. LAHBABI Naima (ép. AMRANI) Physiologie
60. Pr. PAES Mehdi Psychiatrie
61. Pr. SENANE Haddou (ép. EL FIHRI) Gynécologie-Obstétrique

Promotion des agrégés : Novembre 1983


62. Pr. ALAOUI TAHRI Kebir Pneumo-phtisiologie
63. Pr. BALAFREJ Amina Pédiatrie
64. Pr. BELLAKHDAR Fouad Neurochirurgie
65. Pr. HAJJAJ Najia (ép. HASSOUNI) Rhumatologie
66. Pr. SRAIRI Jamal Eddine Cardiologie
67. Pr. HAFIDI Aicha (ép. HAMIANI) Endocrino et maladies Métaboliques

Promotion des agrégés : Décembre 1984


68. Pr. BOUCETTA Mohamed (M) Neurochirurgie
69. Pr. EL GUEDDARI Brahim El Khalil Radiothérapie
70. Pr. EL HARIM Laila (ép.ROUDIES) Pédiatrie

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71. Pr. EL HARIM Latifa (ép. El MDOUAR) Pédiatrie


72. Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne
73. Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie-Réanimation
74. Pr. NAJI M’barek (M) Immuno-Hématologie
75. Pr. OUKHEIRA Hammou (M) Urologie

Promotion des agrégés : Novembre et Décembre 1985


76. Pr. BENJELLOUN Halima Cardiologie
77. Pr. BENSAID Younes Pathologie chirurgicale
78. Pr. EL ALAOUI Faris El Mostafa Neurologie
79. Pr. EL ALAOUI Mohamed Pathologie chirurgicale
80. Pr. IHRAI Hssain (M) Stomatologie
81. Pr. IRAQI Ghali Pneumo phtisiologie
82. Pr. KTIOUET Jamaj Eddine Psychiatrie
83. Pr. KZADRI Mohamed Oto-Rhino-Laryngologiee

Promotion des agrégés : Janvier, Février et Décembre 1987


84. Pr. AJANA Ali Radiologie
85. Pr. AMMAR Fanid Pathologie Chirurgicale
86. Pr. BELLABES Mohammed Anatomie Pathologique
87. Pr. BELKHADIR Jamal Médecine Interne
88. Pr. BENABED Kébira Médecine Interne
89. Pr. BORKI Kacem (M) Pathologie Chirurgicale
90. Pr. CHAHED OUAZZANI Houria Gastro-Entérologie
91. Pr. EL FASSI Rkia Physiologie
92. Pr. EL FASSY FIHRI Mohamed Taoufik Pneumo-phtisiologie
93. Pr. EL HAITEM Naima Cardiologie
94. Pr. EL MANSOURI Abdellah Chimie-Toxicologie Expertise
95. Pr. EL YACOUBI Mouradh Traumatologie Orthopédie
96. Pr. ESSAID EL FEYDI Abdellah Gastro-entérologie
97. Pr. FADLI Fatima (ép. FAIK) Gastro-Entérologie
98. Pr. HAJJI Ahmed (M) Pathologie Chirurgicale
99. Pr. JAZOULI Nezha (ép.M’JAHED) Oto-Rhino-Laryngologie
100. Pr. KERKEB Omar Réanimation Médicale
101. Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne
102. Pr. LAZREQ Chakib Anesthésie-Réanimation
103. Pr. MJAHED Abdellah Pathologie Chirurgicale
104. Pr. OUDANANE Mohamed Pathologie Chirurgicale
105. Pr. OHAYON Victor (M) Médecine Interne
106. Pr. OUZZANI Najib Traumatologie-Orthopédie
107. Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie

Promotion des agrégés : Décembre 1988


108. Pr. ALIOUI Khlafa Ophtalmologie
109. Pr. BACADI Driss Radiologie
110. Pr. BELHAJ Ahmed Saad Chirurgie cardio-vasculaire

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111. Pr. BENHMAMOUCHI Mohamed Najib Chirurgie Pédiatrique


112. Pr. DAFIRI Rachida Radiologie
113. Pr. FAIK Mohamed Urologie
114. Pr. FIKRI BENBRAHIM Nouredine Médecine Préventive
115. Pr. HERMAS Mohamed Traumatologie Orthopédie
116. Pr. LAZRAK Abdennassar Oto-Rhino-Laryngologie
117. Pr. MIRI Abdelhamid Chirurgie Pédiatrique
118. Pr. MOHATTANE Abdelhamid Médecine Interne
119. Pr. SAMAI Abdelkader Pathologie Chirurgicale
120. Pr. SOUADKA Abdellilah Chirurgie Cancérologie
121. Pr. TOLOUNE Farida (M) Médecine Interne

Promotion des agrégés : Décembre 1989, Janvier et Novembre 1990


122. Pr. ABDELALI Salima Cardiologie
123. Pr. ABIR Saadia Cardiologie
124. Pr. ACHOUR Ahmed (M) Pathologie Chirurgicale
125. Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne
126. Pr. AHYOUD Fettouma Pathologie Chirurgicale
127. Pr. AOUNI Mohamed Médecine Interne
128. Pr. AZENDOUR Benaceur (M) Oto-Rhino-Laryngologie
129. Pr. BENAMEUR Mohamed Radiologie
130. Pr. BENHAMMOU Badia Pédiatrie
131. Pr. BENJELLOUN Amira Pathologie Chirurgicale
132. Pr. BENERRADI Hassane Anesthésie-Réanimation
133. Pr. BOUKILI MAKHOUKHI Abdelali Cardiologie
134. Pr. CHAD Bouziane Pathologie Chirurgicale
135. Pr. CHKOFF Rachid Pathologie Chirurgicale
136. Pr. DRISSI Kacemi Rhizlene Meryem Anesthésie-Réanimation
137. Pr. FARCHADOU Fouzia Benabdellah Chirurgie Pédiatrique
138. Pr. HACHIM Mohamed (M) Médecine Interne
139. Pr. HACHIMI Mohamed Urologie
140. Pr. HAMDANI Souad Pédiatrie
141. Pr. HOSNI Kouider Pathologie Chirurgicale
142. Pr. KHARBACH Aicha Gynécologie-Obstétrique
143. Pr. MANSOURI Fatima Anatomie Pathologique
144. Pr. MARZOUK Mohamed Urologie
145. Pr. OUZZANI Taibi Mohamed Réda Neurologie
146. Pr. RADDAOUI Kamal Psychiatrie
147. Pr. SEDRATI Omar (M) Dermatologie
148. Pr. SAIDI Amar Anatomie Pathologique
149. Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie-Réanimation
150. Pr. TERHZAZ Abdellali (M) Ophtalmologie
151. Pr. WAHBI Said Traumatologie

Promotion des agrégés : Février, Avril, Juillet et Décembre 1991


152. Pr. AL HAMANY Zaitounia Anatomie Pathologique

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Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

153. Pr. ATMANI Mohamed (M) Anesthésie-Réanimation


154. Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie-Réanimation
155. Pr. BAYAHIA Rabea (ép. Hassam) Néphrologie
156. Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale
157. Pr. BENABDELLAH Chahrazad Hématologie
158. Pr. BENCHEKROUN BELLABES Abdellatif Chirurgie Générale
159. Pr. BENCHEKROUN Leila Oto-Rhino-Laryngologie
160. Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie Galénique
161. Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie
162. Pr. BEZAD Rachid Gynécologie-Obstétrique
163. Pr. CHABRAOUI Layachi Biochimie et Chimie
164. Pr. CHANA El Houcine Ophtalmologie
165. Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie
166. Pr. CHOKAIRI Omar Histologie-Embryologie
167. Pr. DAFIRI Najia Gastro-Entérologie
168. Pr. FADLI Aicha Gynécologie-Obstétrique
169. Pr. FAJRI Ahmed (M) Psychiatrie
170. Pr. JANATI Idrissi Mohammed (M) Chirurgie Générale
171. Pr. KERMA Ahmed (M) Cardiologie
172. Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie
173. Pr. MOHCINE Zakia Ophtalmologie
174. Pr. NEJMI Maati Anesthésie-Réanimation
175. Pr. OUALINE Mohamed (M) Médecine Préventive, S.P- Hygiène
176. Pr. ROUICHI Abdellah Pédiatrie
177. Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie
178. Pr. TAOUFIK Jamal Chimie Thérapeutique

Promotion des agrégés : Décembre 1992


179. Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale
180. Pr. BENOUDA Amina Microbiologie
181. Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie-Réanimation
182. Pr. BOUJIDA Mohamed Najib Radiologie
183. Pr. CHAHED OUZZANI Laaziza Gastro-Entérologie
184. Pr. CHAKIR Noureddine Radiologie
185. Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie-Obstétrique
186. Pr. DAOUDI Rajae Ophtalmologie
187. Pr. DEHAYNI Mohamed (M) Gynécologie-Obstétrique
188. Pr. HADDOURY Mohamed Anesthésie-Réanimation
189. Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie
190. Pr. ESSAKAMI HOSAYNI Nadia Ophtalmologie
191. Pr. FELLAT Rokya Cardiologie
192. Pr. GHAFIR Driss (M) Médecine Interne
193. Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie
194. Pr. OUAZZANI TAIBI Charaf Eddine Gynécologie-Obstétrique
195. Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale
196. Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie

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Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

Promotion des agrégés : Mars 1993


197. Pr. AGNAOUI Lahcen Ophtalmologie
198. Pr. AL BAROUDI Saad Chirurgie Générale
199. Pr. ARJI Moha (M) Anesthésie-Réanimation
200. Pr. BENCHERIFA FDatiha Ophtalmologie
201. Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie
202. Pr. BENJELLOUN Samir Chirurgie Générale
203. Pr. BENRAIS Nouzha Biophysique
204. Pr. BOUNASSE Mohamed (M) Pédiatrie
205. Pr. CAOUI Malika Biophysique
206. Pr. CHRAIBI Abdelmajid Endocrino et Maladies Métaboliques
207. Pr. EL AMRANI Sabah (ép. AHALLAT) Gynécologie-Obstétrique
208. Pr. EL AOUAD Rajae Immunologie
209. Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumatologie-Orthopédie
210. Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie
211. Pr. EL IDRISSI LAMGHARI Abenaceur Médecine Interne
212. Pr. EL KIRAT Abdelmajid (M) Chirurgie cardio-vasculaire
213. Pr. EL MESSAOUDI Amina Oto-Rhino-Laryngologie
214. Pr. ERROUGANI Abelkader Chirurgie Générale
215. Pr. ESSAKALI Malika Immunologie
216. Pr. ETTEYBI Fouad Chirurgie Pédiatrique
217. Pr. EL HADRY Larbi (M) Médecine Interne
218. Pr. H’DA Ali (M) Médecine Interne
219. Pr. HASSAM Badredine Dermatologie
220. Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale
221. Pr. JELTHI Ahmed Anatomie Pathologique
222. Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie-Orthopédie
223. Pr. MOUDENE Ahmed (M) Traumatologie-Orthopédie
224. Pr. MOSSEDDAQ Rachid Neurologie
225. Pr. OULBACHA Said Chirurgie Générale
226. Pr. RHRAB Brahim Gynécologie-Obstétrique
227. Pr. SENOUCI Karima (ép. BELKHADIR) Dermatologie
228. Pr. SLAOUI Anas Chirurgie cardio-vasculaire

Promotion des agrégés : Mars 1994


229. Pr. ABBAR Mohamed (M) Urologie
230. Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie Pédiatrique
231. Pr. BELAIDI Halima Neurologie
232. Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie
233. Pr. BENYAHIA Mohamed Ali Gynécologie-Obstétrique
234. Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie Orthopédie
235. Pr. BRAHMI Reda Slimane Gynécologie-Obstétrique
236. Pr. CHAMI Ilham Radiologie
237. Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie
238. Pr. EL ABBADI Najat Neurochirurgie

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Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

239. Pr. HANINE Ahmed (M) Radiologie


240. Pr. JALIL Abdelouahed Chirurgie Générale
241. Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie-Obstétrique
242. Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie

Promotion des agrégés : Mars 1995


243. Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale
244. Pr. AGHZADI Aziz Neurochirurgie
245. Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale
246. Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie-Obstétrique
247. Pr. BARGACH Samir Gynécologie-Obstétrique
248. Pr. BELAHNECH Zakaria Urologie
249. Pr. BEDDOUCH Amoukrane (M) Urologie
250. Pr. BENAZZOUZ Mustapha Gastro-Entérologie
251. Pr. CHAARI Jilali (M) Médecine Interne
252. Pr. DIMOU M’barek (M) Anesthésie-Réanimation
253. Pr. DRISSI KAMILI Nouredine (M) Anesthésie-Réanimation
254. Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale
255. Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie
256. Pr. FERHATI Driss Gynécologie-Obstétrique
257. Pr. HASSOUNI Fadel Médecine Comm. Sociale
258. Pr. H’DA Abdelhamid (M) Cardiologie
259. Pr. IBNATTAYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie
260. Pr. IBRAHIMI Wafaa Ophtalmologie
261. Pr. MANSOURI Aziz Radiothérapie
262. Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie
263. Pr. RZIN Abdelkader (M) Stomato.-Chirurgie maxillo-faciale
264. Pr. SAAD Bachir (M) Oto-Rhino-Laryngologie
265. Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique
266. Pr. ZEGGWAGH Réanimation Médicale

Promotion des agrégés : Décembre 1996


267. Pr. AMIL Touria Radiologie
268. Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie
269. Pr. BELMAHI Amine Chirurgie réparatrice et plastique et chirurgie de la main
270. Pr. BOULANOIR Abdelkrim Ophtalmologie
271. Pr. EL ALAMI EL FARICHA El Hassan Chirurgie Générale
272. Pr. EL MELLOUKI Oufae (M) Parasitologie
273. Pr. GAMRA Lamiae Anatomie Pathologique
274. Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie
275. Pr. MAHFOUDI M’barek (M) Radiologie
276. Pr. MOHAMMADINE EL El Hamid Chirurgie Générale
277. Pr. MOHAMMADI Mohamed Médecine Interne
278. Pr. MOULINE Soumaya Pneumo-phtisiologie
279. Pr. OUADGHIRI Mohamed Traumatologie-Orthopédie
280. Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie

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Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

281. Pr. ZBIR EL Mehdi (M) Cardiologie

Promotion des agrégés : Novembre 1997


282. Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique
283. Pr. BENAMAR Abdesslam Chirurgie Générale
284. Pr. BENSLIMANE Lounis Urologie
285. Pr. BIROUK Nezha Neurologie
286. Pr. BOULAICH Mohamed ORL
287. Pr. CHAOUIR Souad (M) Radiologie
288. Pr. DERRAZ Said Neurochirurgie
289. Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie
290. Pr. FELLAT Nadia Cardiologie
291. Pr. GUEDDARI Fatima Zohra Radiologie
292. Pr. HAIMEUR Charqi (M) Anesthésie-Réanimation
293. Pr. KADDOURI Nourreddine Chirurgie Pédiatrique
294. Pr. KANOUNI Nawal Physiologie
295. Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie
296. Pr. LAHLOU Mohamed Khalil Chirurgie Générale
297. Pr. MAHRAOUI Chafiq Pédiatrie
298. Pr. NAZZI M’barek Cardiologie
299. Pr. OUAHABI Hamid (M) Neurologie
300. Pr. SAFI Lahcen (M) Anesthésie-Réanimation
301. Pr. TAOUFIQ Jalal Psychiatrie
302. Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie-Obstétrique

II- PROFESSEURS AGREGES

Promotion des agrégés : Novembre 1998


303. Pr. AFIFI Rajaa Gastro-Entérologie
304. Pr. AIT BENASSER MOULAY Ali (M) Pneumo-phtisiologie
305. Pr. ALOUANE Mohamed (M) Oto-Rhino-Laryngologie
306. Pr. BENKIRANE Majid (M) Hématologie
307. Pr. BENOMAR Ali Neurologie
308. Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale
309. Pr. ERRIHANI Hassan Oncologie Médicale
310. Pr. EZZAITOUNI Fatima Néphrologie
311. Pr. KABBAJ Najat Radiologie
312. Pr. KHATOURI Ali (M) Cardiologie
313. Pr. LABRAINI Ahmed (M) Anatomie Pathologique
314. Pr. LAZRAK Khaled (M) Traumatologie-Orthopédie
315. Pr. OUTIFA Mohamed Gynécologie-Obstétrique
316. Pr. RACHIDI ALAOUI Fatima Oto-Rhino-Laryngologie

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Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

Promotion des agrégés : Janvier 2000


317. Pr. ABID Ahmed (M) Pneumo phtisiologie
318. Pr. AIT OUMAR Hassan Pédiatrie
319. Pr. AMARTI RIFFI Affaf Anatomie Pathologique
320. Pr. BENCHERIF My Zahid Ophtalmologie
321. Pr. BENJELLOUN DAKHAMA Badr. Souad Pédiatrie
322. Pr. BENJELLOUN Abdelaziz O.R.L
323. Pr. BOURKADI Jamal Eddine Pneumo phtisiologie
324. Pr. CHAOUI Zineb Ophtalmologie
325. Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Mountacer Chirurgie Générale
326. Pr. ECHARAB El Mahjoub Chirurgie Générale
327. Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo phtisiologie
328. Pr. GBOURI Hassan Chirurgie Maxillo-Faciale
329. Pr. MOSTARCHID Brahim (M) Neurochirurgie
330. Pr. OTMANY Azzedine Chirurgie Générale
331. Pr. GHANNAM Rachid Cardiologie
332. Pr. HAMMANI Lahcen Radiologie
333. Pr. ISMAILI Hatim Anesthésie-Réanimation
334. Pr. ISMAILI Hassane Traumatologie-Orthopédie
335. Pr. KANJAA Nabil Anesthésie-Réanimation
336. Pr. KRAMI Hayat Ennoufous Gastro-Enterologie
337. Pr. MAHMOUDI Abdelkrim (M) Anesthésie-Réanimation
338. Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation
339. Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne

Promotion des agrégés : Novembre 2000


340. Pr. AIDI Saadia Neurologie
341. Pr. AIT OURHROUL Mohamed Dermatologie
342. Pr. AJANA Fatima Zahra Gastro-Entérologie
343. Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale
344. Pr. BENCHEQROUN Nabila Ophtalmologie
345. Pr. BOUSSELMANE Nabile Traumatologie-Orthopédie
346. Pr. BOUTALEB Najib (M) Neurologie
347. Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie
348. Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Salma Anesthésie-Réanimation
349. Pr. FADLI Mustapha Neurochirurgie
350. Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie
351. Pr. IDGHIRI Hassan O.R.L
352. Pr. KHADER Khalid Urologie
353. Pr. MAGHRAOUI Abdellah (M) Rhumatologie
354. Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrino. Maladies Métaboliques
355. Pr. H’SSAIDA Rachid Anesthésie-Réanimation
356. Pr. LACHKAR Azzouz Urologie
357. Pr. LAHLOU Abdou Traumatologie-Orthopédie
358. Pr. MAFTAH Mohamed (M) Neurochirurgie
359. Pr. MAHASSINI Najat Anatomie pathologique

11
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360. Pr. M’DAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie


361. Pr. MANSOURI Abdelaziz (M) Neurochirurgie
362. Pr. NASSIH Mohamed Stomato. Chirurgie Maxillo-Faciale
363. Pr. RIMANI Mouna (M) Anatomie Pathologique
364. Pr. ROUIMI Abdelhadi Neurologie

Promotion des agrégés : Décembre 2001


365. Pr. ABABOU Adil Anesthésie-réanimation
366. Pr. AOUAD Aicha Cardiologie
367. Pr. BALKHI Hicham (M) Anesthésie-Réanimation
368. Pr. BELMEKKI Mohammed Ophtalmologie
369. Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie
370. Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie
371. Pr. BENAMOR Jouda Pneumo phtisiologie
372. Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie
373. Pr. BENNANI Amina Gynécologie-Obstétrique
374. Pr. BENNANI Raja Cardiologie
375. Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie
376. Pr. BENYOUSSEL Khalil Dermatologie
377. Pr. BERRADA Rachid Gynécologie-Obstétrique
378. Pr. BEZZA Ahmed (M) Rhumatologie
379. Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie
380. Pr. BOUHOUCH Rachida Cardiologie
381. Pr. BOUMEDIEN El Hassan (M) Radiologie
382. Pr. CHAT Latifa Radiologie
383. Pr. CHELLAOUI Mounia Radiologie
384. Pr. CHIBOUB Hamid Traumatologie-Orthopédie
385. Pr. DAALI Mustapha (M) Chirurgie Générale
386. Pr. DRISSI Sidi Mourad (M) Radiologie
387. Pr. EL AMRANI Nadia (M) Gynécologie-Obstétrique
388. Pr. EL HAJOUI Ghziel Samira Gynécologie-Obstétrique
389. Pr. EL HASSANI Selma Rhumatologie
390. Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation
391. Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neurochirurgie
392. Pr. EL MAHDI Tarik Chirurgie Pédiatrique
393. Pr. EL MOUSSAIF Hamid Ophtalmologie
394. Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale
395. Pr. EL QUESSAR Abdeljlil Radiologie
396. Pr. ETTAIR Said Pédiatrie
397. Pr. GUEZZAZ Miloudi (M) Neurochirurgie
398. Pr. GOURINDA Hassan Chirurgie Pédiatrique
399. Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale
400. Pr. KABAAJ Saad Anesthésie-Réanimation
401. Pr. KABIRI El Hassan (M) Chirurgie Thoracique
402. Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie-Orthopédie
403. Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie vasculaire Périphérique

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404. Pr. MAHASSIN Fattouma Médecine Interne


405. Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale
406. Pr. MIKDAME Mohamed (M) Hématologie Clinique
407. Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale
408. Pr. NABILE Samira Gynécologie-Obstétrique
409. Pr. NOUINI Yassine Urologie
410. Pr. OUALIM Zouhir (M) Néphrologie
411. Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale
412. Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie vasculaire périphérique
413. Pr. TAOUFIQ BENCHEQROUN Soumia Pédiatrie
414. Pr. TAZI MOKHA Karim Urologie

Promotion des agrégés : Décembre 2002

415. Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane (M) Anatomie Pathologique


416. Pr. AMEUR Ahmed (M) Urologie
417. Pr. AMRI Rachida Cardiologie
418. Pr. AOURARH Aziz (M) Gastro-Entérologie
419. Pr. BAMOU Youssef (M) Biochimie-Chimie
420. Pr. BELGHITI Laila Gynécologie-Obstétrique
421. Pr. BENBOUAZZA Karima Rhumatologie
422. Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie
423. Pr. BENZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie
424. Pr. BERADY Samy Médecine Interne
425. Pr. BERNOUSSI Zakia Anatomie Pathologique
426. Pr. CHOHO Abdelkrim Chirurgie Générale
427. Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie
428. Pr. EL ALAMI EL FELLOUS Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique
429. Pr. EL ALJ HAJ Ahmed Urologie
430. Pr. EL BARNOUSSI Laila Gynécologie Obstétrique
431. Pr. EL HAOURI Mohamed (M) Dermatologie
432. Pr. EL MANSARI Omar Chirurgie Générale
433. Pr. ES-SADEL Abdelhamid Chirurgie Générale
434. Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique
435. Pr. HADDOUR Laila Cardiologie
436. Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie
437. Pr. IDRISSI RGUIBI Sidi Mustapha (M) Pneumo phtisiologie
438. Pr. IKEN Ali Urologie
439. Pr. ISMAEL Farid Traumatologie orthopédie
440. Pr. JAAFAR Abdelouhab Traumatologie Orthopédie
441. Pr. KRIOUELE Yamma Pédiatrie
442. Pr. LAGHMARI Mina Ophtalmologie
443. Pr. MABROUK Hafid (M) Traumatologie Orthopédie
444. Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss (M) Traumatologie Orthopédie
445. Pr. MOUSTAGHFIR Abdelhamid (M) Cardiologie
446. Pr. MOUSTAINE My Rachid Traumatologie Orthopédie

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447. Pr. N’DOYE Babacar Microbiologie


448. Pr. NAITLHO Abdelhamid (M) Médecine Interne
449. Pr. OUJILAL Abdelilah O.R.L
450. Pr. OULD MOHAMED MELAININE Hemine Gynécologie Obstétrique
451. Pr. RACHID Khalid (M) Traumatologie Orthopédie
452. Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale
453. Pr. RHOU Hakima Néphrologie
454. Pr. RKIOUAK Fouad (5M)Endocrino. Maladies Hépatiques
455. Pr. THIMOU Amal Pédiatrie
456. Pr. ZENTAR Aziz (M) Chirurgie Générale
457. Pr. ZRARA Ibtissam (M) Anatomie Pathologique

ENSEIGNANTS SCIENTIFIQUES

I- PROFESSEURS
1. Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie
2. Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Application pharmaceutique
3. Pr. BOURJOUANE Mohamed Microbiologie
4. Pr. DRAOUI Mustapha Chimie Analytique
5. Pr. EL GUESSABI Lahcen Pharmacognosie
6. Pr. ETTAIB Abdelkader Zootechnie
7. Pr. HMAMOUCHI Mohamed Chimie Organique
8. Pr. REDHA Ahlam Biochimie
9. Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie
10. Pr. ZELLOU Amina Chimie Organique

II- LES ENSEIGNANTS ATTACHES EN PHARMACIE


1. Pr. JANA Moha Parasitologie
2. Pr. GUESSABI Mimoun Toxicologie
3. Pr. TAZI Mokhtar Pharmacien

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Sommaire

INTRODUCTION .........................................................................................................32
PREMIERE PARTIE : ETUDE BIBLIOGRAPHIQUE...............................................34
Chapitre I : GENERALITES .....................................................................................34
I. Définition de la qualité ...................................................................................34
II. Définition de l’assurance qualité ....................................................................36
III: Assurance qualité de conception ......................................................................37
III.1 Autorisation de mise sur le marché ................................................................37
III.1.1. Dossier de demande d’AMM .................................................................38
III.1.2. Document Technique Commun (CTD) ..................................................38
III.1.3. AMM des médicaments génériques .......................................................38
Chapitre II : ASSURANCE QUALITE REGLEMENTAIRE : ROLE DE LA
DIRECTION DU MEDICAMENT ET DE LA PHARMACIE .............................40
I. Enregistrement des médicaments ...................................................................40
II. Visa d’importation ..........................................................................................41
III. Inspection des établissements pharmaceutiques .........................................41
III.1. Inspection des industries pharmaceutiques ...............................................42
III.1.1. Déroulement de l’inspection ..............................................................42
IV. Laboratoire National de Contrôle des Médicaments (LNCM) ...................44
IV.1. Présentation et missions du LNCM...........................................................44
IV.2. Accréditation du LNCM ...........................................................................45
IV.2.1. Finalité de la norme ISO 17025..........................................................45
IV.2.2. Portée de l’accréditation .....................................................................45
IV.3. Système qualité du LNCM ........................................................................46

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Chapitre III : ASSURANCE QUALITE DE CONFORMITE ..................................48


I. Normes appliquées à l’industrie pharmaceutique ...........................................48
I.1. Bonnes Pratiques de Fabrication .................................................................48
I.1.1. Principes des BPF .................................................................................48
I.2. Pharmacopées (Européenne, Américaine et Japonaise) ...............................49
I.3. Normes ICH .................................................................................................50
I.4. Les Normes ISO ...........................................................................................51
I.4.1. Définitions .............................................................................................51
I.4.2. Normes ISO internationales ..................................................................52
I.4.2.1. ISO 9001 : 2000 ..............................................................................52
I.4.2.2. ISO 14001 .......................................................................................52
I.4.2.3. Systèmes de Management Intégrés QSE ........................................52
I.4.2.4. Intérêts de la certification ...............................................................53
I.4.2.5. Processus de certification ...............................................................53
I.5. Procédure de normalisation au Maroc .........................................................53
I.6. Récapitulatif .................................................................................................54
DEUXIEME PARTIE : ETUDE D’OBSERVATION .................................................56
Chapitre I : MESURES PRATIQUES D’ASSURANCE QUALITE .......................56
I. QUALIFICATION & VALIDATION ...........................................................56
I.1. QUALIFICATION .......................................................................................56
I.1.1. Cahier de charge ....................................................................................56
I.1.2. Qualification de conception (QC) .........................................................56
I.1.3. Qualification de l'installation (QI).........................................................57
I.1.4. Qualification opérationnelle (QO).........................................................57
I.1.5. Qualification des performances (QP) ...................................................57
I.1.6. Suivi post-qualification .........................................................................58

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I.1.7. Métrologie .............................................................................................58


I.1.7.1. Vérification primitive de matériels neufs ou réparés .....................58
I.1.7.2. Vérification périodique d’étalonnage .............................................59
I.2. VALIDATION .............................................................................................60
I.2.1. Principe de la validation ..........................................................................60
I.2.1.1. Portée de la validation .....................................................................60
I.2.1.2. Planification de la validation ...........................................................61
I.2.2. Procédure de validation d’un procédé ....................................................61
I.2.2.1. Validation prospective .....................................................................61
I.2.2.2. Validation simultanée (ou concomitante) .......................................62
I.2.2.3. Validation rétrospective ..................................................................62
I.2.2.4. Validation d’une méthode analytique .............................................62
I.2.2.5. Validation de procédé de fabrication ..............................................63
I.2.2.6. Validation de nettoyage ...................................................................64
I.2.3. Maîtrise de changements .........................................................................65
I.2.4. Revalidation ............................................................................................67
II. HABILITATION & FORMATION CONTINUE DU PERSONNEL ..........67
II.1. Habilitation au poste ...................................................................................68
II.1.2. Définition de fonction ..........................................................................68
II.1.3. Formation aux BPF et autres modules .................................................68
II.1.4. Procès verbal de l’habilitation..............................................................69
II.2. Habilitation pharmaceutique de l’encadrement ..........................................69
II.2.1. Système documentaire .........................................................................69
II.2.2. Evaluation des dossiers - Contrôle de conformité - Gestion
d'anomalies .....................................................................................................70
II.2.3. Habilitation "Assurance qualité" ..........................................................70

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II.2.4. Pérennité de l’habilitation ...................................................................71


II.3. Hygiène du personnel .................................................................................71
II.3.1. Suivi sanitaire du personnel .................................................................71
II.3.2. Tenue vestimentaire .............................................................................71
II.3.3. Lavage des mains .................................................................................72
II.4. Astreinte pharmaceutique ...........................................................................72
II.4.1. Principes de l’astreinte pharmaceutique ..............................................72
II.4.2. Procédure de mise en œuvre ................................................................73
III. GESTION DOCUMENTAIRE...................................................................75
III.1. Traçabilité ..................................................................................................75
III.1.1. Méthodes de traçabilité .......................................................................75
III.2. Documentation ..........................................................................................77
III.2.1. Procédures ...........................................................................................77
III.2.1.1. Types de procédures.....................................................................77
III.2.1.2. Codification ..................................................................................78
III.2.1.3. Elaboration des documents ..........................................................79
III.2.1.3.1. Rédaction ..............................................................................79
III.2.1.3. 2. Vérification & Approbation .................................................79
III.2.1.4. Diffusion du document.................................................................80
III.2.1.5. Révision .......................................................................................80
III.2.2. Annexes des procédures .....................................................................81
III.2.3. Dossiers de lots ...................................................................................83
III.2.4. Spécifications .....................................................................................83
III.2.5. Archivage d’un document...................................................................84
IV. AGREMENT DE FOURNISSEURS DE MATIERES PREMIERES .......84
IV.1. Objectif ......................................................................................................85

24
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IV.2. Processus d’agrément de fournisseurs ......................................................86


IV.2.1. Recueil de documents techniques auprès du fournisseur et du
fabricant .....................................................................................................86
IV.2.1.1. Documents relatifs au Système Assurance Qualité du fournisseur et
du fabricant..................................................................................................86
IV.2.1.2. Documents relatifs à la qualité de la Matière Première ...............86
IV.2.1.2.1. Cas de Principe actif .............................................................86
IV.2.1.2.1.1. Drug Master File (DMF) ............................................................86

IV.2.1.2.1.2. Certificat de conformité à la Pharmacopée (CEP) ...........................87

IV.2.1.2.2. Cas des excipients .................................................................87


IV.2.1.2.2.1. Certificat BSE / TSE .................................................................87

IV.2.1.2.2.2. Certificat OGM ........................................................................87

IV.2.1.2.2.3. Certificat de solvants résiduels ....................................................87

IV.2.1.2.2.4. Fiche de données de sécurité (FDS) .............................................88

IV.2.1.2.2.5. Fiche de spécification ................................................................88

IV.2.2. Processus d’agrément .........................................................................88


IV.2.2.1. Schéma du protocole d’agrément ................................................88
IV.2.2.2. Essais réalisés dans le cadre de l’agrément .................................90
IV.2.2.3. Certificat d’engagement fournisseur............................................91
V. REVUE QUALITE DE PRODUIT ..................................................................91
V.1. Description du produit ................................................................................92
V.2. Revue des matières premières et articles de conditionnement ...................93
V.3. Revue des paramètres critiques du procédé et des résultats analytiques ....93
V.4. Revue des incidents ....................................................................................94
V.5. Bilan des modifications ..............................................................................96

25
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V.6. Revue des études de stabilité ......................................................................96


V.7. Réclamations-retours-rappel.......................................................................96
V.8. Synthèse ......................................................................................................97
VI. MANAGEMENT DE RISQUES QUALITE ..................................................97
VI.1. Processus général de management de risque qualité ................................97
VI.1.1. Initiation du processus ..........................................................................97
VI.1.2. Identification de risque .........................................................................98
VI.1.3. Analyse préliminaire ............................................................................98
VI.1.4. Évaluation du risque .............................................................................99
VI.1.5. Maîtrise du risque ...............................................................................100
VI.1.6. Résultats et surveillance .....................................................................100
VI.1.7. Système de revue du risque ................................................................100
VII. EVALUATION DU SYSTEME ASSURANCE QUALITE ...................101
VII.1. Auto-inspection ......................................................................................101
VII.2. Audit qualité...........................................................................................101
VII.2.1. Audit qualité interne ........................................................................102
VII.2.2. Audit terrain des fabricants/fournisseurs ........................................102
VII.2.3. Audit terrain du sous-traitant ..........................................................103
VII.2.3.1. Notion de sous-traitance .............................................................103
VII.2.3.2. Modalités de l’audit terrain de sous-traitant .............................104
VII.2.4. Méthodologie de l’audit qualité ......................................................104
Chapitre III : DISCUSSION ET PERPSPECTIVES...............................................106
I. Approche critique de la qualité .....................................................................106
I.1. Qualité relative ? ........................................................................................106
I.2. Nouvelles normes et formation continue ...................................................107
II. De l’assurance qualité ...................................................................................107

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II.1. Organisation des services Assurance qualité ............................................107


II.2. Utilisation des méthodes de gestion de la qualité .....................................108
II.3. Contrôle qualité.........................................................................................108
II.4. Audit terrain ..............................................................................................110
II.5. Revue qualité de produit ...........................................................................111
II.6. Comportements du personnel opérateur ...................................................111
III. Limites et dérives ......................................................................................112
III.1. Quelques limites ......................................................................................112
III.1.1. Enjeux économiques .........................................................................112
III.1.1.1. Coûts relatifs à la qualité ............................................................112
III.2.1.2. Coût de la non-qualité ................................................................112
III.1.2. Difficultés de l’amélioration continue ..............................................113
III.2. Dérives .....................................................................................................114
III.3. Préoccupations pour l’environnement .....................................................114
CONCLUSION ...........................................................................................................116
Résumés .......................................................................................................................118
Références bibliographiques .......................................................................................121
Annexes .......................................................................................................................128
Annexe I : Certificat de l’accréditation du LNCM par la Direction Européenne
de la Qualité des Médicaments ................................................................................128
Annexe II : Quelques outils qualité .........................................................................129
Annexe III: Quelques méthodes d’assurance qualité...............................................134
Annexe IV : Quelques cas d’anomalies nécessitant l’appel du pharmacien
d'astreinte. ................................................................................................................138
Annexe V : Actions à entreprendre selon la criticité des Matières Premières, dans le
cadre de l’agrément des fournisseurs .......................................................................139

27
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

Annexe VI : Fiche d’agrément d’un couple Article / fournisseur. ..........................140


Annexe VII : Investigations suite à un résultat hors spécifications .........................141

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Liste des figures

Figure [1] : Evolution historique de la maîtrise de la qualité ........................................35


Figure [2] : Organisation du CTD .................................................................................39
Figure [3] : Décision post - vérification métrologique. .................................................59
Figure [4] : Analyse de criticité d’une anomalie ...........................................................74
Figure [5] : Traçabilité en amont et en aval. .................................................................76
Figure [6] : Pyramide documentaire. .............................................................................78
Figure [7] : Gestion de la documentation ......................................................................82
Figure [8]: Processus d’agrément d’un nouveau fournisseur ........................................89
Figure [9] : Gestion des non-conformités ......................................................................95
Figure [10]: Méthode de gestion du risque....................................................................98

Liste des tableaux

Tableau I : Référentiels Qualité du Médicament ...........................................................55


Tableau II : Paramètres de validation d’une méthode analytique .................................63
Tableau III : Validation d’un procédé de fabrication. ...................................................64
Tableau IV: Choix du produit de référence suivant le « worst case »...........................64
Tableau V: Incidences de la qualité des matières premières sur le médicament. ........65
Tableau VI: Criticité des Matières Premières selon leurs rôles galéniques .................90
Tableau VII: Acceptabilité du risque ...........................................................................99

29
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Table des Acronymes & Abréviations

“5M” : Matériels, Méthodes, Main-d'œuvre, Matières, Milieu


A3P : Association Pour les Produits Propres
AC : Articles de Conditionnement
AFSSAPS : Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé
AMDEC : Analyse des Modes de Défaillance, de leurs Effets et de leur Criticité
AMM : Autorisation de Mise sur le Marché
AQ : Assurance Qualité
BPF : Bonnes Pratiques de Fabrication
CQ : Contrôle Qualité
CSIQP : Conseil Supérieur Interministériel de la Qualité de la Productivité
CTD : Commun Technical Document
DEQM : Direction Européenne de la Qualité du Médicament
DMP : Direction du Médicament et de la Pharmacie
ICH : Conférence Internationale d’Harmonisation
IPC : In Process Control (Contrôle en cours de fabrication)
IQ : Indicateur Qualité
ISO : International Standard Organization
LNCM : Laboratoire National de Contrôle de Médicament
MP : Matières Premières
OMS : Organisation Mondiale de la Santé
PA : Principe Actif
PIC : Pharmaceutical Inspection Convention
PQR : Revue Qualité de Produit
SAQ : Système Assurance Qualité

30
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

SMQ : Système de Management de la Qualité


SNIMA : Service de Normalisation Industrielle Marocain
TBQ : Tableau de Bord Qualité

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Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

32
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

De tout temps, l’Homme a sans cesse aspiré à l’amélioration continue de sa qualité


de vie. Cette préoccupation majeure et constante de l’être humain devient une
nécessité cruciale quand il s’agit de la santé en général et plus spécifiquement du
médicament qui joue un rôle primordial dans le système de santé. En effet, dans
l’esprit du patient, le médicament c’est l’espoir de mieux-être, autrement dit un
facteur de qualité de vie [1].

La nécessité fondamentale pour l'accès aux médicaments fiables et sans danger


constitue un droit inaliénable de tout citoyen. C’est partant de ce principe que
l’OMS a fait de la qualité, la sécurité et l’efficacité des médicaments le fondement
[2]
de sa stratégie thérapeutique . Or, le médicament est un produit d’une rare
complexité, qui pour être bénéfique au patient, exige dans sa conception, sa
fabrication, sa manipulation et son usage des précautions extrêmement rigoureuses.

C’est au nom des impératifs de Qualité-Sécurité-Efficacité, que l’Assurance


Qualité (AQ) du médicament est un principe cardinal dans la pratique de la
pharmacie. Son principal dessein est la satisfaction au mieux possible de ces trois
exigences du médicament. A cette fin, elle définit le niveau de qualité requis pour
le prototype qui fera l’objet d’un dossier d’autorisation de mise sur le marché
(AMM), puis met en œuvre toutes les dispositions nécessaires pour reproduire et
maintenir cette même qualité sur toute la chaîne pharmaceutique.

Par ailleurs, l’AQ met en place un processus continu de corrections de lacunes,


de gestion de risques et d’amélioration des performances.

33
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

L’assurance qualité pharmaceutique est d’autant plus vaste qu’elle


accompagne toute la "vie" du médicament, de sa découverte à son administration
au patient. Nous ne pourrons donc dans ce travail l’aborder dans sa plénitude.

L'objectif du présent travail est d’étudier les pratiques réelles mises en œuvre
dans le cadre du Système Assurance Qualité (SAQ) en industrie pharmaceutique au
Maroc. En effet, les lignes directives des Bonnes Pratiques de Fabrication et autres
exigences normatives visant la production des médicaments ne précisent pas
souvent les conditions et les détails d’application concrète des dispositions
prévues.
Notre but est de mettre en relief le pragmatisme conciliant les règles conceptuelles
de ces compendiums et les réalités de leurs applications sur le terrain.

En premier lieu, nous définirons le concept assurance qualité, avant de


retracer les dispositions prises par les autorités marocaines pour assurer la qualité
au niveau règlementaire d’une part et d’autre part au niveau de la production
industrielle des médicaments.
Comment sont appliquées ces dispositions pour la production de la qualité ? Quels
sont les moyens utilisés pour évaluer l’aboutissement des mesures appliquées ? Ce
sont là des questions auxquelles nous essayerons d’apporter des réponses à travers
une étude d’observation présentée en deuxième partie.
Nous finirons par une approche critique du SAQ avec des propositions de
perspectives.

34
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

35
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

Chapitre I : Généralités

I. Définition de la qualité

La qualité désigne classiquement la valeur ou le degré d’excellence d’une


chose ou d’une activité. Mais plusieurs autres définitions de la qualité en santé ont
fait référence [3].
La norme ISO 8402 la définit comme l’association des propriétés et
caractéristiques d’un produit, d’un processus ou d’un service qui lui confère son
aptitude à satisfaire des besoins exprimés ou implicites.

Certains auteurs y incluent non seulement les caractéristiques du produit, mais


aussi la notion de disponibilité et de prix. D’autres estiment que la qualité ne peut
se définir avec précision, car c’est un concept qui, de part ses multiples
composantes, est complexe à analyser.

Néanmoins, tous les auteurs semblent s’accorder sur le fait que la qualité se
détermine, s'apprécie, et s'évalue toujours par rapport à une référence. Ou bien la
référence est contenue dans une exigence réglementaire, ou alors elle est comprise
dans les spécifications établies par l'entreprise. Quoi qu’il en soit, la qualité n'est
pas la performance maximale mais le respect de la performance spécifiée pour
répondre aux besoins.
La qualité pharmaceutique regroupe l’ensemble des caractéristiques qui confèrent
au processus de production du produit fini ou de prestation du service final

36
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

l’aptitude à répondre aux attentes du bénéficiaire et qui satisfont effectivement le


consommateur.
En clair, elle se matérialise par la mise sur le marché d'un médicament qui répond
aux exigences Qualité-Sécurité-Efficacité, et auxquelles sont associées des
prestations accompagnatrices satisfaisantes.

 Approche évolutive
L’industrie pharmaceutique a connu une évolution sans cesse croissante du fait des
nouveautés techniques, résultant des avancées scientifiques. Son développement
est aussi en relation avec le besoin d’une qualité de vie en perpétuelle
amélioration.

Management Qualité Totale


BPF
F
BP

Management qualité

Système qualité

Assurance Qualité

Contrôle statistique

Contrôle qualité

1950 1960 1970 1980 1990 2000

Figure [1] : Evolution historique de la maîtrise de la qualité

II. Définition de l’Assurance Qualité (AQ)

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Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

L’AQ est une démarche cyclique mettant en œuvre un ensemble approprié de


dispositions systématiques préétablies et destinées à garantir l’obtention de la
qualité requise.
Elle englobe :
- les actions préventives permettant de garantir que la politique, le système et
la structure qualité permettent de réaliser les objectifs de qualité fixés par
l’entité.
- l’analyse des lacunes découvertes,
- la mise en œuvre de dispositions correctives pour améliorer la performance,
- le suivi à nouveau de la mesure de la qualité pour évaluer l’adéquation des
corrections apportées.

L'esprit de l'AQ s'appuie sur des règles simples, qui considérées isolément ne
présentent aucun caractère novateur, mais qui constituent un "système" cohérent
lorsqu'elles sont réunies dans un concept.

En production, l’AQ n’a pas pour objectif d’augmenter la qualité. Le niveau de


qualité est établi une fois pour toutes (qualité du prototype). Le but d’un SAQ est
alors de réduire au maximum la dispersion et les écarts par rapport aux
spécifications du prototype.

Notons que l’amélioration continue de la qualité se distingue de l’AQ en ce qu’elle


propose un cheminement de progrès vers un perfectionnement des processus et des
objectifs à atteindre. Là où l’AQ propose une "cale" permettant de maintenir un

38
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

effet "cliquet", l’amélioration continue déplace progressivement la cale et resserre


les critères de jugement de la qualité.

III. Assurance Qualité de conception

L’AQ de conception intervient avant la commercialisation du médicament.


Elle définit la qualité du produit candidat à l’autorisation de mise sur le marché,
qui constituera la référence au regard de laquelle tous les lots à fabriquer doivent
être conformes.

III.1. Autorisation de mise sur le marché (AMM)

Au Maroc, toute spécialité pharmaceutique ou autre médicament fabriqué


industriellement (…) doit faire l’objet avant sa commercialisation ou sa
distribution, d’une AMM délivrée par l’administration de tutelle [4].

Cette AMM est accordée pour une durée de cinq ans, renouvelable de façon
quinquennale.
Pour obtenir l’AMM d’un médicament donné, le demandeur doit présenter un
dossier qui apporte des expertises garantissant les critères de Qualité-Sécurité-
Efficacité. Le dossier est soigneusement examiné par les experts des autorités de
tutelle qui accordent ou non l’AMM [5].

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Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

III.1.1. Dossier de demande d’AMM


L’AMM n’est octroyée pour un médicament que s’il satisfait aux trois critères
essentiels précités, argumentés dans les 4 parties techniques du dossier d’AMM :
 Données administratives ;
 "Qualité" : documentation chimique, pharmaceutique et biologique ;
 "Sécurité" : essais toxicologiques et pharmacologiques ;
 "Efficacité" : documentation clinique.

III.1.2. Document Technique Commun (CTD)

Le CTD est utilisé par les laboratoires pharmaceutiques à vocation


multinationale, car il permet une demande unique pour l’enregistrement des
médicaments dans les trois régions de l’ICH, dans la perspective d’harmonisation.
(Cf. Normes ICH, page 19).
Il explique, suivant, une approche modulaire les données nécessaires au dossier de
demande d’AMM, et la procédure à suivre pour sa présentation. Le CTD n’est pas
constitué de nouvelles exigences. Il s’agit d’une harmonisation du format. (Cf.
figure [2], page 8).

III.1.3. AMM des médicaments génériques


Pour les médicaments génériques, le principe actif étant bien connu, par
référence détaillée à la publication scientifique déjà faite, il s’agit de montrer que
le ou les composants de la spécialité pharmaceutique sont d’un usage médical bien
établi et présentent une efficacité reconnue et un niveau acceptable de sécurité.
Dans ce cas, le dossier de demande d’AMM sera dispensé de résultats d’études
pharmacologiques et toxicologiques ainsi que des résultats d’études cliniques.

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Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

L’efficacité sera garantie par des études de bioéquivalence entre le générique et le


médicament princeps.

CTD

Figure [2] : Organisation du CTD [6]

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Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

Chapitre II : Assurance Qualité réglementaire : rôle


de la Direction du Médicament et de la Pharmacie

La Direction du Médicament et de la Pharmacie (DMP) est une institution à la


fois administrative et technique, qui a pour mission principale d’évaluer et de
garantir la Qualité-Sécurité-Efficacité des médicaments fabriqués ou entrants dans
le pays.
Cette fonction on peut plus délicate s’accomplit avec le concours des divisions que
la coiffe cette direction, à savoir la division de la Pharmacie, celle du Laboratoire
National de Contrôle du Médicament (LNCM), et la section d’inspection de la
pharmacie [7].

La DMP veille à ce que la fabrication, l’importation, la distribution, et la


délivrance des produits de santé soient conformes aux normes, directives et
dispositions légales en vigueur. Elle joue un rôle majeur et central dans la
régulation du marché pharmaceutique (lutte contre la fraude et la contrefaçon) et
la santé publique.

I. Enregistrement des médicaments

Au Maroc l’AMM est délivrée par la DMP. L’enregistrement des


médicaments constitue une activité fondamentale de cette autorité.

42
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

Pour la demande, le fabricant ou l’importateur doit présenter les preuves


scientifiques substantielles de trois exigences du médicament. Ce dossier est
accompagné d’échantillons modèles de vente du médicament candidat à l’AMM.

II. Visa d’importation

La direction s’assure avant de délivrer le visa d’importation que


l’établissement fabricant est doté d’un système opérationnel d’AQ et que le
médicament dispose d’une AMM dans le pays d’origine.
Elle vérifie également l’autorisation de l’importateur (licence d’exploitation).

III. Inspection des établissements pharmaceutiques

Le pharmacien inspecteur est un fonctionnaire d'Etat assermenté,


commissionné à cet effet par le Ministère de la santé dans le souci permanent de
santé publique [4].
Son rôle est de vérifier l'application de la réglementation et des bonnes pratiques
pharmaceutiques (de fabrication, de distribution et de dispensation).
Outre ses activités de contrôleur, l’inspecteur joue un rôle de conseiller en aidant
les professionnels de santé à constituer les dossiers des différentes demandes
d'autorisations afin d’améliorer l’exercice pharmaceutique.

III.1. Inspection des industries pharmaceutiques


L’objectif d’une inspection BPF (Bonnes Pratiques de Fabrication) est de
vérifier la conformité et relever les éventuels écarts par rapport :

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Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

aux référentiels officiels (guide BPF, dossier d’AMM, pharmacopées en


vigueur),
à des référentiels internes (dossier d’établissement, procédures générales et
spécifiques),
et les recommandations internationales (ICH, PIC et OMS).

L’organisation d’une inspection comporte : la programmation de la visite de


contrôle, l’établissement de l’ordre de mission, l’annonce de l’inspection à
l’établissement concerné, la préparation et le déroulement de l’inspection.
Puisque nous traitons de l’AQ en industrie pharmaceutique, nous n’allons nous
appesantir que sur le déroulement de l’inspection sur le terrain.

III.1.1. Déroulement de l’inspection


Lors de cette inspection, les responsables du site industriel font aux inspecteurs :
Une présentation de leurs activités (produits fabriqués, différentes formes
galéniques) et de leur politique qualité ;
Une explication justifiant les changements intervenus depuis la dernière
inspection.

Pendant la visite, les inspecteurs s’intéressent à tous les volets de l’AQ dont :
- la gestion documentaire (fréquence de révision),
- l’étude des plans et des installations (centrale de traitement d’air, d’eau,
groupe électrogène),
- les installations de fabrication,
- les opérations de contrôle qualité (CQ),

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Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

- les réclamations et rappels (procédures, traitement),


- Auto-inspection, métrologie et maintenance…

Dans le cas d’une fabrication en sous-traitance, les inspecteurs s’assurent de la


régularité technique et réglementaire du contrat et du cahier de charges. Ils
vérifient également que la traçabilité des opérations est garantie.

Au terme de l’inspection, les inspecteurs tiennent une réunion de clôture avec le


Pharmacien Responsable et les représentants de l’établissement pour discuter des
écarts observés.

Un rapport d’inspection met en évidence les écarts relevés par rapport aux
référentiels appliqués. Des échantillons prélevés lors des inspections peuvent être
envoyés au laboratoire national de contrôle des médicaments pour analyse. Le
suivi d’inspection dépend de la conclusion finale du rapport d’inspection et des
résultats analytiques fournis par le laboratoire. La date de la réinspection est
programmée selon la fréquence habituelle. Au besoin, le rythme d’inspection peut
être renforcé.

IV. Laboratoire National de Contrôle des Médicaments (LNCM)

IV.1. Présentation et missions du LNCM

Créé par le décret N° 2172-373 du 24 Avril 1974, le LNCM est un laboratoire


de référence dans la ligue arabe, accrédité par une commission de l’Union

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Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

Européenne. Il a pour prérogatives les déterminants analytiques et les essais que


nécessite le contrôle des médicaments, spécialités pharmaceutiques, objets de
pansement et tout autre article destiné à l’usage de la médecine humaine ou
vétérinaire [4].

Il est chargé du contrôle qualité des médicaments importés, l’évaluation des


dossiers chimiques, biologiques et pharmaceutiques présentés dans le cadre du visa
hospitalier, le suivi des réclamations et retraits des médicaments. Il intervient donc
lors des enregistrements, de la délivrance des visas, suite à des inspections ou à une
alerte de pharmacovigilance.

Il veille à :

- la mise à jour des dossiers techniques par des correspondances établies lors
des contrôles de qualité des échantillons prélevés,

- l’étude de concordance des bulletins d’analyse avec le dossier technique


qu’il détient,

- et procède chaque année à un audit national permettant de contrôler de plus


près l’activité des laboratoires de contrôle qualité des sites industriels.

IV.2. Accréditation du LNCM

En matière de fiabilité des produits thérapeutiques, le LNCM a obtenu, en


2007 l’accréditation ISO 17025 de la Direction Européenne de la Qualité du
Médicament (DEQM). (Cf. Annexe I, page 97).

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Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

Il s’agit d’une attestation de reconnaissance formelle de la compétence du


laboratoire à réaliser des activités spécifiques d'évaluation de la conformité
(analyses physico-chimiques et biologiques, étalonnages et échantillonnages).

IV.2.1. Finalité de la norme ISO 17025

L’esprit de l’accréditation ISO 17025 est d'assurer que les laboratoires


fonctionnent selon un système de management de la qualité conforme à la norme
ISO 9001 et de démontrer en plus leurs performances techniques. Par conséquent,
l'ISO 17025 a été décrit pour intégrer toutes les exigences ISO 9001 pertinentes à
la portée de l'expérimentation et de services d'étalonnage tout en précisant les
exigences pratiques pour la compétence. Ainsi, le système de management qualité
d’un laboratoire accrédité suivant la norme ISO 17025 satisfait de facto aux
principes de l’ISO 9001 pour les activités accréditées.

IV.2.2. Portée de l’accréditation

La portée délimite les champs de compétences faisant l'objet de


l'accréditation. C’est la liste de méthodes d'essais et d'étalonnages précisément
définies, dont un laboratoire accrédité ne peut s'écarter sans accord préalable de
l’accréditeur.

Dans le cas du LNCM, la portée de l’accréditation est flexible, quant aux champs
de possibilités, mais pour une durée de trois ans renouvelable.
Un nouvel audit est prévu en 2010 pour mesurer la stabilité du niveau, par le biais
d'essais mesurant les compétences techniques. Les procédés accrédités se

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Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

soumettront à un contrôle qui déterminera la décision de maintien de


l’accréditation.

IV.3. Système qualité du LNCM


Plusieurs actions sont continuellement réalisées dans le cadre de l’AQ, dont voici
quelques unes.
Habilitation du personnel
Des tests d’habilitation du personnel d’analyse sont mis en place et tous les
membres du personnel sont enregistrés sur un tableau de compétence. Ce tableau
résume pour chaque opérateur l’ensemble des essais pour lesquels il est habilité.
L’habilitation des opérateurs est renouvelée tous les trois ans.

Responsabilisation du personnel
Une définition précise des domaines de responsabilités est faite, avec des fiches de
fonctions personnelles et des fiches de définitions de poste bien établies.

Audit interne
Les audits internes sont réalisés par des personnes indépendantes du service, pour
plus d’objectivité. Les mesures correctives éventuellement proposées à l’issue de
ces audits font l’objet de réunions de validation avec la participation de tous les
concernés.

Revue de direction
La revue de direction mise au point retrace le système qualité et les objectifs
assignés pour l’exercice suivant.

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Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

Evaluation de la satisfaction des clients


Des enquêtes d’évaluation de la satisfaction des clients (particulièrement les
responsables des laboratoires pharmaceutiques/fabricants ou importateurs) sont
réalisées pour s’enquérir de leurs appréciations des prestations du LNCM.

Manuel de management de la qualité


Il fait référence aux procédures organisationnelles et techniques. C’est un
document qui décrit les dispositions générales prises par le laboratoire pour obtenir
la qualité de ses services. Il est organisé en chapitres dont chacun correspond à un
facteur qualité.

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Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

Chapitre III : Assurance Qualité de conformité

I. Normes appliquées à l’industrie pharmaceutique

I.1. Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF)

Les BPF sont instituées afin de permettre au détenteur d'une autorisation de


fabrication de produire un médicament conforme aux spécifications définies dans
le dossier d’AMM [8].

Un projet venant en application de la loi 17-04 portant code du médicament et de la


pharmacie est en cours de validation.

I.1.1. Principes des BPF


Pour assurer la qualité du médicament fabriqué, il ne suffit pas d'exécuter à la
lettre les instructions du mode opératoire. La production des médicaments
nécessite la mise en œuvre d'un SAQ portant sur tout ce qui, directement ou
indirectement, individuellement ou en synergie peut affecter la qualité d’un
produit.

[9]
La qualité se produit, mais ne se contrôle pas . L'objectif premier des BPF est la
parfaite maîtrise de la qualité des médicaments. Elles précisent les moyens à
mettre en œuvre dans la fabrication afin d’en garantir la qualité.
La fabrication étant définie comme "toutes les opérations concernant l'achat des
matières premières (MP), articles de conditionnement (AC), la production, le

50
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

contrôle de la qualité, la libération, le stockage, la distribution des médicaments


ainsi que les contrôles correspondants" [10].

L’esprit des BPF s’articule autour des "5M" (Matériels, Méthodes, Main-d'œuvre,
Matières, Milieu) et repose sur les principes généraux suivants :

- Ecrire les modes opératoires afin de fournir une "feuille de route" nécessaire
à la conformité aux BPF et à une production de qualité régulière.
- Suivre scrupuleusement les procédures et instructions pour prévenir toute
contamination ou erreur et assurer la traçabilité.
- Valider les procédés de fabrication, de contrôle, de nettoyage…
- Effectuer la qualification et la maintenance régulière des équipements.
- Développer et démontrer clairement les compétences au poste de travail.
- Respecter les règles d’hygiène pour prévenir toute contamination.
- Construire la qualité par un contrôle des matières premières et des processus.
- Planifier et effectuer régulièrement des audits afin de s’assurer de la
conformité aux BPF et l’efficacité du système qualité.

I.2. Pharmacopées (Européenne, Américaine et Japonaise)


Ce sont des référentiels essentiels dans l’évaluation des données relatives à la
qualité des médicaments. Elles définissent les critères de pureté des matières
premières ou des préparations à usage pharmaceutique et les méthodes d'analyses à
utiliser pour en assurer le contrôle. L’ensemble des critères permettant d’assurer
une qualité optimale est regroupé et publié sous forme de monographies.

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Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

I.3. Normes ICH

L’ICH (Conférence Internationale sur l’Harmonisation des exigences


techniques relatives à l’homologation des médicaments à usage humain) est une
coopération trilatérale entre l’Europe, les Etats Unis et le Japon.
Son objectif est de faire des recommandations tendant à mieux harmoniser
l’interprétation et l’application des directives techniques et des exigences relatives
à l’homologation des produits [11].

Une cinquantaine de guidelines ont été mis au point par l’ICH en rapport avec la
qualité, la sécurité, l’efficacité et la communication.

La fabrication des principes actifs fait l'objet d'un texte harmonisé (ICH Q7) de
bonnes pratiques de fabrication en chimie pharmaceutique. D'autres textes ICH
tendent à replacer les règles BPF dans un système Qualité (ICH Q10) plus large
visant à intégrer la qualité dès la conception (ICH Q8) à maîtriser les risques (ICH
Q9) et à promouvoir un système d'amélioration continue dans la ligne d'ISO 9001-
2000.

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Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

I.4. Normes ISO

I.4.1. Définitions
Les normes ISO (International Organisation for Standardisation) sont le plus
souvent évoquées dans le cadre d’une certification. Elles constituent un concept
technique de qualité et une spécification élaborés avec la participation de toutes les
parties concernées par un même secteur de l’économie.

La certification est une activité par laquelle un organisme reconnu, indépendant


des parties en cause, donne une assurance écrite qu'un produit, processus ou
service est conforme à des exigences spécifiées [12].

La normalisation désigne l’élaboration, la publication et la mise en application de


ces normes. C’est une mise à niveau Qualité.

A la différence de la certification, l'accréditation s'appuie sur des critères et


des procédures spécialement conçues pour évaluer la performance. Alors que la
certification atteste de la conformité aux exigences d’une norme, l'accréditation
apporte outre la reconnaissance de la conformité du système qualité, la preuve
d’une compétence technique.

Les deux démarches ont les mêmes objectifs, fonctionnent de manière


collégiale et favorisent l'accès aux marchés extérieurs.

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Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

I.4.2. Normes ISO internationales


Elles constituent une série de standards internationaux, à adhésion volontaire,
qui servent de méthodes d’établissement du système de management de la qualité
(SMQ) dans les unités industrielles.

I.4.2.1. ISO 9001 : 2000


La norme ISO 9001:2000 fournit un ensemble d'exigences normalisées pour un
système de gestion qualité, indépendamment de l'utilisateur, de l'organisation, ou
de son caractère public ou privé. Elle fixe les exigences auxquelles le système de
qualité doit répondre, mais ne dicte pas la façon dont elles doivent être respectées
dans toute organisation. Ce qui laisse une flexibilité pour la mise en œuvre dans
différents secteurs d'activité.

I.4.2.2. ISO 14001


ISO 14001 est principalement un outil de développement environnemental.
C’est le Système de Management Environnemental (SME), qui permet aux
entreprises de minimiser les impacts de leurs activités sur l’environnement, de
prévenir les incidents et de fixer un plan d’action pour améliorer leurs
performances environnementales.

I.4.2.3. Système de Management Intégré QSE


Le Système de Management Intégré (Qualité, Sécurité, Environnement) constitue
une approche globale, assurant la satisfaction du client, la sécurité des
collaborateurs et la maîtrise des impacts environnementaux.

I.4.2.4. Intérêts de la certification

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Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

L’intérêt de la certification réside dans l’amélioration des relations


[13]
client/fournisseur . Le pas d’une entreprise vers la certification témoigne de sa
volonté et surtout de ses efforts pour la maitrise de la qualité. De nos jours, la
certification a tendance à devenir un phénomène croissant de la mondialisation, si
bien qu’on est tenté de dire qu’elle peut constituer un "passeport international"
pour les échanges économiques avec les marchés extérieurs.

I.4.2.5. Processus de certification


La démarche de certification nécessite de la part de la société un engagement à
déployer les ressources nécessaires pour sa mise en œuvre. C’est à l’établissement
industriel de choisir le modèle de certification qui lui sied le mieux [14].
Le processus de certification comprend les étapes suivantes :
- Dépôt d'un dossier de demande de certification
- Audit initial de certification
- Rapport d'audit et analyse des actions correctives
- Décision de certification (Délivrance du certificat pour une durée de 3 ans)
- Audit de surveillance
- Renouvellement de certification

I.5. Procédure de normalisation au Maroc

La procédure d’élaboration des normes est réalisée au sein des comités


techniques nationaux (sous tutelle des départements ministériels concernés). Ces
comités regroupent les représentants de l’administration, de la profession, des
laboratoires et des utilisateurs intéressés par le produit à normaliser.

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Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

La normalisation s’effectue en trois étapes :


• Phase de préparation : elle consiste à rassembler des documents de base
pour la rédaction de l’avant projet de normes.
• Phase de validation : elle se matérialise par une enquête publique pour
authentifier les correspondances du dossier.
• Phase d’homologation : c’est la transmission des normes définitives au
CSIQP (Conseil Supérieur Interministériel de la Qualité de la Productivité)
pour avis, avant leur soumission au Ministère concerné pour validation en
norme marocaine. Les arrêtés d’homologation sont ensuite publiés au
bulletin officiel.

Le Service de Normalisation Industrielle Marocain (SNIMA) assure ensuite la


coordination, la promotion et la diffusion de ces normes marocaines sous forme de
catalogue auprès des opérateurs économiques [15].

I.6. Récapitulatif

L’industrie pharmaceutique nationale se trouve en présence :


- D’une obligation légale de respect des normes BPF sous le contrôle de la
Direction du Médicament et de la Pharmacie, avec comme auditeur le
pharmacien inspecteur.
- D’un choix facultatif des normes ISO qui ne la dispense aucunement de
l’obligation de respect des BPF. L’auditeur est désigné par le Service de
Normalisation Industrielle Marocain.

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Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

Tableau I : Référentiels Qualité du Médicament [16]

Etapes Normes et référentiels


MP + Excipient Pharmacopées - ISO 9001
Recherche et développement ISO 9001 - NFX 50127 Sciences et
galénique techniques pharmaceutiques
Etudes précliniques toxicologiques Bonnes Pratiques de Laboratoires
Essais cliniques Bonnes Pratiques Cliniques
Fabrication et contrôle BPF, ISO, ICH
Partenariat client/fournisseur ISO 9001
Evaluation - Inspection Pharmacopées, dossier d’AMM, BPF,
Code du Médicament et de la Pharmacie
Management de l’environnement ISO 14001

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Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

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Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

Le domaine de la qualité foisonne d’outils (Cf. Annexe II, page 98) et de


méthodes (Cf. Annexe III, page 103), utilisés pour justement répondre aux
exigences de qualité et de sécurité ou pour la résolution de problèmes.
Dans cette partie, les mesures pratiques qui seront décrites sont non exhaustives,
car certains éléments du SAQ peuvent varier d’un établissement à un autre, même
si par ailleurs la finalité du système reste la même. Notre étude se veut un vecteur
synthétique des aspects techniques généraux de l’AQ dans les industries
pharmaceutiques marocaines.

Chapitre I : MESURES PRATIQUES D’ASSURANCE QUALITE

I. QUALIFICATION & VALIDATION

I.1. QUALIFICATION

La qualification est l’opération destinée à démontrer qu'un matériel


fonctionne correctement et donne réellement les résultats attendus. Elle permet
(avec une bonne maintenance) la maitrise de l’équipement en exploitation et
favorise la fiabilité des appareils.

Le plan directeur de qualification des équipements comprend cinq étapes :

I.1.1. Cahier de charges


Le cahier de charges décrit l’ensemble des caractéristiques et spécifications
attendues de l’équipement recherché. Ce document est rédigé avant l’achat du
matériel, pourvu que la plage d’utilisation future de l’équipement soit bien connue.

59
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

Il est d’autant plus pertinent qu’une analyse exhaustive des performances attendues
ait été réalisée au préalable.

I.1.2. Qualification de conception (QC)


Elle vérifie que la conception des systèmes et équipements proposés convient
aux exigences mentionnées dans le cahier de charges. Elle précède parfois la
confirmation de l’achat du matériel, car le rapport de qualification doit être validé
par le cahier de charges [10].

I.1.3. Qualification d'installation (QI)


Cette qualification s’intéresse à l’équipement nouvellement installé, en
vérifiant que tel qu'il a été installé, il répond aux caractéristiques de conception
spécifiées par le fabricant. A ce niveau, on s’assure de la disponibilité d’une
documentation technique complète, et éventuellement des références concernant
des pièces de rechange.

I.1.4. Qualification opérationnelle (QO)


Aussi appelée qualification de fonctionnement, elle est la vérification que les
équipements installés fonctionnent comme prévu dans la plage d’utilisation
indiquée par le fournisseur, sur toute la gamme d'exploitation. Elle met en évidence
la conformité entre la valeur de consigne et la valeur mesurée par rapport à une
limite d’acceptation prédéfinie.

I.1.5. Qualification de performances (QP)


La qualification de performances prouve que l’appareil est en mesure de
fonctionner de manière efficace et reproductible, sur la base de ses spécifications et

60
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

de la méthode opérationnelle approuvée. Elle explore l’ensemble des


fonctionnalités de l’appareil, y compris celles non sollicitées dans le cahier de
charges.

I.1.6. Suivi post-qualification


La qualification assure une maîtrise de l’équipement au début de son
utilisation. Cette maîtrise est maintenue dans le temps par la mise en place des
procédures adéquates de maintenance préventive et de métrologie. Le planning des
contrôles à effectuer sur le matériel est défini dans le rapport de qualification
opérationnelle.

I.1.7. Métrologie
La métrologie vérifie régulièrement le bon fonctionnement et l’aptitude à
l’emploi de tous les appareils et systèmes utilisés dans l’usine. Elle prend en
charge la gestion du matériel, son étalonnage, ainsi que l’évaluation des
incertitudes et l’établissement des cartes de contrôles.

I.1.7.1. Vérification primitive de matériels (neufs ou réparés)


Après la qualification de conception d’un appareil neuf et avant sa mise en
service, un technicien de métrologie lui attribue une "fiche de vie" qui va retracer
toutes les manipulations dans lesquelles ce matériel interviendra. Il est marqué
avec une étiquette qui indique son code, la date de vérification métrologique et la
date prévue pour la prochaine vérification.
Sur chaque équipement une analyse de risque identifie les pièces sensibles
nécessitant un approvisionnement en pièces de rechange.

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Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

I.1.7.2. Vérification périodique d’étalonnage

La planification des contrôles métrologiques et des travaux de maintenance


préventive se fait en partenariat avec les fournisseurs des équipements.
On vérifie périodiquement que les caractéristiques métrologiques d'un appareil
en service satisfont aux spécifications qui définissent son aptitude à l'emploi dans
des conditions d’étalonnage requises et avec une incertitude de mesure estimée.
Vérification

Oui
Matériel conforme aux
Affectation spécifications de sa classe ?

Non

Oui
Réparation Réparation possible ?

Non

Oui
Matériel conforme aux
Nouvelle affectation Déclassement spécifications d’une classe ?

Non

Réforme

Isolement

Figure [3]: Décisions post - vérification métrologique

62
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Suite à une vérification, on peut selon les cas décider :


- D’un déclassement : si l’appareil ne satisfait plus à la classe à laquelle il
appartient ;
- D’une réparation : destinée à rétablir le bon fonctionnement de l’équipement ;
- D’un reclassement : dans la classe à laquelle l’appareil satisfait après réparation;
- D’une réforme : lorsque l’appareil ne peut plus satisfaire à une des classes de
précision, il est mis hors de service.

I.2. VALIDATION

En vertu des BPF, les industriels pharmaceutiques sont tenus de définir le


travail de validation à effectuer en vue de démontrer que les méthodes utilisées
permettent réellement d'atteindre les résultats escomptés de manière reproductible.
Une méthode axée sur une évaluation des risques détermine le champ d’application
et l’étendue de la validation afin de bien maîtriser les aspects critiques des
différentes opérations.

I.2.1. Principe de la validation

I.2.1.1. Portée de la validation

La validation concerne particulièrement :


 Les processus de fabrication et de conditionnement.
 Les procédées analytiques de contrôle qualité
 La production et la distribution des utilités (air comprimé, eau purifiée).
 Le nettoyage industriel des équipements et des locaux.

63
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 Le Cycle d’approvisionnement des matières premières et articles de


conditionnement.
 Les protocoles d’études de stabilité.

I.2.1.2. Planification de la validation

Toutes les activités de validation sont planifiées, les éléments clés du programme
de validation sont documentés dans un plan directeur de validation.
Un comité directeur constitué des Responsables qualité de l’établissement établit
les objectifs à atteindre et alloue les ressources nécessaires pour y parvenir. Le
Responsable contrôle qualité ou le Directeur technique établit un protocole qui
définit les étapes critiques et les critères d’acceptation, et le soumet à l’approbation
du Responsable AQ.
La réalisation du programme de validation est prise en charge par un comité de
pilotage.

I.2.2. Procédure de validation d’un procédé


La procédure de validation initiale des nouveaux procédés est la même que celle
des procédés modifiés et des revalidations.
Un projet de validation suppose que les installations, systèmes et équipements qui
seront utilisés ont été qualifiés et que le personnel en charge a reçu la formation
nécessaire.

I.2.2.1. Validation prospective

64
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Suivant le procédé défini, une série de lots du médicament est fabriquée dans des
conditions de routine. On admet généralement que trois lots consécutifs (de taille
identique celle des futurs lots industriels) répondant aux paramètres arrêtés
suffisent à valider le procédé.

I.2.2.2. Validation simultanée (ou concomitante)


Elle s’applique lorsque, à titre exceptionnel, aucun programme de validation n’a
été effectué avant le démarrage de la production de routine.

I.2.2.3. Validation rétrospective


Cette validation n’est acceptée que pour les procédés bien établis.
Les lots sélectionnés aux fins de la validation rétrospective doivent être
représentatifs de tous les lots fabriqués au cours de la période d’étude. Parfois, on
soumet des produits conservés en échantillothéque à des tests supplémentaires en
vue d’obtenir la quantité et le type de données nécessaires pour valider le procédé à
titre rétrospectif.
Pour ce type de validation, on examine les données provenant de dix à trente lots
consécutifs.

I.2.2.4. Validation d’une méthode analytique

La validation d’une méthode analytique se fait sur la base d’un certain nombre de
critères, comme présenté dans le tableau ci-après.

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Tableau II : Paramètres de validation d’une méthode analytique [17]

Types d’analyses Impuretés


Caractéristiques Identification Quantitative Teneur limite Dosage

Exactitude - + - +
Répétabilité - + - +
Précision
Précision - + - +
intermédiaire
Spécificité + + + +
Limite de détection - - + -
Limite de dosage - + - -
Linéarité - + - +
Domaine d’utilisation - + - +

Le signe (+) désigne les caractéristiques normalement évaluées et le signe (-) celles
qui ne le sont pas nécessairement.
La méthode n’est validée que si les paramètres évalués ont des valeurs satisfaisantes et
stables sur un minimum de trois essais.

I.2.2.5 Validation de procédé de fabrication


La validation du procédé de fabrication d’un médicament donné s’opère en
quatre étapes résumées dans le tableau suivant.

Tableau III: Validation d’un procédé de fabrication

66
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

Etapes Critères d’acceptation


- Faisabilité et performance du processus.
Détermination des paramètres de
- Conformité de chaque lot.
fabrication à partir des trois
- Rendement > 90%.
premiers lots.

Optimisation des paramètres de - Conformité de chaque lot.


fabrication (robustesse, - Rendement > 95%.
reproductibilité) - Durée de process acceptable.
Confirmation des paramètres de - Conformité des lots aux spécifications.
fabrication sur trois lots - Rendement > 95%.
supplémentaires
Validation du procédé sur un lot - Conformité aux spécifications à libération et
supplémentaire. aux critères d’acceptation.

Pour les nouveaux produits, un protocole de validation spécifique est réalisé. Le


premier lot peut faire l’objet d’un accompagnement du laboratoire commettant.
Dans ce cas, une procédure de transfert de technologies est mise en place.

I.2.2.6. Validation de nettoyage

En général, doivent être validées les procédures de nettoyage applicables :


- aux surfaces de l’équipement en contact avec les produits
- et aux étapes du procédé présentant d’importants risques de contamination
croisée.

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Les intervalles entre l’utilisation et le nettoyage ainsi qu’entre le nettoyage et la


réutilisation doivent aussi être validés [18].

La validation consiste à définir la limite de détection et la limite de


quantification, pour démontrer que la limite résiduelle acceptable est supérieure à
cette dernière.
La mise en œuvre de la procédure de nettoyage à trois reprises consécutives et
donnant un résultat favorable est nécessaire pour prouver la validité de la méthode
[19]
.

Méthodologie de validation
La procédure de validation de nettoyage passe d’abord par la définition du
périmètre et des équipements concernés. On sélectionne ensuite les contaminants à
rechercher : principe actif, excipients, contaminants microbiologiques, débris de
cellules, produits de dégradation, traces ou résidus de produits de nettoyage.
Le choix de la substance traceuse se fait suivant le "worst case" (cas le plus
critique).

Tableau IV : Choix du produit de référence suivant le "worst case".

Critères du principe Caractéristiques du


Priorité
actif produit de référence
1 Solubilité dans l'eau Le moins soluble dans l'eau

2 Nettoyabilité Le plus difficile à nettoyer

3 Détection en analyse Bonne limite de détection

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Selon la substance traceuse choisie, on détermine la limite résiduelle acceptable.


Du point de vue microbiologique, l’absence de germes pathogènes est impérative.

Les méthodes de prélèvement et d’analyse sont définies, de même que la procédure


d’échantillonnage [20].

Un essai d'application de la procédure de nettoyage est réalisé à la fin d'une


campagne de fabrication du produit de référence, trois fois de suite. Une fois que le
contrôle visuel est satisfaisant, on fait des prélèvements sur lesquels portera la
recherche de traces. Si l’analyse révèle des traces inférieures à la limite résiduelle
acceptable dans les trois essais, la méthode de nettoyage est validée.

I.2.3. Maîtrise de changements


On entend par changement toute modification planifiée et continue
concernant un élément des "5M". Le changement est majeur lorsqu’il affecte un
paramètre critique d’un procédé ou d’un équipement et/ou impose une
(re)validation ou une (re)qualification.

La maîtrise des changements (évaluation et gestion) s’applique à tout changement


susceptible d’influer sur la qualité du produit ou la reproductibilité du procédé. Elle
garantit que le procédé modifié aboutira à un produit qui satisfait aux
spécifications approuvées.

Mode opératoire

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La demande de changement est soumise au Responsable AQ qui évalue la


pertinence du changement et la rigueur des mesures accompagnatrices avant
d’autoriser la mise en production. Il incombe également à ce dernier de statuer sur
le caractère mineur ou majeur du changement proposé.
Dans le cas d’un changement majeur, un groupe de projet est constitué afin de
mener une analyse de risque étudiant les éventuelles déviations et le plan d’actions
à adopter pour en garantir la maîtrise.

I.2.4. Revalidation
Les installations, équipements et procédés, sont régulièrement évalués en vue
de confirmer leur état de validité. En absence de changement significatif au niveau
du statut validé, un examen métrologique peut tenir lieu de revalidation [19].

II. HABILITATION & FORMATION CONTINUE DU


PERSONNEL

L’habilitation se rapporte à l’ensemble du personnel impliqué dans des


fonctions opérationnelles pouvant avoir une incidence sur la qualité du
médicament (c.-à-d. les opérateurs de fabrication, de conditionnement, les
techniciens de laboratoire, de maintenance - métrologie, les magasiniers…).

II.1. Habilitation au poste


L’habilitation au poste se fait selon les étapes suivantes :

70
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II.1.1. Définition de fonction

Le personnel est recruté sur la base d’un niveau de formation professionnelle et


d’expériences satisfaisant aux compétences requises.
L’habilitation définit le périmètre de responsabilités, qui peut inclure plusieurs
attributions correspondant à un poste donné.
Un formulaire de prise connaissance de la définition de fonction est signé par
chaque employé.

II.1.2. Formation aux BPF et autres modules

Le Responsable AQ ou une personne déléguée donne une formation initiale aux


règles BPF à toute personne habilitée. Un rappel de formation BPF est réalisé de
façon périodique à l’ensemble du personnel.
Pour chaque poste, un module de formation spécifique est élaboré selon les
besoins, par le Responsable de service concerné en collaboration avec le
Responsable AQ.

Evaluation

Une évaluation continue est effectuée tout au long du module de formation par
le Responsable de service, qui valide chaque étape visée dans le module.
L’évaluation théorique se fait au travers d’un questionnaire. Les connaissances
évaluées sont acquises si le résultat est supérieur au seuil défini. (Par défaut ce
seuil est souvent fixé à 70%). Une personne n’ayant pas validé les connaissances
requises pour son poste, suit un complément de formation sur les points non
satisfaisants.

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L’évaluation pratique du savoir-faire s’effectue par observation de l’opérateur à


son poste de travail. Elle est formalisée dans une grille d’évaluation avec des
critères comme :
- Réalisation correcte de toutes les étapes du processus ;
- Respect de l’ordre chronologique ;
- Respect des consignes BPF et des règles de l’art (dextérité, prestesse...)

II.1.3. Procès verbal de l’habilitation

Le Responsable AQ valide l’habilitation du personnel en signant un procès


verbal.
Chaque membre du personnel dispose d’un dossier d’habilitation constitué des
pièces justifiant ses qualifications, de la fiche de définition de fonction, des
modules de formation et éléments d’évaluation et du procès verbal d’habilitation.

II.2. Habilitation pharmaceutique de l’encadrement


II.2.1. Système documentaire

Cette partie de l’habilitation est applicable à l’ensemble des fonctions. Elle passe par la
connaissance de la structure documentaire de l’industrie et la documentation afférente au
poste en charge. Elle confère à la personne habilitée l’aptitude de rédiger, vérifier et
approuver les documents qui la concernent selon l'organisation interne de la gestion
documentaire.

II.2.2. Evaluation des dossiers - Contrôle de conformité - Gestion


d'anomalies

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A ce niveau, l’objectif est de conférer l’habileté à évaluer un dossier, à identifier les écarts
de fond et de forme, et à prendre les mesures correctives qui s’imposent suivant
l'organisation définie.
La personne habilitée est censée être capable d’identifier une anomalie, de cibler selon la
criticité de cette dernière la démarche adaptée de gestion et de traitement et les
communiquer aux Responsables de service, ou au Pharmacien Responsable.

La capacité d’identifier les besoins de qualification, validation, maîtrise de changement, et


d’organiser les opérations correspondantes est aussi un objectif de l’habilitation.

II.2.3. Habilitation "Assurance qualité"

Cette habilitation correspond à la maîtrise globale des missions pharmaceutiques de la


fonction. Elle nécessite l’habilitation aux catégories précitées et la connaissance de la
réglementation en vigueur.

II.2.4. Pérennité de l’habilitation

L’habilitation au poste est valable tant que la personne tient son poste sans
ininterruption (du moins sans absence prolongée) et sans remise en cause de ses
compétences.

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II.3. Hygiène du personnel

L'hygiène du personnel fait l’objet d’un programme soigneusement établi,


comportant des procédures relatives à la santé, à l'hygiène et à l'habillage du
personnel.

II.3.1. Suivi sanitaire du personnel

Tout nouveau membre du personnel subit une visite médicale avant son arrivée.
Une personne souffrant de maladie infectieuse ou présentant des plaies ouvertes
n’a pas accès en zone de fabrication.
Une visite médicale périodique de routine est programmée pour le personnel
industriel. Les attestations de visites médicales effectuées sont archivées en AQ
dans les classeurs individuels de suivi du personnel.

II.3.2. Tenue vestimentaire

Les membres du personnel (de même que les visiteurs d’ailleurs) sont appelés au
respect des consignes sur le port des équipements de protection dans chaque zone
et des conditions de leur utilisation.
En zone de fabrication le port des vêtements protecteurs appropriés est obligatoire.

L’habillage dans chaque zone est défini de sorte à éviter toute contamination des
produits ou du matériel entrant en contact avec les produits, par l’opérateur (ou le
visiteur).

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Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

II.3.3. Lavage des mains

Dans les sanitaires, le personnel est invité à respecter les consignes de lavage
des mains affichées. Le lavage des mains étant d’une importance capitale dans le
maintien de l’hygiène personnelle.

NB : Le personnel est formé aux règles d’hygiène. Le contenu, la fréquence de


dispensation et les modalités de validation des modules de formations internes liés
aux pratiques hygiéniques, font l’objet d’une procédure de formation du personnel.

II.4. Astreinte pharmaceutique

Sur le site de production, tout acte pharmaceutique doit être effectué sous le
contrôle effectif d’un pharmacien. Pendant les horaires de travail, cela est respecté.
Mais, en dehors des heures ouvrables, le contrôle des opérations est assuré par
astreinte pharmaceutique.

Le système d’astreinte pharmaceutique assure que le pharmacien habilité reste


joignable à tout moment par le personnel en activité, en cas d’éventuels problèmes
susceptibles d’agir sur la qualité du produit.

II.4.1. Principes de l’astreinte pharmaceutique

L’organisation du contrôle effectif des opérations pharmaceutiques et la


délégation des personnes habilitées est sous la responsabilité du Pharmacien
Responsable.

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Le périmètre de l’astreinte est défini suite à une analyse de risques pour chacune
des opérations afin d’identifier les opérations critiques non autorisées et les
opérations autorisées en l’absence de pharmacien. (Cf. Annexe IV, page 107).

L’astreinte n’est applicable que si l’opération à effectuer est une manipulation


habituelle procédurée et tracée. Le matériel à utiliser doit être sous suivi
métrologique.

II.4.2. Procédure de mise en œuvre


Le personnel opérateur en place est censé être habilité à la procédure d’astreinte
pharmaceutique. Il lui incombe d’évaluer la criticité des anomalies pour décider ou pas
d’appeler le pharmacien d’astreinte.

 Enregistrement et évaluation de l’efficacité de l’astreinte


Les enregistrements des anomalies observées durant la période d’astreinte font
systématiquement l’objet d’une revue dès le début de la prochaine plage horaire.
Le document d’astreinte est archivé avec une copie du dossier du lot concerné.
Le Pharmacien Responsable évalue régulièrement l’efficacité de l’astreinte à partir de
bilans effectués par l’AQ.

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ANOMALIE
(en dehors des heures
ouvrables)

Non Oui
Possibilité de traiter
l’anomalie selon un Suivi des
protocole standardisé ? Instructions

Non

Non
Connaissance de la
cause de l’incident?
Appel du
pharmacien Oui
d’astreinte
Non
Connaissance des
conséquences de
l’incident?

Oui
Non

Evènement isolé au lot ?

Oui

Problème repéré et corrigé


au moment de son
apparition ?
Oui

Gestion de l’incident par


l’encadrement présent en unité, puis
validation par assurance qualité dès la
reprise des heures de travail

Figure [4]: Analyse de criticité d’une anomalie

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Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

III. GESTION DOCUMENTAIRE

La documentation est au cœur du programme d'AQ ; elle établit :


- les circonstances censées produire la qualité
- les procédures d’évaluation de cette qualité
- le relevé des taches accomplies et les preuves de la conformité aux
spécifications attendues de tous les facteurs de qualité.
Elle joue à la fois le rôle de guide pratique et d’élément de traçabilité.

III.1. Traçabilité

[21]
Le système documentaire garantit la traçabilité sur toute la chaîne . La
traçabilité étant l’aptitude à retrouver l’historique, l’utilisation ou la localisation
d’un article ou d’une activité au moyen d’identification enregistrée. (ISO 8402)
On distingue :
La traçabilité des matières : qui exprime l’enregistrement et l’exploitation des
relations de filiation ou la généalogie entre un lot de produit fabriqué et ses
constituants.
La traçabilité opératoire : qui concerne les données relatives aux opérations et
conditions de fabrication d’un lot par rapport à son mode opératoire.
La traçabilité des procédés : qui retrace les données nécessaires à l’analyse du
fonctionnement d’un procédé et de ses ressources. Elle permet a posteriori de
réaliser une analyse des procédés et peut aboutir à la maîtrise statistique du
procédé.

78
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

Le souci d’une gestion de plus en plus rigoureuse dans la production intègre en


particulier la traçabilité en amont et en aval.

Traçabilité en Matières Premières


amont
(Restitution)
Production & Contrôles

Produit fini

Stockage & Libération &


Commercialisation

Grossiste-répartiteur

Pharmacie Traçabilité
en aval
(Suivi)
Patient

Figure [5] : Traçabilité en amont et en aval


III.1.1. Méthodes de traçabilité
En pratique, la traçabilité consiste en l’acquisition, l’enregistrement et la
restitution des données et paramètres utilisés. Elle est assurée par une procédure
informatique avec remplissage manuel ou par une procédure électronique avec
saisie directe (cette dernière nécessite une validation préalable).

Pour maîtriser la traçabilité, une identité unique (code et numéro de lot) est
attribuée à chaque produit, chaque article de conditionnement et chaque
emplacement. Des dossiers de lot accompagnent l’opérateur pour chaque étape du

79
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

processus. Ils contiennent toutes les mesures effectuées avec les calculs associés.
Le visa du personnel opérateur figure sur chaque manœuvre qu’il effectue.

Les documents relatifs à chaque lot sont archivés, et un échantillon de produit


est conservé selon la procédure d’échantillothèque. Toutes les mesures sont mises
en œuvre pour qu’à partir du numéro de lot, l’on puisse facilement retrouver :
l’origine des matières premières et articles de conditionnement utilisés, les
techniques et procédés de production appliqués, le matériel employé, les opérateurs
en charge et les dates d’exécution de chaque opération.

III.2. Documentation

III.2.1. Les Procédures

La procédure est un document de base qui donne les indications nécessaires à la


réalisation d’une opération donnée par une suite d’actions.
Une procédure des procédures définit les règles générales de rédaction des
procédures et de remplissage manuel d’un document.

III.2.1.1. Types de procédures

On distingue trois grands types de procédures à savoir :


 Plans Directeurs : ils fixent les règles et les principes des sujets comme la
qualification, la validation, l’habilitation du personnel…
 Procédures générales : qui décrivent l’organisation et la gestion générale
d’un service ou d’un sujet précis (gestion documentaire, maîtrise de
changement…)

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Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

 Instructions : Elles regroupent les procédures techniques, les dossiers de


production et de contrôle qualité, les cahiers de charges…

La documentation se présente sous la forme d’une pyramide documentaire à quatre


niveaux :

Manuel

Qualité

Plans Directeurs

Procédures générales

Protocole, Fiche technique,

Mode opératoire, dossiers de lots

Figure [6]: Pyramide documentaire

III.2.1.2. Codification

Chaque procédure comporte une référence d’identification figurant dans l'en-tête


de page. Elle est formée d’une combinaison des initiales du service auquel elle
s’applique et d’un code chiffré exprimant son rang dans l’ordre chronologique de
création.

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En cas de révision d’une procédure, un numéro lui est affecté avec une version -0
pour la création de la procédure et une version -n correspondant à la "nième révision"
de la procédure.

III.2.1.3. Elaboration des documents


III.2.1.3.1. Rédaction

Les procédures sont élaborées sur la base d’une trame de référence standardisée
quant à la présentation. Cette trame est paginée (selon par exemple le format : 1/2,
2/2). Une fois complétée, elle est transmise au Responsable AQ qui codifie la
procédure, puis initie le circuit de relecture.

III.2.1.3. 2. Vérification & Approbation

Chaque procédure rédigée est vérifiée par la personne la plus compétente pour
en valider le contenu.
Après vérification, elle est approuvée par le Responsable AQ qui s’assure de la
cohérence du document avec le système qualité en place, et les référentiels en
vigueur. Les procédures traitant de sujets directement liés à la responsabilité
pharmaceutique sont approuvées par le Pharmacien Responsable.
Une fois approuvée, l’originale de chaque procédure est identifiée et conservé à
l’AQ avec sa date de mise en service. Les copies sont distinguées en précisant le
numéro de la copie et le nombre total de copies. Elles sont ensuite diffusées aux
différents utilisateurs.

III.2.1.4. Diffusion du document

82
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

Diffusion interne
Les points de diffusion sont indiqués sur la page de garde de chaque document.
La liste exhaustive des destinataires est annexée à la procédure en question.
La diffusion d’un nouveau document ne se fait qu’après récupération de toutes les
copies de la version précédente, ou le cas échéant du document annulé que
remplace le nouveau.

La diffusion des documents s’accompagne d’une fiche de prise de connaissance


dans chaque secteur concerné.

Diffusion externe

Elle s’applique au Manuel Qualité de l’entité, diffusé à ses différents partenaires.

III.2.1.5. Révision

Chaque procédure est révisée par le rédacteur ou le Responsable AQ avec une


fréquence prédéfinie. La date de prochaine révision est d’ailleurs précisée sur
chacune d’elle.

Dans le cas où des modifications sont apportées, la procédure modifiée passe à


la version « n+1 » et suit le circuit habituel de relecture et d’approbation. Après
actualisation, l’originale de la version « n » de la procédure modifiée est identifiée
par une mention « Obsolète », « Non applicable » ou autres. Elle est remplacée par
la nouvelle version "n+1". Les copies de la version obsolète sont récupérées puis
détruites et l’originale est conservée pour archivage.

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III.2.2. Annexes des procédures


Les annexes suivent le numéro de version de la procédure. Elles sont gérées de
la même façon. On les identifie par un code formé des lettres "AN", suivies du
rang de l’annexe, puis du code du document auquel elle est rattachée et d’un
numéro de révision.

Une gestion d’emplacement des annexes aux différents postes de travail permet
d’assurer la récupération des anciennes versions. Le système de diffusion garantit
que la version en vigueur (et uniquement celle en vigueur) est disponible sur le
poste de travail.

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Identification du besoin

Demande de création

Rédaction

Non
Validation

Oui
Non

Approbation

Oui

Diffusion
&
Prise de connaissance

Mise en application

Non Non
Date de révision Document obsolète ?
atteinte ?

Maintien de la version (n)


Oui

Non
Contenu à réviser ?
Oui

Oui

Version (n+1)

Retrait de la version (n)

Archivage de la version (n)

Figure [7] : Gestion de la documentation

85
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III.2.3. Dossiers de lots


Est considérée comme lot, une quantité définie d’un produit fabriqué en une
opération ou une série d’opérations, telle qu’elle puisse être considérée comme
homogène.

Des dossiers de lots sont préparés pour chaque produit. Ils permettent de
reconstituer intégralement le déroulement de toutes les opérations de fabrication,
de conditionnement et de contrôle effectuées sur les lots. Ces dossiers portent des
codes d’identification alphanumériques propres à chaque lot. Les numéros sont
attribués dès que le planning de fabrication est établi. Ainsi la trame du dossier de
lot est apprêtée avec son numéro afin d’être remplie directement et au fur et à
mesure de l’évolution de la production.

Chaque dossier de lots est composé de dossiers de fabrication, de conditionnement


et d’analyse et des fiches suiveuses de libération d’ordre de conditionnement, et du
produit semi-fini en plus du bulletin de libération du produit fini.

III.2.4. Spécifications

Les spécifications décrivent en détail les exigences auxquelles doivent répondre


les matières premières, articles de conditionnement, produits intermédiaires et
produits finis. Elles servent de base à l’évaluation de la qualité et sont dûment
approuvées par le Pharmacien Responsable.

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Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

III.2.5. Archivage d’un document


Une procédure d’archivage précise comment et où sont classés, puis
archivés les documents.
Une fois archivé, un dossier ne sort que par les personnes autorisées via un
logbook de traçabilité.

La numérisation de l’archivage est parfois envisagée du fait du volume important


des données et documents à conserver. Elle est complémentaire à l’archivage
physique.

IV. AGREMENT DE FOURNISSEURS DE MATIERES PREMIERES

Un autre volet du concept de Management de la qualité adopté en industrie


pharmaceutique consiste à s’assurer non seulement de la qualité des matières
premières utilisées, mais aussi de l’efficacité du Système Assurance Qualité de
leurs fournisseurs. En effet, la qualité des matières premières est très délicate car
pouvant se répercuter directement sur la qualité du médicament fabriqué.

87
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

Tableau V: Incidences de la qualité des matières premières sur le


médicament [22-23-24].
Caractéristiques de Matières Incidences sur le médicament
Premières
Caractéristiques physiques :
Polymorphisme et pseudopolymorphisme Vitesse de dissolution. & biodisponibilité.
Taille des particules
Morphologie du cristal
Produits apparaissant pendant et/ou
après la synthèse:
Substances apparentées - Solvants Toxicité ou inactivation
résiduels - Métaux lourds - Produits de
dégradation
Paramètres extrinsèques :
Conditions de stockage (température, Stabilité
humidité, lumière)
et intrinsèques à la matière première

IV.1. Objectif

L’agrément du fournisseur est un processus visant à sélectionner un fournisseur


et à contractualiser l’approvisionnement d’un article tout en réalisant
systématiquement à la réception les contrôles prévus dans le dossier
d’enregistrement et/ou les pharmacopées.
Le protocole d’agrément du fournisseur rentre dans la perspective d’assurer la
qualité en amont. D’aucuns parlent d’assurance qualité fournisseur (AQF). Elle

88
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

intervient au démarrage des activités d’un site de production et au début des


relations commerciales avec un nouveau fournisseur. L’agrément fournisseur
s’applique à chaque nouvelle matière première. Autrement dit, l’AQF s’intéresse à
l’agrément d’un couple fournisseur / matières premières.

IV.2. Processus d’agrément de fournisseurs

Selon les fournisseurs disponibles, on en cible un ou deux pour une matière


donnée. Un courrier expliquant la démarche qualité leurs est adressé pour un
premier contact.

IV.2.1. Recueil de documents techniques


Un certain nombre de documents relatifs au système qualité du fournisseur et à la
qualité de la matière est demandé.

IV.2.1.1. Documents relatifs au Système Assurance Qualité du


fournisseur et du fabricant
Malgré que cela soit facultatif, l’industrie demande le certificat BPF et le
certificat ISO du fournisseur et du fabricant.

IV.2.1.2. Documents relatifs à la qualité de la matière première

IV.2.1.2.1. Cas de Principe actif (PA)

IV.2.1.2.1.1. Drug Master File (DMF)

Les producteurs de PA sont tenus de fournir une copie du DMF déposé auprès
des autorités d’enregistrement afin de garantir la qualité du principe actif [25].

89
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

IV.2.1.2.1.2. Certificat de conformité à la Pharmacopée

Le certificat de conformité à la Pharmacopée atteste que le principe actif est bien


fabriqué et contrôlé selon la monographie équivalente de la Pharmacopée en
vigueur dans le pays d’origine.

IV.2.1.2.2. Cas des excipients


Pour l’agrément du couple fournisseur / excipient, la revue de documents
techniques recueille d’autres types de certificats auprès des fournisseurs ou des
fabricants.

IV.2.1.2.2.1. Certificat BSE / TSE


Il certifie que la substance chimique est conforme avec la monographie relative
aux risques d'encéphalopathie spongiforme transmissible (TSE) et
d’encéphalopathie spongiforme bovine (BSE) ou maladie de la vache folle.
Il peut prendre la forme d’un dossier de sécurité virale spécifique.

IV.2.1.2.2.2. Certificat OGM

Il témoigne de l’absence d’organismes génétiquement modifiés dans les


matières.

IV.2.1.2.2.3. Certificat de solvants résiduels


Le certificat de solvants résiduels établit si des solvants ont été ou non utilisés
dans le procédé de fabrication ou d’extraction de la matière. Il mentionne les
solvants à contrôler avec les limites et méthodes correspondantes.

90
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

Notons au passage que les solvants toxiques comme le benzène (classe 1) ne sont
pas admis dans la fabrication de principes actifs ou d’excipients. Si des solvants
moins toxiques tels que l’acetonitrile ou le chloroforme (classe 2) sont utilisés dans
une étape de fabrication, ce certificat démontre l'absence de ces solvants dans la
matière finie. Les solvants non toxiques (classe 3) sont limités par un essai de perte
à la dessiccation si la limite n'est pas supérieure à 0,5 %.

IV.2.1.2.2.4. Fiche de données de sécurité (FDS)


La fiche de données de sécurité fournit au manipulateur des informations
complémentaires à celles données par l’étiquetage réglementaire, concernant la
sécurité, la sauvegarde de la santé et de l’environnement.
Elle est composée de 16 rubriques exprimant les propriétés physico-chimiques et
toxicologiques ainsi que les précautions d’usage et les mesures à prendre en cas
d’accident.

IV.2.1.2.2.5. Fiche de spécification


Elle est généralement composée de trois parties dont les paramètres dépendent
de la matière concernée : caractéristiques de la matière, tests d’identification et
essais/dosages.

IV.2.2. Processus d’agrément


IV.2.2.1. Schéma du protocole d’agrément

91
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

Définir le besoin

Rechercher des couples articles/ Fournisseurs

Analyser les fiches de spécification

Analyser les coûts

Sélectionner un ou deux fournisseurs

Définir le plan d’actions

Documentation à demander

Planifier un audit

Etablir le cahier de charges

Faire une commande pour essais

Définir le processus d’essai

Non
Essais conformes ?

Oui Arrêt du
processus

AGREER le couple article/fournisseur

Certificat d’agrément fournisseur

Evaluer la performance

Non
Figure [8]: Suivi qualité satisfaisant ?

Processus d’agrément Oui


Maintien de l’agrément ?
Non

d’un nouveau Oui


Arrêt du
fournisseur processus
Réviser le plan de surveillance

92
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

IV.2.2.2. Essais réalisés dans le cadre de l’agrément

Le périmètre des essais est fonction de la criticité des matières premières, elle-
même fonction de leurs rôles dans la formulation.
Le tableau suivant donne un exemple de classification de quelques types de
matières premières par degré de criticité.

Tableau VI: Criticité des Matières Premières selon leurs rôles galéniques

Rôle galénique Criticité


Principes actifs
Agents à effet retard Critique
Lubrifiants
Désintégrants
Diluants Majeure
Liants
Viscosifiants
Arômes & colorants
Conservateurs Mineure
Solvants

Cette classification permet d’évaluer spécifiquement ce qui doit être fait au cas par
cas pour chaque matière en fonction de son impact sur le processus de fabrication
et son influence sur les spécifications des semi-finis impactés.

93
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

Les actions à mener seront fonction de la criticité de la matière première et du


principe actif. (Cf. Annexe V, page 108).
La suite du processus d’agrément suit le schéma de la figure [8] et les résultats sont
consignés dans une fiche d’agrément fournisseur. (Cf. Annexe VI, page 109).

IV.2.2.3. Certificat d’engagement fournisseur


Si le fournisseur est agréé, un certificat d’engagement fournisseur est rédigé
pour matérialiser le partenariat.
Il s’agit d’un document signé conjointement par les fournisseurs et le Responsable
AQ, sur lequel le fournisseur s’engage à respecter un certain nombre de clauses de
la charte d’engagement. Le non respect d’une clause de ce certificat peut annuler la
commande, voire même résilier l’engagement.

NB : Dans le cas des multinationales ayant une filiale au Maroc,


l’approvisionnement de cette dernière en principes actifs est généralement assuré
par la "maison mère". Il n’y a donc pas de processus d’agrément des principes
actifs dans ce cas.

V. REVUE QUALITE DE PRODUIT (PQR)

Des revues qualité de produit (obligatoires depuis Janvier 2007) sont mises au
point pour chaque médicament commercialisé pour en assurer le suivi annuel de
[10]
toutes les étapes de production . Elles permettent de vérifier la répétabilité des
procédés et de mettre en évidence les évolutions et éventuelles améliorations.

94
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

Etant donné leur caractère récent, la mise au point des PQR se fait
progressivement selon un planning permettant en deux ou trois ans de couvrir tous
les produits, en commençant par les produits à risque et à grand volume.

Le fabricant (ou l’exploitant en cas de fabrication en sous-traitance) examine les


résultats de ces revues et évalue la nécessité de mettre en œuvre des actions
correctives ou d’effectuer les revalidations qui s’imposent.

Pour chaque PQR, la période (ou l’exercice) est spécifiée. La liste des numéros de lots
produits pendant cette période est annexée à la PQR.
La PQR comprend :

V.1. Description du produit


Informations réglementaires
Elles sont relatives aux références de l’AMM et au bilan du contrat ou du cahier de
charges techniques en cas de sous-traitance.
Bilan
On présente le bilan quantitatif et qualitatif du produit sur la période d’étude, en termes de
lots fabriqués, lots refusés, anomalies majeures, réclamations, etc.
Description du procédé de fabrication
Elle s’articule autour du schéma de fabrication (équipements compris) et de la
formule unitaire du médicament.

Conditionnement

95
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

On spécifie le format de conditionnement et les équipements de


conditionnement primaire et secondaire.

V.2. Revue des matières premières et articles de conditionnement


Bilan fournisseurs
Il récapitule les fournisseurs des différentes matières premières et articles de
conditionnement qui interviennent dans le produit, le nombre de lots utilisés pour
chaque matière et les dates de péremption des différents lots employés. Il fait
éventuellement cas des changements de fabricant ou des modifications apportées
au procédé de fabrication.

Résultats des analyses


Une analyse des tendances relatives aux paramètres critiques des matières
premières et articles de conditionnement est effectuée et présentée à l’aide des
courbes de représentation graphique.

V.3. Revue des paramètres critiques du procédé et des résultats


analytiques
Les résultats des contrôles en cours de fabrication sont regroupés sur un tableau
Excel ainsi que les spécifications (moyenne, intervalle de tolérance).
Afin d’en évaluer les fluctuations et faciliter l’appréciation, on analyse ces résultats
sous forme de graphes. Une analyse statistique (avec détermination des écart-type,
variance, écarts cumulés) permet de mettre en évidence la dispersion des valeurs
enregistrées autour des moyennes théoriques et de suivre les tendances.
La même procédure est observée pour les contrôles effectués sur le produit fini.

96
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

V.4. Revue des incidents

Résultats hors spécifications avérés et lots refusés

Les résultats hors spécifications ou OOS (en anglais Out Of Specifications) sont
relevés, de même que les lots concernés et leurs récurrences (si l’écart s’est
reproduit). Le résultat des investigations visant à déterminer l’origine de ces non-
conformités doit être mentionné, en plus des actions correctives mises en place (Cf.
Annexe VII, page 110).
Les données d’analyse des lots consécutifs aux lots non-conformes permettent
d’évaluer l’efficacité des corrections apportées.

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Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

OOS (Résultat > limite)

Information du Responsable

Enquête au laboratoire

Oui
Erreur de calcul

Recalcul

Oui
Erreur du laboratoire Oui
OOS ?

Invalidation du résultat
Confirmation Résultat OOS Non

Répétition de l’essai
Enquête en production

Oui
Oui
OOS ? Source identifiée?

Non

Plan de recontrôle OOS avéré

Oui
OOS ? Décision qualité

Plan d’actions correctives

Clôture de l’OOS

Figure [9] : Gestion des non-conformités

Déviations majeures ou significatives


Ce sont des écarts considérables par rapport à la moyenne, mais qui ne sortent pas
de l’intervalle de tolérance et qui nécessitent tout de même des actions correctives

98
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

pour prévenir des résultats hors spécification. Le suivi du plan d’actions est vérifié
par une analyse de tendance postérieure à sa mise en œuvre.

V.5. Bilan des modifications


Ce bilan fait cas :
- des modifications apportées aux procédés ou méthodes d’analyse au cours
de la période concernée par la PQR selon la procédure de maîtrise de
changement ;
- et des changements de fabricant ou des modifications de fabrication d’une
matière première ou d’un article de conditionnement, en précisant les lots
impactés. Selon la criticité de la matière, le changement peut nécessiter une
étude de stabilité du produit fabriqué.

V.6. Revue des études de stabilité


Cette partie retrace la durée et les conditions de l’étude de stabilité effectuée en routine,
ou suite à un changement de process, de matière première ou d’article de
conditionnement.

V.7. Réclamations-retours-rappel
L’analyse porte sur les retours et les réclamations liés à une défaillance de la
qualité de fabrication. Elle ne traite pas des réclamations relevant de la
pharmacovigilance ni des retours pour problèmes commerciaux.
Le bilan des réclamations relatives au médicament fait état des motifs des
réclamations et des actions palliatives envisagées.

99
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

V.8. Synthèse
La synthèse de la PQR est axée sur les tendances des paramètres de qualité du
produit et sur l’efficacité des actions engagées par rapport au plan d’actions de la
PQR précédente. Au regard de tous les paramètres passés en revue, on statue en
conclusion si le procédé est bien maîtrisé ou s’il est sous contrôle avec des
recommandations en vue d’une amélioration.

VI. MANAGEMENT DE RISQUES QUALITE

Conformément au référentiel ICH Q9, le management des risques qualité


accompagne tout projet, processus ou décision susceptible d’avoir des
répercussions sur la santé et l’environnement. Il étudie les probabilités
d’occurrence de risques1 résultant d’un projet et en évalue la possible gravité, afin
d’optimiser les mesures à prendre pour y faire face. C’est un outil précieux
d’amélioration continue aussi bien de façon proactive que réactive.

VI.1. Processus général de management de risque qualité

VI.1.1. Initiation du processus


L’entreprise est censée incorporer le management de risque qualité dans son SAQ,
avec un schéma de procédure générale, faisant office de trame de base.

1
Le risque est la combinaison de la probabilité et de la sévérité d’un accident ou d’un préjudice pouvant survenir au
cours du processus d’organisation, de production ou d’utilisation des médicaments.

100
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

Initiation du processus de
gestion du risque

Communication relative au risque Evaluation du risque


Identification du risque

Outils de gestion de risque


Analyse du risque

Evaluation du risque
Inacceptable

Maîtrise du risque
Réduction du risque

Acceptation du risque

Résultat & rendement du


processus de gestion de risque

Revue systématique
Revue de risque

Figure [10]: Méthode de gestion du risque [26-27]

VI.1.2. Identification de risque

On identifie le risque ainsi que les circonstances qui l’occasionnent afin de


définir les répercussions possibles. L’équipe de projet est constituée de concert
avec toutes les parties concernées par le problème, pour la mise sur pied du
processus. Les responsabilités et les ressources sont attribuées. Le mécanisme de
management de risque est amorcé de même que le circuit de communication
afférente à la gestion de risque.

101
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

VI.1.3. Analyse préliminaire


Les dangers possibles sont analysés à l’aide de scénarios de risque, pour évaluer
la fréquence avec laquelle le désagrément se produirait et la possibilité de s'en
apercevoir. L’analyse des éléments qui pourraient être affectés est esquissée, avec
la collecte des données de base pour l’estimation du risque.

VI.1.4. Évaluation du risque

On évalue la fréquence et les conséquences des scénarios de risque. En fonction


de la valeur des éléments intervenants, on estime éventuellement le coût de la
démarche et la valeur spéculative des pertes qui seraient liées aux résultats
négatifs.
Les critères d’acceptabilité sont définis en conformité avec les normes en vigueur.

Tableau VII: Acceptabilité du risque [26]

FREQUENCE
Extrême- Très Rare Possible Fréquent Très
ment rare rare fréquent
Majeures Limite
CONSEQUENCES

Risque
inacceptable
Graves
tolérée
Significatives
Risque
Acceptable
Minimes

102
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

VI.1.5. Maîtrise du risque


La maîtrise du risque vise dans un premier temps à le réduire, soit en agissant
sur la probabilité d'apparition, soit en atténuant la gravité des effets.
Elle peut dans certains cas, consister à augmenter la détectabilité précoce du
défaut, de sorte qu’il soit repéré et corrigé au moment où il se produit, ou avant
qu’un patient n’y soit exposé [26].
Après correction, le risque est acceptable s’il a une gravité mineure ou un potentiel
d'apparition faible, ou s’il est indétectable à l'état actuel des connaissances.

VI.1.6. Résultats et surveillance


Les résultats de la démarche sont analysés afin de juger de l’efficacité du
processus. A l’issue de ces résultats, on établit un système de suivi ou (le cas
échéant) des échéanciers d’élimination graduelle.

La communication relative aux risques se fait en continu entre les intervenants à


toutes les étapes du processus, y compris le processus décisionnel final.

VI.1.7. Système de revue du risque

Les résultats du management des risques qualité, enclenchent un mécanisme de


revue systématique en tenant compte des rappels et réclamations, PQR, audits et
inspection, maîtrise de changement, etc.

103
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

VII. EVALUATION DU SYSTEME ASSURANCE QUALITE

Les moyens d’évaluation du SAQ comprennent :


le suivi des anomalies et des réclamations à l’aide d’un tableau de bord
qualité,
le suivi de la traçabilité,
les auto-inspections,
et les audits qualité [28].

VII.1. Auto-inspection

L’auto-inspection est une opération régulière visant à faire le constat de la réalité


de ses propres activités pour les comparer aux normes de références.
Elle peut prendre la forme d’une inspection formalisée ou de la visite du
Responsable AQ ou du Responsable de service sur le terrain [29].

VII.2. Audit qualité

L'audit est un examen méthodique et indépendant en vue de déterminer si les


activités et résultats relatifs à la qualité satisfont aux dispositions préétablies, et si
ces dispositions sont mises en œuvre de façon efficace et aptes à atteindre les
objectifs [30].

Les audits qualité balayent l'ensemble des activités intervenant dans la gestion de
la qualité, de la traçabilité des produits et la gestion des informations. Ils

104
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

s'appliquent aussi bien à l'intérieur de l'entreprise (audit interne), qu’à l'extérieur


(audit terrain des fournisseurs ou des fabricants) [31-32].
Dans les deux cas, il est question d'analyser de façon critique le niveau de maîtrise
de la qualité et de prendre les mesures nécessaires pour le maintenir et surtout
l'améliorer.

VII.2.1. Audit qualité interne


Il a pour but d’établir un diagnostic qualité, dans le cadre de l’amélioration
[33]
continue des activités de l’entreprise . Il permet du même coup de vérifier le
respect des exigences réglementaires. Selon sa portée, on distingue :
- l’audit produit : pour le contrôle des performances en particulier dans le temps ;
- l’audit process : vérification des conditions de bon fonctionnement d'un procédé.

VII.2.2. Audit terrain des fabricants/fournisseurs


C’est un moyen de vérifier une relation contractuelle client-fournisseur et de
[34]
s’assurer du respect du cahier de charges . C’est d’ailleurs une étape de
l’agrément du couple article-fournisseur, car seul l’audit terrain est à même de
fournir tous les renseignements sur les thèmes ayant un retentissement important
sur la qualité des produits et des services offerts par l’établissement.

L’audit terrain est engagé en cas :


de nouveauté dans le SAQ (évolutions technologiques, certification ISO),
de mise sur le marché de nouveaux produits,
de relations commerciales avec de nouveaux fournisseurs [35].

VII.2.3. Audit terrain du sous-traitant

105
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

VII.2.3.1. Notion de sous-traitance


La sous-traitance industrielle est l’opération par laquelle un client (le donneur
d’ordre) demande à une autre entreprise (le sous-traitant) de réaliser des services
ou produits spécifiques sur la base d’un cahier de charges [36].
Dans l’industrie du médicament, il s’agit d’un contrat signé entre un détenteur
d’AMM de médicaments donnés et une firme pharmaceutique pour la fabrication
de ces produits.

Ce système est utilisé lorsque le détenteur de l’AMM ne dispose pas du matériel


de fabrication de la forme galénique souhaitée et qu’il juge non rentable
l’installation de ce matériel.

La fabrication en sous-traitance permet à l’entreprise de maîtriser le prix de


revient industriel, et donc de commercialiser le produit sous-traité à un prix public
moindre [37].
Au Maroc, ce système est régit par l’article 89 du code du médicament et de la
pharmacie.
 Principe du contrat de sous-traitance
L’accord se fait par écrit avant d’être exécuté. Le sous-traitant est bien entendu
soumis de facto aux lignes directrices des BPF. Le donneur d'ordre doit
préalablement s’assurer que le sous-traitant dispose des autorisations, de
l’expérience et des dispositifs nécessaires aux opérations faisant l’objet de la sous-
traitance [38].

106
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

Il incombe au sous-traitant de s’assurer de la conformité des produits fabriqués


aux spécifications communiquées par l’exploitant. La libération des dits produits
est du ressort du Pharmacien Responsable de l’établissement donneur d’ordre.

VII.2.3.2. Modalités de l’audit terrain de sous-traitant

Dans le cas d’une sous-traitance, l’auditeur du donneur d’ordre définit avec le


Responsable technique du contrat les personnes à interroger, les services à
inspecter, les activités à vérifier et la date d’exécution de l’audit chez le sous-
traitant.

L’audité est avisé de la visite au moins deux semaines à l’avance, en lui précisant
la portée de l’audit [40]. Cela est valable pour tous les audits externes.

VII.2.4. Méthodologie de l’audit qualité

Un audit qualité se déroule en cinq phases :

Planification de l’audit
Elle consiste à cibler le fournisseur ou l’unité à auditer et définir les priorités de
l’audit en fonction des risques rencontrés dans les secteurs ou des résultats des
audits antérieurs.
Préparation
Elle repose sur le recueil des documents nécessaires à la conduite de l’audit et
l’élaboration du plan d’audit (objectifs, champ d’application…). L’équipe d’audit
est constituée en définissant les missions spécifiques de chaque auditeur.

107
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

Réalisation
Une réunion de présentation précède la visite du terrain et l’enquête. Cette dernière
passe par l’interrogatoire des opérateurs concernés, l’évaluation des documents
présentés et la vérification du respect pratique des procédures. Les constats sont
présentés au cours de la réunion de clôture afin de discuter des anomalies ou des
insuffisances observées.
Rapport d’audit
Il retrace ce qui a été fait et ce reste à faire. Ce rapport est diffusé au Responsable
du secteur audité.
Suivi des actions correctives envisagées.

NB : Ainsi que nous l’avons précisé au début de cette deuxième partie les mesures
pratiques ici rapportées sont loin d’être exhaustives. Plusieurs autres actions sont
réalisées en AQ comme :
- Définition de la politique et du programme de maintien de l'état validé ;
- Gestion des péremptions de matières premières ;
- Traitement des utilités telles que l’air comprimé ou l’eau purifiée (suivi de
tendances, gestion des incidents et maintien de l'état qualifié) ;
- Suivi qualité des activités sous-traitées ou réalisées en prestation ;
- Gestion des produits pour destruction, etc.

108
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

Chapitre II : DISCUSSION ET PERSPECTIVES

I. Approche critique de la qualité

I.1. Qualité relative ?

La définition officielle de la qualité est axée sur les besoins spécifiques et la


satisfaction du patient. Or ses besoins implicites sont difficiles à identifier ; il
faudra les imaginer pour proposer des produits ou services qui y répondent. Vu
sous cet angle, la qualité prend un caractère subjectif, sa perception varie en
fonction des individus.

Si le fabricant n’en fait pas assez, la qualité perçue sera insuffisante. S’il en fait
outre-mesure, ses produits seront onéreux. Dans les deux cas il risque fort de ne
pas intéresser le patient ou le consommateur.

La qualité pharmaceutique (Qualité-Sécurité-Efficacité) répond aux exigences


basiques du patient et ne peut pas constituer un argument marketing tant elle est un
dû. Par contre, elle joue immédiatement en défaveur du fabricant qui ne la maîtrise
pas, (car les éléments tangibles de la qualité n’apparaissent généralement que
lorsqu’elle est défaillante).
La maîtrise de la qualité demeure donc capitale dans la course à la compétitivité, à
la productivité et au rendement.

109
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

I.2. Nouvelles normes et formation continue

Après l’étude du SAQ, nous nous sommes aperçu, qu’il y a presque chaque
année de nouveaux référentiels internationaux autour de l’industrie
pharmaceutique (quoi que certaines restent facultatives). Cela témoigne de l’intérêt
et l’attention portés à la sécurité du patient.

Seulement ces normes portant sur la qualité technique sont parfois difficiles à
mettre en œuvre, car les textes indiquent ce qu’il faut faire, mais ne précisent pas
toujours le comment. D’où la nécessité de formation continue du personnel par
rapport aux nouveautés techno-réglementaires.

Il faut noter qu’au Maroc les industriels pharmaceutiques sont unis dans des
associations telles que l’A3P MAROC (Association Pour les Produits Propres) ou
encore l’AMIP (Association Marocaine de l’Industrie Pharmaceutique). Ainsi, ils
organisent régulièrement des congrès et ateliers de formation continue pour définir
les détails d’application des textes en vigueur.

II. De l’assurance qualité

II.1. Organisation des services Assurance qualité

Nous avons eu à constater que sur les sites de production, il y a souvent un


manque en personnel AQ. L’effectif tient sans doute compte de la taille de
l’entreprise. Mais toujours est-il que cet état de fait entraîne une faille dans
l’organisation des activités, qui pour certaines sont laissées en suspenses (par
manque de personnel pour s’en charger). Du coup, pas mal d’actions (telles que la

110
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

validation de l’approvisionnement en matières premières, les revues qualité de


produit…) ne sont effectuées qu’à titre rétrospectif.

Aussi le manque de technicien analytique en AQ affecte parfois le suivi des


activités de contrôle qualité. L’AQ se contente des dossiers de lots qui lui sont
fournis par le laboratoire de contrôle qualité et la production, a posteriori. De ce
fait, il n’y a pas véritablement un suivi des tendances évolutives en temps réel.

Dans un service AQ, une meilleure organisation serait appropriée, de manière à


ce qu’il y ait en fonction des besoins, des agents qui s’occupent de la qualité à
différents niveaux notamment : la gestion documentaire, l’assurance qualité
analytique, la production, le système information et logistique, l’assurance qualité
fournisseurs, la coordination des qualifications-validations et les activités de sous-
traitance.

II.2. Utilisation des méthodes de gestion de la qualité

L’utilisation appropriée des méthodes et outils qualité est une condition


nécessaire, mais pas suffisante, pour obtenir des résultats bénéfiques. La conduite
d’une démarche qualité génère des changements dans les méthodes de travail et
dans l’organisation. Leur acceptation et leur pérennisation ne pourront s’envisager
que si un climat de confiance et de respect mutuel s’est instauré entre les décideurs
et les acteurs dès le démarrage.

111
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

II.3. Contrôle qualité


Durée de validité des réactifs de contrôle
La date de péremption des réactifs utilisés dans les essais chimiques de contrôle
qualité s’applique en principe avant que le produit ne soit ouvert. Mais une fois
ouvert et que le produit est prélevé à maintes reprises, il devient moins stable et
donc sa durée de validité peut expirer avant sa péremption.

Bien souvent dans les usines, les durées de validité sont attribuées aux réactifs
de façon quasi arbitraire. Par exemple quatre ans à compter de la date d’ouverture
pour les réactifs solides, deux ans pour les liquides sous condition que le produit ne
périme pas avant ces délais.
Il importe de vérifier l’absence de risque d’altérabilité des réactifs chimiques pour
ainsi valider (ou éventuellement modifier) de tels délais de validité.

Contrôle qualité des matières premières


Dans le contrôle des matières premières, il est à remarquer que dans la plupart
des cas, seuls les tests d’identification sont effectués sur un échantillon de chaque
lot réceptionné. Les essais sont réalisés sur un échantillon moyen constitué par le
mélange d'un prélèvement sur chaque contenant reçu.

Or il n'est pas démontré que le mélange d’échantillons individuels pour former


cet échantillon moyen serait représentatif des lots dont ils sont issus. Il faudrait
donc penser à établir cette représentativité, le cas échéant réaliser tous les essais
sur un échantillon de chaque lot séparément, par mesure de précaution.

112
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

Question des excipients


Les excipients et adjuvants sont souvent considérés comme inertes. Pourtant, les
mêmes contraintes que pour le principe actif sont à prendre en compte et plus
encore car la quantité d’excipients est souvent majoritaire dans une formulation.
De plus, la grande diversité des excipients et leur usage dans d’autres industries
chimiques rend plus difficile l’établissement d’une qualité standardisée [41].
Il ya donc lieu d’être plus exigeant quant aux documents techniques accompagnant
ces matières premières.

II.4. Audit terrain

La distance géographique constitue un facteur limitant à l’audit fabricant, car la


plupart des fabricants des matières premières à usage pharmaceutique ne sont pas
implantés au Maroc. Ils ont à la limite des représentations commerciales pour
quelques uns. Mais dans la majorité des cas, les matières premières sont importées
par des fournisseurs locaux. Les Responsables AQ se limitent alors à l’audit
fournisseur.

Ce qui suppose qu’il est possible que certaines défaillances du système qualité
du fabricant soient dissimulées. Raison pour laquelle, les documents relatifs au
système qualité du fabricant (exemple certificat ISO) doivent être exigés.
Outre cela, l’audit fournisseur doit donner lieu à un échange d’informations
permettant de découvrir une diversité d’argumentations et de points de vue,
génératrice de progrès [42].

113
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

II.5. Revue qualité de produit (PQR)

Les PQR sont très souvent effectuées à la fin de l’année d’exercice, de même
que l’analyse des tendances.
Pour remédier à cela, le service AQ doit responsabiliser un agent en AQ
analytique. Celui-ci se chargera d’intégrer les résultats des contrôles des
paramètres critiques des produits semi-finis et finis au fur et à mesure de leur
obtention, de sorte l’évolution des tendances se dessine en temps réel.

II.6. Comportements du personnel opérateur

Les gestes répétitifs, la routine, la précipitation et parfois la polarisation sont des


facteurs qui peuvent engendrer des comportements à risque. La mise en place d’un
processus de management de l’optimisation des comportements de sécurité peut
permettre de prévenir ou de réduire les risques d’accidents et d’incidents.

La rotation des postes de travail (pour des opérateurs polyvalents) peut aussi
aider à réduire la polarisation et favoriser leur éveil scientifique et technique.
Bien évidemment, l’erreur est humaine. Il peut arriver des situations où des erreurs
se produisent. Mais avec un niveau approprié de formation, et une approche
d’équipe rotative, on pourrait minimiser les risques d’erreurs.

Pour favoriser l’acception des changements par le personnel opérateur au sein de


l’usine, on peut l’impliquer dans la mise au point des procédures et des consignes
de travail. Tant que les agents participent au processus de changement, ils seront
plus coopératifs dans l’application des nouvelles instructions.

114
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

Pour motiver d’avantage les professionnels, on peut éventuellement recourir à


l’incitation positive, en particulier financière.

Quoi qu’il en soit, l’engagement individuel doit être sollicité pour que tous les
membres coopèrent à l’effort collectif de qualité en adoptant d’eux-mêmes les
comportements requis. L’implication de tous demeure la clé de réussite des
démarches qualité.

III. Limites et dérives

III.1. Quelques limites

On peut reconnaître quelques limites auxquelles se heurtent les actions en faveur


de la qualité. Entre autres, la complexité réelle ou perçue des pratiques liées à
l’innovation et le déficit de données démonstratives de l’efficacité des efforts
consentis [43].

III.1.1. Enjeux économiques

Outre sa place prépondérante dans le système de santé, l’industrie du médicament a


une composante économique indéniable. Or l’assurance de la qualité coûte cher [44].

III.1.1.1. Coûts relatifs à la qualité

Les coûts de la qualité regroupent :


- Les coûts de prévention (évaluation de prototypes, validations-qualifications)

115
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

- Les coûts d’évaluation : contrôle qualité, métrologie. A noter que la métrologie


est parfois perçue comme un coût non productif, un censeur implacable qui
indique qu’un équipement n’est plus convenablement opérationnel et qu’il faut
investir pour maintenir la qualité. Néanmoins, elle reste fondamentale dans la
prévention et la détection précoce de la non-qualité.

III.2.1.2. Coût de la non-qualité


La non qualité est constituée de l’ensemble des événements générant un écart
par rapport au spécifications.
Les coûts de la non-qualité sont au cœur de l’enjeu économique. Ces coûts
s’estiment par le calcul des défaillances liées au produit, toutes origines
confondues et des gaspillages par mauvais usage du matériel.

Fabriquer un lot de mauvaise qualité coûte le double d’un lot de bonne qualité,
puisque s’il est définitivement refusé, il faut en fabriquer un autre et rattraper le
temps perdu pour le faire.

La non-qualité coûte d’autant plus chère qu’elle est détectée tardivement. Au


pire c’est une réclamation qui révèle la non-conformité. Les conséquences sont de
divers ordres, mais dans tous les cas au détriment du fabricant. D’où l’intérêt de
maitriser la qualité le plus en amont possible.

III.1.2. Difficultés de l’amélioration continue

L’amélioration continue permet aux organismes d’assurer leur pérennité. Dans


une organisation, les voies d’amélioration sont nombreuses, il est indispensable de

116
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

bien choisir là où les efforts seront plus utiles et plus efficaces. Dans la plupart des
cas, il convient de s’intéresser à ce qui est immédiat et primordial.
Pour valoriser l’impact des politiques d’amélioration, il serait pratique de
renforcer l’articulation entre qualité et financement car dans l’industrie il y a
relativement peu de ressources à investir dans l’amélioration ; la quasi-totalité étant
consacrée à la production.

Certains penseurs évoquent la menace du "tout économique", au détriment des


[45]
références éthiques et déontologiques . Les deux logiques ne s’opposent pas
pour autant. Car la qualité couvre résolument ses propres frais. Tout investissement
pour améliorer la qualité contribuera à la réputation de la firme auprès de ses
partenaires commerciaux.

Par ailleurs, force est de constater que les démarches d’amélioration de la qualité
se heurtent parfois à des difficultés en termes d’appropriation et d’adhésion [46].

III.2. Dérives

La mise en place des démarches qualité s’accompagne souvent d’une forme de


dérive bureaucratique chronophage qui nuit à leur acceptabilité. Le risque est que
l’exigence procédurale de qualité se transforme en exercice procédurier [47].

Une autre dérive de la qualité réside dans la tentation du slogan. En effet, dans
certaines sociétés pharmaceutiques, l’effet dénaturé de la certification repose sur

117
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

son caractère publicitaire, avec des apparences souvent peu révélatrices de la


réalité [48].

III.3. Préoccupations pour l’environnement

Le volet de la protection de l’environnement est aussi un point important à


développer dans l’usine pharmaceutique. Le Système de Management Intégré
"Qualité-Sécurité-Environnement" trouve sa raison d’être dans ce domaine. Il
constitue une approche globale en faveur du développement durable en assurant la
satisfaction des partenaires, la sécurité des collaborateurs et la maîtrise des impacts
environnementaux.
Il permet de maîtriser les coûts, notamment dans la prévention des incidents et la
minimisation de leurs impacts grâce à une meilleure gestion des consommations,
des rejets et des déchets.

118
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

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Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

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Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

121
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

RESUME
Le médicament est essentiel à la vie de l’Homme et la mise à disposition de
médicaments de qualité, sécurité et efficacité prouvées est un droit du patient.
Au Maroc, la Direction du médicament et de la Pharmacie (DMP) s’assure avant de
délivrer l’autorisation de mise sur le marché que le niveau de qualité du prototype est
satisfaisant, puis veille à ce que toutes les dispositions soient mises en œuvre pour assurer
la reproductibilité et le maintien de cette même qualité sur toute la chaîne
pharmaceutique.
Les industriels pharmaceutiques observent les exigences réglementaires édictées par la
DMP à travers les normes et référentiels adoptés. Au demeurant, ils s’efforcent de
développer des démarches qualité volontaires. Aujourd’hui la rigueur dans la recherche et
le maintien de la qualité est une seconde nature des industriels, via un système assurance
qualité visant la maîtrise des "5M" (Matières, Matériels, Méthodes, Main d’œuvre et
Milieu) qui interviennent dans la production du médicament.
Des efforts très remarquables ont été réalisés dans la maîtrise de la qualité et de
l’amélioration des performances. Mais il y a encore des progrès à faire dans la gestion de
risques qualité et la maîtrise des impacts environnementaux.
L’assurance qualité de la production du médicament est pour beaucoup dans
l’amélioration de la prise en charge thérapeutique. Elle est aussi source de rentabilité des
entreprises pharmaceutiques. En somme, l’assurance qualité du médicament est un
principe fédérateur qui profite au patient, au professionnel de santé et à l’Etat.

122
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

Abstract
The drug is essential to human life and the provision of medicines, which quality
safety and efficacy are proven, is a right of patients.

In Morocco, the Direction of Medicine and Pharmacy (DMP) ensure that the quality of
prototype subject to marketing authorization is satisfactory, then ensure that all
dispositions are implemented so that the reproducibility of this quality will be guaranteed
throughout the pharmaceutical chain.

The pharmaceutical industries respect regulatory requirements imposed by the DMP


through standards and system of reference adopted. Moreover, they seek to develop
voluntary quality initiatives. Nowadays, rigour in research and quality maintaining is
second nature of industrialists, through a quality assurance system.

Very remarkable efforts have been made in quality control and performance
improvement. But there’s still room for improvement in the quality risk management and
control of environmental impacts.

The quality assurance of medicine production improves certainly treatments. It is also


a source of profitability of pharmaceutical companies. In short, quality assurance of
medicine is a principle in which the patient, the health professional and the government
find their interests.

123
‫? ‪Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc‬‬

‫ّظبً ظَبُ اىغ٘دح ىإلّزبط اىصْبعً ٍِ اىذٗاء‪ٍ :‬ب ٕ٘ ّظشٌب ٗعَيٍب فً اىَغشة؟‬
‫خالصة‬
‫اىذٗاء ظشٗسي ىحٍبح اإلّسبُ ٗر٘فٍش ّ٘عٍخ األدٌٗخ ‪ٗ ،‬سالٍخ ٗفعبىٍخ ىٍضجذ حقٔ‪ .‬ثبىٍْبثخ عِ‬
‫صالصخ ٍِ ٕزٓ االحزٍبعبد ‪ٗ ،‬ظَبُ اىغ٘دح اىَخذساد ٕ٘ ٍجذأ أسبسً فً أعَبه اىصٍذالٍّخ‪.‬‬
‫فً ا ىَغشة ‪ٍ ،‬ذٌشٌخ اىطت ٗاىصٍذىخ (ثشّبٍظ إداسح اىن٘اسس) ظَبُ ٍسجقب أُ ّ٘عٍخ اىَْ٘رط‬
‫ٌخعع ىزشخٍص ٍيف اىزسٌ٘ق ٕ٘ ٍشض ‪ ،‬صٌ ظَبُ عٍَع األحنبً ٗرْفز ىعَبُ اىزنبصش ٍِ‬
‫اىز٘سٌذ‪.‬‬ ‫سيسيخ‬ ‫اىصٍذىٍخ‬ ‫أّحبء‬ ‫عٍَع‬ ‫فً‬ ‫اىْ٘عٍخ‬ ‫ّفس‬
‫صْبعخ اىَسزحعشاد اىصٍذالٍّخ ٍشاعبح اىششٗغ اىزْظٍٍَخ اىزً ٌفشظٖب ثشّبٍظ إداسح‬
‫اىن٘اسس ٍِ خاله اىَعبٌٍش ٗاىَقبٌٍس اىَعزَذح‪ٗ .‬عالٗح عيى رىل ‪ ،‬أّٖب رسعى إىى رطٌ٘ش‬
‫ّ٘عٍخ اىَجبدساد اىط٘عٍخ‪ .‬اىًٍ٘ دقٍق ٗاىجحش ٗاىَحبفظخ عيى اىغ٘دح ٕ٘ غجٍعخ صبٍّخ‬
‫اىصْبعٍٍِ ‪ ،‬ىعَبُ اىغ٘دح ٍِ خاله ّظبً ىَشاقجخ "‪( "M5‬اىَ٘اد ٗاىَعذاد ٗأسبىٍت اىعَو‬
‫اىَخذساد‪.‬‬ ‫إّزبط‬ ‫فً‬ ‫رشبسك‬ ‫ٗاىجٍئخ)‬
‫اىالفذ عذا ٗقذ ثزىذ عٖ٘د فً اىسٍطشح عيى اىغ٘دح ٗرحسٍِ األداء‪ٗ .‬ىنِ ال ٌزاه ْٕبك ٍغبه‬
‫اىجٍئٍخ‪.‬‬ ‫اىزأصٍشاد‬ ‫عيى‬ ‫ٗاىسٍطشح‬ ‫اىَخبغش‬ ‫ٗإداسح‬ ‫ّ٘عٍخ‬ ‫فً‬ ‫ىيزحسٍِ‬
‫إّزبط ظَبُ اىغ٘دح ٍِ اىطت إىى حذ مجٍش فً رحسٍِ اىعالط‪ ًٕٗ .‬أٌعب ٍصذس ٍِ سثحٍخ‬
‫ششمبد األدٌٗخ‪ .‬فً ميَخ ٗاحذح ‪ٗ ،‬ظَبُ ع٘دح اىذٗاء ٕ٘ ٍجذأ ٌ٘حذ فٍٔ اىَشٌط ‪ٗ ،‬اىصحخ‬
‫اىٍَْٖخ ٗإٌغبد ٍصبىح مو دٗىخ‪.‬‬

‫‪124‬‬
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

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Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

133
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

Annexe I : Certificat de l’accréditation du LNCM par la Direction Européenne de la


Qualité des Médicaments

134
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

Annexe II : QULEQUES OUTILS QUALITE

Outils (de base) de la qualité


Ils sont utilisés comme outils de résolution de problème ou des moyens de
réalisation des actions d’amélioration.

1. Feuille de relevé de données


La Feuille de relevé de données est un document spécifique au recueil de données.
Elle permet de collecter de façon systématique toutes les informations nécessaires
pour l’analyse à effectuer sur le terrain. Elle est utilisée pour mesurer un
phénomène observé, rechercher des causes de dysfonctionnement ou mesurer
l’efficacité des solutions mises en œuvre.

2. "Brainstorming" ou remue-méninges
C’est un outil qui intervient lors des réunions de travail en permettant de produire
en groupe, un maximum d’idées par la libre expression sur un thème donné. Il
favorise l’émergence d’idées nouvelles pour la résolution de problèmes. S’ensuit
l’utilisation d’autres outils qualité pour les étapes de leur application.

3. QQOQCP (Quoi? Qui? Où? Quand? Comment? Pourquoi?)


Le "QQOQCP" est une technique de structuration de l’information à propos d’un
sujet, sur la base de ces six questions, qui doivent être abordées systématiquement
l’une après l’autre.
Quoi ? : Que veut-on faire ? Pourquoi?
Qui ? : Qui doit faire quoi dans le projet ou l’action à effectuer? Pourquoi?

135
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

Où ? : Dans quel(s) secteur(s) l’action va-t-elle être réalisée ? Pourquoi?


Quand ? : À quel moment l’action devra-t-elle être mise en application ?
Pourquoi?
Comment ? : Comment faut-il procéder ? Pourquoi?
La réponse systématique à la question complémentaire « pourquoi ? » valide les
réponses aux cinq autres, en explorant les causes ou les finalités.
Pour chaque question, on peut se demander « Combien? » pour évaluer le coût de
l’investissement requis.

4. Vote pondéré
Le vote pondéré est une technique de sélection finale de propositions en leur
donnant un ordre de priorité. Il permet de choisir en groupe la meilleure option
pour laquelle on n’a pu obtenir de consensus a priori.
Il est appliqué soit après un vote simple qui aura réduit le nombre d’options
proposées, soit directement lorsque le nombre de propositions reste inférieur à 20.
Le vote simple est utilisé pour une présélection lorsqu’il y a plus de 20
propositions listées lors d’un remue-méninge.

5. Diagramme de Pareto
C’est un graphique à bâtons classant les causes d’un problème par ordre
décroissant, afin de mettre en évidence les causes principales sur lesquelles portera
prioritairement l’effort. Il s’appuie sur la loi empirique des 80/20 : environ 20 %
des causes expliquent souvent jusqu’à 80 % du problème.
Les causes à classer doivent être indépendantes les unes des autres.

136
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

6. Diagramme cause-effet ou diagramme d’Ishikawa


Ce diagramme consiste à classer par familles et sous-familles autour des "5M" (ou
selon les étapes d’un processus), toutes les causes identifiées d’un effet observé. Il
se présente sous forme d’arborescence en "arêtes de poisson". Il s’utilise soit pour
regrouper l’ensemble des causes potentielles du problème, soit a posteriori comme
support de traçabilité des facteurs réels de dysfonctionnements.

Main d’œuvre Méthode

Effet

Milieu Matériel Matières

Représentation schématique d’un diagramme d’Ishikawa

7. Logigramme (Flowchart)
Le logigramme est une représentation linéaire de l’enchaînement des étapes
chronologiques d’un processus. Il restitue la procédure pratique appliquée, et est
étayé par un texte descriptif dans la rédaction des procédures. Chaque étape est
représentée par un symbole.

137
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

Début et fin
Actions du processus

Test/Question, oui, non

Document produit qui sert à l’action

Entrée

Sortie

Symboles utilisés dans un logigramme.

8. Tableau de bord et indicateurs qualité


Le tableau de bord est un ensemble d’informations, de données et d’indicateurs
représentés sous forme de tableaux ou de graphiques. Il permet de faire le constat
et l’analyse d’une situation.
Un indicateur qualité (IQ) est une donnée objective quantifiée reflétant un aspect
de la qualité. Les IQ sont conçus dès la phase de lancement du projet pour fixer des
objectifs réalistes et compatibles avec l’historique de l’activité.

Outils du management de la qualité

1. Matrice multicritère
La matrice multicritère est un outil qui se présente sous la forme d’un tableau à
deux entrées permettant d’analyser plusieurs sujets en fonction de critères
prédéterminés, pour réaliser un choix.

138
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

Les critères représentent les attributs objectifs qui caractérisent les éléments de
choix. L’échelle de notation et les éventuels coefficients de pondération doivent
être les plus objectives possibles.
Le mode de compilation des notes pour chaque proposition (par exemple
multiplication de la note par le coefficient de pondération, puis addition des notes
ainsi pondérées) est défini par consensus.

2. Diagramme des affinités

C’est un outil permettant de définir plus clairement une situation mal connue ou un
problème apparaissant peu précis et de structurer des idées floues en l’absence de
données objectives.

3. Diagramme des relations

Cet outil permet de clarifier et de mieux cerner les différents facteurs qui
composent une situation à l’origine complexe. Dans un premier temps, on
recherche la cause primaire, puis on sélectionne les facteurs ayant la plus grande
influence sur le problème.
À la différence du diagramme causes-effets, il prend en compte les interactions
entre les causes.

139
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

Annexe III : QUELQUES METHODES D’ASSUARNCE QUALITE

1. Cycle PDCA

Le cycle PDCA (Plan, Do, Check, Act) encore appelé "roue de Deming" ou
"boucle de la qualité" est une méthode qui permet d’exécuter un travail de manière
rationnelle et bien suivie. Il peut être utilisé à l’échelle d’un projet d’entreprise ou à
celle d’une tâche élémentaire.

Cycle PDCA et amélioration continue de la qualité


2. AMDEC (Analyse des modes de défaillance, de leurs effets et de leur
criticité)

L’AMDEC est dérivée de l’AMDE (analyse des modes de défaillance et de leurs


effets), à laquelle elle ajoute la quantification des risques et leur hiérarchisation

140
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

suivant leur criticité. C’est une méthode d’analyse et de prévention des défaillances
potentielles.
Elle permet d’optimiser la fiabilité d’un produit ou d’un processus en prévenant
précocement l’apparition des risques.

 Principe
Le principe de la méthode consiste à repérer l’effet de chaque défaillance
potentielle sur le processus. Puis à attribuer à chacune d’elle une note
correspondant à :
- la gravité (G),
- la probabilité d’occurrence (O) ou la fréquence,
- et la détectabilité (D) ou probabilité de non-détection de la non-conformité.

Le produit des ces trois notes détermine la criticité, qui permet d’hiérarchiser les
problèmes. La valeur de la criticité pour laquelle le risque est acceptable étant
fixée, on engage des actions correctives pour réduire la criticité sur les défaillances
où le niveau de risque est jugé inacceptable.

3. HACCP (Hazard Analysis Critical Control Point)


(Analyse des dangers et maîtrise des points critiques)

L’HACCP est destinée à évaluer les dangers potentiels d’un processus et à établir
des systèmes de maîtrise axés sur la prévention plutôt que sur des contrôles du
produit fini. C’est une méthode à la fois préventive et corrective, qui vise

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Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

particulièrement à assurer la sécurité des médicaments et des aliments vis-à-vis de


la santé des patients et des consommateurs.

4. HAZOP (HAZard and OPerability)


(Etude de danger et d’exploitabilité)
L’HAZOP est l’étude des dérives des paramètres d’une installation en vue d’en
identifier les causes et les conséquences. Elle suit une procédure assez semblable à
celle de l’AMDEC mais considère les déviations potentielles des principaux
paramètres liés à l’exploitation de l’installation plutôt que les modes de
défaillances. De ce fait, elle est centrée sur l’installation (comme les systèmes
thermo-hydrauliques) à la différence de l’AMDEC qui est centrée sur les
composants.

5. Analyse par Arbre de Panne (AAP)

L’analyse par arbre de panne est une méthode graphique qui représente de façon
structurée les facteurs ayant produit (ou ayant contribué à produire) l’évènement
non souhaité.
Son principal avantage est qu’elle montre que les incidents majeurs observés
résultent le plus souvent de la conjonction de plusieurs évènements qui seuls
n’auraient pas pu entraîner de tels incidents.

Cette méthode est utilisée pour l’analyse de la sécurité des systèmes (tels que les
systèmes de transport, les centrales électriques).

6. Maîtrise statistique des procédés

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Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

La maîtrise statistique des procédés (MSP) est une méthode qui analyse
statistiquement le procédé pour identifier les paramètres à suivre afin de le
stabiliser en réduisant les variations. La MSP permet de visualiser la dispersion des
valeurs en temps réel sur une carte de contrôle et d’anticiper sur les mesures à
prendre pour améliorer le processus de fabrication.

La mise en place de ce système de contrôle requiert une étude de la capabilité des


différents process et la réalisation de cartes de contrôle pour un suivi de l'évolution
du processus.

Un processus n’est déclaré sous contrôle que si sa capabilité (ou coefficient


d'aptitude process (Cp)) a une valeur acceptable.

7. Maintenance productive totale (TPM)

La maintenance productive totale (TPM) s’inscrit dans une démarche


d’amélioration du rendement global des équipements de production.
Elle est axée sur la prévention par décentralisation de la responsabilité de
maintenance quotidienne, en ce sens que chaque opérateur prend en charge les
tâches élémentaires de maintenance de premier niveau de l’outil qu’il utilise.

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Annexe IV : Exemples d’anomalies nécessitant l’appel du pharmacien d'astreinte

Stade de fabrication Exemples d'anomalie


Remélange suite à un défaut de compression
Granulation/
Défaut de paramètres du suivi environnement avec impact
Compression/
potentiel sur les productions
Enrobage
Suspicion de contamination croisée

Exemples d’opérations non autorisées en l'absence de pharmacien

Logistique Expédition de produits finis

Fabrication Redémarrage suite à une opération de maintenance lourde


Maîtrise procédé Validation
Qualification de performance
Autorisation mise en production suite à un change control
Anomalies Clôture de réclamation
Opération de rappel de lot
Clôture d’anomalie
Clôture d’une enquête sur des résultats hors spécifications

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Annexe V : Actions à entreprendre selon la criticité des Matières Premières, dans le


cadre de l’agrément de fournisseurs.

Criticité Actions
Approvisionner la quantité nécessaire pour réaliser un à trois
essais industriels (avec un à trois lots différents de MP) en
Critique transposition industrielle.
Réaliser des essais définis.
Décider de la suite à donner en production industrielle.
Renforcer les contrôles in-process et sur le semi-fini
Attendre le résultat de l’évaluation de l’essai par le comité de
Critique ou Majeur pilotage avant de lancer d’éventuels autres essais.
Evaluer avec le Pharmacien Responsable la possibilité ou non
de libérer le lot.
Inclure le lot dans les études de stabilité si :
Majeur - le lot est accepté et commercialisé
- l’agrément du couple MP / fournisseur est validé
Approvisionner la quantité nécessaire pour réaliser un essai
Mineur
industriel sur un lot de MP.
Lancer les études de stabilité

Attendre les premiers résultats de l’étude de stabilité, pour le


cas échéant :
Critique
- statuer sur l’agrément
- compléter et finaliser l’approche réglementaire,
- statuer sur la libération du lot et sa mise sur le marché.

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Annexe VI : Fiche d’agrément d’un couple article / fournisseur

FICHE D’AGREMENT D’UN COUPLE FOURNISSER / MP

1. IDENTITE MP
Libellé MP :………………………………….……….……… Code article………………….
SPECIALITES(s) impactée(s :
…………………………………………………………………………………………………………
…………………………………………………………………………………………………………
…………………………………………………………………………………………………………
……………….
NOM & ADRESSE DU FABRICANT :
……..……………………………………………………………………………………………………
…………………………………………………………………………………………………………..
NOM & ADRESSE DU FOURNISSEUR :
………………………………………………………………...………………………….......................
............................................................................................................................. .....................................
2. REVUE DOCUMENTAIRE FOURNISSEUR - FABRICANT
......................................................................................................................
Date du premier approvisionnement :
……………..……………………………………………………….. Demandé NA Reçu C NC
Fiche………………………………………..
de spécification du produit : □ □ □ □ □
Fiche de donnée de sécurité du produit : □ □ □ □ □
Certificat BSE / TSE : □ □ □ □ □
Certificat OGM : □ □ □ □ □
Certificat ISO du Fabricant : □ □ □ □ □
3. AUDITISO
Certificat FABRICANT
du Fournisseur : □ □ □ □ □
□ Date de programmation : ……………………………………
□ Date de réalisation : ……………………………………………

4. AUDIT FOURNISSEUR
□ Date de programmation : ……………………………………
□ Date de réalisation : ……………………………………………

5. IDENTITE DES LOTS DE VALIDATION


N° de lots dans lesquels le 1er lot a été incorporé Résultat de la Validation
Conforme Non conforme
………………………………… □ □

………………………………… □ □

………………………………… □ □

6. Evaluation du suivi qualité


Résultats de l’analyse des tendances : □ Conforme
□ Non conforme
Evaluation finale de l’agrément Couple MP / fournisseur
□ AGREE □ NON AGREE

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Annexe VII : Investigations suite à un résultat hors spécifications

Points examinés Conforme Non conforme

Vérification des résultats bruts d’analyse (calcul


effectué, pesée, spectres, chromatogrammes….)
Adéquation de la méthode et déroulement de l’analyse

Respect de la méthode

Vérification de l’appareillage (fonctionnement, validité


de la qualification, étalonnage, logbook de l’appareil)
Réactifs et standards utilisés : préparation, date de
péremption, conditions de stockage
Solutions préparées, dilutions, conditions de stockage

Nettoyage et matériel utilisé pour la préparation de


l’échantillon à analyser
Résultats obtenus sur les lots analysés en même temps

Résultat de ré-injection ou relecture de la même


solution

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SERMENT DE GALIEN

Je jure en présence des maîtres de cette Faculté :


d’honorer ceux qui m’ont instruit dans les préceptes de
mon art et de leur témoigner ma reconnaissance en
restant fidèle à leur enseignement.

d’exercer ma profession avec conscience, dans l’intérêt


de la Santé Publique, sans oublier ma responsabilité et
mes devoirs envers le malade et sa dignité humaine.

d’être fidèle dans l’exercice de la Pharmacie à la


législation en vigueur, aux règles de l’honneur, de la
probité et du désintéressement.

de ne dévoiler à personne les secrets qui m’auraient été


confiés ou dont j’aurais eu connaissance dans l’exercice
de ma profession, de ne jamais consentir à utiliser mes
connaissances et mon état pour corrompre les mœurs et
favoriser les actes criminels.
Que les hommes m’accordent leur estime si je suis fidèle à mes
promesses, que je sois méprisé des mes confrères si je
manquais à mes engagements

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Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?

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