Jean-Marc Giannoli1 Résumé. Les recommandations formulées dans ce document sont issues de tra-
Stéphanie Albarede2 vaux menés conjointement par LABAC, la SFBC et la FAEEQ. Les différentes
Thierry Avellan3 étapes de la mise en place des contrôles de qualité, basée sur l’analyse de risque,
sont décrites. Les changements de lots réactifs ou de lots de contrôle interne
Jean-Pierre Bouilloux4
de qualité (CIQ), la conduite à tenir en cas de CIQ non conforme, le choix des
Régine Cartier5 EEQ et leur interprétation sont abordés ainsi que la nouvelle problématique des
Richard Cohen6 analyses réalisées sur plusieurs automates dans le même laboratoire. Enfin le
Nathalie Colard7 concept d’incertitude de mesure, la robustesse des méthodes ainsi que la parti-
Luc Essemilaire8 cularité des EBMD et celle des tests unitaires simplifiés (TUS) sont traités. Ces
Jean-Louis Galinier9 recommandations ne prétendent pas répondre à tous les cas de figure envisa-
geables au sein d’un laboratoire. La mise en œuvre d’une stratégie alternative
Mathieu Kuentz10
argumentée et objective doit également pouvoir être envisagée.
Mickaël Paris11
Henri Portugal12 Mots clés : analyse de risques, contrôle interne de qualité, évaluation externe
de la qualité, incertitude de mesure
Florian Scherrer13
Jean-Pascal Siest14 Abstract. The recommendations that we formulate in this document come from
Anne Vassault15 LABAC, SFBC and FAEEQ. They describe the different steps from the initial
Jean-Michel Vialle16 application of quality controls, based on risk analysis: the changes of reagent
Association de biologie batches or internal quality controls (IQC) batches, the course when IQC are
praticienne, Asqualab, Biologie not in accordance with references, the choice of external quality evaluation
and the interpretation of its results, the comparability of results obtained in
Prospective, CTCB, LABAC,
several analysers used in the same laboratory. Lastly, measurement uncertainty,
Probioqual, SFBC robustness of methods and specificities of near-patient biology and rapid tests
1 Dyomédéa/Néolab, LABAC, Lyon,
are described. Note that these recommendations cannot develop all cases that
France we could find in laboratories. It remains necessary to carry out an objective
2 CTCB, Toulouse, France strategy, supported with documentary evidences.
3HIA Lavéran, LABAC, Marseille,
France Key words: risk analysis, internal quality control, external quality assessment,
4 LxBIO, LABAC, Rodez, France uncertainty
5 HCL, Probioqual, Lyon, France
6 Probioqual, Lyon, France
7Laboratoire Colard, LABAC,
Fresnes-sur-Escaut, France
8 Consultant, LABAC, Montauban,
doi:10.1684/abc.2019.1481
France
Pour citer cet article : Recommandations pour la mise en place et le suivi des contrôles de qualité dans les laboratoires de biologie médicale. Ann Biol Clin 2019 ; 77(5) :
577-97 doi:10.1684/abc.2019.1481
577
Qualité-Accréditation
France
Les recommandations formulées dans ce document pro- – les pratiques acceptables : données reposant sur une
viennent essentiellement de la conférence organisée majorité d’articles ayant fait l’objet d’interprétations
conjointement par LABAC, la SFBC et la FAEEQ à Paris variables selon les publications ou, à défaut, un article pour
le 30 janvier 2019. Cette journée a permis de débattre des lequel les critères d’interprétation ne sont pas aussi solides
pratiques de contrôle interne de qualité (CIQ), d’évaluation que dans la catégorie recommandée (exemple : effectif plus
externe de la qualité (EEQ) et d’estimation des incertitudes faible, méthodologie statistique utilisée...) ;
de mesure (IM) pour des méthodes quantitatives de routine – les pratiques non recommandées (réputées non-
(biochimie, hématocytologie et hémostase). Les analyses de conformes aux exigences de la norme NF EN ISO
microbiologie (y compris les sérologies infectieuses) sont 15189:2012) : données non recommandées faisant l’objet
exclues du champ de ces recommandations, de même que d’un consensus après la lecture des différents articles ou
certains examens spécialisés dont l’approche en matière de aè défaut, reposant sur au moins un article pour lequel la
maîtrise des contrôles de qualité doit être adaptée. méthodologie et les critères d’interprétation sont solides et
Les différents contributeurs se sont efforcés d’établir des robustes (avis d’experts). Les pratiques non recommandées
positions explicites qui reflètent la littérature, leurs expé- représentent des pratiques qui peuvent remettre en cause la
riences et leurs connaissances en biologie médicale. Ces fiabilité des résultats.
recommandations sont à considérer comme une base de Concernant les CIQ, la norme NF EN ISO 15189:2012 [2]
réflexion et de travail pour l’ensemble des acteurs de la bio- définit les exigences suivantes :
logie médicale. Ces recommandations ne prétendent pas – concevoir des procédures de contrôle permettant de véri-
répondre à tous les cas de figure envisageables au sein fier que la qualité prévue des résultats est atteinte ;
d’un laboratoire. La mise en œuvre d’une stratégie alter- – utiliser des matériaux de contrôle qui se comportent
native argumentée et objective doit également pouvoir être le plus possible comme des échantillons provenant des
envisagée. Enfin, ces recommandations sont naturellement patients (notion de commutabilité) ;
susceptibles d’évoluer au fil du temps. – utiliser régulièrement ces matériaux de contrôle en fonc-
Trois niveaux de recommandations ont été retenus [1] : tion de la stabilité des méthodes ;
– les pratiques recommandées (réputées conformes aux – évaluer, en cas d’anomalie constatée, l’impact sur les
exigences de la norme NF EN ISO 15189:2012 [2]) : elles éventuels résultats déjà libérés depuis le dernier CIQ satis-
proviennent des documents de référence, données faisant faisant ;
l’objet d’un consensus après la lecture des différents articles – revoir les résultats des CIQ régulièrement afin de détecter
ou à défaut, reposant sur au moins un article pour lequel la les tendances.
méthodologie et les critères d’interprétation sont solides et Le SH REF 02 rev. 05 [3] ajoute les notions de stratégie
robustes (avis d’experts). Elles représentent les « règles de argumentée et documentée incluant les notions de série,
l’art ». Elles sont considérées comme des objectifs de bonne de fréquence de passage, de niveaux utilisés, d’exigences
pratique ; de performances, de règles de validation. Il aborde aussi
la conduite à tenir en cas de résultat hors borne du CIQ Les risques maîtrisés par le passage de CIQ sont les
et l’estimation d’un éventuel impact sur les résultats déjà suivants : 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 (tableau 2).
rendus.
La norme ISO/CEI 17025:2017 [4] introduit la notion sui- Étude de la robustesse de la méthode
vante : « assurer la validité des résultats ».
La norme NF EN ISO 15189:2012 [3] (au § 5.6.2.1) précise
L’analyse de risques, la notion de série qu’il faut vérifier la qualité prévue des résultats. Dans un
premier temps, il est nécessaire de déterminer la robustesse
Analyse de risques de la méthode utilisée (tableau 3).
L’analyse de risques est la première étape essentielle dans L’approche 6 sigma (sigma = (Et-Biais)/CV), qui n’est pas
la mise en place d’une stratégie de CIQ. Elle consiste en un objectif en soi, est un outil qui permet d’évaluer la robus-
un inventaire des risques analytiques pouvant entraîner un tesse de la méthode [5]. Le niveau de sigma est calculé à
résultat potentiellement erroné (tableau 1). partir de l’erreur totale admissible (Eta) que choisit le labo-
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La liste présentée ci-dessous est non exhaustive et comporte ratoire, des CV et des biais qui sont des données objectives
les principaux risques identifiés : caractéristiques de chaque méthode. La difficulté réside
1- Détérioration du réactif au cours de l’expédition dans le choix de l’Eta qui peut conditionner grandement
2- Altération de l’étalonnage le résultat du niveau de sigma [6]. Actuellement un débat
3- Présence de micro-caillots obstruant totalement ou par- existe sur la formule de calcul du sigma avec la prise en
tiellement le système de pipetage compte ou non du biais [7].
4- Maintenances défaillantes ou insuffisantes D’autres moyens peuvent être utilisés pour évaluer la
5- Détérioration du réactif en cours de stockage dans le robustesse d’une méthode : suivi du rapport répéta-
laboratoire (défaut de stabilité du réactif) ou péremption du bilité/reproductibilité [4], fréquence des ré-étalonnages
réactif nécessaires, fréquence de reciblage des CIQ, etc.
6- Panne (bloquante et non bloquante) ou dérive du système Le LBM peut aussi exploiter les résultats du groupe de
analytique pairs (justesse), les résultats de sa technique au travers des
7- Conditions environnementales non maîtrisées (tempéra- comptes rendus des OCIL et éventuellement les résultats
ture et variation de cette température au cours du temps, des confrontations avec d’autres laboratoires en dehors du
humidité, etc.) cadre des OCIL.
8- Dérives au cours du temps de la méthode (dérive et Le résultat du calcul du niveau de sigma est surtout utilisé
tendance) pour définir la stratégie de passage des CIQ : voir infra
9- Erreur par effet opérateur (méthodes manuelles) (§2.5), site internet Westgard [8]. L’approche 6 sigma est
10- Erreur par effet opérateur (méthodes automatiques) adaptée pour les grandes séries.
580
Risque Identification du Recommandations Limite connue Efficacité Actions complémentaires Risque Indicateurs
N◦ risque (“danger”) fournisseur, de ces des (plan de maîtrise) résiduel
et effet (impact sur bonnes pratiques recommandations dispositions
le résultat ou exigences
(potentiellement normatives
erroné))
1 Détérioration du - Expédition séparée Si contrôles altérés, Partielle - Séparer réactifs et contrôles Acceptable - Nombre de
réactif au cours de réactifs la détection de lors des commandes non-conformités
l’expédition et contrôles l’anomalie n’est pas si possible à réception
- Essai d’acceptation toujours possible - Maîtriser la conservation - Nombre de
à réception des CIQ (température) non-conformités relatives
(§ 5.3.2.3 de la norme et connaître les données aux dépassements
NF EN ISO des fiches de stress si de température
15189:2012) disponibles ou des notices de conservation
Qualité-Accréditation
techniques - Non-conformités
- Maîtriser la péremption avant détectées au cours de
et après ouverture des flacons l’audit interne technique
de CIQ - Suivi des CV des CIQ
- Utiliser plusieurs niveaux - Conformité des EEQ
de contrôle (limite de
quantification (LQ), valeur
seuil, limite de linéarité)
- Adapter les limites
acceptables aux besoins
cliniques
2 Altération de - Limites Dérive possible Partielle - CIQ avant et après Acceptable - Nombre d’étalonnages
l’étalonnage d’acceptabilité du entre 2 passages réétalonnage échoués
signal de l’étalon de contrôle - Stratégie de fréquence de - Nombre d’étalonnages
(software) passage des CIQ en fonction supplémentaires par
- CIQ du nombre de dosages rapport à ce qui est
post-étalonnage et de la criticité du paramètre annoncé/préconisé
- Suivi des résultats - Participation à des EEQ par le fournisseur
des étalonnages - Maîtrise de la température - Suivi des CV des CIQ
avec des critères ambiante et des variations - Conformité des EEQ
d’acceptabilité de cette température
adaptés.
3 Microcaillots - Mesure de Microcaillots Partielle - Contrôle visuel Acceptable - Nombre de
obstruant pression dans la non détectés des échantillons non-conformités dues à un
totalement ou sonde de pipetage - Suivi de la fréquence bouchage total ou partiel
partiellement le (si elle existe et si des erreurs de bouchage
système alarme analyseur) - CIQ avant et après certains
- détection optique types de maintenance
pour qualifier le (changement d’aiguille,
volume d’échantillon décontamination...)
prélevé
Tableau 1. (Suite)
Risque Identification du Recommandations Limite connue Efficacité Actions complémentaires Risque Indicateurs
N◦ risque (“danger”) fournisseur, de ces des (plan de maîtrise) résiduel
et effet (impact sur bonnes pratiques recommandations dispositions
le résultat ou exigences
(potentiellement normatives
erroné))
4 Maintenance - Ré-étalonnage Non-détection d’une Partielle - CIQ avant et après Acceptable - Nombre de CIQ rejetés
fournisseur après maintenance dérive du système, maintenance (changement après maintenances
ou utilisateur corrigée par un d’aiguille, décontamination...) impactantes
défaillante nouvel étalonnage - recherche des tests - Nombre de maintenances
581
Contrôles de qualité dans les laboratoires
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582
Tableau 1. (Suite)
Risque Identification du Recommandations Limite connue Efficacité Actions complémentaires Risque Indicateurs
N◦ risque (“danger”) fournisseur, de ces des (plan de maîtrise) résiduel
et effet (impact sur bonnes pratiques recommandations dispositions
le résultat ou exigences
(potentiellement normatives
erroné))
8 Dérives au cours - Stratégie de - Fréquence Partielle pour - CIQ avec limites acceptables Acceptable - Suivi des CV à long
du temps de la passage CIQ par insuffisante détection de adaptées aux performances terme par analyseur
méthode (dérive et réactif et par analyte - Limites la dérive réelles de l’analyseur et aux - Conformité des CV par
tendance) acceptables trop besoins cliniques rapport aux objectifs du
Qualité-Accréditation
Tableau 5. Place des maintenances préventives. Tableau 7. Fréquence de passage des CIQ.
Place des maintenances préventives dans la stratégie Fréquence de passage des CIQ
de passage des CIQ Pratique Une analyse de risques complète est
Pratique Les opérations de maintenance recommandée réalisée et une stratégie pertinente est
recommandée impactantes sont identifiées définie en tenant compte du niveau de
Des CIQ (ou autres moyens appropriés) sigma (ou autre méthode pertinente
sont utilisés avant et après d’évaluation de la robustesse de la
les maintenances impactantes méthode) et des règles de Westgard
Des indicateurs qualité sont mis en place Cette stratégie est adaptée pour chaque
pour suivre la maîtrise du risque paramètre
Pratique Les notions sont connues, utilisées Pratique Pas de différenciation par paramètre mais
acceptable mais insuffisamment formalisées dans acceptable maîtrise satisfaisante du risque de dérive au
la documentation de routine (traces cours du temps de la méthode (pratique non
retrouvées mais non reprises dans une individualisée par paramètre et basée sur
instruction de travail ou un mode opératoire) les paramètres les plus exigeants)
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Risque maîtrisé par un passage de CIQ Pratique non La fréquence des CIQ ne prend pas en
ou autre moyen de maîtrise approprié recommandée compte les performances de la méthode,
Pratique non Pas de connaissance de la nature des notamment la robustesse, la criticité du
recommandée maintenances ni de leur impact sur la résultat et les délais d’utilisation clinique
stabilité du système analytique du paramètre
Pas de CIQ utilisé (ou autre moyen de
maîtrise) avant et après une maintenance
impactante.
Tableau 8. Choix des CIQ.
Absence de vérification sur toute l’étendue des résultats. Un décalage correspond à un écart constant
de mesure sans justification argumentée
Absence de stratégie argumentée avec
par rapport à la moyenne.
risque de non-détection d’une dérive Le laboratoire choisira pour chaque analyse, un CV (cf.
de la méthode dans les zones de décision « qualité prévue » § 5.6.2.1. de la norme NF EN ISO
médicale
15189:2012) en fonction des performances des lots pré-
cédents. Ces CV sont les CV propres au laboratoire : CVLT
(CV long terme) prenant en compte toutes les sources de
Tableau 10. Limites acceptables.
variabilité de la méthode. Ils sont utilisés pour définir les
limites acceptables des cartes de contrôle.
Limites acceptables
Dans un second temps, pour le suivi des performances, le
Pratique CVLT utilisé par le laboratoire proche du CV
recommandée réel de la méthode : le CV à long terme
laboratoire comparera les CV qu’il a obtenus à des CV de
prendra en compte les changements de référence. Les référentiels des CV peuvent être :
lots, d’opérateurs, etc. [13] – CV issus des variations biologiques (par exemple : EuBI-
Pratique CVLT méthode élargie (jusqu’à 30 % sans VAS) ;
acceptable différence statistiquement significative selon
le test de Fisher Snedecor) mais permettant – CV issus des données fournisseur ;
de détecter les tendances et sans dépasser – CV issus des groupes de pairs (CIQ externalisés) ;
l’objectif analytique ou CV maximum retenu – CV issus des recommandations de sociétés savantes
par le laboratoire pour la fidélité
intermédiaire lors de la vérification françaises ou étrangères ;
de méthode – CV issus des organismes de contrôle inter-laboratoires
Pratique non CVLT ne permettant pas de détecter ou OCIL associatifs ou industriels (les principaux OCIL
recommandée les tendances associatifs français sont regroupés en France au sein de la
Carte de contrôle non construites à partir
des données du laboratoire. FAEEQ (voir §8 ci-dessous)).
En pratique et lorsque les règles de Westgard sont utilisées
(tableau 10)
CIQ indépendant du fournisseur ?
La perspective envisagée dans ce tableau permet au labora-
La norme NF EN ISO 15189:2012, §5.6.2.2 - note 2 toire de s’assurer que les performances analytiques restent
(non opposable) (2), recommande des CIQ indépendants stables et sous contrôle. Cette proposition ne prend pas en
du fournisseur pour maîtriser un risque de non-détection compte l’impact clinique potentiel (ou l’absence d’impact)
d’une dérive de la méthode par un défaut de commutabi- en cas de performance analytique non satisfaisante (voir §
lité ou de fausse alarme en cas de changement de réactif. 5, Étude d’impact post CIQ hors limites acceptables).
Néanmoins, en cas d’intervention du fournisseur, les CIQ Une interprétation complémentaire éventuelle (en fin de
fournisseur sont nécessaires pour une analyse critique per- série) peut être mise en œuvre afin de prendre en compte
tinente (tableau 8). l’impact clinique potentiel. Deux niveaux de lecture sont
alors mis en œuvre : des limites acceptables purement ana-
Nombres et niveaux des contrôles lytiques et des limites de tolérance en lien avec un risque
médical.
Le nombre et les niveaux des CIQ sont également à définir :
le CIQ doit explorer toute l’étendue de mesure mais aussi les
Cartes de contrôle
seuils décisionnels. Il doit également permettre de vérifier
l’étalonnage (tableau 9). Les objectifs des règles de Westgard sont :
Tableau 11. Règles multiples empiriques pour la gestion les CIQ Certaines recommandations internationales peuvent per-
[11]. mettre de choisir a minima les règles de rejets applicables
sans tenir compte de la robustesse de la méthode (risque de
Règles Type de variabilité détectée surqualité) (tableau 11) [13].
13S Imprécision ou biais
D’autres auteurs adaptent les règles de Westgard à la taille
22.5S Biais
de la série en fonction du niveau de sigma [10] et des
R4S Imprécision
probabilités de détection des erreurs [14, 15] (figure 1).
81.5S Tendance du biais
EWMA
Afin d’améliorer les détections des faibles dérives, Roberts
– de détecter une erreur analytique systématique ou aléa- en 1959 [16] propose le procédé EWMA (exponentially
toire ; weighted moving average) basé sur la statistique bayésienne
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– de stopper la production des résultats en cas d’erreur [17]. Le principe de l’EWMA est simple : chaque nouvelle
avérée ; valeur de CIQ est pondérée par les valeurs précédentes.
– d’estimer le biais (l’erreur) induit sur les résultats déjà Il s’agit d’une méthode de lissage des nouveaux résultats
rendus afin d’évaluer l’impact sur les résultats des patients obtenus par une moyenne glissante à pondération exponen-
et en termes statistiques d’obtenir une : tielle, c’est-à-dire qui privilégie les points les plus récents
• probabilité de détection de l’erreur – Ped (probabi- aux dépens des anciens. En pratique, cela permet une détec-
lity of error detection) supérieure à 90 % : elle mesure tion plus précoce des faibles dérives [18] et une meilleure
le pourcentage de chance de détecter une erreur en pré- détection des erreurs systématiques [19].
sence d’un dérèglement de la méthode analytique ; cette
probabilité doit être la plus élevée possible ;
• probabilité de faux rejet – Pfr (probability of false
rejection) inférieure à 5 % : elle correspond au risque Les changements de lots réactifs
de rejeter une série en l’absence de tout dérèglement de et de lots de CIQ
la méthode analytique : cette probabilité doit être la plus
faible possible. Voir risques n◦ 1 et 2
Données
CIQ
Résultats conformes
6σ 5σ 4σ 3σ
(%TEa – %Biais)
Score sigma =
%CV
Figure 1. Règles de Westgard et taille des séries entre 2 CIQ successifs. Noter l’échelle sigma (score sigma) en bas du diagramme.
Pour l’application, localiser le sigma, identifier les règles de contrôle (données CIQ), la fréquence de passage des CIQ dans la série. CV :
coefficient de variation, TEa : erreur totale admissible.
Tableau 12. Cartes de contrôle. déterminés selon des essais probatoires définis par le labo-
ratoire en fonction de la spécificité de l’analyte et de la
Cartes de contrôle durée de validité du lot. Pendant cette période, la confor-
Pratique Le choix de règles, de la fréquence de mité de la technique est assurée par le lot de contrôle
recommandée dosage des CIQ et de la taille de la série
sont basés sur le calcul du niveau de sigma en cours.
ou tout autre moyen d’évaluation de la La moyenne des résultats obtenus permet de déterminer la
robustesse valeur cible initiale, les seuils d’interprétation des nouvelles
Pratique Activer les règles 1-3S, 2-2S (intra- et cartes de contrôle seront réajustés si nécessaire.
acceptable inter-série) et R4S permettant de détecter
les erreurs (aléatoires et systématiques) Le nombre de déterminations préliminaires sera adapté à la
En cas de suivi en utilisant des moyennes période d’utilisation du lot de CIQ (période très courte de 1
mobiles (des CIQ), activation des règles de à 2 jours pour l’hématologie par exemple à plus longue en
détection des dérives (7x, 10x, etc.)
Paramétrage argumenté des cartes de cas de lot de CIQ utilisé pendant 1 an (certains CIQ utilisés
contrôle permettant de détecter la dérive en hémostase ou biochimie par exemple).
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ou le décalage de méthode Une autre approche consiste à utiliser des tests statistiques
Pratique non Absence de maîtrise des cartes de contrôle associés basés sur le théorème de Bayes [17].
recommandée qui ne permettent pas de détecter les
dérives et/ou décalages de la méthode
Essais d’acceptation
L’objectif des essais d’acceptation est de s’assurer que le
Tableau 13. Nouveau lot de CIQ. produit (réactif, CIQ, consommable. . .) est conforme aux
besoins du laboratoire avant d’autoriser son utilisation, suf-
Nouveau lot de CIQ fisamment tôt pour pouvoir commander un nouveau lot et
Pratique Période de chevauchement à chaque organiser une nouvelle expédition, (ou prévoir un back up
recommandée changement de lot de CIQ ou une sous-traitance, etc.) dans le but d’éviter toute rup-
Plusieurs jours si possible (selon durée ture de production qui peut entraîner une perte potentielle
d’utilisation du lot : par exemple 2 jours en
hématologie, 10 jours si le lot est utilisé sur de chance pour les patients en cas de paramètres critiques.
une longue période) La stratégie est à définir pour chaque analyte en fonction
Consultation des moyennes des groupes des données disponibles, de la durée de conservation du
de pairs si disponibles (CIQ externalisé)
produit (CIQ en hématologie par exemple) et des risques
Pratique Période de chevauchement minimale
acceptable de 1 jour et utilisation des CV antérieurs identifiés.
Pratique non Pas d’évaluation d’un nouveau lot de CIQ
recommandée avant utilisation avec risque d’impact patient Nouveau lot de CIQ
en cas de détérioration simultanée
du réactif et du CIQ Les recommandations de la littérature (CLSI [9] et Tietz
[12]) sont :
– la détermination de la valeur cible par le laboratoire (10
mesures sur 10 jours) ;
Exigences normatives NF EN ISO – la détermination de l’écart type par le laboratoire (20
15189:2012 (§5.3.2.3) mesures) ;
NF EN ISO 15189:2012 (§5.3.2.3) : Essai d’acceptation : – le calcul des limites à partir des moyenne et écart type
« Chaque nouvelle formulation de trousse de réactifs prêts du laboratoire (ou utilisation d’un écart type défini par le
à l’emploi résultant de modifications de réactifs ou de pro- laboratoire issu de son expérience).
cédure, un nouveau lot de fabrication ou une nouvelle Les données seront à affiner après quelques semaines pour
expédition doit être vérifiée en matière de performance obtenir des valeurs prenant en compte une plus grande
avant leur utilisation. » variabilité, comme les maintenances préventives, les éta-
Pour vérifier les performances des réactifs et des consom- lonnages, etc. (tableau 13).
mables, le laboratoire établit une stratégie d’acceptation
à partir d’une analyse de risques, basée par exemple sur Nouveau lot de réactif
les données issues des fiches fournisseurs, les certificats de L’analyse de risques initiale est à réaliser, classiquement
conformité et la stratégie de passage de contrôles de qualité lors de la vérification/validation de la méthode [20] : définir
(SH REF 2 [3]). l’impact du produit (diluant, réactif, étalon, etc.). Le produit
À chaque changement de lot d’échantillons de contrôle est-il critique et quelle est sa robustesse ?
(CIQ), le laboratoire veille à anticiper l’établissement des L’analyse d’échantillons « frais » provenant de patients est
valeurs cibles et des seuils d’interprétation. Ceux-ci sont la méthode de référence mais d’autres moyens peuvent être
Ann Biol Clin, vol. 77, n◦ 5, septembre-octobre 2019 587
Qualité-Accréditation
Les erreurs grossières (inversion de niveaux de CIQ, fin de Tableau 15. Détection des tendances.
flacon, etc.) qui ne représentent pas la dispersion réelle de
la méthode ne sont donc pas à prendre en compte. Détections des tendances
Si la méthode est modifiée (changement de flacon de CIQ, Pratique Calcul du CV à partir des valeurs de CIQ
recommandée correspondant à des résultats patients
re-étalonnage, etc.), il est logique d’exclure les points de rendus, et hors erreurs grossières (règles
CIQ non conformes du calcul du CV (données d’avant d’exploitation des CV définies par le
l’étalonnage ou du changement de flacon). laboratoire)
Suivi régulier du CV (mensuel, trimestriel)
En revanche, si rien n’est modifié dans la méthode (redosage selon les méthodes (et selon leur
du même CIQ), il n’y a pas de justification à exclure ces robustesse)
points. Définition argumentée des CV limites
(publications nationales ou internationales)
La principale des tendances à suivre est l’augmentation de Comparaison avec les CV des groupes de
la dispersion de la méthode qui est vérifiée grâce au CV. pairs dans le cadre de la confrontation
Le suivi des CV et leur conformité par rapport aux spéci- externe du CIQ
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fications du laboratoire sont recommandés. Ce suivi est à Pratique Suivi régulier des CV (trimestriel) mais
acceptable risque d’étude d’impact plus conséquente
réaliser régulièrement (en fonction de la robustesse de la en cas de dérive importante du CV
méthode et de la fréquence de réalisation de la technique), Pratique non Exclure les valeurs de CIQ hors limites sans
et au moins tous les trimestres. En cas d’utilisation de plu- recommandée investigation, argumentation, traçabilité, etc.
sieurs analyseurs pour la réalisation des mêmes analyses, Fréquence de suivi des CV (supérieure à un
suivi trimestriel) non argumentée
la comparaison des CV des différents systèmes analytiques Pas de définition des CV limites acceptables
est recommandée. Pas d’analyse d’impact en cas
Les analyses de tendance ont pour objectif de dépister au de dépassement des CV limites
plus tôt toute dérive du système analytique et de mettre en
œuvre des actions préventives si besoin (suivi de l’erreur
aléatoire et systématique) :
– une augmentation de la dispersion de la méthode (dérive Tableau 16. Reciblage des CIQ.
de l’erreur aléatoire) pourra être objectivée par un suivi
régulier de la méthode (fréquence à adapter pour chaque Reciblage des CIQ
Pratique Analyse des cartes de contrôle régulière
examen en fonction de la robustesse, de l’importance recommandée (hebdomadaire)
clinique, de la fréquence de réalisation, etc.). Pour les Si décalage, le laboratoire argumente le
examens courants, un suivi régulier du CV est recom- reciblage par comparaison aux résultats
du groupe de pairs ou des EEQ
mandé avec confrontation aux spécifications du laboratoire,
Pratique Décalage de la moyenne (plus d’un écart
selon une fréquence appropriée, le plus souvent men- acceptable type) pouvant entraîner un faux rejet si pas
suelle selon les examens afin de pouvoir agir rapidement de reciblage
si besoin ; Décalage pouvant entraîner une fausse
acceptation mais sans impact clinique
– une augmentation de l’erreur systématique (ou biais de argumenté
justesse) pourra être évaluée par la confrontation externe Cartes de contrôles avec moyenne mobile
des résultats de CIQ (suivi régulier du Z-score ou IET et suivi rigoureux d’un potentiel décalage
(activation des règles adaptées (ex : 10x,
(indice d’écart type) (tableau 15). etc.))
Pratique non Reciblage sans investigation ni
recommandée argumentation (sauf dans le cas des cartes
Reciblage des valeurs cibles des CIQ de contrôles avec moyenne mobile)
Chaque laboratoire détermine la valeur cible qui correspond
à la moyenne des valeurs obtenues pendant la période pro-
batoire. Cette valeur est retenue comme valeur moyenne
pour l’établissement de la carte de contrôle. Au cours de temps et retard de rendu) mais surtout de fausse acceptation
l’utilisation du lot d’échantillons de contrôle, la valeur cible (impact potentiel sur les résultats).
peut être réajustée si nécessaire. La valeur cible retenue est Tout « reciblage » est argumenté et précédé d’une étude
calculée sur une période suffisamment étendue pour être sur les sources potentielles de variations (étalonnage, chan-
significative [3]. gement de lot de réactifs, maintenance, etc.). De plus le
En cas de décalage de plus d’un écart type (unité de laboratoire devra s’assurer de l’absence d’erreur de justesse
mesure des cartes de contrôle), le laboratoire doit recibler (avec la moyenne du groupe de pairs) ou d’exactitude (avec
la moyenne pour éviter le risque de faux rejet (perte de des EEQ) (tableau 16).
Tableau 22. Stratégie de l’étude d’impact. Second temps : En absence de concordance analytique, défi-
nition des limites de concordance cliniques :
Stratégie de l’étude d’impact – les objectifs analytiques du consensus de Milan [25]
Pratique Liste exhaustive des résultats impactés s’appliquent (mais données issues d’études cliniques rares).
recommandée Évaluation des discordances analytiques En pratique l’erreur totale Ricos souhaitable [26] peut être
Évaluation de l’impact clinique
(si discordance analytique) utilisée ;
Si justifié, transmission des comptes rendus – on peut aussi utiliser les limites acceptables des EEQ (qui
révisés aux prescripteurs et aux patients définissent un impact clinique) et qui sont habituellement
Traçabilité exhaustive de toutes les étapes
de l’étude d’impact dans le cadre pertinentes.
d’une non-conformité En cas de dépassement des limites de concordance clinique,
Pratique Non-distinction entre discordance un rappel du compte rendu d’examens en cas de diffusion
acceptable analytique et clinique et rappel patient (amendement aux rapports d’essai selon le § 5.9.3 de la
en excès
Traçabilité non systématique de toutes les norme NF EN ISO15189:2012) est nécessaire. Cependant
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étapes de l’étude d’impact mais a minima le SH REF 02 précise que les comptes rendus d’examens
traçabilité des calculs de reprise et des erronés sont remplacés, lorsque cela se justifie et en privi-
amendements aux compte rendus
légiant le dialogue avec le clinicien (tableau 22).
Pratique non Non-exhaustivité des dossiers
recommandée potentiellement impactés,
Non mise en évidence de discordances
analytiques et surtout de discordances
avec impact clinique La comparabilité multi-analyseurs
Non-transmission des comptes rendus
amendés sans argumentation Voir risque n◦ 8
En cas d’utilisation de plusieurs systèmes analytiques pour
la réalisation des mêmes analyses dans le laboratoire,
Tableau 23. Comparabilité multi-analyseurs : fréquence de la comparabilité des résultats fournis par les différents
surveillance.
systèmes doit être assurée. Les EBMD sont également
concernés par cette étude de comparabilité (entre différents
Comparabilité multi-analyseurs : fréquence de la
surveillance EBMD et par rapport aux automates du laboratoire).
Pratique Comparaison régulière en fonction de la
recommandée robustesse de la méthode et d’une analyse Fréquence de la surveillance
de risques
En cas de décalage de la moyenne d’un Le laboratoire doit définir une fréquence de surveillance :
CIQ (plusieurs points) d’un des analyseurs
par rapport à la moyenne des analyseurs
il n’y a pas de recommandation opposable pour cette fré-
de plus d’un écart-type (dans le cas où le quence mais le laboratoire devra argumenter à partir de son
laboratoire utilise une moyenne et un écart analyse de risques : il devra prendre en compte le nombre
type consolidés)
En cas de décalage de la moyenne des
de dosages, la robustesse de la méthode, les conséquences
patients d’un des analyseurs (plusieurs d’une dérive d’un des systèmes, les autres moyens mis en
alarmes) place (CIQ aux limites acceptables communes, moyennes
En cas de changement de lot d’un réactif
sensible
mobiles comparées, etc.) (tableau 23).
En cas d’écart isolé d’une EEQ d’un des
systèmes Matériel utilisable
En cas de maintenance curative importante
Pratique Comparaisons avec une fréquence définie Plusieurs possibilités s’offrent au laboratoire pour assu-
acceptable et acceptable (en fonction de la criticité et rer cette comparabilité analytique : CIQ, échantillons frais
de la robustesse du paramètre) avec
intervention si dérive mais sans issus de patients, pool d’échantillons de patients conser-
formalisation des critères d’action vés, échantillons d’EEQ, études statistiques des résultats
et sans analyse de risques spécifique (moyenne des résultats des patients par exemple), etc.
Pratique non Absence de comparaison (tableau 24).
recommandée Fréquence non adaptée à une détection
rapide de la dérive d’un système analytique
Indicateurs
tés. Les résultats des échantillons ré-analysés sont exploités Afin de détecter précocement une dérive d’un système,
afin de vérifier que les limites de concordance ana- le laboratoire peut aussi utiliser plusieurs indicateurs :
lytiques sont inférieures à 2,8 CV (ISO 5725-6:1994) pourcentage de CIQ rejetés par système, suivi des CV de
[24]. chaque système avec un rapport de CV < 2 (proposition
des auteurs) entre les différents systèmes, pourcentage de Les différentes formules et concepts que le laboratoire peut
rejets des moyennes des patients normaux, pourcentage utiliser sont résumés dans le tableau 25.
de rejets du « patient trace » (si utilisé), nombre d’EEQ Remarque : Les limites acceptables définies par les OCIL
non conformes, pourcentage de rejets des ré-analyses des sont définies selon le consensus de Milan [25] et dépendent
échantillons des patients (critères de validation de repasse de l’analyte concerné : elles peuvent être basées sur
non respectés), pourcentage d’alarmes qualitatives en l’expérience de l’OCIL, sur l’erreur totale Fraser, etc.
hématologie par analyseur. (tableau 26).
Ces indicateurs constituent des alertes précoces pouvant
entraîner une enquête.
La confrontation externe des CIQ
Évaluation de l’impact clinique
La confrontation externe des CIQ est un outil complémen-
En cas de différence analytique, le laboratoire devra définir taire [27] qui permet de :
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Tableau 25. Comparabilité multi-analyseurs : formules et concepts pour évaluation de l’impact clinique.
Tableau 26. Comparabilité multi-analyseurs : évaluation de Tableau 28. Choix d’une EEQ.
l’impact clinique.
Choix d’une EEQ
Comparabilité multi-analyseurs : évaluation Pratique OCIL accrédité selon la norme ISO/CEI
de l’impact clinique recommandée 17043 (un OCIL accrédité est réputé
Pratique Utilisation du consensus de Milan (impact impartial et indépendant) ou pour les OCIL
recommandée clinique, variations biologiques, état de l’art non accrédités, indépendance vis-à-vis des
selon l’examen) fournisseurs et des laboratoires participants
Pratique Utilisation d’un des critères acceptables L’OCIL s’engage à procéder
acceptable mais sans réflexion et argumentation à des déclarations de réactovigilance
en cas d’anomalies constatées
Pratique non Non-distinction entre discordance
Disponibilité et coopération avec
recommandée analytique et clinique et absence de rappel
des experts biologistes médicaux
de résultats patients malgré un impact
Adéquation avec les besoins du laboratoire
clinique
(pertinence, fréquence et alternance des
niveaux proposés)
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Tableau 32. TUS et EBMD : contrôles de qualité associés. d’amélioration issues de tout type de laboratoires (labora-
toire de biologie médicale de CHU, de CHG, de laboratoires
TUS et EBMD : contrôles de qualité associés de référence et laboratoires de biologie médicale privés).
Pratique Les contrôles inclus dans le coffret sont Ce document sera revu régulièrement afin de s’adapter aux
recommandée réalisés à fréquence définie à l’issue
d’une analyse de risques qui a permis
évolutions scientifiques et techniques.
de définir la stratégie du laboratoire : Ce document tente de définir la stratégie de contrôle de
si des contrôles positifs et négatifs qualité (interne et externe), basée sur une analyse de
sont fournis par le fabricant, il est
recommandé de les tester a minima
risques et constituant la validation/vérification continue de
à chaque nouvelle expédition et la méthode.
changement de lot. En cas d’absence Cette stratégie, utilisant des méthodes statistiques doit per-
de contrôle positif intra-coffret, il est
nécessaire de mettre en place un CIQ
mettre de produire des résultats validés afin de répondre aux
qui sera testé selon la même périodicité besoins des prescripteurs.
Les CIQ « mimant » l’échantillon de
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12. Burtis CA, Bruns DE, Sawyer BG, Tietz NW. Tietz fundamen-
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