Génétique Formelle et autres Modes de Transmission

INTRODUCTION I HÉRÉDITÉ MENDÉLIENNE MONOGÉNIQUE I.1. GENERALITES I.2. HEREDITE AUTOSOMIQUE DOMINANTE I.3. HEREDITE AUTOSOMIQUE RECESSIVE I.4. HEREDITE RECESSIVE LIEE AUU CHROMOSOME X I.4.1. CAS LE PLUS FREQUENT I.4.2. CAS PARTICULIER : MARIAGE FEMME NORMALE / HOMME ATTEINT I.4.3. CAS PARTICULIER : MARIAGE FEMME HEZ / HOMME ATTEINT I.5. FACTEURS SUSCEPTIBLES DE MODIFIER LE PHENOTYPE II HÉRÉDITÉ MULTIFACTORIELLE III HÉRÉDITÉ MITOCHONDRIALE

* INTRODUCTION L'hérédité mendélienne classique ou monogénique est basée sur la transmission d'un seul gène sous un mode dominant, récessif ou lié au chromosome sexuel X (ou Y). Les découvertes sur la structure de l'ADN, le code génétique, le génome et l'observation de caractères et maladies génétiques ne répondant pas aux lois de la génétique formelle (hérédité mendélienne) ont orienté les chercheurs vers la définition d'autres modes de transmission dont ceux reliés à l'hérédité multifactorielle et mitochondriale. Par contre l'hérédité multifactorielle fait appel à la synergie de gènes et facteurs environnementaux. L'hérédité mitochondriale extra nucléaire ne peut-être transmise que par la mère dont les cellules contiennent un nombre variable de mitochondries. Plusieurs facteurs peuvent modifier le phénotype attendu chez un individu. Il est d'ores et déjà acquis que nos connaissances sur le mode de transmission des caractères normaux et des maladies seront décuplées dans un avenir plus ou moins rapproché avec une meilleure compréhension de la structure des gènes, leur rôle et l'interaction des gènes entre eux et avec l'environnement.

a 2 allèles différents est dit hétérozygote (HEZ) pour cet allèle --> un caractère récessif ne s'exprime phénotypiquement qu' à l'état HOZ. .B. et donc hémizygote pour l' X. le processus responsable de la diversité et du brassage génétique par: o répartition aléatoire des chromosomes dans les gamètes o échange entre chromosomes homologues ('crossing over'). a 2 allèles identiques est dit homozygote (HOZ) pour cet allèle o un sujet qui. chez l'homme.Hérédité récessive liée au chromosome X I. XX. Si 2 allèles s'expriment simultanément. Ce schéma général est le mode de l'hérédité autosomique. récessivité et dominance des caractères liés à l' X s'exerceront comme pour les autosomes.1 Généralités: y y y y y Le gène d'eucaryote est formé d'une succession de parties codantes (exons) et de parties non codantes (introns)--> ARN pré-messager .. o soit ne pas modifier le phénotype : gène récessif (R). pour un même locus. La méiose (1 cellule diploïde à 46 chromosomes " 4 cellules haploïdes à 23 chromosomes) est. XY. avec les mutations.O).Hérédité autosomique récessive . le phénotype sera l'expression du génotype de X. épissage (ou µsplicing') -->ARN messager. pour un même locus.1 paternelle et 1 maternelle .Hérédité autosomique dominante . les gènes sont dits co-dominants (ex: système A. situés à la même place (ou locus) sur les 2 copies du génome . o un sujet qui. le changement d'un caractèr e héréditaire au niveau d'une des 2 copies du génome (chromosomes homologues) peut : o soit modifier le phénotype : ce changement s'exprime sur le mode dominant (D). mais les chromosomes sexuels sont différents chez l' homme et chez la femme: chez la femme. 2 allèles sont 2 alternatives d'un gène.I HÉRÉDITÉ MENDÉLIENNE MONOGÉNIQUE . Les eucaryotes ont 2 copies du message héréditaire (au contraire des procaryotes et des virus).

sauf lorsque la pénétrance est réduite) Il y a autant de filles que de garçons atteints. puis se transmettre. Notion de pénétrance et d'expressivité . on ignore ce que serait un sujet HOZ pour le caractère dominant. Le caractère peut apparaître par mutation.I. Il y a en moyenne dans les fratries autant de sujets atteints que de sujets sains. plus tôt. Si une maladie n'est pas compatible avec la reproduction. Un sujet atteint a la moitié de ses descendants atteints (statistiquement). Un sujet sain a tous ses enfants indemnes. Remarques : y y y La plupart du temps. Certaines observations suggèrent qu' il aurait une atteinte plus sévère. sa fréquence est celle de son taux de mutation.On n' observe pas particulièrement de consanguinité. .2 Hérédité autosomique dominante (AD): Cas le plus fréquent : Aa x AA (mariage d'un sujet HEZ atteint et d'un sujet normal). ou. Le caractère apparaît à chaque génération (ne saute pas de génération. si les tares sont sévères. ou des troubles plus rapidement évolutifs. être éliminé rapidement. y y y y y y y Les sujets atteints naissent toujours d'un parent porteur du même caractère (sauf mutation).

Génotype parental: Aa * Aa y y y y y y y Pour une maladie rare. Quand une mutation se constitue. . les sujets atteints naissent en général de parents normaux.3 Hérédité autosomique récessive (AR): Cas le plus fréquent : Aa x Aa (mariage de 2 sujets hétérozygotes bien portants). ne toucher qu'une personne dans une famille. On observe fréquemment une consanguinité (les chances de rencontre de copies d'un même gène ancêtre muté augmentent). La maladie peut se révéler par rencontre inopinée de gènes mutés lors d'un mariage. Le cas isolé ne signifie donc pas nécessairement cas de novo. d' autant plus souvent que la maladie est plus rare. Il y a en moyenne dans les fratries un sujet atteint pour trois sujets sains. elle ne s' exprime pas chez les sujets qui la portent. Il y a autant de filles que de garçons atteints. Un sujet atteint qui se marie à un sujet normal non apparenté donne habituellement naissance à des enfants normaux. Maladie de Marfan Myotonie de Steinert Polydactylie Polypose colique multiple I.Exemples de maladies AD : y y y y y y Achondroplasie Aniridie. et du fait de la faible dimension des familles humaines.

Les maladies par déficits enzymatiques se transmettent en général sur ce mode. leucinose. II. --> fréquence des hétérozygotes : 4 /100). Exemples de maladies AR: y y y y y y y y y y Les VI types de glycogénose. comportements identiques. peu de gènes sont complètement récessifs.. thalassémies. ou ne procréent pas..): centres spécialisés. Les VI types de mucopolysaccharidoses. Même lorsqu'une maladie est rare. car souvent leur affection les rapproche (surdité. Notion de pénétrance et d'expressivité parfois. V. thyroïdienne et surrénalienne surtout.). tyrosinose. De nombreux troubles de l'hormonosynthèse. Mucoviscidose.. Maladie de Wilson. le sujet HOZ atteint survit et se reproduit (albinisme par ex. cystinose. sauf la II (Maladie de Hunter : RLX) La plupart des troubles du métabolisme des acides aminés : phénylcétonurie. leur descendance paraîtra faussement de type dominant. lactose. Les intolérances aux sucres : galactose. fructose. différents types d'albinisme (sauf l' albinisme oculaire : RLX) etc. etc.«. la détection des HEZ permet de leur donner un conseil génétique. Déficits en facteurs I. . Drépanocytose. cécité. les hétérozygotes sont fréquents (mucoviscidose: fréquence de la maladie : 4/10 000. saccharose. En fait. XII. S' il épouse un sujet HEZ à phénotype normal. De nombreuses anomalies du métabolisme des lipides.Remarques : y y y y y y y Les mariages entre HOZ existent. XIII. et souvent les HEZ peuvent être dépistés : l' HEZ est différent des deux types d' HOZ: hérédité intermédiaire ... VII.. Souvent les sujets HOZ atteints décèdent. Parfois.

Dans la parentèle de la mère il existe souvent des frères ou des ascendants masculins atteints.2 Mariage femme normale / homme atteint: Génotype parental: XX * xY y y Tous les garçons sont normaux et indemnes de la mutation. épousant un homme normal y y y y y Les sujets atteints naissent généralement de parents normaux. un garçon sur deux est malade.1 Cas le plus fréquent: Femme hétérozygote. tous les sujets sont normaux.4.I. et une fille sur deux est conductrice. donc bien portante et conductrice. Dans la fratrie des atteints. Dans la parentèle du père. Cas particuliers : I. Les sujets atteints sont pratiquement toujours des garçons.3 Mariage femme HEZ / homme atteint: .4. I. Toutes les filles sont normales mais HEZ conductrices.4 Hérédité récessive liée au chromosome X (RLX): I.4.

Situation peu probable pour un gène rare. mais usuelle pour certains gènes fréquents (ex. " Le critère de non transmission d'un père à son fils est plus fiable. daltonisme).. . Les filles normales sont HEZ. Remarques : dépistage des hétérozygotes conductrices pour le conseil génétique. " (permet la différence avec les maladies dominantes autosomiques avec limitation au sexe).Génotype parental: Xx * xY Situation rare si la mutation est sévère y y y La moitié des garçons sont atteints.. Exemples de maladies RLX: y y y y y y y Daltonisme Hémophilies A et B Angiokératose diffuse (Maladie de Fabry) Myopathie type Duchenne Incontinentia pigmenti Agammaglobulinémie type Bruton Déficit en G6PD. etc. Il existe des filles malades (1/2). " L'atteinte exclusive des garçons n'est pas un caractère absolu de l'hérédité liée à l' X.

certains individus atteints auront une forme sévère touchant les systèmes cardio vasculaire. à risque de développer une maladie de Huntington. Une meilleure connaissance du type de mutation dans ces familles nous permettra de mieux cerner cette notion de pénétra nce. il y a alors une expressivité variable du gène délétère. Il s'agit d'une évaluation quantitative. Le nombre d'individus porteurs de la mutation ne correspond pas au nombre d'individus ayant un phénotype anormal. n'exclut pas la possibilité que cette personne soit effectivement atteinte de la maladie . 1. oculaire et squelettique alors que pour d'autres individus seule la grande taille et l'arachnodactylie. sans luxation du cristallin ou anévrysme aortique.5 Facteurs susceptibles de modifier le phénotype 1.3 Âge du début de la maladie / anticipation Bien que présentes à la naissance plusieurs maladies ne se manifesteront que plus tard dans la vie. le phénotype peut être plus ou moins sévère selon les individus.I.5.2 Expressivité Par ailleurs.5. " ne pas confondre: un cas isolé par pénétrance incomplète et un cas sporadique par mutation.1 Pénétrance Certains individus possédant le gène délétère (d'une maladie autosomique dominante. ne présentent pas le phénotype attendu : on dit alors que la pénétrance est incomplète. Dans la neurofibromatose de type-I la pénétrance est d'environ 80% mais Il est cependant parfois difficile d'éliminer toute forme frustre de la maladie. 1. Un examen physique normal chez une personne de 20 ans. Il s'agit d'une évaluation qualitative. pour une mutation familiale identique. par exemple). Dans le syndrome de Marfan. " pénétrance et expressivité incomplètes se rencontrent surtout dans certaines maladies autosomiques dominantes.5.seront observées.

une sévérité accrue de la maladie sans qu'on puisse nécessairement parler ici d'un phénomène d'anticipation. Cependant on retrouve aussi dans le syndrome du X Fragile (CGG). la littérature fait mention de plusieurs familles où la répétition plus importante de triplets (GAA) d'une génération à l'autre s'accompagne d'une apparition plus précoce de la maladie et d'une symptomatologie plus sévère. " l'anticipation réfère à un phénomène d'apparition plus précoce d'une maladie d'une génération à l'autre accompagnée de manifestations plus sévères. dans les maladies autosomiques dominantes. en présence d'une répétition plus marquée de triplets d'une génération à l'autre. l'analyse moléculaire pourra confirmer ou exclure la présence d'une mutation avant l'âge du début de la maladie chez l'individu à risque.4 Pléiotropie Dans certaines maladies génétiques la mutation peut produire des effets qui touchent plusieurs systèmes. De plus dans cette maladie on retrouve des formes dites à prédominance pulmonaire ou d'insuffisance pancréatique et intestinale. Ainsi dans le syndrome < Moon-Biedl>. y y La même mutation peut induire des phénotypes différents.5. 1. une maladie autosomique récessive. Le gène mutant peut agir à plusieurs stades du développement. si il y a répétition plus marquée de triplets. des malformations sont observées au niveau des systèmes nerveux.5 Mutation / Hétérogénéité L'hétérogénéité des mutations conduit à des manifestations variables. comme dans la dystrophie myotonique (CTG) et la maladie de Huntington (CAG). Dans l'ataxie de Friedreich. endocrinien. un syndrome lié au chromosome X. À l'instar des mutations qui codent pour plus d'une maladie. l'inverse est aussi observé à savoir que plus d'un gène peut être responsable de y . une maladie autosomique récessive. 1.5." si le défaut génétique est connu dans une famille. Dans la mucoviscidose (fibrose kystique) on décrit plusieurs centaines de mutations au site du gène CFTR. Le phénomène est observé surtout. Plusieurs maladies sont dues à un gène muté dont la structure est variable et qui est donc susceptible d'engendrer des effets différents se manifestant alors dans le phénotype. squelettique et oculaire. mais non exclusivement.

. dont le complément haploïde a subi une duplication ou par une dispermie. " La fécondation d'un ovule anucléé par un spermatozoïde. oligodontie et absence de cheveux) peut être due à trois gènes différents transmis sous forme dominante. Par exem ple.5. Dans ces deux exemples le rôle d'autres facteurs soit d'empreinte parentale ou de mutation mitochondriale n'est pas exclu. Dans la dysplasie ectodermique les malformations des phanères et des dents (ongles dysplasiques. -Dans certaines maladies le sexe du parent atteint peut influencer le degré de sévérité chez la personne à qui le gène mutant est transmis. un individu souffrant de mucoviscidose dont un seul des parents était porteur d'une mutation connue pour lequel le malade était homozygote. avait reçu deux chromosomes 7 du même parent porteur d'une mutation et aucun de l'autre. 1. -Une délétion sur le chromosome 15 (15q11-13) originant du complément chromosomique paternel va donner un syndrome de Prader Willi différent du syndrome d'Angelman observé si la délétion origine de la mère. Dans la dystrophie myotonique la maladie sera plus sévère. liée au X. Les disomies sont rares et leurs effets sont encore mal connus.7 Empreinte parentale Au cours du développement les génomes d'origine maternelle et paternelle ne sont pas équivalents mais complémentaires suite à un phénomène épigénétique survenu en gamétogénèse La fonction d'un gène peut varier selon qu'il est d' origine maternelle ou paternelle. On dit alors qu'il y a disomie maternelle ou paternelle d'une paire de chromosomes homologues.6 Disomies Dans de rares circonstances des chromosomes homologues peuvent provenir du même parent.la même maladie. 1. souvent congénitale si c'est la mère atteinte qui transmet la maladie alors que dans la maladie de Huntington la maladie sera plus sévère et de manifestation précoce si c'est le père qui l'a transmise. serait responsable de la môle hydatiforme. ou une forme récessive (plus rare) donnant tous un phénotype qualifié de semblable.5.

dans la région 11p15. une maladie autosomique récessive ou d'autres mutations touchant le métabolisme de la vitamine D. R : retard mental ) serait une conséquence de cette délétion impliquant à la fois des gènes contigus de la région11p13 -11p14. gigantisme et omphalocèle.9 Gènes de susceptibilité au cancer et malformations Un certain nombre de gènes susceptibles d'être à l'origine d'un cancer peuvent simultanément être à l'origine d'un syndrome malformatif. macroglossie. o o Pour certains individus le rachitisme est dû à une simple carence en vitamine D qui sera corrigée par l'ajout d'un supplément vitaminique dans l'alimentation. néphroblastome ( hépatoblastome. Pour d'autres il est dû à l'absence de la forme active de la vitamine D. neuroblastome).A : aniridie .8 Interaction des gènes ² co-facteurs La fonction d'un gène est parfois régie par un ou d'autres gènes agissant à titre de régulateurs. À titre d'exemples ces mutations seront à l'origine de maladies métaboliques telles les mucopolysaccharidoses. 1.5. Ainsi le gène en cause peut avoir une structure normale mais d'autres gènes ailleurs dans la chaîne métabolique ou l'absence de cofacteurs peuvent-être responsables de l'inhibition de l'activité de la protéine et l'apparition d'une maladie génétique. Le syndrome se manifeste par de lµobésité. tel que le gène y . et les défauts de réparation de l'ADN comme dans l'ataxie télangiectasique. régulateurs de protéines (enzymes) ou de réparation de l'ADN. Le facteur de croissance IGF-2 (µ Insulin-like growth factor 2') un gène imprimé (expression paternelle) serait impliqué dans la pathogénèse de la macrosomie.5 qui impliquerait plus d'un gène contigu de cette région. y Le gène WT1 situé sur le chromosome 11 qui l'habite subirait une délétion dans la région 11p13 entraînant une tumeur de Wilms et une néphropathie.1. une mutation d'autres gènes.5. On retrouve des mutations de gènes suppresseurs du cancer. les cancers de l'ovaire et du colon. G :malformation génito-urinaire. Le syndrome WAGR (W : Wilms . Un autre exemple est celui du syndrome de Beckwith -Wiedemann également situé sur le chromosome 11.

Plusieurs groupes de maladies dont les glycogénoses et les mucopolysacch aridoses affichent un phénotype semblable mais un déficit enzymatique différent confirmé par l'identification de mutations propres à chacune d'elles. hérédité quantitative. Cette paternité est parfois mise en doute lors d' études moléculaires qui ne retracent pas chez le père présumé la ou les séquence d'ADN attendues. chaque sujet n'en possède que 2 et la transmission se fait sur le mode monogénique. Leur étude génétique est complexe et mathématique. 1.CDKNIC (p57K1P2) (expression maternelle). cardiopathies congénitales. Multifactoriel : o o o Il existe pour un caractère donné.10 Paternité Une fausse paternité peut parfois être responsable d'une histoire génétique imprécise. . Rôle adjuvant de facteurs environnementaux. facteurs multiples). épilepsie.5. peut être responsable pour d'autres aspects du phénotype. II HÉRÉDITÉ MULTIFACTORIELLE Définitions : y y Multiallélique : il existe pour 1 même locus toute une série d'allèles possibles.11 Erreur de diagnostic / classification Les difficultés rencontrées dans l'évaluation des modes de transmission d'une maladie sont parfois dues à des erreurs d'identification de la maladie génétique ou de sa classification. " D'autres observations et études moléculaires sont essentielles pour préciser les mécanismes étiologiques de ces syndromes malformatifs avec susceptibilité au cancer.5.exemples : taille d'un sujet. . 1. toute une série de gènes (et donc de loci) qui concourent à son établissement (synonymes: système polygénique.

Le seuil peut être différent pour les hommes et les femmes pour certaines affections (sténose du pylore: les garçons sont 5 fois plus souvent atteints que les filles. La maladie est d'autant plus fréquente chez les apparentés au malade qu'elle est plus rare dans la population générale. et plus le risque de récurrence est élevé. Il existe une influence de la consanguinité : un sujet qui a pour conjoint un apparenté a plus de chance de réunir les gènes qui ont provoqué une malformation donnée dans la famille. 2. La partie droite de la courbe est alors définie avec précision par le seuil... plu s l'expression est sévère. qu'en se mariant à un sujet pris au hasard dans la population générale. Exemples de maladies héréditaires multifactorielles: o o o o Fente palatine Bec de lièvre Maladies cardio-vasculaires Epilepsie . que les parents soient consanguins ou pas. (Si p est la fréquence d'un caractère polygénique dans la population. par copie. le risque des enfants suivants est le même.le risque de récurrence est plus élevé quand le premier né atteint est du sexe le moins susceptible.) mais se transmettent comme s'il s'agissait de caractères multifactoriels: c'est un effet de seuil qui les fait apparaître discontinus: hérédité multifactorielle avec seuil. luxation congénitale de la hanche environ 7 fois plus fréquente chez les femmes que chez les hommes). l'hérédité est polygénique). le risque pour les apparentés au premier degré est d'environ racine de p). Hérédité quantitative discontinue : y y y y y y y Très souvent certains caractères ont une distribution discontinue binaire. soit 1/4. Hérédité quantitative continue : Distribution de la population selon une courbe de Gauss (exemple: taille). Pour une malformation donnée.1. etc. Le risque augmente avec le nombre de sujets atteints dans la parentèle. diabète. fente palatine. cardiopathies congénitales.. Les sujets apparentés aux sujets à droite du seuil ont plus de risque d' être atteints.. Notion de seuil souvent arbitraire. d'autant plus que la parenté est plus proche. c'est à dire existent ou n'existent pas chez un sujet (pied-bot. et ce. Si ce risque est plus élevé quand les parents sont consanguins que quand ils ne sont pas apparentés. sténose du pylore. (Quand un couple a un enfant HOZ pour une maladie autosomique récessive.

et des ARN de transfert. Il existe donc un ADN extra nucléaire dans nos cellules. III HÉRÉDITE MITOCHONDRIALE Les mitochondries proviennent d'anciennes bactéries anaérobies. dont la séquence est entièrement connue. 37 gènes codant pour 13 protéines. Uniquement par les femmes. mais aussi celles . Avec un code différent du code universel (!) : Mito... des ARN ribosomiques.o o o o o o Schizophrénie Diabète Goutte Luxation de la hanche Strabisme Psoriasis.mais dans une partie seulement... Il existe des maladies héréditaires dues à des gènes mitochondriaux défectueux. déficit musculaire. Les mitochondries sont présentes dans l' ovocyte (en très grand nombre) : " hérédité non mendélienne: hérédité purement maternelle. Expressivité variable .des mitochondries transmises à la génération suivante. 2.. ADN mitochondrial : y y y y y y ADN circulaire de 16 kb. selon le taux de mitochondries mutées. troubles hépatique. " 3. etc. UGA Trp STOP AUA Met Ile AGA/AGG STOP Arg . ex: syndrome de Pearson: insuffisance pancréatique exocrine. Les cytopathies mitochondriales sont souvent des pathologies à symptomatologie pléiotropique (multiple). Souvent l' anomalie génétique n' est pas présente dans toutes . alors.A tous ses descendants. insuffisance médullaire/myélodysplasie. gastrointestinal . car le déficit touche de nombreux organes.Note: Le terme "cytopathie mitochondriale" peut être ambigu: les cytopathies mitochondriales incluent non seulement les pathologies dues aux mutations des gènes mitochondriaux.. Univ. Une maladie due à un gène mitochondrial défectueux est transmise : 1. rénal. etc. " elles ont leur propre DNA.

.dues aux mutations des gènes nucléaires codant pour les proteines intervenant dans le métabolisme mitochondrial (enzymes de la chaîne respiratoire).. . Exemples de maladies héréditaires mitochondriales: o o o Atrophie optique de Leber Myopathies mitochondriales Syndrome de Pearson ..

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