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chimique à la découverte de nouveaux médicaments

Jean-Pierre Maffrand La chimie thérapeutique : de la biologie


La chimie
thérapeutique :
de la biologie chimique
à la découverte de nouveaux
médicaments

1 Révolution
génomique et chimie
encart « Dans la famille des
“omes” »). La tâche est ardue
et immense puisqu’en raison
La récente révolution géno- de différents mécanismes
mique avait deux objectifs cellulaires, il existe au moins
principaux. Le premier était dix fois plus de protéines que Figure 1
le séquençage complet de de gènes (voir le chapitre
l’ADN du génome humain Notre ADN, porté par l’ensemble
de C. Giovannangeli, para- de nos quelque 25 000 gènes.
distribué dans nos 23 paires graphe 1.2), et l’on n’est qu’au Quelles fonctions ces gènes
de chromosomes et porteur début de l’aventure… commandent-ils ?
de l’ensemble de notre infor-
mation génétique. L’essentiel
de ce travail a été achevé en
2003 et a permis d’identifier
les quelque 25 000 gènes de
notre génome (Figure 1, pour
en savoir plus, voir le chapitre
de C. Giovannangeli).
Mais la caractérisation d’un
gène ne donne aucune indi-
cation sur la fonction de la (ou
des) protéine(s) qu’il génère.
Or, les protéines consti-
tuent les véritables chevilles
ouvrières de l’organisme en
remplissant des fonctions
très diverses indispensables à
la structuration et à la vie des
cellules. Un second objectif est
donc l’identification de la fonc-
tion et du profil d’expression
de toutes les protéines codées
par ces gènes (le protéome,
voir le chapitre de D. Mansuy,
La chimie et la santé

Évidemment, cette multitude connaissance limitée de la


d’informations devrait faciliter cible.
la découverte de nouveaux En fait, les généticiens et les
médicaments avec des méca- biologistes ont réalisé que les
nismes d’action originaux, chimistes pouvaient apporter
afin de répondre à des besoins une précieuse contribution
médicaux insatisfaits. à l’élucidation de la fonction
Il existe de nombreuses des protéines. Ce que l’on
approches scientifiques et appelle la biologie chimique
techniques pour élucider les (« chemical biology ») est un
fonctions des protéines, et domaine de recherche en
identifier celles qui pourraient pleine évolution, dont l’objectif
avoir un lien avec des mala- ambitieux est de disséquer
dies et constituer de ce fait les processus biologiques
de nouvelles cibles thérapeu- dans les cellules et les orga-
tiques pour la recherche de nismes, en produisant de
candidats médicaments. On petites molécules haute-
peut citer l’étude des mala- ment spécifiques et forte-
dies génétiques, d’animaux ment affines – des ligands ou
transgéniques, l’utilisation « molécules-sondes » – pour
d’antisens ou de petits ARN chaque protéine exprimée.
interférents (voir le chapitre De telles interactions
de C. Giovannangeli, encart directes entre petites molé-
« Les ARN interférents : une cules et protéines (Figure 2)
grande innovation dans la peuvent activer ou inactiver
Figure 2 biologie moléculaire ») pour la protéine, et déclencher
En biologie chimique, on produit « éteindre » les gènes, l’utili- une réponse fonctionnelle
des petites molécules présentant sation d’anticorps monoclo- (dite « phénotypique ») d’une
une forte affinité avec une protéine, naux ou d’aptamères pour cellule ou d’un organisme
avec laquelle elle va pouvoir se
neutraliser sélectivement des entier, dévoilant ainsi la fonc-
lier. L’interaction petite molécule
– protéine va activer ou inactiver
protéines, etc. Mais toutes ces tion de la protéine. Nul doute
la protéine, et déclencher une approches peuvent prendre que cette discipline révélera
réponse fonctionnelle au sein de beaucoup de temps et ne aussi de nouvelles cibles
l’organisme. conduisent souvent qu’à une thérapeutiques.

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La chimie thérapeutique : de la biologie chimique à la découverte de nouveaux médicaments
cellules isolées, la plupart
La biologie chimique étaient réalisés in vivo chez
est un domaine de l’animal, sur des modèles
recherche qui a censés mimer des patholo-
l’objectif ambitieux gies humaines. Cela prenait
de disséquer les beaucoup de temps, limitait le
processus biologiques nombre de molécules testées
dans les cellules et les et nécessitait d’en synthétiser
organismes. des quantités appréciables.
Néanmoins, de grands médi-
caments ont été découverts
C’est aussi le rôle de la tradi-
par cette approche, et sont
tionnelle chimie thérapeu-
encore largement utilisés
tique que de produire des
aujourd’hui.
candidats médicaments agis-
sant sur des cibles protéiques.
En ce sens, la chimie théra- Dans la version moderne de
peutique peut être considérée la génétique chimique directe,
comme un sous-ensemble on procède en trois étapes
de la biologie chimique (Figure 3, à gauche) :
puisque, dans les deux cas, on 1) Tests fonctionnels
recherche des ligands sélec- (criblage) : un grand nombre
tifs de protéines et que l’on de molécules sont testées in
utilise pour cela des appro- vitro sur des cellules, ou, plus
ches identiques ou voisines. rarement sur de petits orga-
Mais nous verrons par la suite nismes entiers (drosophile,
que les candidats médica- nématode C. elegans, poisson
ments doivent satisfaire à plus zèbre).
de conditions que les petites 2) On sélectionne celles qui
molécules-sondes qui ont produisent la réponse fonc-
pour seul but de disséquer les tionnelle recherchée, et, si
mécanismes biologiques. nécessaire, on met en œuvre
un programme chimique pour
transformer et optimiser

2 Les approches de la
biologie chimique et
de la chimie thérapeutique
les meilleures molécules
(« leads »).
3) Il reste ensuite à iden-
tifier la (les) protéine(s)
2.1. La génétique chimique responsable(s) de ces effets.
directe Si un dysfonctionnement
de cette protéine peut être
Une première approche
associé à une maladie, elle
appelée génétique chimique
devient une cible thérapeu-
directe (« forward chemical
tique.
genetics ») correspond en
fait au criblage fonctionnel Pour mettre en œuvre cette
(« screening phénotypique ») approche, il faut disposer de
qui a été abondamment quatre technologies.
pratiqué dans le passé pour 1) En premier lieu, une
la recherche de nouveaux « librairie chimique » ou
médicaments. Si quel- « chimiothèque » conte-
ques-uns de ces criblages nant un grand nombre de
anciens se pratiquaient sur molécules à tester. Les 63
La chimie et la santé

Figure 3 compagnies pharmaceutiques entières ou organismes entiers.


ont des chimiothèques qui Ces tests doivent être automa-
Les principes de la génétique dépassent souvent le million tisables, fiables, reproductibles
chimique.
de composés, même si tous et pertinents. Des automates
ne sont pas criblés systéma- ou des robots (Figures 5 et 6)
Figure 4
tiquement sur tous les tests sont utilisés pour un criblage
Les chimiothèques ou « librairies pratiqués. Ces molécules, de haute ou très haute capa-
chimiques », une collection de obtenues par synthèse ou par cité. Certains robots sont capa-
molécules pour réaliser les bles de traiter une centaine
extraction de sources biologi-
tests de criblage sur des cibles
thérapeutiques. On peut citer
ques diverses (plantes, bacté- de milliers de molécules par
la chimiothèque nationale du ries, organismes terrestres jour ! Lorsque ces tests ont
CNRS dont la mission principale ou marins… voir le chapitre de pour but de détecter des candi-
est de fédérer les collections de F. Albericio, paragraphe 2.1), dats médicaments, ils doivent
produits de synthèse et d’extraits résultent généralement des être pertinents, c’est-à-dire
de substances naturelles existant différents programmes de mimer un effet biologique que
dans les laboratoires publics l’on souhaite modifier dans
recherche conduits dans
français, et d’en promouvoir
la valorisation scientifique et chaque société sur une la maladie visée. Un système
industrielle. longue période de temps. Des informatique puissant est
chimiothèques importantes nécessaire pour stocker et
et de qualité sont aujourd’hui analyser la masse de résultats
commercialisées, et donc générés.
généralement accessibles aux 3) Un groupe de chimistes
chercheurs du secteur public est également nécessaire
(Figure 4). pour optimiser les meilleures
2) Pour tester ces molécules, il molécules, les « leads »,
faut disposer de tests phéno- issues du criblage. Il est en
64 typiques in vitro sur cellules effet très rare de trouver
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directement la molécule opti- – l’α-tubuline et la kinésine Figure 5
male dans la chimiothèque mitotique CENP-E – qui jouent
testée, en particulier lors- un rôle essentiel dans la divi- Les compagnies pharmaceutiques
sont armées de robots de plus
qu’on recherche un candidat sion cellulaire. Ces protéines
en plus performants permettant
médicament. On procède sont dès lors considérées de tester en quelques jours
alors à diverses variations comme des cibles thérapeu- leurs chimiothèques qui peuvent
structurales par synthèse tiques pour la recherche de dépasser le million de molécules.
chimique, pour améliorer nouveaux médicaments. Si la Celles-ci sont obtenues par
les propriétés attendues des sous-unité β de la tubuline synthèse ou par extraction de
« leads ». était déjà reconnue comme milieux naturels. Par ailleurs,
plusieurs millions de molécules
4) Enfin, et ce n’est pas la cible de divers anticancéreux
sont aujourd’hui commercialement
tâche la plus facile, il faut dont le Taxol® et le Taxotère® disponibles.
disposer d’une panoplie de (taxanes, voir le chapitre de
techniques pour identifier F. Albericio, paragraphe 2.1.1),
aussi rapidement que possible la sous-unité α n’a pas été
la (ou les) cible(s) biologique(s) jusqu’ici exploitée. De même,
responsable(s) des effets aucun antitumoral commer-
produits par les molécules cialisé n’affecte la protéine
finalement sélectionnées. On CENP-E.
peut distinguer deux types En résumé, un criblage
d’approches – biologiques et phénotypique nous a permis
génomiques – mais elles ne de sélectionner une molécule
seront pas détaillées ici. antitumorale agissant par un Figure 6
Illustrons l’approche biochi- mécanisme d’action original Robot pour le criblage de
mique par un exemple dans en se fixant simultanément molécules.
le domaine de la recherche sur deux cibles protéiques
anticancéreuse. Suite à un nouvelles. Ce produit s’est
criblage phénotypique de révélé particulièrement inté-
petites molécules sur un ressant pour traiter des
panel de dix types de cellules cancers résistants aux taxanes
tumorales, l’une d’entre elles, sur des modèles animaux.
le SSR 250411, a déclenché En fait, c’est une molécule
la mort par apoptose (mort analogue, plus puissante,
cellulaire programmée) de la avec de meilleures propriétés
majorité de ces cellules. Par pharmacocinétiques, mais un
des techniques faisant inter- même mécanisme d’action,
venir notamment la photoaf- qui a été sélectionnée pour un
finité, la chromatographie et développement clinique (voir
la spectrométrie de masse, la Figure 11).
il a été montré que ces effets Lorsqu’une cible originale a
étaient dus à la liaison de cette été ainsi découverte grâce
molécule sur deux protéines à une molécule issue d’un 65
La chimie et la santé

criblage phénotypique, il peut criblages virtuels utilisent


être intéressant de poursuivre la modélisation moléculaire
la recherche d’analogues assistée par ordinateur (voir
plus puissants à travers un le chapitre de F. Dardel). Il en
criblage direct sur cette cible, existe différents types, mais
comme nous allons le décrire dès lors que l’on dispose de la
ci-après. structure tridimentionnelle de
la protéine cible – déterminée
2.2. La génétique chimique par étude cristallographique
inverse aux rayons X, ou en solution
par résonance magnétique
Le principal objectif dans nucléaire (RMN) –, la méthode
la majorité des labora- de choix consiste à analyser la
toires reste aujourd’hui la complémentarité structurale
recherche de molécules ayant d’un grand nombre de molé-
une forte affinité pour des cules pour un site particulier
cibles protéiques présélec- de la protéine cible (c’est
tionnées, afin d’en modifier le « docking »). Les ligands
et d’en révéler leurs fonc- ainsi sélectionnés doivent
tions, lorsque celles-ci sont être ensuite hiérarchisés sur
inconnues ou mal connues la base de la force estimée
(biologie chimique), ou de de leurs interactions avec
détecter des candidats médi- la cible (c’est le « scoring »)
caments lorsque les connais- (Figure 7). Il existe plusieurs
sances déjà acquises sur ces logiciels de docking et scoring
protéines laissent soupçonner et, en général, on en utilise
leur implication dans des plusieurs simultanément. On
maladies (chimie thérapeu- peut ainsi tester virtuelle-
tique). Cette approche corres- ment des millions de molé-
pond à ce qui est appelé la cules dont celles présentes
génétique chimique inverse dans nos librairies, celles
(« reverse chemical genetics ») commercialisées dont on ne
(Figure 3, à droite). dispose pas encore, et même
Ici encore, plusieurs technolo- des molécules qui n’ont
gies sont nécessaires : encore jamais été produites
1) Une librairie chimique, qui mais dont la synthèse paraît
peut être la même que celle réalisable ! Ces criblages
de l’approche précédente, est virtuels sont séduisants mais
indispensable. encore très approximatifs
et ne doivent être utilisés
2) Des tests de criblage doivent qu’en parallèle des autres
évaluer l’affinité des molé- méthodes. Ici encore, il faut
cules sur la protéine présélec- des puissants ordinateurs
tionnée. Il en existe plusieurs pour gérer tous ces résultats
types mais le plus pratiqué et calculs.
est le criblage biochimique
qui mesure une réponse 3) Comme dans l’approche
biologique donnée. On peut précédente, il faut des
aussi réaliser un criblage chimistes pour optimiser
biophysique basé sur une les « leads » résultant du
mesure physico-chimique des criblage.
interactions entre la molécule 4) Si la cible est ici connue dès
66 et la protéine cible. Enfin, les le départ, il faudra mettre en
La chimie thérapeutique : de la biologie chimique à la découverte de nouveaux médicaments
place différents tests complé-
mentaires in vitro et in vivo
pour voir et comprendre les
3 Les approches
rationnelles
Figure 7
Le criblage virtuel permet de
effets biologiques déclenchés À côté des criblages phéno- tester de très grands nombres
typiques ou sur cibles biochi- de molécules existantes dans les
par la fixation d’un bon ligand chimiothèques ou le commerce
sur cette cible, c’est-à-dire miques présélectionnées, qui
ou non encore existantes. Pour
pour découvrir ou approfondir sont par définition aléatoires,
l’instant, cet outil est surtout
sa fonction. des approches plus ration- utilisé en appui des méthodes
nelles peuvent aussi être utili- expérimentales de criblage
Tous ces criblages sur cibles sées pour produire des outils biochimiques ou biophysiques
protéiques présélectionnées pharmacologiques ou des pour trouver des molécules se
ont conduit à de nombreux candidats médicaments. Cela liant spécifiquement aux cibles
ligands puissants et sélectifs signifie que, sur la base de protéiques. La modélisation
qui ont constitué un apport moléculaire permet aussi d’affiner
connaissances scientifiques
fondamental à la connais- la structure de molécules actives
existantes, on peut conce- sélectionnées par criblage
sance de la fonction de ces voir à l’avance des molécules expérimental.
protéines. Une minorité de qui ont de bonnes chances
ces ligands présentent les d’atteindre la cible visée. À
propriétés requises pour être l’inverse, la structure des
des candidats médicaments et molécules issues des deux
sont testés chaque année chez types de criblage évoqués
des patients. Hélas, beaucoup plus haut est généralement
d’entre eux ne présentent pas inattendue.
le rapport bénéfice/risque
escompté et sont abandonnés. Les approches rationnelles
Seul un petit nombre de ces sont très variées et nous
ligands deviennent des avan- présentons ci-après trois
cées thérapeutiques. C’est le exemples qui utilisent tous des
prix à payer pour la recherche molécules bifonctionnelles,
de médicaments innovants, constituées de deux parties
des « first-in-class » ! opérationnelles M1 et M2,
liées entre elles par un bras
Mais ces échecs thérapeuti- appelé espaceur (« linker »).
ques restent un succès scien-
tifique dans la mesure où ces
3.1. Le Mylotarg®, contre les
molécules servent d’outils
leucémies myéloïdes aiguës
« chirurgicaux » pour élucider
la fonction des protéines qu’ils Le premier exemple concerne
affectent. le Mylotarg®, une molécule 67
La chimie et la santé

développée par les labora- l’intermédiaire d’un espaceur


toires Wyeth, qui constitue qui est ici stable dans l’orga-
une thérapie très ciblée des nisme.
leucémies myéloïdes aiguës. Ce montage permet de
Ce médicament est constitué conserver toutes les
de plusieurs molécules d’un propriétés pharmacodynami-
cytotoxique1 très puissant ques et pharmacocinétiques
accrochées par l’intermédiaire de la partie pentasaccharide,
d’un espaceur à un anticorps et de supprimer presque
monoclonal qui va reconnaître instantanément ces effets, en
et se lier fortement à un anti- cas d’hémorragie, en injec-
gène spécifique des cellules tant de l’avidine (une protéine
leucémiques. Ce complexe extraite de l’œuf de poule) qui
va ensuite pénétrer dans la a la propriété de se lier très
cellule, des liaisons faibles de fortement à la partie biotine
l’espaceur vont être rompues, provoquant une élimination
et le cytotoxique ainsi libéré à très rapide du complexe ainsi
l’intérieur de la cellule va la formé (Figure 9).
tuer (Encart « Les molécules
bifonctionnelles : des médica-
3.3. Le SAR 106881®
ments intelligents »).
Le troisième exemple de
3.2. L’idrabiotaparinux® recherche rationnelle de
molécules se fixant sélecti-
Le deuxième exemple corres-
vement à une cible pourrait
pond à un concept unique en
s’intituler « comment obtenir
thérapeutique humaine pour
des agonistes à partir d’anta-
stopper très rapidement l’ac-
gonistes ».
tion d’un médicament dans
l’organisme en cas de besoin. Les FGF (Fibroblast Growth
Le médicament en question Factors) sont une famille
est un anticoagulant et un de vingt-deux protéines qui
antithrombotique (empêche agissent dans l’organisme
la formation de caillots dans par fixation sur quatre types
les vaisseaux sanguins), dont de récepteurs. Cette fixation
l’histoire est racontée dans provoque la dimérisation et
l’encart « Les molécules l’activation de ces récep-
bifonctionnelles : des médi- teurs produisant divers effets
caments intelligents ». La possibles selon les FGF et
partie active de la molécule la localisation des cellules
est un pentasaccharide de réceptrices. Un effet bien
synthèse (idraparinux), qui connu est la stimulation de
mime le plus petit fragment la prolifération des cellules
de l’héparine encore pourvu endothéliales, cellules qui
de propriétés anticoagu- tapissent la paroi intérieure
lantes et antithrombotiques. des vaisseaux sanguins et
À un endroit judicieusement qui jouent un rôle clé dans la
choisi de ce pentasaccharide formation de néovaisseaux
est attachée une molécule de (angiogenèse).
biotine (vitamine H ou B8) par À la suite d’un criblage sur
récepteur isolé et de l’optimi-
1. Cytotoxique : qui tue les sation chimique des « leads »
68 cellules. détectés, il avait été montré
La chimie thérapeutique : de la biologie chimique à la découverte de nouveaux médicaments
LES MOLÉCULES BIFONCTIONNELLES : DES MÉDICAMENTS INTELLIGENTS
Le Mylotarg®, contre les leucémies myéloïdes aiguës
Dans les leucémies myéloïdes aiguës, les cellules tumorales expriment à leur surface une
protéine particulière : le CD33. Celle-ci peut être indirectement une cible de médicament.
Comment ? Les chercheurs ont conçu une molécule bifonctionnelle, le Mylotarg®, qui est
constitué d’un anticorps anti-CD33 lié à plusieurs molécules d’un puissant cytotoxique,
la calichéamicine, par l’intermédiaire d’un espaceur comportant deux liaisons covalentes
faibles (Figure 8). Lorsque l’on injecte ce médicament dans le corps d’un patient, il va se
fixer sélectivement sur les cellules tumorales, grâce à l’établissement d’une liaison entre
l’anticorps anti-CD33 et le CD33 (« reconnaissance »). Après internalisation dans la cellule,
les liaisons faibles qui liaient la calichéamicine à l’anticorps sont rompues dans des
compartiments acides (lysosomes), et ce toxique ainsi libéré va tuer les cellules tumorales
après fixation sur le petit sillon de leur ADN.
Plusieurs autres molécules bifonctionnelles, conçues sur ce principe de « charger » un
anticorps, sont en développement aujourd’hui.

Figure 8
Le Mylotarg®, médicament bifonctionnel, est constitué d’un anticorps anti-CD33 (en rouge), lié par un
bras, appelé « espaceur » à un dérivé de la calichéamicine (en violet). La calichéamicine est produite par
fermentation d’un microorganisme, le Micromonospora echinospora.

L’idrabiotaparinux®, contre les thromboses


Rappelons que l’héparine est un mélange complexe de polysaccharides sulfatés, extrait
d’intestins de porcs ou de poumons de bœufs, et ayant une activité anti-thrombotique : c’est
un anticoagulant qui empêche la formation de caillots dans les vaisseaux sanguins. Dans
les années 1980, l’industrie pharmaceutique française a réussi à isoler et à synthétiser le
plus petit fragment de l’héparine encore pourvu d’une activité anti-thrombotique. C’est un
pentasaccharide dont la synthèse en une soixantaine d’étapes a constitué un exploit industriel
ayant permis la commercialisation d’un médicament.
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La chimie et la santé
Par la suite, une autre molécule de structure similaire (un « analogue synthétique »),
l’idraparinux, a été créée par les chimistes et présente une activité encore plus puissante,
avec une durée de vie plus longue (une centaine d’heures chez l’homme, ce qui permet une
seule administration par semaine par voie sous-cutanée). Mais tout anticoagulant comporte
un risque hémorragique et même si l’idraparinux semblait moins hémorragipare que
l’héparine standard dans des modèles animaux, la sécurité d’emploi d’un tel produit avec
une si longue durée d’action et sans antidote connu était préoccupante. Les chercheurs
ont alors trouvé une astuce : par l’intermédiaire d’un espaceur stable, ils ont fixé la biotine,
molécule connue pour se lier très fortement à l’avidine – à un endroit judicieusement choisi
de l’idraparinux. Ils ont ainsi obtenu une molécule bifonctionnelle, l’idrabiotaparinux®, qui a
conservé les propriétés pharmacodynamiques et pharmacocinétiques du produit parent. Une
fois injectée dans l’organisme, la partie idraparinux va se lier à sa cible protéique (ATIII) pour
exercer son activité anticoagulante habituelle. Mais si l’on veut éliminer ce médicament de
l’organisme (en raison d’une hémorragie), il suffira d’injecter au patient de l’avidine, qui va
se lier fortement à la biotine et entraîner l’élimination rapide du complexe formé. En effet,
l’avidine est une molécule qui s’élimine en seulement quelques minutes (Figure 9).
De bons résultats ont été obtenus avec l’idrabiotaparinux® par voie sous-cutanée chez
l’homme : il a présenté une activité anticoagulante maximale au bout de quatre heures et
l’injection intraveineuse d’avidine à ce moment-là a provoqué une disparition quasi immédiate
de l’effet anticoagulant.

Figure 9
L’idrabiotaparinux® est une molécule bifonctionnelle constituée d’une biotine couplée à l’idraparinux. La
partie idraparinux se lie fortement à sa cible thérapeutique, l’antithrombine III (ATIII), dont elle va catalyser
la fonction naturelle d’anticoagulant en stimulant sa fixation neutralisante sur le facteur de coagulation Xa.
En cas d’hémorragie, on peut forcer l’élimination du médicament en injectant de l’avidine qui va se lier
fortement à la biotine et permettre l’élimination rapide du complexe par les voies naturelles.
70
La chimie thérapeutique : de la biologie chimique à la découverte de nouveaux médicaments
qu’une petite molécule, le un maximum de protéines
SSR128129, était capable humaines afin d’aider, à
d’antagoniser les effets des côté d’autres approches, à
FGF en empêchant compé- comprendre leur fonction.
titivement leur liaison sur la La chimie thérapeutique a
partie extracellulaire de leur quant à elle pour mission de
récepteur. Ce produit présen- découvrir des médicaments
tait, comme attendu, de puis- dont la plupart sont aussi des
sants effets antiangiogènes petites molécules se liant à
et antitumoraux dans divers des protéines. Mais on ne s’in-
modèles in vitro et in vivo chez téresse ici qu’aux protéines
l’animal. potentiellement impliquées
Il a été ensuite imaginé qu’en dans des maladies, ce qui
dimérisant cette molécule ou représente un nombre très
des analogues proches (M) limité par rapport à toutes
à l’aide d’un espaceur stable celles du protéome. Selon
de longueur appropriée (M- les estimations, il n’y aurait
L-M), on pourrait provoquer qu’un nombre limité de cibles
le rapprochement, la dimé- thérapeutiques (de quelques
risation et l’activation des centaines à moins de 2 000),
récepteurs à l’instar des FGF dont environ 300 auraient été
naturels. exploitées par les médica-
Ce concept a été vérifié ments existants. Par ailleurs,
puisqu’une telle molécule, la fonction de ces protéines
le SAR106881®, est entrée est en général assez bien
récemment en développement connue lorsqu’elles sont choi-
préclinique après avoir montré sies comme cibles thérapeu-
qu’elle stimulait effectivement tiques.
l’angiogenèse dans divers Une autre différence notable
modèles laissant espérer un est que les exigences de
intérêt thérapeutique pour sélectivité d’une molécule
revasculariser des terri- pour sa cible sont généra-
toires ischémiés (infarctus du lement moindres en chimie
myocarde, artérite…). thérapeutique. Le médecin et
le patient sont plus concernés
par le rapport bénéfice/risque
que par la sélectivité, et beau-

4 La biologie
chimique et la
chimie thérapeutique :
coup de médicaments doivent
en fait leur intérêt à leurs
effets simultanés sur des
des finalités et des cibles multiples. La « poly-
contraintes différentes pharmacologie » n’est pas
Bien qu’en utilisant des tech- systématiquement liée à des
niques et des approches très effets indésirables.
voisines, la biologie chimique Par ailleurs, un médica-
et la chimie thérapeutique ment doit satisfaire à toute
ont des finalités différentes. une série de contraintes
Comme cela a déjà été auxquelles peuvent échapper
souligné, la biologie chimique les molécules produites dans
a pour objectif de produire une seule perspective biologie
des petites molécules très chimique. Dès le début
affines et très sélectives pour d’un projet de recherche, 71
La chimie et la santé

le chimiste thérapeute doit que le produit ne devienne


prendre en compte plusieurs un médicament commercia-
critères pour synthétiser lisé. Les abandons seront
des molécules actives parmi nombreux puisque, en
lesquelles seront sélectionnés moyenne, sur trente candi-
un ou deux candidats en déve- dats entrant en développe-
loppement préclinique (Encart ment préclinique, seulement
« De la molécule au médica- dix parviendront au stade
ment : un chemin parsemé des études cliniques, et un
d’embûches », Figure 10). seul deviendra finalement un
Un tel candidat doit être le médicament agréé par les
meilleur compromis entre autorités de santé (Encart « De
tous les critères de sélection la molécule au médicament :
exigés et n’est pas forcément un chemin parsemé d’embû-
la molécule la plus active de ches », Figure 11 et le chapitre
la série. de F. Albericio, Figure 2).
La route sera ensuite longue,
périlleuse et coûteuse avant

Encore plus de chimie au service


des Sciences de la Vie
Il est hors de doute que la Biologie chimique
et la Chimie thérapeutique s’intègrent dans
les Sciences de la Vie et constituent un apport
considérable dans la compréhension de la
fonction des protéines.
Dès lors qu’une petite molécule se lie
sélectivement à une protéine et en modifie la
(les) fonction(s), on est renseigné sur le rôle de
cette protéine dans les processus biologiques
qui la mettent en œuvre, in vitro et in vivo.
Une telle approche présente des avantages
indéniables, dans les études in vivo, par rapport
à l’invalidation de gènes dans les classiques
souris KO. Les petites molécules permettent
par exemple :
– d’éviter les problèmes de létalités
embryonnaires et de mécanisme de
compensation fréquemment observés dans les
souris KO ;
– de s’affranchir des longs délais de construction
72 et de mise à disposition de ces souris ;
La chimie thérapeutique : de la biologie chimique à la découverte de nouveaux médicaments
DE LA MOLÉCULE AU MÉDICAMENT : UN CHEMIN PARSEMÉ D’EMBÛCHES
La Figure 10 présente quelques-unes des fourches caudines auxquelles doivent être
soumises les molécules synthétisées par le chimiste thérapeute, avant même leur passage
en développement préclinique. Elles doivent être brevetables, industrialisables, posséder
de bonnes propriétés physico-chimiques (état cristallin, solubilité, stabilité…), être bien
absorbées après administration orale, correctement distribuées dans l’organisme, ni trop, ni
trop peu transformées par voie métabolique. Elles ne devraient pas générer de métabolites
toxiques, ni être sources d’interactions médicamenteuses néfastes ; la vitesse d’élimination
et la durée d’action pharmacologique de ces molécules doivent être appropriées à leur future
utilisation clinique. Enfin, elles doivent être dépourvues d’effets toxiques (cardiovasculaires,
hépatiques, mutagènes, tératogènes…), appréciées à travers des tests préliminaires, in vitro
pour la plupart, qui seront complétés par des études toxicologiques plus lourdes lors du
développement préclinique (Figure 11). Ces nombreux paramètres sont tous à prendre en
compte : l’optimisation simultanée de plusieurs d’entre eux est un véritable casse-tête pour
le chimiste thérapeute, mais c’est le prix à payer pour réduire autant que possible le nombre
d’échecs et d’abandons après la mise en développement. Malgré toutes ces précautions, les
chances de devenir un médicament restent faibles.

Figure 10
De la molécule au médicament : un ensemble de paramètres à optimiser.

73
La chimie et la santé

Figure 11
De la cible thérapeutique au médicament : un long parcours.

– de moduler seulement un aspect fonctionnel


d’une protéine en préservant les autres ;
– d’agir au moment choisi, directement chez un
animal adulte.
Certes, les petites molécules présentent un
inconvénient fréquent qui est un manque de
spécificité. Cela est gênant dans l’optique
biologie chimique mais peut être bénéfique
dans une perspective chimie thérapeutique
si cette « polypharmacologie » est finalement
responsable de l’efficacité d’un médicament.
En fait, il paraît crucial de combiner à la fois
des approches génétiques, biochimiques et
chimiques pour élucider la fonction des protéines
et identifier et valider des cibles thérapeutiques.
Pour rechercher ces petites molécules-sondes
ou candidats médicaments, il paraît important
74 de « ne pas mettre tous ses œufs dans le même
La chimie thérapeutique : de la biologie chimique à la découverte de nouveaux médicaments
panier » en se limitant au criblage favori sur
cible protéique identifiée (génétique chimique
inverse). Le criblage phénotypique (génétique
chimique directe) et la chimie rationnelle sont
des approches complémentaires majeures.
Cette chimie au service des sciences du vivant
devrait se développer fortement pour plusieurs
raisons :
– Tout d’abord la prise de conscience par la
communauté scientifique et les autorités que
la chimie est une discipline précieuse pour la
connaissance des mécanismes biologiques et
la mise au point de nouveaux médicaments,
même si une nouvelle vague médiatique remet
les biomédicaments (biotherapeutics) loin
devant les petites molécules de synthèse (voir
le chapitre de B. Meunier, paragraphe 1.2.4). Par
exemple aux États-Unis, le National Institute
of Health (NIH) a créé le Molecular Libraries
Screening Center Network (MLSCN) qui est un
consortium de dix centres ayant chacun une
expertise dans la mise au point de tests, dans
les criblages haute capacité (HTS), dans la
chimie et l’informatique. L’objectif du MLSCN
est clairement de développer des sondes
chimiques sélectives pour élucider de nouveaux
mécanismes biochimiques.
– Des chimiothèques de qualité et des automates
de criblage performants à des prix abordables
sont récemment apparus sur le marché. De
plus en plus d’équipes de recherche du secteur
public peuvent ainsi acquérir ces technologies
et se livrer à des activités autrefois réservées
aux compagnies pharmaceutiques.
– Des bases de données publiques et accessibles
à tous (par exemple Pubchem, Connectivity Map,
Drugbank, Chembank…) se sont développées,
principalement aux États-Unis et au Canada
pour mettre en commun l’énorme masse
d’information sur la structure et l’activité des 75
La chimie et la santé

petites molécules et stimuler de nouvelles


recherches.
Bien loin de décliner, la Biologie chimique, au
service de la connaissance scientifique, et la
Chimie thérapeutique, au service de la santé,
se fertiliseront mutuellement en aidant à
mieux comprendre la chimie du vivant et ses
dérèglements.

76
La chimie et la santé

Crédits
photographiques
– Fig. 2 et 3 : Protéine : CNRS pour le diagnostic – Mont-
Photothèque/Mussacchio pellier.
A., UPS 2682 – Molécules
– Fig. 11 : « Synthèse paral-
et cibles thérapeutiques
lèle » : CNRS Photothèque/
– Roscoff Cedex.
Schmitt Sophie, UPS 2682
– Fig. 3 et 4 : Chimiothèque : – Molécules et cibles théra-
CNRS Photothèque/Robin peutiques – Roscoff Cedex ;
Laurent, UMR 6005 – Institut « Galénique » : CNRS Pho
de Chimie Organique et tothèque/Sagascience/
Analytique (ICOA) – Orléans. Caillaud François, UMR 8612
– Fig. 6 : CNRS Photothèque/ – Physico-Chimie, Pharma-
Perrin Emmanuel, UMR 3145 cotechnie, Biopharmacie
– Modélisation et ingénierie – Châtenay-Malabry.
des systèmes complexes