© ELSEVIER ESPANA, 6.8, Fotocoplr sin autorizacin es un cl Adaptaciones celulares, lesion celular y muerte celular INTRODUCCION (pg. 4} La patologia esl estudio de las causas estructural y funciona- les de lnenfermedaiumana. Los cuatro aspectos de un proceso patlégico que forman a pane central de la patlogsa sor: + La causa de a enfermedad (etiologia). + Elmecanismo o mecanismos del desarrollo de In enfermedad (patozeni) + Las aleracionesestractrales indocidas en las clus y en los teldos por I enfermedad (cambio morfolico) + Las conseoveneias funcionsles de Tos cambios morfolgicos Gignticaci6n ctricay, PERSPECTIVA GENERAL (pag. 4) La funcién celular normal requiere un equiibro entre las deman- das fsiol6gicasy as testricciones de la estructura celular y dela capacidad metabdlica; el resultado es un estado de equilibrio w homeostasis. Las células pueden alterar su estado funcional en respuesta aun estésligero para mantener e] estado de equilibro, Un mayor estrés fisiolégico o estimulos patolégicos adversos. sin) dan lugar a (i) adaptacidn, (i) lesi6n reversible 0 lesion ireversible y muerte celular (Tabla 1-1), Puede conside- arse que estas respuesias son un continuo de un deterioro pro- _gresivo de Ia estractara y fanciéncelulares. + Se produce laadapracién cuando los factors estresantesfisio- l6gicos 0 patolégices inducen un nuevo estado que cambia las jos preservando su viabilidad ante la oposicion de los es- timulos exégenos. Estos cambios incluyen: 34 @ Aéspacinoseeulares, eso eablary mane cer TBBLAT1. Respuestas celulares a la lesién eves fen eerie, hoxnon) + Disminacion da nations, + Asa tstinulzean + lacie ernie |qunica fia] + Metapaslo Reducrion del apore de oxigen; Lesinesular Tesongusmieg; focion merobiana + Agua yetlintade + Lesion aguas iceversible * Prose y rave include dato. + Losin reversible muerte SSA) cellar Tieerose Apoptosis + eracines subcalaloresen tiversesevones ‘Alarciones metabilce,genéscns Acuruaciones inracelalres: oc aaquiides ‘aleearonss Duracion prolong david Eaweovimint eluar ‘con lest sublet ecumeltiva Lest erica tee FHiperplasia (aumento del némero de e&lulas, pi. 6). Hipertofa (aumento de la masa celular, pag. 7). ‘Avo (Gsmimucin de ia asa clus, pa. 9). Metoplasia (cambio de un tipo de eélula madura x oto, pé. 10), + Lalesién reversible denota cambios celulases patolégicos que pueden ser restablecidos a la normalidad si se reir el estnm- loo si ln causa dela lesion es ve. + Lalesion irreversible se produce cuando los factores estresan tes exeeden la capacidad de la eélula para adaptarse (mds all deun punto sin rrorno),y denota cambios patolégices perma- nentes que causan fa muerte celular. Los dos patrones morfols- «gicos y mecanicisia de la muerte celular son la necrosis y la ‘apoptosis (Fig. I-1 y Tabla 1-2). Aunque la necrosis representa sempre un proceso patol6gic, la apoptosis también puede see- virpara algunas funciones normales (pj en la embriog0e- sis)yno se asocia necesariamente con lesisn celular: + Lavecrosis ese ipo ms habitual de muerte celular y supone una importante hinchaz6n 0 edema celular, desnaturalizacién 1 coagulacin de proteinas, fracaso de las organelas celulares ¥ ‘otura celular. Porlo general, resulta afectad un gran amet de clus del ted involucrado, + Se produce la apoprosis cuando una célula muere por activacién de un programa de «suieidiow interno, que implica un desensamn- blaje onquestado de los componentes celulates; hay una deses- tmueturat'n minima del tejdo circundante, Morfoldgicament, se produce una condensaci6n y fragmentacin de la eromtina, CAUSAS DE LA LESION CELULAR (pg, 11) + La carencia de axfgeno (hipoxia) afect ala respitacin aer6- bica y, por consiguient, a Ia capacidad para generar trifosfato 3 ELSEVIER ESPANA, SA. Folocopinsn autrzacion os Avapaciones elas, esineehlary muene coblar @ 8. (es aS cata ED) | come eae, NORMAL, Tumefaccién dl reticulo Lesion, endoplasmico y de las mitocondrias 2S 3 Recuperacion LESION CELULAR, REVERSIBLE Tumataccion — | Muerte del retcula| endoplasmica y pérdida de ‘ibosomas Fragmentacién de la membrana celular y del niclao Rotura de lsosomas /ERSIBLE ~* NECROSIS LESION CELULAR, Edelamembrana de mislina con densidades amorfas [AGURA'II, Ropresentscion esquerstea de una clue normaly de ios {Garon en lation cea reverse, Le lost reversible se cercterza or tumelaceon do sodhlew e v9 ogarean formanen de wasiuae {nls mamarananisrston dosprencimien dos hoses deli ISerdonéemico,ysrunscen ong umos dala cromatna ruc La ae sista laiesion ievorete ge caracterza pot un aurente dels ture= ‘aocln ella hinchazn y ole delosleceomas, resenciecegrances onsidides amoras en loe ritecondtas timetactas: desestclrecon {de laemembranar celeesy pofundos cambios cles. Estos cor pienden condenscoion uslee iienasis), segue de ragmentacon [Esronsnsly slsclinen dl nisleo ane. de adenosina (ATP). Es una causa extremadamente importante y frgcuente de la lesién y de Ia muerte celulares, y se produce camo consecuencia de Isquemia (péndida de inigaci6n) ‘Onigenacidn inadecuada (pe. insuficiencia eardiomespiratoria). Pérdda de Ia capacidad transportadora de oxigeno de lasangre (p-¢j. anemia, inoxicacién por monéxido de curbono). Agentes fsicos, como tranmnatismo, calor, fro, radbaciono cho aque elécirico (Capitulo 9), + Agentes qutmicos y férmacos, como medicamentos, venen0s, contaminantes ammbientales y westimulos sociales (aleohol y nareéiticos) + Awentes infecciosos, come virus, bacteria, hongos y parsitos (Capitulo 8).6 © fdayacionescolulares, asin clr y muerte eeluer TABLA 12, Caracteristicas de la necrosis y apoptosis Corecteitica Necross ‘Avomtsis Tanatocelar —Agrandadaumefaccin| Radia (contraccién) Nica Plewse earaves Oesirtgreién eanais ‘onragmorinsdetarafe denuseosome Menbiene Devestuenress Ina, astectrsakerada, pastca ‘srecutmetets ‘onentaionde sides CComesides _Digastinorsinitioa; Intact: puecen erase Caulures mredeselrdelmoslule ancuarpesapotiteas Iifanacién —Fecueme No oyacete Papelfsoligico tmsiatlemene an fraouenei foie Dpateégica —-patoace Puedes patos Feuinaion Sespudsdealguiae Slaletincaular formset lerinonuar, reverse ‘specisimens da cata a ADN + Reacciones inmmoldgicas, como enfermedades autoinmanita- ras (Capitulo 6) y lesion celular despues de las respuests ala infeccidn (Capitulo 2), + Trastornos genéticns, como alteraciones eromosémicas y rmutaciones génicas especificas (Capitulo 5), + Desequiibrios nutricionales, como la deficiencia proteina- Calor la carencia de vitaminas especificas, asi como excesos nuteicioaales. MECANISMOS DE LA LESION CELULAR (pag. 14) Mecanismos bioquimicos Los mecanismos bioqufmicos responsables de la lesién celular son complejos, pero pueden orsanizarse alrededor de unos pocos prineipios relevantes + Las respuestas alos estimuloslesivos dependen dal tipo de le sin, de su duraciGn y de su intensidad. + Las consecuencias de la lesisn dependen del tipo, estado y adaptabilidad de la élulalesionada, + Lalesi6n celulares la consecuencia de alteraciones en uno © _mas de cinco componentes celulaes esenciales Respiracion aerdbica, que supane la fosfrilacion oxidativa, ritocondrial y la producciéa de ATP. Manienimiento de a integridad de la membrana celular, crt- a pata la homeostasis i6nica y osmétiea de las c&lulas y de Jas organclas ‘Sintesis de proveinas. Citoesqueleto invacelular. Integridiad del aparato genético. Mecanismos intracelulares Los mecanismos intracelulares de la lesin celular se sian en tua de ls cinco vias penerales (Fig. 1-2). Merece la pena desta- (© ELSEVIER ESPANA, S.A. Fotoceper sn autornlén asin do, ‘Acaptacienescalulores,osén celuary muene colar @ 7 car que los elementos estructurales y biogufinicos de la célula se hallan tan intimamenteinteelacionados que, con independencia el ugar dela les inicial, Jos efectos secundarios se propagan ripidamente através de ours elementos. Deplecién del ATP(pig. 14) Una dtsminuctin de la sinesis de ATP y el agotamiento del ATP son consecuencias habiuwates de la lesi6n faquémica de la lesidntsiea Se genera ATP por a glues (anaerObica, netic lente) y por fsforilaci oxidativa en las mitocondrias (ae ESTIMULO AGRESOR JaTP DANODE —tCa’*_ FORMAS DE a INTRA. OXIGENO CELULAR REACTIVO lo 0, nea ae 202 — oH paral es Fragman Coton nes Perdida de a funciones colular celuleres ‘cclulares Dario del ADN dependientes Digestion deenegia ——_enzimatica de componentos colulares, [IGURA 12, tos sellaresybioqumicos de dano en a lesion clus ca, eficiens) La hipoxia conduce aun aumento de la gluesli- sis anarbica, con agotamieto de alueégeno, aumento de le produccion de Scido letico y acidosis intracelular. También se requiere ATP de mod eritco para el transporte através de la ‘membrana, mantenitniemto de los gradients iaivos (panicuar- mens, Na? K* y Ca"), ysatesis de proteinas; una disminacn de lasitesis de ATP (ineticieme) repereue de modo espectacu- larsobre estas vias, Dafo mitocondtial (pag. 15) Pucde producirse dato mitocondrial directamente dcbido a hipo- xiao toxinas, ocomo consecuencia de un aumento del Ca? cito- ‘6lico, estrés oxidative o catabolism de Ios fosfolipidos. El dafio dda lugara la formacién de un canal de alta conduetibilidad (iran- sicidn de la permeabilidad mitocondrial, 0 TPM) con lo que se produce une fuga de protones y se disipae] potencial electromo- Tor que acciona la fsforilacion oxidativa, En las mitovondrias da- ‘adas también se produce una fuga de ctoerome ¢, lo que puede \desencadenat la apoptosis (véase abajo).8 © Ataptacionecolares, lesion cellar y nue cahlar Entrada de calcio al interior celular y pérdida de la homeostasia del calcio (pad, 15) El calcio eitosético se manticne en unos nivelesextremadamente hajos por el transporte dependiente de ener la isquemiay las toxins pueden causar una entrada de C22” a teavés de la mem- brana plasmticay liberar Ca? de las mitocondias y del retfeulo tendoplismico. Ua aumento del calcio citoslico activa las fosfo- lipasas que degradan los fosfolipidos de la membrana; proteases (que degradan las protefnas de Ia membrana y dl eitoesqueleto;, ATPasas que sceletan el agotamiento de ATP; y endonucleases {que causanfragmentacidn ce la eromatina Acumulacién de radicales libres derivados def oxigeno (D0. 16) Estas molézulas de oxigeno inestable parcialmente redid, aa mente reactivas, una vez inducidss,causan una mayor formacion de racales libres en una accion en cadena auocataitica (deno- ‘minada propagacién. Los raicaks libres dian los ips (pezo- xidacigin de enlaces dobles con rotura de cadenas), las preteiaas (oxidacion y fragmentacién) y los écidos aucleicos (roturas de ‘eadenastnica)- Se produce una generacién de radicals libres por + Absorein de enerefa radiante (pj, uz ultraviolet, rayos X); | radiaci6n ionizante puede hidrolizar el agua en radicales fi bres de hidroxilo (OH) de hidrgeno (F), Metabolismo enzimatico de agentes quimmicos exgenos o de firmacos (p-¢j etracloruro de carbone), Reacciones de oxidacién-reduccién que se producen durante los procesos metabélicos normales. En la respiracion norm lareduceidn secuencial de oxigeno a agua al aladir cuatro clec™ ‘nes genera pequefias cantidades de intermediaios wxicos ‘nin radical supersxido (0, perdido de hidrdgeno (H,0;) jones hidroxilo (OH) Los merates de transicicn (pe, hier y cobre) pueden catali- ar la formacién de radicales libres, El dxido nitrico (NO), importante mediador quimico, puede ‘ctuardirectamente como radical ibreo ser convert otras formas muy reactivas. Afortunadarnente, les radicals bes son inherentementeinesta- biesy eneralmente xe degradan esponzdneanenie. Adem, varios sistemas contribuyen aa inactivacin de los udicaes bres + Los antioxidanes bloquean la iniciacién de la formacin de radicals libres oeliminan los radicals libres; comprenden las Vitaminas Ey A, el ido asedrbico y el gluation, + Las formas reacivas generadas por los merales de transicin son minimizadas por la unin a protefnas de almacenamiento y transporte (pe. ransferrina fervting, lactoferrina y cerulo- plasma) + Sistemas de encimas eliminadoras de radicales libres cataboli= zan el petoxido de hidrOgeno (catalase, ginnarién peroridasa) yy el anim soperéxido (superdxida dismtasa) sures os un det, © ELSEVIER ESPHIA, S.A. Fotocopia ‘Atapacinescolulares,osionceuarymuert color @ & efectos en la permeabilidad cela membrana p89. 18) Las memibranas pueden ser Tesionadas directamente por toxinas, agentes fisicos y quimicos, componente litcos del complemen: to perforinas 0, de modo indiecto, como se describe ef Tos f= agmenos precedentes. Un aumento de la permeabilidad de la ‘membrana plasmética afecta a 1a osmolaridad intracelula, ast ‘como a Ta actividad encimtica; una actividad aterada dela mem- bana de las organelasafecta a su funcién. LESION CELULAR REVERSIBLE EIRREVERSIBLE (pag. 19) Dentro de cierts limites, todos los cambios de la lesin celular anteriormente descritos pueden ser compensados,y las eéhulas pueden volver a la uormalidad después de que coda el estimulo lesivo (lesién reversible). Sin embargo, una lesiGn persistemte 0 excesiva es causa de que las células pasen a un umbral de lesion imveversible(v. Fig. |-1) asociada con una importante lesi6n dela ‘membrana celular, hinchazéin lisosémica y vacuolizaciéa mito. ccondrial con una sintesis deficiente de ATR Elcaleo extraelular entra en la célul, ys liberan fos deposi- ‘os intracelulaes de calcio, lo que leva la activacin de enzimas {que catabolizan membranas, proteinas, ATP y dcidos nucleicos. Se pierden proteins, coenzimas esencialesy deidos ribonucleicas por las membranas plasméticas hiperpermeables, y se producen ugas celulares de metabolitos vitales pars Ia reconstitueiGa el ATP. La trunsicidn de la lesin reversible a a irreversible es diffeil de identificar, aunque dos fensmenas caracterizan de modo firme Ja irreversibiidad Incapacidad para revertir la disfumcién mitocondrial (falta de generacién de ATP) incluso después de lx resolucién de la agresisn original Desarrollo de intensos trastornos en la funciéa de a membrana La fuga de enzimas intraceluares 0 de proteina através de las ‘membranas plasmilicas anormalmente petmeables al interior del torrente circulatorio proporeiona unos importantes marcadores clinicos de la muerte celular. El misculo cardfaco contiene una isoforma especifica dela enzima ereatincingsa y de la proteina contretl troponina; los hepatocitos contienen transaminasas,y el ‘epitelio de las vias biliares hepiticas contiene una isoforma ter- ‘morresistente de fosfalasaalealina. Como eonsecuencia, la Tesi6n ‘reversible en estos teidos se ve refleada en unas concentraco- nes cizculanteselavedas de dichas proefnas en la sangre MORFOLOGIA DE LA LESION Y NECROSIS CELULARES (pag. 19) La lesig leva ala pérdida de Ta funci6n celular mucho antes de ‘que sea reconocible morfoldgicamente el dafo. Los cambios ‘morfol6gicos son manifiesos solo cierto tempo después de que haya quedado alterado un sistema bioguimice critica en el inte-10 @ Adapraciones collars, lesdnesutary muerte cebler rior celular: el intervalo de tiempo entre Ia Iesin y el cambio morfol6gico depende del metodo de detecein (Fig. I-3). Sin em- Dargo, tna vez desarrollada, la lesin reversible y la lesiGn ire versible (necrosis) tienen rasgos earacteristicos. Lesion | Lesion caluar : caver Cambios Carlos tees en la reversible: reversible tructyales. mic ‘ tructrtes mieosconia Funcion !Muerte celular Sip celular | Cambios morfologicos EFECTO DURACION DE LA AGRESION FROURA 12. Cronologa dels cambios biaguimicos y motos ena grein aeler, Lesién reversible (pag. 20) + Se produce tumefaceiéin celular cuando las eélulas no pueden mantener la homeostasia iénica y Iiquida (debido, en gran parte, ala pérdida de actividad de las bombas idnicas de la membrana plasmética dependientes de enersia. + Se manifiesta un cambio graso por Ia uparicin de vacuolas lipidicas citoplésmicas, que se encuentran prineipalmente en las eélnlas implicadas en o dependientes del metabolism de las _grisas(p. ej, hepatocites y células miocdrdica). Necrosis (pag. 21) La necrosis es la suma de los cambios morfoldgicos que siguen a Ta muerte celular en fos tejidos u Srganos vivos. Son dos 10s pro ‘esos que sustentan los cambios moxfol6gicos bisicos: + Desnaturalizacidn de ls proefnas + Digestion enzimutica de las orpanclasy de otros componentes citosélicos, Hay diversas caracteriticasditintvas: as céulasneersticas son mis eosindilas (rosa) que las oSlulas vablesen la tncidn estindar de hematoxilina y cosina (H&E). Tienen un aspecto wcristalino» debido a la péntids de glucézeno, y pueden estar vacuolads: as rmembranas celulares se halla ftagmentadas. Las oélulas necrticas ‘pueden atrzer sales de calcio. lo cual es especialmente certo ene] ‘caso de las eSlulasadiposas nerétcas (se fomaan bones grasos), [Los cambios nuclearesincluyen picnoris(adcleo pequetio y denso), ‘DELSEMER ESPAIA, SA, Fotocopiarsin aulozzcgn ee un dt, _ EE EC Adagtacones celles, lesion colary muers cellar @ 14 ‘caridlisis(ndekeo tenue disuelto) y cariorrexs (cleo fragmenta- do) Los patrones generales de necrosis tsularinclayen: + Lancorosis de coagulacion (pig. 21) es el patron més frecuen- ‘tc, que predomina por la desnaturalizaci6n de protefnas con preservacién de la célula y del armazsa tisula. Este patrén es ‘caraterstico de la muerte hipéxica en todos os ejdos, excep toenel cerebro. El tejido necrtico sufte heterdiss (digestion Por enzimas lisosOmicas de los eacocits invasores) o aut sis (Gigestin por las propias enzimas lisosGmicas) ‘Se produce la necrosis por licuefaccién (pg. 22) cuando pre se Tefiere a la capacidad singular para escindir a continuacinresiduos de fcido aspartico, Las caspasas se dividen «en dos grupos bisivos ~iniciador y ejecutor dependiendo del orden en que se activan durante la apoptosis. Las caspasas int- cidorasincluyen las easpasas 8 y 9; varias caspasas, como lacas- asa'3 yla caspasa 6, sirven como ejecutoras. Las caspasas existen ‘como proenzimas inactivas,y deben sult una escsion activadoras, Jos sitios de desdoblamiento pueden ser hidroizados por otras cas. pasas 0 autocataliticamente, Una ver activada una easpasa init ‘dor, se pone en march el programa de muerte por una activacién rida y secuencial de otras easpasas. Las caspasas ejectoras ac ‘tan sobre muchos componentes cclulares;desdob an las proteinas sorcidn de protefnas por los tibulos proximales [Le auofagia se refiere ala degradacién lisosomal de las orga- nclasfnoracelulares depeneradias, «implica a ls mitocondrias yal reticulo endoplismico, La autofagia es particularmente ‘ronunciada en ls céluas que suen aofia, Las enzimas lisosomales pueden degradar la mayorfa de las protcinas y de los hideatos de carbono, aunque alganos ipidos permanecen sin ser digeridos; los restos no digeridas o las sus- tancias anormales que no pueden ser completamente metabolize das pueden persistirenel interior de las vélulas como cuerpas re- siduales, o pueden ser expulsados, Los erinulas del pigmento lipofuscina representan material no digerido derivado de la pe ‘oxidaci6n intracelular de lipidos. Ciertos pigmentos no digeri- bles, como particlas de carbono inhaladas dela atmésfera, pue- dden persistir en los lisosomas secundarios de los macr6fagos durante décadas. Los srasiornos de almacenamientolisosomial, ‘usados por defiiencias de enzimas que degradan cirtas macro- rmoléculs, dan lugar la acunaalacisn de estos compuestos en los lisosoma; esto es partcularmente problematico en las neurons, yllevaaalteraciones neurologicas graves (Capitulo 5), Induccién (hipertrofia) del reticulo endoplasmico liso (pag. 33) Elreticulo endopldsmico liso (REL) esa localizaciénintacelular para metabolizar una variedad de agentes exégenos, y cl ‘mente implica al sistema oxidasa de funei6n mixta (P450y; una cexposiciin prolongada a esos agentes induce Ia hipertrfia adap- tativa del REL. Asf, la ingestiOn crénica de ciertos fiemacos (peg. fenobarbta) leva a un aumento del volumen del REL: esta hipertofia da lugara una degradacion ms rdpida y aun aumento e la tolerancia al férmaco, asi como a una mayor capacidad para metabolizar otros farmacos manejados por el mismo sistema. Alteraciones mitocondriales (pag. 34) ‘Ademés de desempetiar unos papeles criticos en la lesién celular ‘aguday en la apoptosis, también se producen cambios en las mi tocondrias en algunas condiciones patolizicas ‘© ELSEVIER ESPANA, S.A, Fotcople a OO ‘Aaptaciones clues, eso calary muera cedar @ 24 + Ena hipertofia y atria celulares hay un aumento o disminu- cin, espectivamente, en el ndimero de mitocondias. + Las mitocondrias pueden adopter unas formas cxiremadamente grandes y anormales(megamnitocendrias, vistas en los hepatoei tos en la hepatopatia alcohdlica oen defiiencias nutrcionales + En las miopatias mitocondriales (una forma hereditaria de ‘miopatia, los defectos metahdlicos musealares se asecian con ‘un gumento del admero de mitocondrias morfologicamente anormales, + Los oncoeizomas son tumores benignos que constan de células ‘con abundantes mitocondrias de gran tama, Alteraciones esqueléticas (pag. 34) El citoesqueletoconsta de microubulos, filamentos de actna finos, filamentos de miosina gruesos y diversas clases deflamentos inter medio. Las alteraciones citoesquelticas pueden causa defectos en [a funcién celular, como la locomocion celular 0 el movimiento imtracelular de organelas (pe), los defectos en los microtdbulos ‘causa, inmovilidad cilia 9 sindrome de Kartagenes). Ota posibi- lidadees que los cambios ctoesquelétcos puedan estar causados por lesidn celular: por ejemplo, los tastomos metaboicos en la bepato- pati aleohlica llevan aacumolacionesintracelulares anormal de filamentos intermedios (cuerpos de Mallory}, ACUMULOS INTRACELULARES (pég. 25) Las células pueden acumular cantidades anormales de diversas + Se produce una sustancia endégena normal (agua, proteina, hidrato de carbono,lipido) a una tasa normal (9 incluso aumen- tada), pero el metabotismo es inadecuado para eliminacla (p-cj- acumalacién de grasa en los hepatocitos) + Se acumula una sustancia endégens normal 0 anormal por de- fectos genéticos o adguirides en el metabolism, empagueta imiento, transporte o secreciin de estas sustancias (pe, tesa rismois sosomal, ola deficiencia de oy -anttripsina, en la gue scacumula la c-antitripsina en el reticula endoplésmic de los hhepatocitos que la producen), + Pueden acumularse sustancias exdgenas anormates ea las oélv- Jas nonmales porque carecen dels maquinara para degradar tales sustaneias (p.e., macrsfagos carpados de carbsn ambiental), Lipidos (pag. 35) Los triglicésidos (con la mayor frecuencia, el colesteroly los steres de colestro, ls fosflipids pueden acumularse en las células Esteatosis (cambio graso) Laesteatosis se produce cuando se acumula un consttuyente nor ‘mal (tigliogcidos), lo que leva a un aumento absoluto de ls ipi- dos intracelulares. Se produce ocasionalmente en casi todos los22 @ Adapaconesceares, len colularymuene calular Srganos, pero es ms frecuente en el bfeudo, El eumbio graso en el higado es reversible, pero en exceso puede dar nga a crrosis. En el higado. as causas incluyen el abuso de alcohol (la mis, fecuente en Estados Unidos), malnuticidn de protenas, diabe- tes mellitus, obesidad, hepatoroxinas y anoxia, Macrosccica- ‘mente, los higados grasos estn hipertrofiados, son de color ama- rill y de aspecto graso; microseépicamente, se observa la grasa «en forma de gotitas pequetias intracitoplismicas o como vacuolas, de gran tamafio. La afeccin est causada por uno de los siguien- tes mecanismos (Fig. 1-6): + Entrada excesiva de eidas prasos libres en el higado (pj nn nicido, tratamiento con corticoides). + Aumento dela siatesis de cidos grass. + Disminucisn de la oxidaciGn de dcidos grasos (anoxia), + Aumento de la esterificacién de ficidos grasos a trigiosridos, debido a un aumento de c-slicezofostato(p.e}. seeundario al alcohol) + Disminvcién de la sintesis de apoproteinas (p. ej. intoxicacion pr tetacloruro de earbono, inanici6n). + Trastorno dela seerecién de lpoprotefnas (alcohol, adminis. tracisn de écido ortico). Acidos arasos libres CAPTACION Acetato ‘Acidos grasos _Oxidacién a cuerpos aténions, COz g e-glicero- & Fosfolpidos 3 Esteres de colesterol 5 gictndos Apoprateina s Upoproteinas SEORECION ‘Acumulacién de lipides [RGURA.Hs, Diagram esquomistico de posinies meceriamas que den Ageraleseurulzadn da rigcendos en singed oso, Los deletes en Cuslsmuiers de estes etapss de captacon,catatoisma osecrenen pac Sear nar as azmulgeon Gondor. Colesterol y ésteres del colesterol Normalmente, se requiere colesterol para la sintesis de Ta mem- bana celular 0 de hormonas iposolubles; Ia produccién se halla estrechamente regulada, pero puede haber acumulacidn (obser- [@ELSEVIER ESPARA, SA. Fotocopie sin aoizacin os tn deo ‘Adopacionescalulares,esbn celulory muerte celer @) 23 ‘vada como vacuoles citoplésmicas intracelulares) en una varie dad de estados patol6gicos: + Aterosclerosis. El eaesterol y os ésteres del colesterol se acu: ‘molan en las eélulas del mésculo liso de Ia pared arterial y en tos maeréfagos (Capitulo 1), Los aciimulos extracelulares se ‘muestran microseépicamente como cavidades con forma de hendidura, que aparecen cuando se disuelven los cristales| de colesterol durante el procesadohistolégico normal. + Xantomas. En las hiperlipemias adquiridas y herediteras, los lipidos se acumulan en grupos de macr6fagos espumos0s> y cen las e6lulas mesenquimales + Inflamacién y necrosis. Los macrifagos cargudos de Kipidos ‘membrana de las eStulaslesionadas, * Colesteroloss. Se producen acdmulos focales de macrsfagos ceargados de colesterol en la lamina propia dla vesicula bila. + Enfermedad de Niemann-Pick, tipo C. Este tipo de wescurismo- sis lisosoml se debe a la mutacin en una enzima implicada en cl catabolismo del colesevo. Proteinas (pag. 37) La acumulacién imtracelular de provefnas puede deberse a un aumento de la sintesis,absorcidn o defectos en el transporte cel Jar. Los acsimulos morfolégicamente visibles se muestran como gotitas citaplismicas redondeadas, eosinoilicas. Entre los ej plos elisicos de depésitointracelular proteico figuran las prot ‘nas inireepiteliales de los tabulos contomncados proximales, de bido a reabsorcién crénica en el contexto de proteinuria, las inmunoglobulinas, que distionden el reticulo endoplismico de Tas células plasmaticas debidoa une sintesis exuberante Forman do los denominadios euerpos de Russel). En algunas trastornos (p-ci., amiloidosis, Capitulo 6), ls protefnas anoemales se depo- sitan principalmente en el espacio exiracelular. Los defectos en el plegamiento de las proteinas son labase de algunos depésitos de proteinas. Después de lasfiesis, formas in- ‘ermedias parcialmente plegadas pueden formar aeregadosintra- celulares que involucran mitiple proteinas. Para prevenir este fenémeno, es caracterstico que formas intermedias no plegadas se estabilicen por interacciones con chaperonas moleculares; as chaperonas se hallan también implicadas en el transporte de pro- ‘efnas al interior de tas organelas (Fig. 1-7). Un plegamiento anormal de las protcines causa enfermedad por: + Transporte intracelular y secrecign defectuosos de proteinas cnticas. Entre les ejemplos figuran la deficiencia de cart tripsira, en la que les mutaciones enfentecen el plegatniento proteico; las formas intermedias parcialmenteplegadas se scu- ‘mutan en el reicalo endoplésmica de los bepatocitos. La pér dda de Ia e-antitripsina secretada da lugar a enfisema (Ca pitulo 15). Ba ta fibrosis quistica, la mutacin més habitual reirast la disociacidn de la protcina de fos canales del cloruro de sus chaperonas, lo que da lugar a un plegamiento anormal yy ala posterior degradacién,24 @ Ademaciones cedars, losin colar ymuore cellar ‘A PRODUCCION Y ENSAMBLAJE DE PROTEIN Ce ha ‘Ghaperona mtoconcial ‘Cheperona (0-4, Hsp 60) ei. F9 70) sar Péptido acente ; {® madura__mitocondral plegada mada v S@ _ plegada ABN Pibesomas ——~ BG rretenes Chaperona secundaria = meduras = plegadas B REPARACION DE PROTEINAS DANADAS ESTRES aaa (UY, cao, lesion por radicales lores, etc) clei ro funcionales. ‘yagregadios Ubicuitina oe imo Fragmentos, peptidicos dearadados MUERTE CELULAR InqURAI2, Mesanires de plagoriano protic y papel dae cnapere- ‘as las chaporaraa, coma len protetaa dal cheque eats (5p Yo {open is preeras no lesasasoparcaments legadas ea dearacacn, gui ts proteins alimoror de as organelle chaperone rparan lowinas mal pletedss: conde este proceso es ietcaz bs proteins son ‘mercades pars sucegradectn an al pretsasoa: Sse scumulan prtenas, nel plegdas, se doseressena mapopians. Uv, uvaviet, + Toxicidad de proteinas agregadas, anormalmente plegadas.La apregaci6n de proveinas anormalmenteplegadas (p.e., debido amuraciones genética envejecimieno ofactores ambientales) ce caracteristica de los rastornas neurodegenerauivos, como las enfermedades de Alzheimer, Huntington y Parkinson, asi como la amiloidosis, Cambio hialino (pag. 39) El cambio hialino hace referencia a cualquier alteracién en el imerior de ls clas 0 en los espacios extracelolares que contie re una apariencia homogénea, cristalina rosada en las secciones histolégicas de ratina tefiidas con H&E. Enire los ejemplos de ‘cambio iniracelularhialno fizuran lus gotta de proveinasen Ios ‘ul epitelales proximales, cuerpos de Russel, inclusiones ‘rcasyfilamentos intermedias agregados (cuerpos de Mallory) Se produce el cambio exiracelular halino, por ejemplo, en lasar- teriolas lesionadas(p.¢, debido a hipertensicn eronica),presu- miblemente debido a las protenas extrevasadas.. ‘© ELSEVIER ESP, SA. Fotooplarana.zrzacion es un dito ‘Adopacionescelubsres lesénesulary muore cobiar @ 26 Glueégeno (pig. 39) EI glucbgeno es un almacén de energfafécilmente disponible, presente en el citoplasma. Se observa depésito intracelular ex sivo (reconocible como vacvolas claras) en alteraciones en el almacenamiento de glucdgeno (denominadas glucogenosis, Capitulo 5)y en el metabolismo de li glucosa (iabeves mellitus) Pigmentos (pag. 40) Los materiales acumulacas son, con frecuencia, pigmentos, que pueden ser ex6genas (pe. carbon) o endégenos, como la mel hina ola hemosiderina, + Los pigmentos exégenos incluyen el carbono o polvo de car- bon (el mas frecuente); estos depdsitos reciben la denomina- cid de aniracasis cuando se acumulan en los macr6tazos pal- ‘monares y en los ganglios linfticos. Los pigmentos de los tatuajes son captadas por los macxSifagos y persisten de por vida en et interior dela céula + Los pigmentes endégenos incluyen: Lipojuscina, e] denominado pigmento de «desgaste», suele asgciarse con atrofia celular ytisular (atrafia parda). Se re conoce microscdpicamete como grinulos fines intracito plismivos de color amarillo-pardo. El pigmento se halla compuesto de ipidos complejos, fosfolipidos y protetna, probablemente derivado de la peroxidacién de Io lipids de a membrana celular. La hemosiderina es un pigmento intracelular granular deriva ‘dod la hemoglobina, de color amarillo-pardo dorado, com- puesto de agregados de feritina. La acomulacién puede estar localizada (debido a un metabolismo mediado por ma- cerdfagos de una hemorragia focal, como cn una eontusién) [La acumulacién sistemitica puede deberse a una mayor absorcién del hierro de la alimentacién (hemocromazosts primaria), trastorno de la utilizaciOn (p.e}.. talesemia), hhemélisis,o wansfusiones erdnivas (Capitulo 18). ‘La melanina, pigmento endgeno no derivado de la hem bina, de color pardo-negro, esti formada por la oxidacién ‘onzimtica de la tizosina a dihidroxifenilalanina en los me- lanocitos CALCIFICACION PATOLOGICA (pg. 41) La calcificacisn patolégica se produce de dos formas, y es la se- . Divislones celulares ————> IRGURA-D: Hipézocs del tlémeroy capacidad proliferate. Se repr. Sorta ait el edrero Pants ol ncmeroce Usisiones clues. En [ap caus somsticas normals no nay octdad telomerasay is tore ‘ee se asrtan de mado regresva con ol aumento do ae dvsness [ses nests que se produce una datencin del crcriento,oenescer {he kine erminsies ys aA ae mass oneanan aeudes tao 5s para sia a celua germane Senen conoentaciones de ensine Sulesentes para este iz corpetomento le ongtus del tlemero. Lo Setvoeon de a folomeaea on i elas canenroca acta eo tla ‘mero gus iia a eapactdad prolforava ae ls ealulas somdicas nor ‘els, IMeatfase yrectujaco dealt SE, a a Refining the elreare: telomerase nypothesis of aging and cancer Na Bioesh 14:896 939, "ek ddemuestraen Tos pacientes con el sindrome de Werner, que pre- sentan un envejeciniento prematuro. Un defecto en i hellcasa del ADN es la causa de este sindrome, y da lugar a una ripida acumulacién de dafo cromos6mico, imitando el daflo que nor- ‘malmente aparece con el envejecimiento. La inestabilidad genética también es caracterstca de otros trastomos asociados ‘on un envcjecimiento prematuso.