Vous êtes sur la page 1sur 2

See discussions, stats, and author profiles for this publication at: https://www.researchgate.

net/publication/282504313

Synthèse, réactivité des dérivés pyrazolo[3,4-b]pyridines et évaluation


biologique sur les récepteurs sérotoninergiques 5-HT1A et 5-HT7

Conference Paper · November 2013

CITATIONS READS

0 79

8 authors, including:

Salah Fadel Abderrafia Hafid


University Ibn Zohr - Agadir Université Sultan Moulay Slimane
20 PUBLICATIONS   30 CITATIONS    71 PUBLICATIONS   408 CITATIONS   

SEE PROFILE SEE PROFILE

Rakib El Mostapha Mostafa Khouili


University Sultan Moulay Sliman University Sultan Moulay Slimane
167 PUBLICATIONS   603 CITATIONS    122 PUBLICATIONS   427 CITATIONS   

SEE PROFILE SEE PROFILE

Some of the authors of this publication are also working on these related projects:

Drug Design View project

Synthèse des nouveaux dérivés hétérocycliques View project

All content following this page was uploaded by Mostafa Khouili on 04 October 2015.

The user has requested enhancement of the downloaded file.


Synthèse, réactivité des dérivés pyrazolo[3,4-b]pyridines et évaluation biologique
sur les récepteurs sérotoninergiques 5-HT1A et 5-HT7
USMS

UMR-CNRS 7311 J. Bouali,1 S. Fadel,1 A. Hafid,1 E. M. Rakib,1 M. Khouili,1 M. D. Pujol,3 F. Suzenet,2 G. Guillaumet2
FR-CNRS 2708
1 Laboratoire de Chimie Organique et Analytique, FST Béni-Mellal, BP 523, 23000 Béni-Mellal, Université Sultan Moulay Slimane, Morocco.
2 Institut de Chimie Organique et Analytique (ICOA), Université d’Orléans, UMR-CNRS 7311, BP 6759, 45067 Orléans Cedex 2, France.
3 Laboratori de Quımica Farmacèutica (Unitat Associada al CSIC), Facultat de Farmàcia, Universitat de Barcelona, Av. Diagonal 643, E-08028
́
Barcelona, Spain.

I. Introduction b- Fonctionnalisation de la position 4 du pyrazolopyridin-3-one 3


Les pyrazolo[3,4-b]pyridines comportent une classe très intéressante des  Introduction d’une chaîne contenant une fonction amine
composés en raison de leurs activités biologiques et pharmacologiques
significatives, telles que : l'activité antituberculeuse, antibactérienne gram (+) La synthèse du dérivés pyrazolopyridinique désiré consiste, dans un premier
et (-), antimalarique, antiviral, antiproliférative, anticoagulative, hypotensive et temps, à protéger l’amine puis réduire l’ester en alcool, ensuite après
antiarrythmique.1,2,3 En raison de l'importance des pyrazolo[3,4-b]pyridines, activation de ce dernier par transformation en mésyle, faire des attaques
beaucoup des travaux ont été effectués au cours de ces dernières années.4,5,6 nucléophiles par différentes amines et en fin, déprotéger l’amine pyrazolique.
La méthode synthétique la plus importante est la condensation de O
l'aminopyrazole avec composés α, β–insaturés, rapportés par J. Quiroga.7 C4H9O O
Dans ce contexte, nous nous sommes intéressés à la synthèse d’analogues HO c MsO
pyridiniques mettant en jeu la condensation de l’aminopyrazolone 1 avec la 2- 3
a
N Ph
b
W W
pyrone 2.6 N N
11 (55%) 12 (89%)
10 (98%)
PMB
II. Préparation des pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-ones à partir de la pyrone 2
d
a- Action de l’aminopyrazolone sur la 2-pyrone dans un milieu polaire R1
N O
L’action de la 3-amino-1-phénylpyrazolin-5-one 1 sur la 4-hydroxy-6- R2 R1
avec
méthylpyran-2-one 2, à reflux du butanol, conduit aux deux isomères e N
O N Ph
pyrazolo[3,4-b]pyridiniques 3 et 4 suivant un mécanisme d’éléctrocyclisation N
R2 W
N Ph =W N H
disrotatoire. N N 13 (92%)
PMB 15 (94%) R1 = R2 = C4H9 R1 = R2 = C4H9
O
16 (96%) R1 + R2 = N 14 (93%) R1 + R2 = N
O OH électro-
voie b cyclisation N Ph
 Introduction d’une chaîne contenant une fonction amide
Ph N N N -H2O N N
H
voie b OH H
C4H9O
O Suite à l’introduction d’une diversité de fonctionnalités sur le squelette
O O OC4H9
B 4(49%) pyrazolopyridinique, nous nous sommes intéressés à introduire des chaînes
reflux
N butanol
C4H9O O amidiques à cette position. Cette étape consiste une saponification de
Ph N NH2 O O O
l’ester 3 suivi du couplage peptidique avec différentes amines.
C4H9O O O
voie a
O OH électro- R1
1 2 cyclisation HO N
N Ph O O O
voie a -H2O N R2
Ph N N N N H 1/ NaOH DCC
3 N Ph N Ph + N Ph
H A 2/ HCl THF
3 (36%) N N N
N H N N
H H
b- Action de l’aminopyrazolone sur la 2-pyrone dans un milieu acide 17 (98%) 18 (40%) R1 = R2 = C4H9
5 (38-49%)
19 (53%) R1 + R2 = N

La réaction du dérivé 1 sur la pyrone 2 à reflux du butanol en présence


d’acide para-toluène sulfonique a permis, cette fois-ci, d’obtenir les deux IV. Pharmacologie
composés pyrazolo[3,4-b]pyridiniques 3 et 5. la même réaction réalisée dans
Les résultats des tests de différents dérivés pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-ones
l’acide acétique donne les dérivés 5 et 6.6
O synthétisés sur les récepteurs sérotoninergiques 5-HT1A et 5-HT7 sont
rassemblés dans le tableau suivant :
O O O
reflux Ki (nM)
butanol
N Ph + N Ph
Pyrazolo[3,4-b]pyridin-2-ones Masse (mg)
5-HT1A 5-HT7
O APTS N N
N N
H H 9 30,0 >100000 86000
5 (42%) 3 (40%)
2
Ph N 15 19,0 54800 88000
N NH2 O O
1
16 30,0 220 870
Acide
acétique reflux 19 25,0 6340 1822
N Ph + N Ph
N N N Tableau: Résultats pharmacologiques des ligands pyrazolopyridiniques
N H H
5 (45%) O OH 6 (26%) On note une meilleure activité des récepteurs 5-HT1A et 5-HT7 pour le dérivé
pyrazolopyridinique portant une fonction amine avec un motif pipéridinique.
III. Étude de la réactivité des pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-ones
Pour compléter ce travail, il nous semble intéressant de fonctionnaliser les V. Conclusion
positions 1, 4 et 6, ce qui va nous permettre de synthétiser de nouvelles Dans ce travail nous avons montré que l’aminopyrazolone 1 se comporte
molécules pouvant présenter des propriétés biologiques et / ou comme un synthon binucléophile vis-à-vis des 2-pyrone 2. Cette réaction,
pharmacologiques. constitue une voie originale de synthèse de nouvelles molécules de types
pyrazolopyridiniques. Nous avons aussi fonctionnalisé différentes position
a- Fonctionnalisation de la position 1 du pyrazolopyridine 5
en cherchant de nouvelles molécules à activité sérotoninergique.
A fin de synthétiser des dérivés pyrazolopyridiniques fonctionnalisés en Références
position 1, nous avons préparé le dérivé halogéné 7 et le groupement à 1 (a) Sekikawa, I.; Nishie, J.; Tono-oka, S.; Tanaka, Y.; Kakimoto, S. J. Heterocycl. Chem. 1973, 10, 931. (b)
greffé 8. La réaction de substitution nucléophile du pyrazolopyridinone 7 par Kuczynski, L.; Mrizikiewic, A.; Banaszkiewicz, W.; Poreba, K. Pol. J. Pharmacol. Pharm. 1997, 31, 217.
2 (a) Foks, H.; Pancechowska-Ksepko, D.; KVdzia, A.; Zwolska, Z.; Janowiec, M.; Augustynowicz-Kopec, E. Il
le composé bicyclique 8 dans l’acétonitrile conduit au composé désiré avec Farmaco, 2005, 60, 513. (b) Goda, F. E.; Abdel-Aziz, A. A.-M.; Attef, O. A. Bioorg. Med. Chem. 2004, 12,
un rendement acceptable. 1845.
O Ph
3 (a) Kamal, A. M.; Atalla, A. A.; Mohamed, T. A.; Geies, A. A.; Naturforsch, Z. B: Chem. Sci. 1991, 46, 541. (b)

N Chen, Y. L. International Patent WO 9534563 AL 1995; Chem. Abstr. 1995, 124, 232447.
O 4 (a) E. G. Paronikyan, S. N. Sirakanyan, A. S. Noravyan, R. G. Paronikyan, I. A. Dzhagatspanyan J. Pharm.
K2CO3
NH N Chem. 2001, 35, 8; (b) E. G. Paronikyan, S. N. Sirakanyan, and A. S. Noravyan Chemistry of Heterocyclic
KI
N Ph + Compounds 2003, 39, 374.
N acétonitrile N 5 (a) Diaz-Ortiz, A.; Carrillo, J.R.; Cossıo, F.P.; Gomez-Escalonilla, M.J.; de la Hoz, A.; Moreno, A.; Prieto, P.
N N 1nuit à 60°C N
N Tetrahedron 2000, 56, 1569. (b) El-Saraf, El-Sayed, El-Saghier Heteroatom Chemistry 2003, 14, 211.
6 (a) Fadel, S.; Hajbi, Y.; Rakib, E.M.; Khouili, M.; Pujol, M.D.; Guillaumet, G. Synth. Commun., 2004, 34,

7 8 9 (78%) 2195. (b) Fadel, S.; Hamri, S.; Hajbi, Y.; Suzenet, F.; Hafid, A.; Rakib, E.M.; Khouili, M.; Pujol, M.D.;
Br Guillaumet, G. ARKIVOC, 2011, (ii), 240. (c) Fadel, S.; Suzenet, F.; Hafid, A.; Rakib, E.M.; Khouili, M.; Pujol,
M.D.; Guillaumet, G. Journal of Heterocyclic Chemistry 2009, 46(6), 1177.
7 Quiroga, J.; Insuasty, B.; Cruz, S.; Hernandez, P.; Bolańos, A.; Moreno, R.; Hormaza, A.; Almeida, R. H. J.

Heterocycl. Chem. 1998, 35, 333.


TRAMECH-VII
Rabat, 27-30 Nov. 2013

View publication stats

Vous aimerez peut-être aussi