Cahiers de nutrition et de diététique (2013) 48, 137—141

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TOXICOLOGIE

Contamination alimentaire et effets épigénétiques夽

Dietary contamination and epigenetic effects

Daniel Vaiman

Institut Cochin Inserm U1016, équipe « génomique, épigénétique et physiopathologie de la

reproduction », faculté de médecine, 24, rue du Faubourg-St-Jacques, 75014 Paris, France

Reçu le 18 février 2013 ; accepté le 14 mars 2013

Disponible sur Internet le 17 avril 2013

MOTS CLÉS Résumé L’épigénétique fait référence à un ensemble des mécanismes qui régulent
Épigénétique ; l’expression des gènes sans modifier la séquence de l’ADN, et qui présentent la spécificité d’être
Nutrition ; héritables soit par voie de mitose, soit par voie de méiose. Les modes d’actions impliquent des
Perturbateurs altérations de l’état de la chromatine, et/ou des altérations de la stabilité des ARN messa-
endocriniens ; gers et leur traductabilité, par l’action de microARN. L’alimentation, par sa quantité et par
Modèles animaux ; sa qualité est susceptible d’altérer la disponibilité des molécules nécessaires au fonctionne-
Effets ment de la machinerie épigénétique. En outre, l’environnement alimentaire peut apporter des
transgénérationnels molécules qui agissent comme des analogues d’hormones (perturbateurs endocriniens), et qui
peuvent modifier le code épigénétique et donc l’expression des gènes. Certaines de ces modifi-
cations sont transgénérationnelles. L’épigénétique, en tant qu’intermédiaire entre le génome
(le message) et le transcriptome (et donc la fonction) prend une place prépondérante dans
notre compréhension du monde vivant.
© 2013 Société française de nutrition. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

KEYWORDS Summary Epigenetics refers to a set of mechanisms that regulate gene expression without
Epigenetics; changing the DNA sequence, which in addition have the peculiarity to be heritable either by
Nutrition; mitosis or through meiosis. Modes of action involve alterations in chromatin state, and/or alte-
Endocrine disturbers; rations in mRNA stability and translation, by the action of microRNAs. The food, its quantity
Animal models; and its quality is likely to affect the availability of molecules necessary for the operation of
Transgenerational the epigenetic machinery. In addition to the food, environment can bring molecules that act as
effects hormone analogs (EDCs), which can alter the epigenetic code and thus gene expression. Some
of these changes are transgenerational. Epigenetics, as an intermediary between the genome
(the message) and the transcriptome (and therefore the function) takes a prominent place in
our understanding of the living world.
© 2013 Société française de nutrition. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

夽 Texte d’une conférence de l’auteur aux Journées francophones de nutrition à Lyon en décembre 2012.
Adresse e-mail : daniel.vaiman@inserm.fr

0007-9960/$ — see front matter © 2013 Société française de nutrition. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
http://dx.doi.org/10.1016/j.cnd.2013.03.002
138 D. Vaiman

Un court aperçu des mécanismes et des Tableau 1 Les trois familles d’acteurs épigénétiques.
acteurs de la régulation épigénétique Méthylation de l’ADN
ADN méthyltransférases
Chacun sait qu’un amas de livres n’est pas une bibliothèque. De maintien : DNMT 1
Le mot bibliothèque provient de la mise bout à bout de Méthylation de novo : DNMT 3A, DNMT 3B
deux mots de l’ancien grec, ␤␫␤␭´␫о␯, pour « petit livre » Régulatrice : DNMT 3L
et ␪´␩␬␩ (thēkē), « réceptacle ». Une collection d’objets, en Sur les ARN : DNMT 2
particulier quand ils sont nombreux, ne devient utilisable Déméthylases
qu’avec des indications, voire un classement. Cette méta- TET 1, TET 2, TET 3
phore s’applique assez bien au monde des gènes. Le noyau Gadd45
de la cellule n’est pas un simple coffre ; les chromosomes Cibles : îlots CpG
eux-mêmes, même au cours de l’interphase, ne sont pas Relative stabilité
localisés aléatoirement dans le noyau, ainsi que l’ont mon- Corrélation fréquente entre déméthylation et
tré les expériences de peinture chromosomique sur noyau expression
interphasique [1]. Les cellules doivent utiliser l’information Code des histones
génétique « active », liée à la fonction des gènes (que > 70 modifications post-traductionnelles
ceux-ci codent pour des protéines ou pour des ARNs fonc- Sur les extrémités N-ter de H3 et H4
tionnels) ; cette régulation spatiotemporelle de l’expression Code « mixte »
des gènes est le thème central de l’épigénétique. On défi- H3K4Me3 ouvert
nit l’épigénétique comme un ensemble de mécanismes qui H3K27Me3 fermé
ajustent ou modifient l’expression des gènes. Ces modifica- H3H4Me Acet ouvert
tions sont héritables via la mitose, voire via la méiose mais Nombreuses enzymes impliquées
n’impliquent pas de modifications de la séquence primaire HAT
de l’ADN. Les mécanismes les plus connus sont au nombre HDAC
de trois : le code des histones et la méthylation de l’ADN Swi-Snf
vont moduler la transcription, le pool de microARN intra- P300/CEBP
cellulaire va induire une régulation post-transcriptionnelle LSD1
aboutissant à la dégradation d’un ARN, ou à son incapacité Intéractions avec des procéssus céllulaires
à être traduit en protéine. HIF/hypoxie par exemple
La régulation épigénétique de l’expression est cruciale Synthèse et régulation par les MicroRNA
dans les mécanismes de développement, mais elle va éga- Peuvent cibler des centaines de gènes simultanément
lement être affectée par les conditions environnementales Criblage systématique par « puces d’expréssion »
des cellules. Parmi ces conditions, l’environnement chi- Quantifiables aisément par q-PCR
mique (oxygène, nutriments, ions), physique (pression, flux, Identification des cibles possible
température locale) ou biologique (contamination bacté- Acteurs de la régulation
rienne ou virale chronique) vont être capables de modifier Drosha
« épigénétiquement » l’expression des gènes. Cet environ- Dicer
nement cellulaire, en particulier chimique, est intimement Complèxe RISC
lié à l’environnement au sens large dans lequel l’organisme Argonaute
vit, c’est-à-dire les gaz atmosphériques, l’alimentation, et
HAT : Histone Acetyl Transferases ; HDAC : Histone Deacetylases ;
la contamination par des agents infectieux.
HIF : Hypoxia Inducible Factor ; RISC : RNA-Induced Silencing
Les trois familles d’acteurs épigénétiques sont présen- Complex.
tées dans le Tableau 1, avec une liste non exhaustive des
enzymes modulant le code, et des caractéristiques du mode
d’action de chacun. Il n’est pas dans l’objectif de cette
courte revue d’étudier de façon approfondie les méca-
nismes impliqués. Le lecteur peut pour cela se reporter à pour limiter une évolution impromptue menant à la fixa-
de nombreuses excellentes revues récentes [2]. À noter que tion d’allèles intéressants pour l’espèce dans une période
les modifications épigénétiques sont, au moins en théorie, donnée (et donc à la perte d’autres allèles temporairement
réversibles, impliquant que des corrections médicamen- « inintéressants »), mais qui perdent cet intérêt dans une
teuses de pathologies épigénétiques soient théoriquement autre période.
possibles, et que de nouveaux médicaments modifiant le
code épigénétique soient susceptibles d’enrichir la pharma-
copée classique [3]. Un impact potentiel de la nourriture sur
Avant de s’intéresser plus en détail aux liens entre les modifications épigénétiques
épigénétique et nutrition, essayons d’abord de compren-
dre l’intérêt biologique des mécanismes épigénétiques pour Les intrants apportés par la nutrition sont potentiellement
l’évolution des espèces. Avant tout, notons que le concept utilisables par tous les tissus de l’organisme ; certaines
clé repose sur l’idée de l’avantage qu’il peut y avoir de réa- substances chimiques, telles les perturbateurs endocri-
liser plusieurs phénotype avec un génotype constant, ce que niens, vont être ingérées mais, du fait de leur ressemblance
l’on peut résumer sous le vocable de « plasticité » [4]. Dans physicochimique avec des molécules actives, vont être
cet article, les auteurs expliquent que la plasticité épigéné- capable de mimer leur action biologique normale ou
tique consiste en un ensemble de mécanismes moléculaires au contraire de l’empêcher. Cela étant, des expositions
capables de « tamponner » les programmes développemen- courtes et « normales » à des aliments classiques peuvent
taux et qu’en tant que tels ils jouent un rôle majeur avoir un impact épigénétique. Par exemple, des produits
Contamination alimentaire et effets épigénétiques
Figure 1. Altérations de l’expression des gènes dans le retard de
croissance induit chez le rat.
Adapté de Vaiman et al. [13].
chimiques présents dans certains végétaux et dans des
produits d’origine animaux, tels les dérivés de l’acide
butyrique fréquent dans les fromages comme le parmesan,
les sulphoraphanes des crucifères, la curcumine, présente
en particulier dans le gingembre, affectent l’activité des
acetyltransférases d’histones et des histones déacétylases
[5,6]. Sans que l’on puisse clairement comprendre pourquoi
les composés des crucifères sont spécifiques, plusieurs
publications mentionnent leur rôle positif dans l’inhibition
de la croissance et la mort par apoptose de cellules
cancéreuses [7,8].
Certains composés de l’alimentation vont procurer des
résidus méthylés indispensables pour permettre la méthyla-
tion de l’ADN. C’est le cas en particulier des folates, que
l’on trouve dans les légumineuses, les céréales, les légumes
verts, le jaune d’œuf et les viscères. Le folate est néces-
saire pour la production de S-adénosyl-méthionine, qui est
l’intermédiaire pour transformer une cytosine en méthyl-
cytosine dans l’ADN, via l’action des ADN méthyltransférases
mentionnées dans le Tableau 1. L’impact de l’alimentation
sur la santé est réel ; par exemple, une publication récente
montre que les grands consommateurs de folate ont un degré
moindre de méthylation des gènes suppresseurs de tumeurs
dans le cancer de la tête et du cou (HNC, [9]).
L’impact épigénétique de l’alimentation peut particu-
lièrement être étudié dans les modèles animaux. De ce
point de vue, la manipulation de l’alimentation des mères
gestantes a été étudiée de façon extensive chez le rat [10].
En particulier, un régime hypoprotéique (mais isocalorique)
appliqué aux femelles gestantes induit une restriction
de croissance chez les ratons. L’impact transcriptomique
est massif sur le placenta, d’une part [11], drastique sur
le rein, d’autre part, avec une réduction du nombre de
néphrons et une atteinte de nombreux gènes majeurs de
la différenciation rénale [12]. Le placenta et le rein pré-
sentent un profil d’altérations d’expression se ressemblant,
quoique moins marqué dans le rein. Par ailleurs, l’étude du
cœur, du poumon et du foie dans ce même modèle a révélé
des altérations de tendance opposée de ces trois organes
par rapport aux deux autres [13] (Fig. 1).
L’étude de l’expression des gènes modulant l’état épi-
génétique révèle également des modifications spécifiques
des organes. En particulier, les ADN méthyltransférases sont
réprimés dans le poumon et le foie. Les histones déacé-
tylases et histone acétyltransférases sont spécifiquement
réprimées dans le poumon, alors que les histones acétyl-
transférases sont induites dans le foie. Dans l’ensemble,
toutes les enzymes modifiant l’état épigénétique sont
induites dans le placenta. Le cœur et le rein apparaissent
plutôt épargnés par les altérations de gènes modulant
les modifications épigénétiques [13]. En conclusion, il est
clair que la nutrition maternelle a un impact sur le
139
développement fœtal. L’impact épigénétique de la sous-
nutrition a été aussi documenté chez l’humain. L’exemple
le plus connu est lié à la terrible famine hollandaise des
années 1944—1945, imposée par l’armée allemande. Une
étude de 2008 a montré que le niveau de méthylation
d’une région différentiellement méthylée (DMR) du gène
IGF2 était affecté (déméthylé) chez les enfants dont les
mères avaient eu une ration réduite de nourriture pen-
dant l’hiver 1944—1945, dans l’ADN génomique de cellules
sanguines. L’analyse 60 ans après l’exposition a révélé que
l’effet n’était visible que dans une exposition périconcep-
tionnelle, mais pas si l’exposition était plus tardive pendant
la grossesse [14]. En revanche, l’impact sur le poids de nais-
sance n’était présent que dans le groupe des expositions
tardives (296 g de moins à la naissance).
Perturbateurs endocriniens, alimentation
et effets transgénérationnels
L’alimentation « classique » n’est pas le seul facteur capable
de moduler l’état épigénétique et de générer des consé-
quences métaboliques. Plusieurs molécules de la vie
quotidienne ont acquis le statut de perturbateurs endo-
criniens. Parmi les plus connus, citons la vinclozoline, un
antifongique maintenant interdit en France qui a un impact
antiandrogénique, la génistéine, trouvée dans le soja en par-
ticulier et présentant des analogies de structure avec les
estrogènes et le bisphénol-A, additif utilisé pour durcir les
plastiques et en contact avec de nombreux produits alimen-
taires et présentant un impact reconnu dans le déroulement
normal de la spermatogenèse. Un des résultats les plus mar-
quants de ces agents a été publié en 2005 [15], avec la
popularisation de modifications épigénétiques transgénéra-
tionnelles. Au cours de l’étude, les auteurs avaient exposé
des rats à des doses supraenvironnementales de vinclozo-
line. L’impact négatif sur la spermatogenèse a été perçu
jusqu’à la quatrième génération postérieure à l’exposition
initiale, avec une augmentation de l’apoptose, une diminu-
tion du comptage spermatique et de la motilité progressive
des spermatozoïdes, une altération de la structure des tubes
séminifères.
Les critiques de ce travail initial ont souligné le fait
que les doses appliquées dépassaient de loin l’exposition
de l’être humain dans sa vie quotidienne. Ce côté rassu-
rant n’a cependant pas pu le rester bien longtemps avec la
découverte d’effets non linéaires des perturbateurs endo-
criniens, qui provoquent parfois des effets différents des
« doses-réponses » classiques, mais plutôt par exemple des
effets en « U » ou en « U inversé » [16]. En outre, la situation
est devenue encore plus problématique avec la découverte
d’effets synergiques des perturbateurs endocriniens à faible
dose (Fig. 2) [17].
Dans la suite de ce travail, nous avons réalisé des
expositions de plusieurs générations à la vinclozoline et à la
génistéine toujours dans le modèle rat. Les résultats prélimi-
naires montrent des altérations de la spermatogenèse, avec
une baisse conséquente de la réserve épididymaire même
chez les animaux F2 non exposés issus de mâles F1 exposés
pendant la période prépubertaire et adulte. Dans ce cas,
les gamètes dont sont issus les F2 proviennent de mâles
ayant rencontré le perturbateur endocrinien. En revanche,
quand l’exposition des F1 avait eu lieu pendant la gestation
et durant la lactation, aucun effet significatif sur la F1 ou
la F2 n’ont pu être détectés. Le test de Manning [18,19],
140
Figure 2. L’action de la vinclozoline et de la génistéine à faible dose (g(1) + v(1)) se rapproche de celle de la vinclozoline à forte dose
(V(30)) dans le transcriptome testiculaire de rats exposés par l’alimentation.
D’après Eustache et al. [17].
appliqué à la longueur des quatrième et deuxième doigts a
révélé, dans notre modèle, une féminisation très significa-
tive des mâles avec le bisphénol-A, en présence ou non de
vinclozoline ou génistéine, qui sont aussi capables d’avoir
cet effet en association à forte dose. Le rapport D2/D4 est
positif chez la femelle, négatif chez le mâle en raison
d’une prolifération des chondrocytes sexe-dépendante dans
les doigts ; le récepteur aux androgènes est plus présent
sur D4 que sur D2 chez les mâles et la prolifération des
chondrocytes, contrôlée par le facteur transcriptionnel
SOX9, est plus forte quand le récepteur est plus abondant,
d’où un allongement sexe-spécifique du doigt D4. Les
impacts observés étaient aisément détectables en F2.
Conclusions
Notre alimentation est souvent composée de grandes molé-
cules que notre système digestif va réduire en composant
plus petits et assimilables aisément (acides aminés, nucléo-
tides, sucres). Un des risques pour la santé est l’existence
d’une série de molécules souvent également petites, sou-
vent de la famille des stéroïdes, qui règlent notre vie
endocrine normale. L’apport par l’alimentation de molé-
cules proches (perturbateurs endocriniens) peut impacter
la signalisation. Cet impact peut se graver dans le code
épigénétique d’expression de nos gènes et induire des pro-
fils d’expression anormaux, avec une cible majeure qui
semble être la fonction de reproduction, sans exclure des
possibilités de risques majeurs pour des cancers hormono-
dépendants. En outre, la modulation épigénétique peut
passer par la biodisponibilité de folates, d’activateurs
ou d’inhibiteurs des enzymes agissant sur le code post-
traductionnel complexe des histones. Les approches pour
étudier ces problèmes sont maintenant épigénomiques, et
le côté « ésotérique » de la régulation épigénétique dis-
paraît du livre des hypothèses pour entrer dans celui
de la biologie classique. Dans les décennies à venir,
on peut prédire une importance croissante de la part
épigénétique dans la compréhension des mécanismes biolo-
giques, en relation avec la médecine, le développement ou
l’environnement.
Déclaration d’intérêts
L’auteur déclare ne pas avoir de conflits d’intérêts en rela-
tion avec cet article.
D. Vaiman
Remerciements
Un grand merci à toute l’équipe pour des discussions abon-
dantes et fructueuses.
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