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Antipsychotiques Atypiques I.

Géné/Déf
I/- Généralités/Déf: II. historique
III. I.question
* L’apparition récente de novo NLP a permis de modifier considérablement la PEC médicam des états psycho, et notamment les Sx. IV. Classification
* APA ont été dénommés ainsi, en raison de leurs moindres effets extrapy (Absence du critère 4) de la définition de DD des NLP : V. Modes d’action
1- Création d’1état d’indifférence PM, 2- Efficacité sur l’agitation et l’excitation 3- Réduction prog Tb psycho aigu, chronique VI. Les différentes molécules
VII. Modalités de prescrip
4- A l’origine d’effets extrapyramidaux et végétatifs, 5- Action sous corticale prédominante. VIII. Effets indésirables
* APA : antagonistes dopa et séroto, dont les effets thérap sont assimilables au NLP classique, pr des effets indésirables moindres. IX. Interaction mdc
* 5 Critères pr les définir : 1- Faible incid des effets extrapy, 2- Faible incidence des effets endocriniens, 3- bonne tolérance hémato, X. APAP
XI. Conclusion
4- interet clinique ds les formes déficitaires Sx, 5- Interet clinique ds les formes dites résistantes Sx
II/- Historique : * 1958 : Découverte de la Clozapine (qui se démarque par l’abs d’effets extrapy)
* 1975 : interruption CZP en France (crises comitiales, hypoten ortho, agranulocy). * Kane 1988 : réhabilitation CPZ, ds ses travaux sur Sx résistante.
* Le profil de cette molécule préfigurera l’apparition successive d’autre thérap : Risperidone 1994, Olanzapine 1996, Quétiapine 1997, et Aripiprazole en 2002.
III/- Intérêt de la question : * Rapport efficacité/tolérance optimal. * Meilleure compliance thérap. * Amélioration de la qualité des soins, et confort du patient.
IV/-Classification:
1- Benzamides : Amisulpirid (Solian). 2- DiBZD : CPZ (Leponex), Olanzapine (Zyprexa), Quétiapine (Xeroquel, Pinaquine). 3- Benzisoxazole : Risperidone (Risperdal).
4- Quinilinones : Aripiprazole (Abilify). 5- DiBZ-Oxapine : Loxapine (Loxapac 50-200mg/j).
V- Modes d’action : L’antagonisme D2 s’accompagne d’un antagonisme des récepteurs 5HT2A au n de certaines zones cérébrales.
A- Rappel sur les voies dopaminergiques :
* Voie mésolimbique : impliquée ds le processus d’apprentissage, contrôle de la motivation, et la régulation hédonique.
* Mésocorticale : favorise les performances cognitives ss la dépendance du lobe frontal, ainsi que certain processus mnésique, blocage méso-cortico-limbiq entraine l’action AP
* Nigrostriée : impliquée ds le contrôle des mouvements, son blocage post synap est responsable des effets neurologiques extre pyramidaux.
* Tubéro-infundibulaire : régule la libération de la prolactine, son blocage entrainedes effets endocriniens : H+prolactine (dim de l’effet inhibiteur sur la sécretion de prolactine)
B- Les voies Séroto : * La stimula des récep 5HT2A sur les neurones Dopa, entraine une inhibition, et favorisent donc la libéra de la Dopa.
* La présence importante de récep 5HT2A au n ss corticale expliquerait la survenue moins importante d’effets extrapy.
* Au n nigral, Striatum dorsal, le blocage 5HT2A aug la libération Dopa au n du Striatum.
* Plus récemment, il a été proposé que leur affinité plus impte pr les récep 5HT2A, par rapport à leur affinité pr les récep D2, caractérise les molécules atypiques (Stahl.2013).
* En résumé : - le blocage des récep D2 entraine un effet antipsychotique. – Antagonistes 5HT2A  entraine la libération Dopa, ce qui limite l’incidence des effets Iiaires neurolog
VI- Les différentes molécules :
A- Clozapine : * Seul APA ayant reçu l’indication pr les Sx résistantes. 1- Présentation : Cp 25mg, 100mg.
2- Action Pharma : >> Pharmacocinét: * Absorp presc complète au n tractus digestif. * Pic plasma : 1-4h, * Méta: hépatiq, dt les 2 métabolites sont + actifs, ac demi vie + courte
* Demi-vie : 10-16h. * L’équilibre des [] plasma est atteint en 3-4j, fixation à 95% aux protéines plasma, * Elimination urinaire et biliaire.
>> Pharmacodyna : * Forte affinité pr les récep D4, D1 sup à celle du D2. * L’efficacité supplim de CZP par / aux autres AP a pu etre attribuée au récep Dopa D4.
* L’influence de CZP serait plus impte sur la voie mésolimbiq, que sur la voie nigrostriée. * Affinité impte pr les récep muscariniq, histaminiq, adrénergiq α1, 5HT2Ac.
* Cette molécule est connue pr ses propriétés sédatives, attribuées à son effet antihistaminergique, et anticholinergique.
3- Modalités d’administra : >> Evaluation pré-thérap : * Expliquer risq et avanta à la famille, et au patient, * Rechercher ATCD de Tb hématopo,épilepsie, cardio-vas, hépa, rénal
* Bilan : Pouls, TA, T°, ECG, FNS, hépat, EEG. * Passage d’un AP à la Clozapine : aug prog la dose de la cloza, tt en dimi prog la dose de l’AP initial.
>> Mode d’emploi et poso : - Instau en monothér - Dose initiale 12,5 mg - Aug prog par palier de 25 mg/j - Poso moy est de 200 à 300 mg obtenue en , Dose Max (600 jusq 900)
- Seuil thérap définit par un tx plasmatique > 350 ng/ml - Concentration plasmatique doit etre comprise entre 350-700 ng/ml ou (1050-1650 nmol/l).
- Si arret TRT > 36h => il faut reprendre la dose initiale 12,5 mg. – Pr l’arreter : dimminuer prog, pr éviter un rebond des sympts cholinergiques
>> Sce : - FNS : 1f /sem pdt les 18 1ère sem puis chaque mois - Sce hépatique - EEG dose > 600 mg/j risque convulsif.
– Sce effets Iiaires : Agranulo, leucocy, éosiniph, leucopé, VS, convulsion, Tachy, hypotension, Sialorrhée, fièvre, sadétion, asthénie.
- Ne pas prescrire si GB < 3500, - Si GB < 2000, ou PNN < 1000 : arret du TRT, consulta en hémato, faire un prélèvement de la MO, puis une FNS/mois, et ne + réadministrer CZP.
B- Risperidone : 1- Présentation : Cp 1, 2, 4 mg/ Susp Orale 1mg.
2- Action Pharma : >> Pharmacocinét: * Absor intesti (70-80%).* Pic plasma : 1-2h, fixa à 88% aux proté plasma, * Méta: hépatiq * Demi-vie : 20-24h. * Eliminatio rénal et fécale.
>> Pharmacodyna : * Action D2 bloquante prépondérante, s’accompagne d’action sur les récep 5HT2A, 5HT2C * Action α1 bloquante qui réduirait l’hypervigilance anxieuse.
3- Modalités d’administra : * Poso initiale est de 1mg/j en une prise, puis aug prog de 1mg tous les 2à3 j jusqu’à 4-8mg/j en 2 prises, dose max (12mg/j).
* Sujets agés, enfants : faibles doses de 0,5 à 1mg/j sont efficaces. * Si arret TRT > 36h => il faut repr la dose initiale. * IR ou Ice hépat : poso initiale 0,5mg 2f/j=> 1à2 mg 2f/j.
* Les effets thérapeutiques sont habituellement constatés ds 4 semaines.
C- Olanzapine : Une bonne tolérance neurologique caractérise cette molécule. 1- Présentation : Cp 5, 10 mg.
2- A.Pharma : >> Pharmacoci: * Absor intesti (85%). * 40% inactivé ss l’effet du 1er passa hépatiq * Pic plasma : 6h, forte fixa aux proté plas, * Demi-vie : 35h. * Elimi rénal, fécal
>> Pharmacodyna : * Action D2, s’accompagne d’effet antihistaminiq et d’action antiséroto sur les récep 5HT2C * Blocage récep muscari M1, faible affinité récep α2, β adrénerg
3- Moda d’administr : * Poso initiale est de 5mg/j, * Poso journalière adaptée en fonct de l’état clinique (5-20mg/j) * Agés: faibles doses de 5 mg/j. * IR, hépat : faib dose 5 mg/j.
D- Amisulpirid : 1- Présentation : Cp 200, 400 mg.
2- Action Pharma : >> Pharmacocinét: * 2 pics d’absor intesti : un 1er rapide en 1h, et 2ème en 3-4h. * Faiblement métabo : 2 métabo inactifs, et repré 4% de quantité tt élimi
* Faible fixation aux protéines plasmatiques, * Demi-vie : 12h. * Eliminatio sous forme inchangée ds les urines.
>> Pharmacodyna : * Action D2, D3 bloquante prépondérante du sys limb, * Pas d’affinité pr les récep séroto, adrénerg, histami, et cholinerg.
* A forte dose, il bloque les neurones Dopa du sys mésolimb, comparés à ceux du syst striatal (sympt +). * A faible dose, bloq récep présynap dopa D2, D3 (sympt -).
3- Moda d’admini: * Si la dose quoti ≤ 400 mg : admini se fait en une seule prise, * Au dela de 400 : 2 prises. * Ep(-) prédominant : 50à300mg/j, * Ep mixte : 400à800mg/j(1200)
E- Aripiprazole : 1- Présentation : Cp 10, 15, 20 mg.
2- Action Pharma : >> Pharmacocinét: * Absor digestive.* Pic plasma : 3-5h, fixa à 99% aux proté plasma, * Méta: hépatiq * Demi-vie : 75h. * Eliminatio rénal(25%) et fécale (75)
>> Pharmacodyna : * 1er régulateur Dopa disponible sur le marché. * Si H+dopa : bloque Dopa, * Si H(-)dopa : il sera agoniste dopa. * Dim l’activité dopa ds la v.mésolimb
* Aug l’activité dopa ds la v.mésocorticale. * Il n’a pas d’effets sur la v.nigrostriée, et la voie tubéro-infundibulaire. * Agoniste partiel des récep séroto 5HT1A, et antago 5HT2A.
3- Moda d’admini: * Poso : 15-30mg/j est recommandée en une seule prise. * Il doit commencer de façon prog.
*Passage d’un AP à Abili : arret prog de la molécule préalable (au moins 8 sem), en raison des faibles effets sédatifs de la molécule.
F- Quétiapine : Son profil distinct des autres antipsychotiques, serait du à son métabolite actif (Norquétiapine). 1- Présentation : Cp 50, 200 mg.
2- A.Pharma : >> Pharmacoci: * Absor diges : bonne, aug par un repas riche en graisse.* Forte fixa aux proté plasma, * Méta: hépatiq * Demi-vie : 7-12h. * Elimi rénal, bil, fécale
>> Pharmacodyna : * Sédatif à très faible dose (50mg), elle a pu etre considérée comme un potentiel agent hypnotique.
* Autour de 300mg : occupation préférentielle des récep noradrénerg, et 5HT2A, lui confère des propriéts antidépressives.
* A 800mg : les propriétés antipsychotiques apparaissent en raison de l’occupation des récep D2. Il est utile ds les manifestations délirantes chez le sujet parkinsonien.
3- Moda d’admini:* TRT Sx, Ep maniaq modéré à sévère ds TBP : - Poso quoti (300mg au J1, et 600 mg au J2), et on peut aller jusqu’à 800mg/j.
* TRT EDC ds TBP : - 50 mg au J1, 100mg au J2, 200mg au J3, 300mg au J4. – La dose recommandée est de 300mg/j, il est impt d’utiliser la dose min effica ds le trt de maintien.
* Utilisa en TRT adjuvant ds TbDC unipolaire : la poso quotidienne de départ est de 50 mg aux jours 1 et 2, et de 150 mg aux jours 3 et 4. * Risq d’effets Iiaires aug avec la dose.
VII/- Modalités de prescription : 1- Indications :
>> CZP : Sx résistante, intolérance neurologiques majeure aux autres AP, manifestations psychotiques chez les patients souffrant de la maladie de Pakinson.
>> Tb psychotiques (Sx, Tb psycho bref, Tb sxforme, sx affectif, Tb délirant, P.puerpérale). >> Tb humeur (ep maniaq aigu, EDC,ac ou ss cara psycho, ou mixte) >> P.limite, AS
>> Autres : * Tb psy (Trauma cranien, encéphalo du SIDA *TOC résistant, * Dép à cara psych, * Tb cmpt, * Insomnie résistante, *Gilles Tourette, * Chorée de Huntigton
2- C.Indications ; A- Absolue : * Il n’y a pas de CI absolue commune aux APA. >> H+sensibilité à la molécule. >> Allong de l’espace QT. >> Enfant < 5ans
>> En cas de SD malin=> CI à vie de la molécule responsable, et des TRT retards. >> Autres CI : * Phéochromo (Benzamides), >> Gsse allait (relatives au 1er Trim)
B- Relatives : nécessitant des précautions d’emploi : >> Epilepsie (abaissement du seuil épileptogène). >> Arythmie, Angor, Hypotension ortho. >> Mdie de Parkinson (Clozapine
est la seule indiquée). >> Ice cardi, respi, hépa,rénal. >> Diabète ou intolérance au glucose (Olanza, Cloza). >> Sevrage à l’alcool, barbituriques, BZD.
3- Bilan pré-thérap : * ATCD personnels et fami d’obésité, dyslipidémie, mdie cardio-vas. * Mesure de périmètre abdo, IMC, Pression artérielle. * Recherche de Gsse,ou allait
* Exam complé : - Bio standard (FNS, plaquettes, Ionog, urée, créat, B.hépa complet, Gly veineuse à jeun, B.lipidiq, prolactinémie, BHCG) * ECG (Tb ryth, QT). * EEG né pas systé
4- Durée de TRT : >> Ep bref unique : zrret après 2 ans (rémission complète des symptomes). >> 2 ème ep ou rechute : Trt poursuivi pdt au(-) 5ans, si rechute (maintien à vie).
>> La dim est prog (Pas plus de 10% de dimminution de la poso/mois). >> Un suivi d’au(-) 12 à 24 mois, après un éventuel arret.
VIII/- Effets indésirables :
>> CZP : Agranulo, leucocy, éosiniph, leucopé, VS, convulsion( arret temporaire), Tachy, hypotension, Sialorrhée, fièvre, sadétion, asthénie, Sd malin( surtt en associa ac Lithium)
>> Sd Extrapy, dyskinésies tardives (Rispéridone++), ils sont moindres avec Olanza, Abilify, et quasi-absents avec la Clozapine.
>> Vertiges, nausées : qui seront motifs d’arret du TRT. >> Sd malin : bcp plus rare qu’avec les NLP classiques.
>> Effet sur SNC : Somnolence (la nuit), hyperprolactinémie.
>> Effet cardio-vas : Hypotension ortho (1%), Tachy, syncopes, ECG (Allog QT 2%, Tb du rythme de la conduction).
>> Sd méta : *Risque accru (prise de poids, diabète type 2, H+TG, * CZP,Olanza enrainent particu une aug du risq de survenue des Tb du métabo glucidiq, qui est indépend de PP
* Les principaux FDR : Age > 45 ans, Origine ethnique à haut risque, Diabète gesta ou enfant en surpoids à la naissance, HTA, Dyslipidémie, ATCD d’une Ice au glucose.
* Evaluation régulière s’impose : Poids, Périmètre A, PA, Glycémie, profil lipidique. * (Si poids est sup à 5% du poids corporel = arret du TRT).
* Autres : Constipation, séchresse buccale, Aug de l’appétit, Leucopénie et thrombopénie, Photosensibilisation, et Rash.
IX/- Intéractions médicamenteuses : *Risq de majora de la sédation avec l’absorption de l’alcool,* Association aux BZD, et aux antihypertenseurs : risque d’hypotension, syncop
* Solian : aggra des Tb psycho, si associa agonistes Dopa. * Olanza : Aug de sa clairance si association, à la Carbamazépine, * CZP : effet myelosupp si associa Tegretol, Sulfamid
X/- Sce du TRT :
* La sce du TRT NLP est : clinique, et biologique * Les effets Iiaires sont npmbreux. * En début de TRT, il est recommandé de surveiller la fréq cardiaque, TA, et la T°.
* Bilan bio initial (FNS, plaquettes, Ionog, urée, créat, B.hépa complet, Gly veineuse à jeun, B.lipidiq, prolactinémie, BHCG) * ECG (Tb ryth, QT). * EEG né pas systé
* Sce du : Poids, Glycémie, profil lipidique, et la prolactinémie est nécessaire. * Sce clinique de la tolérance neurologique est également nécessaire.
* Des effets Iiaires sexuels, une sécrétion inappropriée d’hirmone diurétique. * Sce d’un éventuel Sd malin.

XI/-Antipsychotiques atypiques à action prolongée (APAP)


1- Déf:
* Résulte de l’estérification d’un NLP possèdant une fonction alcool, ar un acide gras à longue chaine.
* Se comporte comme un implant libérant très lentement, et régulièrement son principe actif.
2- Historique : * En 2003: apparition du Risperdal Consta (1er antipsychotique atypique d’action prolongée (APAP) .
* Les APAP se distinguent des NAP par l’évolution des technologies permettant de construire une formulation à effet prolongé et par leur utilisation à une époque où les
objectifs thérapeutiques ne se limitent pas au contrôle des symptômes positifs mais s’adressent aussi aux symptômes négatifs et à la cognition.
3- Avantages: * Meilleure observ thérap, * Réduction des poso et du cout de TRT, * Comodité par le malade.
4- Inconvénients : * Difficultés d’adjust de la poso, * Impossibilté d’arreter le TRT rapidement si nécessaire * Risq de polythéra. * Epuise de l’effet en fin de prise, dystonie aigue
5- Principaux APAP : * Rispéridone à action prolongée (Risperdal consta). * Palpéridone à action prolongée (Xéplion). * Olanzapine à action prolongée (Zypadhera)
6- Propriétés pharmaco  : * Voie d’administartion en IM exclusivement. * Durée d’action : 2 à 4 semaines. * Pic plasma : 1-5jours
* Prescrire les AP équivalent en per os afin de tester la sensibilité du patient. * Le passage à cette forme se fait en m hospitalier.
* Si échec : dimminuer les intervalles entre les injections, ou changer de APAP.
XII/- Conclusion : * L’avènement des APA constitue une alternative intéressante ds la PEC du patient psychotique, ils permettent non seulement de traiter les patients mais
égalements d’avancer ds la compréhension de cette maladie (Sx).

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