28/08/2015

Les Troubles du Métabolisme Phosphocalcique

dans l’IRC et leurs conséquences

Gabriel Choukroun
Néphrologie - Médecine interne - Dialyse – Transplantation - Réanimation
CHU Amiens
UMR 1088 - INSERM

CKD – Mineral and Bone Disorder

Calcifications
vasculaires

Maladies cardiovasculaires
Fractures
Mortalité
Anomalies Anomalies
osseuses biologies

1
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Annual incidence of hip fracture by age and gender

M Jadoul et al., Kidney Int 2006

Désordres du métabolisme minéral et osseux dans l’IRC

Les principaux acteurs

• PTH et PTH Rcp

• RcpCa
• 25(OH)2D
• 1,25(OH)2D et VDR
• FGF-23 et Klotho

2
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Physiopathologie des désordres phosphocalciques au

cours de l’IRC : La vitamine D

Lumen CELL Blood

1a(OH)ase
Phosphatonines - - + PTH
Megalin 25(OH)D3 1,25(OH)2D3

25(OH)D3 + DBP + 24(OH)ase

Dégradation

FGF-23

Physiopathologie des désordres du métabolisme

phosphocalcique au cours de l’IRC : La vitamine D

Diminution de synthèse du calcitriol dans l’IRC

• Diminution de la filtration glomérulaire

• Diminution du nombre de cellules tubulaires
proximales fonctionnelles
• Diminution de substrat (25(OH)D) disponible
• Rétention phosphatée

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La baisse de production rénale de calcitriol survient dès

les stades précoces de la MRC

1-25 (OH)2D3 (ng/l)

1.50
80
Serum ionized calcium
1.25 70
60
mmol/L

1.00
50
Phosphorus
0.75 40
30
0.50
20
0 10
> 90 70–79 50–59 30–39 10–19
Creatinine clearance (mL/min) N 60-90 40-60 20-40
GFR (ml/min)

I Martinez et al., Am J Kidney Dis 1997 Reichel et al.,

al., Nephrol Dial Transplant 1991

Le calcitriol permet l’absorption intestinale active de

calcium et de phosphate
Intake
10 à 20 mg/kg/d Ca
PTH

+
1, 25(OH)2D3

VDR

TRPV5 – TRPV6

Ca
Pi
Feces
8 à 12 mg/kg/d Ca

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Le calcitriol permet l’absorption intestinale active de

calcium et de phosphate
Intake
20 mg/kg/d Pi

FGF-23 PTH

- +
1, 25(OH)2D3

NaPi IIb

2Na+ HPO42-
Ca
Pi
Feces
7 mg/kg/d Pi

La carence en vitamine D stimule la transcription du

gène de la PTH

Rats deficient in Rats deficient in

Control rats vitamin D vitamin D with
and calcium normal calcium
6
• • • 12
PTH mRNA (OD units)

• • •
Serum calcium (mg/dL)

5 10

4 8

3 • 6
•
2 • • P < 0.05 4

1 2

0 0
Day 0 1 3 5 0 1 3 5 0 1 3 5
Calcitriol (100 pmol daily)

T Maveh-
Maveh-Many et al.,
al., J Clin Invest 1990

5
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Physiopathologie des désordres du métabolisme

phosphocalcique au cours de l’IRC

La carence en vitamine D au cours de l’IRC

• Apparaît tôt, entre 60 et 45 ml/min

• Entraine une baisse de l’absorption intestinale de
calcium et de phosphate
• Augmente la transcription du gène de la PTH et
contribue à l’hyperparathyroïdie secondaire

Recommandation 3.1 :
Vitamine D

A tous les stades de l’IRC, surtout en raison de son rôle

dans la physiopathologie de l’hyperparathyroïdie, il est
recommandé de rechercher et de corriger une carence ou
une insuffisance en vitamine D (Dosage de 25(OH)D)
(2C)

6
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Survie des patients en IRC est associée au niveau de

25(OH)D

P Ravani et al., Kidney Int 2008

Effet du cholécalciférol chez les patients dialysés

Evolution du taux de 25(OH)D sous traitement Evolution du taux de 1,25(OH)2D sous traitement

Cholécalciférol 100 000 UI par mois

Réduction de la PTH de 30 %

G Jean et al., Nephrol Dial Transplant 2009

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Physiopathologie des désordres phosphocalciques au

cours de l’IRC : La rétention phosphatée

Le FGF-23 est le facteur phosphaturique le plus puissant

Synthèse par les ostéocytes

251 AA, peptide signal 24 AA
Dégradation par clivage enzymatique
Fortement glycosylé pour la stabilité et la sécrétion
clivage
1-24 176 179
NH2 COOH

Physiopathologie des désordres phosphocalciques au

cours de l’IRC : La rétention phosphatée

Le FGF-23 est le facteur phosphaturique le plus puissant

• Diminue l’expression des transporteurs rénaux de

phosphate (NPT2a, NPT2c et Pit1)
• Inhibe la synthèse de calcitriol : diminue l’activité de la 1a-
(OH)lase
• Augmente la dégradation du calcitriol : stimule l’activité de
la 24(OH)lase
• Diminue l’absorption digestive de phosphate
• Diminue l’expression et la sécrétion de PTH

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Physiopathologie des désordres phosphocalciques au

cours de l’IRC : Effet du FGF23 sur le métabolisme
VitD

J Inoue et al., Biochem J 2005

Physiopathologie des désordres phosphocalciques au

cours de l’IRC : Rôle du FGF-23 et de Klotho
Au niveau rénal, Klotho est nécessaire à
l’interaction FGF23 – FGF23Rcp
(FGFRcp1 et FGF23Rcp3)
Le FGF23 inhibe la réabsorption de
phosphate dans le TCP en réduisant
l’expression de NPT2a, NPT2c
La PTH inhibe l’expression de NPT2a
FGF23

Klotho

FGFR

ERK
J Gattineni et al., Am J Physiol Renal 2009; D Prie et al., Kidney Int 2009

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Un régime riche en phosphate stimule la synthèse et la

sécrétion de PTH

1000 PTH secretion PTH synthesis

mRNA preproPTH/rRNA 28S

2.5
Ca = 1.25 mM
PTH (pg/mL)

2.0

1.5
500
P < 0.05
1.0
250 P < 0.05
0.5

0 0.0
1 mM 4 mM Standard High
(0.6% Ca, 0.6% P) (0.6% Ca, 1.2% P)
Phosphorus concentration Phosphorus diet

Y Almaden et al.,
al., J Am Soc Nephrol 1998

L’hyperphosphorémie stimule la prolifération des

cellules parathyroïdiennes chez le rat urémique

1.6 •* •* •*
•*
(µg/g body weight)

1.4 •*
Gland weight

Uremic high phosphorus

•*
1.2 Uremic low phosphorus
Normal high phosphorus
1.0 Normal low phosphorus

0.8

0
0 4 8 12 16 20 24 28
Time (days)

M Denda et al.. Am J Kidney Dis 1996

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L’hypocalcémie stimule la synthèse de PTH et la

prolifération des cellules parathyroïdiennes

PTH synthesis Parathyroid cell proliferation

500 30
PTH mRNA (% of control)

PCNA positive cells/field

450 25
250
20
200
15
150
10
100

50 5

0 0
Control High P Low Ca Control High P Low Ca

Diet Diet
T Maveh
Maveh--Many et al.,
al., J Clin Invest 1995

La sécrétion de PTH est étroitement régulée par les

variations de calcémie
De petites variations de Ca++ induisent des changements rapides de PTH

100 Maximal PTH

75
% Maximal PTH

50 Set point

25 Minimal PTH

0
0 0.75 0.88 1.00 1.13 1.25 1.38 1.50
Ionized calcium (mmol/L)

Le « set point » illustre la sensitivité des cellules parathyroïdiennes au calcium circulant

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La sensibilité des cellules parathyroïdinnees au calcium

est altérée dans l’hyperparathyroïdie secondaire

100

80
PTH (%)

60
Set point
40
Severe SHPT
20
Moderate SHPT
Normal subject
0
0 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 mmol/L

Ionized calcium

L’expression du CaR est diminuée dans l’HPS

P < 0.002
80
(% positive cells)

60
CaR

40

20

0
Normal Diffuse Nodular
Type of hyperplasia

J Gogusev et al,. Kidney Int 1997

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L’expression du VDR est diminuée dans l’HPS

70 P < 0.01
VDR (% positive cells)

60

50
45.2 ± 11.7
40

30
23.1 ± 6.2
20

10

0
Diffuse Nodular
Type of hyperplasia

N Fukuda et al,. J Clin Invest 1993

La progression de l’hyperparathyroïdie secondaire se

fait vers l’hyperplasie nodulaire

Single nodule
Gland volume

Nodular
Early
nodularity Monoclonal cell
Diffuse VDR reduced
Normal
CaR reduced

Normal Very high

PTH

Y Tomicaga et al.,
al., Curr Opin Nephrol Hypertens 1996

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Physiopathologie de l’hyperparathyroïdie secondaire

Hyperphosphatémie Baisse du DFG

Phosphate
sensor

Augmentation
FGF23
Augmentation
synthèse de PTH

CaR VDR

Cellule parathyroïdienne
Hypocalcémie Diminution du calcitriol

Carence en 25(OH)D

CKD – MBD
Recommandations « K-DIGO » : Diagnostic biochimique

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Spectrum of renal osteodystrophy

PTH

< 150 pg/mL 150 – 600 pg/mL > 600 pg/mL

[< 16 pmol/L] [16 – 64 pmol/L] [> 64 pmol/L]

Low-turnover Normal bone Osteitis

bone disease formation fibrosa cystica
Adynamic bone
Osteomalacia

Mixed lesion

Classification Histologique de l’Ostéodystrophie Rénale

Area of fibrosis Area of osteoid BFR

(% tissue area) (% total bone area) (µm2/mm2/day)

Normal range 0 1-7 % 108-

500
Mild < 0.5 % < 15 % > 108
Osteitis fibrosa > 0.5 % < 15 % > 108
Mixed > 0.5 % > 15 %
x
Osteomalacia < 0.5 % > 15 % <
108
Aplastic < 0.5 % < 15 % <
108
JD Sherrard et al., Kidney Int, 1993

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CKD – MBD
Recommandations « K-DIGO » : Diagnostic de l’ostéodystrophie

Marqueurs du remodelage osseux dans l’IRC

Remodelage osseux

Formation Résorption
Ostéoblastes Ostéoclastes

Phosphatases alcalines osseuses Phosphatase acide tartrate-résistante (TRAP)

Ostéocalcine Pyridinoline (cross-links du collagène)
Pro-peptide C-terminal du pro-collagène de type 1 Télopeptide carboxy-terminal du collagène de type 1

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Marqueurs du remodelage osseux dans l’IRC

Remodelage osseux Remodelage osseux

n n p
Augmenté Normal ou bas
iPTH (pg/ml) 831 ± 707 26 142 ± 150 9 0.007

TRAP (UI/l) 282 ± 224 27 171 ± 78 10 NS

PAO (ng/ml) 69.8 ± 63.9 27 10.7 ± 4.4 9 0.009

Ostéocalcine (ng/ml) 555 ± 423 22 198 ± 261 9 0.02

ICTP (µg/l) 33.2 ± 16.6 11 40.1 ± 5.9 6 NS

PICP (µg/l) 254 ± 118 24 200 ± 33.0 9 NS

Pyridinoline (nM) 109 ± 108 27 34.1 ± 12.8 10 0.04

MM Couttenye et al., Kidney Int, 1999

CKD – MBD
Recommandations « K-DIGO » : Calcifications vasculaires

Lateral abdominal radiograph

Computed tomography
Echocardiography

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Impact de la médiacalcose sur la mortalité en dialyse

Survie globale Survie cardiovasculaire

1.00
NC
NC
0.75 AMC

0.50 AMC

AIC
0.25 AIC
p < 0.01 p < 0.01
0.00
0 25 50 75 100 0 25 50 75 100

Durée de suivie (mois)

G London et al., Nephrol Dial Transplant 2003

Impact of hyperphosphatemia on mortality

Relative risk of death increases as serum phosphorus

concentrations increase
2.2
Relative risk of death

2.0 Mean serum P

1.8 level 1.98 mmol/L
1.6
1.4 Target range 0.8–1.76 mmol/L
1.2
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
<3 3-4 4-5 5-6 6-7 7-8 8-9 >9

Serum phosphorus concentration (mg/dL)

n = 40538 Fresenius Medical Care

1 mg/dL = 0.32 mmol/L GA Block et al., J Am Soc Nephrol 2004

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Un taux élevé de FGF-23 est associé à un risque élevé de

mortalité en dialyse

ArMORR study
n = 10044
Evaluation at the start of dialysis
Impact on the first year mortality

OM Gutiérrez et al., N Engl J Med 2008

CKD – MBD
Recommandations « K-DIGO » : Traitement

De l’hyperphosphatémie
De l’hypocalcémie
Maintien d’un taux de PTH dans une cible

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Traitement de l’hyperparathyroïdie secondaire

Possibilités thérapeutiques
Hypocalcémie
Calcium
Carence en Vit D Hyperphosphatémie
Vitamines D Phosphate binders

Quid du FGF-23 ?

Parathyroidectomie
Cinacalcet

Que doit faire le praticien en pratique

• Bain de dialyse 1.25 – 1.50 mmol/l
Maintenir la calcémie
Hypocalcémie • Acétate ou carbonate de Calcium si besoin
• Corriger la carence en vitamine D
• Uvedose/dédrogyl
normale (basse)
Corriger une carence
Carence en Vit D
Ca 2+ Réduire vers les valeurs
Hyperphosphatémie

> 30 ng/ml normales

25(OH)D PO42-

• Au minimum 12 heures d’épuration

• Chélateurs du phosphate (association)
Cinacalcet • Cinacalcet

FGF-23 ?

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