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B.

Biotechnologie chimique
Chapitre II/

1. Chimie biomimétique : Synthèses totales et outils chimiques

1- 1.Stratégie biomimétique en synthèse totale de substances naturelles

Les stratégies biomimétiques occupent maintenant une part importante de nos activités de synthèse
organique. Une réflexion systématique sur les voies de biosynthèses de molécules complexes,
essentiellement choisies dans la classe des alcaloïdes au cours du dernier contrat, a conduit à un
ensemble de résultats de premier plan.

« Chimie des mélanges complexes ». Dans une démarche originale que nous sommes
probablement les seuls à exploiter à l’heure actuelle et que nous dénommons « chimie des
mélanges complexes » nous montrons qu’à partir de précurseurs très simples et très réactifs
simplement mis en réaction les uns avec les autres des substances naturelles peuvent se former
spontanément sans aucune assistance enzymatique. Dans cette démarche, l’écueil de rendements
modestes à faibles nous apparait clairement contrebalancé par l’isolement de squelettes originaux
nouveaux « de type substances naturelles » valorisables pour des criblages biologiques et dont le
mécanisme de formation est souvent informatif sur les voies de biosynthèse des familles de
molécules en question.

Ainsi, nous avions précédemment montré « l’auto-assemblage » moléculaire de la nitraramine,


point de départ de cette thématique qui s’est concrétisée au cours du dernier contrat par la synthèse
totale de deux molécules supplémentaires (tangutorine – 3 étapes ; nitrarine – 1 étape, schéma
1).

Schéma 1 – « Chimie des mélanges complexes » : synthèse totale finalisée.

1.2.Synthèses multi-étape à étape-clé biomimétique

La démarche intellectuelle de s’inspirer des voies de biosynthèse pour la synthèse totale permet
d’autre part de concevoir des étapes-clés (permettant souvent un gain très important de complexité)
et est appliquée aussi à de la synthèse multi-étape de molécules complexes. Plusieurs structures
sont actuellement particulièrement étudiées au laboratoire (schéma 2) : la lodopyridone (un

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alcaloïde peptidique original), la bipléiophylline (un alcaloïde indolomonoterpénique parmi les
plus complexes qu’il soit possible de rencontrer dans la nature), l’haliclonine K (un hybride
peptide/terpène unique), l’ovafolinine A (un lignane de structure totalement originale).

Schéma 2 – Cibles actuellement étudiées par stratégie biomimétique multi-étape.

Réactions modèles et hémisynthèses biomimétiques pour la compréhension de la biosynthèse de


substances naturelles complexes.

Réactions modèles. C’est particulièrement autour des alcaloïdes polycycliques dits « de la


famille des manzamines » que nous avons focalisés nos efforts dans cette thématique dans une
collaboration initiée en 2008 avec Christian Marazano (ICSN, Gif-sur-Yvette) puis avec Bernard
Delpech. Des alcaloïdes d’une incroyable complexité ont été choisis et le cœur polycyclique
central de la manadomanzamine A a pu être synthétisé en accord avec nos hypothèses de
biogenèse. La même démarche est actuellement appliquée à la compréhension de la biosynthèse
de l’haliclonine A. Par ailleurs, une étude approfondie des polarités et de la réactivité d’unités
réactives en C5 (types aminopentadiènals et glutaconaldéhydes) a été menée permettant d’avoir
une vue d’ensemble de « la boite à outils » des unités impliquées dans la formation des alcaloïdes
fascinants apparentés à la manzamine (Schéma 3). Parallèlement à ces travaux, des réactions-clés
ont également été mimées dans la chimie des pyridiniums et à partir d’équivalent stable de la
pellétiérine pour l’accès potentiel aux alcaloïdes de lycopodes qui nous intéressent
particulièrement à l’heure actuelle .

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Schéma 3 – Modèles biomimétiques pour la compréhension de voies de biosynthèse de
substances naturelles de structures complexes.

1.3. Hémisynthèses biomimétiques.

La première hémisynthèse biomimétique de la goniomitine, un alcaloïde


indolomonoterpénique de squelette original, a été mise au point à partir de la vincadifformine,
alcaloïde de squelette Aspidosperma (9 étapes, rendement 11 %, schéma 4). Disposant de la
vincadifformine dans les deux séries optiques, nous avons pu synthétiser les deux énantiomères de
la goniomitine (l’un naturel et l’autre pas). Ces deux composés ainsi que sept analogues de même
squelette ont été évalués sous l’angle de la cytotoxicité : la (+)- goniomitine (non naturelle)
présente la meilleure activité (modeste cependant). La stratégie d’hémisynthèse biomimétique sera
poursuivie par exemple dans le but de corréler la parenté biosynthétique d’alcaloïdes de lycopodes
(notamment Lycopodium cernuum L. collecté en Côte d’Ivoire) souvent intéressants pour leurs
propriétés sur le SNC.

Schéma 4 – Hémisynthèse biomimétique de la goniomitine.

2.1. Synthèse de porphyrines chirales et applications en oxydation biomimétique et en


chimie médicinale

Du fait de l’accueil au sein de nos locaux de la start-up Alpha-Chimica, spécialisée dans les
oxydations biomimétiques de principes actifs, nous avons collaboré dans le cadre d’une bourse

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CIFRE sur le développement de nouveaux catalyseurs chiraux biomimétiques. Même si les
résultats en termes d’oxydation n’étaient pas à la hauteur de nos espérances, nous avons pu malgré
tout développer des voies d’accès efficaces au diarylporphyrines, synthétiser de nouvelles
porphyrines chirales N-meso-substituées, ainsi que pu mettre en évidence pour la première fois
l’activité antiparasitaire de dérivés ou intermédiaires de porphyrines (dont une activité
antipaludique d’une porphyrine de l’ordre du nanomolaire) (schéma 5).

Schéma 5 – Synthèse de porphyrines chirales pour des applications en oxydations


biomimétiques

2.2. Synthèse multi-étape de molécules complexes : macrolides polyacétiques d’origine marine

3. Synthèse Totale des amphidinolides C et F. Le laboratoire étant reconnu dans la synthèse


d’acétogénines d’Annonaceae, produits naturels à un ou plusieurs motifs THF, nous avons exploité
ces connaissances à la synthèse des amphidinolides, produits d’origine marine à l’activité
cytotoxique puissante, dont certains membres contiennent les mêmes types de motifs. Après s’être
intéressés à l’amphidinolide N (2004-2007), l’arrivée d’un nouveau CR en 2009 a réactivé cette
thématique et la synthèse des amphidinolides C et F est à l’étude actuellement au laboratoire. Une
stratégie convergente à 3 fragments a été imaginée, ce qui se traduit aujourd’hui par des travaux
avancés (1 publication parue et 1 en préparation) et un financement obtenu en 2011.

Schéma 6 – Synthèse totale des amphidinolides C et F.


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