GENETIQUE 1ere ANNEE 2019-2020

Faculté de médecine UMMTO Mme CHAIBI M.

Génétique humaine.
Maladie génétique est un ensemble hétérogène de dysfonctionnements causés par des mutations et des anomalies
chromosomiques. Les maladies génétiques ont, pour la plupart, une fréquence de développement assez rare au sein
de la population; par contre, elles sont très nombreuses.
On distingue des catégories des maladies génétiques suivantes :
1. Maladies monofactorielles (monogénique), dues a des mutations ponctuelles . La mutation (un changement,
une perte ou une insertion de base) modifie l’information codante d’un gène ce qui conduit à la synthèse
d’une protéine défectueuse ou son absence et provoque la maladie. La mutation peut entre transmise entre
générations ou peut naitre spontanément (mutation de novo,1mut/106 cellules) dans une cellule germinale de
l’un des parents ce qui donne la naissance à un enfant atteint. Il existe pour un nombre de gènes des points
chauds (hot spots), les sites ou la fréquence des mutations est plus élevée qu’ailleurs. Généralement, les
maladies causées par les mutations ponctuelles représentent l’hérédité mendélienne classique .La plupart
d’elles se manifestent à l'âge pédiatrique; moins de 10 % d'entre elles se développent après la puberté, et moins
de 1 % d'entre elles après la période de reproduction. Ex : l’anémie falciforme, phénylcétonurie, brachydactylie, albinisme etc.

2. Maladies du à des anomalies (aberrations) chromosomiques : une perte ou un gain d’un ou plusieurs chro-
mosomes, d’une partie d’un chromosome ou l’altération dans la structure des chromosomes. Elles sont géné-
rées de novo dans les cellules germinales des parents, mais ainsi elles peuvent être héréditaires. Ex.trisomie 21.

3. Maladies dues à l’expansion des nucléotides. Il s’agit des mutations dites "dynamiques" ou "instables": les
séquences instable sont des répétitions successives d’un motif de quelques nucléotides (TG)n ou (CAG)n. La
répétition peut se trouver au niveau d'une séquence codante, des promoteurs ou d’introns. Le nombre de
répétitions est variable, mais il augmente dans les cellules germinales durant la méiose, ce qui entraîne des
dérèglements pathologiques. La plupart de ces maladies entravent le développement du SNC.
Ex : La chorée de Huntington,, la dystrophie myotonique, l'ataxie de Friedreich
Syndrome de l’X fragile (gène FMR1) Xq27.3.C'est la première cause de retard mental héréditaire. Le gène FMR1 contient
une répétition CGG dans la région 5’UTR. Le nombre normal de répétitions CGG est 6 à 44. Entre 50 et 200 répétitions, il
s'agit de « prémutation ».Lorsqu'il est >200, on parle de « mutation complète » du gène FMR1 qui aboutit à une perte de la
transcription et donc de la traduction de la protéine FMRP.

4. Maladies mitochondriales dues a des mutations de l’ADN mitochondriales. Ex : l’atrophie optique de Leber .

5. Anomalies multifactorielles (multigéniques), cause de nombreuses pathologies communes et maladies

congénitales. Elles sont causées par interactions des gènes et des facteurs environnementaux.
Pédigrée
L'arbre généalogique est la base de l'analyse génétique
humaine. Il permet de constituer le "pedigree" de l’individu
(l’histoire génétique d’une famille).
Notions :
- propositus, probant, indicateur ou cas index : le membre
de la famille qui attire le premier l’attention sur la maladie
héréditaire ;
- fratrie : l’ensemble des frères et des sœurs.

Chaque génération occupe une ligne horizontale, les

générations successives sont numérotées de I à IV ou V en
allant de haut en bas. GI est la plus ancienne.
A l’intérieur de la génération les individus sont numérotés
en continu de gauche à droit.

Informations nécessaires pour établir l’arbre généalogique

d’une famille :
- Identité du propositus, âge, sexe, état de santé ;
- les parents directs : fratrie, père, mère ;
- fratrie du grand-père et de la grand –mère paternels ;
- fratrie du grand-père et grand –mère maternels ;
- descendance éventuelle l’intéressé ;
- Déroulement de la grossesse concernant le propositus
- Avortements et mort-nés ayant eu lieu chez la mère.

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Maladies monofactorielles .
Les maladies liées à un seul gène. Il en existe près de 6 000 : près d’un enfant sur 100 naît avec une maladie génétique inscrite
dans son génome. Il existe une corrélation entre ces maladies et l’appartenance ethnique.
Ex : La fibrose cystique est plus élevée parmi les Européens du nord, l’anémie falciforme – chez les Africains et la β-thalassémie –
dans les populations asiatiques.

Modes de transmission et critères de reconnaissance (Bien que les lois de Mendel s’appliquent à l’analyse de
pedigree, les rapports mendéliennes ne sont que rarement observées : la descendance sont de petite taille)

L'hérédité autosomique
a) dominante (AD): l’allèle morbide s’exprime en simple dose, les sujets
hétérozygotes et homozygotes pour l’allèle morbide sont atteint
 un phénotype apparait à chaque génération (sans saut de générations)=distribution verticale ;
 un sujet atteint a toujours un parent atteint (le caractère est transmis du sujet atteint à certains enfants)
 les hommes et les femmes ont la même probabilité d'être atteints ;
 les deux sexes ont la même probabilité de transmettre la maladie ;
 les individus sains ne sont pas porteurs de l'allèle muté et ne peuvent pas avoir un enfant atteint ;
 Les parents atteints d’un sujet sain sont dits hétérozygotes obligatoires ;
 la transmission d’homme à homme est possible ;
 La pénétrance peut être incomplète et l’expressivité peut varier.
Exemples :
 la brachydactylie
Ex :Achondroplasie est
 la polydactylie illustrée par une famille
 l'achondroplasie : nanisme dû à une mutation dans le gène FGFR3 (4p16.3). de 5 sœurs et 2 frères
 la neurofibromatose de type I (NF1): maladie pouvant associer de
façon très variable des signes cutanés, des tumeurs nerveuses,
des signes osseux, des difficultés d’apprentissage (17q11)
 Hypercholestérolémie familiale : maladie due à une anomalie
du gène du récepteur pour le LDL cholestérol (19p13)
 Ostéogenèse imparfaite: maladie avec fragilité osseuse
due à une anomalie du collagène de type I.
 La chorée de Huntington (Le terme de « chorée » vient du grec
khoreia, la danse, évoquant les mouvements incontrôlés et
convulsifs des personnes atteintes.)

Ex : Polydactylie

Polydactylie : Chez l’homme, l’apparition de doigts ou d’orteils

supplémentaires est liée à la présence d’un allèle dominant P.

Dans le cas des maladies autosomiques dominantes, la plupart des cas sont hétérozygotes. En effet, les homozygotes
sont en général très gravement atteints. Par exemple, dans le cas de la brachydactylie, les hétérozygotes souffrent
d'anomalies modérées; les homozygotes n'ont pas de doigts et souffrent d'anomalies squelettiques multiples.
Risques pour la descendance :
Pour un couple Aa x aa , le risque est de 50%,
pour un couple AA x aa, risque est de 100%.

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b) Récessive (AR) : allèle morbide s’exprime en double dose, les sujets homozygotes pour l’allèle morbide sont
atteints, les sujets hétérozygotes sont conducteurs sains.
 le caractère ne s’exprime que chez l’homozygote récessif ;
 le caractère n’apparait pas à toutes les générations ;
 La répartition horizontale sur le pédigrée, les sujets atteints se retrouvent
dans la même fratrie dans les familles
 les parents sains d’un enfant atteint sont dits hétérozygotes obligatoires ;
 les deux sexes représentent le phénotype atteint de façon égale ;

Exemples:
 albinisme (sous sa forme tyrosinase négative) ;
 phénylcétonurie (12q24) : la plupart des maladies héréditaires du métabolisme
dues à des anomalies enzymatiques sont AR;
 mucoviscidose est la maladie AR la plus fréquente en Europe. Elle est due à des
mutations dans le gène CFTR (7q31) ;
 drépanocytose (anémie falciforme) et les thalassémies sont des pathologies
génétiques AR de l’hémoglobine:
La drépanocytose est causée par une hémoglobine anormale. Ceci est l'effet primaire de la mutation.
La forme en faucille des hématies et la tendance qu'elles ont à se grouper et à obstruer les vaisseaux
sanguins dans différents organes sont des effets secondaires de cette hémoglobine anormale. Il en résulte
des lésions du cœur, du foie, de la moelle et du cerveau : toutes ces lésions sont les caractéristiques du
syndrome. L'anémie résulte de la destruction rapide des globules défectueux. Cette maladie est répandue
en Afrique car elle apporte une certaine protection contre le paludisme aux hétérozygotes. Chez les
homozygotes elle est souvent fatale, la mort survenant par anémie et thrombose.

NB !: La proportion d’unions consanguines est plus élevée dans l’ascendance des

sujets atteints de maladies AR.
Union consanguine c’est quand les deux membres d’un couple ont au moins un
ancêtre commun. Dans cette situation, l’homme et la femme ont un risque plus grand
d'avoir reçu de leur ancêtre commun un allèle identique à un locus donné et d'avoir des
enfants homozygotes pour cet allèle. Le coefficient de consanguinité définit la probabilité
que les enfants de cette union soient homozygotes à un locus donné.
Par exemple pour un couple de cousins germains, ce coefficient est de 1/16.
Risques pour la descendance :
Si les deux parents sont porteurs ( Aa x Aa) le risque est de 25 % ;
Pour un couple AA x aa, il n’y a pas de risque.
Consanguinité augmente le risque de survenue de ce type d'affections : chaque individu, quel qu'il
soit, est porteur hétérozygote d'environ 10 allèles récessifs connus; donc, la probabilité que l'un
de ces allèles soit transmis est plus élevée.

Ex : Albinisme Ex : Phénylcétonurie

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L’hérédité liée au chromosome X: Les maladies dont le gène est localisé dans les régions non-homologues du
chromosome X se transmettent le plus souvent sur le mode récessif lié à l'X.

a). récessive(RLX) : La maladie ne se manifeste que chez les sujets mâles(XY), ne possédant qu'une seule copie du
gène (hémizygotes). Les femmes hétérozygotes ne sont pas atteintes mais peuvent transmettre la maladie; elles
sont dites conductrices de la maladie. Les individus atteint sont beaucoup plus des homes que des femmes (pour la
plupart des maladies on ne connait pas des femmes homozygotes récessifs) ;
 Le phénotype atteint apparait à toutes les générations ;
 Une transmission père- fils est impossible : chez le père malade aucun fils n’est atteint, l’X porteur de l’allèle
muté est transmis aux filles;
 Les femmes saines ayant des enfants atteints sont des hétérozygotes obligatoires (conductrice) ;
 Les filles d'un homme atteint sont toutes hétérozygotes;
 les fils sont atteints uniquement si la mère est conductrice.

NB ! Les mariages consanguins augmentent le risque de survenues de maladie récessive liée à l’X et compliquent
l’interprétation de pédigrée. Une mutation survenue au cours de la méiose masculin(néomutation) peut donner la naissance à
une fille conductrice, et au cours de la méiose féminine peut donner soit une fille conductrice soit un garçon atteint.

Inactivation de l'X : Dans chacune des cellules somatiques féminines, les allèles d'un seul chromosome X sont fonctionnels; ceux
portés par l'autre chromosome X sont pratiquement tous inactivés. L’inactivation d'un des chromosomes X se fait au hasard, à
un stade précoce de l’embryogenèse. Chez une femme hétérozygote pour une maladie RLX, l'inactivation peut toucher soit le
chromosome porteur de l'allèle muté soit celui porteur de l'allèle sain. La répartition aléatoire des X actifs dans tous les tissus
explique la variabilité d'expression de l'allèle muté qui peut entraîner des anomalies biologiques voire cliniques, chez les
conductrices.
Exemples :
 L'hémophilie A (absence du facteur VIII,Xq27) et l'hémophilie B(absence du facteur IX, (Xq27) . Maladie de la
coagulation :un temps de saignement prolongé ; une tendance aux hématomes et aux hémorragies dans les
articulations et les muscles ;
 La dystrophie musculaire (myopathie) de Duchenne (Xp21) : faiblesse musculaire progressive de tous les muscles
(1/5'000)
 Daltonisme (Xq27) : l’absence de sensibilité au rouge et au vert (8 % des hommes).
Risques pour la descendance :
(x* - allèle muté porté par l’X)
Hémophilie A Pour un couple : homme sain et
femme conductrice :
♂ XY x ♀ X * X ,
Christian Marie France
1 garçon sur 2 est atteint et 1 fille
sur 2 est conductrice
Chloé Jacques Arthur
Pour un couple : homme atteint et
femme saine :
♂ X*Y x ♀ X X ,
Pauline Oscar aucun garçon atteint, toutes les
filles sont conductrices.

b). dominante est très rare. Chez l’homme, un allèle souvent est létal avant la naissance.
Généralement, les filles hétérozygotes sont moins sévèrement malades que les garçons (phénomène de lyonisation) :
Les deux sexes représentent le phénotype atteint ;
 Le phénotype atteint apparait dans toutes les générations ;
 Si elle se transmet par le père, toutes les filles sont atteintes.
 La pénétrance peut être incomplète et l’expressivité peut varier.

Exemple: Maladie Charcot-Marie-Tooth de type X1

Risques pour la descendance :
L’enfant d’une femme atteinte et d’un homme normal, quelque soit
son sexe, a 50% de risque d’être atteint. Un homme atteint transmet
le gène muté à toutes les filles, pas de transmission per-fils.

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L’hérédité liée au chromosome Y (hérédité holandrique)
 Seuls les hommes sont atteints
 Seule la transmission de père en fils est possible
Exemple :L'hyperpilosité de l'oreille, la présence de poils noirs, longs et épais
occupant la majeure partie du pavillon de l’oreille dans certaines familles
est transmis exclusivement de père en fils et considérée comme possible
hérédité holandrique. La maladie fréquente en Inde, se manifeste vers l’âge
de 18-20 ans, qui est mise en doute car sa pénétrance est variable et semble
liée à d'autres gènes.

Caractères limités à un sexe : contrôlés par les gènes autosomiques qui ne peuvent s’exprimer que dans un sexe, à cause de différences
hormonales ou anatomiques.
Exemple : le gène de la production de lait existe chez la vache et le taureau, mais seules les femelles l’expriment. Les mâles transmettent leurs allèles à leur
descendance. La production de lait est donc un caractère à expression variable, limité au sexe femelle, car la pénétrance du gène chez les mâles est égale à zéro.

Caractères influencés par le sexe : contrôlés par les gènes situés sur des autosomes. Ils s’expriment différemment chez les mâles et chez les
femelles. Exemple : un allèle pourra être dominant chez les mâles et récessif chez les femelles (le gène responsable de la calvitie). Ceci est dû,
en grande partie à l’environnement interne qui est contrôlé par des hormones sexuelles.

L’hérédité mitochondriale.
La transmission des gènes situés sur l’ADNmt représente une hérédité maternelle. Toute la descendance présente
uniquement les caractères du parent maternel. Ce mode de transmission est du à une contribution inégale des
cytoplasmes des deux parents et les résultats de croisements réciproques présentent des différences qu'on ne peut
attribuer ni à une liaison au sexe, ni à une autre ségrégation chromosomique.

Au moment de la fécondation, l’ovule contribue de manière exclusive au cytoplasme du zygote. Le gamète mâle n’apporte que
son génome nucléaire, donc le zygote n’hérite que des mitochondries d’origine maternelle.
La mitochondrie est un organite autonome mais pas autosuffisant. Beaucoup de fonctions essentielles des
mitochondries sont assurées par des gènes nucléaires, dont les mutations sont transmises selon le mode mendélien.
Chez l’homme un ADNmt compte 37 gènes, dont les gènes impliqués dans la phosphorylation oxydative, des gènes
de l’ARNr et ARNt. Le génome mt est petit (16,5 kb), le nombre de réplications et les erreurs survenues sont plus
élevés. Donc le taux de mutations dans l’ADNmt est élevé. Les maladies du à une mutation de l’ADNmt représente
une transmission maternelle à 100 %.
On rencontre des cas d'homoplasmie ou d'hétéroplasmie:
- homoplasmie : chaque génome est porteur de la même mutation (tous les ADNmt ont la même constitution);
- hétéroplasmie : les génomes normaux et mutants coexistent dans la même cellule
Comme la répartition des mitochondries se fait aléatoirement, on observe une grande hétérogénéité d'une cellule à
l'autre: certaines cellules peuvent contenir beaucoup de mitochondries mutées, d'autres aucune. Dans le cas des
maladies génétiques mitochondriales, on trouve le plus souvent la forme hétéroplasmique. À partir d'un certain seuil
d'anomalie, on observe l'apparition d'un phénotype.

Ex : l’atrophie optique de Leber

Critères de reconnaissance :
 la maladie affecte les deux sexes ;
 Elle est transmise par une mère atteinte (mais elle est souvent causée par des mutations de novo sans que la
mère soit atteinte)
 Pas de transmission per – ses enfants ;
 les manifestations cliniques sont très variables.