GENETIQUE 1ere ANNEE 2020-2021

Faculté de médecine UMMTO Mme CHAIBI M.

Hérédité liée au sexe
Déterminisme du sexe
Au sein d'une espèce, la différenciation sexuelle en individus mâles et femelles est déterminée par la présence d’une
paire de chromosomes sexuels, d'hétérosomes, ou de gonosomes. Chez les humains, les cellules contiennent 22
paires d’autosomes et une paire de chromosomes sexuelle. Chez la femme ils sont identiques XX et chez l’homme –
non identiques XY. Lors de la méiose les chromosomes s’apparient et se ségrégent de telle sorte que chaque gamète
ne contient qu’un seul chromosome X ou Y.
Le sexe homogamétique lors de la méiose ne forme qu'un type de gamète (par exemple : gamètes X).
Le sexe hétérogamétique peut former des gamètes différents (par exemple : gamètes X et des gamètes Y).
Lors de la fécondation se forme un zygote XX ou XY. Le sexe est déterminé par le parent mâle. La probabilité d'être
mâle ou femelle est de 1/2. A la conception il y a toujours 1 chance sur 2 d’obtenir XX et 1 chance sur 2 – XY.

Chez la femme, les deux chromosomes X sont semblables, et peuvent s’apparier lors de la méiose.
Les chromosomes X et Y sont de taille et de formes inégales. Ils ne s’apparient qu’au niveau des parties homologues
à la méiose. Ces parties sont appelées régions pseudoautosomiques PAR. Les gènes retrouvés ici ont une origine
ancestrale autosomale. Les crossing-over sont possibles entre ces régions. Hormis cette région il n'y a pas de
crossing-over, à moins d'erreurs. Les régions non-homologues de ces chromosomes sont appelés régions
différentielles. La plupart des gênes portés par les hétérosomes, surtout par X, ne sont pas impliques dans la
différentiation sexuelle, mais codent pour une grande variété de fonction métaboliques ( ~ 2000 gènes chez
l’Homme, dont 350 qui peuvent entrainer des pathologies génétiques).
Chez les mammifères, en générale, le chromosome Y est composé de l’ADN non-codant (l'hétérochromatine). La
partie codante (l'euchromatine) porte des gènes impliqués dans la différenciation du sexe, la fertilité, la
spermatogenèse, la croissance. On connait ~ 500 gènes chez l’homme codant pour les caractères non-essentiels,
spécifiquement mâles, dont le gène SRY (Sex-determining Region of Y chromosome). SRY (35 Kb) se trouve vers
l’extrémité du bras court (Yp) du chromosome Y humain, dans la partie différentielle.

On l’appelle les gènes liés au sexe ceux qui se situent sur le chromosome X et n’ont pas leurs paires sur le Y. Chez le
sexe hétérogamétique un allèle est présent à un seul exemplaire, on l’appelle ses individus hémizygotes. L’allèle
récessif sera toujours exprimé chez les mâles ! Les chromosomes sexuels subissent la même ségrégation allélique
que des autosomes. Les caractères liés au sexe présentent une hérédité mendélienne sauf que les rapports
phénotypiques différents pour les descendants des deux sexes.
Structure du chromosome Y Carte génétique du chromosome X
PAR 1 et PAR 2 – les régions pseudoautosomiques ou se produit un appariement des chromosomes
lors de la méiose. Les crossing-over sont possibles entre ces régions.
SRY – Sex Determining Region on the chromosome Y (35 kb).
SRY est responsable de l'établissement du sexe gonadique et constitue le facteur de détermination
testiculaire (TDF Testis Determining Factor) ;
2-6 Gènes responsable du : déterminisme du sexe mâle, spermatogénèse, contrôle de la taille
AZF (AZoospermia Factor)- les sites constituants du facteur de fertilité, responsable de
spermatogenèse
Hétérochromatine - région de l’ADN non-codant

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Déterminisme du sexe

Systèmes de chromosomes sexuels:

Type de système Sexe homogamétique Sexe hétérogamétique Représentants
Tous les mammifères, insectes, dont la drosophile,
XX/XY XX ♀ XY ♂
poissons, anoures
Insectes : (criquet, sauterelle, grillon, libellule,
XX/XO XX ♀ XO ♂ punaise, cigale) ; d'araignées et de nématodes
Oiseaux, papillons, crustacés, poissons, amphibiens
ZZ/ZW ZZ ♂ ZW ♀ (Urodelles) et reptiles.

Déterminisme du sexe chez les humains

Le sexe génétique est déterminé à la fécondation, selon le chromosome sexuel apporté par le spermatozoïde. Y semble
indispensable au bon fonctionnement de la spermatogenèse. Sans le gène AZF, il n’y a pas de spermatogenèse. On parle
d’anosmie. L’établissement du sexe gonadique est sous contrôle génétique et dépend de la présence du gène SRY (Sex-
determining Region of Y chromosome) découvert en 1990. C’est un fragment d'ADN de 35 Kb, qui code une protéine nommée le
facteur de détermination testiculaire (TDF Testis Determining Factor). SRY se trouve vers l’extrémité du bras court (Yp) dans la
partie différentielle du chromosome Y humain. Il est bien conservé au cours de l'évolution. TDF est responsable de la
différenciation de la gonade indifférenciée en testicules ce qui permet l’acquisition du sexe gonadique masculin.
En effet, la différenciation du sexe est conditionnée par la présence ou l'absence des testicules. Chez l’homme ou la femme les
gonades : les testicules ou les ovaires, proviennent des mêmes structures embryonnaires. Leur développement est lui-même
conditionné par la présence du chromosome Y. Cette période de différenciation gonadique se réalise chez l'homme entre la
5ème et 8ème semaine de gestation.
En absence de SRY et en présence de deux chromosomes X ces gonades deviendront des ovaires. Suite à l'action du gène SRY,
une cascade d’autres gènes est activée dans le testicule : La protéine TDF composée de 204 a.a. est un facteur de transcription. Il
possède un domaine permettant sa liaison à l'ADN autosomique dans les gonades indifférenciées. Il provoque la transcription les
gènes responsable de la transformation ces gonades indifférenciées en testicules.
Les testicules commencent à secréter la testostérone qui se fixe sur son récepteur dont le gène AR (Androgène Récepteur)
porté par le X. Ce complexe activera d’autres gènes situés sur des autosomes, qui sont responsable des caractères secondaires
masculins. En absence du gène AR, la testostérone ne peut agir, il n’y aura aucun caractère masculin (ce qu’on appelle
« syndrome d’insensibilité aux androgènes »).
L'établissement du sexe phénotypique se réalise, quant à lui, sous l'effet des hormones sécrétées par la gonade différenciée, à
deux périodes de la vie: le tractus génital se différencie pendant la vie fœtale et les caractères sexuels secondaires, à la puberté.

Anomalies : Certains cas cliniques ont démontré que le sexe gonadique était en contradiction avec le sexe chromosomique. Cette
inversion sexuelle peut-être due :
 à un dysfonctionnement du gène SRY (par ex : due à une mutation du gène), ce qui peut se traduire par l'apparition
d'un phénotype féminin, alors que l'individu possède un sexe génétiquement masculin (XY)
 au brassage intra-chromosomique (crossing-overs méiotiques), entrainant une translocation du gène SRY sur le
chromosome X

Après fécondation avec un ovule (qui amène un chromosome X)

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Exemples d'anomalies chromosomiques et des conséquences phénotypiques

Chromosomes Caryotype
Sexe Anomalie Conséquences phénotypiques Fréquence
sexuelles
XX 46,XX ♀ Normale fertilité
Déséquilibre dans un dosage de gènes. 1/2700 femmes
Femme stérile (régression des ovaires alors que la
après leur différenciation), petite taille, probabilité est de
X 45, XO ♀ syndrome de Turner ainsi que problèmes de pigmentation, 1/500
anomalie cardio-vasculaires, rénaux, (avortement
auto-immuns, squelettique variables spontané dans
selon les individus) 99% des cas)
triple X (les deux X femme fertile, gonades et phénotypes 1/500 femmes
XXX 47, XXX ♀ supplémentaires sont normaux dans la majorité des cas
inactivés)
XY 46,XY ♂ Normale Testicules fonctionnels
l'absence de X est incompatible avec le
OY 45 ♂ létale
développement du zygote
mâle fertile, différenciation des
XYY 47,XYY ♂ sujet normal 1/500 hommes
gonades et phénotype normaux
mâle stérile (testicules
47, XXY petits,différenciés, sans cellules
XXY (+ corpuscule ♂ syndrome de Klinefelter germinales, grande taille, absence de 1/700 hommes
de Barr) spermatogonies, gynécomastie,
virilisation incomplète)
XXXY 48,XXXY
XXYY 48,XXYY
mâle stérile, syndrome apparenté au
XXXXY 49,XXXXY ♂ pseudo-Klinefelter rare
Klinefelter
Mosaïque 47/46
XXX/XY
mâle stérile (testicules non 1/20 000
XX (SRY) 46 ♂
intersexués (présentent fonctionnels, sans spermatogonies) naissances
une inversion sexuelle) femme stérile (gonades (ovaires) non 1/10 000
XY (sans SRY) 46 ♀
fonctionnelles) naissances
XX et XY stérile (tissu testiculaire et ovarien 1/30 000
46 hermaphrodite vrai
(XX/XY) dans les gonades) naissances

Inactivation du chromosome X
Il y a un déséquilibre dans le dosage des gènes entre les deux sexes. Pour compenser le dosage génique, chez la
femme un seul des deux chromosomes X est réellement actif dans les cellules somatiques .L'inactivation touche au
hasard l'X maternel ou paternel; elle est transmise de manière stable et irréversible. Ceci constitue une mosaïque de
clones cellulaires, qui expriment tantôt l'X maternel, tantôt l'X paternel. Le X inactivé est observable sous forme d’un
corpuscule de Barr.
Quel que soit le nombre de chromosomes X, un seul X est actif. La cellule est capable de "compter" le nombre d'X
pour savoir combien doivent être inactivés. Les femmes ne sont hétérozygotes pour un allèle hétérozygote que très
peu de temps. Ceci explique qu'elles puissent manifester certains signes de la maladie qu'elles portent. C’est, par
exemple, le cas des porteuses d'hémophilie. Les clones normaux et anormaux peuvent s’équilibrer.

Pour un X désactivé, tous les gènes ne sont pas inactifs !. Les régions pseudoautosomiques échappent à l'inactivation, mais aussi certains gènes
portés par le bras court du X. Juste en dessous du centromère, en position q 1.3, se trouve le centre d'inactivation de l'X (XIC). On y trouve le
gène XIST(X inactivation specific transcrit), qui est actif uniquement sur le chromosome X. L'ARN qu'il produit n'est pas traduit en protéine; il
s'associe à la chromatine du chromosome X pour l'inactiver. Le phénomène commence vers XIC et se dirige vers les télomères .